KR101919634B1 - 이온 채널 조절제로서의 옥사제핀 - Google Patents

이온 채널 조절제로서의 옥사제핀 Download PDF

Info

Publication number
KR101919634B1
KR101919634B1 KR1020137033061A KR20137033061A KR101919634B1 KR 101919634 B1 KR101919634 B1 KR 101919634B1 KR 1020137033061 A KR1020137033061 A KR 1020137033061A KR 20137033061 A KR20137033061 A KR 20137033061A KR 101919634 B1 KR101919634 B1 KR 101919634B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
heterocyclyl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020137033061A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140045394A (ko
Inventor
브리튼 케네스 콜키
엘파티 엘제인
로버트 에이치 지앙
라오 브이 칼라
드미트리 콜툰
샤오펀 리
루벤 마르티네즈
에릭 큐 파크힐
타오 페리
제프 자블로키
찬드라세카르 벤카타라마니
미하엘 그라우페
후안 게레로
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20140045394A publication Critical patent/KR20140045394A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101919634B1 publication Critical patent/KR101919634B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명의 개시는 나트륨 채널 억제제인 화합물 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환 상태의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 화합물의 구조는 하기 화학식 I 로 제시된다:
Figure 112013113863639-pct00150

[식 중, Y, Z, n, R1 및 R3 은 본원에 기재된 바와 같음].
본 개시는 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

이온 채널 조절제로서의 옥사제핀 {OXAZEPINES AS ION CHANNEL MODULATORS}
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서, 2011 년 7 월 1 일자 제출된 미국 가출원 제 61/503,980 호에 대한 우선권 주장 출원으로, 이의 전부는 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명의 개시는 신규한 화합물 및 심혈관계 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시는 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
후기 나트륨 전류 (INaL) 는 심근세포 및 뉴런의 급속한 Na+ 전류의 지속 성분이다. 다수의 일반적인 신경학적 및 심장 증상들은 비정상적인 (INaL) 상승과 관련이 있고, 이는 포유동물에서 전기적 및 수축성 기능 장애 둘 모두의 발병의 원인이 된다. 예를 들어, [Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339] 참조. 따라서, 포유동물에서 (INaL) 을 선택적으로 억제하는 화합물이 상기와 같은 질환 상태의 치료에 유용하다.
(INaL) 의 선택적 억제제의 일례는 RANEXA® 으로, 이는 만성 안정 협심증의 치료를 위해 FDA 에 의해 승인된 화합물이다. RANEXA® 는 또한 허혈-재관류 손상, 부정맥 및 불안정 협심증을 포함하는 각종 심혈관계 질환의 치료 뿐 아니라, 당뇨병의 치료에도 유용한 것으로 알려져 있다. 포유동물에서 INaL 을 선택적으로 억제하는 신규한 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 대표적인 구현예에서, 본 발명의 개시는 후기 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013113863639-pct00001
[식 중,
-Y-Z- 는 -C(=NR4)-NR2- 또는 -C(NR5R6)=N- 이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 공통 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 옥소를 형성하거나;
또는 공통 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 는 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5 는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4　알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
단, R2 및 R4 가 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 이미다졸릴을 형성하는 경우, 상기 이미다졸릴은 임의로 치환된 트리아졸릴로 직접 치환되지 않거나, 또는 R1 은 임의로 치환된 피라졸릴, 2-피리디노닐 또는 2-플루오로피리디닐이 아님].
일부 구현예는 후기 나트륨 채널 차단제에 의해 치료될 수 있는 포유동물에서의 질환 또는 증상의 치료에서, 화학식 I, IA, IB 또는 VII, 또는 전체에 걸쳐 기재된 부가적인 화학식(들) 의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 상기와 같은 질환에는 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환 및 간헐성 파행증과 같은 심혈관계 질환이 포함된다. 상기와 같은 질환에는 또한 당뇨병 및 당뇨병과 관련된 증상, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증이 포함될 수 있다. 상기와 같은 질환에는 또한 통증, 발작 또는 마비를 일으키는 신경근계에 영향을 주는 증상이 포함될 수 있다. 따라서, 본 개시의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 호변이성질체 형태는 상기 언급한 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있는 가능성이 있다고 고려된다.
특정 구현예에서, 본 개시는 치료적 유효량의 본 개시의 화합물 (예컨대, 화학식 I, IA, IB 또는 VII, 또는 전체에 걸쳐 기재된 부가적인 화학식들의 화합물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 화합물은 하기와 같다:
Figure 112013113863639-pct00002
Figure 112013113863639-pct00003
Figure 112013113863639-pct00004
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체.
본 발명의 개시는 전체에 걸쳐 기재된다. 또한, 본 발명의 특정 구현예는 본원에 개시된 바와 같다.
발명의 상세한 설명
1. 정의 및 일반 매개변수
본 명세서에서 사용된 바, 하기 단어 및 구절은 이들이 달리 언급되는 것으로 사용되는 문맥의 범위를 제외하고는, 일반적으로 하기 설정된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20, 또는 탄소수 1 내지 15, 또는 탄소수 1 내지 10, 또는 탄소수 1 내지 8, 또는 탄소수 1 내지 6, 또는 탄소수 1 내지 4 의 1 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 의미한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서는, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa (여기서, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택되는 1-10 개의 원자 (예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10 개의 원자 (예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 1 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 또는 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 삽입된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다.
용어 "알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1 내지 20 (예컨대, 탄소수 1-10 또는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6) 의 2 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 일부 구현예에서, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 2 가의 분지 또는 비분지된 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기를 의미한다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기를 의미하고, 여기서 아릴 및 알킬렌 본원에서 정의된 바와 같다. "임의로 치환된 아르알킬" 은 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아릴기를 의미한다. 상기와 같은 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "아르알킬옥시" 는 -O-아르알킬기를 의미한다. "임의로 치환된 아르알킬옥시" 는 임의로 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의로 치환된 아르알킬기를 의미한다. 상기와 같은 아르알킬기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등으로 예시된다.
용어 "알케닐" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 1 가의 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다. 일부 구현예에서, 알케닐기에는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH2), 1-프로필렌 (또는 알릴, 즉 -CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2) 등이 포함된다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 의미한다.
용어 "알케닐렌" 은 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 2 가의 분지 또는 비분지된 불포화 탄화수소기를 의미한다.
용어 "알키닐" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 1 가의 불포화 탄화수소를 의미한다. 일부 구현예에서, 알키닐기에는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, 즉 -C≡CCH3) 등이 포함된다.
용어 "치환된 알키닐" 은 치환된 알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 의미한다.
용어 "알키닐렌" 은 일부 구현예에서, 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 20 (일부 구현예에서, 탄소수 2 내지 10, 예컨대 탄소수 2 내지 6) 의 2 가의 불포화 탄화수소를 의미한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은 -OH 기를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 알킬렌이고, Z 는 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 알킬, 알케닐 및 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등이 포함된다.
용어 "저급 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 저급 알킬임) 를 의미한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알콕시" 는 R-O- 기 (여기서, R 은 치환된 알킬 또는 -Y-Z 이고, 여기서 Y 는 치환된 알킬렌이고, Z 는 치환된 알케닐 또는 치환된 알키닐이고, 여기서 치환된 알킬, 치환된 알케닐 및 치환된 알키닐은 본원에서 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "C1 -3 할로알킬" 은 1 내지 7 개, 또는 1 내지 6 개, 또는 1 내지 3 개의 할로겐(들)에 공유 결합된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 할로겐은 본원에서 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, C1 -3 할로알킬에는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3-플루오로프로필이 포함된다.
용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 탄소수 3 내지 20, 또는 탄소수 3 내지 10 의 시클릭 알킬기를 의미한다. 상기와 같은 시클로알킬기에는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조 또는 아다만타닐 및 바이시클로[2.2.1]헵타닐과 같은 다중 고리 구조 또는 아릴기와 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들어 인다닐 (단, 상기 부착 지점은 상기 시클릭 알킬기 전체에 걸침) 등이 포함된다.
용어 "시클로알케닐" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리 및 하나 이상의 이중 결합 및 일부 구현예에서, 1 내지 2 개의 이중 결합을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 의미한다. 용어 "치환된 시클로알킬" 에는 또한 시클로알킬기의 하나 이상의 환형 탄소 원자가 이에 결합된 옥소기를 갖는 시클로알킬기가 포함된다. 또한, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 상의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 상기 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐의 상기 6,7-고리 시스템에의 부착에 대하여 같은 자리 (geminal) 에 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알콕시" 는 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알콕시" 는 치환된 시클로알킬-O- 기를 의미한다.
용어 "시클로알케닐옥시" 는 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "치환된 시클로알케닐옥시" 는 치환된 시클로알케닐-O- 기를 의미한다.
용어 "아릴" 은 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다중 고리 (예컨대, 바이페닐) 또는 다중 축합 (융합) 고리 (예컨대, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 의미한다. 일부 구현예에서, 아릴에는 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등이 포함된다.
아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기 (여기서, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 를 의미하고, 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴기가 포함된다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (여기서, R 은 아릴에 대하여 정의된 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리 및 상기 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자 및 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 탄소수 1 내지 40 의 1 가의 포화기를 의미한다. 일부 구현예에서, 상기 "헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 기는 상기 고리 내 헤테로원자 중 하나를 통해 분자의 나머지에 연결된다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭기 상의 치환기는 동일한 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 상기 치환된 헤테로시클릭기의 상기 6,7-고리 시스템에의 부착에 대하여 같은 자리 (geminal) 에 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예로는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 포함된다.
용어 "헤테로시클로옥시" 는 -O-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 탄소수 1 내지 15 의 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 의미한다. 용어 "헤테로아릴" 은 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 을 총칭한다. 용어 "방향족 헤테로아릴" 은 부착 지점에 관계없이, 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 의미한다. 방향족 헤테로아릴의 예로는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘이 포함된다.
용어 "부분적으로 포화된 헤테로아릴" 은 기본 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리 내 하나 이상의 이중 결합이 포화된 기본 방향족 헤테로아릴과 동일한 구조를 갖는 헤테로아릴을 의미한다. 부분적으로 포화된 헤테로아릴의 예로는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 등이 포함된다.
헤테로아릴 치환기에 대한 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 상기와 같은 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -S(O)-알킬, -S(O)-시클로알킬, -S(O)-헤테로시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)2-알킬, -S(O)2-시클로알킬, -S(O)2-헤테로시클릴, -S(O)2-아릴 및 -S(O)2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의로 치환될 수 있다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다. 상기와 같은 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예로는, 비제한적으로, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함된다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 의미한다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 의미한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 두 개의 R 은 모두 수소 또는 -Y-Z 기 (여기서, Y 는 임의로 치환된 알킬렌이고, Z 은 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 가 아님) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 아민" 은 R-NH2 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "디알킬 아민" 은 R-NHR (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "트리알킬 아민" 은 NR3 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 임의로 치환된 알킬임) 을 의미한다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 의미한다.
용어 "아지도" 는
Figure 112013113863639-pct00005
기를 의미한다.
용어 "케토" 또는 "옥소" 는 =O 기를 의미한다.
용어 "카르복시" 는 -C(O)-OH 기를 의미한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미하고, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (여기서, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬 또는 -C(O)O-시클로알킬기를 의미하고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같고, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이거나 또는 두 개의 R 기는 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노) 를 형성함) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -OC(O)-R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시카르보닐아미노" 는 -N(Rd)C(O)OR 기 (여기서, R 은 알킬이고, Rd 는 수소 또는 알킬임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 각각의 알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐아미노" 는 -NRcC(O)NRR 기 (여기서, Rc 는 수소 또는 알킬이고, 각각의 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 의미한다.
용어 "티오카르보닐" 은 =S 기를 의미한다.
용어 "알킬티오" 는 -S-알킬기를 의미한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.
용어 "헤테로시클릴티오" 는 -S-헤테로시클릴기를 의미한다.
용어 "아릴티오" 는 -S-아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 의미하고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴기를 포함하는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 의미한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (여기서, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 의미한다.
용어 "아미노술포닐" 은 -S(O)2NRR 기 (여기서, 각각의 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 를 의미한다. 상기 정의에 의해 달리 제한되지 않은 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 -S(O)nRa (여기서, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "히드록시아미노" 는 -NHOH 기를 의미한다.
용어 "알콕시아미노" 는 -NHOR 기 (여기서, R 은 임의로 치환된 알킬임) 를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
"임의적" 또는 "임의로" 는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있다는 것을 의미하고, 상기 기재에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.
"치환된" 기에는 1 가의 치환기가 상기 치환된 기의 단일 원자에 결합되는 구현예 (예컨대, 분지의 형성) 및, 또한 치환기가 치환된 기의 2 개의 인접한 원자에 결합되어 상기 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성하는 2 가의 브릿지기 일 수 있는 구현예가 포함된다.
제시된 기 (부분) 가 두번째 기에 부착된 것으로 본원에 기재되어 있고, 부착 위치가 분명하지 않는 경우, 상기 제시된 기는 상기 두번째 기의 임의의 가능한 위치에 대하여 상기 제시된 기의 임의의 가능한 위치에 부착될 수 있다. 예를 들어, "저급 알킬-치환된 페닐" 에서, 부착 위치가 명확하지 않은 경우, 이는 페닐기의 임의의 가능한 위치에 대하여 부착된 임의의 가능한 위치의 저급 알킬기를 가질 수 있다. 상기 관점에서, "가능한 위치" 는 상기 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 위치에 있는 기의 위치이다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 추가의 치환기를 갖는 치환기를 그 자체로 정의함으로써 이르게 되는 중합체 (예컨대, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된, 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등) 는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다고 이해된다. 또한, 상기 치환기가 동일하거나 상이한 경우, 무한한 수의 치환기가 포함되는 것은 아니다. 상기와 같은 경우, 상기와 같은 치환기의 최대수는 3 이다. 따라서, 각각의 상기 정의는 한계에 의해 제한되고, 예를 들어, 치환된 아릴기는 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
제시된 화학식의 화합물 (예컨대, 화학식 I 의 화합물, 이는 또한 화학식 IA, IB 및/또는 VII 를 포함함) 은 본 개시의 화합물, 및 상기와 같은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 라세미 혼합물 또는 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 제시된 화학식의 임의의 제시된 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 의존한다 (2n 개의 입체이성질체가 가능하고, 여기서 n 은 비대칭 중심의 수임). 상기 개별적인 입체이성질체는 중간체의 라세미 또는 비(非)라세미 혼합물을 상기 합성의 일부 적당한 단계에서 분해함으로써 또는 상기 화합물을 통상적인 방법에 의해 분해함으로써 수득될 수 있다. 상기 개별적인 입체이성질체 (개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 개시의 범위에 속하고, 이들 모두는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서의 구조에 의해 설명되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체에는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 포함된다.
"입체이성질체" 는 단지 원자가 공간에 배열되어 있는 방식이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체" 는 서로 거울상이 아닌 둘 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 입체이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소의 입체화학은 R 또는 S 로 명시될 수 있다. 이의 절대 배치가 공지되어 있지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광 평면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 지정된다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형을 이루면서 존재할 수 있다. 제시되는 호변이성질체와 관계없이 및 호변이성질체 사이의 평형의 특성에 관계없이, 상기 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 모두를 포함하는 것으로 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 상기 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 상기 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 호변이성질체의 비제한적인 예는 하기에 제시된다:
Figure 112013113863639-pct00006
.
용어 "치료적 유효량" 은 하기 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여되는 경우, 이와 같은 치료가 유효한 영향을 미치기에 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료될 개체 및 질환 증상, 개체의 체중 및 연령, 질환 증상의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업계의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "다형체" 는 결정성 화합물의 상이한 결정 구조를 의미한다. 상기 상이한 다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형체 사이의 패킹에서의 차이 (형태 다형성) 를 야기할 수 있다.
용어 "용매화물" 은 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물과 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "수화물" 은 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물과 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 의미한다.
용어 "전구약물" 은 생체내에서, 분자의 나머지로부터 전환 및/또는 분할되어 활성 약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 생물학적으로 활성인 대사물질을 제공할 수 있는 화학기를 포함하는, 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물을 의미한다.
화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물을 포함하는 본원에 제시된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 상기 화합물의 동위원소 라벨된 형태 및 라벨되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 라벨된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대, 비제한적으로 2H (듀테륨, D), 3H (트리튬), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 이 포함된다. 본 개시의 각종 동위원소 라벨된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C 가 혼입된 것이다. 상기와 같은 동위원소 라벨된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층촬영술 (SPECT) 및 약물 또는 기질 조직 분포 검정 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시에는 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소가 듀테륨에 의해 대체된 (여기서, n 은 분자 내 수소의 수임), 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물이 포함된다. 상기와 같은 화합물은 포유동물에 투여되는 경우, 대사작용에 대한 증가된 내성을 나타내고, 따라서 임의의 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 상기와 같은 화합물은 예를 들어 하나 이상의 수소가 듀테륨에 의해 대체된 출발 물질을 이용하여, 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 합성된다.
본 개시의 듀테륨 라벨된 또는 치환된 치료적 화합물은 흡수, 분배, 대사 및 배출 (ADME) 과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 듀테륨과 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요구량 및/또는 치료 지수의 개선을 유도하는 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F 라벨된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시의 동위원소 라벨된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 동위원소 라벨되지 않은 제제를 용이하게 이용가능한 동위원소 라벨된 제제로 대체함으로써, 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차대로 수행하여 제조될 수 있다. 본 맥락에서 듀테륨은 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물에서 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
상기와 같은 더 무거운 동위원소, 특히 듀테륨의 농도는 동위원소 농축 인자 (isotopic enrichment factor) 에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 특히 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 여겨진다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 특히 "H" 또는 "수소" 로서 지정된 경우, 상기 위치는 이의 자연 존재 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시의 화합물에서, 특히 듀테륨 (D) 으로 지정된 임의의 원자는 듀테륨을 나타내는 것으로 여겨진다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 하기를 포함하는 목적을 위하여, 본 발명의 화합물을 능숙한 요양보호사의 지도 하 또는 지도를 통해 질환을 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 의미한다:
(i) 질환의 예방, 즉, 질환의 임상적 징후가 발전되지 않도록 유도함;
(ii) 질환의 억제, 즉, 임상적 징후의 발전을 제어함; 및/또는
(iii) 질환의 완화, 즉, 임상적 징후의 퇴보를 유도함.
다수의 경우, 본 개시의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성하는 것이 가능하다.
용어 제시된 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 생물학적으로나 또는 그 반대로 바람직하지 않지 않은 제시된 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 비제한적으로, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기서, 상기 아민 상의 둘 이상의 치환기는 상이하고, 이는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 의 염이 포함된다. 또한, 2 또는 3 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32) 이고, 여기서 단일치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 2 개를 수소로서 갖고, 이중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 1 개를 수소로서 갖는 반면, 삼중치환된 아민은 질소 상의 3 개의 치환기 (R30, R31 및 R32) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는다. R30, R31 및 R32 는 각종 치환기, 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다. 상기 언급한 아민은 질소 상의 1, 2 또는 3 개의 치환기가 명칭으로 나열된 바와 같은 화합물을 의미한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민" 은 시클로알케닐-NH2 이고, 여기서 "시클로알케닐" 은 본원에서 정의된 바와 같다. 용어 "디헤테로아릴아민" 은 NH(헤테로아릴)2 이고, 여기서 "헤테로아릴" 은 본원에서 정의된 바 등과 같다.
적합한 아민의 구체예로는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 클루코사민, N-알킬클루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유래된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 상기와 같은 매질 및 제제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 혼화성이 없는 경우를 제외하고는, 치료적 조성물 내에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
"관상동맥 질환" 또는 "심혈관계 질환" 은 예를 들어, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전 및 수축성 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈증, 재발성 허혈증, 심근경색증, 부정맥, 협심증 (운동 유도 협심증, 변종 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 포함), 급성 관상동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행증 중 임의의 하나 또는 하나 이상으로부터 발생하는 심장맥관구조의 질환을 의미한다.
"간헐성 파행증" 은 말초 동맥 질환과 관련된 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐색성 말초 혈관계 질환 (PVD) 의 한 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌의 외부 동맥에 영향을 미친다. PAD 의 가장 일반적인 징후는 도보, 계단 오르기 또는 운동시 둔부, 대퇴부 또는 종아리의 통증성 경련이다. 상기 통증은 간헐성 파행증으로 불린다. 징후가 간헐성 파행증으로 언급되는 경우, 이는 PAD 및 PVD 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
부정맥은 임의의 비정상적인 심박수를 의미한다. 서맥 (bradycardia) 은 비정상적으로 느린 심박수를 의미하는 반면, 빈맥 (tachycardia) 은 비정상적으로 빠른 심박수를 의미한다. 본원에서 사용된 바, 부정맥의 치료는 심실상성 빈맥, 예컨대 심방 세동, 심방 조동, AV 회귀성 빈맥, 심방 빈맥 및 심실 빈맥 (VT) (특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 조기흥분 증후군 및 Torsade de Pointes (TdP) 포함) 의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
2. 명명법
본 개시의 화합물의 명칭은 화학적 화합물의 명명을 위한 ACD/Name 소프트웨어 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto) 를 사용하여 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 일반명, 또는 학명 또는 비(非)학명으로 명명될 수 있다. 본 개시의 화합물의 명명 및 넘버링은 10-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀으로 명명되는, 하기 대표적인 화학식 I 의 화합물로 예시된다:
Figure 112013113863639-pct00007
.
3. 화합물
따라서, 대표적인 구현예에서, 본 발명의 개시는 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112013113863639-pct00008
[식 중,
-Y-Z- 는 -C(=NR4)-NR2- 또는 -C(NR5R6)=N- 이고;
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -6 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 공통 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 옥소를 형성하거나;
또는 공통 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 는 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R5 는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4　알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
단, R2 및 R4 가 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 이미다졸릴을 형성하는 경우, 상기 이미다졸릴은 임의로 치환된 트리아졸릴로 직접 치환되지 않거나, 또는 R1 은 임의로 치환된 피라졸릴, 2-피리디노닐 또는 2-플루오로피리디닐이 아님].
특정 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물은 화학식 IA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로 표시된다:
Figure 112013113863639-pct00009
[식 중,
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1-6 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1-6 알킬, C2-4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1-6 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 공통 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 옥소를 형성하거나;
또는 공통 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R4 는 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1-6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1-6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우, 수소, C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1-6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1-4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1-4　알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
각각의 R26 은 수소, C1-4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1-4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1-4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
단, R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 이미다졸릴을 형성하고, 상기 이미다졸릴은 임의로 치환된 트리아졸릴로 직접 치환되지 않거나, 또는 R1 은 임의로 치환된 피라졸릴, 2-피리디노닐 또는 2-플루오로피리디닐이 아님].
일부 구현예에서, R1 은 아릴이고;
여기서 상기 아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4　알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은
Figure 112013113863639-pct00010
이다.
일부 구현예에서, R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성한다:
Figure 112013113863639-pct00011
일부 구현예에서, n 은 0 이다.
일부 구현예에서, R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고; 및
R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 아릴이고;
여기서 상기 아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4　알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고; 및
R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고; 및
R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-CF3 또는 -CF3 로 치횐된 페닐이고;
n 은 0 이고; 및
R2 및 R4 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -CN, -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, -CN, -O-R20, C1 -6 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112013113863639-pct00012
.
특정 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물은 화학식 IB 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체로 표시된다:
Figure 112013113863639-pct00013
[식 중,
R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 공통 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 옥소를 형성하거나;
또는 공통 또는 인접한 탄소 원자에 부착된 2 개의 R3 은 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R5 는 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우, 수소, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, 옥소, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, 아릴옥시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4　알킬, 아르알킬, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
각각의 R26 은 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은
Figure 112013113863639-pct00014
이다.
일부 구현예에서, n 은 0 이다.
일부 구현예에서, R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이다.
일부 구현예에서, R5 는 수소 또는 메틸이다.
일부 구현예에서, R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-R20, -C(O)-OR20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 추가로 치환된다.
일부 구현예에서, R6 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸, (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸, (1-옥소-1-피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일, (1-옥소-tert-부톡시메틸)피롤리딘-3-일, (3-플루오로피리딘-2-일)메틸, (6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸, 1-(피리미딘-2-일메틸)피롤리딘-3-일, 1H-테트라졸-5-일, 2-(1H-이미다졸-1-일)에틸, 2-(2-클로로페녹시)에틸, 2-(피리딘-2-일옥시)에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-페녹시에틸, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 벤질, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 페닐, 피리딘-2-일, 피리딘-2-일메틸, 피리미딘-2-일메틸 및 피롤리딘-3-일.
일부 구현예에서, R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20 및 -N(R20)-C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴을 형성한다:
Figure 112013113863639-pct00015
Figure 112013113863639-pct00016
일부 구현예에서, R1 은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 상기 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고;
R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 및
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 아릴이고;
여기서 상기 아릴은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -O-S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고;
R5 는 수소 또는 C1 -6 알킬이고; 및
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-R20 또는 C1 -6 알킬로 임의로 치환된 아릴이고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬은 1, 2 또는 3 개의 할로로 임의로 치환되고;
n 은 0 이고;
R5 는 수소 또는 C1 -15 알킬이고; 및
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R1 은 -O-CF3 또는 -CF3 로 치환된 페닐이고;
n 은 0 이고;
R5 는 수소 또는 C1 -15 알킬이고; 및
R6 은 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R5 및 R6 은 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 옥소, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20; 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬 또는 헤테로시클릴은 할로, 옥소, 헤테로아릴 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112013113863639-pct00017
Figure 112013113863639-pct00018
Figure 112013113863639-pct00019
.
4. 대안적인 구현예
대안적인 구현예에서, 상기 화학식 I 의 화합물은 화학식 VII 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 표시된다:
Figure 112013113863639-pct00020
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 이고;
각각의 R10 은 할로, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 할로, -NO2, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C1 -6 알킬, 시클로알킬, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 는 수소, C1 -15 알킬, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 C1 -6 알킬, C2 -4 알키닐, 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, 옥소 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고;
R5 는 수소, C1 -15 알킬, C1 -4 알콕시, -C(O)-O-R26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로, -NO2, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 할로, -NO2, C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -6 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 히드록실, 할로, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN 및 -O-R20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되거나;
또는 R2 및 R5 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -15 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-OR20 및 -C(O)-OR20 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬은 할로 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20 및 R22 는 각각의 경우, 수소, C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -15 알킬, C2 -15 알케닐, C2 -15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1 -3 알콕시, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 상기 헤테로아릴은 C1 -4 알킬 또는 시클로알킬로 임의로 추가로 치환되거나; 또는
R20 및 R22 가 공통 질소 원자에 부착되는 경우, R20 및 R22 는 연결되어 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 이는 그 후 히드록실, 할로, C1 -4 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실아미노, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 알콕시, -CF3, -OCF3, 아릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25 는 각각의 경우 독립적으로, 공유 결합 또는 1 또는 2 개의 C1 -3 알킬기로 임의로 치환된 C1 -3 알킬렌이고; 및
R26 및 R28 은 각각의 경우, 수소, C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
여기서 상기 C1 -4 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 히드록실, 할로, C1 -4 알콕시, -CF3 및 -OCF3 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가로 치환될 수 있음].
일부 구현예에서, R2 및 R5 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 임의로 치환된 이미다졸릴을 형성하는 경우, 상기 이미다졸릴은 임의로 치환된 트리아졸릴로 직접 치환되지 않거나, 또는 R1 은 임의로 치환된 피라졸릴, 2-피리디노닐 또는 2-플루오로피리디닐이 아니다.
일부 구현예에서, R2 및 R5 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 C1 -15 알킬, 시클로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에서, R2 및 R5 는 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어
Figure 112013113863639-pct00021
를 형성한다.
일부 구현예에서, R10 은 4-트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, 상기 화합물은
3-시클로프로필-10-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-d][1,4]옥사제핀;
3-메틸-10-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀; 및
3-(피리미딘-2-일)-10-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 다형체 및/또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5. 추가 구현예
일부 구현예에서, 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 반응하는 것으로 공지된 하기의 증상 또는 질환의 치료에 효과적이다: 비제한적으로, 심혈관계 질환, 예컨대 심방 및 심실 부정맥 (심방 세동 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌의 허혈증 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 폐고혈압, 울혈성 심장 질환 (확장성 및 수축성 심부전 포함) 및 심근경색증. 일부 구현예에서, 후기 나트륨 채널 차단제로서 작용하는 본 발명의 개시에 의해 제공되는 화합물은 통증, 가려움증, 발작 또는 마비를 야기하는 신경근계에 영향을 주는 질환의 치료, 또는 당뇨병 또는 감소된 인슐린 감수성 및 당뇨병과 관련된 질환 상태, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시의 특정 화합물은 또한 뉴런 나트륨 채널을 조절하는 충분한 활성, 즉, Nav 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 및/또는 1.8 을 보유할 수 있고, 중추 및/또는 말초신경계에 대한 활성을 가질 수 있는 적절한 약동학적 특성을 가질 수 있다. 결과적으로, 본 개시의 일부 화합물은 또한 신경병적 요인의 간질 또는 통증 또는 가려움증 또는 두통의 치료에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물 또는 기타 화학식 또는 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 제제를 이용한 치료에 의해 경감시킬 수 있는 포유동물에서의 질환 상태의 치료 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 상기 질환 상태는 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관계 질환이다.
다른 구현예에서, 상기 질환 상태는 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증이다. 추가 구현예에서, 상기 질환 상태는 신경병증성 통증, 간질, 두통, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 야기한다.
일 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물 또는 기타 화학식 또는 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 당뇨병의 치료 방법을 제공한다. 진성 당뇨병은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변형된 대사작용; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 증가된 위험을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병은 연령 및 비만의 증가 둘 모두와 관련이 있기 때문에, 증대하는 공중 보건 문제이다.
진성 당뇨병에는 2 가지 주요 유형이 있다: 1) 제 1 형 (Type I), 또한 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM) 으로서 공지됨, 및 2) 제 2 형 (Type II), 또한 인슐린 독립성 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 (NIDDM) 으로서 공지됨. 두 가지 유형의 진성 당뇨병 모두 불충분한 양의 인슐린 순환 및 인슐린에 대한 말초 조직의 반응성 감소 때문이다.
제 1 형 당뇨병은 포도당을 유입하고 이를 연료로서 공급하는, 신체의 세포를 "여는 (unlock)" 호르몬인 인슐린을 생성하는 신체의 결함에서 야기된다. 제 1 형 당뇨병의 합병증에는 심장 질환 및 뇌졸중; 망막증 (안구 질환); 신장 질환 (신장병); 신경병증 (신경 손상); 뿐 아니라 양호한 피부, 족부 및 구강 건강의 유지가 포함된다.
제 2 형 당뇨병은 충분한 인슐린을 생성하는 신체의 불능 또는 신체에 의해 자연적으로 생성되는 인슐린을 사용하는 세포의 불능에서 야기된다. 신체가 인슐린을 최적으로 사용할 수 없는 상태를 인슐린 저항성이라고 부른다. 제 2 형 당뇨병은 고혈압이 동반되고, 이는 심장 질환을 일으킬 수 있다. 제 2 형 진성 당뇨병을 앓는 환자에서, 스트레스, 감염 및 투약 (예컨대, 코르티코스테로이드) 은 또한 심각하게 상승된 혈당 수준을 유도할 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 앓는 환자에서의 탈수를 동반한, 심각한 혈당 상승은 혈중 삼투농도의 증가 (고삼투압 상태) 를 유도할 수 있다. 상기 증상은 혼수상태를 유도할 수 있다.
라놀라진 (ranolazine) (RANEXA®, INaL 의 선택적 억제제) 이 당뇨병 마우스에서 β-세포 보존을 야기하고, 포도당-의존성 방식으로 인슐린 분비를 증대시키는 항당뇨병제일 수 있다고 제안되었다 (참조, Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337(1), 50-8). 따라서, 본원에 개시된 본원에 개시된 화학식 I, IA, IB 또는 VII 의 화합물 또는 기타 화학식 또는 화합물은 당뇨병의 치료를 위한 항당뇨병제로서 사용될 수 있다고 고려된다.
6. 약학적 조성물 및 투여
본 발명의 개시에 따라 제공되는 화합물은 통상적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 개시는 활성 성분으로서, 하나 이상의 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제 (살균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 촉진제, 용해제 및 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 상기와 같은 조성물은 약학 업계에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (참조, 예컨대, Remington's Phamaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
상기 약학적 조성물은 흡입제로서 동맥 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 또는 스텐트와 같은 함침된 또는 코팅된 장치, 예를 들어, 또는 동맥-삽입 원통형 중합체를 통해, 직장, 구강, 비강 및 경피성 경로를 포함하는, 예를 들어 참고로서 인용된 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 효용성을 갖는 제제의 임의의 승인된 투여 방식에 의해, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 방식은 특히 주사에 의한 비경구적인 방식이다. 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 본 개시의 신규한 조성물의 형태에는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 뿐 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 살균 수용액 및 유사한 약학적 비히클을 포함하는 수성 또는 유성 현탁액 또는 에멀젼이 포함된다. 염수 중의 수용액이 또한 통상적으로 주사용으로 사용되지만, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린유도체 및 식물유가 또한 이용될 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유도될 수 있다.
무균 주사용액은 본 발명의 개시에 따른 화합물을 상기 열거된 바와 같은 각종 기타 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 요구되는 양으로 혼입하고, 요구되는 경우, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균된 활성 성분을 염기성 분산액 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 기타 성분을 함유하는 무균 비히클 내에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 부가적인 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다. 바람직하게는, 비경구적 투여를 위하여, 멸균 주사용액은 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량, 예컨대, 0.1 내지 700 mg 을 함유하는 것으로 제조된다. 하지만, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실제 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
경구 투여는 본 개시에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조에서, 활성 성분은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함된다. 상기 부형제가 희석제로서 간주되는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 필 (pill), 분말, 로렌지, 사셰, 카셰 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 상기 제형에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
본 개시의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속한, 지속된 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템에는 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템이 포함된다. 상기 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 호에 제시되어 있다. 본 개시의 방법에 사용을 위한 또 다른 제형은 경피성 전달 장치 ("패치 (patch)") 를 이용한다. 상기와 같은 경피성 패치는 제어된 양으로의 본 개시의 화합물의 연속 또는 불연속 투입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 약학적 제제의 전달의 위한 경피성 패치의 구조 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 참조, 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 호. 상기와 같은 패치는 약학적 제제의 연속적, 박동성 또는 수요성 전달을 위해 구성될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태" 는 인간 개체 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 바람직한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 선결된 양의 활성 물질을 적합한 약학적 부형제 (예컨대, 정제, 캡슐, 앰플) 와의 조합으로 함유한다. 상기 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위하여, 각각의 투여량 단위는 본원에 기재된 화합물을 1 mg 내지 2 g, 또는 대안적으로는, 또는 100 mg 내지 500 mg 함유하고, 비경구적 투여를 위하여, 본원에 기재된 화합물을 바람직하게는 0.1 mg 내지 700 mg, 또는 대안적으로는 0.1 mg 내지 100 mg 함유한다. 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 통상적으로 치료될 증상, 선택된 투여의 경로, 실질적으로 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다고 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위하여, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 함께 혼합되어, 본 개시의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 사전제형 조성물을 형성한다. 상기 사전제형 조성물이 균일한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 있어, 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투여량 형태, 예컨대 정제, 필 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있는 것을 의미한다.
본 개시의 정제 또는 필은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위하여, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위하여 코팅되거나 혼합될 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 필은 내부 투여량 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있고, 상기 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분을 덮는 봉투 형태이다. 상기 2 가지 성분은 위에서의 분해를 견디고, 내부 성분이 십이지장 내로 온전히 통과하거나 또는 방출이 지연될 수 있도록 하기 위한 것으로 간주되는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 각종 물질이 상기와 같은 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 상기와 같은 물질에는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 주입을 위한 조성물에는 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 상기 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무되는 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 분무 장치가 안면마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 바람직하게는 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
조합 치료법
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 환자는 종종 기타 치료제를 이용한 치료에서 효과가 있는 질환 또는 증상을 나타낸다. 상기 질환 또는 증상은 심혈관계 기원일 수 있거나 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련될 것일 수 있다. 추가로, 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 투여에 의해 치료되는 일부 관상동맥 환자는 항생제, 진통제 및/또는 항우울제 및 항불안제와 같은 치료제를 이용한 치료에서 효과가 있을 수 있는 증상을 나타낸다.
심혈관제 (C ardiovascular agent ) 조합 치료법
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제와 기타 치료제와의 조합 치료에서 효과가 있을 수 있는 심혈관계 관련 질환 또는 증상에는, 비제한적으로, 협심증 (안정 협심증, 불안정 협심증 (UA), 운동 유도 협심증, 변종 협심증 포함), 부정맥, 간헐성 파행증, 심근경색증 (비(非)-STE 심근경색증 (NSTEMI) 포함), 폐고혈압 (폐 동맥 고혈압 포함), 심부전 (울혈성 (또는 만성) 심부전 및 확장성 심부전 및 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (확장성 기능 장애), 급성 심부전 포함) 또는 재발성 허혈증이 포함된다.
심혈관계 관련 질환 또는 증상의 치료를 위한 적합한 치료제에는 항협심증제, 심부전제, 항혈전제, 항부정맥제, 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다.
본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제와 심혈관계 관련 증상의 치료에 적합한 치료제와의 동시 투여는 환자가 현재 받고있는 치료법의 표준을 상승시킨다.
항협심증제 ( anti - anginal )
항협심증제에는 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제 및 니트레이트가 포함된다. 베타 차단제는 감소된 심박수 및 덜 격렬한 심장 수축을 야기하는 이의 작업부하를 감소시킴으로써 심장의 산소 요구를 감소시킨다. 베타-차단제의 예로는 아세부톨롤 (acebutolol) (Sectral®), 아테놀롤 (atenolol) (Tenormin®), 베탁솔롤 (betaxolol) (Kerlone®), 비소프롤롤 (bisoprolol)/히드로클로로티아지드 (Ziac®), 비소프롤롤 (Zebeta®), 카르테올롤 (carteolol) (Cartrol®), 에스몰롤 (esmolol) (Brevibloc®), 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®, Toprol® XL), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 프로프라놀롤 (propranolol) (Inderal®), 소탈롤 (sotalol) (Betapace®) 및 티몰롤 ( timolol) (Blocadren®) 이 포함된다.
니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시켜, 관상동맥 혈류를 증가시키고, 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예로는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트가 포함된다.
칼슘 채널 차단제는 심장 및 혈관의 세포 내로의 칼슘의 정상적 흐름을 방지하여, 혈관을 이완시키고, 이에 따라 심장으로의 혈액 및 산소의 공급을 증가시킨다. 칼슘 채널 차단제의 예로는 암로디핀 (amlodipine) (Norvasc®, Lotrel®), 베프리딜 (bepridil) (Vascor®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®, Tiazac®), 펠로디핀 (felodipine) (Plendil®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®), 니모디핀 (nimodipine) (Nimotop®), 니솔디핀 (nisoldipine) (Sular®), 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®, Verelan®) 및 니카르디핀 (nicardipine) 이 포함된다.
심부전제 ( Heat failure agent)
심부전의 치료를 위해 사용되는 제제에는 이뇨제, ACE 억제제, 혈관확장제 및 강심배당체 (cardiac glycoside) 가 포함된다. 이뇨제는 조직 및 순환계에서의 과도한 유체를 제거하여, 다수의 심부전 증상들을 경감시킨다. 이뇨제의 예로는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (metolazone) (Zaroxolyn®), 푸로세미드 (furosemide) (Lasix®), 부메타니드 (bumetanide) (Bumex®), 스피로놀락톤 (spironolactone) (Aldactone®) 및 에플레레논 (eplerenone) (Inspra®) 이 포함된다.
안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제는 혈관을 확장시키고 혈류에 대한 저항성을 감소시킴으로써 심장에 대한 작업부하를 감소시킨다. ACE 억제제의 예로는 베나제프릴 (benazepril) (Lotensin®), 캡토프릴 (captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 포시노프릴 (fosinopril) (Monopril®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®), 모엑시프릴 (moexipril) (Univasc®), 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 퀴나프릴 (quinapril) (Accupril®), 라미프릴 (ramipril) (Altace®) 및 트란돌라프릴 (trandolapril) (Mavik®) 이 포함된다.
혈관확장제는 혈관을 이완 및 확장시킴으로써 혈관에 대한 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예로는 히드랄라진 (hydralazine), 디아족시드 (diazoxide), 프라조신 (prazosin), 클로니딘 (clonidine) 및 메틸도파 (methyldopa) 가 포함된다. ACE 억제제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈관확장제로서 작용한다.
강심배당체는 심장 수축의 힘을 증가시키는 화합물이다. 상기 화합물은 심장의 펌핑 능력을 강화시키고, 불규칙적인 심장박동 활성을 개선한다. 강심배당체의 예로는 디지탈리스 (digitalis), 디곡신 (digoxin) 및 디지톡신 (digitoxin) 이 포함된다.
항혈전제 ( Antithrombotic agent )
항혈전제는 혈액의 응고 능력을 억제한다. 항혈전제에는 3 가지 주요 유형이 있다 - 혈소판 억제제, 항응고제 및 혈전용해제.
혈소판 억제제는 혈소판의 응고 활성을 억제하여, 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 억제제의 예로는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘 (ticlopidine), 클로피도그렐 (clopidogrel) (Plavix®), 프라수그렐 (prasugrel (Effient®), 디피리다몰 (dipyridamole), 실로스타졸 (cilostazol), 페르산틴 술핀피라존 (persantine sulfinpyrazone), 디피리다몰 (dipyridamole), 인도메타신 (indomethacin) 및 당단백질 IIb/IIIa 억제제, 예컨대 아브식시마브 (abciximab), 티로피반 (tirofiban) 및 엡티피바티드 (eptifibatide) (Integrelin®) 가 포함된다. 베타 차단제 및 칼슘 채널 차단제가 또한 혈소판-억제 효과를 갖는다.
항응고제는 혈액 응고물이 더 커지는 것을 방지하고, 새로운 응고물이 형성되는 것을 방지한다. 항응고제의 예로는 비발리루딘 (bivalirudin) (Angiomax®), 와파린 (warfarin) (Coumadin®), 분할되지 않은 헤파린 (heparin), 저분자량 헤파린, 다나파로이드 (danaparoid), 레피루딘 (lepirudin) 및 아르가트로반 (argatroban) 이 포함된다.
혈전용해제는 존재하는 혈액 응고물을 부수는 작용을 한다. 혈전용해제의 예로는 스트렙토키나아제 (streptokinase), 유로키나아제 (urokinase) 및 테넥테플라아제 (tenecteplase) (TNK) 및 조직 플라스미노겐 활성제 (t-PA) 가 포함된다.
항부정맥제 ( Antiarrhythmic agent )
항부정맥제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 항부정맥제의 예로는 아미오다론 (amiodarone), 드로네다론 (dronedarone), 퀴니딘 (quinidine), 프로카인아미드 (procainamide), 리도카인 (lidocaine) 및 프로파페논 (propafenone) 이 포함된다. 강심배당체 및 베타 차단제가 또한 항부정맥제로서 사용된다.
아미오다론 및 드로네다론의 조합에 특별히 관심이 모아진다 (참조, 미국 특허 출원 공보 제 2010/0056536 호 및 미국 특허 출원 공보 제 2011/0183990 호, 이의 전부는 본원에 참조로서 인용됨).
혈압강하제 ( Antihypertensive agent )
혈압강하제는 혈압이 정상보다 지속적으로 높은 상태인, 고혈압을 치료하기 위해 사용된다. 고혈압은 심혈관계 질환 (울혈성 심부전 포함), 죽상동맥경화증 및 응고물 형성의 다수의 측면과 관련이 있다. 혈압강하제의 예로는 알파-1-아드레날린성 길항제, 예컨대 프라조신 (prazosin) (Minipress®), 독사조신 (doxazosin) 메실레이트 (Cardura®), 프라조신 염산염 (Minipress®), 프라조신 폴리티아지드 (Minizide®) 및 테라조신 (terazosin) 염산염 (Hytrin®); 베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤 (propranolol) (Inderal®), 나돌롤 (nadolol) (Corgard®), 티몰롤 (timolol) (Blocadren®), 메토프롤롤 (metoprolol) (Lopressor®) 및 핀돌롤 (pindolol) (Visken®); 중추 알파-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘 (clonidine) 염산염 (Catapres®), 클로니딘 염산염 및 크로르탈리돈 (chlorthalidone) (Clorpres®, Combipres®), 구아나벤즈 (guanabenz) 아세테이트 (Wytensin®), 구안파신 (guanfacine) 염산염 (Tenex®), 메틸도파 (Aldomet®), 메틸도파 및 클로로티아지드 (Aldoclor®), 메틸도파 및 히드로클로로티아지드 (Aldoril®); 조합된 알파/베타-아드레날린성 길항제, 예컨대 라베탈롤 (labetalol) (Normodyne®, Trandate®), 카르베딜롤 (carvedilol) (Coreg®); 아드레날린성 뉴런 차단체, 예컨대 구아네티딘 (guanethidine) (Ismelin®), 레세르핀 (reserpine) (Serpasil®); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres®), 메틸도파 (Aldomet®), 구아나벤즈 (Wytensin®); 안지오텐신 II 길항제; ACE 억제제, 예컨대 페린도프릴 (perindopril) (Aceon®), 캅토프릴 ( captopril) (Capoten®), 에날라프릴 (enalapril) (Vasotec®), 리시노프릴 (lisinopril) (Prinivil®, Zestril®); 안지오텐신-II 수용체 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (candesartan) (Atacand®), 에프로사르탄 (eprosartan) (Teveten®), 이르베사르탄 (irbesartan) (Avapro®), 로사르탄 (losartan) (Cozaar®), 텔미사르탄 (telmisartan) (Micardis®), 발사르탄 (valsartan) (Diovan®); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 베라파밀 (verapamil) (Calan®, Isoptin®), 딜티아젬 (diltiazem) (Cardizem®), 니페디핀 (nifedipine) (Adalat®, Procardia®); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루씨드 (nitoprusside) (Nipride®), 디아족시드 (diazoxide) (Hyperstat® IV), 히드랄라진 (hydralazine) (Apresoline®), 미녹시딜 (minoxidil) (Loniten®), 베라파밀 (verapamil); 및 칼륨 채널 활성제, 예컨대 아프리칼림 (aprikalim), 비마칼림 (bimakalim), 크로마칼림 (cromakalim), 에마칼림 (emakalim), 니코란딜 (nicorandil) 및 피나시딜 (pinacidil) 이 포함된다.
지질저하제
지질저하제는 혈액 내 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질저하제의 예로는 베자피브레이트 (bezafibrate) (Bezalip®), 시프로피브레이트 (ciprofibrate) (Modalim®) 및 스타틴 (statin), 예컨대 아토르바스타틴 (atorvastatin) (Lipitor®), 플루바스타틴 (fluvastatin) (Lescol®), 로바스타틴 (lovastatin) (Mevacor®, Altocor®), 메바스타틴 (mevastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) (Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴 (pravastatin) (Lipostat®), 로수바스타틴 (rosuvastatin) (Crestor®) 및 심바스타틴 (simvastatin) (Zocor®) 이 포함된다.
본 개시에서, 급성 관상동맥 질환을 앓는 환자는 종종 2 차 의학적 증상, 예컨대 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관계 장애 또는 위장 장애 중 하나 이상으로 고통받는다. 상기와 같은 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I, IA, IB 또는 VII) 을 하나 이상의 치료제와의 조합으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 조합 치료법의 치료로부터 효과를 얻을 수 있다.
폐 장애 조합 치료법
폐 장애는 폐와 관련된 임의의 질환 또는 증상을 의미한다. 폐 장애에는, 비제한적으로, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지염 및 폐기종이 포함된다.
폐 장애를 치료하기 위한 치료제의 예로는 기관지확장제 (베타2 작용제 및 항콜린제 포함), 코르티코스테로이드 및 전해질 공급제가 포함된다. 폐 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 구체예로는 에피네프린 (epinephrine), 테르부탈린 (terbutaline) (Brethaire®, Bricanyl®), 알부테롤 (albuterol) (Proventil®), 살메테롤 (salmeterol) (Serevent®, Serevent Diskus®), 테오필린 (theophylline), 이프라트로퓸 브로마이드 (ipratropium bromide) (Atrovent®), 티오트로퓸 (tiotropium) (Spiriva®), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone) (Solu-Medrol®, Medrol®) 마그네슘 및 칼륨이 포함된다.
대사 장애 조합 치료법
대사 장애의 예로는, 비제한적으로, 당뇨병 (제 1 형 및 제 2 형 당뇨병 포함), 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 불내증, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세리드가 포함된다.
대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 상기 "심혈관제 조합 치료법" 단락에 기재된 바와 같은 혈압강하제 및 지질저하제가 포함된다. 대사 장애를 치료하기 위해 사용되는 부가적인 치료제에는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (biguanide), 알파-글루코시다아제 억제제 및 인크레틴 (incretin) 모방체가 포함된다.
말초 혈관계 장애 조합 치료법
말초 혈관계 장애는 심장 및 뇌의 외부에 위치한 혈관 (동맥 및 정맥) 과 관련된 장애이며, 예를 들어 말초 동맥 질환 (PAD), 혈액을 내부 장기, 팔 및 다리로 공급하는 동맥이 죽상동맥경화증의 결과로서 완전히 또는 부분적으로 차단된 경우에 발생하는 증상을 포함한다.
위장 장애 조합 치료법
위장 장애는 위장관과 관련된 질환 및 증상을 의미한다. 위장 장애의 예로는 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 소화성 궤양 질환 및 췌장염이 포함된다.
위장 장애를 치료하기 위해 사용되는 치료제의 예로는 양성자 펌프 억제제, 예컨대 펜토프라졸 (pantoprazole) (Protonix®), 란소프라졸 (lansoprazole) (Prevacid®), 에소메프라졸 (esomeprazole) (Nexium®), 오메프라졸 (omeprazole) (Prilosec®), 라베프라졸 (rabeprazole); H2 차단제, 예컨대 시메티딘 (cimetidine) (Tagamet®), 라니티딘 (ranitidine) (Zantac®), 파모티딘 (famotidine) (Pepcid®), 니자티딘 (nizatidine) (Axid®); 프로스타글란딘 (prostaglandin), 예컨대 미소프로스톨 (misoprostol) (Cytotec®); 수크랄페이트 (sucralfate); 및 제산제가 포함된다.
항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제 조합 치료법
급성 관상동맥 질환 사례로 제시되는 환자는 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예컨대, 화학식 I, IA, IB 또는 VII) 과의 조합으로 항생제, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 치료제 또는 치료제들의 투여로부터 효과가 있는 증상을 나타낼 수 있다.
항생제
항생제는 박테리아 및 균류 모두를 포함하는 미생물의 성장을 사멸 또는 중단시키는 치료제이다. 항생제의 예로는 페니실린 (아목시실린 (amoxicillin)), 세팔로스포린 (cephalosporin), 예컨대 세파졸린 (cefazolin), 세푸록심 (cefuroxime), 세파드록실 (cefadroxil) (Duricef®), 세팔렉신 (cephalexin) (Keflex®), 세프라딘 (cephradine) (Velosef®), 세파클로르 (cefaclor) (Ceclor®), 세푸록심 악스텔 (axtel) (Ceftin®), 세프프로질 (cefprozil) (Cefzil®), 로라카르베프 (loracarbef) (Lorabid®), 세픽심 (cefixime) (Suprax®), 세프포독심 프록세틸 (cefpodoxime proxetil) (Vantin®), 세프티부텐 (ceftibuten) (Cedax®), 세프디니르 (cefdinir) (Omnicef®), 세프트리악손 (ceftriaxone) (Rocephin®), 카르바페넴 (carbapenem) 및 모노박탐 (monobactam) 을 포함하는 β-락탐 항생제; 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신 (erythromycin); 아미노글리코시드, 예컨대 젠타마이신 (gentamicin), 토브라마이신 (tobramycin), 아미카신 (amikacin); 퀴놀론 (quinolone), 예컨대 시프로플록사신 (ciprofloxacin); 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신 (vancomycin), 스트렙토그라민 (streptogramin), 폴리믹신 (polymyxin); 린코사미드, 예컨대 클린다마이신 (clindamycin); 옥사졸리디논, 예컨대 리네졸리드 (linezolid); 및 술파 항생제, 예컨대 술피속사졸이 포함된다.
진통제
진통제는 통증을 완화하기 위해 사용되는 치료제이다. 진통제의 예로는 오피에이트 (opiate) 및 모르핀 유사작용제, 예컨대 펜타닐 (fentanyl) 및 모르핀; 파라세타몰 (paracetamol); NSAID 및 COX-2 억제제가 포함된다. NaV 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 억제를 통한, 신경병증성 통증의 치료를 위한 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제의 능력을 제시함에 있어서, 진통제와의 조합이 특히 고려된다. 참조, 미국 특허 출원 공보 20090203707.
항우울제 및항불안제
항우울제 및 항불안제에는 불안 장애, 우울증을 치료하기 위해 사용되는 제제 및 진정제 및 안정제로서 사용되는 것들이 포함된다. 항우울제 및 항불안제의 예로는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜 (diazepam), 로라제팜 (lorazepam) 및 미다졸람 (midazolam); 엔조디아제핀; 바르비투레이트 (barbiturate); 글루테티미드 (glutethimide); 클로랄 수화물; 메프로바메이트 (meprobamate); 세트랄린 (sertraline) (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); 에스시탈로프람 (escitalopram) (Lexapro®, Cipralex®); 플루옥세틴 (fluoxetine) (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); 벤라팍신 (venlafaxine) (Effexor® XR, Efexor®); 시탈로프람 (citalopram) (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); 파록세틴 (paroxetine) (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); 트라조돈 (trazodone) (Desyrel®); 아미트립틸린 (amitriptyline) (Elavil®); 및 부프로피온 (bupropion) (Wellbutrin®, Zyban®) 이 포함된다.
따라서, 본 개시의 일 측면은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 둘 이상의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적인 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 3 개 이상의 치료제, 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 4 개 이상의 치료제, 또는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 5 개 이상의 치료제를 포함한다.
조합 치료법의 방법에는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 함유하는 단일 제형의 동시 투여, 필수적으로 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들을 포함하는 하나 이상의 제형의 동시 투여 및 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들의 임의의 순서로의 연속 투여가 포함되고, 여기서 바람직하게는 본 개시의 후기 나트륨 채널 차단제 및 치료제 또는 치료제들이 동시에 이의 치료적 효과를 나타내는 기간이 존재한다.
7. 예시 화합물의 합성
본 개시의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본 개시에 의해 제공되는 명백할 수 있는 이의 일반적 변형 및 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시 이외에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 대표적인 화합물, 예컨대 하나 이상의 본원에 개시된 화학식 I, IA, IB 또는 VII 또는 기타 화학식 또는 화합물로 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이용가능한 경우, 시약은 예컨대 Sigma Aldrich 또는 기타 화학물질 공급업체로부터 구입할 수 있다.
일반 합성
본 발명의 개시에 따른 화합물의 대표적인 구현예는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 출발물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환하여 일반 반응식을 변경시키고, 이에 따라 상이한 생성물을 수득할 수 있다는 것은 본 명세서에 의해 명백하게 제시될 것이다. 하기 합성에 대한 설명은 출발물질을 변경하여 해당 생성물을 제공할 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의된 목적하는 생성물이 제공되는 경우, 필수적인 출발물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발물질은 통상적으로 시판되는 원료로부터 수득되거나 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시의 구현예인 화합물의 합성을 위하여, 합성될 화합물 구조 검사는 각각의 치환기의 정체성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예에서 제시된 검사의 단순 공정에 의해 필수적인 출발물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.
합성 반응 매개변수
본 개시의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 이용가능한 출발물질로부터 제조될 수 있다. 통상의 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 일반적인 최적화 절차에 따라 당업계의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업계의 기술자에게 명백할 수 있는 바와 같이, 통상적인 보호기가 바람직하지 않은 반응을 거치는 것으로부터 특정한 관능기를 보호하기 위하여 필수적일 수 있다. 각종 관능기를 위한 적합한 보호기 뿐 아니라, 특정한 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 이에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
나아가, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 요구되는 경우, 상기와 같은 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-강화된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 상기와 같은 입체이성질체 (및 강화된 혼합물) 은 달리 언급되지 않는 한, 본 개시의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 강화된 혼합물) 는 당업계에 널리 공지된, 예를 들어 광학 활성 출발물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로는, 상기와 같은 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발물질은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma (St. Louis, Missouri, USA) 와 같은 공급업체로부터 수득가능하다. 다른 것들은 하기 표준 참고문헌에 기재된 절차 또는 이의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다: 예컨대 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compound, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001) 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 이와 함께 관련되어 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미한다 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함). 반대로 언급되지 않는 한, 본 개시의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 상기 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에서 수행된다.
용어 "q.s." 는 지정된 기능을 달성하기 위해, 예컨대 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%) 로 만들기 위해 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I 의 화합물은 통상적으로 우선 분자 코어 1-1 을 제공한 후, 적합한 커플링 조건 (예컨대, 스즈키 (Suzuki) 커플링) 을 사용하여 목적하는 -R1 치환기를 부착시켜 제조한다. 상기 공정은 화학식 I 의 화합물의 합성을 위한 하기 반응식 1 에 제시되어 있다.
Figure 112013113863639-pct00022
일반적으로, 화학식 1- 1 의 할로겐화 화합물, 상기의 경우 브롬화 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 온화한 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 존재 하에서, 화학식 R1Q-B(OH)2 의 적절하게 치환된 보론산 유도체 또는 이의 보론 에스테르와 반응시킨다. 상기 반응은 통상적으로 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 존재 하에서, 약 120-170℃ 의 온도에서, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 또는 보다 낮은 온도, 즉, 90-110℃ 에서, 2 내지 5 일 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완료되면, 화학식 I 의 생성물을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
임의적 코어 합성
특정 구현예에서, 상기 코어를 -R1 치환기의 첨가 전 또는 후에 (반응식 2) 합성할 수 있다. 예를 들어, 화학식 2-3 및 2- 4 의 화합물 (즉, 각각 화학식 IA 및 IB) 의 합성을 위한 대안적인 경로는 하기 반응식 2 에 제시되어 있다.
Figure 112013113863639-pct00023
일 구현예에서, 화학식 2- 1 의 화합물을 화학식 NH2-R4 의 아민으로 아민화하여, 화학식 2- 2 의 화합물을 제공할 수 있다.
상기 R2 부분을 화학식 LG-R2 (여기서, LG 는 이탈기, 예컨대 할로, 히드록실, 알콕시 등임) 의 적절한 시약을 이용하는 치환 반응 조건 하에서, 화학식 2- 2 의 화합물과 커플링시켜, 화학식 2- 3 의 화합물을 수득할 수 있다. 통상적인 치환 반응 조건에는 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 존재, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 임의로 약 100-150℃ 의 승온 또는 마이크로파가 포함된다.
일 구현예에서, 화학식 2- 1 의 화합물을 화학식 NH(R5R6) 의 아민으로 아민화하여 화학식 2- 4 의 화합물을 제공할 수 있다.
임의의 치환기의 첨가는 다수의 이성질체 생성물의 생성을 유도할 수 있고, 이의 일부 또는 전부는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다고 이해될 것이다.
하기 실시예는 본 개시의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 수행이 제대로 기능하도록 하기 위하여 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내기 때문에, 이의 실행을 위해 바람직한 방식으로 구성된 것으로 고려될 수 있다고 당업계의 기술자는 이해해야 한다. 하지만, 당업계의 기술자는 본 발명의 개시를 고려하여, 개시된 특정 구현예에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고, 이는 본 개시의 목적 및 범위에서 벗어나지 않는 한 비슷한 또는 유사한 결과를 나타낼 수 있다고 이해해야 한다.
약어 및 두문자어의 목록
Figure 112013113863639-pct00024
Figure 112013113863639-pct00025
실시예
실시예 1
10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4] 옥 사제핀 (화합물 I-1)
Figure 112013113863639-pct00026
톨루엔 (80 mL) 중의 7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (3.6 g, 11.7 mmol) 및 오염화인 (2.56g, 12.3 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 5-클로로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure 112013113863639-pct00027
2,2-디메톡시에탄아민 (20 mL) 중의 5-클로로-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (11.7 mmol) 의 용액을 100 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜, (Z)-2,2-디메톡시-N-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-일리덴)에탄아민을 오일로서 수득하였다. 상기 미정제 물질을 톨루엔 (80 mL) 중에 용해시키고, PPTS (6.0 g) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서 Rf = 0.15) 로 정제하여, 10-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀을 백색 고체로서 (2.3g, 60% (3 단계에 걸친 수율)) 수득하였다. C18H13F3N2O x TFA. 331.1 (M+1).
Figure 112013113863639-pct00028
실시예 2
10-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-2)
Figure 112013113863639-pct00029
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I- 2 를 제조하였다. C18H13F3N2O2 x TFA. 347.1 (M+1).
Figure 112013113863639-pct00030
실시예 3
10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f][1,2,4]트리아졸로 [4,3-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-3)
Figure 112013113863639-pct00031
7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온 (2g, 8.3 mmol), P2S5 (4.4 g, 10.0 mmol), 아세토니트릴 (40 mL) 및 트리에틸아민 (20 mL) 의 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 물로 3 회 세정하였다. 상기 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (2:1 헥산/에틸 아세테이트 중에서 Rf = 0.35) 로 정제하여, 7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-티온을 황색 분말로서 (1.3g, 61%) 수득하였다.
Figure 112013113863639-pct00032
7-브로모-3,4-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-티온 (500 mg, 1.94 mmol), 무수 히드라진 (0.3 mL) 및 THF 의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응액을 농축시키고, 상기 미정제 히드라존아미드를 추가로 정제하지 않았다. 포름산 중의 7-브로모-5-히드라조노-2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 통상의 스즈키 반응 조건에 적용시킨 후, 제조용 HPLC 로 정제하여, 화합물 I-3 을 수득하였다. C17H12F3N3O 332.1 (M+1).
실시예 4
3- 시클로프로필 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f][1,2,4]트리아졸로[ 4,3-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-5)
Figure 112013113863639-pct00033
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I- 5 를 제조하였다. C20H16F3N3O 372.1 (M+1).
실시예 5
3- 메틸 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-6)
Figure 112013113863639-pct00034
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-6 을 제조하였다. C19H15F3N2O 345.1 (M+1).
실시예 6
3-(피리미딘-2-일)-10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f] 이미 다조[ 1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-7)
Figure 112013113863639-pct00035
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-7 을 제조하였다. C22H15F3N4O 409.1 (M+1).
실시예 7
3-벤질-10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-11)
Figure 112013113863639-pct00036
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-11 을 제조하였다. C25H19F3N2O 421.1 (M+1).
실시예 8
2- 클로로 -3- 메틸 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f] 이미다 조[ 1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-14)
Figure 112013113863639-pct00037
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I- 14 를 제조하였다. C19H14ClF3N2O 379.4 (M+1).
실시예 9
1-(10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀-3-일) 에탄온 (화합물 I-15)
Figure 112013113863639-pct00038
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I- 15 를 제조하였다. C20H15F3N2O 373.1 (M+1).
실시예 10
3- 메틸 -10-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-17)
Figure 112013113863639-pct00039
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-17 을 제조하였다. C19H15F3N2O2 361.1 (M+1).
실시예 11
3- 시클로프로필 -10-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f] 이미다조 [ 1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-18)
Figure 112013113863639-pct00040
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-18 을 제조하였다. C21H17F3N2O2 387.1 (M+1).
실시예 12
2- 메틸 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-19)
Figure 112013113863639-pct00041
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I- 19 를 제조하였다. C19H15F3N2O 345.1 (M+1).
실시예 13
2- 시클로프로필 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f] 이미다 조[ 1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-20)
Figure 112013113863639-pct00042
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 I-20 을 제조하였다. C21H17F3N2O 371.1 (M+1).
실시예 14
5- 모르폴리노 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀 (화합물 II -1)
Figure 112013113863639-pct00043
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 II -1 을 제조하였다. C20H19F3N2O2 377.1 (M+1).
실시예 15
N-벤질-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -2)
Figure 112013113863639-pct00044
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 II - 2 를 제조하였다. C23H19F3N2O 397.1 (M+1).
실시예 16
5-( 피롤리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀 (화합물 II -3)
Figure 112013113863639-pct00045
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 II -3 을 제조하였다. C20H19F3N2O 361.1 (M+1).
실시예 17
N- 시클로프로필 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥 사제핀-5-아민 (화합물 II -4)
Figure 112013113863639-pct00046
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 II - 4 를 제조하였다. C19H17F3N2O 347.1 (M+1).
실시예 18
N-벤질-N- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-아민 (화합물 II -5)
Figure 112013113863639-pct00047
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 화합물 II - 5 를 제조하였다. C24H21F3N2O 411.1 (M+1).
실시예 19
(S)-N,N-디메틸-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -15)
Figure 112013113863639-pct00048
화합물 A (65 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (69 mg, 0.60 mmol) 의 무수 DMF 용액 (3 mL) 에, 교반하면서 후니그 (Hunig) 염기 (0.30 mL, 1.68 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 의 Biotage 마이크로파 가열에 20 분 동안 적용시켰다. 상기 수득한 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, H2O 중의 ACN 의 구배 (5% 에서 95%) 로 용리하면서 길슨 (Gilson) 제조용 HPLC 에 적용시켜, 화합물 II -15 (45 mg, 0.11 mmol, 55%) 를 수득하였다. LCMS m/z 404.2 (M+H), 분석용 HPLC 순도 100%.
Figure 112013113863639-pct00049
실시예 20
N-(피리미딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][ 1,4]옥 사 제핀-5-아민 (화합물 II -7)
Figure 112013113863639-pct00050
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -7 을 제조하였다.
실시예 21
N- 시클로프로필 -N- 메틸 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][ 1,4]옥 사 제핀-5-아민 (화합물 II -8)
Figure 112013113863639-pct00051
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -8 을 제조하였다.
실시예 22
N-((3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -9)
Figure 112013113863639-pct00052
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -9 를 제조하였다. MS m/z 416.1, M+H.
실시예 23
tert -부틸 1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-일) 아제티딘 -3- 일카르바메이트 (화합물 II -12)
Figure 112013113863639-pct00053
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -12 를 제조하였다.
실시예 24
(R)- tert -부틸 1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (화합물 II -50)
Figure 112013113863639-pct00054
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -50 을 제조하였다. MS m/z 476.1 (M+H).
실시예 25
(S)- tert -부틸 1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (화합물 II -13)
Figure 112013113863639-pct00055
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -13 을 제조하였다. MS m/z 476.1 (M+H).
실시예 26
N-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -14)
Figure 112013113863639-pct00056
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -14 를 제조하였다. MS m/z 401.1, M+H.
실시예 27
(S)-(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일)메탄올 (화합물 II -16)
Figure 112013113863639-pct00057
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -16 을 제조하였다.
실시예 28
N-((1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -17)
Figure 112013113863639-pct00058
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -17 을 제조하였다.
실시예 29
1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일)아제티딘-3-아민 (화합물 II -18)
Figure 112013113863639-pct00059
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -18 을 제조하였다.
실시예 30
5-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -21)
Figure 112013113863639-pct00060
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -21 을 제조하였다.
실시예 31
1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일)피롤리딘-3-올 (화합물 II -23)
Figure 112013113863639-pct00061
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -23 을 제조하였다.
실시예 32
N-(2-(2- 클로로페녹시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -24)
Figure 112013113863639-pct00062
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -24 를 제조하였다. MS m/z 461.1, M+H.
실시예 33
7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-2,3-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-아민 (화합물 II -25)
Figure 112013113863639-pct00063
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -25 를 제조하였다. MS m/z 466.1, M+H.
실시예 34
N-(1H- 테트라졸 -5-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][ 1,4]옥 사 제핀-5-아민 (화합물 II -26)
Figure 112013113863639-pct00064
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -26 을 제조하였다. MS m/z 375.1, M+H.
실시예 35
7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-N-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일)-2,3- 디 히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -27)
Figure 112013113863639-pct00065
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -27 을 제조하였다.
실시예 36
5-(4-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피페라진-1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페 닐)-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -28)
Figure 112013113863639-pct00066
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -28 을 제조하였다.
실시예 37
(R)-N,N-디메틸-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -51)
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -51 을 제조하였다. MS m/z 404.1, M+H.
실시예 38
N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -29)
Figure 112013113863639-pct00068
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -29 를 제조하였다.
실시예 39
1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일)피롤리딘-2-온 (화합물 II -30)
Figure 112013113863639-pct00069
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -30 을 제조하였다.
실시예 40
5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -52)
Figure 112013113863639-pct00070
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -52 를 제조하였다.
실시예 41
(S)- tert -부틸 3- 메틸 -4-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일)피페라진-1- 카르복실레이트 (화합물 II -53)
Figure 112013113863639-pct00071
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -53 을 제조하였다.
실시예 42
5-(4- 시클로프로필피페라진 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -31)
Figure 112013113863639-pct00072
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -31 을 제조하였다. MS m/z 416.1, M+H.
실시예 43
N- 페닐 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -54)
Figure 112013113863639-pct00073
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -54 를 제조하였다. MS m/z 383.1, M+H.
실시예 44
5-(3- 모르폴리노피롤리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로 벤조[ f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -55)
Figure 112013113863639-pct00074
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -55 를 제조하였다.
실시예 45
(S)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -56)
Figure 112013113863639-pct00075
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -56 을 제조하였다.
실시예 46
tert -부틸 1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3- 일카르바메이트 (화합물 II -57)
Figure 112013113863639-pct00076
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -57 을 제조하였다. MS m/z 476.1, M+H.
실시예 47
5-(2-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -58)
Figure 112013113863639-pct00077
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -58 을 제조하였다.
실시예 48
N-( 피롤리딘 -3-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-아민 (화합물 II -59)
Figure 112013113863639-pct00078
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -59 를 제조하였다.
실시예 49
N-(1-(피리미딘-2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-아민 (화합물 II -34)
Figure 112013113863639-pct00079
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -34 를 제조하였다.
실시예 50
피리미딘-2-일(3-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1-일) 메탄온 (화합물 II -35)
Figure 112013113863639-pct00080
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -35 를 제조하였다.
실시예 51
5-(3-(피리딘-2-일) 피롤리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히 드로벤조[ f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -60)
Figure 112013113863639-pct00081
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -60 을 제조하였다. MS m/z 438.1, M+H.
실시예 52
5-(1,3'- 바이피롤리딘 -1'-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -36)
Figure 112013113863639-pct00082
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -36 을 제조하였다.
실시예 53
N-(피리미딘-2- 일메틸 )-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[ f][1,4]옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -37)
Figure 112013113863639-pct00083
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -37 를 제조하였다. MS m/z 468.1, M+H.
실시예 54
(R)- tert -부틸 메틸(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤 조[ f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트 (화합물 II -38)
Figure 112013113863639-pct00084
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -38 을 제조하였다.
실시예 55
(R)-N- 메틸 -1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -39)
Figure 112013113863639-pct00085
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -39 를 제조하였다. MS m/z 390.1, M+H.
실시예 56
(S)- tert -부틸 메틸(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤 조[ f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일) 카르바메이트 (화합물 II -40)
Figure 112013113863639-pct00086
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -40 을 제조하였다. MS m/z 490.1, M+H.
실시예 57
(R)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -41)
Figure 112013113863639-pct00087
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -41 을 제조하였다.
실시예 58
1-(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일)피페리딘-4-일) 피롤리딘 -2-온 (화합물 II -42)
Figure 112013113863639-pct00088
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -42 를 제조하였다.
실시예 59
(S)-N- 메틸 -1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -44)
Figure 112013113863639-pct00089
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -44 를 제조하였다.
실시예 60
(S)-N-(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일)피리미딘-2- 카르복사미드 (화합물 II -45)
Figure 112013113863639-pct00090
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -45 를 제조하였다.
실시예 61
(R)-N-(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일)피리미딘-2- 카르복사미드 (화합물 II -46)
Figure 112013113863639-pct00091
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -46 을 제조하였다.
실시예 62
(R)-N-(1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3-일) 피콜린아미드 (화합물 II -47)
Figure 112013113863639-pct00092
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -47 을 제조하였다.
실시예 63
(S)-N,N- 디 에틸-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -48)
Figure 112013113863639-pct00093
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -48 을 제조하였다. MS m/z 432.1, M+H.
실시예 64
1-(나프탈렌-1- 일옥시 )-3-((R)-1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드 로벤조[ f][1,4]옥사제핀 -5-일) 피롤리딘 -3- 일아미노 )프로판-2-올 (화합물 II -61)
Figure 112013113863639-pct00094
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -61 을 제조하였다.
실시예 65
(R)-N,N- 디에틸 -1-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4] 옥사제핀-5-일) 피롤리딘 -3-아민 (화합물 II -49)
Figure 112013113863639-pct00095
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -49 를 제조하였다.
실시예 66
N-(피리딘-2- 일메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1, 4]옥 사제 핀-5-아민 (화합물 II -10)
Figure 112013113863639-pct00096
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -10 을 제조하였다. MS m/z 398.1, M+H, 분석용 HPLC >98%;
Figure 112013113863639-pct00097
실시예 67
N-( 시클로프로필메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][ 1,4]옥 사 제핀-5-아민 (화합물 II -11)
Figure 112013113863639-pct00098
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -11 을 제조하였다. MS m/z 361.1, M+H, 분석용 HPLC >98%;
Figure 112013113863639-pct00099
실시예 68
N-(피리딘-2-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -19)
Figure 112013113863639-pct00100
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -19 를 제조하였다. MS m/z 384.1, M+H, 분석용 HPLC >95%;
Figure 112013113863639-pct00101
실시예 69
N-(2-(피리딘-2- 일옥시 )에틸)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -20)
Figure 112013113863639-pct00102
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -20 을 제조하였다. MS m/z 428.1, M+H, 분석용 HPLC >95%;
Figure 112013113863639-pct00103
실시예 70
N-(2- 페녹시에틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -22)
Figure 112013113863639-pct00104
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -22 를 제조하였다. MS m/z 427.1, M+H, 분석용 HPLC >95%;
Figure 112013113863639-pct00105
실시예 71
N-((1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일) 메틸 )-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3-디 히드로벤조[f][1,4]옥사 제핀-5-아민 (화합물 II -33)
Figure 112013113863639-pct00106
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -33 을 제조하였다. MS m/z 451.1, M+H, 분석용 HPLC >98%;
Figure 112013113863639-pct00107
실시예 72
tert -부틸 3-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 II -62)
Figure 112013113863639-pct00108
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -62 를 제조하였다. MS m/z 476.2, M+H, 분석용 HPLC >95%;
Figure 112013113863639-pct00109
실시예 73
(S)- tert -부틸 3-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 II -43)
Figure 112013113863639-pct00110
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -43 을 제조하였다. MS m/z 476.2, M+H, 분석용 HPLC >93%;
Figure 112013113863639-pct00111
실시예 74
(R)- tert -부틸 3-(7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 (화합물 II -63)
Figure 112013113863639-pct00112
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예 19 에 따라, 화합물 II -63 을 제조하였다. MS m/z 476.2, M+H, 분석용 HPLC >95%;
Figure 112013113863639-pct00113
적절한 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 실시예에 따라, 하기 화합물들을 제조하였다:
3- 메틸 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f][1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-4)
Figure 112013113863639-pct00114
11-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-3,4,6,7- 테트라히드로 -2H- 벤조[f]피리미도 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-8)
Figure 112013113863639-pct00115
3- 시클로프로필 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6-디히드로벤조[f] 이미다조 [ 1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-9)
Figure 112013113863639-pct00116
2-(10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀-3-일)프로판-2-올 (화합물 I-10)
Figure 112013113863639-pct00117
3- 브로모 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-12)
Figure 112013113863639-pct00118
3- 클로로 -10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀 (화합물 I-13)
Figure 112013113863639-pct00119
10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4] 옥사제핀 -3- 카르보니트릴 (화합물 I-16)
Figure 112013113863639-pct00120
에틸 10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4]옥사제핀-2- 카르복실레이트 (화합물 I-21)
Figure 112013113863639-pct00121
10-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,6- 디히드로벤조[f]이미다조 [1,2-d][1,4] 옥사제핀 -2- 카르복실산 (화합물 I-22)
Figure 112013113863639-pct00122
5-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드 로벤조[ f][1,4]옥사제핀 (화합물 II -6)
Figure 112013113863639-pct00123
N- 페닐 -7-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-2,3- 디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 -5-아민 (화합물 II -32)
Figure 112013113863639-pct00124
실시예 75
하기 성분을 함유하는 경질 젤라킨 캡슐을 제조하였다:
양
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 76
하기 성분을 사용하여 정제 제형을 제조하였다:
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로오스, 미세결정질 200.0
콜로이드 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 배합하고, 압축하여, 정제를 형성하였다.
실시예 77
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입제 제형을 제조하였다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토오스 95
상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 상기 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가하였다.
실시예 78
각각 30 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
양
성분 (mg/정제)
활성 성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미세결정질 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중의 10% 용액) 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총 120 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 mesh U.S. 체에 통과시키고, 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 상기 수득한 분말과 혼합하고, 이를 16 mesh U.S. 체에 통과시켰다. 상기와 같이 수득된 과립을 50℃ 내지 60℃ 에서 건조시키고, 16 mesh U.S. 체에 통과시켰다. 그 후, 사전에 No. 30 mesh U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기 상에서 압축하여, 각각 120 mg 중량의 정제를 수득하였다.
실시예 79
각각 25 mg 의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세리드 2,000 mg 까지
상기 활성 성분을 No. 60 mesh U.S. 체에 통과시키고, 최소한으로 요구되는 열을 사용하여 사전에 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 몰드 내에 붓고, 냉각시켰다.
실시예 80
5.0 mL 용량 당 각각 50 mg 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄검 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11%)
미세결정질 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로오스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
향미제 및 색소 원하는 만큼
정제수 5.0 mL 까지
상기 활성 성분, 수크로오스 및 잔탄검을 배합하고, No. 10 mesh U.S. 체에 통과시킨 후, 사전에 제조된 물 중의 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합하였다. 상기 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 색소를 교반하면서, 약간의 물을 첨가하여 희석하였다. 그 후, 충분한 물을 첨가하여, 요구되는 부피로 제조하였다.
실시예 81
피하 주사 제형을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 82
하기 조성을 갖는 주사용 제제를 제조하였다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/mL
만니톨, USP 50 mg/mL
글루콘산, USP 충분량 (pH 5-6)
물 (증류수, 멸균) 1.0 mL 까지 충분량
질소 기체, NF 충분량
실시예 83
하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조하였다:
성분 그램 (gram)
활성 성분 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
미네랄 오일 5.0
페트롤레이텀 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA (부틸화된 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 까지 충분량
물을 제외한 상기 모든 성분을 조합하고, 교반하면서 60℃ 까지 가열하였다. 그 후, 격렬하게 교반하면서 충분한 양의 물을 60℃ 에서 첨가하여, 상기 성분을 유화시키고, 물을 충분한 양으로 100 g 까지 첨가하였다.
실시예 84
서방형 조성물
성분 중량 범위%
활성 성분 50-95
미세결정질 셀룰로오스 (충전제) 1-35
메타크릴산 공중합체 1-35
수산화나트륨 0.1-1.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0
본 개시의 서방형 제형을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 추가적인 부형제를 철저하게 혼합하였다 (건조-배합). 그 후, 상기 건조-배합된 혼합물을 강염기 수용액의 존재 하에서 과립화하고, 이를 상기 배합된 분말 내에 분무하였다. 상기 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 정제 내에 압축시켰다. 바람직한 강염기 수용액은 물 (임의로 25% 이하의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올 함유) 중의 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다.
상기 수득한 정제는 식별, 미각 차폐의 목적으로 및 삼키는 것을 용이하게 개선하기 위하여 임의의 필름 형성제로 코팅할 수 있다. 상기 필름 형성제는 통상적으로 상기 정제 중량의 2% 내지 4% 의 범위의 양으로 존재할 수 있다. 적합한 필름 형성제는 당업계에 널리 공지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit®E - Rohm. Pharma) 등이 포함된다. 이러한 필름 형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 기타 보조 성분을 함유할 수 있다.
상기 압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 상기 정제 크기는 주로 정제 내 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg 의 화합물 유리 염기 (free base) 를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 양으로 화합물 유리 염기를 포함할 수 있다.
용해율에 영향을 주기 위하여, 상기 화합물 함유 분말이 습식 혼합되는 시간을 조절하였다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉 상기 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분 및 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 수 있다. 과립화에 이어, 상기 입자를 과립기로부터 제거하고, 건조를 위해 약 60℃ 에서 유동층 건조기 내에 위치시켰다.
실시예 85
활성 시험을 당업계에 널리 공지되어 있고, 본원에 기재된 방법을 사용하여 하기 실시예에서 수행하였다.
나트륨 전류 스크리닝 검정:
후기 나트륨 전류 (후기 INa) 및 피크 나트륨 전류 (피크 INa) 검정을 한 번에 16 개 이하의 세포의 세포막을 통해 전류를 측정하는 전체 세포 패치 클램프 기술을 이용한 자동화 전기생리학 플랫폼, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhagen, Denmark) 상에서 수행하였다. 상기 검정은 야생형 인간 심장 나트륨 채널, hNav1.5 (Millipore (Billerica, MA) 로부터 구입함) 을 이종으로 발현하는 HEK293 (인간 배아 신장) 세포주를 사용하였다. 어떠한 베타 하위단위도 Na 채널 알파 하위단위와 동시에 발현되지 않았다. 세포를 표준 조직 배양 절차를 통해 유지시키고, 안정한 채널 발현을 배양 매질 중의 400 ㎍/mL 게네티신 (Geneticin) 을 이용하여 유지시켰다. 상기 세포 중 80-90% 가 단일 세포이고, 세포 클러스터의 일부가 아니라는 것을 입증하기 위하여, QPatch 상에서의 사용을 위해 단리된 세포를 Detachin 1X (Genlantis, San Diego, USA) 중에서, 37℃ 에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 실험을 23-25℃ 에서 수행하였다.
후기 INa 및 피크 INa 검정 모두에 대하여, 직렬 저항 보상을 100% 로 설정하고, 직렬 저항 및 전체-세포 보상을 자동화로 수행하였다. 전류를 25 kHz 에서 디지털화하고, 각각 후기 및 피크 INa 검정을 위하여, 12 kHz 및 10 kHz 에서 저역 (low-pass) 필터하였다. 개방된 나트륨 채널을 통한 전류는 자동으로 기록되고, Sophion Bioscience Oracle database (Sophion Bioscience, Copehagen, Denmark) 에 저장되었다. 분석은 QPatch 검정 및 데이터베이스 소프트웨어를 사용하여 수행하였고, 데이터는 Excel 로 저장하였다.
화합물 저장 용액은 통상적으로 플라스틱 바이알 내에 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 10 mM 로 Gilead Sample Bank 에서 제조하였다. 일부의 경우, 화합물이 DMSO 중에 용해되지 않는 경우, 이는 100% 에탄올로 제조하였다. 필요한 경우, 저장 용액을 음파처리하였다. 후기 INa 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기와 같이 이루어져 있다: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES (pH 는 NaOH 를 이용하여 7.4 로 조정됨). 후기 INa 및 피크 INa 검정 모두에 대하여, 세포의 내부로 관류하기 위해 사용되는 세포내 용액은 하기를 함유하고 있다: 120 mM CsF, 20 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES (pH 는 CsOH 를 이용하여 7.4 로 조정됨). 화합물을 유리 바이알 내 세포외 용액 중에 1 μM 로 희석한 후, 유리 웰 플레이트로 옮기고, 상기 세포에 자동으로 첨가하였다. 기준선 전류를 측정하기 위하여, 후기 INa 및 피크 INa 검정에 대하여 각각의 실험 말기에 사용된 0 mM Na 세포외 용액 (0Na-ECF) 은 하기를 함유하고 있다: 140 mM N-메틸-D-클루카민; 4 mM KCl; 1.8 mM CaCl2; 0.75 mM MgCl2; 5 mM HEPES (pH 는 HCl 을 이용하여 7.4 로 조정됨).
후기 INa 스크리닝 검정:
hNav1.5 후기 INa 검정을 위하여, -120 mV 의 보유 전위로부터 250 밀리초 (ms) 동안 -20 mV 까지 세포막을 감극시킴으로써, 나트륨 채널을 매 10 초 (0.1 Hz) 마다 활성화시켰다. -20 mV 전압 단계에 대응하여, 통상적인 hNav1.5 나트륨 전류는 피크 음의 전류로 빠르게 활성화된 후, 3-4 ms 내에 거의 완전하게 비활성화된다.
화합물을 후기 나트륨 전류를 차단하는 이의 활성을 측정하기 위하여 실험하였다. Na 전류를 기록하면서, 10 μM 테플루트린 (Tefluthrin) (피레트로이드) 을 세포외 용액에 첨가함으로써 후기 INa 를 발생시켰다. 자동화 스크리닝 방법을 사용하여 관찰된 후기 INa 의 차단을 확인하기 위하여, 부차적인 후기 INa 증폭제 (ATX-II) 및 수동 패치 클램프 방법을 사용하였다. ATX-II 및 테플루트린을 별도로, 겹치지 않는 결합 부위에 위치시키고, Na+ 채널 기능을 상이하게 변경시켜 후기 INa 를 증가시켰다. 실험된 화합물은 일반적으로 후기 INa 증폭제에 의해 야기된 증폭된 후기 INa 를 억제하는 것으로 확인되었다. 스크리닝의 목적을 위하여, 후기 INa 는 Na 채널을 활성화시키기 위한 -20 mV 까지의 단계화 후, 225 ms 내지 250 ms 의 평균 전류로 정의된다. 전체 세포 기록 배치를 확립한 후, Na 전류의 후기 성분이 안정한 값에 이르도록 하기 위하여, 후기 INa 활성제를 16-17 분에 걸쳐 각각의 웰에 4 회 첨가하였다. 그 후, 화합물 (통상적으로 1 μM) 을 후기 INa 활성제의 존재 하에서, 7 또는 8 분 동안 3 회에 걸쳐 첨가하였다. 3 번째 화합물 첨가 종료시에 측정을 수행하였고, 측정치를 0Na-ECF 2 회 첨가 후 모든 Na+ 가 세포외 용액으로부터 제거되었을 때의 전류 수준으로 정규화하였다.
결과는 후기 INa 의 차단% 로서 기록하였다. 후기 INa 를 활성화하는 10 μM 테플루트린을 이용한 상기 개시된 검정으로 시험한 경우, 화합물 II-105 는 후기 나트륨 전류를 45% 억제 (또는 감소) 시켰다 (부가적인 화합물 데이터는 표 1 참조). 심장 동형 단백질 hNav 1.5 의 후기 INa 의 억제는 심방 부정맥, 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린즈메탈 (이형) 협심증, 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증의 치료를 위한 본 개시의 화합물의 용도를 지지한다.
피크 INa 스크리닝 검정:
화합물을 또한 hNav 1.5 피크 INa 에 대한 이의 효과를 포함하는 몇몇의 기타 검정에서의 이들의 효과에 대하여 평가하였다. 후기 및 피크 INa 를 감소시키는 시험 화합물의 농도 사이에서의 우수한 분리는 피크 INa 를 감소시키는 바람직하지 않은 효과로부터 후기 INa-유도 전기적 및 기계적 기능 장애를 감소시키는 바람직한 효과를 분리할 수 있는 이점이 있고, 이는 심장에서의 전기적 자극 전도의 차단 또는 감속을 유도할 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 피크 INa 의 유의한 차단을 방지하는 것으로 고려된다. 본원에서 사용된 세포 내 피크 INa 가 매우 넓을 수 있기 때문에, 기록에서 가공치를 도입하여, 배쓰 내 Na+ 의 농도를 20 mM 까지 감소시킬 수 있고, 비투과성 양이온을 첨가하여, 용액 (하기 용액 상세설명 참조) 의 이온 강도 및 삼투성을 유지하기 위해 제거된 Na+ 를 보상할 수 있다. 피크 INa 의 분석은 일반적으로 시험된 화합물에 의한 피크 전류의 %차단을 측정하기 전에, 축소를 위해 보정이 요구된다.
개별적인 피크 INa 스크리닝 검정은 후기 INa 차단에 대한 선택성은 높지만, 피크 INa 를 차단하지 않는 화합물을 규명하기 위하여, 저 및 고 자극 주파수 모두에서 피크 INa 에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해 개발되었다. 0.1 Hz 의 저 자극 주파수는 채널이 휴지 (닫힌) 상태에서 대부분의 시간을 소비하는 경우의 시험 화합물의 효과를 측정하고, 토닉 차단 (Tonic Block (TB)) 에 대한 정보를 제공하기 위해 사용하였다. 고 자극 주파수 (3Hz) 는 활성화 및 비활성화된 상태에서 대부분의 시간을 소비하는 경우의 채널의 차단을 측정하고, 용도-의존성 차단 (Use-Dependent Block (UDB)) 의 측정을 제공하기 위해 사용하였다. 용도-의존성 차단은 채널 활성화의 증가된 주파수를 갖는 차단의 축적을 의미한다. 본 개시의 화합물에 의한 심장 피크 INa 의 차단은 0.1 내지 1-5 Hz (정상의 심장 또는 빈맥에서 확인되는 주파수) 의 자극 주파수의 증가로 증가시켰다. 따라서, 본 개시의 화합물에 의한 피크 INa 의 감소는 정상적인 심박수에서보다, 예컨대 빈박성부정맥에서 보다 커질 것으로 예상된다. 결과적으로, 본 개시의 화합물은 특히 허혈증에서, 불규칙적인 심근에서의 비정상적 전기적 활성 및 전기 전도 및 후기 INa 에 의한 Na+ 및 Ca2 + 과부하를 감소시킬 수 있다.
벤치마크 (benchmark) 화합물이 실험 조건 하에서 검출은 가능하지만 작은 효과를 가질 수 있기 때문에, 신규한 화합물과 벤치마크 화합물의 직접적인 비교를 가능하게 하기 위하여, -100 mV 보유 전위 및 3 Hz 자극 주파수를 선택하였다. 피크 INa 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기로 구성되어 있다: 20 mM NaCl, 120 mM N-메틸-D 클루카민, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 0.75 mM MgCl2 및 5 mM HEPES (pH 는 HCl 을 이용하여 7.4 로 조정됨). 피크 INa 검정을 위해 사용된 세포내 용액은 후기 INa 검정 (상기 참조) 을 위해 설계된 것과 동일하였다.
피크 INa 검정을 위하여, Na+ 채널을 -100 mV 의 보유 전위로부터 20 ms 동안 0 mV 까지 세포막을 감극시킴으로써 활성화시켰다. 전체 세포 기록 배치를 확립한 후, 채널을 개방하기 위해 7 분 동안 저 주파수 자극 (0.1 Hz) 으로 자극하여, 기록을 모니터링하고, 안정화된 기록에 대한 범위를 평가할 수 있었다. 이러한 안정화 기간 후, 상기 자극 주파수는 2 분 동안 3 Hz 까지 증가된 후, 다시 0.1 Hz 로 되돌아왔다. 3 Hz 자극은 화합물의 부재 하에서도 피크 전류의 약간의 감소를 야기하기 때문에, 화합물이 존재하지 않는 경우의 이러한 내부 대조군을 각각의 세포에 대하여 사용하여, 화합물이 존재하는 경우의 3 Hz 자극으로부터의 결과를 보정하였다. 대조군 조건 하의 3 Hz 자극 이후에, 화합물을 첨가하기 전 200 초 동안 상기 세포를 회복시킬 수 있었다. 1 또는 3 μM (1 μM 에서의 후기 INa 의 % 차단에 의존함) 로 시험된 시험 화합물을 채널을 개방하기 위해 0.1 Hz 에서 자극하면서, 60 초 간격으로 3 회 첨가하여, TB 의 진행을 모니터링하였다. 3 번째 화합물 첨가 후, 320 초 기다림 기간을 부가하여 3 Hz 자극의 2 번째 기간이 시작되기 전에 평형에 이르도록 하였다. 3 Hz 자극의 2 번째 기간 전에, TB 를 측정하였다. TB 및 UDB 모두 피크 INa 에 대한 감축 보정을 수행하여 분석하였고, UDB 는 화합물의 부재 하에서 피크 INa 에 대한 자극 프로토콜의 작은 용도-의존성 효과를 보상하여 계산하였다. 화합물 II-11 은 TB 에서 11% 및 UDB 에서 31% 의 피크 INa 를 나타내었고, 상기 둘 모두 1 μM 에서 측정되었다.
상기 데이터는 피크 INa 와 비교하여 후기 INa 를 차단하는 화합물 II-11 의 선택성을 입증하고 (41% 대 11% (피크 INa TB 에 대하여)), 화합물 II-11 이 후기 INa 를 효과적으로 차단하는 농도에서 심장 (피크 INa 에 의해 유도됨) 을 통한 전기 전도에 대한 효과가 없거나 미미해야 한다는 것을 시사한다.
화합물 II-11 은 1μM 에서 피크 INa UDB 를 31% 억제하였다. 이는 화합물 II-11 이 정상적인 심박수에서보다, 빈박성 부정맥과 같은 높은 심박수에서 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 결과적으로, 본 개시의 화합물은 특히 허혈증에서, 불규칙적인 심근에서의 비정상적 전기적 활성 및 전기 전도 및 후기 INa 에 의한 Na+ 및 Ca2 + 과부하를 감소시킬 수 있다.
Figure 112013113863639-pct00125
Figure 112013113863639-pct00126
Figure 112013113863639-pct00127
Figure 112013113863639-pct00128
Figure 112013113863639-pct00129
Figure 112013113863639-pct00130
Figure 112013113863639-pct00131
Figure 112013113863639-pct00132
Figure 112013113863639-pct00133
Figure 112013113863639-pct00134
Figure 112013113863639-pct00135
Figure 112013113863639-pct00136
Figure 112013113863639-pct00137
상기 검정 결과는 시험된 화합물이, 예를 들어 후기 나트륨 전류를 억제 (또는 감소) 시킴으로써, 후기 나트륨 전류의 조절제로서의 활성을 나타내었다는 것을 보여준다.
일부 구현예에서, 화학식 I 의 화합물의 효과는 후기 나트륨 전류에 대하여 특이적이고, 하나 이상의 다른 이온 채널에 대하여 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 후기 나트륨 전류를 감소시키는 활성을 갖는 화합물은 또한 피크 나트륨 전류에 대하여 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않을 것이다.
실시예 86
인간 Na V 1 .1 cDNA 의 발현
인간 NaV1.1 을 이용한 모든 실험은 (Kahlig, et al., PNAS. 2008, 105: 9799-9804) 에 기재된 바와 같이 수행하였다. 간략하게, hNav1.1 의 발현은 Qiagen Superfect 시약 (5.5 ㎍ 의 DNA 를 α1:β1:β2 에 대하여 10:1:1 의 플라스미드 질량비로 트랜스펙트시킴) 을 사용한 일시적 트랜스펙션을 통해 달성하였다. 인간 β1 및 β2 cDNA 를 내부 리보솜 유입점 (IRES) 측면에 있는 마커 유전자를 함유한 플라스미드 DsRed (DsRed-IRES2-hβ1) 또는 eGFP (eGFP-IRES2-hβ2) 로 클로닝하였다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록을 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 (Kahlig, 2008), 돌연변이 NaV1.1 채널 및 WT 의 생물물리학 특성을 측정하였다. hNav1.1 INa 기록을 위하여, HEK293 세포를 하기를 함유한 용액 (mM) 에 따랐다: 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES, pH 7.35 및 삼투몰농도 310 mOsmol/kg. 상기 피펫 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, pH 7.35 및 삼투몰농도 300 mOsmol/kg. 전류를 측정하기 전, 세포를 전체-세포 배치를 확립한 후 10 분 동안 안정화시켰다. 직렬 저항을 90% 보상하여, 명령 전위가 전압 오차 < 2 mV 로 마이크로초 내에 이르렀다는 것을 보장하였다. 누설 전류를 온라인 P/4 절차를 사용하여 삭감하고, 모든 전류를 5 kHz 에서 저역 Bessel 필터하고, 50 kHz 에서 수치화하였다.
용도-의존성 연구를 위하여, -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 및 25 Hz) 을 감극시킴으로써 세포를 자극시켰다. 그 후, 전류를 각각의 주파수 트레인에서의 처음 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 정규화하였다. 토닉 차단 연구를 위하여, 피크 및 지속 (후기) 전류를 -10 mV (0.2 Hz) 로의 200 ms 감극화에 대응하여 평가하였고, 이어서 0.5 μM 테트로도톡신 (TTX) 의 존재 및 부재 하에서 기록된 전류를 디지털방식으로 삭감하였다. 말단부에서의 후기 INa 로 명명된 나트륨 전류는 통상적으로 CNS 에서 지속 INa 로 불린다. 지속 전류는 200 ms 단계 중 마지막 10 ms 동안에 계산하였다. 데이터 분석은 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과를 평균±SEM 으로서 표시하였다.
시험관내 약리학
화학식 I 의 화합물의 10 mM 저장 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에서 제조하였다. 배쓰 용액 내 화학식 I 의 화합물의 새로운 희석액을 매 실험일마다 제조하였고, pH 는 필요한 경우 7.35 로 재조정하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지시켰다. 클램프된 세포로의 관류 용액의 직접 적용은 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 사용하여 달성하였다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 사용하여 350 ㎕/분의 유속으로 중력에 의해 추진되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에서 클램프된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 변화를 가능하게 하였다. 상기 클램프된 세포를 전체-세포 배치를 확립한 직후 연속적으로 관류시켰다. 대조군 용액을 관류하는 동안, 대조군 전류를 측정하였다. 적절한 경우, 농도 억제 곡선을 하기 Hill 방정식을 이용하여 피팅하였다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 여기서 IC50 은 50% 억제가 달성되는 농도이고, k 는 Hill 기울기 인자임.
본 개시의 화합물을 함유한 용액을 전류 기록 전 3 분 동안 관류시켜, (토닉) 약물 차단이 평형을 이루게 하였다. 피크 전류의 토닉 차단을 상기 안정 상태 조건으로부터 측정하였다. 피크 전류의 용도-의존성 차단을 -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10Hz) 동안 측정하였다. 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 각각의 기록 조건에 대한 평균 전류 기록을 수득하기 위하여 평균을 내었다.
생체내 약리학
경정맥 캐뉼러 삽입 수컷 Sprague Dawley 래트 (250 - 350g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) 를 생체내에서 본 개시의 화합물의 뇌 침투를 연구하기 위해 사용하였다. 동물 사용은 Institutional Animal Care 및 Use Committee, Gilead Sciences 에서 승인을 받았다. 그룹 당 3 마리의 래트에 염수 중의 본 개시의 화합물을 85.5 ㎍/kg/분으로 정맥 주사로 주입하였다. 1, 2.5 또는 5 시간 후, 동물을 플라즈마 및 뇌 수집을 위해 희생시키고, 본 개시의 화합물의 농도를 동시 질량 분석기가 장착된 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 로 측정하였다. 뇌 조직을 1% 2N HCl 산성화된 5% 나트륨 플루오라이드 (최종 균질액을 3-배 희석함) 중에서 균질화시켰다. 플라즈마 및 뇌 균질액 샘플 (50 ㎕) 을 내부 표준으로서 중수소화된 D3-화학식 I 과 함께 침전시키고, 볼텍싱하고, 원심분리하였다. 상청액 (50 ㎕) 을 옮기고, 주사 (10 ㎕) 전 물 (450 ㎕) 로 희석하였다. 고성능 액체 크로마토그래피는 등용매 조건 (75% 용액 A, 25% 용액 B; 유속 0.300 ml/분) 하에서 수행되는 0.1% 포름산 (용액 A) 및 아세토니트릴 (용액 B) 을 함유하는 물로 이루어진 이동상을 갖는 Luna C18(2), 3 ㎛, 20 x 2.0 mm 컬럼 및 Shimadzu LC-10AD 액체 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다. 질량 분석은 MRM 전이 428.1 > 98 를 갖는 양이온 방식으로 작동하는 API3000 질량 분석계 (Applied Biosystems, Foster City, CA) 를 사용하여 수행하였다. 뇌-대-플라즈마 비는 각각의 샘플에 대하여, ng 화합물/ml 프라즈마로 나눈 ng 화합물/g 뇌 로서 계산하였다.
실시예 I-2 의 화합물은 Chantest 조건 하 10 Hz 및 1 μM 에서, Nav1.1 채널 전류를 1% 까지 차단하였다.
실시예 87
인간 Na V 1 .2 cDNA 의 발현
중국 햄스터 난소 (CHO) 세포에 안정하게 트랜스펙트된 야생형 (WT) cDNA 를 사용하여 INa 를 기록하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A.) 로부터 구입하였다.
전기생리학
전체-세포 전압-클램프 기록을 WT 의 생물물리학 특성을 측정하기 위해 사용하였다. 간략하게, 상기 피펫 용액은 (mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투몰농도 300 mOsmol/kg) 으로 이루어져 있다. 상기 배쓰 (대조군) 용액은 하기를 함유하고 있다 (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로스, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투몰농도 310 mOsmol/kg). 전류를 측정하기 전, 세포를 전체-세포 배치의 확립 후 10 분 동안 안정화시켰다. 직렬 저항을 90% 보상하여, 명령 전위가 전압 오차 < 2 mV 로 마이크로초 내에 이르렀다는 것을 보장하였다. 누설 전류를 온라인 P/4 절차를 사용하여 삭감하고, 모든 전류를 5 kHz 에서 저역 Bessel 필터하고, 50 kHz 에서 수치화하였다.
명확하게 하기 위하여, 대표적인 램프 전류를 50 Hz 에서 오프라인으로 저역 필터하였다. 채널 활성화, 신속한 비활성화 및 이용률을 평가하는 특정한 전압-클램프 프로토콜을 반복 자극 동안 사용하였다. 결과를 평균 ± SEM 으로 표시하였다.
피크 전류의 토닉 차단을 -120 mV (0.2 Hz) 의 보유 전위로부터 -10 mV (20 ms) 까지의 단계를 사용하여 측정하였다. 피크 전류의 용도-의존성 차단을 -120 mV 의 보유 전위로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz 또는 25 Hz) 동안 측정하였다. 그 후, 전류를 각각의 주파수 트레인에서의 처음 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 정규화하였다. 토닉 차단 연구를 위하여, 피크 전류를 -10 mV (0.2 Hz) 로의 20 ms 감극화에 대응하여 평가하였다. 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 각각의 기록 조건에 대한 평균 전류 기록을 수득하기 위하여 평균을 낸 후, 이를 오프라인 삭감 및 분석을 위해 사용하였다.
데이터 분석을 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 결과를 평균±SEM 으로서 표시하였다.
시험관내 약리학
화학식 I 의 화합물의 10 mM 저장 용액을 0.1 M HCl 또는 DMSO 중에서 제조하였다. 배쓰 용액 내 화학식 I 의 화합물의 새로운 희석액을 매 실험일마다 제조하였고, pH 는 필요한 경우 7.35 로 재조정하였다. 최종 DMSO 농도는 모든 용액에서 0.1% 로 유지시켰다. 클램프된 세포로의 관류 용액의 직접 적용은 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 사용하여 달성하였다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 사용하여 350 ㎕/분의 유속으로 중력에 의해 추진되었다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에서 클램프된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 변화를 가능하게 하였다. 상기 클램프된 세포를 전체-세포 배치를 확립한 직후 연속적으로 관류시켰다. 대조군 용액을 관류하는 동안, 대조군 전류를 측정하였다.
용액을 전류 기록 전 3 분 동안 관류시켜, (토닉) 약물 차단이 평형을 이루게 하였다. 피크 전류의 토닉 차단을 상기 안정 상태 조건으로부터 측정하였다. 3 개의 순차적 전류 기록을 각각의 기록에 대한 평균 전류를 수득하기 위하여 평균을 내었다. 상기 평균 전류 기록을 오프라인 분석을 위해 사용하였다. 적절한 경우, 농도 억제 곡선을 하기 Hill 방정식을 이용하여 피팅하였다: I/Imax = 1/[1+10^(logIC50-I)*k], 여기서 IC50 은 50% 억제가 달성되는 농도이고, k 는 Hill 기울기 인자임.
상기 방법을 사용하여, 본 개시의 화합물이 뇌 동형 단백질의 피크 및 저주파 전류 Nav1.1 및 Nav1.2 를 억제하지 않으면서, 심장 후기 INa 전류를 선택적으로 억제한다는 것을 입증할 수 있었다. 본 개시의 화합물은 Nav1.1 및 Nav1.2 의 매우 고주파의 점화를 억제하거나, 또는 간질을 앓는 환자에게서 관찰된 돌연변이 Nav1.1 및 Nav1.2 의 전압 의존성 차단을 나타낼 수 있다. 또한, 본 개시의 화합물은 간질 및 두통 (편두통) 증상과 관련된 NaV1.1 돌연변이 채널 GEFS+, SMEI 및 FHM3 의 패널을 억제하는 능력을 나타낼 수 있는데, 이는 상기 돌연변이 채널에 의해 전달되는 비정상적으로 증가된 지속 전류를 우선적으로 차단하는 본 개시의 화합물의 능력을 시사하는 것이다.
hNav1.2 나트륨 채널 동형 단백질에 대하여 상기 개시된 검정으로 시험한 경우, 실시예 I-2 의 화합물은 Chantest 조건 하 10 Hz 및 1 μM 에서, Nav1.2 채널 전류를 18% 까지 차단하였다. 상기 주파수에서 자극되는 경우, hNav1.1 및 hNav1.2 동형 단백질 중 하나의 억제 또는 두 가지 채널 모두의 억제는 간질을 앓는 환자를 치료하기 위한 본 개시의 화합물의 용도를 뒷받침한다.

Claims (26)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure 112018072421515-pct00151

    Figure 112018072421515-pct00152
  2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체:
    Figure 112018072421515-pct00153

    Figure 112018072421515-pct00154

    Figure 112018072421515-pct00155

    Figure 112018072421515-pct00156

    Figure 112018072421515-pct00157

    Figure 112018072421515-pct00158

    Figure 112018072421515-pct00159

    Figure 112018072421515-pct00160
    .
  3. 하기 구조를 갖는 화합물 N-(시클로프로필메틸)-7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5-아민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018072421515-pct00161
    .
  4. 하기 구조를 갖는 화합물 (R)-tert-부틸 3-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5-일아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018072421515-pct00162
    .
  5. 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는,
    심방 및 심실 부정맥, 울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전, 안정성 및 불안정성 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈증, 재발성 허혈증, 재관류 손상, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐고혈압 및 간헐성 파행증 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관계 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 간질, 당뇨병 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020137033061A 2011-07-01 2012-06-29 이온 채널 조절제로서의 옥사제핀 KR101919634B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503980P 2011-07-01 2011-07-01
US61/503,980 2011-07-01
PCT/US2012/045021 WO2013006463A1 (en) 2011-07-01 2012-06-29 Oxazepines as ion channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140045394A KR20140045394A (ko) 2014-04-16
KR101919634B1 true KR101919634B1 (ko) 2018-11-16

Family

ID=46513864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137033061A KR101919634B1 (ko) 2011-07-01 2012-06-29 이온 채널 조절제로서의 옥사제핀

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8962610B2 (ko)
EP (2) EP2966067B1 (ko)
JP (3) JP6470969B2 (ko)
KR (1) KR101919634B1 (ko)
CN (2) CN107325111A (ko)
AR (1) AR086829A1 (ko)
AU (1) AU2012279214B2 (ko)
BR (1) BR112013032027A2 (ko)
CA (1) CA2838234A1 (ko)
EA (2) EA031189B1 (ko)
ES (2) ES2657169T3 (ko)
HK (2) HK1197061A1 (ko)
IL (1) IL229714B (ko)
MA (1) MA35808B1 (ko)
MX (1) MX338916B (ko)
NO (1) NO3175985T3 (ko)
PL (2) PL2726469T3 (ko)
PT (2) PT2726469E (ko)
SI (2) SI2726469T1 (ko)
TW (1) TWI466873B (ko)
WO (1) WO2013006463A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
NO3175985T3 (ko) * 2011-07-01 2018-04-28
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
AU2014230812B2 (en) * 2013-03-13 2016-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making benzoxazepin compounds
TW202108592A (zh) 2015-07-02 2021-03-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其用途
CN107995911B (zh) 2015-07-02 2020-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
WO2017042182A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
CN106046021A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2018048977A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxazepin compounds
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
CN108084187A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类氢化物
MX2020012838A (es) 2018-05-30 2021-07-16 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de los canales ionicos.
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
WO2023174374A1 (zh) * 2022-03-16 2023-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011036280A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867616A (en) 1950-05-17 1959-01-06 Syntex Sa 7-dehydro diosgenin compounds and process for making same
US2867618A (en) 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (ko) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
CH485411A (de) 1967-12-14 1970-02-15 Ciba Geigy Verwendung von Arylguanaminen als Antimikrobika
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
EP0522606B1 (en) 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
ZA924760B (en) 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5674865A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
NZ333870A (en) 1996-07-26 2000-08-25 Nissan Chemical Ind Ltd 4-amino substituted chroman derivatives
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
EP0975614A1 (en) 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
DE19716237A1 (de) 1997-04-18 1998-10-22 Basf Ag Substituierte Benzyloxyimino-Verbindungen
WO1998054135A1 (fr) 1997-05-30 1998-12-03 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Composes heterocycliques azotes et medicament contre l'hyperlipemie en contenant
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
CA2300906A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Unilever Plc Method for enhancing the activity of an enzyme
US6579875B1 (en) 1998-01-21 2003-06-17 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP1071426A2 (en) 1998-02-18 2001-01-31 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1087968A1 (en) 1998-06-16 2001-04-04 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Triazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
WO2000012492A1 (en) 1998-09-01 2000-03-09 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzoxazine derivatives
US6479496B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
AU6325799A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
AU779550B2 (en) 1999-04-09 2005-01-27 Meiji Seika Kaisha Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and benamide compounds and drugs containing the same
US6627651B1 (en) 1999-05-07 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6121916A (en) 1999-07-16 2000-09-19 Eaton-Vorad Technologies, L.L.C. Method and apparatus for recognizing stationary objects with a moving side-looking radar
BR0013647A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Métodos de lavagem com proteção á cor empregando componentes de formulação catiÈnicas
CZ2002723A3 (cs) 1999-08-27 2002-10-16 The Procter & Gamble Company Prací přípravky s kontrolovaným uvolňováním jejich sloľek a způsob pouľití těchto pracích přípravků
JP2003508587A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定性増強配合成分、これを用いた組成物および洗濯方法
AU7072200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Fast-acting formulation components, compositions and laundry methods employing same
MXPA02002125A (es) 1999-08-27 2002-09-18 Procter & Gamble Componentes aumentadores del blanqueado, composiciones y metodos de lavanderia.
TR200200457T2 (tr) 1999-08-27 2002-07-22 The Procter & Gamble Company Zitteriyonik formülasyon bileşenleri kullanılan renklerin solmasını önleyici çamaşır yöntemleri.
JP2003508585A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 安定した処方成分、それらの成分を使用する組成物および洗濯方法
CZ2002802A3 (cs) 1999-09-17 2003-02-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyranové deriváty
US6555574B1 (en) 1999-09-24 2003-04-29 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6677371B1 (en) 1999-10-05 2004-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
WO2001046155A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU5652001A (en) 2000-05-15 2001-11-26 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
PL362916A1 (en) 2000-08-01 2004-11-02 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
JP2004521079A (ja) 2000-08-29 2004-07-15 ファルマシア・コーポレーション アルファーｖベータ３アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物
WO2002024655A1 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Merck & Co., Inc. Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1354602B1 (en) 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
TW589305B (en) 2001-02-14 2004-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd 4-aminobenzopyran derivatives
SK10272003A3 (sk) 2001-03-09 2004-07-07 Pfizer Products Inc. Triazolopyrimidýny ako protizápalové činidlá
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10121002A1 (de) 2001-04-28 2002-11-14 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
NZ529916A (en) 2001-06-25 2005-04-29 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7122677B2 (en) 2001-11-13 2006-10-17 Scherig Corporation NK1 antagonists
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
MXPA05001785A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de cromona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014866A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
JPWO2004026292A1 (ja) 2002-09-20 2006-01-12 株式会社ツムラ 鎮咳薬
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2004037997A2 (en) 2002-10-22 2004-05-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Fragments and activity of rel protein in m. tuberculosis adn other uses thereof
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
JP2006516283A (ja) 2003-01-13 2006-06-29 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 睡眠不足とストレスに起因する知覚衰退の処置方法
MY142651A (en) 2003-03-18 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
JP2006523704A (ja) 2003-04-17 2006-10-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性ヘテロサイクリックシクロペンチルテトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロピリドピリジンのモジュレーター
AU2004233941A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
WO2004101509A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
US7060698B2 (en) * 2003-05-19 2006-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazepinone derivatives
KR101186678B1 (ko) 2003-06-11 2012-09-27 젠션 리미티드 포타슘 채널 억제제로서의 티에노피리미딘 유도체
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1646614A4 (en) 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
EP1648456A1 (en) 2003-07-21 2006-04-26 Solvay Pharmaceuticals GmbH Use of 3,7-diazabicyclo¬3,3,1|nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of arrhythmic events in male human patients
JP4808156B2 (ja) 2003-08-05 2011-11-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位依存型イオンチャネルの阻害剤としての縮合ピリミジン化合物
DE10348298A1 (de) 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
TW200514582A (en) 2003-10-31 2005-05-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy
BRPI0417674A (pt) 2003-12-18 2007-03-20 Pfizer Prod Inc método para tratar a inflamação aguda em animais, com inibidores de quinase map p38
KR101197482B1 (ko) 2004-03-05 2012-11-09 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 벤즈아미드 화합물 및 유해생물 방제제
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CA2568304A1 (en) 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
EP1784390A2 (en) 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
US7625888B2 (en) 2004-08-23 2009-12-01 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2008512489A (ja) 2004-09-13 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 三環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗薬
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20060094003A1 (en) 2004-11-01 2006-05-04 Stanley Nattel Acetylcholine-dependent current as a novel ionic target for atrial fibrillation
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
JP2006203875A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 受信装置
US7579348B2 (en) 2005-02-25 2009-08-25 Pgxhealth, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
KR100609101B1 (ko) 2005-03-11 2006-08-08 주식회사 신화성물산 물수건 공급장치의 물 분사노즐 및 그 제조방법
US7714150B2 (en) 2005-04-12 2010-05-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives
JP4971304B2 (ja) 2005-04-12 2012-07-11 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミノアルキル−アミドメチル置換２−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−クロメン−６−イル誘導体およびそのカリウムチャンネル遮断薬としての使用
WO2006113432A2 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
CA2609053C (en) 2005-05-17 2017-04-25 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of eye disorders
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006138549A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 Wyeth Tricyclic compounds useful as serotonin inhibitors and 5-ht1a agonists and antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
WO2007004960A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab New compounds, process for their preparation, intermediates, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of 5-ht6 mediated disorders such as alzheimer’s desease, cognitive disorders, cognitive impairment associated with schizophrenia, obesity and parkinson’s disease
GB0516963D0 (en) 2005-08-18 2005-09-28 Carbonite Corp Liquid dispensers
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
US20070066584A1 (en) 2005-09-21 2007-03-22 Wenqing Yao Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2623026A1 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
US20090022694A1 (en) 2005-10-18 2009-01-22 Distefano Peter Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
EP1954268B1 (en) 2005-11-18 2012-09-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists
US7851464B2 (en) 2005-11-18 2010-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
CN101330914A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 爱尔康公司 使用alk5调节剂控制眼内压
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US8097617B2 (en) 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
EP2018863B9 (en) 2006-05-16 2015-02-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
AU2007258313A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN101541783B (zh) 2006-06-30 2014-10-01 苏尼西斯制药有限公司 吡啶酮基pdk1抑制剂
US20090318412A1 (en) 2006-07-11 2009-12-24 Takahiro Matsumoto Tricyclic heterocyclic compound and use thereof
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
MY155277A (en) 2006-08-22 2015-09-30 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
MX2009003650A (es) 2006-10-06 2009-04-22 Abbott Lab Nuevos imidazotiazoles e imidazoxazoles.
WO2008046046A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
WO2008051547A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
CN101573333B (zh) 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
JP2010514696A (ja) 2006-12-21 2010-05-06 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心血管症状の低減
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
CL2008000252A1 (es) 2007-01-29 2008-03-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de quinazolinona o pirimidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades mediadas por los canales de calcio, tales como dolor, depresion, enfermedades cardiovasculares, respir
US20100144715A1 (en) 2007-02-28 2010-06-10 Hoyt Scott B Substituted Benzodiazepinones, Benzoxazepinones and Benzothiazepinones as Sodium Channel Blockers
WO2008108445A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
AU2008240202A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090181986A1 (en) 2007-07-05 2009-07-16 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
US20110263569A1 (en) 2007-08-22 2011-10-27 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
MX2010002760A (es) 2007-09-12 2010-04-01 Wyeth Llc Derivados de isoquinolinilo e isoindolinilo como antagonistas de la histamina-3.
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
AU2008338368A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as Kv1.5 potassium channel inhibitors
RU2498985C2 (ru) 2007-12-19 2013-11-20 Дженентек, Инк. 8-анилиноимидазопиридины и способы их использования
JP2011507887A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 ワイス・エルエルシー Ｋｖ１．５カリウムチャネル阻害剤としての４−イミダゾリジノン
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
US20110112079A1 (en) 2008-01-09 2011-05-12 Thomas Craig J Phosphodiesterase inhibitors
BRPI0908428A2 (pt) 2008-02-06 2015-12-08 Gilead Sciences Inc uso de ranozalina para tratar a dor.
EP2241567A4 (en) 2008-02-13 2011-11-09 Eisai R&D Man Co Ltd Bicycloamine DERIVATIVE
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
WO2009137462A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
EP2297140A4 (en) 2008-06-06 2012-05-02 Abbott Lab NOVEL 1,2,4-OXADIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
BRPI0914927B8 (pt) 2008-06-17 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
AU2009277232B2 (en) 2008-07-31 2012-03-29 Poh Huay Chua Pet carrier
MY147281A (en) 2008-07-31 2012-11-30 Invenpro M Sdn Bhd An apparatus for washing a workpiece
US8557738B2 (en) 2008-08-12 2013-10-15 Nippon Soda Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivative and fungicide for agricultural and horticultural use
EP2323974A1 (en) 2008-08-18 2011-05-25 Ube Industries, Ltd. Methods for preparing fluoroalkyl arylsulfinyl compounds and fluorinated compounds thereto
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
CA2735653A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Gilead Sciences, Inc. Method of treating atrial fibrillation
WO2010053757A1 (en) 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US20100113514A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010056527A2 (en) 2008-10-30 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US20100125091A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010068461A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
AU2009324210A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
BRPI0922180A2 (pt) 2008-12-08 2015-12-29 Sirtris Pharmaceuticals Inc insoindolinona e análogos correlatos como moduladores de sirtuína
BRPI0922224A2 (pt) 2008-12-08 2016-08-02 Vm Pharma Llc composições de inibidores de proteína tirosina quiinase receptora.
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2410843A4 (en) 2009-03-27 2012-08-08 Presidio Pharmaceuticals Inc FUSIONED CORE INHIBITORS OF HEPATITIS C
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011042920A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Decode Genetics Ehf Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US20110152246A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
US8323911B2 (en) 2010-05-13 2012-12-04 University Of South Carolina High throughput assay for discovering new inhibitors of the GIRK1/4 channel
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
DK2619212T3 (en) 2010-09-21 2016-03-21 Purdue Pharma Lp BUPRENORPHINANALOGER AS opioid receptor agonists and / or antagonists
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
US20140378436A9 (en) 2010-11-24 2014-12-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their use and Manufacture
TW201249795A (en) 2010-11-30 2012-12-16 Astrazeneca Ab New IKACh blockers
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
EP2688891B1 (en) * 2011-03-21 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
EP2714011B1 (en) 2011-06-03 2018-01-31 Signpath Pharma Inc. Liposomal mitigation of drug-induced long qt syndrome and potassium delayed-rectifier current
NO3175985T3 (ko) * 2011-07-01 2018-04-28
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
AU2012280508A1 (en) 2011-07-01 2013-12-12 Bayer Intellectual Property Gmbh Hydroxymethylaryl-substituted pyrrolotriazines as ALK1 inhibitors
CA2849505A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20150045305A1 (en) 2012-01-27 2015-02-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
WO2013185764A2 (en) 2012-06-13 2013-12-19 Acesion Pharma Pharmaceutical compositions for combination therapy
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法
TW201613908A (en) 2014-02-13 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Solid forms of an ion channel modulator

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011036280A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012279214B2 (en) 2015-07-30
PT2726469E (pt) 2015-10-27
KR20140045394A (ko) 2014-04-16
PT2966067T (pt) 2018-01-30
SI2726469T1 (sl) 2015-10-30
JP2017088630A (ja) 2017-05-25
HK1219098A1 (zh) 2017-03-24
NO3175985T3 (ko) 2018-04-28
MX338916B (es) 2016-05-03
JP2014518277A (ja) 2014-07-28
SI2966067T1 (en) 2018-02-28
BR112013032027A2 (pt) 2016-09-06
AR086829A1 (es) 2014-01-22
US20150239904A1 (en) 2015-08-27
HK1197061A1 (en) 2015-01-02
EA201690899A1 (ru) 2016-12-30
US9695192B2 (en) 2017-07-04
EA201391628A1 (ru) 2014-06-30
MX2013014843A (es) 2014-03-31
JP6470969B2 (ja) 2019-02-13
TWI466873B (zh) 2015-01-01
EP2966067A1 (en) 2016-01-13
NZ618684A (en) 2016-02-26
CN103635467A (zh) 2014-03-12
EA025095B1 (ru) 2016-11-30
CN103635467B (zh) 2017-08-04
EP2726469A1 (en) 2014-05-07
EP2726469B1 (en) 2015-08-12
AU2012279214A1 (en) 2013-05-02
WO2013006463A1 (en) 2013-01-10
US20130005706A1 (en) 2013-01-03
PL2726469T3 (pl) 2016-01-29
IL229714B (en) 2018-04-30
PL2966067T3 (pl) 2018-04-30
TW201313692A (zh) 2013-04-01
EA031189B1 (ru) 2018-11-30
JP2018203771A (ja) 2018-12-27
CN107325111A (zh) 2017-11-07
ES2657169T3 (es) 2018-03-01
ES2549654T3 (es) 2015-10-30
CA2838234A1 (en) 2013-01-10
US8962610B2 (en) 2015-02-24
EP2966067B1 (en) 2017-10-25
MA35808B1 (fr) 2014-12-01
IL229714A0 (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101919634B1 (ko) 이온 채널 조절제로서의 옥사제핀
EP2588197B1 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US8664399B2 (en) Substituted heterocyclic compounds as ion channel modulators
JP5745721B2 (ja) アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
KR20140033377A (ko) 나트륨 채널 조절제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물
AU2014364783B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US9920018B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant