JP6470969B2 - イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮出願番号61/503,980(2011年7月1日出願)に対する優先権を主張する。この米国仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本開示は、新規化合物、ならびに種々の疾患(心臓血管疾患および糖尿病が挙げられる)の処置におけるそれらの使用に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製する方法、およびこのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。
遅延ナトリウム電流(INaL)は、心筋細胞およびニューロンの速いNa+電流の持続される成分である。多くの一般的な神経学的状態および心臓の状態は、異常な(INaL)増強に関連し、これは、哺乳動物における電気的機能不全と収縮性(contactile)の機能不全との両方の病因に寄与する。例えば、非特許文献1を参照のこと。従って、哺乳動物において(INaL)を選択的に阻害する化合物は、このような疾患状態を処置する際に有用である。
従って、本開示の代表的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規化合物を提供する。1つの実施形態において、本開示は、式I:
−Y−Z−は、−C(=NR4)−NR2−または−C(NR5R6)=N−であり;
R1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、水素、C1〜15アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C(O)−N(R26)(R26)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜15アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R3は独立して、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR3は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R4は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR2およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−CN、オキソ、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、各例において、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのヘテロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルコキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得;
ただし、R2とR4とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR1は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない。
(1.定義および一般パラメータ)
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般に以下に記載されるような意味を有することが意図される。
1)アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−S(O)−アルキル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−ヘテロシクリル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)2−アルキル、−S(O)2−シクロアルキル、−S(O)2−ヘテロシクリル、−S(O)2−アリールおよび−S(O)2−ヘテロアリールからなる群より選択される、1個、2個、3個、4個または5個の置換基(いくつかの実施形態において、1個、2個または3個の置換基)を有する、上で定義されたようなアルキル基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてnは、0、1または2である)から選択される1個、2個または3個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る;あるいは
2)独立して酸素、硫黄およびNRa(ここでRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される)から選択される1個〜10個の原子(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の原子)によって分断された、上で定義されたようなアルキル基。全ての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−S(O)nRa(ここでRaは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてnは、0、1または2である)によって必要に応じてさらに置換され得る;あるいは
3)上で定義されたような1個、2個、3個、4個または5個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような1個〜10個の原子(例えば、1個、2個、3個、4個または5個の原子)により介在されている、上に定義されるようなアルキル基。
用語「治療有効量」とは、以下に定義されるような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、そのような処置を行うために充分な量をいう。治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、ならびに投与様式などに依存して変化し、これは、当業者により容易に決定され得る。
(i)疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を止めること;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと。
本開示の化合物の名称は、化合物を命名するためのACD/Nameソフトウェア(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto)を使用して提供される。他の化合物または基は、一般名、または体系名もしくは非体系名を用いて、命名され得る。本開示の化合物の命名および番号付けを、代表的な式Iの化合物を用いて説明する:
従って、本開示の代表的な実施形態は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する新規化合物を提供する。1つの実施形態において、本開示は、式I:
−Y−Z−は、−C(=NR4)−NR2−または−C(NR5R6)=N−であり;
R1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C(O)−N(R26)(R26)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R3は独立して、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR3は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R4は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR2およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R5は、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、各例において、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのヘテロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここでこのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルコキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得;
ただし、R2とR4とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR1は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない。
R1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C(O)−N(R26)(R26)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R3は独立して、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR3は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R4は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR2およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、各例において、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのヘテロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここでこのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルコキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得;
ただし、R2とR4とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、このイミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR1は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない。
ここでこのアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;そして
R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;そして
R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのC1〜6アルキルは、1個、2個または3個のハロで必要に応じて置換されており;
nは0であり;そして
R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
nは0であり;そして
R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
R1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R3は独立して、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR3は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR3は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここでこのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R5は、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、各例において、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、アリールオキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのヘテロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、このヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここでこのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルコキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得る。
ここでこのC1〜6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)−R20、−C(O)−OR20および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルは、1個、2個または3個のハロで必要に応じてさらに置換されている。
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのヘテロシクリルは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20および−N(R20)−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり;そして
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのアリールは、独立してハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−O−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R5は、水素またはC1〜6アルキルであり;そして
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここでこのC1〜6アルキルは、1個、2個または3個のハロで必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R5は、水素またはC1〜15アルキルであり;そして
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
nは0であり;
R5は、水素またはC1〜15アルキルであり;そして
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
代替の実施形態において、式Iの化合物は、式VII:
nは、0、1、2または3であり:
各R10は独立して、ハロ、−NO2、−CN、−SF5、−Si(CH3)3、−O−R20、−S−R20、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−N(R20)(R22)、−C(O)−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−R22、−N(R20)−C(O)−OR22、−N(R20)−S(=O)2−R26、−S(=O)2−R20、−S(=O)2−N(R20)(R22)、C1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜6アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、シクロアルキル、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、水素、C1〜15アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C(O)−N(R26)(R28)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜15アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R5は、水素、C1〜15アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)−O−R26、−C(O)−N(R26)(R28)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここでこのC1〜15アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここでこのC1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してC1〜15アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここでこのC1〜15アルキルは、独立してハロおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、各例において、独立して、水素、C1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C2〜15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここでこのヘテロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し得、この複素環式環またはヘテロアリール環は次いで、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、C1〜3アルコキシ、−CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R25は、各例において、独立して、共有結合であるか、または1個もしくは2個のC1〜3アルキル基で必要に応じて置換されたC1〜3アルキレンであり;そして
R26およびR28は、各例において、独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;そして
ここでこのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルコキシ、−CF3および−OCF3からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得る。
ここでこのヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してC1〜15アルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている。
3−シクロプロピル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]オキサゼピン;
3−メチル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン;および
3−(ピリミジン−2−イル)−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および/もしくはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、本開示により提供される化合物は、遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与に応答することが既知である状態または疾患(心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されず、例えば、心房および心室の不整脈であり、心房性細動、プリンズメタル型(異型)狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、心臓、腎臓、肝臓および脳における虚血および再潅流障害、運動誘発性狭心症、肺高血圧症、うっ血性心疾患(拡張期心不全および収縮期心不全が挙げられる)、ならびに心筋梗塞が挙げられる)の処置において有効である。いくつかの実施形態において、遅延ナトリウムチャネル遮断薬として機能する、本開示により提供される化合物は、疼痛、そう痒、発作、または麻痺をもたらす筋神経系に影響を与える疾患の処置、あるいは糖尿病または低下したインスリン感受性、および糖尿病に関連する疾患状態(例えば、糖尿病性末梢神経障害)の処置において、使用され得る。
本開示に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本開示は、活性成分として、記載される化合物のうちの1つ以上、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに1種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア(不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる)、希釈剤(滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる)、浸透増強剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、単独でか、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせは、製薬分野において周知である様式で調製される(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA 第17版(1985);ならびにModern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.BankerおよびC.T.Rhodes編)を参照のこと)。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与により処置される患者は、他の治療剤での処置から利益を受ける疾患または状態を頻繁に示す。これらの疾患または状態は、心臓血管の性質のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、および胃腸障害などに関連し得る。さらに、本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬の投与により処置されるいくらかの冠状血管の患者は、抗生物質、鎮痛薬、ならびに/または抗うつ薬および抗不安薬である治療剤での処置から利益を受け得る状態を示す。
本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬と他の治療剤との併用処置から利益を受け得る、心臓血管に関連する疾患または状態としては、限定されないが、狭心症(安定狭心症、不安定狭心症(UA)、運動誘発性狭心症、異型狭心症が挙げられる)、不整脈、間欠性跛行、心筋梗塞(非STE心筋梗塞(NSTEMI)が挙げられる)、肺高血圧症(肺動脈高血圧症が挙げられる)、心不全(うっ血性(または慢性)心不全および拡張期心不全、ならびに保存された駆出率を伴う心不全(拡張期機能不全)、急性心不全が挙げられる)、あるいは再発性虚血が挙げられる。
抗狭心症剤としては、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレートが挙げられる。β遮断薬は、心臓の仕事量を減少させることにより心臓の酸素要求を低下させて、心拍数の低下およびさほど活発でない心収縮をもたらす。β遮断薬の例としては、アセブトロール(Sectral(登録商標))、アテノロール(Tenormin(登録商標))、ベタキソロール(Kerlone(登録商標))、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジド(Ziac(登録商標))、ビソプロロール(Zebeta(登録商標))、カルテオロール(Cartrol(登録商標))、エスモロール(Brevibloc(登録商標))、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標)、Toprol(登録商標)XL)、ナドロール(Corgard(登録商標))、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ソタロール(Betapace(登録商標))、およびチモロール(Blocadren(登録商標))が挙げられる。
心不全を処置するために使用される剤としては、利尿薬、ACEインヒビター、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環中の過剰な流体を排除し、これによって、心不全の症状の多くを軽減する。利尿薬の例としては、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン(Zaroxolyn(登録商標))、フロセミド(Lasix(登録商標))、ブメタニド(Bumex(登録商標))、スピロノラクトン(Aldactone(登録商標))、およびエプレレノン(eplerenone)(Inspra(登録商標))が挙げられる。
抗血栓剤は、血液が凝固する能力を阻害する。3つの主要な型の抗血栓剤(血小板インヒビター、抗凝固剤、および血栓崩壊剤)が存在する。
血小板インヒビターは、血小板が凝固する能力を阻害し、これによって、動脈内の血餅を減少させる。血小板インヒビターの例としては、アセチルサリチル酸(アスピリン)、チクロピジン、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、プラスグレル(prasugrel)(Effient(登録商標))、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチン スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質llb/lllaインヒビター(例えば、アブシキシマブ、チロフィバン(tirofiban)、およびエピチフィバチド(eptifibatide)(Integrelin(登録商標)))が挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬もまた、血小板阻害効果を有する。
抗不整脈剤は、心拍数および律動の障害を処置するために使用される。抗不整脈剤の例としては、アミオダロン、ドロネダロン(dronedarone)、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬もまた、抗不整脈剤として使用される。
抗高血圧症剤は、高血圧症(血圧が正常よりもかなり高い状態)を処置するために使用される。高血圧症は、心臓血管疾患の多くの局面(うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、および血餅形成が挙げられる)に関連する。抗高血圧症剤の例としては、α−1−アドレナリン作用性アンタゴニスト(例えば、プラゾシン(Minipress(登録商標))、メシル酸ドキサゾシン(Cardura(登録商標))、塩酸プラゾシン(Minipress(登録商標))、プラゾシン、ポリチアジド(Minizide(登録商標))、および塩酸テラゾシン(Hytrin(登録商標)));β−アドレナリン作用性アンタゴニスト(例えば、プロプラノロール(Inderal(登録商標))、ナドロール(Corgard(登録商標))、チモロール(Blocadren(登録商標))、メトプロロール(Lopressor(登録商標))、およびピンドロール(Visken(登録商標)));中枢α−アドレナリンレセプターアゴニスト(例えば、塩酸クロニジン(Catapres(登録商標))、塩酸クロニジンとクロルタリドン(Clorpres(登録商標)、Combipres(登録商標))、酢酸グアナベンズ(Wytensin(登録商標))、塩酸グアンファシン(Tenex(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、メチルドパとクロロチアジド(Aldoclor(登録商標))、メチルドパとヒドロクロロチアジド(Aldoril(登録商標)));合わせたα/β−アドレナリン作用性アンタゴニスト(例えば、ラベタロール(Normodyne(登録商標)、Trandate(登録商標))、カルベディロール(Coreg(登録商標)));アドレナリン作用性ニューロン遮断剤(例えば、グアネチジン(Ismelin(登録商標))、レセルピン(Serpasil(登録商標)));中枢神経系作用抗高血圧症薬(例えば、クロニジン(Catapres(登録商標))、メチルドパ(Aldomet(登録商標))、グアナベンズ(Wytensin(登録商標)));抗アンギオテンシンII剤;ACEインヒビター(例えば、ペリンドプリル(Aceon(登録商標)) カプトプリル(Capoten(登録商標))、エナラプリル(Vasotec(登録商標))、リシノプリル(Prinivil(登録商標)、Zestril(登録商標)));アンギオテンシン−IIレセプターアンタゴニスト(例えば、カンデサルタン(Atacand(登録商標))、エプロサルタン(Eprosartan)(Teveten(登録商標))、イルベサルタン(Irbesartan)(Avapro(登録商標))、ロサルタン(Cozaar(登録商標))、テルミサルタン(Micardis(登録商標))、バルサルタン(Diovan(登録商標)));カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ベラパミル(Calan(登録商標)、Isoptin(登録商標))、ジルチアゼム(Cardizem(登録商標))、ニフェジピン(Adalat(登録商標)、Procardia(登録商標)));利尿薬;直接血管拡張薬(例えば、ニトロプルシド(Nipride(登録商標))、ジアゾキシド(Hyperstat(登録商標)IV)、ヒドララジン(Apresoline(登録商標))、ミノキシジル(Loniten(登録商標))、ベラパミル);ならびにカリウムチャネルアクチベーター(例えば、アプリカリム(aprikalim)、ビマカリム(bimakalim)、クロマカリム、エマカリム(emakalim)、ニコランジル、およびピナシジル)が挙げられる。
脂質低下剤は、血液中に存在するコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるために使用される。脂質低下剤の例としては、ベザフィブラート(Bezalip(登録商標))、シプロフィブラート(Modalim(登録商標))、ならびにスタチン(例えば、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標))、フルバスタチン(Lescol(登録商標))、ロバスタチン(Mevacor(登録商標)、Altocor(登録商標))、メバスタチン、ピタバスタチン(Livalo(登録商標)、Pitava(登録商標)) プラバスタチン(Lipostat(登録商標))、ロスバスタチン(Crestor(登録商標))、およびシンバスタチン(Zocor(登録商標)))が挙げられる。
肺障害とは、肺に関連する任意の疾患または状態をいう。肺障害の例としては、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、および気腫が挙げられる。
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病(I型糖尿病およびII型糖尿病が挙げられる)、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、グルコース不耐症、高血圧症、上昇した血清中コレステロール、および上昇したトリグリセリドが挙げられる。
末梢脈管障害とは、心臓および血管の外側に位置する血管(動脈および静脈)に関連する障害であり、例えば、末梢動脈疾患(PAD)(血液を内臓、腕および脚に供給する動脈がアテローム性動脈硬化症の結果として完全にかまたは部分的に遮断される場合に発症する状態)が挙げられる。
胃腸障害とは、胃腸路に関連する疾患および状態をいう。胃腸障害の例としては、胃食道逆流性疾患(GERD)、炎症性腸疾患(IBD)、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵臓炎が挙げられる。
急性冠状血管疾患事象を提示する患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗うつ薬および抗不安薬である1種以上の治療剤を本明細書中に開示されるような化合物(例えば、式I、IA、IBまたはVII)と組み合わせて投与することから利益を得る状態を示し得る。
抗生物質とは、微生物(細菌と真菌との両方を含む)を殺傷するか、またはその増殖を停止させる治療剤である。抗生物質剤の例としては、β−ラクタム抗生物質(ペニシリン(アモキシシリン)が挙げられる)、セファロスポリン(例えば、セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシル(Duricef(登録商標))、セファレキシン(Keflex(登録商標))、セファラジン(Velosef(登録商標))、セファクロール(Ceclor(登録商標))、セフロキシム・アキセチル(Cefuroxime axtel)(Ceftin(登録商標))、セフプロジル(Cefzil(登録商標))、ロラカルベフ(loracarbef)(Lorabid(登録商標))、セフィキシム(Suprax(登録商標))、セフポドキシム・プロキセチル(Vantin(登録商標))、セフチブテン(Cedax(登録商標))、セフジニル(Omnicef(登録商標))、セフトリアキソン(Rocephin(登録商標))、カルバペネム類、およびモノバクタム);テトラサイクリン類(例えば、テトラサイクリン);マクロライド抗生物質(例えば、エリスロマイシン);アミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン);キノロン類(例えば、シプロフロキサシン);環状ペプチド(例えば、バンコマイシン、ストレプトグラミン(streptogramins)、ポリミキシン);リンコサミド(lincosamides)(例えば、クリンダマイシン);オキサゾリジノン類(例えば、リネゾリド);ならびにサルファ抗生物質(例えば、スルフイソキサゾール)が挙げられる。
鎮痛薬とは、疼痛を軽減するために使用される治療剤である。鎮痛薬の例としては、アヘン製剤およびモルフィノ模倣物(morphinomimetics)(例えば、フェンタニールおよびモルヒネ);パラセタモール;NSAID、およびCOX−2インヒビターが挙げられる。本開示の遅延ナトリウムチャネル遮断薬がNaV 1.7および1.8ナトリウムチャネルの阻害を介して神経因性疼痛を処置する能力を考慮して、鎮痛薬の組み合わせが特に想定される。米国特許出願公開第20090203707号を参照のこと。
抗うつ薬および抗不安薬としては、不安障害およびうつ病を処置するために使用される剤、ならびに鎮静剤およびトランキライザー(tranquiller)として使用される剤が挙げられる。抗うつ薬および抗不安薬の例としては、ベンゾジアゼピン(例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラム);ベンゾジアゼピン(enzodiazepines);バルビツレート;グルテチミド;抱水クロラール;メプロバメート;セルトラリン(Zoloft(登録商標)、Lustral(登録商標)、Apo−Sertral(登録商標)、Asentra(登録商標)、Gladem(登録商標)、Serlift(登録商標)、Stimuloton(登録商標));エスシタロプラム(escitalopram)(Lexapro(登録商標)、Cipralex(登録商標));フルオキセチン(Prozac(登録商標)、Sarafem(登録商標)、Fluctin(登録商標)、Fontex(登録商標)、Prodep(登録商標)、Fludep(登録商標)、Lovan(登録商標));ベンラファキシン(Effexor(登録商標)XR、Efexor(登録商標));シタロプラム(Celexa(登録商標)、Cipramil(登録商標)、Talohexane(登録商標));パロキセチン(Paxil(登録商標)、Seroxat(登録商標)、Aropax(登録商標));トラゾドン(Desyrel(登録商標));アミトリプチリン(Elavil(登録商標));ならびにブプロピオン(Wellbutrin(登録商標)、Zyban(登録商標))が挙げられる。
本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野において周知である方法を考慮して明らかになる慣用的な改変を使用して、調製され得る。従来の周知の合成方法を、本明細書中の教示に加えて使用し得る。本明細書中に記載される代表的な化合物(例えば、式I、IA、IBもしくはVIIのうちの1つ以上により記載される構造を有する化合物、または本明細書中に開示される他の式もしくは化合物)の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。利用可能であれば、試薬は、市販で購入され得る(例えば、Sigma Aldrichまたは他の化学物質供給者から)。
本開示に従う化合物の代表的な実施形態は、以下に記載される一般反応スキームを使用して合成され得る。本明細書中の記載を考慮すると、これらの一般スキームは、出発物質を類似の構造を有する他の物質で置き換えることにより変更されて、対応して異なる生成物を得ることができることが明らかである。合成の説明の結果として、対応する生成物を与えるために出発物質がどのように変更され得るかの多数の例が与えられる。置換基が定義されている所望の生成物を考慮して、必要な出発物質は一般に、検査によって決定され得る。出発物質は代表的に、市販の源から得られるか、または公開された方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の検査は、各置換基の同定を提供する。最終生成物の正体は一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスによって、必要な出発物質の正体を明らかにする。
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、調製され得る。代表的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、他に記載されない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、当業者によって、慣用的な最適化手順によって決定され得る。
式Iの化合物は、代表的に、最初に分子コア1−1を提供し、次いで所望の−R1置換基を適切なカップリング条件(例えば、Suzukiカップリング)を使用して結合されることによって、調製される。このプロセスを、式Iの化合物の合成について、下のスキーム1に示す。
特定の実施形態において、コアは、−R1置換基の付加前または付加後に合成され得る(スキーム2)。例えば、式2−3および2−4(すなわち、それぞれ式IAおよびIB)の化合物の合成のためのこのような代替の経路を、下のスキーム2に示す。
10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−1)
10−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−2)
10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−3)
3−シクロプロピル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−5)
3−メチル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−6)
3−(ピリミジン−2−イル)−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−7)
3−ベンジル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−11)
2−クロロ−3−メチル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−14)
1−(10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−3−イル)エタノン (化合物I−15)
3−メチル−10−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−17)
3−シクロプロピル−10−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−18)
2−メチル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−19)
2−シクロプロピル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−20)
5−モルホリノ−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−1)
N−ベンジル−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−2)
5−(ピロリジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−3)
N−シクロプロピル−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−4)
N−ベンジル−N−メチル−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−5)
(S)−N,N−ジメチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−15)
N−(ピリミジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−7)
N−シクロプロピル−N−メチル−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−8)
N−((3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−9)
1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)アゼチジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル (化合物II−12)
(R)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル (化合物II−50)
(S)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル (化合物II−13)
N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−14)
(S)−(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メタノール (化合物II−16)
N−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−17)
1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)アゼチジン−3−アミン (化合物II−18)
5−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−21)
1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−オール (化合物II−23)
N−(2−(2−クロロフェノキシ)エチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−24)
7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−25)
N−(1H−テトラゾール−5−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−26)
7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−27)
5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−28)
(R)−N,N−ジメチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−51)
N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−29)
1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−2−オン (化合物II−30)
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−52)
(S)−3−メチル−4−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル (化合物II−53)
5−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−31)
N−フェニル−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−54)
5−(3−モルホリノピロリジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−55)
(S)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−56)
1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル (化合物II−57)
5−(2−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−58)
N−(ピロリジン−3−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−59)
N−(1−(ピリミジン−2−イルメチル)ピロリジン−3−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−34)
ピリミジン−2−イル(3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン (化合物II−35)
5−(3−(ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−60)
5−(1,3’−ビピロリジン−1’−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン (化合物II−36)
N−(ピリミジン−2−イルメチル)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−37)
(R)−メチル(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル (化合物II−38)
(R)−N−メチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−39)
(S)−メチル(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチル (化合物II−40)
(R)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−41)
1−(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−オン (化合物II−42)
(S)−N−メチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−44)
(S)−N−(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド (化合物II−45)
(R)−N−(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリミジン−2−カルボキサミド (化合物II−46)
(R)−N−(1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピコリンアミド (化合物II−47)
(S)−N,N−ジエチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−48)
1−(ナフタレン−1−イルオキシ)−3−((R)−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−イルアミノ)プロパン−2−オール (化合物II−61)
(R)−N,N−ジエチル−1−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イル)ピロリジン−3−アミン (化合物II−49)
N−(ピリジン−2−イルメチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−10)
N−(シクロプロピルメチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−11)
N−(ピリジン−2−イル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−19)
N−(2−(ピリジン−2−イルオキシ)エチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−20)
N−(2−フェノキシエチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−22)
N−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)メチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミン (化合物II−33)
3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (化合物II−62)
(S)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (化合物II−43)
(R)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル (化合物II−63)
3−メチル−10−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−d][1,4]オキサゼピン (化合物I−4)
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース(微結晶性) 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
各々が30mgの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0 mg
デンプン 45.0 mg
微結晶性セルロース 35.0 mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水中10%の溶液として) 4.0 mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
滑石 1.0 mg
合計 120mg。
各々が25mgの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mgになるまで。
各々が5.0mLの用量あたり50mgの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する:
成分 量
活性成分 50.0 mg
キサンタンガム 4.0 mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0 mg
スクロース 1.75 g
安息香酸ナトリウム 10.0 mg
矯味矯臭剤および着色剤 q.v.
精製水 5.0mLになるまで。
皮下処方物を以下のように調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0 mg
トウモロコシ油 1.0 mL。
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/ml
マンニトール,USP 50mg/ml
グルコン酸,USP q.s.(pH5−6)
水(蒸留、滅菌) 1.0mlになるために充分な量
窒素ガス,NF q.s.。
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム数
活性成分 0.2−10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 100になるために充分な量。
徐放組成物
成分 重量%範囲
活性成分 50−95
微結晶性セルロース(充填剤) 1−35
メタクリル酸コポリマー 1−35
水酸化ナトリウム 0.1−1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5−5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5−5.0。
得られた錠剤を、識別のため、味をマスクする目的、および塩化の容易さを改善するために、任意のフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、錠剤の重量の2%〜4%の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、および陽イオン性メタクリレートコポリマー(メタクリル酸ジメチルアミノエチル/メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Eudragit(登録商標)E−Roehm.Pharma)などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。
以下の実施例では、本明細書中に記載される方法および当該分野で周知の方法を用いて活性試験を行う。
遅延ナトリウム電流(Late INa)アッセイおよびピークナトリウム電流(Peak INa)アッセイを、自動電気生理学的プラットフォーム、QPatch 16X(Sophion Bioscience,Copenhagen,Denmark)にて実施する。このプラットフォームは、ホールセルパッチクランプ技術を使用して一度に16細胞までの細胞膜を通る電流を測定する。このアッセイは、Millipore(Billerica,MA)から購入した、野生型ヒト心臓ナトリウムチャネルhNav1.5を異種性に発現するHEK293(ヒト胚性腎臓)細胞株を使用する。βサブユニットは、Naチャネルαサブユニットと共発現しなかった。細胞を、標準的な組織培養手順で維持し、培養培地中400μg/mlのGeneticinとともに安定なチャネルの発現を維持する。QPatch上で使用するために単離した細胞を、Detachin 1X(Genlantis,San Diego,USA)中で5分間インキュベートし(37℃にて)、細胞の80〜90%が、単細胞であり、細胞塊の一部とならないことを確実にする。実験は、23〜25℃で実施する。
hNav1.5 Late INaアッセイについて、細胞膜を−120mVの保持電位から250ミリ秒(ms)かけて−20mVまで減極することによって、10秒毎に(0.1Hz)ナトリウムチャネルを活性化させる。−20mV電圧工程に応答して、代表的なhNav1.5 ナトリウム電流は、ピーク負電流に対して急速に活性化し、次いで、3〜4ms以内にほぼ完全に不活性化する。
化合物をまた、いくつかの他のアッセイにおいて、hNav1.5 ピークINaに対するその効果を含む、その効果についても評価した。試験化合物が遅延INaおよびピークINaを低下させる反作用間の良好な分離は、ピークINaを低下させるという望ましくない効果(これは、心臓における電気的興奮の伝達の遅延またはブロックをもたらし得る)からの、遅延INaにより誘導される電気的および機械的機能不全を減少させるという、所望の効果の分離を可能にするために有利である。式Iの化合物は、ピークINaの有意なブロックを回避することが想定される。本明細書において使用される細胞におけるピークINaは非常に大きく、記録にアーチファクトを導入し得るので、浴中のNa+の濃度を20mMまで減らし得、溶液の浸透圧モル濃度およびイオン強度を維持するために、除去されたNa+を補うために不透過性のカチオンを添加し得る(溶液の詳細については下記を参照)。ピークINaの分析は一般に、試験化合物によるピーク電流のブロック%を決定する前に、ランダウンのための補正を必要とする。
上記表に示すアッセイ結果は、試験した化合物が、例えば、遅延ナトリウム電流を阻害する(または減少させる)ことによって、遅延ナトリウム電流の調節因子としての活性を示したことを確立する。
(ヒトNaV1.1 cDNAの発現)
ヒトNaV1.1を用いる全ての実験を、記載されたとおりに実施する(Kahligら,PNAS,2008,105:9799−9804)。簡単に述べると、hNav1.1の発現を、Qiagen Superfect試薬を用いた一過性のトランスフェクション(5.5μgのDNAを、α1:β1:β2について10:1:1のプラスミド質量比にてトランスフェクトする)によって達成する。ヒトβ1およびβ2 cDNAを、マーカー遺伝子DsRed(DsRed−IRES2−hβ1)またはeGFP(eGFP−IRES2−hβ2)を内部リボソーム進入部位(IRES)と共に含有するプラスミド内にクローニングする。
以前に記載されたように(Kahlig,2008)、ホールセル電圧クランプ記録を用いて、WTおよび変異型のNaV1.1チャネルの生物物理学的特性を測定する。hNav1.1 INaを記録するために、HEK293細胞の上面を、以下のもの(単位mM)を含む溶液で洗い流す:145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 デキストロース、10 HEPES(7.35のpHおよび310mOsmol/kgのモル浸透圧濃度を有する)。ピペット溶液は、以下のもの(単位mM)を含む: 110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES、7.35のpHを有し、300mOsmol/kgのモル浸透圧濃度を有する。電流測定前に、ホールセル構成の確立後10分間、細胞を安定化させる。直列抵抗は、コマンド電位が、マイクロ秒単位以内で電圧誤差<2mVに達することを保証するように90%補整する。漏洩電流は、オンラインP/4処理を用いて減算し、全ての電流は、5kHzにおいてローパスベッセルフィルター処理し、50kHzにおいてデジタル化する。
10mMの式Iの化合物のストック溶液を、0.1M HCl中またはDMSO中に調製する。バス溶液(bath solution)内で式Iの化合物の新しい希釈物を、実験日毎に調製し、必要に応じてpHを7.35に調整する。最終DMSO濃度を、全ての溶液において0.1%に維持した。クランプした細胞への灌流溶液の直接適用は、Perfusion Pencilシステム(Automate,Berkeley,CA)を用いて達成する。直接細胞灌流は、250ミクロンチップを用い、350μL/分の流速にて重力によって駆動させる。このシステムは、灌流の流れの中でクランプした細胞を隔離し、1秒以内に完全な溶液交換を可能にする。クランプした細胞を継続的に灌流するが、これはホールセル構成を確立した直後に開始する。コントロール電流は、コントロール溶液の灌流中に測定する。適切であれば、濃度阻害曲線をHillの式:I/Imax=1/[1+10^(logIC50−I)×k](ここで、IC50は、半分の阻害を生じる濃度であり、kはHillスロープ係数である)を用いてフィットさせる。
頚静脈カテーテル挿入した雄性Sprague Dawleyラット(250〜350g,Charles River Laboratories,Hollister,CA)を使用して、本開示の化合物の脳内浸透性をインビボで研究する。動物の使用は、Institutional Animal Care and Use Committee,Gilead Sciencesによる承認を受ける。各群3匹のラットに、85.5μg/kg/分にて生理食塩水中の本開示の化合物を静脈内灌流する。1時間後、2.5時間後または5時間後に、血漿および脳の回収のために動物を屠殺し、タンデム質量分析計を連結した液体クロマトグラフィー(LC−MS/MS)により本開示の化合物の濃度を測定する。脳組織を1% 2N HClで酸性化した5% フッ化ナトリウム中でホモジナイズする(最終のホモジネートを3倍希釈する)。血漿および脳のホモジネートサンプル(50μl)を、内部標準としての重水素化D3−式Iと共に沈殿させて、ボルテックスにかけ、遠心分離する。上清(50μL)を移し、注射(10μl)前に水(450μl)で希釈する。高速液体クロマトグラフィーを、Shimadzu LC−10AD液体クロマトグラフと、Luna C18(2)、3μm、20×2.0mmカラムとを用いて実施し、0.1% ギ酸(溶液A)およびアセトニトリル(溶液B)を含有する水から成る移動相による無勾配条件(75% 溶液A、25% 溶液B;流速0.300ml/分)下で実施した。質量分析は、428.1>98のMRMトランジションでのポジティブイオンモードにて作動させたAPI3000質量分析計(Applied Biosystems,Foster City,CA)を用いて実施する。脳対血漿の比を、各サンプルについて、化合物(ng)/血漿(ml)で割った、化合物(ng)/脳(g)として計算する。
(ヒトNaV1.2 cDNAの発現)
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において安定にトランスフェクトさせた野生型(WT)cDNAを用いて、INaを記録する。そうでないと記載されない限り、すべての試薬はSigma−Aldrich(St Louis,MO,U.S.A.)から購入したものである。
ホールセル電圧クランプ記録を用いて、WTの生物物理学的特性を測定する。簡単に述べると、ピペット溶液は、以下から成る(単位mM):110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES(7.35のpHおよび300mOsmol/kgのモル浸透圧濃度を有する)。バス(コントロール)溶液は、以下を含む(単位mM):145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10 デキストロース、10 HEPES(7.35のpHおよび310mOsmol/kgのモル浸透圧濃度を有する)。電流測定前に、ホールセル構成の確立後10分間、細胞を安定化させる。直列抵抗は、コマンド電位が、マイクロ秒単位以内で電圧誤差<2mVに達することを保証するように90%補整する。漏洩電流は、オンラインP/4処理を用いて減算し、全ての電流は、5kHzにおいてローパスベッセルフィルター処理し、50kHzにおいてデジタル化する。
10mMの式Iの化合物のストック溶液を、0.1MのHCl中またはDMSO中に調製する。バッチ溶液中の式Iの化合物の新たな希釈物を、実験日毎に調製し、そして必要に応じて、そのpHを7.35に再度調整する。最終DMSO濃度を、全ての溶液において0.1%に維持した。クランプした細胞への灌流溶液の直接適用は、Perfusion Pencilシステム(Automate,Berkeley,CA)を用いて達成する。直接細胞灌流は、250ミクロンチップを用い、350μL/分の流速にて重力によって駆動させる。このシステムは、灌流の流れの中でクランプした細胞を隔離し、1秒以内に完全な溶液交換を可能にする。クランプした細胞を継続的に灌流するが、これはホールセル構成を確立した直後に開始する。コントロール電流は、コントロール溶液の灌流中に測定する。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式I:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式Iにおいて:
−Y−Z−は、−C(=NR 4 )−NR 2 −または−C(NR 5 R 6 )=N−であり;
R 1 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 2 は、水素、C 1〜6 アルキル、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 26 、−C(O)−N(R 26 )(R 26 )、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 20 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルキニル、ハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、オキソおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CF 3 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、−S(O) 2 −R 20 および−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R 3 は独立して、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR 3 は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR 3 は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 4 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 2 およびR 4 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 5 は、水素、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 6 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 20 およびR 22 は、各例において、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、アリールオキシ、−CF 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 、−C(O)−NH 2 、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該ヘテロアリールは、C 1〜4 アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R 20 とR 22 とが共通の窒素原子に結合している場合、R 20 とR 22 は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R 26 は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここで該C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルコキシ、−CF 3 および−OCF 3 からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得;
ただし、R 2 とR 4 とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR 1 は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項2)
式IA:
によって表される、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式IAにおいて:
R 1 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 2 は、水素、C 1〜6 アルキル、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 26 、−C(O)−N(R 26 )(R 26 )、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 20 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルキニル、ハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、オキソおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CF 3 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、−S(O) 2 −R 20 および−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R 3 は独立して、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR 3 は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR 3 は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 4 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 2 およびR 4 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 20 およびR 22 は、各例において、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、アリールオキシ、−CF 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 、−C(O)−NH 2 、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該ヘテロアリールは、C 1〜4 アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R 20 とR 22 とが共通の窒素原子に結合している場合、R 20 とR 22 は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R 26 は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここで該C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルコキシ、−CF 3 および−OCF 3 からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得;
ただし、R 2 とR 4 とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR 1 は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項3)
R 1 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;そして
R 2 とR 4 とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項2に記載の化合物。
(項4)
R 1 はアリールであり;
ここで該アリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;そして
R 2 とR 4 とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項2に記載の化合物。
(項5)
R 1 は、−O−R 20 またはC 1〜6 アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり;そして
ここで該C 1〜6 アルキルは、1個、2個または3個のハロで必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R 2 とR 4 とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項2に記載の化合物。
(項6)
R 1 は、−O−CF 3 または−CF 3 で置換されたフェニルであり;
nは0であり;そして
R 2 とR 4 とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−CN、−O−R 20 、C 1〜6 アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項2に記載の化合物。
(項7)
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項8)
式IB:
によって表される式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、式IBにおいて:
R 1 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは、0、1、2、3または4であり;
各R 3 は独立して、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいは共通の炭素原子に結合している2個のR 3 は、オキソを形成するか;
あるいは共通または隣接する炭素原子に結合している2個のR 3 は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し;
ここで該シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 5 は、水素、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 6 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 20 およびR 22 は、各例において、独立して、水素、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アシルアミノ、オキソ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、アリールオキシ、−CF 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 、−C(O)−NH 2 、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該ヘテロアリールは、C 1〜4 アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R 20 とR 22 とが共通の窒素原子に結合している場合、R 20 とR 22 は結合して、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
各R 26 は独立して、水素、C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;
ここで該C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルコキシ、−CF 3 および−OCF 3 からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項9)
R 1 は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで該アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R 5 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;そして
R 6 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項8に記載の化合物。
(項10)
R 1 はアリールであり;
ここで該アリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−O−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R 5 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;そして
R 6 は、C 1〜15 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項8に記載の化合物。
(項11)
R 1 は、−O−R 20 またはC 1〜6 アルキルで必要に応じて置換されたアリールであり;そして
ここで該C 1〜6 アルキルは、1個、2個または3個のハロで必要に応じて置換されており;
nは0であり;
R 5 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;そして
R 6 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項8に記載の化合物。
(項12)
R 1 は、−O−CF 3 または−CF 3 で置換されたフェニルであり;
nは0であり;
R 5 は、水素またはC 1〜6 アルキルであり;そして
R 6 は、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 5 およびR 6 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、−CN、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 20 、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキルまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
上記項8に記載の化合物。
(項13)
基R 5 と基R 6 とが、これらが結合している窒素原子と組み合わさって、
からなる群より選択されるヘテロシクリル基を形成し、ここでオキサゼピン環への結合点は、描かれるように二価の窒素原子にある、上記項8に記載の化合物。
(項14)
R 2 とR 4 とが、これらが結合している原子と一緒になって、
からなる群より選択されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ここで破線は、三環式基を形成するためのオキサゼピン環への結合点を表す、上記項1に記載の化合物。
(項15)
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。
(項16)
式VII:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および/もしくはプロドラッグであって、式VIIにおいて:
nは、0、1、2または3であり:
各R 10 は独立して、ハロ、−NO 2 、−CN、−SF 5 、−Si(CH 3 ) 3 、−O−R 20 、−S−R 20 、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−R 22 、−N(R 20 )−C(O)−OR 22 、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 26 、−S(=O) 2 −R 20 、−S(=O) 2 −N(R 20 )(R 22 )、C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルケニル、C 2〜4 アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO 2 、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 2 は、水素、C 1〜15 アルキル、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 26 、−
C(O)−N(R 26 )(R 28 )、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 20 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜15 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、独立してC 1〜6 アルキル、C 2〜4 アルキニル、ハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、オキソおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、−CF 3 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CN、−S(O) 2 −R 20 および−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;
R 5 は、水素、C 1〜15 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、−C(O)−O−R 26 、−C(O)−N(R 26 )(R 28 )、−N(R 20 )−S(=O) 2 −R 20 、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該C 1〜15 アルキルは、独立してハロ、−NO 2 、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO 2 、C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該C 1〜6 アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO 2 、−N(R 20 )(R 22 )、−C(O)−R 20 、−C(O)−OR 20 、−C(O)−N(R 20 )(R 22 )、−CNおよび−O−R 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR 2 およびR 5 は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してC 1〜15 アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−O−R 20 、−N(R 20 )(R 22 )、−N(R 20 )−C(O)−OR 20 および−C(O)−OR 20 からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該C 1〜15 アルキルは、独立してハロおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 20 およびR 22 は、各例において、独立して、水素、C 1〜15 アルキル、C 2〜15 アルケニル、C 2〜15 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜15 アルキル、C 2〜15 アルケニル、C 2〜15 アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アシルアミノ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CF 3 、−C(O)−NH 2 、アリール、シクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該ヘテロアリールは、C 1〜4 アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか;あるいは
R 20 とR 22 とが共通の窒素原子に結合している場合、R 20 とR 22 は結合して、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し得、該複素環式環またはヘテロアリール環は次いで、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO 2 、−SO 2 R 26 、−CN、C 1〜3 アルコキシ、−CF 3 、−OCF 3 、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R 25 は、各例において、独立して、共有結合であるか、または1個もしくは2個のC 1〜3 アルキル基で必要に応じて置換されたC 1〜3 アルキレンであり;そして
R 26 およびR 28 は、各例において、独立して、水素、C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群より選択され;そして
ここで該C 1〜4 アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C 1〜4 アルコキシ、−CF 3 および−OCF 3 からなる群より選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得る、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、多形および/もしくはプロドラッグ。
(項17)
R 2 とR 5 とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで直接置換されないか、またはR 1 は、必要に応じて置換されたピラゾリルでも、2−ピリジノニルでも、2−フルオロピリジニルでもない、上記項16に記載の化合物。
(項18)
化合物N−(シクロプロピルメチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミンまたはその薬学的に受容可能な塩。
(項19)
化合物(R)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルまたはその薬学的に受容可能な塩。
(項20)
哺乳動物において、遅延ナトリウム電流を減少させることが可能な剤での処置により軽減可能な疾患状態を処置する方法であって、その必要がある哺乳動物に、治療有効用量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項21)
前記疾患状態が、心房および心室の不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる)、プリンズメタル型(異型)狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうちの1つ以上から選択される心臓血管疾患である、上記項20に記載の方法。
(項22)
前記疾患状態が、糖尿病または糖尿病性末梢神経障害である、上記項21に記載の方法。
(項23)
前記疾患状態が、神経因性疼痛、癲癇、発作、頭痛または麻痺のうちの1つ以上をもたらす、上記項22に記載の方法。
(項24)
薬学的に受容可能な賦形剤、および治療有効量の上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
(項25)
治療において使用するための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項26)
心房および心室の不整脈、心不全(うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全が挙げられる)、プリンズメタル型(異型)狭心症、安定狭心症および不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうちの1つ以上から選択される心臓血管疾患の処置のための医薬の製造のための、上記項1〜19のいずれか1項に記載の化合物の使用。
Claims (21)
- 式:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしく
は互変異性体であって、ここで:
−Y−Z−は、−C(=NR4)−NR2−または−C(NR5R6)=N−であり;
R1は、
または
であり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C
(O)−N(R26)(R26)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該R2のC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−NO2、
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22
)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)
、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の
置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R2の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(
O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1
個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R2の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立し
てハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(
O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20
および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応
じてさらに置換されており;
R4は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであり;
ここで該R4としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O
)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からな
る群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R4の1個、2個または3個の置換基として記載されているシクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−
N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2
個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R4の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび
−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさ
らに置換されているか;
あるいはR2およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20
、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR2
0および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基
で必要に応じて置換されており;そして
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは
、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロア
リールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換され
ており;
R5は、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルであり;
ここで該R5としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O
)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からな
る群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R5の1個、2個または3個の置換基として記載されているシクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−
N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2
個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R5の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じてさらに置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであり;
ここで該R6としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび
−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置
換されており;
ここで該R6の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR
20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より
選択される1個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており
;そして
ここで該R6の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C
(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20から
なる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そ
して
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは
、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される
1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、それぞれ、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該R20またはR22としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキ
ル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、アリールオキシ、−C
F3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリールおよびR−O−からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じて置換されており、ここで、RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;
ここで該R20またはR22の1個、2個または3個の置換基として記載されているヘ
テロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換され
ているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリール
オキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、−CF
3、−OCF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびR−O−からなる群
より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、
RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからな
る群より選択され;
ここで該R26としてのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立し
てヒドロキシル、ハロ、−CF3、−OCF3およびR−O−からなる群より選択される
1個〜3個の置換基でさらに置換され得、ここで、RはC1〜4アルキルまたは−Y b −Z b であり、ここでY b はアルキレンでありそしてZ b はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y b −Z b において、炭素数は3または4であり;
ただし、R2とR4とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置
換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換された
ヘテロアリール、−N(R20)(R22)(ここでR20およびR22は、それぞれ、
独立して水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘ
テロアリールからなる群から選択される)または−C(O)−R20(ここでR20は、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)で4位において直接置換されず、かつ、該
イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで5位において直接置換されない
、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしく
は互変異性体。 - 式:
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、ここで:
R1は、
または
であり、
R2は、水素、C1〜6アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−C
(O)−N(R26)(R26)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアル
キル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該R2としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−N
O2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(
R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R
22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個または
3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R2の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(
O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1
個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R2の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立し
てハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(
O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20
および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応
じてさらに置換されており;
R4は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであるか;
あるいはR2およびR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20
、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR2
0および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基
で必要に応じて置換されており;そして
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは
、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロア
リールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換され
ており;
R20およびR22は、それぞれ、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該R20またはR22としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキ
ル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、アリールオキシ、−C
F3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリールおよびR−O−からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じて置換されており、ここで、RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;
ここで該R20またはR22の1個、2個または3個の置換基として記載されているヘ
テロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換され
ているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリール
オキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、−CF
3、−OCF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびR−O−からなる群
より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、
RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからな
る群より選択され;
ここで該R26としてのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立し
てヒドロキシル、ハロ、−CF3、−OCF3およびR−O−からなる群より選択される
1個〜3個の置換基でさらに置換され得、ここで、RはC1〜4アルキルまたは−Y b −Z b であり、ここでY b はアルキレンでありそしてZ b はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y b −Z b において、炭素数は3または4であり;
ただし、R2とR4とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置
換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換された
トリアゾリルで直接置換されない、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性
体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体。 - R1は、
または
であり;そして
R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールを形成し;
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−O−R20
、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR2
0および−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基
で必要に応じて置換されており;そして
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは
、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロア
リールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換され
ている、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の
混合物、もしくは互変異性体。 - R2とR4とは、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘ
テロアリールを形成し;
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−C(O)−
R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20からなる群よ
り選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そして
ここで該R2およびR4から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロアリールは
、独立してハロ、−CN、−O−R20、C1〜6アルキル、アリール、およびヘテロア
リールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換され
ている、
請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の
混合物、もしくは互変異性体。 - 式:
によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは互変異性体であって、ここで:
R1は、
または
であり、
R5は、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルであり;
ここで該R5としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロ
シクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O
)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からな
る群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R5の1個、2個または3個の置換基として記載されているシクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−
N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2
個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R5の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じてさらに置換されており;
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであり;
ここで該R6としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび
−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置
換されており;
ここで該R6の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR
20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より
選択される1個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており
;そして
ここで該R6の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じてさらに置換されているか;
あるいはR5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C
(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20から
なる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そ
して
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは
、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される
1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;
R20およびR22は、それぞれ、独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該R20またはR22としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
リル、アリールおよびヘテロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキ
ル、アシルアミノ、オキソ、−NO2、−SO2R26、−CN、アリールオキシ、−C
F3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、アリール、シクロアルキル
、ヘテロアリールおよびR−O−からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じて置換されており、ここで、RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;
ここで該R20またはR22の1個、2個または3個の置換基として記載されているヘ
テロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換され
ているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、次いで、該ヘテロシクリルまたはヘテ
ロアリールは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリール
オキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、−CF
3、−OCF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびR−O−からなる群
より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、
RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;そして
各R26は独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルからな
る群より選択され;
ここで該R26としてのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、独立し
てヒドロキシル、ハロ、−CF3、−OCF3およびR−O−からなる群より選択される
1個〜3個の置換基でさらに置換され得、ここで、RはC1〜4アルキルまたは−Y b −Z b であり、ここでY b はアルキレンでありそしてZ b はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y b −Z b において、炭素数は3または4である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは
互変異性体。 - R5は、水素またはC1〜6アルキルであり;そして
R6は、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ
シクリルであり;
ここで該R6としてのC1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクリルは、独立してハロ、−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル
、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび
−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置
換されており;
ここで該R6の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル
、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR
20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より
選択される1個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており
;そして
ここで該R6の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換
基で必要に応じてさらに置換されている、
請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の
混合物、もしくは互変異性体。 - R5およびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたは
ヘテロアリールを形成し得;
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してハロ、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリ
ール、オキソ、−CN、−O−R20、−N(R20)(R22)、−N(R20)−C
(O)−R20、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20から
なる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そ
して
ここで該R5およびR6から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキルまたはヘテロシクリルは
、独立してハロ、オキソ、ヘテロアリールおよび−O−R20からなる群より選択される
1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の
混合物、もしくは互変異性体。 - 式VII:
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性
体の混合物、および/もしくは互変異性体であって、ここで:
nは、1であり:
R10は、4−トリフルオロメチルであり;
R2は、水素、C1〜15アルキル、−C(O)−R20、−C(O)−OR26、−
C(O)−N(R26)(R28)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで該R2としてのC1〜15アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはヘテロシクリルは、独立してC1〜6アルキル、C2〜4アルキニル、ハロ、−
NO2、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)
(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(
R22)、−CN、オキソおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2個また
は3個の置換基で必要に応じて置換されており;
ここで該R2の1個、2個または3個の置換基として記載されているC1〜6アルキル
、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、
−NO2、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリ
ール、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(
O)−N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1
個、2個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R2の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立し
てハロ、−NO2、−CF3、−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(
O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CN、−S(O)2−R20
および−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応
じてさらに置換されており;
R5は、水素、C1〜15アルキル、−C(O)−O−R26、−C(O)−N(R2
6)(R28)、−N(R20)−S(=O)2−R20、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはR−O−であり、ここで、RはC1〜4アルキル
または−Y b −Z b であり、ここでY b はアルキレンでありそしてZ b はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y b −Z b において、炭素数は3または4であり;
ここで該R5としてのC1〜15アルキルは、独立してハロ、−NO2、シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−N(R20)(R22)、−C(O
)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよ
び−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて
置換されており;
ここで該R5の1個、2個または3個の置換基として記載されているシクロアルキル、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立してハロ、−NO2、C1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
−N(R20)(R22)、−C(O)−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−
N(R20)(R22)、−CNおよび−O−R20からなる群より選択される1個、2
個または3個のさらなる置換基で必要に応じてさらに置換されており;そして
ここで該R5の1個、2個または3個のさらなる置換基として記載されているC1〜6
アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−NO2、−N(R20)(R22)、−C(O)
−R20、−C(O)−OR20、−C(O)−N(R20)(R22)、−CNおよび
−O−R20からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じてさ
らに置換されているか;
あるいはR2およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリ
ルまたはヘテロアリールを形成し得;
ここで該R2およびR5から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、独立
してC1〜15アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、−O−R20、−N(R2
0)(R22)、−N(R20)−C(O)−OR20および−C(O)−OR20から
なる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており;そ
して
ここで該R2およびR5から形成されるヘテロシクリルまたはヘテロアリールの1個、
2個または3個の置換基として記載されているC1〜15アルキルは、独立してハロおよ
びヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じ
て置換されており;
R20およびR22は、それぞれ、独立して、水素、C1〜15アルキル、C2〜15
アルケニル、C2〜15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび
ヘテロアリールからなる群より選択され;そして
ここで該R20またはR22としてのC1〜15アルキル、C2〜15アルケニル、C
2〜15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリー
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アシルアミノ、−NO2、−S
O2R26、−CN、−CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−C(O)−NH2、
アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびR−O−からなる群より選択される1
個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、RはC1〜3アル
キルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;
ここで該R20またはR22の1個、2個または3個の置換基として記載されているヘ
テロアリールは、C1〜4アルキルまたはシクロアルキルで必要に応じてさらに置換され
ているか;あるいは
R20とR22とが共通の窒素原子に結合している場合、R20とR22は結合して、
複素環式環またはヘテロアリール環を形成し得、該複素環式環またはヘテロアリール環は
次いで、独立してヒドロキシル、ハロ、C1〜4アルキル、アラルキル、アリール、アリ
ールオキシ、アラルキルオキシ、アシルアミノ、−NO2、−SO2R26、−CN、−
CF3、−OCF3、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびR−O−からな
る群より選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここ
で、RはC1〜3アルキルまたは−Y a −Z a であり、ここでY a はアルキレンでありそしてZ a はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y a −Z a において、炭素数は3であり;
R26およびR28は、それぞれ、独立して、水素、C1〜4アルキル、アリールおよ
びシクロアルキルからなる群より選択され;そして
ここで該R26またはR28としてのC1〜4アルキル、アリールおよびシクロアルキ
ルは、独立してヒドロキシル、ハロ、−CF3、−OCF3およびR−O−からなる群よ
り選択される1個〜3個の置換基でさらに置換され得、ここで、RはC1〜4アルキルま
たは−Y b −Z b であり、ここでY b はアルキレンでありそしてZ b はアルケニルまたはアルキニルであり、そして−Y b −Z b において、炭素数は3または4であり;
ここで、R2とR5とが、これらが結合している原子と一緒になって、必要に応じて置
換されたイミダゾリルを形成している場合、該イミダゾリルは、必要に応じて置換された
ヘテロアリール、−N(R20)(R22)(ここでR20およびR22は、それぞれ、
独立して水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘ
テロアリールからなる群から選択される)または−C(O)−R20(ここでR20は、
ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである)で4位において直接置換されず、かつ、該
イミダゾリルは、必要に応じて置換されたトリアゾリルで5位において直接置換されない
、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体
の混合物、および/もしくは互変異性体。 - 化合物N−(シクロプロピルメチル)−7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)
−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−アミンまたはその薬学的
に受容可能な塩。 - 化合物(R)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,3−ジヒド
ロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸
tert−ブチルまたはその薬学的に受容可能な塩。 - 哺乳動物において、遅延ナトリウム電流を減少させることが可能な剤での処置により軽
減可能な疾患状態を処置するための組成物であって、治療有効用量の請求項1〜14のい
ずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異
性体、立体異性体の混合物、および/もしくは互変異性体を含む、組成物。 - 前記疾患状態が、心房の不整脈、心室の不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全
、急性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、
再発性虚血、再潅流傷害、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、
ならびに間欠性跛行のうちの1つ以上から選択される心臓血管疾患である、請求項15に
記載の組成物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤、および治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。 - 治療において使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物またはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、立体異性体の混合物、および
/もしくは互変異性体を含む組成物。 - 心房の不整脈、心室の不整脈、心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、急性心不全、安
定狭心症、不安定運動誘発性狭心症、うっ血性心疾患、虚血、再発性虚血、再潅流傷害、
心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、末梢動脈疾患、肺高血圧症、ならびに間欠性跛行のうち
の1つ以上から選択される心臓血管疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項1〜
14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物
、立体異性体、立体異性体の混合物、および/もしくは互変異性体の使用。
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