EA031189B1 - Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов - Google Patents

Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
EA031189B1
EA031189B1 EA201690899A EA201690899A EA031189B1 EA 031189 B1 EA031189 B1 EA 031189B1 EA 201690899 A EA201690899 A EA 201690899A EA 201690899 A EA201690899 A EA 201690899A EA 031189 B1 EA031189 B1 EA 031189B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
dihydrobenzo
compound
oxazepin
Prior art date
Application number
EA201690899A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690899A1 (ru
Inventor
Бриттон Кеннет Корки
Эльфатих Эльзейн
Роберт Х. Цзян
Рао В. Калла
Дмитрий Колтун
Сяофэнь Ли
Рубен Мартинес
Эрик К. Паркхилл
Тао Перри
Джефф Заблокки
Чандрасекар Венкатарамани
Майкл Грауп
Хуан Герреро
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201690899A1 publication Critical patent/EA201690899A1/ru
Publication of EA031189B1 publication Critical patent/EA031189B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, представленным следующей формулой:где R, Rи Rтакие, как указано в формуле изобретения.

Description

Изобретение относится к соединениям, представленным следующей формулой:
R4
031189 Bl
где R1, R2 и R4 такие, как указано в формуле изобретения.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно Главе 35 Свода законов США, § 119(e), на основании предварительной заявки США № 61/503980, поданной 1 июля 2011 г., содержание которой включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, подходящим для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет.
Уровень техники
Поздний натриевый ток (INaL) является долговременной составляющей быстрого тока Na+ в кардиомиоцитах и нейронах. Многие распространенные неврологические состояния и болезненные состояния сердца связаны с аномальным повышением (INaL), которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac Late Sodium Current, Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Соответственно, соединения, которые селективно ингибируют (INaL) у млекопитающих, подходят для лечения подобных болезненных состояний.
Одним из примеров селективного ингибитора (INaL) является RANEXA® -соединение, одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA) для лечения хронической стабильной стенокардии. Т акже было показано, что RANEXA® подходит для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемически-реперфузионное повреждение, аритмию и нестабильную стенокардию, а также для лечения диабета. Было бы желательным обеспечить новые соединения, селективно ингибирующие (INaL) у млекопитающих.
Краткое описание изобретения
Соответственно, в типичных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые функционируют как блокаторы поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения, представленные формулой ,R4
где
R1 представляет собой C6-20 арил;
где указанный C6-20 арил замещен C1-6 алкилом или C1-6 алкокси и где указанный C1-6 алкил или C1-6 алкокси замещен одним, двумя или тремя галогенами;
R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий от 2 до 3 атомов углерода и от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C3-20 циклоалкила, гетероарила, содержащего по меньшей мере в одном кольце от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и -C(O)-OR20; и где указанный C1-6 алкил необязательно замещен C6-20 арилом, и где
R20 представляет собой C1-6 алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер; при условии, что, когда R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный имидазолил, указанный имидазолил не замещен непосредственно триазолилом.
Согласно конкретным . вариантам реализации соединение представляет собой______
1-5 3-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[Ц [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1] [ 1,4] оксазепин
1-6 3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Цимидазо[1,2d][ 1,4] оксазепин
1-7 3-(пиримидин-2-ил)-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[Цимидазо[1,2Щ[1,4]оксазепин
1-18 3-циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6дигидробензо[Цимидазо[1,2-4][1,4]оксазепин
П-1 5 -морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин
- 1 031189
П-2 Х-бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2.3-дигидробензо| Г|| 1,4]оксазепин-5амин
П-З 5-(пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин
П-4 ^циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-5 ^бензил-Х-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-9 №((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-10 №(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-11 Ь1-(циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-13 (8)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -илкарбамат
П-14 N-(2-(l Н-имидазол-1-ил )этил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2.3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-15 (S)-N.N-aHvieTHa-1-(7-(4-(трифторметил)фенил )-2.3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -амин
П-19 ^(пиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-20 ^(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-22 №(2-феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-24 №(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-25 7-(4-(трифторметил)фенил)-Х-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин-5-амин
П-31 5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [ f] [ 1,4] оксазепин
П-32 Ь1-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1] [ 1,4] оксазепин-5амин
П-33 N-(( 1 -метил-1 Н-бензо[с1] имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)2.3-дигидробензо| Г| [1,4] оксазепин-5-амин
- 2 031189
П-37 N-(nnpn мидин-2-ил метил)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -амин
П-38 (К)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
П-39 (К)-Х[-метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-40 (8)-трет-бутил метил( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
П-43 (8)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат
П-47 (К)-К-(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3 -ил)пиколинамид
П-48 (8)-Ь1,Ь1-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-50 (К)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат
П-51 (К)-Ь1,Ь1-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-54 Т4-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1] [ 1,4] оксазепин-5амин
П-55 5-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин
П-56 (S)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5 ил)пирролидин-3 -амин
П-57 трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензоЩ [1,4] оксазепин5-ил)пирролидин-3-илкарбамат
П-58 5-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин
П-60 5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин
П-61 1 -(нафтален-1 -илокси)-3-((1<)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ол
П-62 трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилат
П-63 (1<)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3диги дробензо| Г| [1,4] оксазепин-5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилат
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Настоящее изобретение описано в настоящем документе. Кроме того, в настоящем документе также описаны конкретные варианты реализации изобретения.
Подробное описание изобретения
1. Определения и общие параметры
В настоящем описании представленные следующие слова и фразы в целом имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на иное.
Термин алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 15 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода. Указанный термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, т-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин алкокси относится к группе R-O-, где R представляет собой алкил или -Y-Z, где Y представляет собой алкилен и Z представляет собой алкенил или алкинил, где алкил, алкенил и алкинил такие, как определено в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации алкоксигруппы представляют собой алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2-диметилбутокси и т.п.
- 3 031189
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода или от 3 до 10 атомов углерода, содержащих одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Указанные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например инданил, и т.п., при условии, что место присоединения находится при циклической алкильной группе.
Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или множество колец (например, бифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). Согласно некоторым вариантам реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п.
Термин гетероарил относится к группе, содержащей одно кольцо или множество колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце. Термин гетероарил охватывает термины ароматический гетероарил и частично насыщенный гетероарил. Термин ароматический гетероарил относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, не считая место присоединения. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин.
Термин галоген или гало относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Необязательный или необязательно означает, что описываемое далее событие или условие может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие происходит, и случаи, когда событие или условие не происходит.
Замещенная группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с единственным атомом замещенной группы (например, с образованием ветви), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой бирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя, таким образом, конденсированное с замещаемой группой кольцо.
Если данная группа (фрагмент), описанная в настоящем описании, присоединена ко второй группе, а место присоединения не уточнено, данная группа может быть присоединена в любом доступном месте данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, низший алкилзамещенный фенил, если места присоединения не уточнены, может иметь любое доступное место присоединения низшей алкильной группы к любому доступному месту фенильной группы. В этом смысле доступное место представляет собой место в группе, в котором атом водорода группы может быть заменен на заместитель.
Следует понимать, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей дополнительными заместителями на них самих (например, замещенный арил, содержащий группу замещенного арила в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой и т.д.), не включены в объем настоящего описания. Также не включено бесконечное количество заместителей, как когда указанные заместители одинаковые, так и когда различные. В таких случаях максимальное количество таких заместителей составляет три. Таким образом, каждое из указанных выше определений ограничено, к примеру, тем, что замещенные арильные группы ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Полагают, что соединение данной формулы охватывает соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, смесь стереоизомеров или таутомеры таких соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих у любого данного соединения данной формулы, зависит от количества присутствующих центров асимметрии (для п центров асимметрии возможны 2n стереоизомеров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. В объем настоящего изобретения включены индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, все из которых обозначены структурами, представленными в настоящем описании, если прямо не указано иное.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые различаются исключительно расположением атомов в пространстве.
Абсолютная стереохимия определяется согласно R/S-системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как R или S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны D-линии натрия.
- 4 031189
Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерами имидокислоты. Независимо от того, какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области будет понятно, что соединения содержат как амидные таутомеры, так и таутомеры имидокислоты. Таким образом, полагают, что амидсодержащие соединения включают их таутомеры имидокислоты. Также, полагают, что соединения, содержащте таутомеры имидокислоты, включают их амидные таутомеры. Неограничивающие примеры указанных таутомеров приведены ниже
Любые формулы или структуры, представленные в настоящем описании, включая соединения указанной формулы также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные формулами, представленными в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такими как, без ограничения, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), nC, 13С, 14С, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С, включены в настоящее изобретение. Указанные изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации, например, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения пациентов.
Изобретение также включает соединения указанной формулы, где от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены дейтерием, где n представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения любого соединения формулы I, IA, IB или VII при введении млекопитающему. См. например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например путем применения исходных материалов, в которых один или более атомов водорода были заменены атомами дейтерия.
Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства DPMK (лекарственный метаболизм и фармакокинетика), связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ADME). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения in vivo, понижению требуемой дозы и/или улучшению терапевтического индекса. Меченое 18F соединение может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопномеченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства можно, в целом, получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя соединения указанной формулы.
Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как Н или водород, понимают, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (D), представляет собой дейтерий.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным.
Термин фармацевтически приемлемая соль данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и не являются биологически или любым иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получать из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограни
- 5 031189 чиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру N(R )(R )(R ), где монозамещенные амины содержат два из трех заместителей на азоте (R , R и R ) в форме водорода, дизамещенные амины содержат один из трех заместителей на атоме азота (R30, R31 и R32) в форме водорода, а тризамещенные амины не содержат ни одного из трех заместителей на атоме азота (R30, R31 и R32) в форме водорода. R30, R31 и R32 выбраны из различных заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя на атоме азота такие, как указано в названии. Например, термин циклоалкениламин относится к циклоалкенилNH2, где циклоалкенил определен в настоящем описании. Термин дигетероариламин относится к NH(гетероарилу)2, где гетероарил определен в настоящем описании, и т.п.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примеров, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, оксалиловой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, салициловой кислоты и и.д.
Коронарные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, обусловленным любым одним или более чем одним из, например, сердечной недостаточности (включающей конгестивную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность), острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (включающей стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты.
Перемежающаяся хромота означает боль, связанную с заболеванием периферических артерий. Заболевание периферических артерий, или ЗПА, является типом окклюзивной болезни периферических сосудов (БПС). ЗПА действует на артерии, расположенные вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ЗПА является болезненное сжатие тазобедренных суставов, бедренных костей или икроножных мышц при ходьбе, подъеме по лестницам или физических нагрузках. Боль называют перемежающейся хромотой. Перечисляемые симптомы перемежающейся хромоты включают ЗПА и БПС.
Аритмия относится к любому аномальному сердечному ритму. Брадикардия относится к аномально медленному сердечному ритму, при этом тахикардия относится к аномально быстрому сердечному ритму. Используемое в настоящем описании лечение аритмии включает лечение наджелудочковой тахикардии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердий, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), включающие идиопатическую желудочковую тахикардию, мерцание желудочков, синдром преждевременного возбуждения и желудочковую тахикардию типа пируэт (TdP, англ. Torsade de Pointes).
2. Номенклатура
Названия соединений согласно настоящему изобретению получены при помощи программного обеспечения ACD/Name для составления названий химических соединений (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto). Другие соединения или радикалы могут быть названы общими названиями или систематическими или несистематическими названиями. Пример названия и порядка атомов в соединениях согласно настоящему изобретению приведен для типового соединения формулы I:
- 6 031189
которое называется 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[йимидазо[1,2-0][1,4]оксазепин.
3. Соединения
Соответственно, согласно типичным вариантам реализации настоящего изобретения предложены новые соединения, которые действуют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения следующей формулы:
,R4
где: R1 представляет собой C6-20 арил;
где указанный C6-20 арил замещен C1-6 алкилом или C1-6 алкокси и где указанный C1-6 алкил или C1-6 алкокси замещен одним, двумя или тремя галогенами;
R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий от 2 до 3 атомов углерода и от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
где указанный гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C3-20 циклоалкила, гетероарила, содержащего по меньшей мере в одном кольце от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и -C(O)-OR20; и где указанный C1-6 алкил необязательно замещен C6-20 арилом, и где R20 представляет собой C1-6 ал кил;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер; при условии, что, когда R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный имидазолил, указанный имидазолил не замещен непосредственно триазолилом. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой фенил;
где указанный фенил замещен метилом или метокси и где указанный метил или метокси замещен одним, двумя или тремя атомами фтора;
R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют г гетероарил, содержащий от 2 до 3 атомов углерода и от 2 до 3 атомов азота;
где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, циклопропила, пиримидинила, бензила и ацетила.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение выбрано из группы, состоящей из
1-5 3-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[Ц [ 1,2,4]триазоло[4,3-с1] [ 1,4] оксазепина
1-6 3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Цимидазо[1,2d][ 1,4] оксазепина
1-7 3-(пиримидин-2-ил)-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[Цимидазо[1,2-4][1,4]оксазепина
1-18 3-циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6дигидробензо[Цимидазо[1,2-4][1,4]оксазепина
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера. Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой фенил;
где указанный фенил замещен трифторметилом или трифторметокси;
R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены образуют имидазолил или триазолил;
где указанный имидазолил или триазолил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей хлора, метила, циклопропила, пиримидин-2-ила, бензила и ацетила.
Согласно некоторым вариантам реализации R1 представляет собой 4-(трифторметил)фенил или 4(трифторметокси)фенил;
R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют имидазолил или триазолил;
где указанный имидазолил или триазолил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, хлора, метила, циклопропила, пиримидин-2-ила, бензила и ацетила, а указанный триазолил необязательно замещен циклопропилом.
Согласно некоторым вариантам реализации соединение выбрано из группы, состоящей из
- 7 031189
II-l 5 -морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепина
П-2 Ь1-бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£|[1,4]оксазепин-5амина
П-З 5-(пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц [ 1,4] оксазепина
П-4 Ь1-циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-5 Х-бензил-Х-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-9 Х-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-10 Х-(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-11 Х-(циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5-амина
П-13 (8)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-14 Ь1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-15 (8)-ТфТ4-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-19 Щпиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2.3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-20 К-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-22 Х-(2-феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-24 Ь1-(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-25 7-(4-(трифторметил)фенил)-18[-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-31 5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц [ 1,4] оксазепина
П-32 N-фен ил-7-(4-(трифтор метил )фенил )-2.3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5 амина
П-33 N-((1-метил-1Н-бензо|с1|имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)2,3-дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амина
П-37 N-(nnpn мидин-2-ил метил)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 дигидробензо[Ц [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-38 (И.)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
П-39 (И.)-18[-метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[£| [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-40 (8)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
П-43 (8)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилата
П-47 (К)-Х-(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3 -ил)пиколинамида
- 8 031189
П-48 (8)-Х,К-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо [f| [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -амина
П-50 (К)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо|Д[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-51 (К)-Ь4,Т4-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-54 Т4-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г| [ 1,4] оксазепин-5амина
П-55 5-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4] оксазепина
П-56 (S)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5 ил )пирролидин-3 -амина
П-57 трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо|Д [1,4] оксазепин5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-58 5-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[£| [ 1,4] оксазепина
П-60 5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4] оксазепина
П-61 1 -(нафтален-1 -илокси)-3-((К)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазепин-5-ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ола
П-62 трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата
П-63 (К)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилата
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров.
7. Синтез типичных соединений
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов, описанных в настоящем документе, и их стандартных модификаций, которые очевидны из представленного описания, а также способов, известных в данной области. Традиционные и хорошо известные способы синтеза можно применять в дополнение к описанным в настоящем документе. Синтез типичных соединений, описанных в настоящем документе, например, соединений, имеющих структуры, описываемые Формулой, или соединений, описанных в настоящем документе, можно проводить согласно описанию представленных далее примеров. Доступные реагенты можно приобретать из коммерческих источников, например, в Sigma Aldrich или у других поставщиков химических реактивов.
Общий синтез
Типичные варианты реализации соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом представленного описания будет понятно, что общие схемы можно изменять путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Описания синтезов представлены в качестве многочисленных примеров влияния различия исходных веществ на получение соответствующих продуктов. Необходимые исходные вещества, в целом, можно определять путем исследования целевого продукта, для которого определены заместители. Исходные вещества получают из коммерческих источников или синтезируют при помощи опубликованных способов. При синтезе соединений, которые являются вариантами реализации настоящего изобретения, исследование структуры синтезируемого соединения приводит к определению каждого заместителя. Отличительные признаки конечного продукта, в целом, делают очевидными отличительные признаки требуемых исходных веществ в результате простого исследования, которое представлено далее в примерах.
Параметры реакций синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением, например, следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в случаях, когда даны типичные условия процессов (т.е., температура реакций, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), также могут быть использованы и другие условия процессов, если не указано иное. Оптимальные условия процессов могут различаться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при помощи стандартных способов оптимизации.
Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции возможно потребуется использование тра
- 9 031189 диционных защитных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для установки и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в издании Т. У. Грина и Дж. М. Уатса (Т. W. Greene and G. M. Wuts) (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York, а также ссылках на литературу, приведенных в этом издании.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Соответственно, если необходимо, подобные соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, широко известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть отделены при помощи, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п.
Исходные вещества для следующих реакций являются широко известными соединениями или могут быть получены при помощи известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин, США), Bachem (Торранс, Калифорния, США), Emka-Chemce или Sigma (Сент-Луис, Миссури, США). Другие исходные вещества могут быть получены при помощи способов, или их очевидных модификаций, описанных в стандартной литературе, такой как Reagents for Organic Synthesis Физера и Физера, тт. 1-15 (издательство John Wiley, and Sons, 1991), Chemistry of Carbon Соединения Родда, тт. 1-5 и Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, тт. 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry Марча, (John Wiley, and Sons, 5 издание, 2001), и Comprehensive Organic Transformations Ларока (VCH Publishers Inc., 1989).
Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителям, инертным в описываемых условиях проведения реакции (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.) Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин q.s. означает добавление количества, достаточного для достижения поставленной задачи, например, для доведения раствора до целевого объема (т.е., 100%).
Синтез Соединений формулы I
Соединеннее формулы I, как правило, получают с обеспечением в начале молекулярного ядра 1-1 и затем присоединения требуемого заместителя -R1 с использованием подходящих условий сочетания (например, сочетание Судзуки). Указанный процесс показан на схеме 1 ниже для синтеза соединения формулы I.
R4 r’4^ ίι )
1-2
Pd-кат., основание, растворитель, нагревание или микроволновое облучение
В целом, галогенированное соединение формулы (1), в данном случае бромированное соединение, подвергают реакции с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы R1B(OH)2 или его сложного эфира бороновой кислоты, в инертном растворителе, например, водном N,Nдиметилформамиде, в присутствии слабого основания, например, бикарбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладием (II) при температуре, составляющей примерно 120170°C в течение примерно от 10 мин до 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110°C, в течение 25 дней. После, по существу, завершения реакции продукт формулы I выделяют при помощи традиционных способов.
Возможный синтез ядра
Согласно конкретным вариантам реализации ядро можно синтезировать до или после присоединения заместителя -R1 (схема 2). Например, способ синтеза соединений формулы 2-3 показан на схеме 2 ниже.
- 10 031189
Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы 2-2 могут быть обеспечены посредством аминирования соединения формулы 2-1 амином формулы NH2-R4.
Указанный фрагмент R2 можно присоединить к соединениям формулы 2-2 в условиях реакции замещения с подходящим реагентом формулы LG-R2 (где LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси или т.п.) с получением соединения формулы 2-3. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как ^^диметилформамид, и необязательно повышенную температуру примерно 100-150°C или микроволновое излучение.
Также следует понимать, что присоединение любого заместителя может приводить к получению ряда изомерных продуктов, каждый или все из которых можно выделять и очищать при помощи традиционных способов.
Следующие примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты реализации изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что способы, раскрытые в представленных далее примерах, представляют собой способы, которые, как открыли авторы настоящего изобретения, хорошо действуют при реализации изобретения и, таким образом, могут считаться составляющими предпочтительные варианты реализации изобретения. Тем не менее, специалистам в данной области с учетом настоящего описания должно быть понятно, что в конкретных описываемых вариантах реализации можно проводить многие изменения и достигать похожих или аналогичных результатов в рамках сущности и объема настоящего изобретения.
Список сокращений и аббревиатур
Аббревиатура Значение
°C Градусов Цельсия
ан алит. Аналитический
АТФ Аденозин-5'-трифосфат
АТХП Токсин морской анемоны
ACN Ацетонитрил
сно Яичник китайского хомячка
d Дублет
dd Дублет дублетов
DIPEA Ν,Ν- диизопропилэтиламин
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметил сульфоксид
ECF Внеклеточная жидкость
ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота
EGTA Этиленгликоль тетрауксусная кислота
г Грамм
HEPES (4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)
hERG Ген калиевого канала сердца
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч Час
Гц Герц
1С50 Концентрация полумаксимального ингибирования
IMR-32 Линия клеток нейробластомы человека
J Константа взаимодействия
кг Килограмм
кГц Килогерц
М Молярный
m Мультиплет
m/z Отношение массы к заряду
М+ Максимум масс-спектра
м+н Максимум масс-спектра + водород
мг Миллиграмм
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
ммоль Миллимоль
нмоль Наномоль
нМ Наномоляр ный
моем Миллиосмоль
МС Масс-спектрометрия
мс Миллисекунд
мВ Милливольт
mw Микроволны
моль Моль
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
пА Пикоампер
- 11 031189
PPTS
q.s.
Rf c
s
SEM
ТВ
TEA
TFA
ТГФ TTX UDB
WT δ мкг мкл мкМ мкм п-толуолсульфонат пиридиния
Количество, достаточное для достижения указанной функции
Показатель хроматографической подвижности
Секунда
Синглет
Стандартная средняя ошибка
Тоническая блокировка
Триэтил амин
Трифторуксусная кислота
Тетрагидрофуран
Тетродотоксин
Блокировка каналов, находящихся в активном состоянии
Дикий тип
Химический сдвиг
Микрограмм
Микролитр
Микромоляр ный
Микрометр
Примеры
Пример 1. 10-(4-(Трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[10имидазо[1,2-0][1,4]оксазепин (соединение I-1)
Раствор 7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5(2И)-она (3,6 г, 11,7 ммоль) и пентахлорида фосфора (2,56 г, 12,3 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Щ1,4]оксазепина и использовали на дальнейших стадиях без дополнительной очистки.
Раствор 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепина (11,7 ммоль) в 2,2диметоксиэтанамине (20 мл) нагревали при 100°C в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали с получением (2)-2,2-диметокси^-(7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[10[1,4]оксазепин-5(2И)-илиден)этанамин в виде масла. Неочищенное вещество растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли PPTS (6,0 г), и указанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором и фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле (Rf = 0,15 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[^имидазо[1,2-й][1,4]оксазепина в виде белого твердого вещества (2,3 г, 60% за три стадии). C18H13F3N2OX TFA. 331,1 (М+1).
‘И ЯМР (ДМСО) δ 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1И), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2И), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1И), 7,87 (d, J = 8,0 Ид, 2И), 7,77 (d, J = 12,0 Ид 2И), 7,30 (d, J = 8,8 Ид 1И), 4,65 (m, 4И). 19F ЯМР (ДМСО) δ -59,21 (s, 3F).
Пример 2. 10-(4-(Трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[1Оимидазо[1,2^][1,4]оксазепин (соединение I-2)
Соединение I-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С18И1^^2О2 x TFA. 347,1 (М+1).
‘И ЯМР (ДМСО) δ 8,45 (d, 2,0 Ид, 1И), 7,86 (m, 3И), 7,76 (d, J = 12,0 Ид 2И), 7,51 (d, J = 8,0 Ид 2И), 7,27 (d, J = 8,0 Ид, 1И), 4,65 (m, 4И). ‘9F ЯМР (ДМСО) δ -57,30 (s, 3F).
Пример 3. 10-(4-(Трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [f] [ 1,2,4]триазоло [4,3-d] [ 1,4] оксазепин (соединение I-3)
- 12 031189
Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[10[1,4]оксазепин-5(2Н)-она (2 г, 8,3 ммоль), P2S5 (4,4 г, 10,0 ммоль), ацетонитрила (40 мл) и триэтиламина (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Указанную смесь концентрировали и растворяли в дихлорметане до трехкратного промывания водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле (Rf = 0,35 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 7-бром-3,4дигидробензо^ЩЩоксазепин^^НАтиона в виде желтого порошка (1,3 г, 61%).
mNH2 Муравьиная
Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[f][1,4]оксазепин-5(2H)-тион (500 мг, 1,94 ммоль), безводный гидразин (0,3 мл) и ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный гидразонамид использовали без дополнительной очистки. Раствор 7-бром-5гидразоно-2,3,4,5-тетрагидробензо[Щ1,4]оксазепина в муравьиной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Указанную смесь концентрировали и подвергали типичным условиям реакции Судзуки с последующей препаративной ВЭЖХ с получением соединения 1-3, C17H12F3N30 . 3 3 2,1 (М+1).
Пример 4. 3 -Циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[12] [ 1,2,4]триазоло [4,3d][1,4]оксазепин (соединение I-5)
Соединение I-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H16F3N3O. 372.1 (М+1).
Пример 5. 3-Метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[ 1,2-d] [ 1,4]оксазепин (соединение I-6)
Соединение I-6 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O. 345.1 (М+1).
Пример 6. 3-(Пиримидин-2-ил)-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1Оимидазо[1,2d][1,4]оксазепин (соединение I-7)
Соединение I-7 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C22H15F3N40. 409.1 (М+1).
Пример 7. 3-Бензил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[f]имидазо[ 1,2-d] [ 1,4]оксазепин (Соединение I-11)
Соединение 1-11 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C25H19F3N2O. 421.1 (М+1).
Пример 8. 2-Хлор-3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1Оимидазо[1,2d][1,4]оксазепин (соединение I-14)
- 13 031189
Соединение I-14 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H14ClF3N2O. 379,4 (М+1).
Пример 9. 1-(10-(4-(Трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2-б][1,4]оксазепин-3ил)этанон (соединение I-15)
Соединение 1-15 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H15F3N2O. 373,1 (М+1).
Пример 10. 3-Метил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2-б][1,4]оксазепин (соединение I-17)
Соединение 1-17 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O2. 361,1 (М+1).
Пример 11. 3-Циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2б][1,4]оксазепин (соединение I-18)
Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C21H17F3N2O2. 387,1 (М+1).
Пример 12. 2-Метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2-б][1,4]оксазепин (соединение I-19)
Соединение 1-19 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H15F3N2O. 345,1 (М+1).
Пример 13. 2-Циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2б][1,4]оксазепин (соединение I-20)
Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C21H17F3N2O. 371,1 (М+1).
Пример 14. 5-Морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин (соединение II-1)
Соединение II-1 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H19F3N2O2. 377,1 (М+1).
Пример 15. №бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-2)
- 14 031189
Соединение II-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C23H19F3N2O. 397,1 (М+1).
Пример 16. 5-(Пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин (соединение II-3)
Соединение II-3 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C20H19F3N2O. 361,1 (М+1).
Пример 17. №Циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин-5 -амин (соединение II-4)
Соединение II-4 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C19H17F3N2O. 347,1 (М+1).
Пример 18. №Бензил^-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5амин (соединение II-5)
Соединение II-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. C24H21F3N2O. 411,1 (М+1).
Пример 19. (8)-Н№диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-15)
К безводному раствору ДМФА (3 мл) соединения А (65 мг, 0,20 ммоль) и (S)-N,Nдиметилпирролидин-3-амина (69 мг, 0,60 ммоль) добавляли основание Хунига (0.30 мл, 1.68 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию в Biotage при 120°C в течение 20 мин. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали препаративной ВЭЖХ на Gilson, элюируя градиентом ACN в ШО (от 5 до 95%) с получением Соединения II-15 (45 мг, 0.11 ммоль, 55%). LCMS m/z 404.2 (M+H), аналит ВЭЖХ 100% чист.
1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-06) δ 8,72 (s, 2H); 7,93 (m, 4H); 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,35 (m, 2H); 3,61-3,33 (m, 5H); 3,16 (s, 1H); 2,77 (m, 1H); 2,15 (s, 6H); 2,07 (m, 1H); 1,79 (m, 1H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСО^6) δ -61,42 (s, 3F).
Пример 20. №(Пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-7)
Соединение II-7 получали согласно Примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 15 031189
Пример 21. Н-Циклопропил-№-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-8)
Соединение II-8 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 22. Н-((3-Фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-9)
Соединение II-9 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 416,1, М+Н.
Пример 23. трет-Бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3-илкарбамат (соединение II-12)
Соединение II-12 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 24. (Я)-трет-Бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-илкарбамат (соединение II-50)
Соединение II-50 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,1, M+H).
Пример 25. ^)-трет-Бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-илкарбамат (соединение II-13)
Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,1, M+H).
Пример 26. Н-(2-(Ш-имидазол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-14)
Соединение II-14 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 401,1, М+Н.
Пример 27. ^)-(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин3-ил)метанол (соединение II-16)
- 16 031189
Соединение II-16 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 28. Ы-((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-17)
Соединение II-17 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 29. 1-(7-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3-амин (соединение II-18)
Соединение II-18 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 3 0. 5-(4,4-Дифторпиперидин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин (соединение II-21)
Соединение II-21 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 31. 1-(7-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3ол (соединение II-23)
Соединение II-23 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 32. Ы-(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-24)
Соединение II-24 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 461,1, М+Н.
Пример 33. 7-(4-(трифторметил)фенил)-Ы-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-25)
Соединение II-25 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ MS m/z 466,1, М+Н.
- 17 031189
Пример 34. Н-(1Н-тетразол-5-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5амин (соединение II-26)
Соединение II-26 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 375,1, М+Н.
Пример 35. 7-(4-(Трифторметил)фенил)-Н-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидробензо[А[1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-27)
Соединение II-27 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 36. 5-(4-(2,2,2-Трифторэтил)пиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[А[1,4]оксазепин (соединение II-28)
описанному в настоящем документе, с использоСоединение II-28 получали согласно примеру 19, ванием подходящих исходных веществ.
Пример 37. (К)-НН-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-51)
Соединение II-51 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 404,1, М+Н.
Пример 38. Н-(2,2,2-Трифторэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин-5амин (соединение II-29)
описанному в настоящем документе, с использоСоединение II-29 получали согласно примеру 19, ванием подходящих исходных веществ.
Пример 39. 1 -(7-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-2он (соединение II-30)
Соединение II-30 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 40. 5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин (соединение II-52)
- 18 031189
Соединение II-52 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 41. ^)-трет-Бутил-3-метил-4-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пиперазине-1-карбоксилат (Соединение II-53)
Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 42. 5-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин (соединение II-31)
Соединение II-31 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 416,1, М+Н.
Пример 43. ^Фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-54)
Соединение II-54 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 383,1, М+Н.
Пример 44. 5 -(3 -Морфолинопирролидин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Ц[1,4]оксазепин (соединение II-55)
Соединение II-55 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 45. ^)-1-(7-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин3-амин (соединение II-56)
Соединение II-56 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 46. трет-Бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат (соединение II-57)
- 19 031189
Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,1, М+Н.
Пример 47. 5-(2-(Пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин (соединение II-58)
Соединение II-58 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 48. №(Пирролидин-3-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[^[1,4]оксазепин-5амин (соединение II-59)
Соединение II-59 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 49. №(1-(Пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Щ1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-34)
Соединение II-34 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 50. Пиримидин-2-ил-(3 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-ил)метанон (соединение II-35)
Соединение II-35 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 51. 5-(3-(Пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин (соединение II-60)
Соединение II-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 438,1, М+Н.
Пример 52. 5-(1,3'-Бипирролидин-1 '-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3 -дигидробензо [f] [ 1,4] оксазепин (соединение II-36)
Соединение II-36 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 20 031189
Пример 53. №(Пиримидин-2-илметил)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин (соединение II-37)
Соединение II-37 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 468,1, М+Н.
Пример 54. (К)-трет-Бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[10[1,4]оксазепин5-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (соединение II-38)
Соединение II-38 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 55. (К)^-Метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[10[1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-39) \-н
Соединение II-39 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 390,1, М+Н.
Пример 56. ^)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[10[1,4]оксазепин5-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (соединение II-40)
Соединение II-40 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 490,1, М+Н.
Пример 57. (R)-1 -(7-(4-(Т рифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5 -ил)пирролидин3-амин (соединение II-41)
Соединение II-41 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использо ванием подходящих исходных веществ.
Пример 58. 1-(1-(7-(4-(Трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[10[1,4]оксазепин-5-ил)пиперидин-4ил)пи|)|)олидин-2-он (соединение II-42)
Соединение II-42 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 21 031189
Пример 59. ^)-№-Метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-44)
Соединение II-44 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 60. (S)-N-( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5 -ил)пирролидин-3-ил)пиримидине-2-карбоксамид (соединение II-45)
Соединение II-45 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 61. (R)-N-( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5 -ил)пирролидин-3-ил)пиримидине-2-карбоксамид (соединение II-46)
Соединение II-46 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 62. (R)-N-( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [f] [ 1,4]оксазепин-5 -ил)пирролидин-3-ил)пиколинамид (соединение II-47)
Соединение II-47 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 63. ^)-Н№диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£|[1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-48)
Соединение II-48 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 432,1, М+Н.
Пример 64. 1-(Нафтален-1-илокси)-3-(^)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -иламино)пропан-2-ол (соединение II-61)
Соединение II-61 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 65. ^)-НН-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (соединение II-49)
- 22 031189
Соединение II-49 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 66. №(Пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин5-амин (соединение II-10)
Соединение II-10 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 398,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 98%;
1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-df,) δ 8,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,20 (s, 1H); 7,96-7,75 (m, 7H); 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 (m, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,62 (s, 2H); 4,37 (m, 2H); 3,38 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСОЧ;) δ -61,35 (s, 3F).
Пример 67. №(Циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Щ1,4]оксазепин5-амин (соединение II-11)
Соединение II-11 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 361,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 98%;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-df) δ 8,51 (s, 1H); 8,15 (m, 3H); 8,07 (m, 3H); 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,61 (s, 2H); 3,43 (m, 2H); 1,36 (m, 1H); 0,71 (m, 2H); 0,49 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСОД6) δ -60,96 (s, 3F).
Пример 68. №(Пиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензоЩ[1,4]оксазепин-5амин (соединение II-19)
Соединение II-19 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 384,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 95%;
1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-dc) δ 8,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,12 (s, 1H); 7,92-7,80 (m, 6H); 7,70 (m, 1H); 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H); 6,99 (m, 1H); 4,38 (m, 2H); 3,56 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСОd6) δ -61,37 (s, 3F).
Пример 69. №(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензоЩ[1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-20)
Соединение II-20 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 428,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 95%;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-df,) δ 8,26 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,92-7,67 (m, 7H); 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,96 (m, 1H); 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,43 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСОЧ;) δ -61,36 (s, 3F).
Пример 70. №(2-Феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензоЩ[1,4]оксазепин-5амин (соединение II-22)
Соединение II-22 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использо
- 23 031189 ванием подходящих исходных веществ. MS m/z 427,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 95%;
1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-de) δ 8,16 (s, 1H); 7,93-7,79 (m, 6H); 7,31-7,21 (m, 3H); 6,99-6,90 (m, 3H); 4,42 (m, 2H); 4,21 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,50 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ -61,36 (s, 3F).
Пример 71. Ы-((1-Метил-Ш-бензо^]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-33)
Соединение II-33 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 451,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 98%;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСОЧ) δ 10,53 (s, 1H); 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,97 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,63 (m, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,24 (m, 2H); 5,06 (m, 2H); 4,51 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,63 (m, 2H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСО-de) δ -61,43 (s, 3F).
Пример 72. трет-Бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (соединение II-62)
Соединение II-62 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 95%;
1H ЯМР (400 МГц; ДМСО-06) δ 10,18 (m, 1H); 9,97 (m, 1H); 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,97-7,95 (m, 5H); 7,36 (m, 1H); 4,48 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,57 (m, 2H); 2,24 (m, 1H); 2,05 (m, 2H); 1,39 (m, 9H). 19F ЯМР (400 МГц; ДМСО-de) δ -61,43 (s, 3F).
Пример 73. ^)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (соединение II-43)
Соединение II-43 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 93%;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ 8,22 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,81 (m, 3H); 7,73 (s, 1H); 7,16 (m, 1H); 4,36 (m, 3H); 3,58-3,20 (m, 7H); 2,12 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,38 (m, 9H).
19F ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ -61,36 (s, 3F).
Пример 74. (К)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1:][1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (соединение II-63)
Соединение II-63 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. MS m/z 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ > 95%;
1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-06) δ 8,23 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 7,81 (m, 3H); 7,73 (s, 1H); 7,14 (m, 1H); 4,36 (m, 3H); 3,58-3,20 (m, 7H); 2,12 (m, 1H); 1,88 (m, 1H); 1,38 (m, 9H).
19F ЯМР (400 МГц; ДМСО^) δ -61,36 (s, 3F).
Следующие соединения получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ:
3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1:][1,2,4]триазоло[4,3-0][1,4]оксазепин (соединение I-4)
11-(4-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-бензо[Г|пиримидо[1,2-0][1,4]оксазепин (соединение I-8)
- 24 031189
3-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2-d] [ 1,4]оксазепин (соединение I-9)
2-(10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2^][1,4]оксазепин-3-ил)пропан-2-ол (соединение I-10)
3-бром-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2-d] [ 1,4]оксазепин
I-12) (соединение
I-13)
(соединение
10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2^][1,4]оксазепин-3-карбонитрил (соединение I-16)
Этил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2-d] [ 1,4]оксазепин-2-карбоксилат (соединение I-21)
10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[£]имидазо[1,2^][1,4]оксазепин-2-карбоновая кислота (соединение I-22)
5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин (соединение II-6)
К-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1] [1,4]оксазепин-5-амин (соединение II-32)
- 25 031189
Пример 75.
Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты: Количество
Ингредиент Активный ингредиент (мг/капсула) 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Представленные выше ингредиенты смешивали и помещали в твердые желатиновые капсулы. Пример 76.
Таблетку, содержащую соединения формулы I, получали с применением приведенных ниже ингредиентов:
Ингредиент
Активный ингредиент
Целлюлоза, микрокристаллическая
Коллоидный диоксид кремния
Стеариновая кислота
Количество (мг/таблетка) 25,0 200,0 10,0 5,0
Соединения смешивали и прессовали с образованием таблеток.
Пример 77.
Получали состав сухого порошка для ингаляции, содержащий следующие компоненты: Ингредиент Масс. %
Активный ингредиент
Лактоза
Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь добавляли в устройство для ингаляции сухого порошка.
Пример 78. Таблетки, содержащие 30 мг активного ингредиента, получали, как показано ниже:
Количество
Ингредиент (мг/таблетка)
Активный ингредиент 30,0 мг
Крахмал 45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг
Поливинилпирролидон
(в виде 10% раствора в стерильной воде) 4,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1,0 мг
Всего 120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 20 меш (стандарт США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, а затем пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Полученные таким образом гранулы сушили при 50-60°C и пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш (стандарт США), затем добавляли к гранулам, которые, после смешения, прессовали в таблеточном устройстве с получением таблеток с массой 120 мг.
Пример 79.
Суппозитории, содержащие 25 мг активного ингредиента, получали как показано ниже:
- 26 031189
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Активный ингредиент пропускали через сито 60 меш (стандарт США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимального необходимого количества тепла. Смесь затем выливали в форму для суппозиториев с номинальной емкостью 2,0 г и оставляли охлаждаться.
Пример 80.
Суспензии, содержащие 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозу, получали, как показано ниже:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 50,0 мг
Ксантановая камедь 4,0 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг
Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10,0 мг
Ароматизатор и Краситель q.v.
Очищенная вода, до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивали, пропускали через сито 10 меш (стандарт США), а затем смешивали с ранее полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляли в некотором количестве воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением необходимого объема.
Пример 81.
Состав для подкожного введения можно получать, как показано ниже:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 5,0 мг
Кукурузное масло 1,0 мл
Пример 82.
Получали инъецируемый состав, содержащий следующую композицию:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 2,0 мг/мл
Маннит, USP 50 мг/мл
Глюконовая кислота, USP Вода (дистиллированная, стерильная)) Газообразный азот, NF q.s. (pH 5-6) q.s. до 1,0 мл q.s.
Пример 83.
Получали состав для местного введения, содержащий следующую композицию:
Ингредиенты граммы
Активный ингредиент 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Минеральное масло 5,0
Петролатум 0,10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода q.s. до 1
Все представленные выше ингредиенты, за исключением воды, смешивали и нагревали до 60°C при перемешивании. Затем добавляли остаточное количество воды при 60°C при интенсивном перемешивании для переведения в эмульсию ингредиентов, а затем добавляли воду, q.s., 100 г.
- 27 031189
Пример 84. Композиция для замедленного высвобождения
Ингредиент Диапазон, масс.%
Активный ингредиент 50-95
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 1-35
Сополимер метакриловой кислоты 1-35
Гидроксид натрия 0,1-1,0
Г идроксипропил метилцеллюлоза 0,5-5,0
Стеарат магния 0,5-5,0
Составы для замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению получали, как показано далее: соединение и рИ-зависимое связующее вещество и любые возможные наполнители тщательно смешивали (путем сухого смешения). Смесь, полученную путем сухого смешения, затем гранулировали в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляли в перемешанный порошок. Гранулят сушили, просеивали, смешивали с дополнительными смазками (такими как тальк или стеарат магния) и прессовали в таблетки. Согласно некоторым вариантам реализации водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащие до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).
Полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой дополнительного пленкообразующего агента для разделения частиц, для маскировки вкуса и для упрощения глотания. Согласно некоторым вариантам реализации пленкообразующий агент присутствует в количестве от 2 до 4 мас.% таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилатные сополимеры - Eudagrit® Е - Rohm. Pharma) и т.п. Эти пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красители, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.
Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную для выдерживания давления 8 Кр. Размер таблеток зависит, главным образом, от количества соединения, присутствующего в таблетке. Таблетки содержат от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. Предпочтительно таблетки содержат соединение в виде свободного основания в диапазоне 400-600 мг, 650-850 мг и 9001100 мг.
Для воздействия на скорость растворения контролируют время, в течение которого соединение, содержащее порошок, смешивают мокрым способом. Предпочтительно общее время смешения порошка, т.е., время, в течение которого порошок выдерживают в растворе гидроксида натрия, находится в диапазоне от 1 до 10 мин, предпочтительно от 2 до 5 мин. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку кипящего слоя примерно при 60°С.
Пример 85.
Исследования активности проводили согласно примерам, представленным далее, при помощи способов, описанных в настоящем документе, а также хорошо известных в данной области.
Скрининговые исследования тока натрия
Исследования позднего тока натрия (поздний (Late) INa) и пикового натриевого тока (пиковый INa) проводили на автоматизированной электрофизиологической платформе, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Копенгаген, Дания), в которой используется способ пэтч-клампа цельной клетки для измерения токов, проходящих через клеточную мембрану до 16 клеток одновременно. В исследовании использовали клеточную линию НЕК293 (зародышевой почки человека), гетерологически экспрессирующую человеческий сердечный натриевый канал дикого типа, hNav1.5, приобретенную в Millipore (Billerica, MA). Совместно с альфа-субъединицами канала Na бета-субъединицы не экспрессировали. Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур, стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 400 мкг/мл генетицина в культуральной среде. Клетки, выделенные для использования в QPatch, инкубировали в течение 5 мин в Detachin IX (Genlantis, Сан Диего, США) при 37°С для того, чтобы 80-90 клеток были разделенными, а не являлись частью клеточного кластера. Эксперименты проводили при 23-25°С.
Для исследований позднего INa и пикового INa компенсацию последовательного сопротивления устанавливали на 100% и последовательное сопротивление, и компенсация для целой клетки проводилась автоматически. Токи преобразовывали в цифровую форму при 25 кГц и фильтровали при низких частотах при 12 и 10 кГц для исследований позднего и пикового INa, соответственно. Токи через открытые натриевые каналы автоматически записывали и помещали в базу данных Sophion Bioscience Oracle (Sophion Bioscience, Копенгаген, Дания). Анализ проводили при помощи анализа QPatch и программных средств баз данных и данные обобщали в Excel.
Маточные растворы соединений получали традиционным образом в Gilead Sample Bank в стеклянных пробирках в концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях, если соединения были нерастворимы в ДМСО, их получали в 100% этаноле. Маточные растворы обрабатывали
- 28 031189 ультразвуком при необходимости. Внеклеточный раствор для скрининга позднего INa состоял из 140 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl2, 0,75 мМ MgCl2 и 5 мМ HEPES, pH доводили до 7,4 при помощи NaOH. Внутриклеточный раствор, используемый для перфузии внутрь клеток, для исследований позднего INa и пикового INa содержал: 120 мМ CsF, 20 мМ CsCl, 5 мМ ЭГТА, 5 мМ HEPES, pH доводили до 7,4 при помощи CsOH. Соединения разбавляли во внеклеточном растворе до 1 мкМ в стеклянных виалах, затем переносили планшеты со стеклянными лунками перед автоматическим добавлением к клеткам. mM внеклеточный раствор (0Na-ECF), используемый в конце каждого эксперимента исследований позднего INa и пикового INa для измерения базовой линии, содержал 140 мМ N-метил-О-глюкамина, 4 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl2, 0,75 мМ MgCl2 и 5 мМ HEPES, pH доводили до 7,4 при помощи HCl.
Скрининговое исследование позднего INa
Для исследования позднего INahNav1.5 натриевые каналы активировали каждые 10 секунд (0,1 Гц) путем деполяризации клеточной мембраны до -20 мВ в течение 250 миллисекунд (мс) при исходном потенциале -120 мВ. В ответ на скачок напряжения -20 мВ, типичные токи натрия Nav1.5 быстро активируются в виде пикового отрицательного тока, а затем деактивируются практически полностью в течение 3-4 мс. Соединения исследовали для определения их активности блокирования позднего тока натрия. Поздний ток INa вырабатывали путем добавления 10 мкМ тефлутрина (пиретроид) к внешне клеточному раствору при снятии токов Na. Для подтверждения блокирования позднего INa, наблюдаемого с помощью автоматического способа скрининга, использовали второй активатор позднего INa (ATX II) и ручной способ пэтч-клампа. ATXII и тефлутрин занимают дискретные неперекрывающиеся сайты связывания и изменяют функцию канала Na+ различным образом с увеличением позднего INa. Было обнаружено, что исследованные соединения в целом ингибируют активированнный поздний INa, вызванный активатором позднего INa. Для целей скрининга поздний INa определяли как среднее значение токов в диапазоне от 225 до 250 мс после скачка до -20 мВ для активации каналов Na. После определения конфигурации для снятия показаний целой клетки активаторы позднего INa добавляли в каждую лунку 4 раза в течение 1617 мин, таким образом, поздний компонент тока Na достигал стабильного значения. Соединения затем добавляли (как правило, в концентрации 1 мкМ) в присутствии активатора позднего INa трижды в течение 7 или 8 мин. Измерения проводили, как правило, после окончания третьего добавления соединения. Измерения проводили после окончания третьего добавления соединения, значения нормировали к уровню тока после полного удаления Na+ из внеклеточного раствора и после двух добавлений 0Na-ECF. Результаты представлены в виде блокировки в процентах позднего INa. Например, при исследовании в анализе, описанном выше, с 10 мкМ тефлутрина, активирующего поздний INa, Соединение II-105 ингибировало (или снижало) поздний ток натрия на 45% (см. табл. 1 с дополнительными данными для соединения). Ингибирование позднего INa сердечной изоформы hNav 1.5 подтверждает возможность применения соединений согласно изобретения для лечения предсердной и желудочковой аритмии, сердечной недостаточности (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардии Принцметала (вариантной стенокардии), стабильной и нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, легочной гипертензии и перемежающейся хромоты.
Скрининговое исследование пикового INa
Также исследовали действие соединений в некоторых других исследованиях, включая действие hNav1.5 пикового INa. Сильная разница между концентрациями исследуемого соединения для снижения позднего и пикового INa полезна для отделения требуемого эффекта снижения электрической и механической дисфункции, вызванной поздним INa, и нежелательного эффекта снижения пикового INa, которое может привести к снижению или блокированию электрического возбуждения в сердце. Полагают, что соединения формулы I позволяют предотвратить значительное блокирование пикового INa. Так как пиковый INa в клетках, используемых в описании, может быть очень большим, что приводит к артефактов при снятии показаний, концентрацию Na+ в растворе снижали до 20 мМ и добавляли непроницаемый катион для компенсации удаленных ионов Na+ для поддержания осмотической концентрации и ионной силы раствора (см. подробное описание растворов ниже). Анализ пикового INa, как правило, требует поправки на снижение количества ионов Na+ перед определением блокировки (в %) пикового тока исследуемыми соединениями.
Было разработано отдельное скрининговое исследование пикового INa для обеспечения определения действия соединений на пиковый INa при низких и высоких частотах стимуляции для определения соединений, которые имеют высокую селективность для блокировки INa, но не блокируют пиковый INa. Стимуляцию с низкой частотой (0,1 Гц) использовали для определения действия соединения в том случае, если канал находится большую часть времени в состоянии покоя (в закрытом состоянии), что дает информацию о тонической блокировке (ТВ). Стимуляцию с высокой частотой (3 Гц) использовали для измерения блокировки канала в том случае, если он большую часть времени находится в активированном и деактивированном состоянии, что позволяет измерить блокировку каналов, находящихся в активном состоянии (UDB). Блокировка каналов, находящихся в активном состоянии, относится к увеличению
- 29 031189 блокировки с увеличением частоты активации потока. Блокировка сердечного пикового INa соединениями согласно изобретению увеличивается с увеличением частоты стимуляции от 0,1 до 1-5 Гц (частоты, встречающиеся либо в нормальном сердце, либо при тахикардии). Следовательно, ожидают, что снижение пикового INa соединениями согласно изобретению будет выше при большей частоте сердцебиений, например, частоте при тахиаритмия, чем при нормальной частоте сердцебиений. Как следствие, соединения согласно изобретению могут снижать избыток Na+ и Са2+ вследствие позднего INa и аномальной электрической активности и электрической проводимости в миокарде, то есть аритмии, особенно при ишемии.
Исходный потенциал, составляющий -100 мВ, и стимуляцию с частотой 3 Гц выбирали таким образом, чтобы контрольное соединение обладало небольшим, но детектируемым действием в экспериментальных условиях и, тем самым, обеспечивало возможность прямого сравнения новых соединений с контрольным. Внеклеточный раствор для скрининга пикового INa для измерения базовой линии, содержал 140 мМ №метил-Э-глюкамина, 4 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl2, 0,75 мМ MgCl2 и 5 мМ HEPES, pH доводили до 7,4 при помощи HCl. Внутриклеточный раствор, применяемый для анализа пикового INa, был таким же, как указанный для анализа позднего INa (см. выше).
В исследовании пикового INa каналы Na+ активировали путем деполяризации клеточной мембраны до 0 мВ в течение 20 мс при исходном потенциале -100 мВ. После определения конфигурации цельной клетки для снятия показаний каналы открывали путем стимуляции с низкой частотой (0,1 Гц) в течение 7 мин, таким образом можно отслеживать снятие сигнала и определять степень стабилизации сигнала. После периода стабилизации частоту стимуляции увеличивали до 3 Гц на 2 мин, а затем возвращали до 0,1 Гц. Так как стимуляция с частотой 3 Гц вызывает небольшое снижение пикового тока даже в отсутствие соединения, применяли этот внутренний контроль для каждой клетки, когда соединение отсутствует, для поправки результатов, полученных при стимуляции с частотой 3 Гц, когда соединение присутствует. После стимуляции с частотой 3 Гц в контролируемых условиях клетки оставляли восстанавливаться в течение 200 с перед добавлением соединения. Исследуемое соединение исследовали при 1 или 3 мкМ (в зависимости от % блокировки позднего Ina при 1 мкМ) добавляли трижды через 60-секундные интервалы, стимулируя открытие каналов с частотой 0,1 Гц для исследования прогрессирования ТВ. После третьего добавления соединения следовал 320-секундный период ожидания для установления равновесия, затем начинали вторую стимуляцию с частотой 3 Гц. ТВ измеряли перед второй стимуляцией с частотой 3 Гц. ТВ и UDB анализировали с учетом поправки на снижение концентрации ионов Na+ в случае пикового INa, a UDB рассчитывали путем компенсации небольшого, зависящего от активации каналов, действия стимуляции на пиковый INa в отсутствии соединения. Соединение II-11 имело ТВ пикового INa 11% и UDB пикового INa 31%, обе измеренные при 1 мкМ.
Приведенные выше данные демонстрируют селективность Соединения II-11 блокировать поздний INa по сравнению с пиковым INa (41% против 11% для пикового Ina ТВ), что позволяет предположить, что соединение II-11 будет проявлять минимальное или не проявлять действие на электрическую проводимость через сердце (которое запускается пиковым INa) при концентрациях, эффективно блокирующих поздний INa.
Соединение II-11 ингибирует пиковый INa UDB при 31% @ 1мкМ. Указанный факт позволяет предположить, что Соединение II-11 может быть полезнее при высокой частоте сердечных сокращений, например, при тахиаритмии, чем при нормальной частоте сердечных сокращений. Как следствие, соединения согласно изобретению могут снижать избыток Na+ и Са2+ вследствие позднего INa и аномальной электрической активности и электрической проводимости в миокарде, то есть аритмии, особенно при ишемии.
- 30 031189
Таблица 1
№. Название Поздний bfa* Пиковый ТВ* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
10-(4(трифторметил)фенил)5,6диги дробенз о [f] имид азо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 32 -12 2
1-2 10-(4(трифторметокси)фенил)5,6диги дробенз о [ f] имид азо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 31 1 18
1-3 10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ [ 1,2,4]три азоло[4,3d][ 1,4] оксазепин 13
1-4 3-метил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ [ 1,2,4]три азоло[4,3d][ 1,4] оксазепин 10
1-5 3 -циклопропил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ [ 1,2,4]три азоло[4,3d][ 1,4] оксазепин 18
№. 1-6 1-7 1-8 1-9 I-10 1-11 1-12 1-13 Название 3-метил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 3 -(пиримидин-2-ил)-10(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 11-(4(трифторметил)фенил)3,4,6,7-тетрагидро-2Нбензо [ f] пиримид о [1,2d][ 1,4] оксазепин 3 -циклопропил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 2- (10-(4- (трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин-3 ил)пропан-2-ол 3- бензил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6- дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 3-бром-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 3-хлор-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин Поздний Ьа* 28 17 9 4 10 13 4 6 Пиковый ТВ* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* -10 4 -5 -5 -7 -3 NAV1.2 UDB10HZ* -3 0 0 -5 6 8
1-14 2-хлор-З -метил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 11 0 4
- 31 031189
№. Название Поздний iNa* Пиковый тв* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
1-15 1-(10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин-3 ил)этанон 12
1-16 10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин-3 карбонитрил 1
1-17 3-метил-10-(4(трифторметокси)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 14
1-18 3 -циклопропил-10-(4(трифторметокси)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 20
1-19 2-метил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 13
1-20 2-циклопропил-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 12
1-22 10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин-2карбоновая кислота 5
1-23 2-( 1 -метил-1 Н-имидазол5-ил)-10-(4(трифторметил)фенил)5,6дигидробензоЩ имидазо [ 1,2-d] [ 1,4] оксазепин 3
II-l 5 -морфолино-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензо| П [ 1,4] оксаз епин 21
- 32 031189
№. Название Поздний Ьа* Пиковый тв* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-2 Ц-бензил-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 41 27 57 9 24
П-3 5 -(пирролидин-1 -ил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 25
П-4 Ц-циклопропил-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 25
П-5 Ц-бензил-Ц-метил-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 28
П-6 5-(3,3дифторпирролидин-1 -ил)7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 7
П-7 Ц-(пиримидин-2илметил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 14
П-8 Ν-ΙΙΠΚΊΟΠρΟΠΠΠ-Ν-ΜβΤΠΠ7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 13
П-9 Ц-((3-фторпиридин-2ил)метил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 23
- 33 031189
№. Название Поздний Ьа* Пиковый тв* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-10 Х-(пиридин-2-илметил)7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 32
II-ll Ь1-(циклопропилметил)-7(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 41 11 31
11-12 трет-бутил-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)азетидин-3 илкарбамат 9
11-13 (8)-трет-бутил-1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 илкарбамат 15
11-14 Ь1-(2-(1Н-имидазол-1ил)этил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 17
11-15 (8)-Т8,Ь1-диметил-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 49 16 27
11-16 (S)-(l-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)метанол 13
11-17 N-((1-метил-1Нимид азол-2-ил)метил)-7 (4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 10
- 34 031189
№. Название Поздний Ьа* Пиковый тв* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-18 1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)азетидин-3 амин 9
П-19 М-(пиридин-2-ил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 43
П-20 Х-(2-(пиридин-2ил окси)этил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 59 30 89
П-21 5 -(4,4-дифторпиперидин1-ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 13
П-22 Ь1-(2-феноксиэтил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 60 19 69
П-23 1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ол 9
П-24 N-(2-(2хлорфенокси)этил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 26
П-25 7-(4(трифторметил)фенил)-Ь[((6(трифторметил)пиридин2-ил)метил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 20
- 35 031189
№. Название Поздний Ьа* Пиковый ТВ* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-26 N-( 1Н-тетразол-5 -ил)-7 (4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 14
П-27 7-(4(трифторметил)фенил)-Ь[(6(трифторметил)пиридин2-ил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 1
П-29 Ь1-(2,2,2-трифторэтил)-7(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 7
П-30 1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-2он 10
П-31 5-(4циклопропилпиперазин1-ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 24
П-32 Ь1-фенил-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 26
П-ЗЗ N-((1 -метил- 1Нбензо[с1]имидазол-2ил)метил)-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 34
- 36 031189
№. Название Поздний iNa* Пиковый ТВ* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-34 N-(1 -(пиримидин-2ил метил)пирролидин-3 ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 3
П-35 пиримидин-2-ил-(3-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 ил амино)пирролидин-1 ил)метанон 4
П-36 5 -(1,3 '-бипиррол идин-1' ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 7
П-37 М-(пиримидин-2ил метил)-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 20
П-38 (Я)-трет-бутилметил(1-(7(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)карбамат 18
П-39 (R)-N-MeTnn-1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 26
П-40 (8)-трет-бутилметил(1-(7(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)карбамат 18
- 37 031189
№. Название Поздний iNa* Пиковый тв* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-41 (R)-l-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 6
П-42 1-(1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пиперидин-4ил)пирролидин-2-он 9
П-43 (8)-трет-бутил-3-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5ил амино)пирролидин-1 карбоксилат 46 12 31
П-44 (S)-N-MeTna-1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 9
П-45 (S)-N-(l-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)пиримидине-2карбоксамид 6
П-46 (R)-N-(l-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)пиримидине-2карбоксамид 4
П-47 (R)-N-(l-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 ил)пиколинамид 18
- 38 031189
№. Название Поздний Ьа* Пиковый ТВ* Пиковый UDB* NAV1.1 UDB10HZ* NAV1.2 UDB10HZ*
П-48 (S)-N, N- диэтил-1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 24
П-49 (1<)-Т4,Т4-диэтил- 1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 11
П-50 (1<)-трет-бутил-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 илкарбамат 22
П-51 (R)-N.N-j и метил-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 амин 21
П-52 5 -(4-метилпиперазин-1 ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 10
П-53 (8)-трет-бутил-3-метил-4(7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5 -ил)пиперазине-1 карбоксилат 2
П-54 Т4-фенил-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 26
П-55 543морф олинопиррол ИДИН- 1 ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин 18
- 39 031189
Название (трифторметил)фенил)(трифторметил)фенил)(трифторметил)фенил)дигидробензош [ 1,41 оксаз
N -(пирролидин-3-ил )-7 (трифторметил)фенил)(трифторметил)фенил)дигидробензош Г1,41 оксаз
-(нафтален-1 -илокси)-3(трифторметил)фенил)(трифторметил)фенил)дигидробензо! ί I11,41 оксаз
Название (трифторметил)фенил)*% Ингибирования при 1 мкМ.
дигидробензо! il11,41 оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 дигидробензош Г1,41 оксаз епин-5 -ил )пирролидин-3 иламино)пропан-2-ол иламино)пирролидин-1 карбоксилат диги дро бензо [Л Г1,41 оксаз епин-5ил амино)пирролидин-1 карбоксилат дигидробензо! ί 111,41 оксаз епин-5-амин
5-(3-(пиридин-2ил)пирролидин-1 -ил)-7 дигидробензо ί 1,4 оксаз епин-5 -ил)пирролидин-3 илкарбамат
-(2-(пиридин-2ил (пирролидин-1 -ил )-7 Результаты исследований, показанные выше в таблице, подтверждают, что исследуемые соединения обладают активностью модуляторов позднего тока натрия, например, за счет ингибирования (или снижения) позднего тока натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации действие соединения формулы I является специфическим к позднему току натрия, при этом соединения имеют небольшую активность или неактивны в отношении одного или более другого ионного канала. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации соединение, имеющее активность в отношении снижения позднего тока натрия, имеет небольшую активность или неактивно в отношении пикового тока натрия.
Пример 86. Исследование экспрессии кДНК Nav1.1 человека
Все эксперименты с Nav1.1 человека проводили, как описано (Kahlig, et al., PNAS. 2008, 105: 97999804). Кратко, экспрессию hNav1.1 достигали путем временной трансфекции с использованием реагента Qiagen Superfect (5,5 мкг ДНК трансфецировали при соотношении масс плазмид 10:1:1 для α1:β 1:β2). β1 и β2 кДНК человека клонировали в плазмиды, содержащие маркерные гены DsRed (DsRed-IRES2-he1) или eGFP (eGFP-IRES2-hβ2), фланкирующие участок внутренней посадки рибосомы (IRES).
Электрофизиология
Показания вольт-кламп целой клетки использовали для измерения биофизических свойств WT и мутантных каналов Nav1.1, описанных выше (Kahlig, 2008). Для записи hNav1.1 INa, клетки НЕК293 заливали раствором, содержащим (в мМ): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 декстрозы, 10 HEPES, с pH 7,35 и осмотической концентрацией 310 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из
- 40 031189 (мМ): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, с pH 7,35 с осмотической концентрацией 300 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения < 2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи он-лайн инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц.
Для исследования активированных каналов клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 и 25 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Затем токи нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 200 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц) оценивали после вычета токов, полученных в присутствии и отсутствии 0,5 мкМ тетродотоксина (ТТХ). Натриевый ток, называемый поздним INa в периферийной нервной системе, обычно называют незатухающим INa в ЦНС. Незатухающий ток рассчитывали во время последних 10 мс 200-мс стадии. Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Юнион Сити, Калифорния, США), Excel 2002 (Microsoft, Сиэттл, Вашингтон, США), и OriginPro 7.0 (OriginLab, Нортгемптон, Массачусетс, США). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Фармакология in vitro
Маточный раствор 10 мМ соединения Формулы I получали в 0,1М HCl или ДМСО. Свежее разбавление соединения формулы I в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, pH повторно доводили до 7,35 при необходимости. Конечную концентрацию ДМСО поддерживали при 0,1% во всех растворах. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы Perfusion Pencil (Automate, Berkeley, CA). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 мкм. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора. При необходимости, кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: I/Imax = 1/[1+10A(logIC50-I)*k], где IC50 представляет собой концентрацию, обеспечивающую полуингибирование и k представляет собой коэффициент Хилла.
Растворы, содержащие соединения согласно изобретению подвергали перфузии за 3 мин до снятия данных для достижения равновесия (тонического) блокирования лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового тока измеряли в указанном стационарном состоянии. Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния.
Фармакология in vivo
Самцов крыс линии Спраг-Доули с канюлированными яремными венами (250-350 г, Charles River Laboratories, Hollister, CA) использовали для исследования проникновения в мозг соединений согласно настоящему изобретению in vivo. Использование животных одобрено комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных, Gilead Sciences. Трем крысам на группу инфузировали внутривенно соединение согласно настоящему изобретению в солевом растворе в количестве 85,5 мкг/кг/мин. Через 1, 2,5 или 5 ч животных умерщвляли для сбора плазмы и мозга, концентрации соединения согласно настоящему изобретению измеряли путем жидкостной хроматографии, сопряженной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Ткани мозга гомогенизировали в 5% фториде натрия, подкисленном 1% 2Н HCl (конечный гомогенат разбавляли в 3 раза). Образцы гомогенатов плазмы и мозга (50 мкл) осаждали совместно с дейтерированным D3-ранолазином, используемым в качестве внутреннего стандарта, перемешивали на вортексе и центрифугировали. Надосадочную жидкость (50 мкл) переносили и разбавляли водой (450 мкл) перед инъекцией (10 мкл). Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AD и колонке Luna C18(2), 3 мкм, 20 х 2,0 мм с мобильной фазой, состоящей из воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (раствор А), и ацетонитрила (раствор В), проводили в изократических условиях (75% раствора А, 25% раствора В, расход 0,300 мл/мин). Масс-спектрометрические анализы проводили на масс-спектрометре API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) с рабочим режимом определения положительно заряженных ионов с MRM переходом 428,1 > 98. Соотношения содержания ранолазина в мозге и плазме рассчитывали для каждого образца в виде нг ранолазина/г мозга, отнесенные к нг ранолазина/мл плазмы.
Соединение по примеру 1-2 блокировало ток канала Nav1.1 на 1% при условиях Chantest при 10 Гц при 1 мкМ.
Пример 87. Экспрессия кДНК Nav1.2 человека
Клетки яичников китайских хомячков (СНО), стабильно трансфицированные кДНК дикого типа
- 41 031189 (WT) использовали для исследования токов Na+. Если не отмечено иное, все реагенты приобретали в Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США).
Электрофизиология
Показатели вольт-кламп цельной клетки использовали для измерения биофизических свойств WT. Вкратце, раствор, добавляемый через пипетку, состоял из (мМ) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 ЭГТА, 10 HEPES, pH 7,35, осмотическая концентрация 300 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из (мМ) 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 декстрозы, 10 HEPES, pH 7,35, осмотическая концентрация 310 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 минут после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения < 2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц.
Для ясности типичные линейные токи фильтровали независимо при низких частотах при 50 Гц. Использовали специфические протоколы вольт-кламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций. Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Тоническую блокировку пикового тока измеряли с применением стадии до -10мВ (20 мс) при исходном потенциале -120 мВ (0,2 Гц). Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Токи затем нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 20 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц). Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния, которые затем вычисления оффлайн и анализа.
Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Юнион Сити, Калифорния, США), Excel 2002 (Microsoft, Сиэттл, Вашингтон, США) и OriginPro 7.0 (OriginLab, Нортгемптон, Массачусетс, США). Результаты приведены как среднее ± СКО.
Фармакология in vitro
Маточные растворы, содержащие 10мМ соединения Формулы I, получали 0,1 М HCl или ДМСО. Свежее разбавление соединений согласно настоящему изобретению в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, pH повторно доводили до 7,35, при необходимости. Конечную концентрацию ДМСО поддерживали при 0,1% во всех растворах. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы Perfusion Pencil (Automate, Berkele, CA). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 мкм. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора.
Перфузию растворов, содержащих ранолазин, проводили в течение 3 мин перед определением токов для достижения равновесной (тонической) блокировки лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового тока измеряли в указанном стационарном состоянии. Три последовательных значения остаточных токов усредняли с получением среднего тока для каждого определяемого состояния. Средние значения остаточных токов учитывали независимо и использовали для анализа. При необходимости, кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: I/Imax = 1/[1+10A(logIC50-I)*k], где IC50 представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а k представляет собой угловой коэффициент (коэффициент Хилла).
С помощью указанных выше способов можно продемонстрировать, что соединения согласно настоящему изобретению являются селективными для ингибирования сердечного позднего тока INa без ингибирования пикового и низкочастотного токов изоформ головного мозга Nav1.1 и Nav1.2. Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать очень высокочастотный Nav1.1 и Nav1.2 или демонстрируют зависимую от напряжения блокировку мутантного Nav1.1 и Nav1.2, наблюдаемого у эпилептических пациентов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять ингибирующую активность в отношении панели мутантных каналов Nav1.1, связанных с синдромами эпилепсии и головной боли (мигрени) GEFS+, SMEI и FHM3, что позволяет предположить о способности соединений согласно настоящему изобретению блокировать преимущественно аномально повышенный незатухающий ток, проходящий через указанные мутантные каналы.
В ходе исследования, описанного выше, для изоформ натриевого канала hNav1.2 соединение примера I-2 блокировало ток канала Nav1.2 на 18% в условиях Chantest при 10Гц при 1мкМ. Ингибирование как hNav1.1, так и hNav1.2 изоформ, или ингибирование обоих каналов при стимуляции на указанных частотах подтверждает возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для
- 42 031189 лечения пациентов с эпилепсией.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где R1 представляет собой С6-20арил;
    где указанный С6-20арил замещен С1-6алкилом или С1-6алкокси и указанные С1-6алкил или С1-6алкокси замещены одним, двумя или тремя галогенами;
    R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий от 2 до 3 атомов углерода и от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы;
    где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила, С3-20циклоалкила, гетероарила, содержащего по меньшей мере в одном кольце от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и -С(О)-Л20;
    где указанный С1-6 алкил необязательно замещен С6-20 арилом и
    R20 представляет собой С1-6 алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер;
    при условии, что, когда R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный имидазолил, указанный имидазолил не замещен непосредственно триазолилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил;
    где указанный фенил замещен метилом или метокси и указанный метил или метокси замещен одним, двумя или тремя атомами фтора;
    R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероарил, содержащий от 2 до 3 атомов углерода и от 2 до 3 атомов азота;
    где указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, циклопропила, пиримидинила, бензила и ацетила.
  3. 3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил;
    где указанный фенил замещен трифторметилом или трифторметокси;
    R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют имидазолил или триазолил;
    где указанный имидазолил или триазолил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, циклопропила, пиримидин-2-ила, бензила и ацетила.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 4-(трифторметил)фенил или 4-(трифторметокси)фенил;
    R2 и R4 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют имидазолил или триазолил;
    где указанный имидазолил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из хлора, метила, циклопропила, пиримидин-2-ила, бензила и ацетила, а указанный триазолил необязательно замещен циклопропилом.
  5. 5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    - 43 031189 или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
EA201690899A 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов EA031189B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503980P 2011-07-01 2011-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690899A1 EA201690899A1 (ru) 2016-12-30
EA031189B1 true EA031189B1 (ru) 2018-11-30

Family

ID=46513864

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391628A EA025095B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов
EA201690899A EA031189B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391628A EA025095B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8962610B2 (ru)
EP (2) EP2966067B1 (ru)
JP (3) JP6470969B2 (ru)
KR (1) KR101919634B1 (ru)
CN (2) CN103635467B (ru)
AR (1) AR086829A1 (ru)
AU (1) AU2012279214B2 (ru)
BR (1) BR112013032027A2 (ru)
CA (1) CA2838234A1 (ru)
EA (2) EA025095B1 (ru)
ES (2) ES2657169T3 (ru)
HK (2) HK1197061A1 (ru)
IL (1) IL229714B (ru)
MA (1) MA35808B1 (ru)
MX (1) MX338916B (ru)
NO (1) NO3175985T3 (ru)
PL (2) PL2726469T3 (ru)
PT (2) PT2966067T (ru)
SI (2) SI2966067T1 (ru)
TW (1) TWI466873B (ru)
WO (1) WO2013006463A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
AU2014230812B2 (en) * 2013-03-13 2016-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making benzoxazepin compounds
JP6522807B2 (ja) 2015-07-02 2019-05-29 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物及び使用方法
EP3567045B1 (en) 2015-07-02 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
US10065970B2 (en) 2015-09-08 2018-09-04 Genentech, Inc. Tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods of use
CN106046021A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2018048977A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxazepin compounds
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN108084187A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类氢化物
TWI831786B (zh) 2018-05-30 2024-02-11 美商普雷西斯精密藥品公司 離子通道調節劑
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
WO2023174374A1 (zh) * 2022-03-16 2023-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110076292A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Nicole Blaquiere Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867616A (en) 1950-05-17 1959-01-06 Syntex Sa 7-dehydro diosgenin compounds and process for making same
US2867618A (en) 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (ru) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
CH482404A (de) 1967-12-14 1969-08-15 Ciba Geigy Verwendung von Arylguanaminen zum antimikrobiellen Ausrüsten bzw. zum Schützen von Textilfasern gegen Mikroorganismen
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
AU666318B2 (en) 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5674863A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
WO1998004542A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Chroman derivatives
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
DE19716237A1 (de) 1997-04-18 1998-10-22 Basf Ag Substituierte Benzyloxyimino-Verbindungen
JP2001526643A (ja) 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
US6417362B1 (en) 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
ES2165193T3 (es) 1997-09-08 2002-03-01 Unilever Nv Metodo para aumentar la actividad de una enzima.
CA2315763A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
HUP0101280A3 (en) 1998-02-18 2003-02-28 Neurosearch As Positive ampa receptor modulator compounds and their use
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU755855B2 (en) 1998-06-16 2002-12-19 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
AU5444499A (en) 1998-09-01 2000-03-21 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzoxazine derivatives
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
KR20020005662A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6121916A (en) 1999-07-16 2000-09-19 Eaton-Vorad Technologies, L.L.C. Method and apparatus for recognizing stationary objects with a moving side-looking radar
BR0014153A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Componentes de intensificação de branqueamento, composições e métodos de lavagem
BR0013610A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Procter & Gamble Componentes de formulções de ação rápida,composições e métodos para lavar roupa empregando os mesmos
CA2381903A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
AU6935800A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
ATE311432T1 (de) 1999-08-27 2005-12-15 Procter & Gamble Stabile substanzen, zusammensetzungen und waschverfahren zu deren verwendung
CZ2002687A3 (cs) 1999-08-27 2002-09-11 The Procter & Gamble Company Barvu zachovávající prací způsoby používající formulační složky s obojetnými ionty
CN1384867A (zh) 1999-08-27 2002-12-11 宝洁公司 稳定性提高的配制组分、使用该组分的组合物和洗衣方法
CZ2002802A3 (cs) 1999-09-17 2003-02-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyranové deriváty
AU7319800A (en) 1999-09-24 2001-04-24 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1218367A1 (en) 1999-10-05 2002-07-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
AU781365B2 (en) 1999-12-21 2005-05-19 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2003533525A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
US6956033B2 (en) 2000-08-01 2005-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient
US20040058915A1 (en) 2000-08-29 2004-03-25 Khanna Ish Kumar Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
AU1296902A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck & Co Inc Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
TW589305B (en) 2001-02-14 2004-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd 4-aminobenzopyran derivatives
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10121002A1 (de) 2001-04-28 2002-11-14 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SK15782003A3 (sk) 2001-06-25 2004-05-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE374183T1 (de) 2001-11-13 2007-10-15 Schering Corp Nk1-antagonisten
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
AU2003262073A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Tsumura And Co. Antitussives
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
AU2003285946A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Identification of antimycobacterial targets and the inhibition thereof as a treatment for infectious diseases
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
KR20050094840A (ko) 2003-01-13 2005-09-28 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 수면 부족 및 스트레스로 인한 인식 저하의 치료방법
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
AU2004232939A1 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cyclopentyl tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2004096767A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
WO2004101509A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
US7060698B2 (en) * 2003-05-19 2006-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazepinone derivatives
SI1641803T1 (sl) 2003-06-11 2009-08-31 Xention Ltd Tienopirimidinski derivati kot inhibitorji kalijevih kanalov
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2004260624A1 (en) 2003-07-21 2005-02-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients
CN1894222A (zh) 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
DE10348298A1 (de) 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
TW200514582A (en) 2003-10-31 2005-05-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy
CA2550064A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
ES2526614T3 (es) 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005121149A1 (en) 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2579850A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2498969A1 (en) 2004-11-01 2006-05-01 Institut De Cardiologie De Montreal Acetylcholine-dependent current as a novel ionic target for atrial fibrillation
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
JP2006203875A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 受信装置
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
KR100609101B1 (ko) 2005-03-11 2006-08-08 주식회사 신화성물산 물수건 공급장치의 물 분사노즐 및 그 제조방법
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
US7714150B2 (en) 2005-04-12 2010-05-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives
AU2006234295B2 (en) 2005-04-12 2011-10-13 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP2008543867A (ja) 2005-06-17 2008-12-04 ワイス セロトニン阻害剤ならびに５−ｈｔ１ａアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な三環系化合物
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
WO2007004960A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab New compounds, process for their preparation, intermediates, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of 5-ht6 mediated disorders such as alzheimer’s desease, cognitive disorders, cognitive impairment associated with schizophrenia, obesity and parkinson’s disease
GB0516963D0 (en) 2005-08-18 2005-09-28 Carbonite Corp Liquid dispensers
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
EP1931652A2 (en) 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007038209A2 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
US20090022694A1 (en) 2005-10-18 2009-01-22 Distefano Peter Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US8071772B2 (en) 2005-11-18 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic CGRP receptor antagonists
EP1954135B1 (en) 2005-11-18 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
KR20080082618A (ko) 2005-12-16 2008-09-11 알콘, 인코퍼레이티드 Ａｌｋ5 조절제를 사용한 안압의 조절
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
KR20080104351A (ko) 2006-03-31 2008-12-02 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
AU2007258313A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
WO2008007661A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CN101528691B (zh) 2006-08-22 2014-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
JP2010505855A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
CL2007003108A1 (es) 2006-10-28 2008-07-18 Methylgene Inc Envivo Pharmace Compuestos derivados de n-hidroxiamida sustituida con heterociclos, inhibidores de histona desacetilasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad del grupo que consiste en enfermedad de huntington,
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
US20080153840A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Luiz Belardinelli Reduction of cardiovascular symptoms
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
TW200836743A (en) 2007-01-29 2008-09-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
EP2131657A1 (en) 2007-02-28 2009-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
JP5497429B2 (ja) 2007-03-07 2014-05-21 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
EP2139480A1 (en) 2007-04-12 2010-01-06 CV Therapeutics Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090181986A1 (en) 2007-07-05 2009-07-16 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
EA201000316A1 (ru) 2007-09-12 2010-10-29 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Производные изохинолинила и изоиндолинила в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов 3 подтипа
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2709186A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
PL2231662T3 (pl) 2007-12-19 2011-11-30 Genentech Inc 8-anilinoimidazopirydyny oraz ich zastosowanie jako czynników przeciwnowotworowych i/lub przeciwzapalnych
WO2009079630A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
WO2009089027A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
WO2009100380A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
CN101910169A (zh) 2008-02-13 2010-12-08 卫材R&D管理有限公司 双环胺衍生物
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
US20110288070A1 (en) 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
CA2725573A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Abbott Laboratories Novel 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
BRPI0914927B8 (pt) 2008-06-17 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
MY147281A (en) 2008-07-31 2012-11-30 Invenpro M Sdn Bhd An apparatus for washing a workpiece
US20110127309A1 (en) 2008-07-31 2011-06-02 Poh Huay Chua Pet carrier
KR101315628B1 (ko) 2008-08-12 2013-10-08 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 헤테로고리 유도체 및 농원예용 살균제
CN102186812A (zh) 2008-08-18 2011-09-14 宇部兴产株式会社 制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物及其氟化的化合物的方法
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP2012502047A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 心房細動を治療する方法
WO2010053757A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US8389500B2 (en) 2008-10-30 2013-03-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2010056865A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
WO2010068461A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
BRPI0922937A2 (pt) 2008-12-05 2019-09-24 Hoffmann La Roche inibidores de pirrolopirazinil uréia quinase
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
CN102307871A (zh) 2008-12-08 2012-01-04 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的异吲哚啉酮和相关的类似物
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011042920A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Decode Genetics Ehf Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
US8323911B2 (en) 2010-05-13 2012-12-04 University Of South Carolina High throughput assay for discovering new inhibitors of the GIRK1/4 channel
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
DK2619212T3 (en) 2010-09-21 2016-03-21 Purdue Pharma Lp BUPRENORPHINANALOGER AS opioid receptor agonists and / or antagonists
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2012071509A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
AR084019A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Astrazeneca Ab DERIVADOS DE BENZAMIDA COMO BLOQUEADORES DE IKACh
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
BR112013024122A2 (pt) * 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
GB2507884B (en) 2011-06-03 2019-10-23 Signpath Pharma Inc Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
KR20140036269A (ko) 2011-07-01 2014-03-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Alk1 억제제로서의 히드록시메틸아릴-치환된 피롤로트리아진
US20140221286A1 (en) 2011-09-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
ES2805341T3 (es) 2012-06-13 2021-02-11 Acesion Pharma Aps Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
CA2881544A1 (en) 2014-02-13 2015-08-13 Anna Chiu Solid forms of a late sodium current inhibitor
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110076292A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Nicole Blaquiere Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARSKY L. I. et al. Hypoglycemic Cyclic Amidines. Journal of Medicinal Chemistry, 1971, vol. 14, № 1, p. 40-44 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013014843A (es) 2014-03-31
MA35808B1 (fr) 2014-12-01
US20150239904A1 (en) 2015-08-27
TWI466873B (zh) 2015-01-01
SI2966067T1 (en) 2018-02-28
ES2657169T3 (es) 2018-03-01
PT2966067T (pt) 2018-01-30
SI2726469T1 (sl) 2015-10-30
EP2726469B1 (en) 2015-08-12
KR101919634B1 (ko) 2018-11-16
EA025095B1 (ru) 2016-11-30
CN103635467B (zh) 2017-08-04
PL2966067T3 (pl) 2018-04-30
US9695192B2 (en) 2017-07-04
PT2726469E (pt) 2015-10-27
NO3175985T3 (ru) 2018-04-28
IL229714A0 (en) 2014-01-30
JP6470969B2 (ja) 2019-02-13
AU2012279214A1 (en) 2013-05-02
TW201313692A (zh) 2013-04-01
EP2966067A1 (en) 2016-01-13
BR112013032027A2 (pt) 2016-09-06
AR086829A1 (es) 2014-01-22
EA201690899A1 (ru) 2016-12-30
US8962610B2 (en) 2015-02-24
IL229714B (en) 2018-04-30
US20130005706A1 (en) 2013-01-03
ES2549654T3 (es) 2015-10-30
CN107325111A (zh) 2017-11-07
JP2018203771A (ja) 2018-12-27
EA201391628A1 (ru) 2014-06-30
MX338916B (es) 2016-05-03
HK1219098A1 (zh) 2017-03-24
JP2014518277A (ja) 2014-07-28
NZ618684A (en) 2016-02-26
JP2017088630A (ja) 2017-05-25
EP2726469A1 (en) 2014-05-07
PL2726469T3 (pl) 2016-01-29
KR20140045394A (ko) 2014-04-16
AU2012279214B2 (en) 2015-07-30
WO2013006463A1 (en) 2013-01-10
EP2966067B1 (en) 2017-10-25
HK1197061A1 (en) 2015-01-02
CN103635467A (zh) 2014-03-12
CA2838234A1 (en) 2013-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031189B1 (ru) Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов
JP6273250B2 (ja) イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物
ES2785475T3 (es) Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
RU2562066C2 (ru) Производные n-(имидазопиримидин-7-ил)-гетероариламидов и их применение в качестве ингибиторов pde10a
JP2016518316A (ja) Ｍｋ２阻害剤およびそれらの使用
KR101870003B1 (ko) Trpv4 길항제
JP2020519596A (ja) Ｉｒａｋ−４阻害剤として有用なチエノピリジンおよびベンゾチオフェン
US10112944B2 (en) Heterocyclic compounds useful as inhibitors of TNF
EP3596074B1 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of cystic fibrosis
CN103415519A (zh) 作为β-分泌酶（BACE）抑制剂有用的6,7-二氢-吡唑[1,5-a]吡嗪-4-基胺衍生物
JP2015526394A (ja) 置換チオフェン−およびフラン−縮合アゾロピリミジン−５−（６ｈ）−オン化合物
JP2021510151A (ja) アルツハイマー病等のタウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のための１，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−ピリド（４，３−ｂ）インドール誘導体
KR20170003667A (ko) 카르복스아미드 유도체
JP2021525272A (ja) タウ凝集体に関連する障害の治療、緩和、または予防のためのテトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンおよびベータ−カルボリン化合物
TW201002716A (en) Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
CN107709323A (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
US10968225B2 (en) Compounds and compositions for the treatment of cystic fibrosis
US10633383B2 (en) Compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates
US11319307B2 (en) 2,3-dihydrobenzohurans as bromodomain inhibitors
Ohashi Discovery of Novel Hedgehog Signaling Inhibitor
大橋知洋 Discovery of Novel Hedgehog Signaling Inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU