PT2726469E - Oxazepinas como moduladores de canal de iões - Google Patents

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Chandrasekar Venkataramani
Michael Graupe
Britton Kenneth Corkey
Elfatih Elzein
Robert H Jiang
Rao V Kalla
Dmitry Koltun
Xiaofen Li
Ruben Martinez
Eric Q Parkhill
Thao Perry
Jeff Zablocki
Juan Guerrero
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Gilead Sciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO
OXAZEPINAS COMO MODULADORES DE CANAL DE IÕES
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o beneficio sob 35 USC § 119 (e) do Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de Série 61/503.980, depositado em 1 de Julho de 2011, cuja totalidade é incorporada no presente documento por referência.
Campo A presente revelação refere-se a novos compostos e à sua utilização no tratamento de várias doenças, que incluem doenças cardiovasculares e diabetes. A revelação também se refere a métodos para a preparação dos compostos e a composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Antecedentes A corrente de sódio tardia (INaL) é um componente sustentado da atual rápido Na+ de miócitos cardíacos e neurónios. Muitas condições neurológicas e cardíacas comuns estão associados ao aumento (INaL) anormal, o que contribui para a patogénese da disfunção tanto elétrica e contrátil em mamíferos. Veja-se, por exemplo, Pathophys Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Por conseguinte, os compostos que inibem seletivamente (INaL) em mamíferos são úteis no tratamento de tais estados de doença.
Um exemplo de um inibidor seletivo de (INaL) é RANEXA®, um composto aprovado pela FDA para o tratamento da angina de peito crónica estável. RANEXA® também demonstrou ser útil para o tratamento de uma variedade de doenças cardiovasculares, incluindo a lesão de isquemia-reperfusão, arritmia e angina instável, e também para o tratamento de diabetes. Seria desejável proporcionar novos compostos que inibem seletivamente INaL em mamíferos.
Sumário
Consequentemente, formas de realização típicas da presente revelação proporcionam novos compostos que funcionam como bloqueadores de canal de sódio tardios. Numa forma de realização, a revelação proporciona compostos de Fórmula I:
em que: -Y-Z- é -C (=NR4)-NR2- ou -C (NR5R6) =N-; R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S- R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20)-C (0)-OR22, -N (R20) -S (=0) 2-R26, S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-15 alquilo, -C(0)-R2°, -C (0) -OR26, -C (0)-N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo; -NO2, -CF3, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, -S (0) 2—R20 e -O-R20; néO, 1, 2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR21, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -OR20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R4 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R4 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -N(R20)- C(0)-0R2° e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo; R5 é hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR21; R6 é Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -CN, oxo, -OR20, N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -N02, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; e em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo; com a condição de que quando R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2- piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído.
Algumas formas de realização proporcionam um método de usar os compostos de Fórmula I, IA, IB ou VII, ou Fórmula(s) adicional(s) descritos em todas as partes, no tratamento de uma doença ou condição num mamífero que é recetivo ao tratamento por um bloqueador tardio de canal de sódio. Tais doenças incluem doenças cardiovasculares tais como arritmias atrial e ventricular, insuficiência cardíaca (que inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca aguda), angina (variante) de Prinzmetal, angina estável e instável, angina induzida pelo esforço, doença cardíaca congestiva, isquemia, isquemia recorrente, lesão por reperfusão, enfarte do miocárdio, síndrome coronária aguda, doença arterial periférica e claudicação intermitente. Tais doenças podem também incluir diabetes e condições relacionadas a diabetes, por exemplo, neuropatia periférica diabética. Tais doenças podem também incluir condições que afetam o sistema neuromuscular resultando em dor, ataques apopléticos ou parálise. Portanto, é contemplado que os compostos da revelação e seu sal farmaceuticamente aceitável, éster, estereoisómero, mistura de estereoisómeros e/ou formas tautoméricas sejam potencialmente de utilização como medicamentos para o tratamento das doenças mencionadas anteriormente.
Em certas formas de realização, a revelação proporciona composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da revelação (por exemplo, um composto de Fórmula I, IA, IB ou VII ou Fórmulas adicionais descritas em todas as partes), e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em certas formas de realização, o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo.
As invenções desta revelação são descritas em todas as partes. Além disso, formas de realização específicas da invenção são como foram reveladas no presente documento. Descrição Pormenorizada 1. Definições e Parâmetros Gerais
Como usado na presente memória descritiva, as seguintes palavras e frases são geralmente destinadas a terem os significados como apresentado a seguir, exceto na medida em que o contexto no qual são utilizadas indique de outro modo. 0 termo "alquilo" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto monorradicalar ramificada ou não ramificada saturada que tem de 1 a 20 átomos de carbono, ou de 1 a 15 átomos de carbono, ou de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 1 a 8 átomos de carbono, ou de 1 a 6 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, e semelhantes. O termo "alquilo substituído" refere-se a: 1) um grupo alquilo como definido acima, que tem 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 subst ituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, substituído amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S (O)- cicloalquilo, -S (0)-heterociclilo, -S (0)-arilo,-S (0)-heteroarilo, -S (0)2-alquilo, -S (0)2-cicloalquilo, -S(0)2-heterociclilo, -S (0)2-arilo e -S (0) 2-heteroarilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 2) um grupo alquilo como definido acima que é interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos) independentemente escolhidos a partir de oxigénio, enxofre e NRa, onde Ra é escolhido a partir de hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo. Todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos ainda por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2; ou 3) um grupo alquilo como definido acima que tem ambos 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como definido acima e é também interrompido por 1-10 átomos (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos) como definido acima. 0 termo "alquilo de cadeia curta" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto monorradicalar ramificada ou não ramificada saturada que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, e semelhantes. 0 termo "substituído alquilo de cadeia curta" refere- se a alquilo de cadeia curta como definido acima que tem 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes), como definido para alquilo substituído ou um grupo alquilo de cadeia curta como definido acima que é interrompido por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos como definido para alquilo substituído ou um grupo alquilo de cadeia curta como definido acima que tem ambos 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes como definido acima e é também interrompido por 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos como definido acima. 0 termo "alquileno" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, em algumas formas de realização, que tem de 1 a 20 átomos de carbono (por exemplo, 1-10 átomos de carbono ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono) . Este termo é exemplificado por grupos tais como metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), os isómeros de propileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e —CH (CH3) CH2-) , e semelhantes. O termo "alquileno de cadeia curta" refere-se a um dirradical de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ramificada ou não ramificada, em algumas formas de realização, que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O termo "alquileno substituído" refere-se a um grupo alquileno como definido acima que tem 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes) como definido para alquilo substituído. O termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo covalentemente ligado a um grupo alquileno, onde arilo e alquileno são definidos no presente documento. "Aralquilo opcionalmente substituído" refere-se a um grupo arilo opcionalmente substituído covalentemente ligado a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos aralquilo são exemplificados por benzilo, feniletilo, 3 —(4 — metoxifenil)propilo, e semelhantes. O termo "aralquiloxi" refere-se ao grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxi opcionalmente substituído" refere-se a um grupo aralquilo opcionalmente substituído covalentemente ligado a um grupo alquileno opcionalmente substituído. Tais grupos aralquilo são exemplificados por benziloxi, feniletiloxi, e semelhantes. 0 termo "alquenilo" refere-se a um monorradical de um grupo de hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado que tem de 2 a 20 átomos de carbono (em algumas formas de realização, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono) e que tem de 1 a 6 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquenilo incluem etenilo (ou vinilo, isto é, -CH=CH2) , 1-propileno (ou alilo, isto é, CH2CH=CH2) , isopropileno (-C (CH3) =0¾) , e semelhantes. O termo "alquenilo de cadeia curta" refere-se a alquenilo como definido acima que tem de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenilo substituído" refere-se a um grupo alquenilo como definido acima que tem 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes) como definido para alquilo substituído. O termo "alquenileno" refere-se a um dirradical de um grupo de hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado que tem de 2 a 20 átomos de carbono (em algumas formas de realização, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono) e que tem de 1 a 6 ligações duplas carbono-carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 ligações duplas carbono-carbono. O termo "alquinilo" refere-se a um monorradical de um hidrocarboneto insaturado, em algumas formas de realização, que tem de 2 a 20 átomos de carbono (em algumas formas de realização, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono) e que tem de 1 a 6 ligações triplas carbono-carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono. Em algumas formas de realização, alquinilo grupos incluem etinilo (-C=CH), propargilo (ou propinilo, isto é, -C=CCH3) , e semelhantes. 0 termo "substituído alquinilo" refere-se a um grupo alquinilo como definido acima que tem 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes) como definido para alquilo substituído. 0 termo "alquinileno" refere-se a um dirradical de um hidrocarboneto insaturado, em algumas formas de realização, que tem de 2 a 20 átomos de carbono (em algumas formas de realização, de 2 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono) e que tem de 1 a 6 ligações triplas carbono-carbono, por exemplo, 1, 2 ou 3 ligações triplas carbono-carbono. O termo "hidroxi" ou "hidroxilo" refere-se a um grupo -OH. O termo "alcoxi" refere-se ao grupo R-O-, onde R é alquilo ou -Y-Z, em que Y é alquileno e Z é alquenilo ou alquinilo, onde alquilo, alquenilo e alquinilo são como foram definidos no presente documento. Em algumas formas de realização, grupos alcoxi são alquil-O- e inclui, por meio de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n- hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi, e semelhantes. O termo "alcoxi de cadeia curta" refere-se ao grupo R-0- em que R é opcionalmente substituído alquilo de cadeia curta. Este termo é exemplificado por grupos tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi, e semelhantes. O termo "alcoxi substituído" refere-se ao grupo R-O-, onde R é alquilo substituído ou -Y-Z, em que Y é alquileno substituído e Z é alquenilo substituído ou substituído alquinilo, onde alquilo substituído, alquenilo substituído e substituído alquinilo são como foram definidos no presente documento. O termo "C1-3 haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo que tem de 1 a 3 átomos de carbono covalentemente ligado a de 1 a 7, ou de 1 a 6, ou de 1 a 3, halogénio (s) , onde alquilo e halogénio são definidos no presente documento. Em algumas formas de realização, C1-3 haloalquilo inclui, por meio de exemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-fluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3-fluoropropilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a grupos alquilo cíclicos de desde 3 até 20 átomos de carbono, ou de 3 a 10 átomos de carbono, que tem um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados. Tais grupos cicloalquilo incluem, por meio de exemplo, estruturas de anel único tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo e semelhantes ou estruturas de múltiplos anéis tais como adamantanilo e biciclo[2.2.1]heptanilo ou grupos alquilo cíclicos aos quais é fusionado um grupo arilo, por exemplo, indanilo, e semelhantes, com a condição de que o ponto de união seja através do grupo alquilo cíclico. O termo "cicloalquenilo" refere-se a grupos alquilo cíclicos de desde 3 até 20 átomos de carbono que tem um único anel cíclico ou múltiplos anéis condensados e que tem pelo menos uma ligação dupla e em algumas formas de realização, de 1 a 2 ligações duplas.
Os termos "cicloalquilo substituído" e "cicloalquenilo substituído" referem-se a grupos cicloalquilo ou cicloalquenilo que têm 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(0)-alquilo, -S(0)-cicloalquilo, S(0)-heterociclilo, -S(0)-arilo,-S(0)-heteroarilo, -S(0)2-alquilo, -S(0)2-cicloalquilo, -S (0)2-heterociclil-S (0)2-arilo e -S (0)2-heteroarilo. 0 termo "cicloalquilo substituído" também inclui grupos cicloalquilo em que um ou mais dos átomos de carbono anulares do grupo cicloalquilo tem um grupo oxo ligado ao mesmo. Além disso, um substituinte no cicloalquilo ou cicloalquenilo pode ser unido ao mesmo átomo de carbono como, ou é geminai a, a união do cicloalquilo substituído ou cicloalquenilo ao sistema de anéis 6,7. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . 0 termo "cicloalcoxi" refere-se ao grupo cicloalquil- 0-. 0 termo "cicloalcoxi substituído" refere-se ao grupo cicloalquil-O- substituído. 0 termo "cicloalqueniloxi" refere-se ao grupo cicloalquenil-O-. 0 termo "cicloalqueniloxi substituído" refere-se ao grupo cicloalquenil-O- substituído. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tem um único anel (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis (por exemplo, bifenil) ou múltiplos anéis condensados (fusionados) (por exemplo, naftilo, fluorenilo e antril) . Em algumas formas de realização, arilos incluem fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo, e semelhantes. A não ser que de outro modo restringido pela definição para o substituinte arilo, tais grupos arilo podem opcionalmente ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(0)-alquilo, -S(0)-cicloalquilo, -S(0) -heterociclilo, -S(0)-arilo,-S(0)-heteroarilo, -S(0)2-alquilo, -S (0)2-cicloalquilo, -S (0)2-heterociclilo, -S (0)2-arilo e -S (0) 2-heteroarilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . 0 termo "ariloxi" refere-se ao grupo aril-0- em que o grupo arilo é como definido acima, e inclui grupos arilo opcionalmente substituídos como também definido acima. 0 termo "ariltio" refere-se ao grupo R-S-, onde R é como definido para arilo. 0 termo "heterociclilo," "heterociclo," ou "heterocíclico" refere-se a um grupo saturado monorradical que tem um único anel ou múltiplos anéis condensados, que tem de 1 a 40 átomos de carbono e de 1 a 10 heteroátomos, e de 1 a 4 heteroátomos, selecionados a partir de azoto, enxofre, fósforo, e/ou oxigénio dentro do anel. Em algumas formas de realização, o grupo heterociclilo, " "heterociclo," ou "heterocíclico" é ligado ao resto da molécula através de um dos heteroátomos dentro do anel. A não ser que de outro modo restringido pela definição para o substituinte heterociclico, tais grupos heterociclicos podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes), selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonilo, alcoxicarbonilarnino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S (O)-cicloalquilo, -S (O)-heterociclilo, -S(O)-arilo,-S(O)-heteroarilo, -S (O)2-alquilo, -S (O) 2-cicloalquil-S (O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo e -S (O) 2-heteroarilo. Além disso, um substituinte no grupo heterociclico pode ser unido ao mesmo átomo de carbono como, ou é geminai a, a união do grupo heterociclico substituído ao sistema de anéis 6,7. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. Exemplos de heterociclicos incluem tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, e semelhantes. 0 termo "heterociclooxi" refere-se ao grupo -0- heterociclilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo que compreende um único anel ou múltiplos anéis que compreendem 1 a 15 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigénio, azoto e enxofre dentro de pelo menos um anel. 0 termo "heteroarilo" é genérico aos termos "heteroarilo aromático" e "heteroarilo parcialmente saturado". 0 termo "heteroarilo aromático" refere-se a um heteroarilo em que pelo menos um anel é aromático, independente do ponto de união. Exemplos de heteroarilos aromáticos incluem pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina. 0 termo "heteroarilo parcialmente saturado" refere-se a um heteroarilo que tem uma estrutura equivalente a um heteroarilo aromático subjacente que tenha tido uma ou mais ligações duplas num anel aromático do heteroarilo aromático subjacente saturado. Exemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluem dihidropirrol, dihidropiridina, croman, 2-oxo-l,2-di- hidropiridin-4-ilo, e semelhantes. A não ser que de outro modo restringido pela definição para o substituinte heteroarilo, tais grupos heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos com 1 a 5 substituintes (em algumas formas de realização, 1, 2 ou 3 substituintes) selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogénio, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(0)-alquilo, -S(0)-cicloalquilo, -S (0)- heterociclilo, -S(0)-arilo,-S(0)-heteroarilo, -S(0)2-alquilo, -S (0)2-cicloalquilo, -S (0)2-heterociclilo, -S(0)2-arilo e -S (0) 2-heteroarilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. Tais grupos heteroarilo podem ter um único anel (por exemplo, piridilo ou furil) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinilo, benzotiazol ou benzotienil). Exemplos de heterociclilos de azoto e heteroarilos incluem, mas não se limitam a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, e semelhantes bem como N-alcoxi-azoto que contém compostos heteroarilo. 0 termo "heteroariloxi" refere-se ao grupo heteroaril- 0-. 0 termo "amino" refere-se ao grupo -NH2. 0 termo "amino substituído" refere-se ao grupo -NRR onde cada R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo com a condição de que ambos grupos R não são hidrogénio ou um grupo -Y-Z, em que Y é alquileno opcionalmente substituído e Z é alquenilo, cicloalquenilo ou alquinilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "alquilo amina" refere-se a R-NH2 em que R é alquilo opcionalmente substituído. O termo "dialquilo amina" refere-se a R-NHR em que cada R é independentemente um alquilo opcionalmente substituído. O termo "trialquilo amina" refere-se a NR3 em que cada R é independentemente um alquilo opcionalmente substituído. O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN. O termo "azido" refere-se a um grupo
O termo "ceto" ou "oxo" refere-se a um grupo =0. 0 termo "carboxi" refere-se a um grupo -C(0)-0H. 0 termo "éster" ou "carboxiéster", refere-se ao grupo -C(0)OR, onde R é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo, que pode ser opcionalmente substituído ainda por alquilo, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano ou -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "acilo" denotes o grupo -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e - S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "carboxialquilo" refere-se a os grupos -C (O)0-alquilo ou -C(0)O-cicloalquilo, onde alquilo e cicloalquilo são como foram definidos no presente documento, e pode ser opcionalmente substituído ainda por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . 0 termo "aminocarbonilo" refere-se ao grupo -C(0)NRR onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, ou onde ambos os grupos R são unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) . A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. 0 termo "aciloxi" refere-se ao grupo -0C(0)-R, em que R é alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . 0 termo "acilamino" refere-se ao grupo -NRC(0)R onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "alcoxicarbonilamino" refere-se ao grupo N (Rd) C (O) OR em que R é alquilo e Rd é hidrogénio ou alquilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, cada alquilo pode opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "aminocarbonilamino" refere-se ao grupo NRcC (O) NRR, em que Rc é hidrogénio ou alquilo e cada R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2 . O termo "tiol" refere-se ao grupo -SH. 0 termo "tiocarbonilo" refere-se a um grupo =S. 0 termo "alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquilo. 0 termo "alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-alquilo substituído. 0 termo "heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclilo. 0 termo "ariltio" refere-se ao grupo -S-arilo. 0 termo "heteroariltiol" refere-se ao grupo -S-heteroarilo em que o grupo heteroarilo é como definido acima o qual inclui grupos heteroarilo opcionalmente substituídos como também definido acima. 0 termo "sulfóxido" refere-se a um grupo -S(0)R, em que R é alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. "Sulfóxido substituído" refere-se a um grupo - S(0)R, em que R é alquilo substituído, cicloalquilo substituído, heterociclilo substituído, arilo substituído ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. 0 termo "sulfona" refere-se a um grupo -S (0)2R, em que R é alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo ou heteroarilo. "Sulfona substituída" refere-se a um grupo -S (0)2R, em que R é alquilo substituído, cicloalquilo substituído, heterociclilo substituído, arilo substituído ou heteroarilo substituído, como definido no presente documento. 0 termo "aminosulfonilo" refere-se ao grupo -S (0) 2NRR, em que cada R é independentemente hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo. A não ser que de outro modo restringido pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos ainda por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halogénio, CF3, amino, amino substituído, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e -S(0)nRa, em que Ra é alquilo, arilo ou heteroarilo e n é 0, 1 ou 2. O termo "hidroxiamino" refere-se ao grupo NHOH. O termo "alcoxiamino" refere-se ao grupo -NHOR em que R é alquilo opcionalmente substituído. O termo "halogénio" ou "halo" refere-se a flúor, bromo, cloro e iodo. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
Um grupo "substituído" inclui formas de realização em que um substituinte monorradical é ligado a um único átomo do grupo substituído (por exemplo, formando uma ramificação), e também inclui formas de realização em que o substituinte pode ser um grupo de união por ponte de dirradical ligado a dois átomos adjacentes do grupo substituído, deste modo formando um anel fusionado no grupo substituído.
Onde um dado grupo (fração) é descrito no presente documento como sendo unido a um segundo grupo e o local de união não estiver explícito, o dado grupo pode ser ligado em qualquer local disponível do dado grupo a qualquer local disponível no segundo grupo. Por exemplo, um "alquilo de cadeia curta-fenilo substituído", onde os locais de união não estiverem explícitos, pode ter qualquer local disponível do grupo alquilo de cadeia curta unido a qualquer local disponível do grupo fenilo. Neste sentido, um "local disponível" é um local do grupo no qual um hidrogénio do grupo pode ser substituído com um substituinte.
Entende-se que em todos os grupos substituintes definidos acima, os polímeros que se chegaram por meio da definição de substituintes com substituintes adicionais a si próprios (por exemplo, arilo substituído que tem um grupo arilo substituído como um substituinte que é ele próprio substituído com um grupo arilo substituído, etc.) não se destinam a inclusão no presente documento. Também não são incluídos um número infinito de substituintes, se os substituintes forem os mesmos ou diferentes. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Cada uma das definições acima é assim restringida por uma limitação de que, por exemplo, grupos arilo substituídos estão limitados a -arilo substituído-(arilo substituído)-arilo substituído.
Um composto de uma dada fórmula (por exemplo, o composto de Fórmula I, que também inclui a Fórmula IA, IB e/ou VII) é destinado a abranger os compostos da revelação, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, estereoisómeros, mistura de estereoisómeros ou tautómeros de tais compostos. Adicionalmente, os compostos da revelação podem possuir um ou mais centros assimétricos, e podem ser produzidos como uma mistura racémica ou como enantiómeros individuais ou diastereoisómeros. 0 número de estereoisómeros presente em qualquer dado composto de uma dada fórmula depende do número de centros assimétricos presente (existem 2n estereoisómeros possíveis onde n é o número de centros assimétricos). Os estereoisómeros individuais podem ser obtidos por meio da resolução de uma mistura racémica ou não racémica de um intermediário em algum estágio apropriado da síntese ou por meio da resolução do composto por meios convencionais. Os estereoisómeros individuais (que incluem enantiómeros individuais e diastereoisómeros) bem como misturas racémicas e não racémicas de estereoisómeros são abrangidos dentro do âmbito da presente revelação, todos os quais são destinados a serem representados pelas estruturas desta memória descritiva a não ser que de outro modo especificamente indicado. "Isómeros" são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Isómeros incluem estereoisómeros, enantiómeros e diastereómeros. "Estereoisómeros" são isómeros que diferem somente na forma em que os átomos são dispostos no espaço. "Enantiómeros" são um par de estereoisómeros que são imagens em espelho não sobrepostas uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é uma mistura "racémica". 0 termo " (±)" é usado para designar uma mistura racémica onde for apropriado. "Diastereoisómeros" são estereoisómeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro. A estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn Ingold Prelog R S. Quando o composto é um enantiómero puro a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos cuja configuração absoluta é desconhecida são designados (+) ou Resolveu-se (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotátoria) que eles rodam no plano da luz polarizada ao comprimento de onda da linha D de sódio.
Alguns dos compostos existem como isómeros tautoméricos. Isómeros tautoméricos estão em equilíbrio um com o outro. Por exemplo, os compostos que contêm amida podem existir em equilíbrio com os tautómeros de ácido imídico. Independentemente de qual tautómero for mostrado, e independentemente da natureza do equilíbrio entre os tautómeros, os compostos são compreendidos por um perito ordinário na técnica para incluir tanto os tautómeros e amida de ácido imídico. Assim, os compostos que contêm amida são entendidos como incluindo os seus tautómeros de ácido imídico. Da mesma forma, os compostos que contêm ácido imídico são entendidos como incluindo os seus tautómeros de amida. Exemplos de tautómeros não limitativos são apresentados a seguir:
0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido a seguir, quando administrada a um mamífero em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo da condição sujeito e da doença a ser tratada, do peso e da idade do sujeito, a gravidade da condição da doença, do modo de administração e semelhantes, os quais podem ser facilmente determinadas por um perito ordinário na especialidade. 0 termo "polimorfo" refere-se a diferentes estruturas cristalinas de um composto cristalino. Os diferentes polimorfos podem resultar de diferenças na embalagem cristal (polimorfismo de embalagem) ou diferenças em embalar entre diferentes conformadores da mesma molécula (polimorfismo conformacional). 0 termo "solvato" refere-se a um complexo formado por meio da combinação de um composto de Fórmula I, IA, IB ou VII e um solvente. 0 termo "hidrato" refere-se ao complexo formado por meio da combinação de um composto de Fórmula I, IA, IB ou VII e água. 0 termo "pró-fármaco" refere-se a compostos de Fórmula I, IA, IB ou VII que incluem grupos químicos que, in vivo, podem ser convertidos e/ou podem ser divididos a partir do resto da molécula para prever o fármaco ativo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um metabolito biologicamente ativo do mesmo.
Qualquer fórmula ou estrutura no presente documento apresentada, incluindo a Fórmula I, IA, IB, ou compostos VII, também se destina a representar as formas não marcadas, bem como formas isotopicamente dos compostos marcados. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas no presente documento indicadas, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (tritio) , 41C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1 e 125I. Vários compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos tais como 3H, 13C e 14C são incorporados. Tais compostos marcados isotopicamente podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos cinéticos de reação, as técnicas de deteção ou de imagiologia, tais como tomografia por emissão de positrões (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fotão único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármacos ou no tratamento radioativo de pacientes. A revelação também inclui os compostos de Fórmula I, IA, IB ou VII, em que de 1 a n átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que n é o número de átomos de hidrogénio na molécula. Tais compostos apresentam um aumento da resistência ao metabolismo e são, portanto, úteis para aumentar a semivida de qualquer composto de Fórmula I, IA, IB ou VII quando administrado a um mamífero. Veja-se, por exemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12) : 524-527 (1984) . Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo através da utilização de materiais de partida, em que um ou mais hidrogénios foram substituídos por deutério.
Os compostos terapêuticos substituídos ou marcados por deutério da presente revelação podem ter propriedades melhoradas de DMPK (metabolismo de fármaco e farmacocinética), relacionadas com a distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo aumentada in vivo, semivida, requisitos de dosagem reduzidos e/ou uma melhoria no índice terapêutico. Um composto marcado por 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente da presente memória descritiva e seus pró-fármacos podem geralmente ser preparados levando a cabo os procedimentos revelados nos Esquemas ou nos exemplos e preparações a seguir descritos, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado. Entende-se que o deutério, neste contexto, é considerado como um substituinte no composto de Fórmula I, IA, IB ou VII. A concentração de um tal isótopo pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos da presente memória descritiva qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular destina-se a representar qualquer isótopo estável do que átomo. A não ser que indicado de outra forma, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogénio", a posição é entendida como tendo hidrogénio à sua composição isotópica de abundância natural. Assim, nos compostos da presente memória descritiva qualquer átomo especificamente designado como deutério (D) destina-se a representar deutério. 0 termo "tratamento" ou "tratar" significa a administração de um composto da invenção, por ou sob a direção de um cuidador competente, a um mamífero que tenha uma doença para propósitos incluindo: (i) a prevenção da doença, ou seja, provocar os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam; (ii) inibir a doença, isto é, interromper o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão dos sintomas clínicos.
Em muitos casos, os compostos da presente memória descritiva são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxilo ou grupos semelhantes a estes. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" de um dado composto refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto em causa, e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases inorgânicas e orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio e sais de magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como alquilo aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, aminas de alquilo substituído, aminas de di(alquilo substituído), tri(substituído alquil) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, aminas de alquenilo substituído, aminas de di(alquenilo substituído), aminas de tri(alquenilo substituído), cicloalquil aminas, di (cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) aminas, aminas de ciclo alquilo substituído, amina de dicicloalquilo substituído, tricicloaminas de alquilo substituído, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, aminas de ciclo alquenilo substituído, amina de dicicloalquenilo substituído, aminas de triciclo alquenilo substituído, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, diheteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- e tri- aminas misturadas onde pelo menos dois dos substituintes na amina são diferentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituído, arilo, heteroarilo, heterocíclico, e semelhantes. Também se incluem aminas em que os dois ou três substituintes, juntamente com o azoto amino, formam um grupo heterocíclico ou heteroarilo. Aminas são de estrutura geral N (R30) (R31) (R32) , em que as aminas mono-substituídas têm 2 dos três substituintes no azoto (R30, R31 e R32) como hidrogénio, aminas di-substituídas têm 1 dos três substituintes no azoto (R30, R31 e R32) como hidrogénio, enquanto que aminas tri-substituídas não têm nenhum dos três substituintes no azoto (R30, R31 e R32) como hidrogénio. R30, R31 e R32 são selecionados a partir de uma variedade de substituintes tais como hidrogénio, alquilo opcionalmente substituído, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo e semelhantes. As aminas mencionadas acima referem-se aos compostos em que um, dois ou três substituintes no azoto são como listados no nome. Por exemplo, o termo "cicloalquenil amina" refere-se a cicloalquenil-NH2, em que "cicloalquenilo" é como definido no presente documento. 0 termo "diheteroarilamina" refere-se a NH(heteroaril)2, em que "heteroarilo" é como definido no presente documento e assim por diante.
Exemplos específicos de aminas adequadas incluem, por meio de exemplo somente, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, e semelhantes.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais derivados de ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes. Os sais derivados de ácidos orgânicos incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, e outros semelhantes.
Tal como no presente documento utilizado, "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e de retardamento da absorção e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na especialidade. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas é contemplada. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições. "Doenças coronárias" ou "doenças cardiovasculares" referem-se a doenças da cardiovasculatura resultante de qualquer um ou mais do que um de, por exemplo, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca sistólica), cardíaca aguda falha, isquemia, isquemia recorrente, enfarte do miocárdio, arritmias, angina de peito (incluindo angina induzida por exercício, angina variante, angina estável, angina instável), síndrome coronária aguda, diabetes e claudicação intermitente . "Claudicação intermitente" significa a dor associada com doença arterial periférica. "A doença arterial periférica" ou DAP é um tipo de doença vascular oclusiva periférica (PVD). PAD afeta as artérias fora do coração e do cérebro. 0 sintoma mais comum da PAD é uma cãibra dolorosa nos quadris, coxas ou pantorrilhas ao caminhar, subir escadas ou fazer exercícios. A dor é chamada de claudicação intermitente. Quando se lista o sintoma de claudicação intermitente, pretende-se incluir ambos DAP e PVD.
Arritmia refere-se a qualquer ritmo cardíaco anormal. Bradicardia refere-se a frequência cardíaca anormalmente lenta enquanto que taquicardia refere-se a uma frequência cardíaca anormalmente rápida. Tal como no presente documento utilizado, o tratamento de arritmia pretende incluir o tratamento de taquicardias ventriculares supra, tais como fibrilação atrial, flutter atrial, taquicardia reentrante do nodo AV, taquicardia atrial e taquicardias ventriculares (VTS), incluindo taquicardia ventricular idiopática, fibrilação ventricular, síndrome de pré-excitação e Torsade de Pointes (TdP). 2. Nomenclatura
Os nomes dos compostos da presente revelação são fornecidos utilizando o software ACD/Name para nomear os compostos químicos (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá). Outros compostos ou radicais podem ser nomeados com nomes comuns ou nomes sistemáticos ou não sistemáticos. A nomenclatura e numeração dos compostos da presente revelação são ilustradas com um composto representativo de Fórmula I:
que é denominado 10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][l,4]oxazepina. 3. Compostos
Consequentemente, formas de realização típicas da presente revelação proporcionam novos compostos que funcionam como bloqueadores de canal de sódio tardios. Numa forma de realização, a revelação proporciona compostos de Fórmula I: em que:
-Y-Z- é -C (=NR4)-NR2- ou -C (NR5R6) =N-; R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S- R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (0) -R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N (R20)-S (=0) 2-r26, -s(=o)2-r20, -0-S (=0) 2-R20, -S(=0)2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R21) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-6 alquilo, -C(0)-R2°, -C (0) -OR26, -C (0)-N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em Ci-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, C (0) -OR20, -C (0)-N (R21) (R22) , -CN, -S (0) 2-R20 e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0) - N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R4 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CNe -O-R20; ou R2 e R4 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -N(R20)- C (0)-OR20 e -C(0)-0R20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, C1-6 alquilo, arilo, e heteroarilo; R5 é hidrogénio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20 ; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; R6 é Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N(R20)- C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20; r2° q ^22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, - CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo; com a condição de que quando R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula IA:
em que: R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, - O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0)- N(R20)(R22), -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -s(=o)2-r20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-6 alquilo, -C(0)-R20, -C (0) -OR26, -C (0)-N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -N02, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R2°) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN, -S(0)2-R20 e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R21) , -CN e -O-R20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R4 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R21, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2,-N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R4 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N(R20)- C(0)-0R2° e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -0CF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -N02, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo; com a condição de que quando R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -N (R20) (R22) , -C (0)-N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, N (R20)-S (=0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -c (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo, em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo, em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo.
Em algumas formas de realização, R1 é
Em algumas formas de realização, R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -ο-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo selecionado a partir do grupo que consiste em
Em algumas formas de realização, n é 0.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -Ο-r20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C (O) -OR20, -N(R20)(R22), -C (O)-N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N (R20) -C (O) -OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -N (R21)-C (0)-OR20 e -C(0)-0R20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -
Si(CH3)3, -o-r20, -s-r20, -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -N (R20) (R22) , -c (0)-N (R20) (R22) , -N (R20)-c (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, N (R20)-S (=0) 2-r26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C(0)-0R2°; e em que o dito C1-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, C1-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo; em que o dito Ci-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R1 é fenilo substituído com -O-CF3 ou -CF3; n é 0; e R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C(0)-0R2°; e em que o dito C1-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, C1-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em
ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo.
Em certas formas de realização, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula IB:
em que: R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, - O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0)- N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -S (=0) 2-R20, - 0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentementeCi-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R20) (R22) , -CN e -O-R20; R5 é hidrogénio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; R5 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo,- N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -0CF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, - N02, -S02R26, -CN, Ci-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo, em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo, em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo.
Em algumas formas de realização, R1 é
Em algumas formas de realização, n é 0.
Em algumas formas de realização, R5 é hidrogénio ou Ci-6 alquilo.
Em algumas formas de realização, R5 é hidrogénio ou metilo.
Em algumas formas de realização, R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(Q)-R20, -C (O) -OR20 e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo ou heteroarilo; e em que o dito Ci-6 alquilo é opcionalmente substituído ainda com um, dois ou três halo.
Em algumas formas de realização, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em (1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metilo, (1-meti1-1H-imidazol-2- il)metilo, (l-oxo-l-pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-ilo, (1-oxo-terc-butoximetil)pirrolidin-3- ilo, (3- fluoropiridin-2-il)metilo, (6-(trifluorometil)piridin-2- il)metilo, 1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 2-(lH-imidazol-l-il)etilo, 2 — (2 — clorofenoxi)etilo, 2-(piridin-2-iloxi)etilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-fenoxietilo, 6-(trifluorometil)piridin-2-ilo, benzilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridin-2-ilo, piridin-2-ilmetilo, piri- midin-2-ilmetilo e pirrolidin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R5 e R6 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N(R20)- C (0) -R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C(0)-0R2°; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R5 e R6 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo; em que o dito heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20) -C (0) -R20 e -N (R20)-C (0)-OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R5 e R6 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em
Em algumas formas de realização, R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Sí(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -N(R20)(R22), -C (0)-N (R20) (R22) , -N (R20) -C (0) -R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, -S (=0) 2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e - O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R20) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20,- N (R20) (R22) , -N(R20)- C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22; -N (R20) -C (0) -OR22, N (R20) -S (=0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2- N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo,- N(R20)(R22), -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N (R20) (R22) , -N(R20)- C (0) -R20, -N (R20)-c (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou Ci-6 alquilo; e em que o dito Ci-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-15 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N (R20) (R22) , -N(R20)-C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, R1 é fenilo substituído com -O-CF3 ou -CF3; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-15 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e - O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N(R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N (R20) (R22) , -N(R20)- C (0) -R20, -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
Em algumas formas de realização, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:
4. Formas de Realização Alternativas
Em formas de realização alternativas, o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula VII: em que:
n é 0, 1, 2 ou 3: cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (023)3, - O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) - N(R20)(R22), -N (R20) -C (0) -R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N (R20)-S (-0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , Ci-e alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-15 alquilo, -C(0)-R2°, -C (0) -OR26, -C (0)-N (R26) (R28) , -N (R20) -S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, -S(0)2-R20 e -OR20; R5 é hidrogénio, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C (0) -O-R26, - C(0)-N(R26) (R28) , -N (R20)-S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-15 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R5 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-15 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -O-R20, -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito C1-15 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e heteroarilo; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C (0) -NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um anel heterocíclico ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; R25 é em cada caso independentemente uma ligação covalente ou C1-3 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos C1-3 alquilo; e R26 e R28 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; e em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, tautómero, polimorfo e/ou pró-fármaco do mesmo.
Em algumas formas de realização, quando R2 e R5 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, R2 e R5 são unidos juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-15 alquilo, cicloalquilo e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R2 e R5 são unidos juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar
Em algumas formas de realização, R10 é 4-trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em 3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepina; 3- metil-10- (4-(trifluorometil)fenil)-5, 6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina; e 3- (pirimidin-2-il)-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][l,4]oxazepina; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, tautómero, polimorfo e/ou pró-fármaco do mesmo. 5. Formas de Realização Adicionais
Em algumas formas de realização, os compostos proporcionados pela presente revelação são eficazes no tratamento de condições ou doenças que se sabe que respondem à administração de bloqueadores de canal de sódio tardios, que incluem, mas não se limitam a doenças cardiovasculares tais como arritmias atrial e ventricular, que inclui fibrilhação atrial, angina (variante) de Prinzmetal, estável angina, angina instável, isquemia e lesão por reperfusão no coração, rim, fígado e no cérebro, angina induzida pelo esforço, hipertensão pulmonar, doença cardíaca congestiva que inclui insuficiência cardíaca sistólica e diastólica, e enfarte do miocárdio. Em algumas formas de realização, compostos proporcionados pela presente revelação que função como bloqueadores de canal de sódio tardios podem ser usado no tratamento de doenças que afetam o sistema neuromuscular que resulta em dor, comichão, ataques apopléticos, ou parálise, ou no tratamento de diabetes ou sensibilidade reduzida à insulina, e estados de doença relacionados com a diabetes, tais como neuropatia periférica diabética.
Certos compostos da revelação podem também possuir um atividade suficiente na modulação de canais de sódio neuronais, isto é, Nav 1,1, 1,2, 1,3, 1,5, 1,7, e/ou 1,8, e podem ter propriedades farmacocinéticas adequadas de tal modo que eles possam ser ativos no que diz respeito ao sistema nervoso central e/ou periférico. Por conseguinte, alguns compostos da presente descrição podem também ser úteis no tratamento de epilepsia, dor ou prurido ou dor de cabeça de origem neuropática.
Numa forma de realização, esta revelação proporciona um método de tratamento de um estado de doença num mamífero que é aliviável por meio do tratamento com um agente capaz de reduzir corrente de sódio tardia, que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, IA, IB ou VII ou outras fórmulas ou compostos revelados no presente documento. Numa outra forma de realização, o estado de doença é uma doença cardiovascular selecionada a partir de um ou mais de arritmias atrial e ventricular, insuficiência cardíaca (que inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca aguda), angina (variante) de Prinzmetal, angina estável e instável, angina induzida pelo esforço, doença cardíaca congestiva, isquemia, isquemia recorrente, lesão por reperfusão, enfarte do miocárdio, síndrome coronária aguda, doença arterial periférica, hipertensão pulmonar, e claudicação intermitente.
Numa outra forma de realização, o estado de doença é diabetes ou neuropatia periférica diabética. Numa forma de realização adicional, o estado de doença resulta num ou mais de dor neuropática, epilepsia, dor de cabeça, ataques apopléticos, ou parálise.
Numa forma de realização, esta revelação proporciona um método de tratamento de diabetes num mamífero, que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo uma dose terapeut icamente eficaz de um composto de Fórmula I, IA, IB ou VII ou outras fórmulas ou compostos revelados no presente documento. Diabetes mellitus é uma doença caraterizada por hiperglicemia; metabolismo alterado de lipidos, hidratos de carbono e proteínas; e um risco aumentado de complicações da doença vascular. A diabetes é um problema crescente de saúde pública, uma vez que está associada ao aumento da idade e tanto a obesidade. Há dois tipos principais de diabetes mellitus: 1) tipo I, também conhecido como diabetes dependente de insulina (IDDM) e 2) Tipo II, também conhecido como insulina independente ou diabetes não insulinodependente (NIDDM). Ambos os tipos de diabetes mellitus são devido a quantidades insuficientes de insulina em circulação e/ou uma diminuição na resposta dos tecidos periféricos à insulina.
Diabetes do Tipo I resulta da incapacidade do organismo de produzir insulina, a hormona que "destrava" as células do corpo, permitindo à glicose entrar e abastecê-los. As complicações da diabetes do Tipo I incluem doença cardíaca e acidente vascular cerebral; retinopatia (doença ocular); doença renal (nefropatia); neuropatia (dano nos nervos); bem como a manutenção de uma boa pele, pé e saúde oral.
Diabetes do Tipo II resulta da incapacidade do organismo para tanto produz insulina suficiente ou as células a incapacidade de usar a insulina que é produzida naturalmente pelo organismo. A condição em que o corpo não é capaz de otimizar a utilização de insulina é chamada de resistência à insulina. A diabetes do tipo II é muitas vezes acompanhada de pressão arterial elevada, o que pode contribuir para a doença do coração. Em pacientes com diabetes mellitus tipo II, estresse, infeção e medicações (tais como corticosteroides) pode também levar a níveis gravemente elevados de açúcar no sangue. Acompanhado por desidratação, elevação de açúcar no sangue grave em pacientes com diabetes tipo II pode levar a um aumento da osmolaridade do sangue (estado hiperosmolar). Esta condição pode levar ao coma.
Tem sido sugerido que a ranolazina (RANEXA®, um inibidor seletivo da INaL) pode ser um agente antidiabético que causa a conservação de célula β e aumenta a secreção de insulina de um modo dependente da glucose em ratinhos diabéticos (veja-se, Y. Ning et al. J Pharmacol Exp Ther. 2011, 337 (1), 50-8). Por isso, está contemplado que os compostos de Fórmula I, IA, IB ou VII ou outras fórmulas ou compostos no presente documento divulgados podem ser utilizados como agentes antidiabéticos para o tratamento de diabetes. 6. Composições Fannacêuticas e Administração
Os compostos proporcionados de acordo com a presente invenção são geralmente administrados na forma de composições farmacêuticas. Assim, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos descritos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um éster do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, incluindo diluentes sólidos inertes e cargas, diluentes, incluindo solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos, que aumentam a permeação, solubilizantes e adjuvantes. As composições farmacêuticas podem ser administradas em separado ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Tais composições são preparadas de um modo bem conhecido na especialidade farmacêutica (veja-se, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985); e Modem Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)
As composições farmacêuticas podem ser administradas em doses únicas ou múltiplas por qualquer dos modos de administração aceites de agentes que possuem utilidades similares, por exemplo como descrito nestas patentes e pedidos de patente incorporados por referência, incluindo retal, bucal, intranasal e transdérmica, por injeção intraarterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parentericamente, intramuscularmente, subcutaneamente, oralmente, topicamente, como um inalante, ou via um dispositivo impregnado ou revestido tal como um stent, por exemplo, ou um polímero cilíndrico inserido nas artérias.
Um modo de administração é parentérico, particularmente por injeção. As formas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injeção incluem suspensões aquosas ou oleosas, ou emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de semente de algodão, ou óleo de amendoim, assim como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos semelhantes. As soluções aquosas em solução salina também são utilizadas convencionalmente para injeção, mas menos preferidas no contexto da presente divulgação. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol líquido, e outros semelhantes (e suas misturas adequadas), derivados de ciclodextrina, e óleos vegetais também podem ser utilizados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela utilização de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pela utilização de tensioativos. A prevenção da ação de microrganismos pode ser conseguida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e outros semelhantes.
As soluções injetáveis estéreis são preparadas por incorporação de um composto de acordo com a presente divulgação na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes como enumerados acima, como requerido, seguido de esterilização por filtração. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados num veiculo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários a partir daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem sob vácuo e liofilização técnicas que produzem um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado de uma sua solução previamente esterilizada por filtração. De preferência, para administração parentérica, soluções injetáveis estéreis são preparadas, contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz, por exemplo, 0,1 a 700 mg, de um composto no presente documento descrito. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada será determinada normalmente por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e a sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade da sintomas do paciente, e semelhantes. A administração oral é outra via para a administração dos compostos de acordo com a divulgação. A administração pode ser via cápsula ou comprimidos entéricos revestidos, ou outros semelhantes. No fabrico das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto no presente documento descrito, o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou encerrado dentro de um tal veículo que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser na forma de um, semissólido, ou material líquido sólido (como acima), que atua como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10 % por peso do composto ativo, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções injetáveis estéreis, e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água estéril, xarope e metilcelulose celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e suspensores; agentes de conservação tais como benzoatos de metil e propilhidroxi; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionarem libertação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após administração ao paciente utilizando procedimentos conhecidos na especialidade. Sistemas de administração de fármaco de libertação controlada para administração oral incluem sistemas de bombas osmóticas e sistemas de dissolucionais contendo reservatórios revestidos com polímero ou formulações de matriz de polímero-fármaco. Exemplos de sistemas de libertação controlada são dados nas Patentes US N° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; e 5.616.345. Uma outra formulação para utilização nos métodos da presente invenção utiliza dispositivos de fornecimento transdérmico ("emplastros") . Tais emplastros transdérmicos podem ser utilizados para fornecer infusão continua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de emplastros transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidas na especialidade. Veja-se, por exemplo, Patentes US N° 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Tais emplastros podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou administração sob demanda de agentes farmacêuticos.
As composições são preferentemente formuladas numa forma farmacêutica unitária. O termo "formas farmacêuticas unitárias" refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, cápsula, ampola). Os compostos são geralmente administrados numa quantidade farmaceuticamente eficaz. De preferência, para administração oral, cada unidade de dosagem contém de 1 mg a 2 g, ou, alternativamente, ou 100 mg a 500 mg, de um composto no presente documento descrito, e para administração parentérica, de preferência de 0,1 mg a 700 mg, ou, alternativamente, 0,1 mg a 100 mg, de um composto de um composto no presente documento descrito.
Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto realmente administrada irá geralmente ser determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado e a sua atividade relativa, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e semelhantes.
Para a preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente divulgação. Quando nos referimos a estas composições de pré-formulação como homogéneas, pretende-se significar que o ingrediente ativo está disperso uniformemente por toda a composição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em formas farmacêuticas unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.
Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou compostos de outro modo para proporcionar uma forma farmacêutica proporcionando a vantagem de ação prolongada, ou para a proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, estando o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto para o duodeno ou seja retardado na libertação. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas ou revestimentos entéricos, incluindo tais materiais um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetílico, e acetato de celulose.
As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis tal como foi descrito acima. De preferência, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistémico. As composições em solventes de preferência farmaceuticamente aceitáveis podem ser nebulizadas por utilização de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser inaladas diretamente a partir do dispositivo nebulizador ou o dispositivo nebulizador pode ser ligado a uma tenda de máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Solução, suspensão, ou pó podem ser administradas composições, de preferência oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que administram a formulação de um modo apropriado.
Terapêutica de Combinação
Os pacientes a serem tratados por administração dos bloqueadores dos canais de sódio tardias da revelação, muitas vezes exibem doenças ou condições que se beneficiam do tratamento com outros agentes terapêuticos. Estas doenças ou condições podem ser de natureza cardiovascular ou podem estar relacionadas com distúrbios pulmonares, distúrbios metabólicos, doenças gastrointestinais e semelhantes. Além disso, alguns doentes coronários a serem tratados pela administração dos bloqueadores dos canais de sódio tardios da revelação exibem condições que podem se beneficiar do tratamento com agentes terapêuticos que são antibióticos, analgésicos, e/ou agentes antidepressivos e anti-ansiedade.
Terapêutica de Combinação de Agente Cardiovascular
Doenças ou condições cardiovasculares relacionadas que podem se beneficiar de um tratamento de combinação dos bloqueadores do canal de sódio tardios da presente revelação com outros agentes terapêuticos incluem, sem limitação, angina incluindo angina estável, angina instável (AI), angina induzida por esforço, angina variante, arritmias, claudicação intermitente, enfarte do miocárdio, incluindo enfarte não STE do miocárdio (NSTEMI), hipertensão pulmonar, incluindo hipertensão arterial pulmonar, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ou crónica) e insuficiência cardíaca diastólica e insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (disfunção diastólica), insuficiência cardíaca aguda, ou isquemia recorrente.
Os agentes terapêuticos adequados para o tratamento de doenças ou condições cardiovasculares relacionadas incluem agentes anti-angina, agentes de insuficiência cardíaca, agentes anti-trombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lípidos. A coadministração dos bloqueadores dos canais de sódio tardios da presente revelação com agentes terapêuticos adequados para o tratamento de condições cardiovasculares relacionadas permite melhoria no padrão de terapia de tratamento o paciente está atualmente a receber. Em algumas formas de realização, os bloqueadores do canal de sódio tardios da revelação são coadministrados com ranolazina (RANEXA®).
Agentes Anti-Angina
Os agentes anti-angina incluem betabloqueadores, bloqueadores do canal de cálcio, e nitratos. Os betabloqueadores reduzem a necessidade do coração por oxigénio, reduzindo sua carga de trabalho, resultando numa diminuição da frequência cardíaca e contração cardíaca menos vigorosa. Exemplos de betabloqueadores incluem acebutolol (Sectral®), atenolol (Tenormin®), betaxolol (Kerlone®), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac®), bisoprolol (Zebeta®), carteolol (Cartrol®), esmolol (Brevibloc®), labetalol (Normodyne®, Trandate®), metoprolol (Lopressor®, Toprol® XL) , nadolol (Corgard®), propranolol (Inderal®), sotalol (Betapace®), e timolol (Blocadren®).
Os nitratos dilatam as artérias e veias, aumentando assim o fluxo sanguíneo coronariano e diminuindo a pressão arterial. Exemplos de nitratos incluem nitroglicerina, emplastros de nitrato, dinitrato de isossorbida, e isossorbida-5-mononitrato.
Os bloqueadores de canais de cálcio impedem o fluxo normal de cálcio nas células do coração e dos vasos sanguíneos que fazem com que os vasos sanguíneos se relaxem, assim, aumentando o fornecimento de sangue e oxigénio para o coração. Exemplos de bloqueadores de canais de cálcio incluem amlodipina (Norvasc®, Lotrel®), bepridil (Vascor®), diltiazem (Cardizem®, Tiazac®), felodipina (Plendil®), nifedipina (Adalat®, Procardia®), nimodipina (Nimotop®), nisoldipina (Sular®), verapamil (Calan®,
Isoptin®, Verelan®) , e nicardipina.
Agentes de Insuficiência Cardíaca
Os agentes usados para tratar a insuficiência cardíaca incluem diuréticos, inibidores da ECA, vasodilatadores e glicósidos cardíacos. Os diuréticos eliminam o excesso de fluidos nos tecidos e na circulação, aliviando assim, muitos dos sintomas de insuficiência cardíaca. Exemplos de diuréticos incluem hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), espironolactona (Aldactone®) e eplerenona (Inspra®).
Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) reduzem a carga sobre o coração através da expansão dos vasos sanguíneos e diminuindo a resistência ao fluxo sanguíneo. Exemplos de inibidores da ECA incluem benazepril (Lotensin®), captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), fosinopril (Monopril®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®), moexipril (Univasc®), perindopril (Aceon®), quinapril (Accupril®), ramipril (Altace®), e trandolapril (Mavik®).
Os vasodilatadores reduzem a pressão sobre os vasos sanguíneos, fazendo com que os mesmos relaxem e expandam. Exemplos de vasodilatadores incluem hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina, e metildopa. Os inibidores de ACE, nitratos, ativadores de canal de potássio, e bloqueadores de canais de cálcio também atuam como vasodilatadores.
Os glicósidos cardíacos são compostos que aumentam a força de contração do coração. Estes compostos reforçam a capacidade de bombeamento do coração e melhoram a atividade do batimento cardíaco irregular. Exemplos de glicósidos cardíacos incluem digitalis, digoxina, e digitoxina.
Agentes Anti-Trombóticos
Os agentes anti-trombóticos inibem a capacidade de coagulação do sangue. Existem três tipos principais de agentes anti-trombóticos - inibidores de plaquetas, anticoagulantes e agentes trombolíticos.
Os inibidores de plaquetas inibem a atividade de coagulação de plaquetas, desse modo reduzindo a coagulação nas artérias. Exemplos de inibidores de plaquetas incluem ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (Plavix ®) , prasugrel (Effient®), dipiridamol, cilostazol, sulfinpirazona persantina, dipiridamol, indometacina e inibidores da glicoproteína Ilb/IIIa, tais como o abciximab, tirofiban, e eptifibatida (Integrelin®). Os betabloqueadores e antagonistas de cálcio também têm um efeito de inibição de plaquetas.
Os anticoagulantes previnem que se formem coágulos sanguíneos cada vez maiores e previnem a formação de novos coágulos. Exemplos de anticoagulantes incluem bivalirudina (Angiomax®), varfarina (Coumadin®), heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, danaparoide, lepirudina, e argatroban.
Os agentes trombolíticos agem quebrando um coágulo de sangue existente. Exemplos de agentes trombolíticos incluem estreptoquinase, uroquinase, e tenecteplase (TNK), e ativador de plasminogénio de tecido (t-PA).
Agentes Antiarritmicos
Os agentes antiarritmicos são usados para tratar distúrbios da taxa e ritmo cardíacos. Exemplos de agentes antiarritmicos incluem amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida e lidocaína, e propafenona. Os glicósidos cardíacos e betabloqueadores são também utilizados como agentes antiarritmicos.
As combinações com amiodarona e dronedarona são de particular interesse (veja-se Publicação de Pedido de Patente US N° 2010/0056536 e Publicação de Pedido de Patente US N° 2011/0183990, cuja totalidade é incorporada no presente documento).
Agentes Anti-Hipertensivos
Os agentes anti-hipertensivos são utilizados no tratamento da hipertensão, uma condição em que a pressão sanguínea é consistentemente mais elevado do que o normal. A hipertensão está associada a muitos aspetos da doença cardiovascular, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, e a formação do coágulo. Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem antagonistas alfa-l-adrenérgicos, como prazosina (Minipress®), mesilato de doxazosina (Cardura®), cloridrato de prazosina (Minipress®), prazosina, politiazida (Minizide®), e cloridrato de terazosina (Hytrin®); antagonistas beta-adrenérgicos, tais como propanolol (Inderal®), nadolol (Corgard®), timolol (Blocadren®), metoprolol (Lopressor®), e pindolol (Visken®); agonistas alfa-adrenérgicos centrais, como o cloridrato de clonidina (Catapres®), cloridrato de clonidina e clortalidona (Clorpres®, pres® Combibloc), Acetato guanabenz (Wytensin®), cloridrato de guanfacina (Tenex®), metildopa (Aldomet®), metildopa e clorotiazida (Aldoclor®), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril®); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinadas, como o labetalol (Normodyne®, Trandate®), carvedilol (Coreg®); agentes bloqueadores adrenérgicos de neurónio, tais como guanetidina (Ismelin®), reserpina (Serpasil®); agentes anti-hipertensivos de ação no sistema nervoso central, tais como a clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), guanabenz (Wytensin®) ; agentes anti-angiotensina II; inibidores da ECA, como o perindopril (Aceon®) captopril (Capoten®), enalapril (Vasotec®), lisinopril (Prinivil®, Zestril®); antagonistas do recetor da angiotensina II, tais como candesartan (Atacand®), eprosartan (Teveten®), irbesartan (Avapro®), losartan (Cozaar®), telmisartan (Micardis®), valosartan (Diovan®); bloqueadores do canal de cálcio, tais como verapamil (Calan®, Isoptin®), diltiazem (Cardizem®), nifedipina (Adalat®, Procardia®); diuréticos; vasodilatadores diretos, como o nitroprussiato (Nipride®) , diazóxido (Hyperstat® IV) , hidralazina (Apresoline®), minoxidil (Loniten®), verapamil; e ativadores de canais de potássio, tais como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandil, e pinacidilo.
Agentes de Redução de Lipidos
Os agentes de redução de lipidos são agentes utilizados para reduzir as quantidades de colesterol ou açúcares gordos presentes no sangue. Exemplos de agentes de redução de lipidos incluem bezafibrato (Bezalip®), ciprofibrato (Modalim®), e estatinas, tais como a atorvastatina (Lipitor), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®) , mevastatina, pitavastatina (Livalo®, Pitava®) pravastatina (Lipostat®) , rosuvastatina (Crestor®), e simvastatina (Zocor®).
Nesta revelação, o paciente que se apresenta com um evento de doença coronária aguda muitas vezes sofre de condições médicas secundárias, tais como um ou mais de um distúrbio metabólico, um distúrbio pulmonar, um distúrbio vascular periférico, ou um distúrbio gastrointestinal. Tais pacientes podem beneficiar-se do tratamento de uma terapêutica de combinação que compreende a administração ao paciente de um composto como revelado no presente documento (por exemplo, Fórmula I, IA, IB ou VII) em combinação com pelo menos um agente terapêutico.
Terapêutica de Combinação de Distúrbios Pulmonares
Distúrbio pulmonar refere-se a qualquer doença ou condição relacionada com os pulmões. Exemplos de distúrbios pulmonares incluem, sem limitação, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), bronquite e enfisema.
Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar doenças pulmonares incluem broncodilatadores incluindo agonistas beta2 e anticolinérgicos, corticosteroides, e suplementos de eletrólitos. Os exemplos específicos de agentes terapêuticos usados para tratar doenças pulmonares incluem epinefrina, terbutalina (Brethaire®, Bricanyl®), albuterol (Proventil®) , salmeterol (Serevent®, Serevent Diskus®), teofilina, brometo de ipratrópio (Atrovent®) , tiotrópio (Spiriva), metilprednisolona (Solu-Medrol®, Medrol®), magnésio e potássio.
Terapêutica de Combinação de Distúrbios Metabólicos
Exemplos de distúrbios metabólicos incluem, sem limitação, diabetes, incluindo a diabetes do tipo I e tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidade, intolerância a glucose, hipertensão, colesterol sérico elevado e níveis elevados de triglicéridos.
Exemplos de agentes terapêuticos usados para o tratamento de distúrbios metabólicos incluem agentes anti-hipertensivos e agentes de redução de lípidos, tal como descrito na seção "Terapêutica de Combinação de Agente Cardiovascular" acima. Agentes terapêuticos adicionais usados para tratar perturbações metabólicas incluem a insulina, sulfonilureias, biguanidas, inibidores de alfa-glucosidase, e miméticos de incretina.
Terapêutica de Combinação de Distúrbios Vasculares Periféricos
Distúrbios vasculares periféricos são distúrbios relacionados com os vasos sanguíneos (artérias e veias) localizadas fora do coração e do cérebro, incluindo, por exemplo doença arterial periférica (DAP), uma condição que se desenvolve quando as artérias que fornecem sangue para os órgãos internos, braços, e pernas tornam-se completamente ou parcialmente bloqueados, como resultado de aterosclerose.
Terapêutica de Combinação de Distúrbios Gastrointestinais
Distúrbios gastrointestinais referem-se a doenças e condições associadas ao trato gastrointestinal. Exemplos de distúrbios gastrointestinais incluem a doença de refluxo gastroesofágico (DRGE), doença inflamatória do intestino (IBD), gastroenterite, gastrite e úlcera péptica, e pancreatite.
Exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar distúrbios gastrointestinais incluem inibidores da bomba de protões, tais como pantoprazol (Protonix®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium) , omeprazol (Prilosec®), rabeprazole; H2, como a cimetidina (Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidine (Pepcid®), nizatidina (Axid®); prostaglandinas, tais como o misoprostol (Cytotec®); sucralfato; e antiácidos.
Terapêutica de Combinação de antibióticos, analgésicos, antidepressivos e agentes anti-ansiedade
Os pacientes que se apresentam com um evento de doença coronária aguda podem apresentar condições que se beneficiam da administração de um agente ou agentes que são antibióticos, analgésicos, agentes antidepressivos e anti-ansiedade em combinação com um composto como revelado no presente documento (por exemplo, Fórmula I, IA, IB ou VII). Antibióticos
Os antibióticos são agentes terapêuticos que matam, ou impedem o crescimento de micro-organismos, incluindo bactérias e fungos. Exemplos de agentes antibióticos incluem antibióticos β-lactámicos, incluindo penicilinas (amoxicilina) , cefalosporinas, como a cefazolina, cefuroxima, cefadroxil (Durice®), cefalexina (Keflex®), cefradina (Velose®), cefaclor (Ceclor®), cefuroxima axtel (Ceftin®), cefprozil (Cefzil®), loracarbef (Lorabid®), cefixima (Suprax®), cefpodoxime proxetil (Vantin®), ceftibuteno (Cedax®), cefdinir (Omnicef®), ceftriaxona (Rocephin®), carbapenemos, e monobactamas; tetraciclinas, tais como tetraciclina; antibióticos macrolídeos, como a eritromicina; aminoglicósidos, tais como gentamicina, tobramicina, amicacina; quinolonas como a ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tais como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, tais como clindamicina; oxazolidinas, tais como linezolida; e antibióticos sulfa, tais como sulfisoxazol.
Analgésicos
Os analgésicos são agentes terapêuticos que são usados para aliviar a dor. Exemplos de analgésicos incluem opiáceos e morfinomiméticos, tais como fentanil e morfina; paracetamol; AINEs e inibidores de COX-2. Dada a capacidade dos bloqueadores dos canais de sódio tardios da revelação para o tratamento de dor neuropática através de inibição dos canais de sódio Nav 1,7 e 1,8, a combinação com analgésicos é particularmente prevista. Veja-se Publicação de Pedido de Patente US 20090203707.
Agentes Antidepressivos e Anti-Ansiedade
Os agentes antidepressivos e anti-ansiedade incluem aqueles agentes utilizados para tratar distúrbios de ansiedade, depressão, e os utilizados como sedativos e tranquilizantes. Exemplos de agentes antidepressivos e anti-ansiedade incluem as benzodiazepinas, tais como diazepam, lorazepam, e midazolam; benzodiazepínicos; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®) ; escitalopram (Lexapro®, Cipralex®); fluoxetina (Prozac, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); venlafaxina (Effexor® XR, Efexor®); citalopram (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); paroxetina (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); trazodona (Desyrel®); amitriptilina (Elavil®); e bupropiona (Wellbutrin®, Zyban®).
Consequentemente, um aspeto da revelação trata de uma composição que compreende os bloqueadores de canal de sódio tardios da revelação e pelo menos um agente terapêutico. Numa forma de realização alternativa, a composição compreende os bloqueadores de canal de sódio tardios da revelação e pelo menos dois agentes terapêuticos. Em formas de realização adicionais alternativas, a composição compreende os bloqueadores de canal de sódio tardios da revelação e pelo menos três agentes terapêuticos, os bloqueadores de canal de sódio tardios da revelação e pelo menos quatro agentes terapêuticos, ou os bloqueadores de canal de sódio tardios da revelação e pelo menos cinco agentes terapêuticos.
Os métodos de terapêutica de combinação incluem a coadministração de uma única formulação que contém os bloqueadores dos canais de sódio tardios da descrição e do agente ou agentes terapêuticos, essencialmente, a administração simultânea de mais do que uma formulação que compreende o bloqueador do canal de sódio tardio da revelação e agente ou agentes terapêuticos, e a administração consecutiva de um bloqueador do canal de sódio tardio da revelação e agente ou agentes terapêuticos, em qualquer ordem, em que preferivelmente existe um período de tempo em que o bloqueador do canal de sódio tardio da revelação e do agente ou agentes terapêuticos exercem simultaneamente o seu efeito terapêutico. 7. Síntese de Compostos de Exemplo
Os compostos da presente revelação podem ser preparados utilizando métodos revelados no presente documento e modificações de rotina dos mesmos que serão evidentes segundo a revelação no presente documento e métodos bem conhecidos na especialidade. Métodos de síntese convencionais e bem conhecidos podem ser usados além dos ensinamentos contidos no presente documento. A síntese de compostos típicos descritos no presente documento, por exemplo, os compostos que têm as estruturas descritas por uma ou mais de Fórmula I, IA, IB ou VII ou outras fórmulas ou compostos revelados no presente documento, pode ser realizada como descrito nos seguintes exemplos. Se estiverem disponíveis, os reagentes podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, junto à Sigma Aldrich ou outros fornecedores químicos. Sínteses Gerais
Em formas de realização típicas, os compostos de acordo com a presente revelação podem ser sintetizados usando os esquemas de reação gerais descritos a seguir. Será evidente tendo em conta a descrição no presente documento que os esquemas gerais podem ser alterados por substituição dos materiais de partida com outros materiais que têm estruturas semelhantes para resultar em produtos que são correspondentemente diferentes. As descrições das sínteses seguem para proporcionar vários exemplos de como os materiais de partida podem variar para proporcionar os produtos correspondentes. Dado um produto desejado para o qual os grupos substituintes são definidos, os materiais de partida necessários podem ser geralmente determinados por inspeção. Os materiais de partida são normalmente obtidos a partir de fontes comerciais ou sintetizados usando métodos publicados. Para a síntese de compostos que são formas de realização da presente descrição, a inspeção da estrutura do composto a ser sintetizado fornecerá a identidade de cada grupo substituinte. A identidade do produto final geralmente tornará aparente a identidade dos materiais de partida necessários por um processo simples de controlo, tendo em conta os exemplos descritos no presente documento. Parâmetros de Reação Sintética
Os compostos desta revelação podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis, utilizando, por exemplo, os seguintes métodos e procedimentos gerais. Será apreciado que, quando forem dadas condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo podem também ser utilizadas, a não ser que indicado de outra forma. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes particulares ou solventes utilizados, mas essas condições podem ser determinadas por um perito na especialidade através de procedimentos de otimização de rotina.
Adicionalmente, como será evidente para os peritos na especialidade, Os grupos protetores convencionais podem ser necessários para evitar que determinados grupos funcionais sofram reações indesejáveis. Os grupos protetores adequados para vários grupos funcionais, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na especialidade. Por exemplo, numerosos grupos protetores são descritos em TW Greene e Wuts GM (1999) Proteting Groups in Organic Synthesis, 3a Edição, Wiley, Nova Iorque, e referências citadas no mesmo.
Além disso, os compostos desta revelação podem podem conter um ou mais centros quirais. Por conseguinte, se for desejado, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisómeros puros, isto é, como enantiómeros ou diastereómeros individuais ou como misturas enriquecidas em estereoisómero. Todos tais estereoisómeros (e misturas enriquecidas) estão incluídos dentro do âmbito desta revelação, a não ser que de outro modo indicado. Estereoisómeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados utilizando, por exemplo, materiais de partida opticamente ativos ou reagentes estereosseletivos bem conhecidos na especialidade. Alternativamente, as misturas racémicas de tais compostos podem ser separadas usando, por exemplo, cromatografia em coluna quiral, agentes de resolução quirais, e semelhantes.
Os materiais de partida para as seguintes reações são geralmente compostos conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou modificações óbvias dos mesmos. Por exemplo, muitos dos materiais de partida estão disponíveis junto a fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA), Bachem (Torrance, Califórnia, EUA), EmkaChemce ou Sigma (St. Louis, Missouri, EUA) . Outros podem ser preparados por procedimentos ou modificações óbvias dos mesmos, descritos em textos de referência padrão, tais como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, e Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, e Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, e Sons, 5a Edição, 2001), e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Os termos "solvente," "solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" referem-se a um solvente inerte sob as condições da reação que são descritas em conjunto com os mesmos (que incluem, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), clorofórmio, cloreto de metileno (ou diclorometano), dietil éter, metanol, piridina e semelhantes) . A não ser que especificado em contrário, os solventes utilizados nas reações da presente invenção são solventes orgânicos inertes, e as reações são realizadas sob um gás inerte, de preferência azoto. O termo "q.s." significa adicionar uma quantidade suficiente para atingir uma função estabelecida, por exemplo, levar uma solução ao volume desejado (isto é, 100 %).
Síntese dos Compostos de Fórmula I
Os compostos de Fórmula I são tipicamente preparados proporcionando primeiro o núcleo molecular 1—1 e em seguida unindo o substituinte -R1 desejado usando condições de acoplamento adequadas (por exemplo, acoplamento de Suzuki). Este processo é mostrado a seguir no Esquema 1 para a síntese de um composto de Fórmula I.
Em geral, um composto halogenado de fórmula 1—1, neste caso um composto bromado, é feito reagir com um derivado de ácido borónico apropriadamente substituído de fórmula R1-B (OH)2 ou um éster borónico do mesmo, num solvente inerte, por exemplo, N,N-dimetilformamida aquosa, na presença de uma base suave, por exemplo, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. A reação é tipicamente conduzida na presença de um catalisador de metal com um ligando apropriado, por exemplo, diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), numa temperatura de cerca de 120-170 °C, durante cerca de 10 minutos a cerca de 1 hora ou numa temperatura mais baixa, isto é, 90-110 °C durante 2 a 5 dias. Quando a reação estiver substancialmente completada, o produto de Fórmula I é isolado por meios convencionais. Síntese de Núcleo Opcional
Em certas formas de realização, o núcleo pode ser sintetizado antes de ou após adição do substituinte -R1 (Esquema 2). Por exemplo, tal via alternativa para a síntese de compostos de fórmula 2-3 e 2-4 (isto é, Fórmulas IA e IB, respetivamente) é mostrada no Esquema 2, a seguir.
Numa forma de realização, os compostos de Fórmula 2-2 podem ser proporcionados a partir da aminação de compostos de Fórmula 2-1 com uma amina de fórmula NH2-R4. A fração R2 pode ser acoplada a compostos de Fórmula 2-2 sob condições de reação de substituição com um reagente apropriado de fórmula GA-R2 (onde GA é um grupo abandonante tal como um halo, hidroxilo, alcoxi, ou semelhantes) para propiciar os compostos de Fórmula 2-3. Condições de reação de substituição típicas incluem a presença de uma base, tal como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, trietilamina, e semelhantes, num solvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, e opcionalmente uma temperatura elevada de cerca de 100-150 °C ou num micro-ondas .
Numa forma de realização, os compostos de Fórmula 2-4 podem ser proporcionados a partir da aminação de compostos de Fórmula 2-1 com uma amina de fórmula NH(R5R6) .
Também será apreciado que a adição de qualquer substituinte pode resultar na produção de um número de produtos isoméricos qualquer ou todos os quais podem ser isolados e purificados usando técnicas convencionais.
Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar formas de realização preferidas da revelação. Deveria ser apreciado pelos peritos na especialidade que as técnicas reveladas nos exemplos que se seguem representam técnicas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da revelação, e assim podem ser consideradas como constituindo modos preferidos para a sua prática. No entanto, os especialistas na técnica devem, à luz da presente descrição, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas formas de realização específicas que são reveladas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e âmbito da revelação.
Lista de abreviaturas e Acrónimos Abreviatura Significado °C Graus Celsius anal Analítico ATP Adenosina-5'-trifosfato ATX II toxina de Anemonia sulcata ACN Acetonitrilo CHO Ovário de hamster chinês d Dubleto dd Dupleto de dupletos DIPEA N, N-di-isopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ECF Fluido extracelular EDTA Ácido etilenodiaminotetracético EGTA Ácido tetraacético de etileno glicol g Gramas (ácido 4- (2-hidroxietil) -1-HEPES piperazinoetanossulfónico)
Gene Relacionado com éter-à-go-go hERG humano
Cromatografia líquida de alto HPLC desempenho h Horas
Hz Hertz IC50 A metade da concentração máxima inibitória IMR-32 Linha celular de neuroblastoma humano J Constante de acoplamento
Kg Quilograma kHz Kilohertz M Molar m Multipleto m/z razão de massa em relação à carga M + Pico de massa M + H Pico de massa mais hidrogénio mg Miligrama MHz Megahertz min/m Minuto ml/mL Mililitro mM Milimolar mmol Millimole nmol Nanomol nM Nanomolar mOsmol Miliosmol SENHORA Espetroscopia de massa
Senhora Milissegundo mV Milivolt mo Micro-ondas mol Mol NMR Ressonância magnética nuclear pA Picoamps PPTS P-toluenossulfonato de piridínio
Quantidade suficiente para q.s. atingir uma função estabelecida
Rf Fator de retenção s Segundo s Singleto SEM Erro padrão da média TB Bloco Tónico TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TTX Tetrodotoxina UDB Bloco Dependente de Utilização WT Tipo selvagem δ Desvio Químico pg Microgramas pL/pl Microlitro μΜ Micromolar pm Micrómetro EXEMPLOS Exemplo 1 10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo [f] imidazo [1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-1)
Uma solução de 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 3,4- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (3,6 g, 11,7 mmol) e pentacloreto de fósforo (2,56 g, 12,3 mmol) em tolueno (80 ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para produzir 5-cloro-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina e usada em etapas subsequentes sem purificação adicional.
Uma solução de 5-cloro-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (11,7 mmol) em 2,2-dimetoxietanamina (20 ml) foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar (Z)-2,2-dimetoxi-N-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 3,4- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ilideno)etanamina como um óleo. O material bruto foi dissolvido em tolueno (80 ml) e PPTS (6,0 g) foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura de reação dividida em partições entre acetato de etilo e salmoura e filtrada através de celite. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada antes de ser purificada por meio de cromatograf ia em sílica gel (Rf = 0,15 em 2:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 10-(4- (trifluorometil)fenil)- 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2— d] [ 1,4 ] oxazepina como um sólido branco (2,3 g, 60 % ao
longo de três etapas). Ci8Hi3F3N20 x TFA. 331,1 (M+l). 9H RMN (DMSO) δ 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,65 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) δ -59,21 (s, 3F) .
Exemplo 2 10-(4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-2)
0 Composto 1-2 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C18H13F3N2O2 x TFA. 347,1 (M+l) . 9Η RMN (DMSO) δ 8,45 (d, 2,0 Hz, 1H) , 7,86 (m, 3H) , 7,76 (d, J = 12,0 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,65 (m, 4H) . 19F RMN (DMSO) δ -57,30 (s, 3F) .
Exemplo 3 10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepina (Composto 1-3)
Uma solução de 7-bromo-3,4- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5(2H)-ona (2 g, 8,3 mmol) P2S5 (4,4 g, 10,0 mmol) acetonitrilo (40 ml) e trietilamina (20 ml) foi submetida a refluxo durante 4 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em diclorometano antes de ser lavada três vezes com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada antes de ser purificada por meio de cromatograf ia em sílica gel (Rf = 0,35 em 2:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 7-bromo- 3,4-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepina-5(2H)-tiona como pó amarelo (1,3 g, 61 %) .
Uma solução de 7-bromo-3,4- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina-5(2H)-tiona (500 mg, 1,94 mmol), hidrazina anidra (0,3 ml) e THF foi submetida a refluxo durante 1 h. A reação foi concentrada e a hidrazonamida bruta foi absorvida sem purificação adicional. Uma solução de 7-bromo-5-hidrazono-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f] [ 1,4]oxazepina em ácido fórmico foi submetida a refluxo durante 1 h. A mistura foi concentrada e submetida a condições de reação de Suzuki típicas seguido de HPLC preparativa para dar o Composto 1-3. C17H12F3N3O. 332,1 (M+l).
Exemplo 4 3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepina (Composto 1-5)
O Composto 1-5 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C20H16F3N3O. 372,1 (M+l).
Exemplo 5 3-metil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f] imidazo [1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-6)
0 Composto 1-6 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C19H15F3N2O. 345, 1 (M+l).
Exemplo 6 3-(pirimidin-2-il)- 10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-7)
0 Composto 1-7 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C22H15F3N4O. 409, 1 (M+l).
Exemplo 7 3-benzil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo [f] imidazo [1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-11)
0 Composto 1-11 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C25H19F3N2O. 421,1 (M+l) .
Exemplo δ 2- cloro-3-metil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-14)
0 Composto 1-14 foi preparado de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C19H14CIF3N20. 379,4 (M+l) .
Exemplo 9 1-(10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-3-il)etanona (Composto I- 15)
0 Composto 1-15 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C20H15F3N2O. 373, 1 (M+l) .
Exemplo 10 3- metil-10-(4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-17)
0 Composto 1-17 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C19H15F3N2O2. 361,1 (M+l) .
Exemplo 11 3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometoxi)fenil)-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto I-18)
0 Composto II-5 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C21H17F3N2O2. 387,1 (M+l) .
Exemplo 12 2-metil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-19)
0 Composto 1-19 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C19H15F3N2O. 345, 1 (M+l) .
Exemplo 13 2-ciclopropil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-20)
0 Composto II-5 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C21H17F3N2O. 371,1 (M+l) .
Exemplo 14 5-morfolino-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto II-l)
0 Composto II-l foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C20H19F3N2O2. 377,1 (M+l) .
Exemplo 15 N-benzil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II-2)
0 Composto II-2 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C23H19F3N2O. 397,1 (M+l) .
Exemplo 16 5-(pirrolidin-l-il)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto II-3)
0 Composto II-3 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C20H19F3N2O. 361,1 (M+l).
Exemplo 17 N-ciclopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II-4)
0 Composto II-4 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C19H17F3N2O. 347,1 (M+l) .
Exemplo 18 N-benzil-N-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II-5)
0 Composto II-5 foi preparado de acordo com os
Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados. C24H21F3N2O. 411,1 (M+l) .
Exemplo 19 (S)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-15)
A uma solução de DMF anidro (3 ml) do composto A (65 mg, 0,20 mmol) e (S) -N, JV-dimet ilpirrolidin- 3-amina (69 mg, 0,60 mmol) foi adicionada base de Hunig (0,30 ml, 1,68 mmol) com agitação. A mistura de reação foi submetida a micro-ondas Biotage com aquecimento a 120 °C durante 20 min. A mistura resultante foi filtrada, concentrada a vácuo, e submetida a HPLC preparativa de Gilson, eluindo com um gradiente de ACN em H2O (5 % a 95 %) para propiciar o Composto 11—15 (45 mg, 0,11 mmol, 55 %). LCMS m/z 404,2 (M+H), HPLC anal 100 % em pureza. 9Η RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,72 (s, 2H) ; 7,93 (m, 4H) ; 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ; 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H) ; 4,35 (m, 2H) ; 3,61 - 3,33 (m, 5H ); 3,16 (s, 1H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,15 (s, 6H) ; 2,07 (m, 1H) ; 1,79 (m, 1H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO- d6) δ -61,42 (s, 3F) .
Exemplo 20 N—(pirimidin—2—ilmetil)— 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II- 7)
O Composto II-7 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 21 N-ciclopropil-N-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II- 8)
0 Composto II-8 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 22 N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)- 7—(4— (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II-9)
0 Composto II-9 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 416,1, M+H.
Exemplo 23 1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 11-12)
0 Composto 11-12 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 24 (R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 11-50)
0 Composto 11-50 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476, 1, M+H) .
Exemplo 25 (S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 11-13)
0 Composto II-7 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476,1, M+H).
Exemplo 2 6 N-(2-(lH-imidazol-l-il)etil) - 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-14)
0 Composto 11-14 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 401,1, M+H.
Exemplo 27 (S)-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)metanol (Composto 11-16)
0 Composto 11-16 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 28 N-((l-metil-lH-imidazol-2-il)metil)- 7—(4— (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-17)
0 Composto 11-17 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 2 9 1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f] [1,4] oxazepin-5-il)azetidin-3-amina (Composto 11-18)
0 Composto 11-18 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 30 5-(4,4-difluoropiperidin-l-il)- 7—(4— (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-21)
0 Composto 11-21 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 31 1-(7-(4-(trifluorometil)fenil) - 2,3-dihidrobenzo[f] [1,4] oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ol (Composto 11-23)
0 Composto 11-23 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 32 N-(2-(2-clorofenoxi)etil)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-24)
0 Composto 11-24 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 461,1, M+H.
Exemplo 33 7-(4-(trifluorometil)fenil)- N-((6-(trifluorometil)piridin- 2-il)metil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5- amina (Composto 11-25)
0 Composto 11-25 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados MS m/z 466,1, M+H.
Exemplo 34 N-(l H-tetrazol-5-il)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-26)
0 Composto 11-26 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 375,1, M+H.
Exemplo 35 7-(4-(trifluorometil)fenil)- N-(6-(trifluorometil)piridin- 2-il)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-27)
0 Composto 11-27 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 36 5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-28)
0 Composto 11-28 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 37 (R)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-51)
0 Composto 11-51 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 404,1, M+H.
Exemplo 38 N—(2,2,2—trifluoroetil)— 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II- 29)
O Composto 11-29 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 39 1- (7-(4-(trifluorometil)fenil) - 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-2-ona (Composto 11-30)
0 Composto 11-30 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 40 5-(4-metilpiperazin-l-il)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-52)
0 Composto 11-52 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 41 3-metil-4-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)piperazina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo (Composto 11-53)
0 Composto II-7 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 42 5-(4-ciclopropilpiperazin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto II- 31)
0 Composto 11-31 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 416,1, M+H.
Exemplo 43 N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-54)
0 Composto 11-54 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 383,1, M+H.
Exemplo 44 5-(3-morfolinopirrolidin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto II- 55)
0 Composto 11-55 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 45 (S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-56)
0 Composto 11-56 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 4 6 1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (Composto 11-57)
0 Composto II-7 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476,1, M+H.
Exemplo 47 5-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-58)
0 Composto 11-58 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 48 N—(pirrolidin—3—il)— 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-59)
0 Composto 11-59 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 4 9 N-(1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il)- 7—(4— (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-34)
0 Composto 11-34 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 50 pirimidin-2-il(3-(7-(4-(trifluorometil)fenil) - 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidin-1-il)metanona (Composto 11-35)
0 Composto 11-35 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 51 5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-60)
0 Composto II-7 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 438,1, M+H.
Exemplo 52 5-(1,3'-bipirrolidin-1 '-il)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto 11-36)
0 Composto 11-36 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 53 N-(pirimidin-2-ilmetil)- 1-(7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirro- lidin-3-amina (Composto 11-37)
0 Composto 11-37 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 468,1, M+H.
Exemplo 54 metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (Composto 11-38)
0 Composto 11-38 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 55 (R)-N-metil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][[1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-39)
0 Composto 11-39 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 390,1, M+H.
Exemplo 56 metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo (Composto 11-40)
0 Composto 11-40 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 490,1, M+H.
Exemplo 57 (R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-41)
0 Composto 11-41 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 58 1-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (Composto 11-42)
0 Composto 11-42 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 59 (S)-N-metil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-44)
0 Composto 11-44 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 60 (S)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida (Composto 11-45)
0 Composto 11-45 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 61 (R)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)pirimidina-2-carboxamida (Composto 11-46)
0 Composto 11-46 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 62 (R)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)picolinamida (Composto 11-47)
0 Composto 11-47 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 63 (S)-N,N-dietil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-48)
0 Composto 11-48 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 432,1, M+H.
Exemplo 64 1-(naftalen-l-iloxi)-3-((R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin- 3- ilamino)propan-2-ol (Composto 11-61)
0 Composto 11-61 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 65 (R)-N,N-dietil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina (Composto 11-49)
0 Composto 11-49 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo 66 N—(piridin—2—ilmetil)— 7- (4- (tritluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II- 10)
0 Composto 11-10 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 398,1, M+H, HPLC anal >98 %; 9Η RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,51 (d, J= 4,7 Hz, 1H); 8,20 (s, 1H) ; 7, 96 - 7,75 (m, 7H) ; 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,26 (m, 1H) ; 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H) ; 4,62 (s, 2H) ; 4,37 (m, 2H) ; 3,38 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,35 (s, 3F) .
Exemplo 67 N—(ciclopropilmetil)— 7-(4-(trifluorometil)fenil) - 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto II- 11)
0 Composto 11-11 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de
partida apropriados. MS m/z 361,1, M+H, HPLC anal >98 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H) ; 8,15 (m, 3H) ; 8,07 (m, 3H) ; 7,45 (d, J= 8,3 Hz, 1H) ; 4,61 (s, 2H) ; 3,43 (m, 2H) ; 1,36 (m, 1H) ; 0,71 (m, 2H) ; 0,49 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -60,96 (s, 3F).
Exemplo 68 N—(piridin—2—11)— 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-19)
O Composto 11-19 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 384,1, M+H, HPLC anal >95 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,33 (d, J= 4,7 Hz, 1H); 8,26 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 7, 92 - 7, 80 (m, 6H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 6,99 (m, 1H) ; 4,38 (m, 2H) ; 3,56 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,37 (s, 3F) .
Exemplo 69 N-(2-(piridin-2-iloxi)etil)- 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-20)
0 Composto 11-20 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 428,1, M+H, HPLC anal >95 %; ΤΗ RMN (400 MHz; DMS0-d6) δ 8,26 (s, 1H); 8,13 (m, 1H); 7,92 - 7,67 (m, 7H) ; 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ; 6,96 (m, 1H) ; 6,82 (d, J= 8,6 Hz, 1H) ; 4,48 (m, 2H) ; 4,40 (m, 2H) ; 3,69 (m, 2H) ; 3,43 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,36 (s, 3F) .
Exemplo 7 0 N—(2—fenoxietil)— 7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-22)
O Composto 11-22 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de
partida apropriados. MS m/z 427,1, M+H, HPLC anal >95 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,16 (s, 1H ); 7,93 - 7,79 (m, 6H
); 7,31 - 7,21 (m, 3H) ; 6, 99 - 6, 90 (m, 3H ); 4,42 (m, 2H ); 4,21 (m, 2H) ; 3,70 (m, 2H ); 3,50 (m, 2H ). 19F RMN (400 MHz; DMSO- d6) δ -61,36 (s, 3F).
Exemplo 71 N-((1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)- 7—(4— (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin- 5-amina (Composto 11-33)
0 Composto 11-33 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 451,1, M+H, HPLC anal >98 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H); 8,11 (d, J= 7,6 Hz, 1H) ; 8,06 (s, 1H) ; 7,97 (m, 2H) ; 7,88 (m, 2H) ; 7,63 (m, 2H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,24 (m, 2H) ; 5,06 (m, 2H) ; 4,51 (m, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,63 (m, 2H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,43 (s, 3F).
Exemplo 72 3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Composto 11-62)
O Composto 11-62 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476,2, M+H, HPLC anal >95 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 10,18 (m, 1H); 9,97 (m, 1H); 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ; 7, 97 - 7,95 (m, 5H) ; 7,36 (m, 1H) ; 4,48 (m, 2H) ; 4,34 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,57 (m, 2H) ; 2,24 (m, 1H) ; 2,05 (m, 2H) ; 1,39 (m, 9H) . 19F RMN (400 MHz; DMS0-d6) δ -61,43 (s, 3F).
Exemplo 73 3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (Composto 11-43)
0 Composto 11-43 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476,2, M+H, HPLC anal >93 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,22 (s, 1H) ; 7,91 (m, 2H) ; 7,81 (m, 3H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 3H) ; 3,58 -
3.20 (m, 7H) ; 2,12 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1H) ; 1,38 (m, 9H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,36 (s, 3F).
Exemplo 7 4 3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (Composto 11-63)
O Composto 11-63 foi preparado de acordo com o Exemplo 19 revelado no presente documento usando os materiais de partida apropriados. MS m/z 476,2, M+H, HPLC anal >95 %; 9H RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H) ; 7,91 (m, 2H) ; 7,81 (m, 3H) ; 7,73 (s, 1H) ; 7,14 (m, 1H) ; 4,36 (m, 3H) ; 3,58 -
3.20 (m, 7H) ; 2,12 (m, 1H) ; 1,88 (m, 1H) ; 1,38 (m, 9H) . 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) δ -61,36 (s, 3F).
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os Exemplos revelados no presente documento usando os materiais de partida apropriados: 3-metil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepina (Composto 1-4)
11-(4-(trifluorometil)fenil)- 3,4,6,7-tetrahidro-2H- benzo[f]pirimido[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-8)
3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-9)
2-(10-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-3-il)propan-2-ol (Composto 1-10)
3-bromo-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-12)
3-cloro-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (Composto 1-13)
10-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-3-carbonitrilo (Composto 1-16)
10-(4-(trifluorometil)fenil) -5, 6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carboxilato de etilo (Composto 1-21)
ácido 10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (Composto I- 22)
5-(3,3-difluoropirrolidin-l-il)- 7-(4- (trifluorometil)fenil)- 2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina (Composto II-6)
N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)- 2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina (Composto 11-32)
Exemplo 75
Cápsulas de gelatina dura que contêm os seguintes ingredientes são preparadas:
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula)
Ingrediente ativo 30,0
Amido 305,0
Estearato de magnésio 5,0
Os ingredientes acima são misturados e preenchidos em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 7 6
Uma Fórmula de comprimido Is preparada usando os ingredientes a seguir:
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 25,0
Celulose, microcristalina 200,0
Dióxido de silício coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos.
Exemplo 77
Uma formulação de inalador de pó seco é preparada contendo os seguintes componentes:
Ingrediente % em peso
Ingrediente ativo 5 Lactose 95 O ingrediente ativo é misturado com a lactose e a mistura é adicionada a um utensílio de inalação de pó seco. Exemplo 7 8
Os comprimidos, cada um contendo 30 mg de ingrediente ativo, são preparados como se segue:
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido)
Ingrediente ativo 30,0 mg
Amido 45,0 mg
Celulose microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (como solução a 10 4,0 mg % em água estéril)
Carboximetil amido de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total 120 mg O ingrediente ativo, amido e celulose são passados através de um crivo U.S. N° 20 mesh e misturado cuidadosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes, que são então passados através de um crivo U.S. de 16 mesh. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 °C a 60 °C e passados através de um crivo U.S. de 16 mesh. O carboximetil amido de sódio, estearato de magnésio e talco, anteriormente passados através de um crivo U.S. N° 30 mesh, são então adicionados aos grânulos que, após a mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos cada um com peso de 120 mg.
Exemplo 7 9
Supositórios, cada um contendo 25 mg de ingrediente ativo são feitos como se segue:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 25 mg
Glicéridos de ácido gordo saturado para 2,000 mg O ingrediente ativo é passado através de um crivo U.S. N° 60 mesh e suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado anteriormente fundidos usando o mínimo calor necessário. A mistura é então deitada num molde de supositório de capacidade nominal de 2,0 g e deixada que se arrefecesse.
Exemplo 80
Suspensões, cada uma contendo 50 mg de ingrediente ativo por 5,0 ml dose são feitas como se segue:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 50,0 mg
Goma xantana 4,0 mg
Carboximetil celulose de sódio (11 %) 50,0 mg
Celulose microcristalina (89 %)
Sucrose 1,75 g
Benzoato de sódio 10,0 mg
Sabor e Cor q.v. Água purificada para 5,0 ml O ingrediente ativo, sucrose e goma xantana são misturados, passados através de um crivo U.S. N° 10 mesh e então misturados com uma solução feita anteriormente da celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio em água. 0 benzoato de sódio, sabor e cor são diluídos com um pouco da água e adicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzir o volume requerido.
Exemplo 81
Uma formulação subcutânea pode ser preparada como se segue:
Ingrediente Quantidade
Ingrediente ativo 5,0 mg Óleo de Milho 1,0 ml
Exemplo 82
Uma preparação injetável é preparada tendo a seguinte composição:
Ingredientes Quantidade
Ingrediente ativo 2,0 mg/ml
Manitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP q.s. (pH 5-6) água (destilado, q.s. para 1,0 estéril) ml Gás Azoto, NF q.s.
Exemplo 83
Uma preparação tópica é preparada tendo a seguinte composição:
Ingredientes gramas
Ingrediente ativo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0 Óleo mineral 5,0
Petrolato 0,10
Metil parabeno 0,15
Propil parabeno 0,05 BHA (hidroxi anisol butilado) 0,01 Água q.s. para 100
Todos os ingredientes acima, exceto a água, são combinados e aquecidos até 60 °C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a 60 °C é então adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes e água então adicionada q.s. 100 g.
Exemplo 84
Composição de Libertação Sustentada
Ingrediente Intervalo de % em peso
Ingrediente ativo 50-95
Celulose microcristalina (carga) 1-35
Copolimero de ácido de Metacrilico1-35 Hidróxido de sódio 0,1-1,0
Hidroxipropil metilcelulose 0,5-5,0
Estearato de magnésio 0,5-5,0
As formulações de libertação sustentada da presente invenção são preparadas como se seguem: composto e ligante dependente de pH e quaisquer excipientes opcionais são misturados intimamente (misturados a seco). A mistura misturada a seco é então granulada na presença de uma solução aquosa de uma base forte que é pulverizada para o pó misturado. O granulado é seco, crivado, misturado com lubrificantes opcionais (tais como talco ou estearato de magnésio) e prensado em comprimidos. As soluções aquosas de bases fortes preferidas são soluções de hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou de potássio, de preferência hidróxido de sódio, em água (contendo opcionalmente até 25 % de solventes misciveis em água tais como álcoois de cadeia curta).
Os comprimidos resultantes podem ser revestidos com um agente formador de película opcional, para fins de identificação, de mascarar o sabor e para melhorar a facilidade de deglutição. O agente formador de película estará tipicamente presente numa quantidade que varia entre 2 % e 4 % do peso do comprimido. Agentes de formação de película adequados são bem conhecidos na especialidade e incluem hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/ metacrilato de metilo-butilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma) e semelhantes. Estes agentes formadores de película podem conter opcionalmente corantes, plastificantes e outros ingredientes suplementares.
Os comprimidos prensados têm preferivelmente uma dureza suficiente para suportar a compressão de 8 Kp. 0 tamanho do comprimido dependerá principalmente da quantidade de composto no comprimido. Os comprimidos incluirão a partir de 300 para 1100 mg de base livre do composto. De preferência, os comprimidos incluirão quantidades de base livre do composto no intervalo de 400-600 mg, 650-850 mg e 900-1100 mg. A fim de influenciar a velocidade de dissolução, o tempo durante o qual o composto contendo o pó é misturado molhado é controlada. De preferência, o tempo total de mistura do pó, isto é, o tempo durante o qual o pó é exposto à solução de hidróxido de sódio, variará de 1 a 10 minutos e preferivelmente de 2 a 5 minutos. Após a granulação, as partículas são removidas do granulador e colocadas num secador de leito fluidizado para secagem a cerca de 60 °C.
Exemplo 85 O teste de atividade é conduzido nos Exemplos a seguir utilizando métodos no presente documento descritos e que são bem conhecidos na especialidade.
Ensaios de rastreio de corrente de sódio:
Os ensaios de corrente de sódio tardia (INa tardia) e pico de corrente de sódio (pico de INa) são realizados numa plataforma de eletrofisiologia automatizada, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhagen, Dinamarca) , que utiliza toda a técnica de fixação de membranas de células para medir correntes através da membrana celular de até 16 células de cada vez. 0 ensaio utiliza uma linha de célula HEK293 (rim embrionário humano) que expressa heterologamente o canal de sódio cardíaco humano de tipo selvagem, hNav 1,5, comprado da Millipore (Billerica, MA) . Nenhuma subunidade beta foi co-expressa com a subunidade alfa do canal de Na. As células são mantidas com os procedimentos de cultura de tecidos e a expressão estável de canal é mantida com 400 yg/ml de geneticina ao meio de cultura. As células isoladas para utilização em QPatch são incubadas durante 5 minutos em Detachin IX (Genlantis, San Diego, EUA) a 37 °C para assegurar que 80-90 % das células sejam únicas e não parte de um aglomerado de células. As experiências são realizadas em 23-25 °C.
Para tanto os ensaios de INa tardia como de Pico de INa, a compensação de resistência em série é ajustada para 100 % e resistência em série e compensação de células inteiras são executadas automaticamente. As correntes são digitalizadas a 25 kHz e filtradas em baixa passagem a 12 kHz e 10 kHz para os ensaios de INa tardia e pico de INa, respetivamente. As correntes através de canais de sódio abertos são automaticamente gravadas e armazenadas no banco de dados Sophion Bioscience Oracle (Sophion Bioscience, Copenhagen, Dinamarca). A análise é realizada utilizando Ensaio de QPatch e software de banco de dados e os dados são compilados em Excel.
Os stocks de compostos são rotineiramente feitos pela Gilead Sample Bank em frascos de plástico a 10 mM em dimetil sulfóxido (DMSO). Em alguns casos, quando os compostos não são solúveis em DMSO, são feitos em etanol a 100 %. Os stocks são sonicados conforme necessário. A solução extracelular para o rastreio de INa tardia é composta por: 140 mM de NaCl, 4 mM de KC1, 1,8 mM de CaCl2, 0,75 mM de MgCl2 e 5 mM de HEPES com pH ajustado para 7,4 usando NaOH. A solução intracelular utilizada para perfundir o interior das células, tanto para os ensaios de INa tardia e de pico de INa contém: 120 mM de CsF, 20 mM de CsCl, 5 mM de EGTA, 5 mM de HEPES e o pH ajustado para 7,4 com CsOH. Os compostos são diluídos em solução extracelular para 1 μΜ em frascos de vidro e, em seguida transferidos para placas de vidro antes da adição robótica às células. Uma solução extracelular de 0 mM de Na (ONa-ECF) é utilizada no final de cada experiência para os ensaios de INa tardia e de pico de INa para medir a corrente da linha de base e contém: 140 mM de N-metil-D-glucamina; 4 mM de KC1; 1,8 mM de CaCl2; 0,75 mM de MgCl2; 5 mM de HEPES e o pH foi ajustado para 7,4 com HC1.
Ensaio de Rastreio de INa tardia:
Para o ensaio de INa tardia hNav 1,5, os canais de sódio são ativados a cada 10 segundos (0,1 Hz) através de despolarização da membrana celular a -20 mV durante 250 milissegundos (ms) a partir de um potencial de conservação de -120 mV. Em resposta a uma etapa de tensão de -20 mV, correntes de sódio hNav 1,5 típicas ativam rapidamente a um pico de corrente negativa e, em seguida, inativam quase completamente dentro de 3-4 ms.
Os compostos foram testados para determinar a sua atividade no bloqueio da corrente de sódio tardia. INa tardia foi gerada pela adição de 10 μΜ de Teflutrina (piretroide) à solução extracelular durante a gravação de correntes de Na. Para confirmar o bloco de INa tardia observado utilizando o método de rastreio automatizado, um segundo potenciador INa tardia (ATX-II) e o método de patch clamp manual foram usados. ATX-II e teflutrina ocupam locais de ligação distintos que não se sobrepõem e modificam a função do canal de Na+ de forma diferente para aumentar INa tardia. Descobriu-se que os compostos testados inibem geralmente a INa tardia potenciada final causada por qualquer potenciador de INa tardia. Para os fins de rastreio, a INa tardia é definida como a corrente média entre 225 ms e 250 ms após escalonar a -20 mV para ativar os canais de Na. Depois de estabelecer a configuração de registo de células inteiras, o ativador de iNa tardia é adicionado a cada poço 4 vezes ao longo de um período de 16-17 minutos para que o componente final da corrente de Na atinja um valor estável. Os compostos foram então adicionados (tipicamente a 1 μΜ) , na presença do ativador de INa tardia, com 3 adições ao longo de 7 ou 8 minutos. As medições foram feitas no final da exposição à terceira adição de composto e os valores foram normalizados para o nível de corrente quando todos os Na+ foram removidos da solução extracelular após duas adições de ONa-ECF.
Os resultados são apresentados como percentagem de bloco de INa tardia. Por exemplo, quando testados no ensaio descrito acima, com 10 μΜ de Teflutrina de ativação de INa tardia, o Composto 11-105 inibiu (ou reduziu) a corrente de sódio tardia em 45 % (veja-se Quadro 1 para dados de composto adicionais). A inibição de INa Tardia da isoforma cardíaca hNav 1,5 apoia a utilização dos compostos da presente memória descritiva para o tratamento de arritmias atriais, arritmias ventriculares, insuficiência cardíaca (incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca aguda), angina (variante) de Prinzmetal, estável angina, angina instável, angina induzida pelo esforço, doença cardíaca congestiva, isquemia, isquemia recorrente, lesão por reperfusão, enfarte do miocárdio, sindrome coronária aguda, doença arterial periférica, hipertensão pulmonar e claudicação intermitente.
Ensaio de Rastreio de Pico de INa:
Os compostos foram também avaliados quanto ao seu efeito em diversos outros ensaios, incluindo os seus efeitos sobre Pico de INa hNav 1,5. Uma boa separação entre as concentrações de composto de teste de reduzir o pico de iNa e de iNa tardia é benéfica para permitir a separação do efeito desejado de reduzir a disfunção elétrica e mecânica induzidas por INa tardia do efeito indesejado de reduzir o pico de INa, o que pode levar à desaceleração ou bloco de condução de excitação elétrica no coração. Está contemplado que os compostos de Fórmula I evitam o bloco significativo do pico INa. Uma vez que o pico de INa nas células no presente documento utilizadas pode ser muito grande, a introdução de artefactos no registo, a concentração de Na+ no banho pode ser reduzida a 20 mM e um catião não permeante adicionado para compensar o Na+ que foi removido para manter a osmolaridade e a força iónica da solução (veja-se detalhes de solução a seguir). A análise do pico INa geralmente requer a correção para degradar antes de determinar a % de bloco de pico de corrente pelo composto testado.
Um ensaio de rastreio de Pico de INa separado foi desenvolvido para permitir a avaliação do efeito dos compostos sobre o pico de INa em ambas as frequências de estimulação baixas e altas, a fim de identificar compostos que são altamente seletivos para o bloco de INa tardia, mas não bloqueiam o pico de INa. Uma frequência de estimulação baixa de 0,1 Hz foi utilizada para determinar o efeito do composto de teste quando o canal passou a maior parte do tempo no estado de repouso (fechado) e fornece informações sobre Bloco Tónico (BT). Uma frequência de estimulação mais alta (3 Hz) foi utilizada para medir o bloco do canal quando ele passou a maior parte do tempo nos estados ativados e inativados e forneceu uma medição de Bloco Dependente de Utilização (BDU). O bloco dependente de utilização refere-se à acumulação de bloco com aumento da frequência de ativação de canal. O bloco de pico de INa cardíaca por compostos da presente memória descritiva é aumentado com um aumento na frequência de estimulação de 0,1 a 1-5 Hz (frequências encontradas tanto no coração normal como durante a taquicardia). Por conseguinte, espera-se que a redução do pico de INa por compostos da presente memória descritiva será maior em altas frequências cardíacas, tais como aquelas durante taquiarritmias, do que em frequências cardíacas normais. Como consequência, os compostos da presente memória descritiva podem reduzir a sobrecarga de Na+ e Ca2+ devido a INa tardia e a atividade elétrica anormal e de condução elétrica no miocárdio que é arritmica, especialmente durante a isquemia. 0 potencial de conservação de -100 mV e a frequência de estimulação de 3 Hz foram escolhidos de modo a que o composto de referência tenha um efeito pequeno, mas detetável em condições experimentais, permitindo a comparação direta dos novos compostos com a referência. A solução extracelular para o rastreio de Pico de INa é composta por: 20 mM de NaCl, 120 mM de N-metil-D-glucamina, 4 mM de KC1, 1,8 mM de CaCl2, 0,75 mM de MgCl2 e 5 mM de HEPES com pH ajustado a 7,4 utilizando HC1. A solução intracelular utilizada para o ensaio de Pico de INa é o mesmo conforme descrito para o ensaio de INa Tardia (veja-se acima).
Para o ensaio de pico de INa, os canais de Na+ foram ativados por despolarização da membrana celular para 0 mV durante 20 ms a partir de um potencial de conservação de -100 mV. Depois de estabelecer a configuração de registo de células inteiras, os canais foram estimulados para abrir com baixa frequência de estimulação (0,1 Hz), durante 7 minutos, de modo que o registo pode ser monitorizado e a duração em que o registo foi estabilizado pode ser avaliada. Após este período de estabilização, a frequência de estimulação foi aumentada a 3 Hz durante 2 minutos e depois voltou a 0,1 Hz. Uma vez que a estimulação de 3 Hz provoca uma diminuição pequena na corrente de pico, mesmo na ausência do composto, este controlo interno foi utilizado para cada célula, quando nenhum composto estiver presente, para corrigir os resultados de estimulação de 3 Hz quando o composto estiver presente. Após a estimulação de 3 Hz sob condições de controlo, a célula é deixada que se recupere durante 200 segundos antes do composto ser adicionado. O composto de teste testado em 1 ou 3 pm (dependendo da % de bloco de INa tardia a 1 μΜ) foi adicionado 3 vezes em intervalos de 60 segundos, ao mesmo tempo estimulando os canais para abrir a 0,1 Hz para monitorizar a progressão do BT. Após a terceira adição de composto, um período de espera de 320 segundos foi aplicado para permitir o equilíbrio antes do segundo período de estimulação de 3 Hz começar. O BT foi medido antes do segundo período de estimulação de 3 Hz. Ambos BT e BDU foram analisados através da incorporação de correção de degradação para o pico de INa e BDU como calculado pela compensação do pequeno efeito dependente de utilização do protocolo de estimulação no pico de INa na ausência de composto. O Composto 11-11 exibiu BT de pico de INa de 11 % e BDU de pico de INa de 31 %, ambos medidos em 1 μΜ.
Os dados acima demonstram a seletividade do Composto II-ll para bloquear a INa tardia em comparação com o pico de INa (41 % versus 11 % para o BT de pico INa) o que sugere que o composto II-ll deve ter um efeito mínimo ou nenhum efeito sobre a condução elétrica através do coração (o qual é acionado por pico de INa) em concentrações que bloqueiam eficazmente a INa tardia. O Composto II-ll inibe BDU de pico de INa em 31 % a 1 μΜ. Isto sugere que o Composto II-ll poderá ser útil a taxas cardíacas elevados, tais como aquelas durante taquiarritmias, do que em frequências cardíacas normais. Como consequência, os compostos da presente memória descritiva podem reduzir a sobrecarga de Na+ e Ca2+ devido a INa tardia e atividade elétrica anormal e a condução elétrica no miocárdio que é arrítmica, especialmente durante a isquemia.
Os resultados do ensaio apresentados no Quadro acima estabelecem que os compostos testados apresentaram atividade como moduladores da corrente de sódio tardia, por exemplo através da inibição (ou redução) da corrente de sódio tardia.
Em algumas formas de realização os efeitos de um composto de Fórmula I são específicos para a corrente de sódio tardia, e mostram pouca ou nenhuma atividade em relação a um ou mais outros canais iónicos. Assim, em algumas formas de realização, um composto que tem uma atividade de redução de corrente de sódio tardia também exibe pouca ou nenhuma atividade no que diz respeito ao pico de corrente de sódio.
Exemplo 86
Expressão de ADNc Navl, 1 humano
Todas as experiências com Navl,l humano são conduzidas conforme descrito (Kahlig, et al.r PNAS. 2008, 105: 9799- 9804) . Resumidamente, a expressão de hNavl,l é alcançada através de transfeção transiente utilizando o reagente Superfect Qiagen (5,5 yg de ADN são transfetados numa proporção em massa de plasmídeo de 10: 1: 1 para ai: βι: β2) . Os ADNc βι e β2 humanos são clonados em plasmídeos contendo genes marcadores DsRed (DsRed-IRES2-l^i) ou eGFP (eGFP-IRES2-1^2) flanqueando um local de entrada de ribossoma (IRES).
Eletrofisiologia
Os registos de grampeamento de voltagem de células inteiras são utilizados para medir as propriedades biofísicas de canais Navl,l WT e mutantes, como descrito anteriormente (Kahlig, 2008). Para registar iNa de hNavl,l, as células HEK293 são superfundidas com solução contendo (em mM) : 145 de NaCl, 4 de KC1, 1,8 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de dextrose, 10 de HEPES, com um pH de 7,35 e uma osmolaridade de 310 mOsmol/kg. A solução da pipeta contém (em mM) : 110 de CsF, 10 de NaF, 20 de CsCl, 2 de EGTA, 10 de HEPES, com um pH de 7,35 com uma osmolaridade de 300 mOsmol/kg. As células são deixadas a estabilizar durante 10 min após o estabelecimento da configuração de célula inteira antes da corrente ser medida. A resistência em série é compensada 90 % para assegurar que o potencial de comando seja alcançado dentro de microssegundos com um erro de voltagem <2 mV. As correntes de fuga são subtraídas usando um procedimento P/4 on-line e todas as correntes são filtradas por Bessel em baixa passagem a 5 kHz e digitalizadas a 50 kHz.
Para os estudos dependentes de utilização, as células são estimuladas com trens de pulso de despolarização (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 e 25 Hz) a partir de um potencial de conservação de -120 mV. As correntes são então normalizadas para a corrente de pico registada em resposta ao primeiro pulso, em cada trem de frequência. Para os estudos de bloco tónico, as correntes de pico e persistentes (tardias) são avaliadas em resposta a uma despolarização de 200 ms a -10 mV (0,2 Hz) em seguida à subtração digital de correntes registados na presença e ausência de 0,5 μΜ de tetrodotoxina (TTX) . A corrente de sódio denominada INa Tardia na periferia é vulgarmente chamada INa persistente no SNC. A corrente persistente é calculada durante os últimos 10 ms da etapa de 200 ms. A análise dos dados é executada utilizando o software
Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, EUA), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EUA), e OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, EUA) . Os resultados são apresentados como média ± SEM.
Farmacologia in vitro
Uma solução stock de 10 mM de composto de Fórmula I é preparada em 0,1 M de HC1 ou DMSO. Uma diluição fresca do composto de Fórmula I na solução de banho é preparada a cada dia experimental e o pH é reajustado a 7,35 conforme for necessário. A concentração final de DMSO foi mantida a 0,1 % em todas as soluções. A aplicação direta da solução de perfusão para a célula grampeada é conseguida utilizando
0 sistema de perfusão de lápis (Automate, Berkeley, CA). A perfusão direta de célula é acionada por ação da gravidade a uma taxa de fluxo de 350 μΐ/min, utilizando uma ponta de 250 micra. Este sistema sequestra a célula grampeada dentro de uma corrente de perfusão e permite a permuta de solução completa dentro de 1 segundo. A célula grampeada é perfundida continuamente começando imediatamente depois de estabelecer a configuração de célula inteira. As correntes de controlo são medidas durante a perfusão de solução de controlo. Quando for apropriado, as curvas de inibição de concentração são ajustadas com a equação de Hill: I/Imáx = 1 / [ 1 + 10Λ (logICso-I) *k] , onde o IC50 é a concentração que produz metade da inibição e k é o fator de inclinação de Hill.
As soluções que contêm os compostos da invenção são perfundidas durante três minutos antes dos registos de corrente para permitir o equilíbrio do bloco (tónico) de fármacos. O bloco tónico de pico de corrente é medido a partir dessa condição em estado estacionário. O bloco dependente de utilização do pico de corrente é medido durante o pulso número 300 do trem de pulso, (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 Hz) a partir de um potencial de conservação de -120 mV. Faz-se a média de duas estimulações de trem de pulsos sequenciais para obter traços de corrente média para cada condição de registo.
Farmacologia in vivo
Os ratos Sprague Dawley machos com a veia jugular canulada (250 - 350 g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) são usados para estudar a penetração no cérebro dos compostos da revelação in vivo. A utilização de animais é aprovada pelo Institutional Animal Care and Use Committee, Gilead Sciences. Três ratos por grupo são infundidos por via intravenosa com o composto da revelação em solução salina a 85,5 yg/kg/min. Depois de 1, 2,5 ou 5 h os animais são sacrificados para colheita de plasma e cérebro, e concentrações do composto da revelação são medidas por cromatografia líquida acoplada com espetrometria de massa em tandem (LC-MS/MS). 0 tecido cerebral é homogeneizado em 1 % de HC1 a 2 N acidificado com fluoreto de sódio a 5 % (homogenato final é diluído 3 vezes). As amostras de plasma e homogenato de cérebro (50 μΐ) são precipitadas juntamente com D3 deuterado-Fórmula I como um padrão interno, vórtex e centrifugadas. O sobrenadante (50 μΐ) é transferido e diluído com água (450 μΐ) antes da injeção (10 μΐ). Cromatografia líquida de alta eficiência foi realizada utilizando um cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AD e uma coluna Luna C18 (2), 3 ym, 20 x 2,0 mm com uma fase móvel que consiste em água contendo 0,1 % de ácido fórmico (solução A) e acetonitrilo (solução B) levada a cabo sob condições isocráticas (75 % de solução A, 25 % de solução B; taxa de fluxo de 0,300 ml/min) . As análises de espetrometria de massa são realizados utilizando um espetrómetro de massa API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) a funcionar no modo de ião positivo com transição de MRM 428,1> 98. As razões de cérebro em relação ao plasma são calculadas para cada amostra de composto em ng/g de cérebro dividido por ng de composto/ml de plasma. O composto do Exemplo 1-2 bloqueou a corrente de canal Navl,l em 1 % sob condições de Chantest a 10 Hz a 1 uM. Exemplo 87
Expressão de ADNc Navl, 2 humano ADNc de tipo selvagem (WT) transfetado estavelmente em células de ovário de hamster chinês (CHO) é utilizado para registar iNa. A não ser que de outro modo indicado, todos os reagentes são adquiridos de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, EUA).
Eletrofisiologia
Os registos de grampeamento de voltagem de células inteiras são utilizados para medir as propriedades biofísicas de WT. Resumidamente, a solução da pipeta é composta por (em mM) 110 de CSF, 10 de NaF, 20 de CsCl, 2 de EGTA, 10 de HEPES, com um pH de 7,35 e uma osmolaridade de 300 mOsmol/kg. A solução de banho (controlo) contém em (mM) : 145 de NaCl, 4 de KC1, 1,8 de CaCl2, 1 de MgCl2, 10 de dextrose, 10 de HEPES, com um pH de 7,35 e uma osmolaridade de 310 mOsmol/kg. As células são deixadas a estabilizar durante 10 min após o estabelecimento da configuração de célula inteira antes da corrente ser medida. A resistência em série é compensada 90 % para assegurar que o potencial de comando seja alcançado dentro de microssegundos com um erro de voltagem <2 mV. As correntes de fuga são subtraídas usando um procedimento P/4 on-line e todas as correntes são filtradas por Bessel em baixa passagem a 5 kHz e digitalizadas a 50 kHz.
Para maior clareza, as correntes de rampa representativas são filtradas em baixa passagem off-line em 50 Hz. Os protocolos de voltagem-grampeamento específicos que avaliam a ativação de canal, inativação rápida e disponibilidade durante a estimulação repetitiva são usados. Os resultados são apresentados como média ± SEM. O bloco tónico de pico de corrente é medido utilizando uma etapa a -10 mV (20 ms) a partir de um potencial de conservação de -120 mV (0,2 Hz) . O bloco dependente de utilização do pico de corrente é medido durante o pulso número 300 de um trem de pulsos (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 Hz ou 25 Hz) a partir de um potencial de conservação de -120 mV. As correntes são então normalizadas para a corrente de pico registada em resposta ao primeiro pulso, em cada trem de frequência. Para os estudos de bloco tónico, a corrente de pico é avaliada em resposta a uma despolarização de 20 ms a -10 mV (0,2 Hz) . Calcula-se a média de duas estimulações de trem de pulsos sequenciais para obter-se traços de corrente média para cada condição de registo, os quais são então utilizados para análise e subtração off-line. A análise dos dados é executada utilizando o software Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, EUA), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EUA), e OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, EUA) . Os resultados são apresentados como média ± SEM.
Farmacologia in vitro
Uma solução stock de 10 mM de composto de Fórmula I é preparada em 0,1 M de HC1 ou DMSO. Uma diluição fresca do composto de Fórmula I na solução de banho é preparada a cada dia experimental e o pH é reajustado a 7,35 conforme for necessário. A concentração final de DMSO foi mantida a 0,1 % em todas as soluções. A aplicação direta da solução de perfusão para a célula grampeada é conseguida utilizando o sistema de perfusão de lápis (Automate, Berkeley, CA). A perfusão direta de célula é acionada por ação da gravidade a uma taxa de fluxo de 350 μΐ/min, utilizando uma ponta de 250 micra. Este sistema sequestra a célula grampeada dentro de uma corrente de perfusão e permite a permuta de solução completa dentro de 1 segundo. A célula grampeada é perfundida continuamente começando imediatamente depois de estabelecer a configuração de célula inteira. As correntes de controlo são medidas durante a perfusão de solução de controlo.
As soluções são perfundidas durante três minutos antes dos registos de corrente para permitir o equilíbrio de bloco (tônico) de fármacos. O bloco tónico de correntes de pico é medido a partir dessa condição de estado estacionário. Faz-se a média de três traços de corrente sequenciais para obter-se uma corrente média para cada registo. Os traços de corrente média são utilizados para análise offline. Quando for apropriado, as curvas de inibição de concentração são ajustadas com a equação de Hill: I/Imáx = 1 / [ 1 + 10Λ (logICso-I) *k] , onde o IC50 é a concentração que produz metade da inibição e k é o fator de inclinação de Hill.
Utilizando os métodos anteriores, pode ser demonstrado que os compostos da revelação são seletivos para inibir a corrente de INa Tardia cardíaca sem inibir o pico de corrente e correntes de baixa frequência de isoformas de cérebro Navl,l e Navl,2. Os compostos da revelação podem inibir a queima de frequência muito alta de Navl,l e Navl,2 ou demonstrar o bloco dependente de voltagem de Navl,l mutante e Navl,2 observado em pacientes com epilepsia. Além disso, os compostos desta revelação podem apresentar atividade para a inibição de um painel de canais de Navl,l mutantes associados à epilepsia e síndromes de dor de cabeça (enxaqueca) GEFs+, SMEI e FHM3 sugerindo a capacidade dos compostos da revelação para preferentemente bloquear a corrente persistente aumentada anormal levada a cabo por estes canais mutantes.
Quando testado no ensaio descrito acima para isoformas de canal de sódio hNavl,2, o composto do Exemplo 1-2 bloqueou a corrente de canal de Navl,2 em 18 % sob condições de Chantest a 10 Hz a 1 μΜ. A inibição de qualquer uma das isoformas hNavl,l e hNavl,2 ou a inibição de ambos os canais, quando estimulados a estas frequências suportam a utilização de compostos da revelação para tratar pacientes com epilepsia.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 61503980 A [0001] • US 3845770 A [0161] • US 4326525 A [0161] • US 4902514 A [0161] • US 5616345 A [0161] • US 5023252 A [0161] • US 4992445 A [0161] • US 5001139 A [0161] • US 20100056536 A [0182] • US 20110183990 A [0182] • US 20090203707 A [0195]
Documentos de não patente citados na descrição • Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac ''Late
Sodium Current. Pharmacology and Therapeutics, 2 008, vol. 119, 326-339 [0003] • FOSTER. Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug
Metabolism. Trends Pharmacol. Sci., 1984, vol. 5 (12), 524-527 [0096] • Y. NING et al. J Pharmacol Exp Ther., 2011, vol. 337 (1), 50-8 [0154] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mace Publishing Co, 1985 [0155] • Modem Pharmaceutics. Marcel Dekker, Inc, [0155] • T. W. GREENE ; G. M. WUTS. Protecting Groups in
Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0202] • Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley, and Sons, 1991, vol. 1-15 [0204] • Rodd's Chemistry of Carbon Compounds. Elsevier Science Publishers, 1989, vol. 1-5 [0204] • organic Reactions. John Wiley, and Sons, 1991, vol. 1-40 [0204] • March's Advanced Organic Chemistry. John Wiley, and Sons, 2001 [0204] • Larock's Comprehensive Organic Transformations. VCH Publishers Inc, 1989 [0204] • KAHLIG et al. PNAS, 2008, vol. 105, 9799-9804 [0414] Lisboa, 6 de Outubro de 2015

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I: em que:
    -Y-Z- é -C(=NR4)-NR2 - OU -C (NR5R6) =N-; R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -0- R20, -S- R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20)-C (0)-OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, S(=0)2-R20, -0-S (-0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, Alquilo, -C(0)-R2°, -C (0) -OR25, -C (0)-N (R26) (R26) , -N (R20) -S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -N02, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R2°) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, -S(0)2-R20 e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20, ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R4 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R4 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N(R20)- C(0)-0R2° e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo; R5 é hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do qrupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo; com a condição de que quando R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído. 2. 0 composto de Fórmula I representado pela Fórmula IA: em que:
    R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, - O-R20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0)- N(R20)(R22), -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -s(=o)2-r20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-6 alquilo, -C(0)-R20, -C (0) -OR26, C (0)-N (R26) (R26) , -N (R20)-S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -N02, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R2°) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, -S(0)2-R20 e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C(0)-N(R20) (R22) , -CN e -0- R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R4 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R4 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -O-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N(R20)- C (0) -OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -0CF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo; com a condição de que quando R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, - O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0)- N(R20)(R22), -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -ο-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N (R20) -C (0) -OR20 e - C (0) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -Ο-r20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, N(R21)(R22), -c (0)-N (R20) (R22) , -N (R20)-c (0)-R22, -N(R20)- C (0) -OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, - S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -ο-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e - C (0) -OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou Ci-6 alquilo; e em que o dito Ci-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo; n é 0; R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -ο-R20, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -N (R20) -C (O) -OR20 e - C (O) -OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
  2. 6. O composto de acordo com a reivindicação 2, em que: R1 é fenilo substituído com -O-CF3 ou -CF3; n é 0; e R2 e R4 unem-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -CN, -C (O) -R20, -N (R20)-C (O)-OR20 e -C(0)-0R20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CN, -O-R20, Ci-6 alquilo, arilo, e heteroarilo.
  3. 7. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero, do mesmo. 8. 0 composto de Fórmula I representado pela Fórmula IB:
    em que: R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (083)3, - O-R20, -S-R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0)- N(R20)(R22), -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20) -C (0) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -s(=o)2-r20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0, 1,2, 3 ou 4; cada R3 é independentemente C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo,- N(R20)(R22), -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo, são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum para formar um oxo; ou dois R3 unidos a um átomo de carbono comum ou átomos de carbono adjacentes formam um cicloalquilo ou heterociclilo; em que o dito cicloalquilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R5 é hidrogénio, Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20; R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -0- R20, N(R20)(R22), -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20; R20 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, ariloxi, -CF3, -0CF3, -OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R20 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R20 e R22 podem unir-se para formar um heterociclilo ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; e cada R26 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R1 é arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si (083)3, -0- R20, -S- R20, -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (0) -N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R22, -N (R20)-C (0)-OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -0-R20; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -0- R20, N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0) - OR20; e em que o dito Ci-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20.
  4. 10. O composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R1 é arilo; em que o dito arilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -Ο-r20, -S-R20, -C(0)-R21, -C(0)-0R2°, N(R20)(R22), -C (O)-N (R20) (R22) , -N (R20) -C (O) -R22, -N(R20)- C (O) -OR22, -N (R20)-S (=0) 2-R26, -S(=0)2-R20, -0-S (=0) 2-R20, - S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , C (0) -R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é Ci-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo,- N(R20)(R22), -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -0- R20, N(R21)(R22), -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R1 é arilo opcionalmente substituído com -O-R20 ou C1-6 alquilo; e em que o dito C1-6 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três halo; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0)-OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -0- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -0- R20, N (R20) (R22) , -N (R20)-C (0)-R20, -N (R20) -C (0) -OR20 e -C (0)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que: R1 é fenilo substituído com -O-CF3 ou -CF3; n é 0; R5 é hidrogénio ou C1-6 alquilo; e R6 é C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (O)-OR20, -c (O)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito Ci-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C(0)-0R2°, -C (O)- N (R20) (R22) , -CN e -O- R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (O) -OR20; ou R5 e R6 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O- R20, N (R20) (R22) , -N (R20)-C (O)-R20, -N (R20) -C (O) -OR20 e -C (O)-OR20; e em que o dito C1-6 alquilo ou heterociclilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, oxo, heteroarilo e -O-R20. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação 8 em que os grupos R5 e R6 se combinam com o átomo de azoto ao qual são unidos para formar um grupo heterociclilo selecionado a partir do grupo que consiste em
    em que o ponto de união ao anel oxazepina é no átomo de azoto bivalente conforme desenhado. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 e R4 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo selecionado a partir do arupo aue consiste em
    em que as linhas tracejadas denotam os pontos de união ao anel oxazepina para formar um grupo tricíclico.
  5. 15. Um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, ou tautómero do mesmo.
  6. 16. Um composto de Fórmula VII:
    em que: n é 0, 1, 2 ou 3: cada R10 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(0)-R2°, -C (O) -OR20, -N (R20) (R22) , -C (O)-N(R20)(R22), -N (R20)-C (O)-R22, -N (R20) -C (O) -OR22, -N(R20)- S(=0)2-R26, -S(=0)2-R20, -S (=0) 2-N (R20) (R22) , C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo; e em que o dito C1-6 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -N02, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-6 alquilo, cicloalquilo, -N (R20) (R22) , -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; R2 é hidrogénio, C1-15 alquilo, -C(0)-R20, -C (0) -OR26, - C (0)-N (R26) (R28) , -N (R20)-S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -N02, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C (0) -R20, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN, oxo e -O-R20; em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C (0)-R20, -C (0) -OR20, -C (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três subst ituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, -CF3, -N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, - C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN, -S (0) 2-R20 e -O-R20; R5 é hidrogénio, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C (0) -O-R26, - C (0)-N (R26) (R28) , -N (R20)-S (=0) 2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou heterociclilo; em que o dito C1-15 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N (R20) (R22) , -C(0)-R2°, -C (0) -OR20, -C (0) -N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; em que o dito cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -NO2, Ci-6alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C(0)-0R20, -C (0)- N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; e em que o dito C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo ou heteroarilo são opcionalmente substituídos ainda com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, -NO2, -N (R20) (R22) , -C(0)-R20, -C (0) -OR20, -c (0)-N (R20) (R22) , -CN e -O-R20; ou R2 e R5 podem unir-se juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um heterociclilo ou heteroarilo; em que o dito heterociclilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-15 alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, -O-R1, -N (R1) (R22) , -N (R20)-C (0)-OR20 e -C (0) -OR20; e em que o dito C1-15 alquilo é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo e heteroarilo; R1 e R22 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo e heteroarilo; e em que o C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, e heteroarilo são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, - OCH2CF3, -C(0)-NH2, arilo, cicloalquilo e heteroarilo; em que o dito heteroarilo é opcionalmente substituído ainda com C1-4 alquilo ou cicloalquilo; ou quando R1 e R22 são unidos a um átomo de azoto comum R1 e R22 podem unir-se para formar um anel heterocíclico ou heteroarilo que é então opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo e cicloalquilo; R25 é em cada caso independentemente uma ligação covalente ou C1-3 alquileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos C1-3 alquilo; e 1 R26 e R28 são, em cada caso, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo; e em que o C1-4 alquilo, arilo e cicloalquilo podem ser substituídos ainda com de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 e -OCF3; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, mistura de estereoisómeros, tautómero, polimorfo e/ou pró-fármaco do mesmo. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 16, em que quando R2 e R5 se unem juntamente com o átomo ao qual são unidos para formar um imidazolilo opcionalmente substituído, o imidazolilo não é diretamente substituído com um triazolilo opcionalmente substituído, ou R1 não é 2-fluoropiridinilo, 2-piridinonilo ou pirazolilo opcionalmente substituído. 18. 0 composto N-(ciclopropilmetil)-7-(4- (trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 19. 0 composto 3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3- dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 1 1 Uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 ou um sal f armaceut icamente aceitável do mesmo.
  7. 21. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 para utilização em terapêutica, preferentemente para utilização no tratamento de um estado de doença num mamífero que é aliviável por meio do tratamento com um agente capaz de reduzir corrente de sódio tardia. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 21 para utilização no tratamento de doença cardiovascular selecionado a partir de um ou mais de arritmias atrial e ventricular, insuficiência cardíaca (que inclui insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca aguda), angina (variante) de Prinzmetal, angina estável e instável, angina induzida pelo esforço, doença cardíaca congestiva, isquemia, isquemia recorrente, lesão por reperfusão, enfarte do miocárdio, sindrome coronária aguda, doença arterial periférica, hipertensão pulmonar, e claudicação intermitente; ou em que o estado de doença é diabetes ou neuropatia periférica diabética; ou em que o estado de doença resulta num ou mais de dor neuropática, epilepsia, ataques apopléticos, dor de cabeça ou parálise. Lisboa, 6 de Outubro de 2015
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