EA025095B1 - Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов - Google Patents

Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
EA025095B1
EA025095B1 EA201391628A EA201391628A EA025095B1 EA 025095 B1 EA025095 B1 EA 025095B1 EA 201391628 A EA201391628 A EA 201391628A EA 201391628 A EA201391628 A EA 201391628A EA 025095 B1 EA025095 B1 EA 025095B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
dihydrobenzo
oxazepin
amine
Prior art date
Application number
EA201391628A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391628A1 (ru
Inventor
Бриттон Кеннет Корки
Эльфатих Эльзейн
Роберт Х. Цзян
Рао В. Калла
Дмитрий Колтун
Сяофэнь Ли
Рубен Мартинес
Эрик К. Паркхилл
Тао Перри
Джефф Заблокки
Чандрасекар Венкатарамани
Майкл Грауп
Хуан Герреро
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201391628A1 publication Critical patent/EA201391628A1/ru
Publication of EA025095B1 publication Critical patent/EA025095B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами натриевых каналов, а также к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Согласно конкретным вариантам реализации структура соединений представлена формулой IBгде R, Rи Rтакие, как описано в формуле изобретения. Также предложены способ лечения с применением указанных соединений, фармацевтическая композиция, содержащая указанные соединения, и применение указанных соединений.

Description

Заявка на настоящее изобретение испрашивает приоритет согласно Главе 35 Свода законов США, § 119(е) на основании предварительной заявки США № 61/503980, поданной 1 июля 2011 г., содержание которой включено в настоящий документ по всей полноте посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Уровень техники
Поздний натриевый ток (ГЛаЬ) является долговременной составляющей быстрого тока Να' в кардиомиоцитах и нейронах. Многие распространенные неврологические состояния и болезненные состояния сердца связаны с аномальным повышением (ШаЬ), которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, РаЮорЬукЫоду апб РЬагтасо1оду оГ 1Пс Сатб1ас Ьа1е 8обшш СиггспГ. РЬатшасо1о§у апб ТЬетареийск 119 (2008) 326-339. Соответственно, соединения, которые селективно ингибируют (ШаЬ) у млекопитающих, подходят для лечения подобных болезненных состояний.
Одним из примеров селективного ингибитора (ШаЬ) является ΚΑΝΕΧΑ® -соединение, одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (ΡΏΑ) для лечения хронической стабильной стенокардии. Также было показано, что ΚΑΝΕΧΑ® подходит для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемически-реперфузионное повреждение, аритмию и нестабильную стенокардию, а также для лечения диабета. Было бы желательным обеспечить новые соединения, селективно ингибирующие (Шай) у млекопитающих.
Краткое описание изобретения
Соответственно, в типичных вариантах реализации в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые функционируют как блокаторы поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения формулы ΙΒ
где К1 представляет собой С6-20-арил, где указанный С6-20-арил замещен С1-6-алкилом и указанный С1-6-алкил замещен тремя галогенами;
К5 представляет собой водород или С1-6-алкил;
К6 представляет собой С1-6-алкил, С3-20-циклоалкил, С6-20-арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце;, где указанные С!-6-алкил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, -С(О)-К , -С(О)-ОК и -О-К , где указанные С1-6-алкил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, где указанный С1-6-алкил необязательно дополнительно замещен тремя галогенами; или
К5 и К6 совместно с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце; где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, оксо, -О-К20, -Ν(Κ20)(Κ22), -ЩК20)-С(О)-К20, -ЩК20)-С(О)-ОК20 и -С(О)-ОК20, где указанный гетероциклил необязательно замещен оксо;
- 1 025095
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С|-6-алкила. С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; где указанные С1-6-алкил и С6-20-арил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или смеси стереоизомеров.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ применения соединений формулы ΙΒ, описанных в настоящем документе, для лечения заболевания или состояния, которое поддается лечению блокатором позднего натриевого канала, у млекопитающего. Такие заболевания включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как предсердная и желудочковая аритмия, сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардия Принцметала (вариантная стенокардия), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий и перемежающаяся хромота. Такие заболевания могут также включать диабет и состояния, связанные с диабетом, например периферическую диабетическую нейропатию. Такие заболевания могут также включать состояния, влияющие на нервно-мышечную систему, приводящие к боли, конвульсиям или параличу. Следовательно, полагают, что соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, стереоизомер, смесь стереоизомером и/или таутомерные формы можно применять в качестве лекарственных средств для лечения указанных выше заболеваний.
Согласно конкретным вариантам реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (например, соединение формулы ΙΒ), и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Согласно конкретным вариантам реализации соединение представляет собой
1-5 3-ци клопропил-10-(4-(трифторметил)фенил )-5,6дигидробензо[1][ 1,2,4]триазоло[4,3 -б] [ 1,4]оксазепин
1-6 3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2- б][1,4]оксазепин
1-7 3-(пиримидин-2-ил )-10-(4-(трифторметил)фенил )-5,6дигидробензо[Г]имидазо[ 1,2-6] [ 1,4] оксазепин
1-18 3-циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-6] [ 1,4] оксазепин
П-1 5-морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидр обензо[£][1,4]оксазепин
П-2 К-бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£|[1>4]оксазепин-5- амин
П-3 5-(пиррол идин-1-ил)-7-(4-(трифторметил )фенил )-2,3дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин
П-4 Ы-циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дип1дробензо[1][1,4]оксазепин-5-амин
П-5 Е-бснзил-М-нстнл-7-(4-(трнфтормстил)фснил)-2:3- дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин
П-9 Т<-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин-5-амин
- 2 025095
II-10 Т4-(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [ 1,4] оксазе пин-5 -амин
II-11 М-(циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоЩ [1,4] оксазе пин-5 -амин
II-13 (8)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат
II-14 М-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [1,4] оксазе пин-5 -амин
II-15 (8)-М,М-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4] оксазе пин-5-ил)пирролидин-3-амин
II-19 М-(пиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [1,4] оксазе пин-5 -амин
П-20 Ц-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4] оксазе пин-5 -амин
П-22 14-(2-феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дип1дробензо| Г| [ 1,4] оксазе пин-5 -амин
П-24 N-(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[1] [1,4] оксазе пин-5 -амин
П-25 7-(4-(трифторметил)фенил)-М-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4] оксазе пин-5 -амин
П-31 5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][ 1,4]оксазепин
П-32 М-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-23-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5- амин
П-33 Ν-(( 1 -метил- 1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)2,3 -дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-амин
П-37 М-(пиримидин-2-илметил)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4] оксазе пин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-38 (К)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [1,4] оксазе пин-5 -ил)пирролидин-3 -ил)карбамат
П-39 (К.)-М-метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][1>4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-40 (3)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [1,4] оксазе пин-5 -ил)пирролидин-3 -ил)карбамат
П-43 (3)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат
- 3 025095
П-47 (К.)-Т4-(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5- ил)пирролидин-3-ил)пиколинамид
П-48 (5)-]Х,М-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-50 (К)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамат
П-51 (Κ)-Ν,М-диметил-1-(7-(4-(трифтормегил )фенил )-2,3дигидробензо[(][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин
П-54 К-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-23-Дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5- амин
П-55 5-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин
П-56 (8)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5- ил)пирролидин-3-амин
П-57 трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фени л)-2,3 -дигидробензо[Г] [1,4] оксазепин5-ил)пирролидин-3-илкарбамат
П-58 5-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин
П-60 5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин
П-61 1 -(нафтален-1 -илокси)-3-((К)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[(][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ол
П-62 трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин5 -иламино)пирролидин-1 -карбоксилат
П-63 (К)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилат
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, смесь стереоизомеров или таутомер.
Настоящие изобретения описаны в настоящем документе. Кроме того, в настоящем документе также описаны конкретные варианты реализации изобретения.
Подробное описание изобретения
1. Определения и общие параметры.
В настоящем описании представленные следующие слова и фразы в целом имеют значения, приведенные ниже, за исключением тех случаев, когда контекст, в котором их используют, указывает на иное.
Термин алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, или от 1 до 15 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 8 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода, или от 1 до 4 атомов углерода. Указанный термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, т-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН.
Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода или от 3 до 10 атомов углерода, содержащих одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Указанные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например инданил, и т.п., при условии, что место присоединения находится при циклической алкильной группе.
Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей одно кольцо (например, фенил) или множество колец (например, бифенил) или множество конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). Согласно некоторым вариантам реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п.
Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к монорадикальной насыщенной группе, содержащей одно кольцо или множество конденсированных колец, содержащей от 1
- 4 025095 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в кольце. Согласно некоторым вариантам реализации указанная гетероциклильная, гетероциклическая группа или группа гетероцикла связана с остатком молекулы через один или более гетероатомов в кольце.
Термин гетероарил относится к группе, содержащей одно кольцо или множество колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце. Термин гетероарил охватывает термины ароматический гетероарил и частично насыщенный гетероарил. Термин ароматический гетероарил относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, не считая место присоединения. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин.
Термин амино относится к группе -ΝΗ2.
Термин оксо относится к группе =0.
Термин карбокси относится к группе -С(О)-ОН.
Термин галоген или гало относится к фтору, брому, хлору и йоду.
Необязательный или необязательно означает, что описываемое далее событие или условие может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие происходит, и случаи, когда событие или условие не происходит.
Замещенная группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с единственным атомом замещенной группы (например, с образованием ветви), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой бирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя, таким образом, конденсированное с замещаемой группой кольцо.
Если данная группа (фрагмент), описанная в настоящем описании, присоединена ко второй группе, а место присоединения не уточнено, данная группа может быть присоединена в любом доступном месте данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, низший алкилзамещенный фенил, если места присоединения не уточнены, может иметь любое доступное место присоединения низшей алкильной группы к любому доступному месту фенильной группы. В этом смысле доступное место представляет собой место в группе, в котором атом водорода группы может быть заменен на заместитель.
Следует понимать, что во всех группах заместителей, определенных выше, полимеры, полученные при определении заместителей дополнительными заместителями на них самих (например, замещенный арил, содержащий группу замещенного арила в качестве заместителя, которая сама замещена замещенной арильной группой и т.д.), не включены в объем настоящего описания. Также не включено бесконечное количество заместителей, как когда указанные заместители одинаковые, так и когда различные. В таких случаях, максимальное количество таких заместителей составляет три. Таким образом, каждое из указанных выше определений ограничено, к примеру, тем, что замещенные арильные группы ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Полагают, что соединение формулы ΙΒ охватывает соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, смесь стереоизомеров или таутомеры таких соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих у любого данного соединения данной формулы, зависит от количества присутствующих центров асимметрии (для η центров асимметрии возможны 2η стереоизомеров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. В объем настоящего изобретения включены индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, все из которых обозначены структурами, представленными в настоящем описании, если прямо не указано иное.
Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые различаются исключительно расположением атомов в пространстве.
Абсолютная стереохимия определяется согласно К/8-системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны Ό-линии натрия.
Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерами имидокислоты. Независимо от того, какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области будет понятно, что соединения содержат как
- 5 025095 амидные таутомеры, так и таутомеры имидокислоты. Таким образом, полагают, что амидсодержащие соединения включают их таутомеры имидокислоты. Также полагают, что соединения, содержащие таутомеры имидокислоты, включают их амидные таутомеры. Неограничивающие примеры указанных таутомеров приведены ниже:
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, достаточному для эффективного лечения, как определенно далее, при введении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и болезненного состояния, требующего лечения, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., и может быть легко определено специалистом в данной области.
Термин полиморф относится к различным кристаллическим структурам одного кристаллического соединения. Различия между полиморфами могут возникать из-за различий в упаковке кристаллов (полиморфизм упаковки) или различий в упаковке различных конформационных изомеров одной молекулы (конформационный полиморфизм).
Термин сольват относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения формулы ΙΒ и растворителя.
Термин гидрат относится к комплексу, сформированному путем объединения соединения формулы ΙΒ и воды.
Термин пролекарство относится к соединениям формулы ΙΒ, включающим химические группы, которые ίη νίνο могут быть преобразованы и/или отделены от остатка молекулы с получением активного лекарственного средства, фармацевтически приемлемой соли указанного лекарственного средства или его биологически активного метаболита.
Любые формулы или структуры, представленные в настоящем описании, включая соединения формулы ΙΒ, также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные формулами, представленными в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такими как, без ограничения, Н (дейтерий, Ό), Н (тритий), С, С, С, Ν, Р, Р, Р, 35δ, 36С1 и 125Ι. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С, включены в настоящее изобретение. Указанные изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации, например позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения пациентов.
Изобретение также включает соединения формулы ΙΒ, где от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены дейтерием, где η представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизму и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения любого соединения формулы ΙΒ при введении млекопитающему. См., например, РоЧсг. ОсШсгнпп РоЮре ЕГГсс15 ίη ЗШФек оГ Эгид МстЬоШт. Тгепйк Рйагтасо1. 8сг 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют с помощью способов, хорошо известных в данной области техники, например путем применения исходных материалов, в которых один или более атомов водорода были заменены атомами дейтерия.
Меченые дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства ΌΡΜΚ (лекарственный метаболизм и фармакокинетика), связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ΛΌΜΕ). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например увеличенному периоду полувыведения ίη νί\Ό, понижению требуемой дозы и/или улучшению терапевтического индекса. Меченое 18Р соединение может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства можно, в целом, получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя соединения формулы ΙΒ.
Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобрете- 6 025095 нию любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп указанного атома. Если не указано иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как Н или водород, понимают, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (Ό), представляет собой дейтерий.
Термин лечение или лечащий означает введение соединения согласно изобретению непосредственно или по прямому указанию компетентного лица, осуществляющего уход или лечение, млекопитающему, имеющему заболевание для целей, включающих: (ί) предотвращение заболевания, приводящее к отсутствию развития клинических симптомов заболевания; (ίί) подавление заболевания, которое представляет собой прекращения развития клинических симптомов; и/или (ίίί) ослабление заболевания, которое приводит к регрессированию клинических симптомов.
Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным.
Термин фармацевтически приемлемая соль данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и не являются биологически или любым иным образом нежелательными.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получать из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру Ν(Κ )(К )(К ), где монозамещенные амины со30 31 32 держат два из трех заместителей на азоте (К , К и К ) в форме водорода, дизамещенные амины содер30 31 32 жат один из трех заместителей на атоме азота (К30, К31 и К32) в форме водорода, а тризамещенные амины не содержат ни одного из трех заместителей на атоме азота (К30, К31 и К32) в форме водорода. К30, К31 и К32 выбраны из различных заместителей, таких как водород, необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.п. Указанные выше амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя на атоме азота такие, как указано в названии. Например, термин циклоалкениламин относится к циклоалкенил-ΝΉ^, где циклоалкенил определен в настоящем описании. Термин дигетероариламин относится к NΗ(гетероарилу)2, где гетероарил определен в настоящем описании, и т.п.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примеров, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, оксалиловой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.д.
Используемый в настоящем описании фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты для задержки всасывания и т.п. Применение подобной среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда традиционная среда или агент явля- 7 025095 ются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается применение указанной среды или агента в терапевтических композициях. Вспомогательные активные ингредиенты также могут входить в состав композиций.
Коронарные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, обусловленным любым одним или более чем одним из, например, сердечной недостаточности (включающей конгестивную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность), острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (включающей стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты.
Перемежающаяся хромота означает боль, связанную с заболеванием периферических артерий. Заболевание периферических артерий, или ЗПА, является типом окклюзивной болезни периферических сосудов (БПС). ЗПА действует на артерии, расположенные вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ЗПА является болезненное сжатие тазобедренных суставов, бедренных костей или икроножных мышц при ходьбе, подъеме по лестницам или физических нагрузках. Боль называют перемежающейся хромотой. Перечисляемые симптомы перемежающейся хромоты включают ЗПА и БПС.
Аритмия относится к любому аномальному сердечному ритму. Брадикардия относится к аномально медленному сердечному ритму, при этом тахикардия относится к аномально быстрому сердечному ритму. Используемое в настоящем описании лечение аритмии включает лечение наджелудочковой тахикардии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердий, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), включающие идиопатическую желудочковую тахикардию, мерцание желудочков, синдром преждевременного возбуждения и желудочковую тахикардию типа пируэт (ТбР, англ. Тогеабе бе ΡοίηΙοδ).
2. Номенклатура.
Названия соединений согласно настоящему изобретению получены при помощи программного обеспечения Λί'Ό/Ναιικ для составления названий химических соединений (Лбуапсеб СНетМгу Иеуе1ортеШ. 1пс., Τοτοηΐο). Другие соединения или радикалы могут быть названы общими названиями или систематическими или несистематическими названиями. Пример названия и порядка атомов в соединениях согласно настоящему изобретению приведен для типового соединения формулы I
которое называется 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо Щимидазо [1,2-б][ 1,4]оксазепин.
3. Соединения.
Соответственно, согласно типичным вариантам реализации настоящего изобретения предложены новые соединения, которые действуют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения формулы ΙΒ
где К1 представляет собой С6-20-арил, где указанный С6-20-арил замещен С1-6-алкилом и указанный С1-6-алкил замещен тремя галогенами; К5 представляет собой водород или С1-6-алкил;
К6 представляет собой С1-6-алкил, С3-20-циклоалкил, С6-20-арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанные С!-6-алкил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, -С(О)-К , -С(О)-ОК и -0-К , где указанные С1-6-алкил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; и указанный С1-6-алкил необязательно дополнительно замещен тремя галогенами; или
- 8 025095
К5 и К6 совместно с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, оксо, -О-К20, -Ν(Κ20)(Κ22), -Ы(К20)-С(О)-К20, -Ы(К20)-С(О)-ОК20 и -С(О)-ОК20, где указанный гетероциклил необязательно замещен оксо;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, где указанные С1-6-алкил и С6-20-арил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; или их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры или смесь стереоизомеров.
Согласно некоторым вариантам реализации К1 представляет собой
Согласно некоторым вариантам реализации К5 представляет собой водород или С!-6-алкил.
Согласно некоторым вариантам реализации К5 представляет собой водород или метил.
Согласно некоторым вариантам реализации К6 выбран из группы, состоящей из (1-метил-1Нбензо [б]имидазол-2-ил)метила, (1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)метила, (1 -оксо-1 -пиримидин-2илметил)пирролидин-3 -ила, (1 -оксо-третбутоксиметил)пирролидин-3 -ила, (3 -фторпиридин-2-ил)метила, (6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метила, 1-(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3-ила, 1Н-тетразол-5-ила, 2-(1Н-имидазол-1-ил)этила, 2-(2-хлорфенокси)этила, 2-(пиридин-2-илокси)этила, 2,2,2-трифторэтила, 2-феноксиэтила, 6-(трифторметил)пиридин-2-ила, бензил, циклопропила, циклопропилметила, фенила, пиридин-2-ила, пиридин-2-илметила, пиримидин-2-илметила и пирролидин-3-ила.
Согласно некоторым вариантам реализации К5 и К6 совместно с атомом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из
- 9 025095
Согласно некоторым вариантам реализации соединение выбрано из группы, состоящей из
П-1 5-морфолино-7-(4-(трифторметил )фенил)-2,3-дигидр обензо[1][1,4]оксазепина
П-2 К-бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигвдробензо[{][1,4]оксазепин-5- амина
П-З 5-(пир ролидин-1-ил )-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[Г|[1,4]оксазепина
П-4 К-циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-5 М-бензил-М-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-9 К-((3-фторпиридин-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-10 М-(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-11 18-(циклопропилметил)-7-(4-(трифтормегил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-13 (8)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-14 Ν-(2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3 дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-15 (8)-М,М-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-19 КЧппридпн-З-пл)-7-(4-(трпфторметнл )фенил)-2,3 дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-20 18-(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигадробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-22 К-(2-феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-24 1С(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепин-5-амина
П-25 7-(4-(трифторметил)фенил)-М-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2,3дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепин-5-амина
- 10 025095
П-31 5-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепина
П-32 М-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигид робензо[4][1,4]оксазепин-5амина
П-33 N-((1-метил-1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-амина
П-37 М-(пиримидин-2-илметил)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-38 (К)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
П-39 (Κ)-Ν-Μοτιυι-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-40 (8)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
П-43 (8)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- д и гндробе! [ 1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата
П-47 (К)-14-(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5- ил)пирролидин-3-ил)пиколинамида
П-48 (8)-Ν,М-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-50 (К)-трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил )фенил)-2,3 - дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-51 (К)-НН-д|1мет11л-1-(7-(4-(тр||фтормет11л)фе1111л)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
П-54 Н-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5- амина
П-55 5-(3-морфолинопирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепина
П-56 (8)-1-(7-(4-(трифторметил )фенил)-2,3-дигидр обензо[(][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амина
П-57 трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин- 5-ил)пирролидин-3-илкарбамата
П-58 5-(2-(пиридин-2-ил)пир ролидин-1-ил)-7-(4-(тр ифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[£] [ 1,4]оксазепина
П-60 5-(3 -(пиридин-2-ил)пир ролидин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3 дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепина
П-61 1-(нафтален-1-илокси)-3-((К.)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[(][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ола
П-62 трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[1][1,4]оксазепин5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата
П-63 (К.)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[(][1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилата
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
5. Другие варианты реализации.
Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются эффективными для лечения состояний, которые, как известно, являются чувствительными к введению блокаторов поздних натриевых каналов, включая, но не ограничиваясь ими, сердечно- 11 025095 сосудистые заболевания, такие как предсердные и желудочковые аритмии, включая мерцание предсердий, стенокардию Принцметала (вариантную стенокардию), стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, ишемию и реперфузионное повреждение сердца, почки, печени и мозга, вызванную физическими нагрузками стенокардию, легочную гипертензию, застойное заболевание сердца, включая диастолическую и систолическую сердечную недостаточность, и инфаркт миокарда. Согласно некоторым вариантам реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые действуют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов, можно применять для лечения заболеваний, воздействующих на нейромышечную систему, приводящих к боли, зуду, пароксизмам или параличу, или для лечения диабета или пониженной чувствительности к инсулину или болезненных состояний, связанных с диабетом, таких как диабетическая периферическая нейропатия.
Конкретные соединения согласно настоящему изобретению также могут обладать достаточной активностью для модуляции нейрональных натриевых каналов, т.е. Ναν 1.1, 1.2, 1.7 и/или 1.8, и могут обладать соответствующими фармакокинетическими свойствами и, таким образом, они могут быть активными в отношении центральной и/или периферической нервной системы. Следовательно, некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения эпилепсии или боли, или зуда, или головной боли невропатической природы.
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения у млекопитающего болезненного состояния, которое поддается лечению агентом, способным блокировать поздний натриевый канал, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы ΙΒ. Согласно другому варианту реализации указанное болезненное состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из одного или более из следующих заболеваний: предсердная и желудочковая аритмия, сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардия Принцметала (вариантная стенокардия), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий, легочная гипертензия и перемежающаяся хромота.
Согласно другому варианту реализации указанное болезненное состояние представляет собой диабет или диабетическую периферическую нейропатию. Согласно дополнительному варианту реализации болезненное состояние приводит к одному или более из следующего: нейропатическая боль, эпилепсия, головная боль, конвульсии или паралич.
Согласно одному из вариантов реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения диабета у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы ΙΒ. Сахарный диабет представляет собой заболевание, которое характеризуется гипергликемией; измененным метаболизмом липидов, углеводов и белков; и повышенным риском осложнений от сосудистых заболеваний. Диабет является растущей проблемой общественного здравоохранения, поскольку он связан как с повышением возраста, так и с ожирением.
Существуют два основных типа сахарного диабета: 1) Тип I, известный также как инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ, англ. шзиИп 4ереп4еп1 ШаЬс1с5) и 2) Тип II, известный также как инсулиннезависимый или неинсулинозависимый сахарный диабет (ΝΙΌΌΜ, англ. поп-иъиПп 4ереп4еи1 ШаЬе1е5). Оба типа сахарного диабета возникают вследствие недостаточных количеств циркулирующего инсулина и/или снижения реакции периферических тканей на инсулин.
Диабет I типа возникает вследствие неспособности организма вырабатывать инсулин, гормон, который разблокирует клетки тела, что позволяет глюкозе войти и питать их. Осложнения сахарного диабета I типа включают болезнь сердца и инсульт; ретинопатию (заболевание глаз); заболевания почек (нефропатию); нейропатию (повреждение нервов); а также поддержание хорошего состояния кожи, ног и полости рта.
Диабет II типа возникает вследствие неспособности организма либо вырабатывать достаточно инсулина, либо неспособности клеток использовать инсулин, который естественным образом вырабатывается в организме. Состояние, при котором организм не может оптимально использовать инсулин, называется инсулинорезистентностью. Диабет II типа часто сопровождается высоким артериальным давлением, что может способствовать болезни сердца. У пациентов с сахарным диабетом II типа, стресс, инфекции и прием лекарств (таких как кортикостероиды) также могут привести к сильно повышенному уровню сахара в крови. Помимо обезвоживания, сильное увеличение сахара в крови у пациентов с диабетом II типа может привести к увеличению осмотического давления крови (гиперосмолярное состояние). Это состояние может привести к коме.
Полагали, что ранолазин (ΚΆΝΕΧΑ®, селективный ингибитор !ΝαΚ) может действовать как противодиабетический агент, который вызывает сохранение β-клеток и повышает выработку инсулина глюкозо-зависимым образом у диабетических мышей (см. Υ. №и§ е1 а1. 1 РЬаттаео1 Ехр ТНег. 2011, 337(1), 508). Следовательно, полагают, что соединения формулы ΓΒ можно использовать в качестве противодиабе- 12 025095 тических агентов для лечения диабета.
6. Фармацевтические композиции и введение.
Соединения, предложенные согласно настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтических композиций. Следовательно, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более описанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твердые разбавители и вещества-наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проницаемости, вещества, увеличивающие растворимость, и адъюванты. Фармацевтические композиции можно вводить по отдельности или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Указанные композиции получают при помощи способов, известных в области фармацевтики (см., например, Кетίηβίοη'δ РЬагтасеиИса1 8с1епсе8, Масе РиЬйкПид Со., РЫ1айе1рЫа, РА 17* Εά. (1985); и Мойегп РЬагтасеи1Ю8, Магсе1 Эеккег. 1пс. 3гй Εά. (0.8. Вапкег & С.Т. КЬойез, Εάδ.)
Фармацевтические композиции можно вводить в виде единственной дозы или нескольких доз при помощи любых приемлемых способов введения агентов, имеющих аналогичную полезность, например описанных в патентах и заявках на патент, включенных посредством ссылок, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, путем внутриартериальной инъекции, внутривенного, интраперитонеального, парентерального, внутримышечного, подкожного, перорального, местного введения, в виде ингаляции или с применением пропитанного или покрытого устройства, такого как стент, например, или вводимого в артерии цилиндрического полимера.
Один из способов введения является парентеральным, в частности в виде инъекции. Формы, в которые можно помещать новые композиции согласно настоящему изобретению для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии, или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, стерильные растворы в манните, декстрозе, или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Водные растворы в солевом растворе также традиционно применяют для инъекций, но они являются менее предпочтительными в рамках настоящего изобретения. Также можно применять этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (также их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, при помощи нанесения покрытия, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и при помощи поверхностно-активных веществ. Профилактику действия микроорганизмов можно проводить с применением противобактериальных или противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.
Стерильные инъецируемые растворы получают путем введения соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости с последующей стерилизацией фильтрованием. В целом, дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие требуемые ингредиенты, перечисленные выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые приводят к получению порошка активного ингредиента и любого дополнительного целевого ингредиента, описанного ранее для раствора, стерилизованного фильтрованием. Предпочтительно для парентерального введения получают стерильные инъецируемые растворы, содержащие терапевтически эффективное количество, например от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем документа. Следует понимать, тем не менее, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом важных условий, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительная активность, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединений согласно настоящему изобретению. Введение можно осуществлять в виде капсул или таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и т.п. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, активный ингредиент, как правило, разбавляют наполнителем, и/или заключают его внутри носителя, который может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель выступает в качестве разбавителя, он может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого вещества (определенного выше), которое выступает в качестве носителя, вещества-носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастил, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом состоянии или в жидкой среде), мазей, содержащих, например не более 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов и стерильно упакованных порошков.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат
- 13 025095 кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены с обеспечением быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту при помощи способов, известных в данной области. Системы для доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы с осмотическими насосами и системы, регулирующие растворение, содержащие покрытые полимерами резервуары или составы с матрицей лекарственное средство-полимер. Примеры систем с управляемым высвобождением представлены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства для трансдермальной доставки (пластыри). Указанные трансдермальные пластыри можно применять для обеспечения непрерывной или дискретной инфузии соединений согласно настоящему изобретению в управляемых количествах. Строение и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Указанные пластыри можно выполнить с возможностью обеспечения непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или доставки по мере необходимости.
Композиции предпочтительно получают в единичной лекарственной форме. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным частицам, подходящим для применения в единичных дозировках у человека и других млекопитающих, причем каждая частица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения требуемого терапевтического действия, совместно с подходящим фармацевтическим наполнителем (например, к таблеткам, капсулам, ампулам). Соединения, в целом, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно в случае перорального введения каждая стандартная доза содержит от 1 мг до 2 г, или, в качестве альтернативы, или от 100 до 500 мг соединения, описанного в настоящем документе, и в случае парентерального введения, предпочтительно от 0,1 до 700 мг, или, в качестве альтернативы, от 0,1 до 100 мг соединения, описанного в настоящем документе. Тем не менее, следует понимать, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом важных условий, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительную активность, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Называя эти предварительные композиции гомогенными, понимают, что активный ингредиент диспергирован равномерно в композиции таким образом, что композицию можно легко делить на равные эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
На таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению можно наносить покрытие или они могут быть получены другим образом с получением лекарственной формы, обладающей преимуществом длительного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний лекарственные компоненты, причем последний находится в форме оболочки первого компонента. Два компонента можно разделять энтеросолюбильным слоем, который служит для противостояния расщеплению в желудке и обеспечивает безопасное прохождение внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или его отложенное высвобождение. Для указанных энтеросолюбильных слоев или оболочек можно применять ряд веществ, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. Предпочтительно композиции вводят путем перорального или назального вдыхания для достижения местного или системного действия. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно ингалировать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство можно присоединять к маске для ингаляции или аппарату искусственного дыхания с перемежающимся положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить предпочтительно перорально или назально с применением устройств, которые доставляют состав при помощи соответствующего способа.
Комбинированная терапия.
Пациенты, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, часто имеют заболевания или состояния, на которые благоприятное действие оказывает лечение другими терапевтическими агентами. Указанные заболевания или состояния могут иметь сердечнососудистую природу или могут быть связаны с нарушениями функции легких, ме- 14 025095 таболическими нарушениями, желудочно-кишечными нарушениями и т.п. Кроме того, некоторые пациенты с сердечно-сосудистыми проблемами, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, имеют состояния, на которые может оказывать благоприятное действие лечение терапевтическими агентами, которые представляют собой антибиотики, анальгетики и/или антидепрессанты и успокоительные средства.
Комбинированная терапия с агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Заболевания или состояния, связанные с сердечно-сосудистой системой, на которые может оказывать благоприятное действие комбинированное лечение блокаторами поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и другими терапевтическими агентами, включают, но не ограничиваются ими, стенокардию, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, аритмию, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, включая инфаркт миокарда без повышения 8Т-сегмента (Ν8ΤΕΜΙ), легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, включая застойную (или хроническую) сердечную недостаточность или диастолическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохранением фракции выброса (диастолическая дисфункция), острую сердечную недостаточность или рецидивирующую ишемию.
Терапевтические агенты, подходящие для лечения заболеваний или состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают лекарственные средства против стенокардии, агенты против сердечной недостаточности, антитромботические агенты, агенты против аритмии, агенты против гипертензии и гиполипидемические средства.
Совместное введение блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтических агентов, подходящих для лечения состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, обеспечивает улучшение стандартной терапии, которую получает пациент. Согласно некоторым вариантам реализации указанные блокаторы поздних натриевых каналов согласно изобретению вводят совместно с ранолазином (ΚΑΝΕΧΑ®).
Средства против стенокардии.
Средства против стенокардии включают бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Бета-блокаторы снижают потребность сердца в кислороде за счет снижения нагрузки, что приводит к понижению сердечного ритма и менее интенсивным сердечным сокращениям. Примеры бета-блокаторов включают ацебутолол (8ес!га1®), атенолол (Тепогтш®), бетаксолол (Кег1опе®), бисопролол/гидрохлортиазид (21ас®), бисопролол ШеЬеЮ®), картеолол (Сайго1®), эсмолол (Вгеу1Ь1ос®), лабеталол ШоппоДупе®, ТгапДа!е®), метопролол (Ьоргекког®, Торго1® ХЬ), надолол (СогдагД®), пропранолол (1пДега1®), соталол (Ве!арасе®) и тимолол (В1осаДгеп®).
Нитраты расширяют артерии и вены и тем самым увеличивают коронарный кровоток и снижают кровяное давление. Примеры нитратов включают нитроглицерин, нитратные пластыри, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат.
Блокаторы кальциевых каналов предотвращают нормальный ток кальция в клетки сердца и кровеносных сосудов, что приводит к релаксации кровеносных сосудов и увеличивает подвод крови и кислорода к сердцу. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают амлодипин Шогуаке®, Ьо!ге1®), бепридил (Уаксог®), дилтиазем (СагД|/ет®, Т1а/ас®), фелодипин (Р1епДД®), нифедипин (АДа1а!®, РгосагД1а®), нимодипин (№то!ор®), нисолдипин (8и1аг®), верапамил (Са1ап®, 1кор!т®, Уеге1ап®) и никардипин.
Агенты против сердечной недостаточности.
Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности, включают диуретики, ингибиторы АСЕ, сосудорасширяющие средства и сердечные гликозиды. Диуретики удаляют избыток жидкостей из тканей и кровотока и, тем самым, облегчают многие симптомы сердечной недостаточности. Примеры диуретиков включают гидрохлортиазид, метолазон (2агохо1уп®), фуросемид (Ьак1х®), буметанид (Витех®), спиронолактон (А1Дас!опе®) и эплеренон (1пкрга®).
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) снижают нагрузку на сердце за счет расширения кровеносных сосудов и снижения сопротивления кровотоку. Примеры ингибиторов АСЕ включают беназеприл (Ъо!еп5ш®), каптоприл (Саро!еп®), эналаприл (Уако!ес®), фосиноприл (МопоргД®), лизиноприл (РгшМ1®, 2ек1гД®), моэксиприл (Ишуакс®), периндоприл (Асеоп®), квинаприл (АссиргД®), рамиприл (АПасе®) и трандолаприл (Мау1к®).
Сосудорасширяющие средства снижают давление в кровеносных сосудах за счет их релаксации и расширения. Примеры сосудорасширяющих средств включают гидралазин, диазоксид, празосин, клонидин и метилдопу. Ингибиторы АСЕ, нитраты, активаторы калиевых каналов и блокаторы кальциевых каналов также выступают в качестве сосудорасширяющих средств.
Сердечные гликозиды представляют собой соединения, которые увеличивают силу сердечных сокращений. Указанные соединения увеличивают пропускную способность сердца и снижают активность нерегулярных сердцебиений. Примеры сердечных гликозидов включают дигиталис, дигоксин и дигитоксин.
- 15 025095
Антитромботические средства.
Антитромботические средства ингибируют свертываемость крови. Существуют три основных типа антитромботических средств - ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитические средства.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов ингибируют коагуляцию тромбоцитов и тем самым снижают свертываемость крови в артериях. Примеры ингибиторов агрегации тромбоцитов включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), тиклопидин, клопидогрел (Ρΐανίχ®), прасугрел (ЕГПеШ®), дипиридамол, цилостазол, персантина сульфинпиразон, дипиридамол, индометацин и ингибиторы гликопротеина 11Ь/111а, такие как абциксимаб, тирофибан и эптифибатид (ШедгеНп®). Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов также обладают действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов.
Антикоагулянты предотвращают рост кровяных сгустков и образование новых сгустков. Примеры антикоагулянтов включают бивалирудин (Апдютах®), варфарин (Соитабш®), нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, данапароид, лепирудин и аргатробан.
Тромболитические средства действуют, разрушая существующие сгустки крови. Примеры тромболитических средств включают стрептокиназу, урокиназу и тенектеплазу (ΤΝΚ) и тканевый активатор плазминогена (ΐ-ΡΑ).
Агенты против аритмии.
Агенты против аритмии применяют для лечения нарушений частоты ударов сердца и сердечного ритма. Примеры агентов против аритмии включают амиодарон, дронедарон, квинидин, прокаинамид, лидокаин и пропафенон. Сердечные гликозиды и бета-блокаторы также применяют в качестве агентов против аритмии.
Комбинации с амиодароном и дронедароном являются особенно интересными (См. публикацию заявки на патент США № 20100056536 и публикацию заявки на патент США № 2011/0183990, которые включены в настоящую заявку по всей полноте).
Средства против гипертензии.
Средства против гипертензии применяют для лечения гипертензии, состояния, при котором кровяное давление значительно выше нормального. Гипертензию связывают со многими аспектами сердечнососудистых заболеваний, включая конгестивную сердечную недостаточность, атеросклероз и образование тромбов. Примеры средств против гипертензии включают антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов, такие как празосин (Μίηίρΐΐδδ®), доксазосина мезилат (Сагбига®), празосина гидрохлорид (Μίηίρΐΐδδ®), празосин, политиазид (Мйи/1бе®) и теразосина гидрохлорид (ΗνίΓΐη®); антагонисты бетаадренергических рецепторов, такие как пропранолол (1пбега1®), надолол (Согдагб®), тимолол (В1осабгеп®), метопролол (^οр^еδδο^®) и пиндолол (АЦкеп®); агонисты центрального альфаадренорецептора, такие как клонидина гидрохлорид (СаГар1^®), клонидина гидрохлорид и хлорталидон (С1огр1^®, ίΌΐηΝρΐΌδ®), гуанабенц ацетат (ХУуЮшт®), гуанфацина гидрохлорид (Тепех®), метилдопа (А1боте1®), метилдопа и хлортиазид (А1бос1ог®), метилдопа и гидрохлортиазид (А1богб®); комбинированные антагонисты альфа/бета-адренергических рецепторов, такие как лабеталол (Шгтобупе®, Тгапба1е®), карведилол (Согед®); блокаторы адренергических нейронов, такие как гуанетидин (НтеНп®), резерпин (§е^раδ^1®), средства против гипертензии, действующие на центральную нервную систему, такие как клонидин (СаГар1^®), метилдопа (А1боте1®), гуанабенц (ХУуЮшт®); средства против ангиотензина II; ингибиторы АСЕ, такие как периндоприл (Асеоп®), каптоприл (СароГеп®), эналаприл (Vаδοΐес®), лизиноприл (ЕппАП®, Ζеδΐ^^1®); антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как кандесартан (А1асапб®), эпросартан (Τеνеΐеη®), ирбесартан (Ανар^ο®), лосартан (Со/ааг®), телмисартан (Μίса1^®), валсартан (ЭЮ'ап®); блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил (Са1ап®, ЕорПп®), дилтиазем (Сагб1/ет®), нифедипин (Аба1а1®, Ггосагб1а®); диуретики; прямые сосудорасширяющие средства, такие как нитропруссид (№рпбе®), диазоксид (НурегеГаГ® IV), гидралазин (Ар1^о1ше®), миноксидил (ЬошГеп®), верапамил; и активаторы калиевых каналов, такие как априкалим, бимакалим, кромакалим, эмакалим, никорандил и пинацидил.
Гиполипидемические средства.
Гиполипидемические средства применяют для снижения количеств холестерина или жирных Сахаров, присутствующих в крови. Примеры гиполипидемических агентов включают безафибрат (Ве/аПр®), ципрофибрат (МобаПт®) и статины, такие как аторвастатин (ЫрНог®), флувастатин (Е^со1®), ловастатин (Ме\'асог®, АПосог®), мевастатин, питавастатин (ЬАа1о®, Ρ^ΐаνа®), правастатин (^^рοδΐаΐ®), розувастатин (Сг^1ог®) и симвастатин ^осог®).
Согласно настоящему изобретению пациент с проявлениями острой ишемической болезни сердца часто страдает от вторичных медицинских состояний, таких как одно или более состояние из метаболического нарушения, нарушения функции легких, нарушения периферической сосудистой системы или желудочно-кишечного нарушения. У этих пациентов может возникать благоприятное действие в результате лечения при помощи комбинированной терапии, включающей введение пациенту соединения, описанного в настоящем документе (например, формулы ГВ) в комбинации по меньшей мере с одним тера- 16 025095 певтическим агентом.
Комбинированная терапия нарушений функции легких.
Нарушение функции легких относится к любому заболеванию или состоянию, связанному с легкими. Примеры нарушений функции легких включают, но не ограничиваются ими, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит и эмфизему.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают бронхорасширяющие средства, включающие агонисты бета2 и антихолинергические средства, кортикостероиды и электролитные присадки. Конкретные примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают эпинефрин, тербуталин (ВгеШайе®, ВпсалО®), албутерол (РгоуейЛ®), салметерол (Зегеуей®, Зегеуей БЫш^®), теофиллин, ипратропия бромид (Л1гоуеШ®), тиотропий (δρίτίνα®), метилпреднизолон (8о1и-Мейго1®, Мейго1®), магний и калий.
Комбинированная терапия метаболических нарушений.
Примеры метаболических нарушений включают, но не ограничиваются ими, диабет, включая диабет Ι типа и ΙΙ типа, метаболический синдром, дислипидемию, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензию, повышенное содержание холестерина в сыворотке и повышенное содержание триглицеридов.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения метаболических нарушений, включают средства против гипертензии и гиполипидемические агенты, описанные выше в разделе Комбинированная терапия агентами для лечения сердечнососудистых заболеваний. Дополнительные терапевтические агенты, применяемые для лечения метаболических нарушений, включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и миметики инкретина.
Комбинированная терапия для лечения нарушений периферических сосудов.
Нарушения периферических сосудов представляют собой нарушения, связанные с кровеносными сосудами (артериями и венами), расположенными вне сердца и мозга, включающие, например, заболевание периферических артерий (ЗПА), состояние, которое развивается в том случае, если артерии, которые доставляют кровь во внутренние органы, руки и ноги становятся полностью или частично заблокированными в результате атеросклероза.
Комбинированная терапия желудочно-кишечных нарушений.
Желудочно-кишечные нарушения относятся к заболеваниям и состояниям, связанным с желудочнокишечным трактом. Примеры желудочно-кишечных нарушений включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), гастроэнтерит, гастрит, язвенную болезнь и панкреатит.
Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечных нарушений, включают ингибиторы протонной помпы, такие как пантопразол (Р1о1оп1х®), лансопразол (РгеуасИ®), эзомепразол (№хшт®), омепразол (Ргйокес®), рабепразол; блокаторы Н2, такие как циметидин (Тадате!®), ранитидин (Ζ;·ιηΙ;κ®), фамотидин (РерсМ®), низатидин (Αχίά®); простагландины, такие как мисопростол (Су1о1ес®); сукральфат; и антациды.
Комбинированная терапия антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами.
Пациенты с острой ишемической болезнью сердца могут иметь состояния, на которые оказывает благоприятное действие введение терапевтического агента или агентов, которые являются антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами, в комбинации соединением, описанным в настоящем документе (например, формулы ΙΒ).
Антибиотики.
Антибиотики представляют собой терапевтические агенты, которые уничтожают микроорганизмы или останавливают их рост, включая как бактерии, так и грибы. Примеры антибиотиков включают Рлактамные антибиотики, включающие пенициллины (амоксициллин), цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефадроксил (Оиг1сеГ®), цефалексин (Кейех®), цефрадин (Уе1о§еГ®), цефаклор (Сес1ог®), цефуроксима аксетил (Сейш®), цефпрозил (СеГ/П®), лоракарбеф (ЬогаЫй), цефиксим (8иргах®), цефподоксима проксетил (Уайт®), цефтибутен (Сейах®), цефдинир (ОтшсеГ®), цефтриаксон (КосерЬш®), карбапенемы и монобактамы; тетрациклины, такие как тетрациклин; макролидные антибиотики, такие как эритромицин; аминогликозиды, такие как гентамицин, тобрамицин, амикацин; хинолоны, такие как ципрофлоксацин; циклические пептиды, такие как ванкомицин, стрептограмины, полимиксины; линкозамиды, такие как клиндамицин; оксазолидиноны, такие как линезолид; и сульфамидные антибиотики, такие как сульфизоксазол.
Анальгетики.
Анальгетики представляют собой терапевтические агенты, которые применяют для облегчения боли. Примеры анальгетиков включают опиаты и морфиномиметики, такие как фентанил и морфин; парацетамол; НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и ингибиторы СОХ-2. С учетом способности блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению лечить невропатическую боль путем ингибирования натриевых каналов №ν 1.7 и 1.8, комбинации с анальгетиками явля- 17 025095 ются объектом особенно пристального рассмотрения. См. публикацию заявки на патент США 20090203707.
Антидепрессанты и успокоительные средства.
Антидепрессанты и успокоительные средства включают агенты, применяемые для лечения тревожных расстройств, депрессии, а также агенты, применяемые в качестве седативных средств и транквилизаторов. Примеры антидепрессантов и успокоительных средств включают бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам; бензодиазепины; барбитураты; глутетимид; хлораль гидрат; мепробамат; сертралин (ΖοΙοίΊ®, Ьи81га1®, Аро-Зейга1®, Акейга®, О1абет®, 5сгПП®. Зйти1о1оп®); эсциталопрам (Ьехарго®, С1рга1ех®); флуоксетин (Рго/ас®, ЗагаТет®, Р1исйп®, Ройех®, Ргобер®, Р1ибер®, Ьоуаи®); венлафаксин (ЕТТехог® ХК, ЕТехог®); циталопрам (Се1еха®, ШргатЛ®, Та1ойехапе®); пароксетин (РахП®, Зегоха!®, Агорах®); тразодон (Ие8уге1®); амитриптилин (Е1а\а1®); и бупропион (\Уе11Ьи1гпг®, ΖуЬаη®).
Соответственно, в одном из аспектов изобретения предложена композиция, содержащая блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент. Согласно альтернативному варианту реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере два терапевтических агента. Согласно другим альтернативным вариантам реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере три терапевтических агента, блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере четыре терапевтических агента или блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере пять терапевтических агентов.
Способы комбинированной терапии включают совместное введение единичного состава, содержащего блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, по существу, одновременное введение более чем одного состава, содержащего блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, и последовательное введение блокатора поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтического агента или агентов в любом порядке, при этом предпочтительно существует период времени, в течение которого блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты одновременно оказывают свое терапевтическое действие.
7. Синтез типичных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов, описанных в настоящем документе, и их стандартных модификаций, которые очевидны из представленного описания, а также способов, известных в данной области. Традиционные и хорошо известные способы синтеза можно применять в дополнение к описанным в настоящем документе. Синтез типичных соединений, описанных в настоящем документе, например соединений, имеющих структуры, описываемые Формулой ΙΒ, можно проводить согласно описанию представленных далее примеров. Доступные реагенты можно приобретать из коммерческих источников, например в Зщта А1бпсЕ или у других поставщиков химических реактивов
Общий синтез.
Типичные варианты реализации соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом представленного описания будет понятно, что общие схемы можно изменять путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Описания синтезов представлены в качестве многочисленных примеров влияния различия исходных веществ на получение соответствующих продуктов. Необходимые исходные вещества, в целом, можно определять путем исследования целевого продукта, для которого определены заместители. Исходные вещества получают из коммерческих источников или синтезируют при помощи опубликованных способов. При синтезе соединений, которые являются вариантами реализации настоящего изобретения, исследование структуры синтезируемого соединения приводит к определению каждого заместителя. Отличительные признаки конечного продукта, в целом, делают очевидными отличительные признаки требуемых исходных веществ в результате простого исследования, которое представлено далее в примерах.
Параметры реакций синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением, например, следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в случаях, когда даны типичные условия процессов (т.е., температура реакций, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), также могут быть использованы и другие условия процессов, если не указано иное. Оптимальные условия процессов могут различаться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при помощи стандартных способов оптимизации.
Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции возможно потребуется использование тра- 18 025095 диционных защитных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для установки и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в издании Т. У. Грина и Дж. М. Уатса (Т. Сгеепе апб С. М. \УШ5) (1999) Рго1ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8уп1Нс515. 3гб Εάίίίοη, ХУПеу, Νον Уогк, а также ссылках на литературу, приведенных в этом издании.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Соответственно, если необходимо, подобные соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, широко известных в данной области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть отделены при помощи, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.п.
Исходные вещества для следующих реакций являются широко известными соединениями или могут быть получены при помощи известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как ЛИпск Скет1са1 Со. (Милуоки, Висконсин, США), Васкет (Торранс, Калифорния, США), Етка-Скетсе или 81дта (Сент-Луис, Миссури, США). Другие исходные вещества могут быть получены при помощи способов, или их очевидных модификаций, описанных в стандартной литературе, такой как Кеадейь Гог Огдашс 8уйке818 Физера и Физера, тома 1-15 (издательство ккп ХУПеу, апб 8опк, 1991), Скет181гу оГ СагЬоп Соединения Родда, тома 1-5, и 8ирр1етеп1ак (Екеу1ег 8аепсе РиЬШкещ, 1989), Огдашс Кеаскопк, тома 1-40 (Гокп ХУПеу, апб 8опк, 1991), Лскапсек Огдашс СкетШгу Марча, (Гокп ХУПеу, апб 8опк, 5 издание, 2001), и Сотргекепкке Огдашс ТгапкГогтайопз Ларока (УСН РиЬкккегк 1пс., 1989).
Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителям, инертным в описываемых условиях проведения реакции (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФА), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.) Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.
Термин д.8. означает добавление количества, достаточного для достижения поставленной задачи, например для доведения раствора до целевого объема (т.е. 100%).
Синтез Соединений формулы I.
Соединеннее формулы I, как правило, получают с обеспечением в начале молекулярного ядра 1-1 и затем присоединения требуемого заместителя -К1 с использованием подходящих условий сочетания (например, сочетание Судзуки). Указанный процесс показан на схеме 1 ниже для синтеза соединения формулы I.
1-1
’п
Схема 1
Рб-кат., основание, растворитель, нагревание или микроволновое облучение нсек сп 11 нс-ι υνν<=ινσ и I аи юпеч I
В целом, галогенированное соединение формулы (1), в данном случае бромированное соединение, подвергают реакции с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К1-В(ОН)2 или его сложного эфира бороновой кислоты, в инертном растворителе, например водном Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии слабого основания, например бикарбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладием (II) при температуре, составляющей примерно 120-170°С в течение примерно от 10 мин до 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110°С, в течение 2-5 дней. После, по существу, завершения реакции продукт формулы I выделяют при помощи традиционных способов.
Возможный синтез ядра.
Согласно конкретным вариантам реализации ядро можно синтезировать до или после присоединения заместителя -К1 (схема 2). Например, указанный альтернативный способ синтеза соединений формулы 2-3 и 2-4 (например, формулы ТВ) показан на схеме 2.
- 19 025095
Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы 2-2 могут быть обеспечены посредством аминирования соединения формулы 2-1 амином формулы ΝΗ2-Ε4.
Указанный фрагмент К2 можно присоединить к соединениям формулы 2-2 в условиях реакции замещения с подходящим реагентом формулы ЬО-К2 (где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галоген, гидроксил, алкокси или т.п.) с получением соединения формулы 2-3. Типичные условия реакции замещения включают присутствие основания, такого как карбонат калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и необязательно повышенную температуру примерно 100-150°С или микроволновое излучение.
Согласно одному из вариантов реализации соединения формулы 2-4 могут быть обеспечены посредством аминирования соединения формулы 2-1 амином формулы ΝΗ-(Ρ.5Ρ.6).
Также следует понимать, что присоединение любого заместителя может приводить к получению ряда изомерных продуктов, каждый или все из которых можно выделять и очищать при помощи традиционных способов.
Следующие примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты реализации изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что способы, раскрытые в представленных далее примерах, представляют собой способы, которые, как открыли авторы настоящего изобретения, хорошо действуют при реализации изобретения и, таким образом, могут считаться составляющими предпочтительные варианты реализации изобретения. Тем не менее, специалистам в данной области с учетом настоящего описания должно быть понятно, что в конкретных описываемых вариантах реализации можно проводить многие изменения и достигать похожих или аналогичных результатов в рамках сущности и объема настоящего изобретения.
Список сокращений и аббревиатур °С - градусов Цельсия; аналит. - аналитический;
АТФ - аденозин-5'-трифосфат;
АТХ II - токсин морской анемоны;
ΑΟΝ - ацетонитрил;
СНО - яичник китайского хомячка; б - дублет;
бб - дублет дублетов;
ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМФА - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ЕСР - внеклеточная жидкость;
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;
ΕΟΤΑ - этиленгликоль тетрауксусная кислота; г - грамм;
ΗΕΡΕ8 - (4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота);
ЬЕКО - ген калиевого канала сердца;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ч - час;
Гц - герц;
1С50 - концентрация полумаксимального ингибирования;
1МК-32 - линия клеток нейробластомы человека;
- 20 025095
I - константа взаимодействия;
кг - килограмм;
кГц - килогерц;
М - колярный;
т - мультиплет;
т/ζ - отношение массы к заряду;
М+ - максимум масс-спектра;
М+Н - максимум масс-спектра + водород;
мг - миллиграмм;
МГц - мегагерц;
мин - минута;
мл - миллилитр;
мМ - миллимолярный;
ммоль - миллимоль;
нмоль - наномоль;
нМ - наномолярный;
мосм - миллиосмоль;
МС - масс-спектрометрия;
мс - миллисекунд;
мВ - милливольт;
т^ - микроволны;
моль - моль;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
пА - пикоампер;
РРТ§ - п-толуолсульфонат пиридиния;
с|.5. - количество, достаточное для достижения указанной функции;
КТ - показатель хроматографической подвижности;
с - секунда;
- синглет;
8ЕМ - стандартная средняя ошибка;
ТВ - тоническая блокировка;
ТЕА - триэтиламин;
ТРА - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТТХ - тетродотоксин;
ИБВ - блокировка каналов, находящихся в активном состоянии;
АТ - дикий тип;
δ - химический сдвиг;
Мкг - микрограмм;
мкл - микролитр;
мкМ - микромолярный;
мкм - микрометр.
Примеры
Пример 1.
10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Г]имидазо[1,2-с1][1,4]оксазепин (Соединение 1-1)
Раствор 7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[г][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (3,6 г, 11,7 ммоль) и пентахлорида фосфора (2,56 г, 12,3 ммоль) в толуоле (80 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[г][1,4]оксазепина и использовали на дальнейших стадиях без дополнительной очистки.
- 21 025095
Раствор 5-хлор-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Р][1,4]оксазепина (11,7 ммоль) в 2,2-диметоксиэтанамине (20 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (2)-2,2-диметокси-М-(7-(4-(трифторметил)фенил)-3,4-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин5(2Н)-илиден)этанамин в виде масла. Неочищенное вещество растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли РРТ8 (6,0 г), и указанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и солевым раствором и фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле (КТ = 0,15 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6дигидробензо[Р|имидазо[1,2-й][1,4]оксазепина в виде белого твердого вещества (2,3 г, 60% за три стадии). С18Н13Р3^О х ТРА. 331,1 (М+1). Ή ЯМР (ДМСО) δ 8,53 (ά, 1 = 2,0 Ηζ, 1Н), 7,99 (ά, 1 = 8,0 Ηζ, 2Н), 7,91 (άά, 1 = 8,0, 2,0 Нг, 1Н), 7,87 (ά, 1 = 8,0 Нг, 2Н), 7,77 (ά, 1 = 12,0 Нг, 2Н), 7,30 (ά, 1 = 8,8 Нг, 1Н), 4,65 (т, 4Н). 19Р ЯМР (ДМСО) δ -59,21 (5, 3Р).
Пример 2.
10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[ί]имидазо[1,2-ά][1,4]оксазепин (Соединение 1-2)
Соединение 1-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С18НвР^2О2 х ТРА. 347,1 (М+1). 1Н ЯМР (ДМСО) δ 8,45 (ά, 2,0 Нг, 1Н), 7,86 (т, 3Н), 7,76 (ά, 1 = 12,0 Нг, 2Н), 7,51 (ά, 1 = 8,0 Нг, 2Н), 7,27 (ά, 1 = 8,0 Нг, 1Н), 4,65 (т, 4Н). 19Р ЯМР (ДМСО) δ -57,30 (5, 3Р).
Пример 3.
10-(4-(τрифτормеτил)фенил)-5,6-дигидробензо[ί][1,2,4]τриазоло[4,3-ά][1,4]оксазепин (Соединение
1-3)
Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[Т][1,4]оксазепин-5(2Н)-она (2 г, 8,3 ммоль), Р285 (4,4 г, 10,0 ммоль), ацетонитрила (40 мл) и триэтиламина (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Указанную смесь концентрировали и растворяли в дихлорметане до трехкратного промывания водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до очистки с помощью хроматографии на силикагеле (КТ = 0,35 в 2:1 гексаны/этилацетат) с получением 7-бром-3,4дигидробензо[Т][1,4]оксазепин-5(2Н)-тиона в виде желтого порошка (1,3 г, 61%).
Раствор 7-бром-3,4-дигидробензо[Т][1,4]оксазепин-5(2Н)-тион (500 мг, 1,94 ммоль), безводный гидразин (0,3 мл) и ТГФ кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный гидразонамид использовали без дополнительной очистки. Раствор 7-бром-5гидразоно-2,3,4,5-тетрагидробензо[Т][1,4]оксазепина в муравьиной кислоте кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Указанную смесь концентрировали и подвергали типичным условиям реакции
- 22 025095
Судзуки с последующей препаративной ВЭЖХ с получением Соединения Ι-3, ^7Ηι2Ρ3Ν30. 332,1 (М+1). Пример 4.
3-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Г|[1,2,4]триазоло[4,3Д][1,4]оксазепин (Соединение Ι-5)
Соединение Ι-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С20Н16РШ3О. 372.1 (М+1).
Пример 5.
3-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Г|имидазо[1,2-Д][1,4]оксазепин (Соединение
Соединение Ι-6 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'ι9Ηι5Ρ3,Ν20. 345.1 (М+1).
Пример 6.
3-(пиримидин-2-ил)-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2-Д][1,4]оксазепин
Соединение Ι-7 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'22Ηι5Ρ3Ν.·|0. 409.1 (М+1).
Пример 7.
3-бензил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[1]имидазо[1,2-Д][1,4]оксазепин (Соединение Ι-11)
Соединение Ι-11 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'25Ηι9Ρ3,Ν20 421.1 (М+1).
Пример 8.
2-хлор-3 -метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [Цимидазо [1,2-Д][1,4]оксазепин (Со-
Соединение Ι-14 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С19Н14С1Р3И20. 379,4 (М+1).
- 23 025095
Пример 9.
-(10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [ί] имидазо [1,2-й][1,4]оксазепин-3 -ил)этанон (Со-
Соединение 1-15 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С20Н15Р3Ы2О. 373,1 (М+1).
Пример 10.
-метил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо |Г|имидазо|1.2-й| [ 1,4]оксазепин (Соедине-
Соединение 1-17 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'19Η13Ρ3Ν2Ο2. 361,1 (М+1).
Пример 11.
3-циклопропил-10-(4-(трифторметокси)фенил)-5,6-дигидробензо[Г]имидазо[1,2-й][1,4]оксазепин
Соединение ΙΙ-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С21НГР^2О2. 387,1 (М+1).
Пример 12.
2-метил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[Г]имидазо[1,2-й][1,4]оксазепин (Соединение
Соединение Ι-19 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'19Η13Ρ3Ν2Ο. 345,1 (М+1).
Пример 13.
2-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [Г]имидазо [1,2-й][1,4]оксазепин (Со-
Соединение ΙΙ-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. С21НГР3Х2О. 371,1 (М+1).
- 24 025095
Пример 14.
5-морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин (Соединение ΙΙ-1)
Соединение ΙΙ-1 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Ο0Η19Ρ3Ν2Ο2. 377,1 (М+1).
Пример 15.
^бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение ΙΙ-2)
Соединение ΙΙ-2 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'23Ηι9Ρ3Ν2Ο. 397,1 (М+1).
Пример 16
5-(пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин (Соединение ΙΙ-
Соединение ΙΙ-3 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. Ο0Η19Ρ3Ν2Ο. 361,1 (М+1).
Пример 17.
^циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[:Г[1,4]оксазепин-5-амин (Соединение
Соединение ΙΙ-4 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'ι9Ηι-Ρ3Ν2Ο. 347,1 (М+1).
Пример 18.
N-бензил-N-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[й][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение ΙΙ-5)
Соединение ΙΙ-5 получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. ί'.'23Η2ιΡ3Ν2Ο. 411,1 (М+1).
- 25 025095
Пример 19.
(3)-Ы^-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (Соединение ΙΙ-15)
К безводному раствору ДМФА (3 мл) соединения А (65 мг, 0,20 ммоль) и (δ)-Ν,Νдиметилпирролидин-3-амина (69 мг, 0,60 ммоль) добавляли основание Хунига (0.30 мл, 1.68 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию в ВЫаде при 120°С в течение 20 мин. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, и подвергали препаративной ВЭЖХ на ОЯкоп, элюируя градиентом ΑСN в Н2О (от 5 до 95%) с получением Соединения ΙΙ-15 (45 мг, 0.11 ммоль, 55%). ЬСМЗ т/ζ 404.2 (М+Н), аналит ВЭЖХ 100% чист. 'II ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ 8,72 (к, 2Н); 7,93 (т, 4Н); 7,82 (б, 1= 8,1 Ηζ, 2Н); 7,31 (б, 1= 8,2 Ηζ, 1Н); 4,35 (т, 2Н); 3,61 - 3,33 (т, 5Н); 3,16 (к, 1Η); 2,77 (т, 1Η); 2,15 (к, 6Η); 2,07 (т, 1Η); 1,79 (т, 1Η). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-б6) δ -61,42 (к, 3Р).
Пример 20.
^(пиримидин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[Г][1,4]оксазепин-5-амин
Соединение ΙΙ-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 21.
^циклопропил-Н-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин
Соединение ΙΙ-8 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 22.
Ν-((3 -фторпиридин-2-ил)метил)-7 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5амин (Соединение ΙΙ-9)
- 26 025095
Соединение ΙΙ-9 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. МЗ т/ζ 416,1, М+Н.
Пример 23.
трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3 илкарбамат (Соединение ΙΙ-12)
Соединение ΙΙ-12 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 24.
(К)-трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин3-илкарбамат (Соединение ΙΙ-50)
Соединение ΙΙ-50 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. МЗ т/ζ 476,1, М+Н).
Пример 25.
(З)-трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин3-илкарбамат (Соединение ΙΙ-13)
Соединение ΙΙ-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. МЗ т/ζ 476,1, М+Н).
Пример 26.
Ы-(2-(1Н-имидазол-1 -ил)этил)-7 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5амин (Соединение ΙΙ-14)
Соединение ΙΙ-14 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. МЗ т/ζ 401,1, М+Н.
- 27 025095
Пример 27.
(8)-(1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Т] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 ил)метанол (Соединение П-16)
Соединение П-16 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 28.
^((1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение П-17)
Соединение П-17 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 29.
-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо |Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)азетидин-3 -амин (Соедине-
Соединение П-18 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 30.
5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[Г][1,4]оксазепин (Со-
Соединение П-21 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 31.
-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 -ол (Соедине-
Соединение П-23 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 28 025095
Пример 32.
Ы-(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[£][1,4]оксазепин-5-амин
Соединение П-24 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 461,1, М+Н.
Пример 33.
7-(4 -(трифторметил) фенил)-Ы-((6 -(трифторметил) пиридин-2 -ил)метил) -2,3дигидробешо[£][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение 11-25)
Соединение 11-25 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ М§ т/ζ 466,1, М+Н.
Пример 34.
Ы-(1Н-тетразол-5-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-амин (Со-
Соединение 11-26 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 375,1, М+Н.
Пример 35.
7-(4-(трифторметил)фенил)-Ы-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2,3-дигидробешо[£][1,4]оксазепин5-амин (Соединение 11-27)
Соединение 11-27 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 36.
5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[£|[1,4]оксазепин (Соединение 11-28)
- 29 025095
Соединение 11-28 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 37.
(К)^^-диметил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо |Г] [ 1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-амин (Соединение 11-51)
Соединение 11-51 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/г 404,1, М+Н.
Пример 38.
№(2,2,2-трифторэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (Со-
Соединение 11-29 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 39.
1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-2-он (Соедине-
Соединение 11-30 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 40.
5-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[Г][1,4]оксазепин (Соеди-
Соединение 11-52 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 41.
(8)-трет-бутил-3-метил-4-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5ил)пиперазине-1-карбоксилат (Соединение 11-53)
- 30 025095
Соединение П-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 42.
5-(4-циклопропилпиперазин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо [Г] [ 1,4]оксазепин (Соединение П-31)
Соединение П-31 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 416,1, М+Н.
Пример 43.
№фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение П-54)
Соединение П-54 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 383,1, М+Н.
Пример 44.
5-(3 -морфолинопирролидин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо [Г] [ 1,4]оксазепин (Соединение П-55)
Соединение П-55 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 45.
(8)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин (Со-
Соединение П-56 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 31 025095
Пример 46.
трет-бутил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 илкарбамат (Соединение ΙΙ-57)
Соединение ΙΙ-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. МЗ т/ζ 476,1, М+Н.
Пример 47.
5-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Т][1,4]оксазепин (Соединение ΙΙ-58)
Соединение ΙΙ-58 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 48.
Ы-(пирролидин-3-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин- 5-амин (Со-
Соединение ΙΙ-59 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 49.
N-(1 -(пиримидин-2-илметил)пирролидин-3 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробешо[Т][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение ΙΙ-34)
Соединение ΙΙ-34 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 50.
пиримидин-2-ил-(3 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-ил)мэтанон (Соединение ΙΙ-35)
- 32 025095
Соединение ΙΙ-35 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 51.
5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробешо[1][1,4]оксазепин (Соединение ΙΙ-60)
Соединение ΙΙ-7 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 438,1, М+Н.
Пример 52.
5-( 1,3'-бипирролидин-1'-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин (Соеди-
Соединение ΙΙ-36 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 53.
^(пиримидин-2-илметил)-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо [ί] [ 1,4]оксазепин-5 ил)пирролидин-3-амин (Соединение ΙΙ-37)
Соединение ΙΙ-37 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 468,1, М+Н.
Пример 54.
(К)-трет-бутилметил( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-ил)карбамат (Соединение ΙΙ-38)
Соединение ΙΙ-38 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 33 025095
Пример 55.
(К)^-метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3амин (Соединение ΙΙ-39)
Соединение ΙΙ-39 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 390,1, М+Н.
Пример 56.
(8)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5ил)пирролидин-3-ил)карбамат (Соединение ΙΙ-40)
Соединение ΙΙ-40 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 490,1, М+Н.
Пример 57.
(К)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амин (Со-
Соединение ΙΙ-41 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 58.
1-(1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пиперидин-4ил)пирролидин-2-он (Соединение ΙΙ-42)
Соединение ΙΙ-42 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 34 025095
Пример 59.
(З)-Н-метил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 амин (Соединение ΙΙ-44)
Соединение ΙΙ-44 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 60.
(8)-^(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3ил)пиримидине-2-карбоксамид (Соединение ΙΙ-45)
Соединение ΙΙ-45 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 61.
(Κ)-Ν-( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 ил)пиримидине-2-карбоксамид (Соединение ΙΙ-46)
Соединение ΙΙ-46 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 62.
(Κ)-Ν-( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3 ил)пиколинамид (Соединение ΙΙ-47)
Соединение ΙΙ-47 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
- 35 025095
Пример 63.
(8)-Н,Ы-диэтил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин3-амин (Соединение ΙΙ-48)
Соединение ΙΙ-48 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 432,1, М+Н.
Пример 64.
-(нафтален-1 -илокси) -3-((К)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил) -2,3 -дигидробензо [ί][1,4] оксазепин-5 ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ол (Соединение ΙΙ-61)
Соединение ΙΙ-61 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 65.
(К)-Х,Ы-диэтил-1 -(7 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5 -ил)пирролидин3-амин (Соединение ΙΙ-49)
Соединение ΙΙ-49 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 66.
Ы-(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[:1Г][1,4]оксазепин-5-амин (Со-
Соединение ΙΙ-10 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 398,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >98%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-66) δ 8,51 (б, 1= 4,7 Ηζ, 1Н); 8,20 (5, 1Н); 7,96 -7,75 (т, 7Н); 7,45 (б, 1= 7,8 Ηζ, 1Н); 7,26 (т, 1Н); 7,20 (б, 1= 8,2 Нг, 1Н); 4,62 (5, 2Н); 4,37 (т, 2Н); 3,38 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-66) δ -61,35 (5, 3Р).
- 36 025095
Пример 67.
^(циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо [Г] [ 1,4]оксазепин-5 -амин (Со-
Соединение П-11 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 361,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >98%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ 8,51 (5, 1Н); 8,15 (т, 3Н); 8,07 (т, 3Н); 7,45 (4, 1= 8,3 Ηζ, 1Н); 4,61 (5, 2Н); 3,43 (т, 2Н); 1,36 (т, 1Н); 0,71 (т, 2Н); 0,49 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ -60,96 (5, 3Р).
Пример 68.
^(пиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (Соедине-
Соединение П-19 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 384,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >95%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ 8,33 (4, 1= 4,7 Нг, 1Н); 8,26 (5, 1Н); 8,12 (5, 1Н); 7,92 - 7,80 (т, 6Н); 7,70 (т, 1Н); 7,20 (4, 1= 8,2 Щ 1Н); 6,99 (т, 1Н); 4,38 (т, 2Н); 3,56 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ -61,37 (5, 3Р).
Пример 69.
^(2-(пиридин-2-илокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробешо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-
Соединение П-20 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 428,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >95%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ 8,26 (5, 1Н); 8,13 (т, 1Н); 7,92 - 7,67 (т, 7Н); 7,20 (4, 1= 8,6 Н, 1Н); 6,96 (т, 1Н); 6,82 (4,1= 8,6 Н, 1Н); 4,48 (т, 2Н); 4,40 (т, 2Н); 3,69 (т, 2Н); 3,43 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) 5 -61,36 (5, 3Р).
Пример 70.
^(2-феноксиэтил)-7 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5 -амин (Соеди-
Соединение П-22 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М§ т/ζ 427,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >95%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ 8,16 (5, 1Н); 7,93 - 7,79 (т, 6Н); 7,31 - 7,21 (т, 3Н); 6,99 - 6,90 (т, 3Н); 4,42 (т, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 3,50 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-46) δ -61,36 (5, 3Р).
- 37 025095
Пример 71.
^((1-метил-1Н-бензо[б]имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробешо[Г][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение П-33)
Соединение П-33 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 451,1, М+Н, аналит. ВЭЖХ >98%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-бб) δ 10,53 (к, 1Н); 8,11 (ф 1= 7,6 Ηζ, 1Н); 8,06 (к, 1Н); 7,97 (т, 2Н); 7,88 (т, 2Н); 7,63 (т, 2Н); 7,40 (т, 1Н); 7,31 (т, 1Н); 7,24 (т, 2Н); 5,06 (т, 2Н); 4,51 (т, 2Н); 3,86 (к, 3Н); 3,63 (т, 2Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ -61,43 (к, 3Р).
Пример 72.
трет-бутил-3 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (Соединение П-62)
Соединение П-62 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ >95%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ 10,18 (т, 1Н); 9,97 (т, 1Н); 8,10 (ф, 1= 8,2 Ш, 1Н); 7,97 - 7,95 (т, 5Н); 7,36 (т, 1Н); 4,48 (т, 2Н); 4,34 (т, 1Н); 3,70 (т, 1Н); 3,57 (т, 2Н); 2,24 (т, 1Н); 2,05 (т, 2Н); 1,39 (т, 9Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ -61,43 (к, 3Р).
Пример 73.
(8)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (Соединение П-43)
Соединение П-43 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ >93%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ 8,22 (к, 1Н); 7,91 (т, 2Н); 7,81 (т, 3Н); 7,73 (к, 1Н); 7,16 (т, 1Н); 4,36 (т, 3Н); 3,58 - 3,20 (т, 7Н); 2,12 (т, 1Н); 1,88 (т, 1Н); 1,38 (т, 9Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ -61,36 (к, 3Р).
Пример 74.
(К)-трет-бутил-3 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [ί] [ 1,4]оксазепин-5иламино)пирролидин-1-карбоксилат (Соединение П-63)
Соединение П-63 получали согласно примеру 19, описанному в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ. М8 т/ζ 476,2, М+Н, аналит. ВЭЖХ >95%; 1Н ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ 8,23 (к, 1Н); 7,91 (т, 2Н); 7,81 (т, 3Н); 7,73 (к, 1Н); 7,14 (т, 1Н); 4,36 (т, 3Н); 3,58 - 3,20 (т, 7Н); 2,12 (т, 1Н); 1,88 (т, 1Н); 1,38 (т, 9Н). 19Р ЯМР (400 МГц; ДМСО-Ф6) δ -61,36 (к, 3Р).
- 38 025095
Следующие соединения получали согласно примерам, описанным в настоящем документе, с использованием подходящих исходных веществ:
3-метил-10-(4-(Ίрифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[ί][1,2,4]триазоло[4,3-Д][1,4]оксазепин (Со-
11-(4-(трифторметил)фенил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-бензо[ί]пиримидо[1,2-Д][1,4]оксазепин (Соеди-
-циклопропил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [Цимидазо [1,2-Д][1,4]оксазепин (Со-
2-(10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [ί] имидазо [1,2-Д][1,4]оксазепин-3 -ил)пропан-2-ол
-бром-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [Цимидазо [1,2-Д][ 1,4]оксазепин (Соединение
-хлор-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [Цимидазо [1,2-Д][1,4]оксазепин (Соединение
10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [ί] имидазо [ 1,2-Д] [1,4]оксазепин-3 -карбонитрил (Со-
Этил-10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо[ί]имидазо[1,2-Д][1,4]оксазепин-2-карбоксилат
- 39 025095
10-(4-(трифторметил)фенил)-5,6-дигидробензо [ί] имидазо [ 1,2-6] [1,4]оксазепин-2-карбоновая кисло-
5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[£][1,4]оксазепин (Со-
N-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[ί][1,4]оксазепин-5-амин (Соединение 11-32)
Пример 75.
Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Количество
Ингредиент (мг/капсула)
Активный ингредиент 30,0
Крахмал 305,0
Стеарат магния 5,0
Представленные выше ингредиенты смешивали и помещали в твердые желатиновые капсулы. Пример 76.
Таблетку, содержащую соединения формулы I, получали с применением приведенных ниже ингредиентов:
Количество
Ингредиент (мг/таблетка)
Активный ингредиент 25,0
Целлюлоза, микрокристаллическая 200,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Стеариновая кислота 5,0
Соединения смешивали и прессовали с образованием таблеток.
- 40 025095
Пример 77.
Получали состав сухого порошка для ингаляции, содержащий следующие компоненты:
Ингредиент Масс. %
Активный ингредиент 5
Лактоза 95
Активный ингредиент смешивали с лактозой, и смесь добавляли в устройство для ингаляции сухого порошка.
Пример 78.
Таблетки, содержащие 30 мг активного ингредиента, получали как показано ниже:
Количество
Ингредиент (мг/таблетка)
Активный ингредиент 30,0 мг
Крахмал 45,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 35,0 мг
Поливинилпирролидон
(в виде 10% раствора в стерильной воде) 4,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1,0 мг
Всего 120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 20 меш (стандарт США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, а затем пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Полученные таким образом гранулы сушили при 50°С-60°С и пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш (стандарт США), затем добавляли к гранулам, которые, после смешения, прессовали в таблеточном устройстве с получением таблеток с массой 120 мг.
Пример 79.
Суппозитории, содержащие 25 мг активного ингредиента, получали как показано ниже:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000 мг
Активный ингредиент пропускали через сито 60 меш (стандарт США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимального необходимого количества тепла. Смесь затем выливали в форму для суппозиториев с номинальной емкостью 2,0 г и оставляли охлаждаться.
Пример 80.
Суспензии, содержащие 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозу, получали, как показано ниже: Ингредиент Количество
Активный ингредиент 50,0 мг
Ксантановая камедь 4,0 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг
Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10,0 мг
Ароматизатор и Краситель ς.ν
Очищенная вода, до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивали, пропускали через сито 10 меш (стандарт США), а затем смешивали с ранее полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляли в некотором количестве воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением необходимого объема.
Пример 81.
- 41 025095
Состав для подкожного введения можно получать, как показано ниже: Ингредиент
Количество 5,0 мг 1,0 мл
Активный ингредиент
Кукурузное масло
Пример 82.
Получали инъецируемый состав, содержащий следующую композицию:
Ингредиенты Количество
2,0 мг/мл 50 мг/мл д,5, (рН 5-6)
Активный ингредиент Маннит, Е5Р Глюконовая кислота, Ό5Ρ
Вода (дистиллированная, стерильная)) Газообразный азот, ΝΡ д,5, до 1,0 мл д.5.
Пример 83.
Получали состав для местного введения, содержащий следующую композицию:
Ингредиенты граммы
Активный ингредиент 0,2-10
8рап 60 2,0
То/ееп 60 2,0
Минеральное масло 5,0
Петролатум 0,10
Метилпарабен 0,15
Пропилпарабен 0,05
ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01
Вода д.5, до 1
Все представленные выше ингредиенты, за исключением воды, смешивали и нагревали до 60°С при перемешивании. Затем добавляли остаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для переведения в эмульсию ингредиентов, а затем добавляли воду, д.к., 100 г.
Пример 84.
Композиция для замедленного высвобождения:
Ингредиент Диапазон, масс®/
Активный ингредиент 50-95
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 1-35
Сополимер метакриловой кислоты 1-35
Гидроксид натрия 0,1-1,0
Г идроксипропилметилцеллюлоза 0,5-5,0
Стеарат магния 0,5-5,0
Составы для замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению получали, как показано далее: соединение и рН-зависимое связующее вещество и любые возможные наполнители тщательно смешивали (путем сухого смешения). Смесь, полученную путем сухого смешения, затем гранулировали в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляли в перемешанный порошок. Гранулят сушили, просеивали, смешивали с дополнительными смазками (такими как тальк или стеарат магния) и прессовали в таблетки. Согласно некоторым вариантам реализации водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащие до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).
Полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой дополнительного пленкообразующего агента для разделения частиц, для маскировки вкуса и для упрощения глотания. Согласно некоторым вариантам реализации пленкообразующий агент присутствует в количестве от 2 до 4% массы таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метилбутилметакрилатные сополимеры - ΕιΠίΐβπΙ® Е - КоЬт. РЬагта) и т.п. Эти пленкообразующие агенты
- 42 025095 могут необязательно содержать красители, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.
Прессованные таблетки предпочтительно имеют твердость, достаточную для выдерживания давления 8 Кр. Размер таблеток зависит, главным образом, от количества соединения, присутствующего в таблетке. Таблетки содержат от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. Предпочтительно таблетки содержат соединение в виде свободного основания в диапазоне 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.
Для воздействия на скорость растворения контролируют время, в течение которого соединение, содержащее порошок, смешивают мокрым способом. Предпочтительно общее время смешения порошка, т.е., время, в течение которого порошок выдерживают в растворе гидроксида натрия, находится в диапазоне от 1 до 10 мин, предпочтительно от 2 до 5 мин. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку кипящего слоя примерно при 60°С.
Пример 85.
Исследования активности проводили согласно примерам, представленным далее, при помощи способов, описанных в настоящем документе, а также хорошо известных в данной области.
Скрининговые исследования тока натрия.
Исследования позднего тока натрия (поздний (Ьа1е) Ша) и пикового натриевого тока (пиковый Ша) проводили на автоматизированной электрофизиологической платформе, 0Ра1сН 16Х (ЗорЫоп ВО^оемсе, Копенгаген, Дания), в которой используется способ пэтч-клампа цельной клетки для измерения токов, проходящих через клеточную мембрану до 16 клеток одновременно. В исследовании использовали клеточную линию НЕК293 (зародышевой почки человека), гетерологически экспрессирующую человеческий сердечный натриевый канал дикого типа, ЬЯау1.5, приобретенную в МПНроге (ВШепса, МА). Совместно с альфа-субъединицами канала №ι бета-субъединицы не экспрессировали. Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур, стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 400 мкг/мл генетицина в культуральной среде. Клетки, выделенные для использования в 0Ра1сН, инкубировали в течение 5 мин в БеШсНт ΙΧ (Сенк-тИк, Сан Диего, США) при 37°С для того, чтобы 80-90 клеток были разделенными, а не являлись частью клеточного кластера. Эксперименты проводили при 23-25°С.
Для исследований позднего Ша и пикового Ша компенсацию последовательного сопротивления устанавливали на 100% и последовательное сопротивление, и компенсация для целой клетки проводилась автоматически. Токи преобразовывали в цифровую форму при 25 кГц и фильтровали при низких частотах при 12 кГц и 10 кГц для исследований позднего и пикового Ша, соответственно. Токи через открытые натриевые каналы автоматически записывали и помещали в базу данных ЗорЫоп Вюкаенсе Οτπο1ε (8орйоп В^к^еисе, Копенгаген, Дания). Анализ проводили при помощи анализа 0Ра1сН и программных средств баз данных и данные обобщали в Ехсе1.
Маточные растворы соединений получали традиционным образом в ОПеай 8атр1е Βаηк в стеклянных пробирках в концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях, если соединения были нерастворимы в ДМСО, их получали в 100% этаноле. Маточные растворы обрабатывали ультразвуком при необходимости. Внеклеточный раствор для скрининга позднего Ша состоял из: 140 мМ №С1, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,75 мМ МдС12 и 5 мМ НЕРЕ8, рН доводили до 7,4 при помощи №·ιΟΗ. Внутриклеточный раствор, используемый для перфузии внутрь клеток, для исследований позднего Ша и пикового Ша содержал: 120 мМ СкР, 20 мМ СкС1, 5 мМ ЭГТА, 5 мМ НЕРЕ8, рН доводили до 7,4 при помощи СЮН. Соединения разбавляли во внеклеточном растворе до 1 мкМ в стеклянных виалах, затем переносили планшеты со стеклянными лунками перед автоматическим добавлением к клеткам. тМ внеклеточный раствор (0№-ЕСР), используемый в конце каждого эксперимента исследований позднего Ша и пикового Ша для измерения базовой линии, содержал 140 мМ Ν-метил-Э-глюкамина, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,75 мМ МдС12 и 5 мМ НЕРЕ8, рН доводили до 7,4 при помощи НС1.
Скрининговое исследование позднего Ша.
Для исследования позднего Ша 1Ша,,1.5 натриевые каналы активировали каждые 10 с (0,1 Гц) путем деполяризации клеточной мембраны до -20 мВ в течение 250 мс при исходном потенциале -120 мВ. В ответ на скачок напряжения -20 мВ, типичные токи натрия №г,1.5 быстро активируются в виде пикового отрицательного тока, а затем деактивируются практически полностью в течение 3-4 мс. Соединения исследовали для определения их активности блокирования позднего тока натрия. Поздний ток Ша вырабатывали путем добавления 10 мкМ тефлутрина (пиретроид) к внешнеклеточному раствору при снятии токов №а Для подтверждения блокирования позднего ΙΝ3, наблюдаемого с помощью автоматического способа скрининга, использовали второй активатор позднего Ша (АТХ ΙΙ) и ручной способ пэтч-клампа. АТХ ΙΙ и тефлутрин занимают дискретные неперекрывающиеся сайты связывания и изменяют функцию канала №+ различным образом с увеличением позднего ΙΝ Было обнаружено, что исследованные соединения в целом ингибируют активированнный поздний Ша, вызванный активатором позднего Ша. Для целей скрининга поздний Ша определяли как среднее значение токов в диапазоне от 225 до 250 мс после скачка до -20 мВ для активации каналов №г После определения конфигурации для снятия показаний целой клетки активаторы позднего Ша добавляли в каждую лунку 4 раза в течение 16-17 мин, таким обра- 43 025095 зом, поздний компонент тока №ι достигал стабильного значения. Соединения затем добавляли (как правило, в концентрации 1 мкМ) в присутствии активатора позднего ΙΝ;·ι трижды в течение 7 или 8 мин. Измерения проводили, как правило, после окончания третьего добавления соединения. Измерения проводили после окончания третьего добавления соединения, значения нормировали к уровню тока после полного удаления №+ из внеклеточного раствора и после двух добавлений 0№-1-ЕС.'Р. Результаты представлены в виде блокировки в процентах позднего ΙΝη. Например, при исследовании в анализе, описанном выше, с 10 мкМ тефлутрина, активирующего поздний Ша, Соединение ΙΙ-105 ингибировало (или снижало) поздний ток натрия на 45% (см. табл. 1 с дополнительными данными для соединения). Ингибирование позднего Ша сердечной изоформы 1ιΝ;ιν 1.5 подтверждает возможность применения соединений согласно изобретения для лечения предсердной и желудочковой аритмии, сердечной недостаточности (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардии Принцметала (вариантной стенокардии), стабильной и нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, легочной гипертензии и перемежающейся хромоты.
Скрининговое исследование пикового Ша.
Также исследовали действие соединений в некоторых других исследованиях, включая действие 1ιΝ;·ινΕ5 пикового Ша. Сильная разница между концентрациями исследуемого соединения для снижения позднего и пикового ΙΝ3 полезна для отделения требуемого эффекта снижения электрической и механической дисфункции, вызванной поздним ΙΝ3, и нежелательного эффекта снижения пикового ΙΝ3, которое может привести к снижению или блокированию электрического возбуждения в сердце. Полагают, что соединения формулы Ι позволяют предотвратить значительное блокирование пикового Ша. Так как пиковый Ша в клетках, используемых в описании, может быть очень большим, что приводит к артефактов при снятии показаний, концентрацию №+ в растворе снижали до 20 мМ и добавляли непроницаемый катион для компенсации удаленных ионов №+ для поддержания осмотической концентрации и ионной силы раствора (см. подробное описание растворов ниже). Анализ пикового Ша, как правило, требует поправки на снижение количества ионов №+ перед определением блокировки (в %) пикового тока исследуемыми соединениями.
Было разработано отдельное скрининговое исследование пикового Ша для обеспечения определения действия соединений на пиковый Ша при низких и высоких частотах стимуляции для определения соединений, которые имеют высокую селективность для блокировки Ша, но не блокируют пиковый Ша. Стимуляцию с низкой частотой (0,1 Гц) использовали для определения действия соединения в том случае, если канал находится большую часть времени в состоянии покоя (в закрытом состоянии), что дает информацию о тонической блокировке (ТВ). Стимуляцию с высокой частотой (3 Гц) использовали для измерения блокировки канала в том случае, если он большую часть времени находится в активированном и деактивированном состоянии, что позволяет измерить блокировку каналов, находящихся в активном состоянии (υΌΒ). Блокировка каналов, находящихся в активном состоянии, относится к увеличению блокировки с увеличением частоты активации потока. Блокировка сердечного пикового ΙΝ соединениями согласно изобретению увеличивается с увеличением частоты стимуляции от 0,1 до 1-5 Гц (частоты, встречающиеся либо в нормальном сердце, либо при тахикардии). Следовательно, ожидают, что снижение пикового ΙΝ соединениями согласно изобретению будет выше при большей частоте сердцебиений, например частоте при тахиаритмия, чем при нормальной частоте сердцебиений. Как следствие, соединения согласно изобретению могут снижать избыток №+ и Са2+ вследствие позднего ΙΝ;·ι и аномальной электрической активности и электрической проводимости в миокарде, т.е. аритмии, особенно при ишемии.
Исходный потенциал, составляющий -100 мВ, и стимуляцию с частотой 3 Гц выбирали таким образом, чтобы контрольное соединение обладало небольшим, но детектируемым действием в экспериментальных условиях и, тем самым, обеспечивало возможность прямого сравнения новых соединений с контрольным. Внеклеточный раствор для скрининга пикового Ша для измерения базовой линии, содержал 140 мМ Ν-метил-Э-глюкамина, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 0,75 мМ М§С12 и 5 мМ НЕРЕЗ, рН доводили до 7,4 при помощи НС1. Внутриклеточный раствор, применяемый для анализа пикового Ша, был таким же, как указанный для анализа позднего Ша (см. выше).
В исследовании пикового Ша каналы №+ активировали путем деполяризации клеточной мембраны до 0 мВ в течение 20 мс при исходном потенциале -100 мВ. После определения конфигурации цельной клетки для снятия показаний каналы открывали путем стимуляции с низкой частотой (0,1 Гц) в течение 7 мин, таким образом можно отслеживать снятие сигнала и определять степень стабилизации сигнала. После периода стабилизации частоту стимуляции увеличивали до 3 Гц на 2 мин, а затем возвращали до 0,1 Гц. Так как стимуляция с частотой 3 Гц вызывает небольшое снижение пикового тока даже в отсутствии соединения, применяли этот внутренний контроль для каждой клетки, когда соединение отсутствует, для поправки результатов, полученных при стимуляции с частотой 3 Гц, когда соединение присутствует. После стимуляции с частотой 3 Гц в контролируемых условиях клетки оставляли восстанавливаться в
- 44 025095 течение 200 с перед добавлением соединения. Исследуемое соединение исследовали при 1 или 3 мкМ (в зависимости от % блокировки позднего 1иа при 1 мкМ) добавляли трижды через 60-секундные интервалы, стимулируя открытие каналов с частотой 0,1 Гц для исследования прогрессирования ТВ. После третьего добавления соединения следовал 320-секундный период ожидания для установления равновесия, затем начинали вторую стимуляцию с частотой 3 Гц. ТВ измеряли перед второй стимуляцией с частотой 3 Гц. ТВ и υΌΒ анализировали с учетом поправки на снижение концентрации ионов №+ в случае пикового ΙΝ;·ι. а υΌΒ рассчитывали путем компенсации небольшого, зависящего от активации каналов, действия стимуляции на пиковый ΙΝ;·ι в отсутствии соединения. Соединение ΙΙ-11 имело ТВ пикового ΙΝ;·ι 11% и υΌΒ пикового ΙΝ;·ι 31%, обе измеренные при 1 мкМ.
Приведенные выше данные демонстрируют селективность Соединения ΙΙ-11 блокировать поздний ΙΝ;·ι по сравнению с пиковым ΙΝ;·ι (41% против 11% для пикового ΙΝ;·ι ТВ), что позволяет предположить, что соединение ΙΙ-11 будет проявлять минимальное или не проявлять действие на электрическую проводимость через сердце (которое запускается пиковым ΙΝ;·ι) при концентрациях, эффективно блокирующих поздний ΙΝ;·ι.
Соединение ΙΙ-11 ингибирует пиковый ΙΝ;·ι υΌΒ при 31% 1 мкМ. Указанный факт позволяет предположить, что Соединение ΙΙ-11 может быть полезнее при высокой частоте сердечных сокращений, например при тахиаритмии, чем при нормальной частоте сердечных сокращений. Как следствие, соединения согласно изобретению могут снижать избыток №+ и Са2+ вследствие позднего ΙΝ;·ι и аномальной электрической активности и электрической проводимости в миокарде, т.е. аритмии, особенно при ишемии.
№. Название Пспдннй Ьа* Пиковый тв* Пиковый та»» ΝΑνί,Ι ицв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 ЦЦВ- 10ΗΖ*
1-1 10-(4- (трифторметил (фенил )5,6- дигидробензо[Г]имидазо[ 1. 2-с1] [ 1,4]оксазепин 32 -12 2
1-2 10-(4- (трифторметокси)фенил(- 5,6- дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-ύ][ 1,4]оксазепин 31 1 18
1-3 10-(4- (трифтормегил)фенил(- 5,6- дигидробензо[Г][1,2,4]три азоло[4,3- (11[1,41оксазепин 13
1-4 3-метил-10-(4(трифтормегил (фенил ίί,ό- дигидробензоЩ [ 1,2,4]три азоло[4,3- й][1,4]оксазепин 10
- 45 025095
Ж Название Поздний ΙκΖ Пиковый тв* Пиковый ивв* ΝΑνΐ.1 ивв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 гов- 10ΗΖ*
1-5 3-циклопропил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г)[ 1,2,4]три азоло[4,3- 4][1,4]оксазепин 18
1-6 3-метил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]™идазо[ 1,2-41[1,41оксазепин 28 -10 -3
1-7 3-(пиримидин-2-ил)-10(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г)имидазо[ 1,2-ά] [ 1,4]оксазепин 17
1-8 11-(4- (трнфторметил)фенил)- 3,4,6,7-тетрагидро-2Н- бензо[1]пиримидо[1,2- 4][1,4]оксазепин 9
1-9 3-циклопропил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин 4 4 0
1-10 2-(10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин-3ил)пропан-2-ол 10 -5 0
1-11 3 -бензил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин 13 -5 -5
1-12 3-бром-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г]имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин 4 -7 6
1-13 3-хлор-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-41(1,4]оксазепин 6 -3 8
- 46 025095
№. Название Поздний ЬчЛ Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑνΐ.1 ивв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 ивв- 10ΗΖ*
1-14 2-хлор-З -метил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-ό] [ 1,4]оксазепин 11 0 4
1-15 1-(10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-ό] [ 1,4]оксазепин-3ил)этанон 12
1-16 10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-4][1,4]оксазепин-3- карбонитрил 1
1-17 З-метил-10+4- (трифторметокси)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин 14
1-18 З-циклопропил-10+4- (трифторметокси)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-ό] [ 1,4]оксазепин 20
1-19 2-метил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-41(1,41оксазепин 13
1-20 2-циклопропил-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г|имидазо[ 1,2-41(1,41оксазепин 12
1-22 10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[1]имидазо[ 1,2-4] [ 1,4]оксазепин-2карбоновая кислота 5
- 47 025095
№. Название Поздний Ь.* Пиковый ТВ* Пиковый иов* ΝΑνΐ.1 ивв- 10ΗΖ* ΝΑνυ ивв- 10ΗΖ*
1-23 2-( 1 -метил-1 Н-имидазол5-ил)-10-(4- (трифторметил)фенил)- 5,6- дигидробензо[Г] имидазо[ 1,2-61(1,41оксазепин 3
П-1 5-морфолнно-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин 21
П-2 14-бензил-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигндробензо[£] [ 1,4]оксаз епин-5-амин 41 27 57 9 24
П-3 5-(пирролидин-1 -ил )-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£| [ 1,4]оксаз епин 25
П-4 К-Ш1клопропил-7-<4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г| [ 1,4]оксаз епин-5-амин 25
П-5 ]У-бензил-Г4-метил-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г| [ 1,4]оксаз епин-5-амин 28
П-6 5-(3,3- дифторпирролидин-1 -ил)7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£| [ 1,4]оксаз епин 7
П-7 Ы-(пиримидин-2илметил )-7-(4(трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин-5-амин 14
- 48 025095
№. Название Пофдннй Ιν.* Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑνΐ.1 ивв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 ивв- 10ΗΖ*
П-8 И-циклопропил-К-мегил- 7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-амин 13
П-9 14-((3-фторпиридин-2пл)метил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-амин 23
П-10 К-(пиридин-2-илметил)- 7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-амин 32
П-11 К-(циклопропилметил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][ 1,4]оксаз епин-5-амин 41 11 31
П-12 трет-бутил-1 -(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-ил)азетидин-3ил карбамат 9
П-13 (З)-трет-бутил-1 -(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3илкарбамат 15
П-14 Ν-(2-( 1Н-имидазол-1 ил )этил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-амин 17
П-15 (8 )-Ν ,Ν-д и метил-1 -(7 -(4(трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г][1Д]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3- амин 49 16 27
- 49 025095
№. Название Поздний Ινλ* Пиковый ТВ* Пиковый иов* ΝΑνΐ.1 1ВВ- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 ивв- 10ΗΖ*
П-16 (8)-(1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензоЩ [ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ил)метанол 13
П-17 Т<-((1-метил-1Н- имндазол-2-ил)метил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензоЩ [ 1,4]оксаз епин-5-амин 10
П-18 1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г| [ 1,4]оксаз епин-5 -ил)азетидин-3 амин 9
П-19 14-(пиридин-2-ил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензоЩ [ 1,4]оксаз епин-5-амин 43
П-20 М-(2-(пиридин-2- илокси)этил)-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензоЩ [ 1,4]оксаз епин-5-амин 59 30 89
П-21 5-(4,4-дифторпиперидин- 1-ил)-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(] [ 1,4]оксаз епин 13
П-22 К-('2-феноксиэтил )-7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензоЩ [ 1,4]оксаз епин-5-амин 60 19 69
П-23 1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигадробензо[Г| [ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ол 9
- 50 025095
№. Название Поздний IV Пиковый тв* Пиковый ивв* ΝΑνί,Ι иов- 10ΗΖ* ΝΑΥ1.2 иов- 10ΗΖ*
П-24 Ν-(2-(2- хлорфенокси)этил)-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-амин 26
П-25 7-(4- (трифторметил)фенил)-М- ((6- (трифторметил)пиридин2-ил)метил)-2,3дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин-5-амин 20
П-26 14-(1Н-тетразол-5-ил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£][1,4]оксаз епин-5-амин 14
П-27 7-(4- (трифторметил)фенил)-М- (6- (трифторметил)пиридин- 2-ил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-амин 1
П-29 Т4-(2,2,2-трифторэтил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-амин 7
П-30 1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дпгпдрооензор] [ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-2он 10
П-31 5-(4- циклопропилпиперазин- 1-ил)-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин 24
- 51 025095
№. Название Поздний 1Ыл* Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑνί.Ι 1ШВ- 10ΗΖ* ΝΑΥ1.2 И)В- 10ΗΖ*
П-32 Ν-φβΗΐω-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробе! Ι3θ[ί] [ 1,4] оксаз епин-5-амин 26
п-зз Н-((1-метил-1Нбензо[4]имидазол-2ил)метил )-7-(4(трифторметил)фенил)- 2,3- дигндробензо[Т] [ 1,4] оксаз епин-5-амин 34
П-34 Н-(1-(пиримидин-2илметил)пирролидин-3ил )-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензоЩ [ 1,4] оксаз епин-5-амин 3
П-35 пиримидин-2-ил-(3-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- днгндробензо[Г] [ 1,4] оксаз епин-5- иламино)пирролидин-1- ил)метанон 4
П-36 5-(1,3'-бипирролидин-Гил )-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4] оксаз епин 7
П-37 Т4-(пиримидин-2- илметил)-1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3- амин 20
П-38 (К)-трет-бутилметил( 1-(7 (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г] [ 1,4] оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ил)карбамат 18
- 52 025095
№. Название Поздний Ь»а* Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑΥ14 ивв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ,2 ивв- 10ΗΖ*
П-39 (к)-М-мстнл-1 -(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3амин 26
П-40 (8)-трет-бутилмегил( 1 -(7(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ил)карбамат 18
П-41 (К)-1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3амин 6
П-42 1-(1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пиперидин-4- ил)пирролидин-2-он 9
П-43 (8)-трет-бутил-3-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(][ 1,4]оксаз епин-5- иламино)пирроли дин-1 карбоксилат 46 12 31
П-44 (8 )-К-метил-1 -(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролндин-3амин 9
П-45 (3)-Ν-(1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ил)пиримидине-2карбоксамид 6
- 53 025095
№. Название Поздний 1ка* Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑνί.Ι иов- 10ΗΖ* ΝΑνυ иов- 10ΗΖ*
П-46 (Κ)-Ν-( 1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£][1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3- ил)пиримидине-2- карбоксамид 4
П-47 (Κ)-Ν-(1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3- ил)пиколинамид 18
П-48 (5>)-Ы,\-днэтпл-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3- лигидро0снзо[1][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3амин 24
П-49 (К)-К,Ы-диэтил-1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3- амин 11
П-50 (К)-трет-бутил-1 -(7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензо[£][1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3ил карбамат 22
П-51 (Κ.)-Ν,Ν-ΛΗΜ©τιυι-1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[1][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3амин 21
П-52 5-(4-метилпиперазин-1ил )-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин 10
- 54 025095
№. Название Поздний Ь* Пиковый ТВ* Пиковый ипв* ΝΑνί.Ι ипв- 10ΗΖ* ΝΑνΐ.2 ипв- 10ΗΖ*
П-53 (5)-трет-бутил-3-метил-4- (7-(4- (трифтормегил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(][1,4]оксаз епин- 5-ил)пиперазине-1 карбоксилат 2
П-54 Ы-фенил-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин-5-амин 26
П-55 5-(3- морфолинопирролидин-1ил )-7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[(][1,4]оксаз епин 18
П-56 (8)-1-(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£][ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3амин 17
П-57 трет-бутил-1 -(7-(4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[£] [ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3илкарбамат 23
П-58 5-(2-(пиридин-2- ил)пирролидин-1-ил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г| [ 1,4]оксаз епин 18
П-59 Ч-(пирролидин-3-ил)-7- (4- (трифторметил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5-амин 8
- 55 025095
№. Название Поздний 1гИ Пиковый ТВ* Пиковый ивв* ΝΑνΐ+1 ϋϋΒ- ΐϋΗΖ* ΝΑνΕ2 иов- 10ΗΖ*
П-60 5-(3-(пиридин-2- ил)пирролидин-1-ил)-7- (4- (трифтормегил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин 42 10 25
П-61 1 -(нафтален-1 -илокси)-3((К)-1-(7-(4(трифторметил)фенил)2,3- дигидробензо[Г|[ 1,4]оксаз епин-5-ил)пирролидин-3иламино)пропан-2-ол 12
П-62 трет-бутил-3-(7-(4- (трифтормегил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5- иламино)пирролидин-1- карбоксилат 43 8 32
П-63 (К.)-трет-бутил-3-(7-(4- (трифтормегил)фенил)- 2,3- дигидробензо[Г|[1,4]оксаз епин-5- иламино)пирролидин-1- карбоксилат 51 12 31
*% Ингибирования при 1 мкМ.
Результаты исследований, показанные выше в таблице, подтверждают, что исследуемые соединения обладают активностью модуляторов позднего тока натрия, например за счет ингибирования (или снижения) позднего тока натрия.
Согласно некоторым вариантам реализации действие соединения формулы Ι является специфическим к позднему току натрия, при этом соединения имеют небольшую активность или неактивны в отношении одного или более другого ионного канала. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации соединение, имеющее активность в отношении снижения позднего тока натрия, имеет небольшую активность или неактивно в отношении пикового тока натрия.
Пример 86.
Исследование экспрессии кДНК №у1.1 человека.
Все эксперименты с №у1.1 человека проводили, как описано (КаЬНд, е! а1., РNАЗ. 2008, 105: 9799-9804). Кратко, экспрессию 1ιΝ;·ιν1.1 достигали путем временной трансфекции с использованием реагента Ц1адеп ЗирегГес! (5,5 мкг ДНК трансфецировали при соотношении масс плазмид 10:1:1 для α1:β1:β2). β1 и β2 кДНК человека клонировали в плазмиды, содержащие маркерные гены ЭкКеб (ЭкКейΙΚ^Σ-Ιιβι) или еОРР (еΟРР-IКЕЗ2-Ьβ2), фланкирующие участок внутренней посадки рибосомы (ГКЕЗ).
Электрофизиология.
Показания вольт-кламп целой клетки использовали для измерения биофизических свойств \УТ и мутантных каналов №у1.1, описанных выше (КаЬПд, 2008). Для записи 1ιΝ;·ιν1.1 ΙΝ3, клетки НЕК293 заливали раствором, содержащим (в мМ): 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1 М§С12, 10 декстрозы, 10 НЕРЕЗ, с рН 7,35 и осмотической концентрацией 310 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из (мМ): 110 СкР, 10 ΝπΡ, 20 СкС1, 2 ЕОТА, 10 НЕРЕЗ, с рН 7,35 с осмотической концентрацией 300 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения <2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи онлайн инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц.
Для исследования активированных каналов клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц и 25 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Затем токи нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 200 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц) оценивали после вычета токов, полученных в присутствии и отсутствии 0,5 мкМ тетродотоксина (ТТХ). Натриевый ток, называемый поздним Ша в периферийной нервной системе, обычно называют незатухающим Ша в ЦНС. Незатухающий ток рассчитывали во время последних 10-200-мс стадии. Анализ данных проводили при помощи программного
- 56 025095 обеспечения СкипрГп 9.2 (Ахоп Шкйитейк, Юнион Сити, Калифорния, США), Ехсе1 2002 (Мкгокой, Сиэттл, Вашингтон, США), и Ο^^д^ηΡ^ο 7.0 (ΟΟίηΡτιΚ Нортгемптон, Массачусетс, США). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Фармакология ίη νίΙΐΌ.
Маточный раствор 10 мМ соединения формулы Ι получали в 0,1М НС1 или ДМСО. Свежее разбавление соединения формулы Ι в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, рН повторно доводили до 7,35 при необходимости. Конечную концентрацию ДМСО поддерживали при 0,1% во всех растворах. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы РегГикки РеисП (Ан1ота1е, Вегке1еу, СА). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 микрон. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора. При необходимости, кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: Штах = 1/[1+1θΛ(^Ιθ50-Ι)*Χ], где Ю50 представляет собой концентрацию, обеспечивающую полуингибирование и к представляет собой коэффициент Хилла.
Растворы, содержащие соединения согласно изобретению подвергали перфузии за три минуты до снятия данных для достижения равновесия (тонического) блокирования лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового тока измеряли в указанном стационарном состоянии. Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния.
Фармакология ίη νί\Ό.
Самцов крыс линии Спраг-Доули с канюлированными яремными венами (250-350 г, СЬайек Ккег ЬаЪогакгкк, НоШк1ег, СА) использовали для исследования проникновения в мозг соединений согласно настоящему изобретению ίη νί\Ό. Использование животных одобрено комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных, Ойеай Зскисек. Трем крысам на группу инфузировали внутривенно соединение согласно настоящему изобретению в солевом растворе в количестве 85,5 мкг/кг/мин. Через 1, 2,5 или 5 ч животных умерщвляли для сбора плазмы и мозга, концентрации соединения согласно настоящему изобретению измеряли путем жидкостной хроматографии, сопряженной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Ткани мозга гомогенизировали в 5% фториде натрия, подкисленном 1% 2Н НС1 (конечный гомогенат разбавляли в 3 раза). Образцы гомогенатов плазмы и мозга (50 мкл) осаждали совместно с дейтерированным Б3-ранолазином, используемым в качестве внутреннего стандарта, перемешивали на вортексе и центрифугировали. Надосадочную жидкость (50 мкл) переносили и разбавляли водой (450 мкл) перед инъекцией (10 мкл). Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на жидкостном хроматографе Зктай/н ЬС-10АБ и колонке Вша С18(2), 3 мкм, 20x2,0 мм с мобильной фазой, состоящей из воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (раствор А), и ацетонитрила (раствор В), проводили в изократических условиях (75% раствора А, 25% раствора В, расход 0,300 мл/мин). Масс-спектрометрические анализы проводили на масс-спектрометре АРВ000 (Аррйей Вккукктк, Рок!ег СПу, СА) с рабочим режимом определения положительно заряженных ионов с МКМ переходом 428,1 >98. Соотношения содержания ранолазина в мозге и плазме рассчитывали для каждого образца в виде нг ранолазина/г мозга, отнесенные к нг ранолазина/мл плазмы.
Соединение по примеру Ι-2 блокировало ток канала ΝΗν1.1 на 1% при условиях СНаШек! при 10 Гц при 1 мкМ.
Пример 87.
Экспрессия кДНК №а.-1.2 человека.
Клетки яичников китайских хомячков (СНО), стабильно трансфицированные кДНК дикого типа (^Т) использовали для исследования токов №+. Если не отмечено иное, все реагенты приобретали в Ендта-АИпсН (Сент-Луис, Миссури, США).
Электрофизиология.
Показатели вольт-кламп цельной клетки использовали для измерения биофизических свойств ^Т. Вкратце, раствор, добавляемый через пипетку, состоял из (мМ) 110 СкР, 10 NаΡ, 20 СкС1, 2 ЭГТА, 10 НЕРЕЗ, рН 7,35, осмотическая концентрация 300 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из (мМ) 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС12, 1 МдС12, 10 декстрозы, 10 НЕРЕЗ, рН 7,35, осмотическая концентрация 310 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения <2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц.
- 57 025095
Для ясности типичные линейные токи фильтровали независимо при низких частотах при 50 Гц. Использовали специфические протоколы вольт-кламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций. Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО.
Тоническую блокировку пикового тока измеряли с применением стадии до -10 мВ (20 мс) при исходном потенциале -120 мВ (0,2 Гц). Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Токи затем нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 20 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц). Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния, которые затем вычисления оффлайн и анализа.
Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения С1атрй1 9.2 (Ахоп 1и51титеи18, Юнион Сити, Калифорния, США), Ехсе1 2002 (МюгоюП. Сиэттл, Вашингтон, США) и ОпдшРто 7.0 (От1§1пЕаЬ, Нортгемптон, Массачусетс, США) Результаты приведены как среднее ± СКО.
Фармакология ίη νίίτο.
Маточные растворы, содержащие 10 мМ соединения формулы I, получали 0,1 М НС1 или ДМСО. Свежее разбавление соединений согласно настоящему изобретению в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, рН повторно доводили до 7,35, при необходимости. Конечную концентрацию ДМСО поддерживали при 0,1% во всех растворах. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы РегГимоп Реисй (Аиίοтаίе, Вегке1е, СА). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 микрон. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора.
Перфузию растворов, содержащих ранолазин, проводили в течение 3 мин перед определением токов для достижения равновесной (тонической) блокировки лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового тока измеряли в указанном стационарном состоянии. Три последовательных значения остаточных токов усредняли с получением среднего тока для каждого определяемого состояния. Средние значения остаточных токов учитывали независимо и использовали для анализа. При необходимости, кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: 1/1тах = 1/[1+10Л(1од1С50-1)*к], где 1С50 представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а к представляет собой угловой коэффициент (коэффициент Хилла).
С помощью указанных выше способов можно продемонстрировать, что соединения согласно настоящему изобретению являются селективными для ингибирования сердечного позднего тока ΙΝα без ингибирования пикового и низкочастотного токов изоформ головного мозга Ναν1.1 и Ναν1.2. Соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать очень высокочастотный Ыа„ 1.1 ηΝαν1.2 или демонстрируют зависимую от напряжения блокировку мутантного Ναν1.1 и №ν1.2, наблюдаемого у эпилептических пациентов. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут проявлять ингибирующую активность в отношении панели мутантных каналов Ναν1.1, связанных с синдромами эпилепсии и головной боли (мигрени) СЕР8+, 8ΜΕΙ и РНМ3, что позволяет предположить о способности соединений согласно настоящему изобретению блокировать преимущественно аномально повышенный незатухающий ток, проходящий через указанные мутантные каналы.
В ходе исследования, описанного выше, для изоформ натриевого канала ΙιΝα,,1.2, соединение примера Ι-2 блокировало ток канала Ναν 1.2 на 18% в условиях СЬаηίеδί при 10 Гц при 1 мкМ. Ингибирование как ЬЫау1.1, так и 1ιΝ;·ιν1.2 изоформ, или ингибирование обоих каналов при стимуляции на указанных частотах подтверждает возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения пациентов с эпилепсией.

Claims (12)

1. Соединение формулы ΙΒ где К1 представляет собой С6-20-арил, где указанный С6-20-арил замещен С1-6-алкилом и указанный
- 58 025095
С1-6-алкил замещен тремя галогенами;
К5 представляет собой водород или С1-6-алкил;
К6 представляет собой С1-6-алкил, С3-20-циклоалкил, С6-20-арил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанные С!-6-алкил, гетероарил или гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, -С(О)-К , -С(О)-ОК и -О-К , где указанные С1-6-алкил или гетероарил необязательно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце; и указанный С1-6-алкил необязательно дополнительно замещен тремя галогенами; или
К5 и К6 совместно с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С3-20-циклоалкила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, С6-20-арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, оксо, -О-К20, -МК20)(К22), -МК20)-С(О)-К20, -МК20)-С(О)-ОК20 и -С(О)-ОК20, где указанный гетероциклил необязательно замещен оксо;
К20 и К22 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6-алкила, С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце, где указанные С!-6-алкил и С6-20-арил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, галогена, С6-20-арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, по меньшей мере в одном кольце;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или смесь стереоизомеров.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанные группы К5 и К6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце, выбранную из группы, состоящей из £
где место присоединения к оксазепиновому кольцу находится при двухвалентном атоме азота, как
- 59 025095 показано на изображении.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
II-1 5-морфолино-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г| [ 1,4]оксазепина П-2 ^бензил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-Дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепин-5- амина П-З 5-(пирролидин-1-ил )-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепина П-4 Г4-циклопропил-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[£] [ 1,4]оксазепин-5-амина П-5 М-бензил-М-метил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензоИ [ 1,4]оксазепин-5-амина П-9 М-((3-фторпиридин-2-нл)метил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина II-10 ]\]-(пиридин-2-илметил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина II-11 14-(циклопропилметил)-7-(4-(трифторметил )фенил )-2,3дигидробензо[1][ 1,4]оксазепин-5-амина II-13 (8)-трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата II-14 Ν-(2-(1 Н-имидазол- 1-ил)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][ 1,4]оксазепин-5-амина II-15 (8)-М,М-диметил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г|[ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина II-19 ]\]-(пиридин-2-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина П-20 14-(2-(пиридин-2-илокси)этил )-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина П-22 М-(2-феноксиэтил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[1][ 1,4]оксазепин-5-амина П-24 14-(2-(2-хлорфенокси)этил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина П-25 7-(4-(тр ифтор метил )фен ιω)-Ν-((6-(трифторметил)пиридин-2- ил)метил)-2,3 дигид робензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-амина П-31 5-(4-циклопропилпипер азин- 1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3дигидробензо[Г|[ 1,4]оксазепина П-32 М-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-Дигидробензо[Л[1Л]оксазепин-5- амина П-ЗЗ N-((1- метил-1 Н-бензо[4] имидазол-2-ил)метил)-7-(4-(трифторметил )фенил)2,3-дигидробензо[£] [1,4] оксазепин-5 -амина П-37 М-(пиримидин-2-илметил)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина П-38 (К)-трет-бутилметил(1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата П-39 (К)-М-метил-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г][ 1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина
- 60 025095
П-40 (5 )-трет-бутилмегил( 1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[10[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-ил)карбамата П-43 (8)-тр ет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил )-2,3- дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата П-47 (К|-Ш1-|'7-М-Г|риф|орме['11.||фенилЬ2.?^дигидро5ен'л:>|Г||1.4|оксазе1||1н-5- ил)пирролидин-3-ил)пиколинамида П-48 (5 )-Ν,Ν -диэтил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина П-50 (К)-трет-бутил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[£][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-илкарбамата П-51 (Ε)-Ν,Ν-диметил-1 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г|[1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-амина П-54 К-фенил-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][Е4]оксазепин-5- амина П-55 5-(3-морфолинопирролидин-1 -ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[1] [ 1,4]оксазепина П-56 (8)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][Е4]оксазепин-5- ил)пирролидин-3-амина П-57 трег-бутил-1-(7-(4-(трифторметнл)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин- 5-ил)пирролидин-3-илкарбамата П-58 5-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепина П-60 5-(3-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил)-7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепина П-61 1-(нафтален-1-илокси)-3-((К)-1-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[1][1,4]оксазепин-5-ил)пирролидин-3-иламино)пропан-2-ола П-62 трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметнл)фенил)-2,3-дигидробензо[Г][1,4]оксазепин5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата П-63 (Е)-трет-бутил-3-(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3- дигидробензо[Г] [ 1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1 -карбоксилата
или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или смеси стереоизомеров.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой ^(циклопропилметил)-7 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5 -амин или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой (К)-третбутил-3 -(7-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидробензо [Г] [ 1,4]оксазепин-5-иламино)пирролидин-1 карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ лечения заболевания, выбранного из одного или более из: предсердной аритмии, желудочковой аритмии, сердечной недостаточности, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, легочной гипертензии и перемежающейся хромоты, диабета или диабетической периферической нейропатии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения по любому из пп.1-5.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой диабет или диабетическую периферическую нейропатию.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность или острую сердечную недостаточность.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанное заболевание приводит к одному или более из: нейропатической боли, эпилепсии, судорог, головной боли или паралича.
10. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства для лече- 61 025095 ния сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из одного или более из: предсердной аритмии, желудочковой аритмии, сердечной недостаточности, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, рецидивирующей ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, легочной гипертензии и перемежающейся хромоты.
12. Применение по п.10, отличающееся тем, что указанное заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность или острую сердечную недостаточность.
EA201391628A 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов EA025095B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161503980P 2011-07-01 2011-07-01
PCT/US2012/045021 WO2013006463A1 (en) 2011-07-01 2012-06-29 Oxazepines as ion channel modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391628A1 EA201391628A1 (ru) 2014-06-30
EA025095B1 true EA025095B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=46513864

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391628A EA025095B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов
EA201690899A EA031189B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690899A EA031189B1 (ru) 2011-07-01 2012-06-29 Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8962610B2 (ru)
EP (2) EP2966067B1 (ru)
JP (3) JP6470969B2 (ru)
KR (1) KR101919634B1 (ru)
CN (2) CN103635467B (ru)
AR (1) AR086829A1 (ru)
AU (1) AU2012279214B2 (ru)
BR (1) BR112013032027A2 (ru)
CA (1) CA2838234A1 (ru)
EA (2) EA025095B1 (ru)
ES (2) ES2657169T3 (ru)
HK (2) HK1197061A1 (ru)
IL (1) IL229714B (ru)
MA (1) MA35808B1 (ru)
MX (1) MX338916B (ru)
NO (1) NO3175985T3 (ru)
PL (2) PL2726469T3 (ru)
PT (2) PT2966067T (ru)
SI (2) SI2966067T1 (ru)
TW (1) TWI466873B (ru)
WO (1) WO2013006463A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
AU2014230812B2 (en) * 2013-03-13 2016-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making benzoxazepin compounds
JP6522807B2 (ja) 2015-07-02 2019-05-29 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンゾオキサゼピンオキサゾリジノン化合物及び使用方法
EP3567045B1 (en) 2015-07-02 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin oxazolidinone compounds and methods of use
US10065970B2 (en) 2015-09-08 2018-09-04 Genentech, Inc. Tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods of use
CN106046021A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 天津药物研究院有限公司 一类含溴的噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2018048977A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted oxazepin compounds
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11278535B2 (en) 2017-08-15 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CN108084187A (zh) * 2017-12-15 2018-05-29 宜昌人福药业有限责任公司 苯并二氮杂*类氢化物
TWI831786B (zh) 2018-05-30 2024-02-11 美商普雷西斯精密藥品公司 離子通道調節劑
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
WO2023174374A1 (zh) * 2022-03-16 2023-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110076292A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Nicole Blaquiere Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Family Cites Families (272)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2867616A (en) 1950-05-17 1959-01-06 Syntex Sa 7-dehydro diosgenin compounds and process for making same
US2867618A (en) 1957-02-14 1959-01-06 Dow Chemical Co 3, 4-dihydro-2h-1, 3-benzoxazine
US2826575A (en) 1957-05-06 1958-03-11 Dow Chemical Co 3, 3'-alkylenebis
NL128591C (ru) 1965-07-02
US3441649A (en) 1966-08-18 1969-04-29 Univ Minnesota Suppression of cardiac ventricular fibrillation and cardiac arrhythmias with bretylium tosylate
CH482404A (de) 1967-12-14 1969-08-15 Ciba Geigy Verwendung von Arylguanaminen zum antimikrobiellen Ausrüsten bzw. zum Schützen von Textilfasern gegen Mikroorganismen
US3594372A (en) 1968-08-13 1971-07-20 American Home Prod Pyrimido(4,5-e)(1,4)oxazepin-5-ones and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4062881A (en) 1974-07-26 1977-12-13 Cincinnati Milacron Chemicals, Inc. Sulfide containing tin stabilizers
US4230705A (en) 1976-09-22 1980-10-28 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines and their uses in treating anxiety
US4242515A (en) 1979-03-28 1980-12-30 American Cyanamid Company Substituted 3-alkyl-6-phenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4244953A (en) 1979-10-24 1981-01-13 American Cyanamid Company Substituted 6-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo-[4,3-a]pyridines
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4812565A (en) 1982-09-30 1989-03-14 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4654343A (en) 1985-10-31 1987-03-31 American Cyanamid Company N-substituted-N[3-(1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)phenyl]alkanamides, carbamates and ureas
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
DE4010488A1 (de) 1990-03-31 1991-10-02 Hoechst Ag Benzoxazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zum behandeln oder zur prophylaxe von krankheiten
CA2044564A1 (en) 1990-06-28 1991-12-29 Quirico Branca Amino acid derivatives
CN1060467A (zh) 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
JPH04209692A (ja) 1990-12-03 1992-07-31 Asahi Glass Co Ltd フォトクロミック材料
ATE152102T1 (de) 1991-05-10 1997-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinderivate, deren herstellung und anwendung
AU666318B2 (en) 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5939412A (en) 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5674863A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH061779A (ja) 1992-02-06 1994-01-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd ベンズオキサジノン誘導体
JPH06107647A (ja) 1992-08-12 1994-04-19 Takeda Chem Ind Ltd １，３−ベンゾオキサジン誘導体の製造法
US6011150A (en) 1992-11-13 2000-01-04 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
US5442055A (en) 1992-11-13 1995-08-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
GB9225860D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
GB9226302D0 (en) 1992-12-17 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
DE19526173A1 (de) 1995-07-18 1997-01-30 Hoechst Ag Polyfullerenaddukte, Verfahren zu ihrer regioselektiven Herstellung und deren Verwendung
JPH09157262A (ja) 1995-12-08 1997-06-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゼチジノン誘導体及びその合成中間体の製法
US5773186A (en) 1996-02-19 1998-06-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat-sensitive recording material
WO1998004542A1 (en) 1996-07-26 1998-02-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Chroman derivatives
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
GB9619492D0 (en) 1996-09-18 1996-10-30 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5969017A (en) 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
DE19716237A1 (de) 1997-04-18 1998-10-22 Basf Ag Substituierte Benzyloxyimino-Verbindungen
JP2001526643A (ja) 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
US6417362B1 (en) 1997-05-30 2002-07-09 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JP3964053B2 (ja) 1997-07-10 2007-08-22 三井化学株式会社 遷移金属化合物からなるオレフィン重合用触媒ならびに重合方法
ES2165193T3 (es) 1997-09-08 2002-03-01 Unilever Nv Metodo para aumentar la actividad de una enzima.
CA2315763A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US6333337B1 (en) 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
HUP0101280A3 (en) 1998-02-18 2003-02-28 Neurosearch As Positive ampa receptor modulator compounds and their use
EP1082315A1 (en) 1998-06-05 2001-03-14 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
AU755855B2 (en) 1998-06-16 2002-12-19 Merck Sharp & Dohme Limited Triazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
AU5444499A (en) 1998-09-01 2000-03-21 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzoxazine derivatives
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
KR20020005662A (ko) 1999-04-09 2002-01-17 기따자또 이찌로 질소함유 복소환화합물 및 벤즈아미드화합물 및 그 것을함유해서 되는 의약
CA2373073A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic compounds and uses thereof
DE19929076A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Aventis Pharma Gmbh Indanylsubstituierte Benzolcarbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6121916A (en) 1999-07-16 2000-09-19 Eaton-Vorad Technologies, L.L.C. Method and apparatus for recognizing stationary objects with a moving side-looking radar
BR0014153A (pt) 1999-08-27 2002-05-07 Procter & Gamble Componentes de intensificação de branqueamento, composições e métodos de lavagem
BR0013610A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Procter & Gamble Componentes de formulções de ação rápida,composições e métodos para lavar roupa empregando os mesmos
CA2381903A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 The Procter & Gamble Company Color safe laundry methods employing cationic formulation components
AU6935800A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Procter & Gamble Company, The Controlled availability of formulation components, compositions and laundry methods employing same
ATE311432T1 (de) 1999-08-27 2005-12-15 Procter & Gamble Stabile substanzen, zusammensetzungen und waschverfahren zu deren verwendung
CZ2002687A3 (cs) 1999-08-27 2002-09-11 The Procter & Gamble Company Barvu zachovávající prací způsoby používající formulační složky s obojetnými ionty
CN1384867A (zh) 1999-08-27 2002-12-11 宝洁公司 稳定性提高的配制组分、使用该组分的组合物和洗衣方法
CZ2002802A3 (cs) 1999-09-17 2003-02-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyranové deriváty
AU7319800A (en) 1999-09-24 2001-04-24 Nissan Chemical Industries Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
DE19947457A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh 2'-Substituierte 1,1'-Biphenyl-2-carbonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1218367A1 (en) 1999-10-05 2002-07-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. 4-oxybenzopyran derivative
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
AU781365B2 (en) 1999-12-21 2005-05-19 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
JP2003533525A (ja) 2000-05-15 2003-11-11 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｍｍｐおよびｔｎｆ阻害活性を有するヒドロキサム酸およびカルボン酸誘導体
US6956033B2 (en) 2000-08-01 2005-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it as active ingredient
US20040058915A1 (en) 2000-08-29 2004-03-25 Khanna Ish Kumar Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
AU1296902A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck & Co Inc Isoquinolinone potassium channel inhibitors
JP2002205992A (ja) 2000-11-08 2002-07-23 Takeda Chem Ind Ltd 二環式トリアゾロン誘導体およびそれを含有する除草剤
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10060807A1 (de) 2000-12-07 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, ortho-substituierte stickstoffhaltige Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10061876A1 (de) 2000-12-12 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Arylierte Furan- und Thiophencarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO2002051441A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un diuretique et un agent renforçant la resistance a l'insuline
TW589305B (en) 2001-02-14 2004-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd 4-aminobenzopyran derivatives
ATE323701T1 (de) 2001-03-09 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende mittel
US6998408B2 (en) 2001-03-23 2006-02-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 6-5, 6-6, or 6-7 Heterobicycles as factor Xa inhibitors
DE10121003A1 (de) 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10121002A1 (de) 2001-04-28 2002-11-14 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Anthranilsäureamiden als Medikament zur Behandlung von Arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US20030114448A1 (en) 2001-05-31 2003-06-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
DE10128331A1 (de) 2001-06-12 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide mit Heteroarylsulfonyl-Seitenkette, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
SK15782003A3 (sk) 2001-06-25 2004-05-04 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituované benzopyránové deriváty proti arytmiám
JP2005089298A (ja) 2001-09-18 2005-04-07 Japan Tobacco Inc ナフタレン化合物及びその医薬用途
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE374183T1 (de) 2001-11-13 2007-10-15 Schering Corp Nk1-antagonisten
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
JP2003277384A (ja) 2002-03-26 2003-10-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ニ環式ピリジン誘導体
JP2003321461A (ja) 2002-04-25 2003-11-11 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 縮合ビフェニル誘導体
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040242572A1 (en) 2002-08-24 2004-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
AU2003262073A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Tsumura And Co. Antitussives
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
AU2003285946A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Identification of antimycobacterial targets and the inhibition thereof as a treatment for infectious diseases
AU2003290577B2 (en) 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN100430386C (zh) 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病
KR20050094840A (ko) 2003-01-13 2005-09-28 코텍스 파마슈티칼스, 인크. 수면 부족 및 스트레스로 인한 인식 저하의 치료방법
AR044503A1 (es) 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
DE10317526A1 (de) 2003-04-16 2004-11-04 Degussa Ag Verfahren zum Delignifizieren von ligninhaltigen Faserstoffen
AU2004232939A1 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cyclopentyl tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2004096767A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
WO2004101509A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Case Western Reserve University Functionalized benzoxazines, polymers and copolymers thereof
US7060698B2 (en) * 2003-05-19 2006-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazepinone derivatives
SI1641803T1 (sl) 2003-06-11 2009-08-31 Xention Ltd Tienopirimidinski derivati kot inhibitorji kalijevih kanalov
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
US20060148805A1 (en) 2003-07-01 2006-07-06 Meng Hsin Chen Opthalmic compositions for treating ocular hypertension
AU2004260624A1 (en) 2003-07-21 2005-02-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Use of 3,7-diazabicyclo`3, 3,1 !nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of anti-arrhythmic events in male human patients
CN1894222A (zh) 2003-08-05 2007-01-10 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道抑制剂的稠合嘧啶化合物
DE10348298A1 (de) 2003-10-17 2005-05-19 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituierte 2-(4-Sulfonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-ylderivade, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050239767A1 (en) 2003-10-28 2005-10-27 Chan Michael K Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands
TW200514582A (en) 2003-10-31 2005-05-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Transdermal preparation and method for reducing side effect in pergolide therapy
CA2550064A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Methods of treating acute inflammation in animals with p38 map kinase inhibitors
ES2526614T3 (es) 2004-03-05 2015-01-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Compuesto de benzamida sustituida con isoxazolina y agente de control de organismos nocivos
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
WO2005121149A1 (en) 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
GB0412986D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2006002470A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Monash University Chiral ligands for asymmetric catalysis
JP2006063064A (ja) 2004-07-27 2006-03-09 Takeda Chem Ind Ltd 受容体作動剤
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
CA2577060A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
CA2576465A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CA2579850A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2498969A1 (en) 2004-11-01 2006-05-01 Institut De Cardiologie De Montreal Acetylcholine-dependent current as a novel ionic target for atrial fibrillation
WO2006048727A1 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Pfizer Products Inc. Piperazinylphenalkyl lactam/amine ligands for the 5ht1b receptor
JP2006203875A (ja) 2004-12-24 2006-08-03 Matsushita Electric Ind Co Ltd 受信装置
WO2006091897A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Derivatives of 8-substituted xanthines
KR100609101B1 (ko) 2005-03-11 2006-08-08 주식회사 신화성물산 물수건 공급장치의 물 분사노즐 및 그 제조방법
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
US7714150B2 (en) 2005-04-12 2010-05-11 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chroman-6-yl derivatives
AU2006234295B2 (en) 2005-04-12 2011-10-13 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Aminoalkyl-amidomethyl-substituted 2-(4-sulphonylamino)-3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl derivatives and their use as potassium channel blockers
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
AR056317A1 (es) 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP2008543867A (ja) 2005-06-17 2008-12-04 ワイス セロトニン阻害剤ならびに５−ｈｔ１ａアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な三環系化合物
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2007004028A2 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of penems and its intermediate
WO2007004960A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab New compounds, process for their preparation, intermediates, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of 5-ht6 mediated disorders such as alzheimer’s desease, cognitive disorders, cognitive impairment associated with schizophrenia, obesity and parkinson’s disease
GB0516963D0 (en) 2005-08-18 2005-09-28 Carbonite Corp Liquid dispensers
US8932641B2 (en) 2005-08-26 2015-01-13 Amnos Co., Ltd. Dried amnion and method for drying treatment of amnion
EP1931652A2 (en) 2005-09-21 2008-06-18 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2007038209A2 (en) 2005-09-23 2007-04-05 Schering Corporation Fused tetracyclic mglur1 antagonists as therapeutic agents
US20090022694A1 (en) 2005-10-18 2009-01-22 Distefano Peter Sirt1 inhibition
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US8071772B2 (en) 2005-11-18 2011-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam bicyclic CGRP receptor antagonists
EP1954135B1 (en) 2005-11-18 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
KR20080082618A (ko) 2005-12-16 2008-09-11 알콘, 인코퍼레이티드 Ａｌｋ5 조절제를 사용한 안압의 조절
US8013073B2 (en) 2005-12-30 2011-09-06 Chevron Oronite Company Llc Method for preparing polyolefins containing vinylidine end groups using nonaromatic heterocyclic compounds
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
KR20080104351A (ko) 2006-03-31 2008-12-02 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
AU2007258313A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
WO2008005338A1 (en) 2006-06-29 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the histamine h3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US8778977B2 (en) 2006-06-30 2014-07-15 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl PDK1 inhibitors
WO2008007661A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CN101528691B (zh) 2006-08-22 2014-11-26 兰贝克赛实验室有限公司 基质金属蛋白酶抑制剂
JP2010505855A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール類
MX2009003874A (es) * 2006-10-12 2009-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de espiro-oxindol triciclicos y sus usos como agentes terapeuticos.
WO2008118141A2 (en) 2006-10-17 2008-10-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of cannabinoid modulating compounds in combination with other therapeutic compounds for adjunctive therapy
US8148391B2 (en) 2006-10-23 2012-04-03 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as ALK and c-Met inhibitors
CL2007003108A1 (es) 2006-10-28 2008-07-18 Methylgene Inc Envivo Pharmace Compuestos derivados de n-hidroxiamida sustituida con heterociclos, inhibidores de histona desacetilasa; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso para tratar una enfermedad del grupo que consiste en enfermedad de huntington,
JPWO2008053913A1 (ja) 2006-11-02 2010-02-25 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ−１３を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体
US20080153840A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Luiz Belardinelli Reduction of cardiovascular symptoms
US8076350B2 (en) 2006-12-22 2011-12-13 Abbott Laboratories Spirocyclic azaadamantane derivatives and methods of use
TW200836743A (en) 2007-01-29 2008-09-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Quinazolinone and fused pyrimidinone compounds and their use in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
EP2131657A1 (en) 2007-02-28 2009-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
JP5497429B2 (ja) 2007-03-07 2014-05-21 武田薬品工業株式会社 ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
EP2139480A1 (en) 2007-04-12 2010-01-06 CV Therapeutics Inc. Ranolazine for enhancing insulin secretion
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US8188083B2 (en) 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090181986A1 (en) 2007-07-05 2009-07-16 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
WO2009026444A1 (en) 2007-08-22 2009-02-26 President And Fellows Of Harvard College Ryanodine channel binders and uses thereof
EA201000316A1 (ru) 2007-09-12 2010-10-29 ВАЙЕТ ЭлЭлСи Производные изохинолинила и изоиндолинила в качестве антагонистов гистаминовых рецепторов 3 подтипа
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CA2709186A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth Llc 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
PL2231662T3 (pl) 2007-12-19 2011-11-30 Genentech Inc 8-anilinoimidazopirydyny oraz ich zastosowanie jako czynników przeciwnowotworowych i/lub przeciwzapalnych
WO2009079630A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Wyeth 4-imidazolidinones as kv1.5 potassium channel inhibitors
PE20091339A1 (es) 2007-12-21 2009-09-26 Glaxo Group Ltd Derivados de oxadiazol con actividad sobre receptores s1p1
WO2009089027A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
WO2009100380A1 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
CN101910169A (zh) 2008-02-13 2010-12-08 卫材R&D管理有限公司 双环胺衍生物
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
US20110288070A1 (en) 2008-05-05 2011-11-24 ROGERS Kathryn Methods for treating cognitive disorders using inhibitors of histone deacetylase
WO2009137499A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102008024182A1 (de) 2008-05-19 2009-11-26 Merck Patent Gmbh Verbindungen für organische elektronische Vorrichtung
CA2725573A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Abbott Laboratories Novel 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
BRPI0914927B8 (pt) 2008-06-17 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica e uso de um composto
EP2307027A4 (en) 2008-07-11 2012-08-15 Neumedics TETRACYCLINE DERIVATIVES WITH REDUCED ANTIBIOTIC ACTIVITY AND NEUROPROTECTIVE PROPERTIES
MY147281A (en) 2008-07-31 2012-11-30 Invenpro M Sdn Bhd An apparatus for washing a workpiece
US20110127309A1 (en) 2008-07-31 2011-06-02 Poh Huay Chua Pet carrier
KR101315628B1 (ko) 2008-08-12 2013-10-08 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 헤테로고리 유도체 및 농원예용 살균제
CN102186812A (zh) 2008-08-18 2011-09-14 宇部兴产株式会社 制备氟烷基芳基亚磺酰基化合物及其氟化的化合物的方法
GB0815781D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP2012502047A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 心房細動を治療する方法
WO2010053757A1 (en) * 2008-10-29 2010-05-14 Gilead Palo Alto, Inc. 2 -oxoquinoxalin blockers of the late sodium channel
US8389500B2 (en) 2008-10-30 2013-03-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2010074807A1 (en) 2008-10-30 2010-07-01 Gilead Palo Alto, Inc. 3, 4-dihydroquinolin-2 ( 1h ) -one derivatives as sodium channel modulators
WO2010056865A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
WO2010068461A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Gilead Palo Alto, Inc. Co-administration of ranolazine and cardiac glycosides
BRPI0922937A2 (pt) 2008-12-05 2019-09-24 Hoffmann La Roche inibidores de pirrolopirazinil uréia quinase
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
CN102307871A (zh) 2008-12-08 2012-01-04 西特里斯药业公司 作为沉默调节蛋白调节剂的异吲哚啉酮和相关的类似物
JP5271069B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 三和シヤッター工業株式会社 開閉装置
FR2943342B1 (fr) 2009-03-20 2011-03-04 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
BRPI1012282A2 (pt) 2009-03-27 2015-09-22 Presidio Pharmaceuticals Inc inibidores de anel fundidos da hepatite c.
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2011042920A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Decode Genetics Ehf Genetic variants indicative of vascular conditions
WO2011056985A2 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CN102791687B (zh) 2009-12-18 2015-02-11 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
US8323911B2 (en) 2010-05-13 2012-12-04 University Of South Carolina High throughput assay for discovering new inhibitors of the GIRK1/4 channel
EP2588197B1 (en) 2010-07-02 2014-11-05 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
WO2012019071A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating sarcopenia
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
WO2012037105A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating, ameliorating or preventing stress-induced neuronal disorders and diseases
WO2012036233A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
DK2619212T3 (en) 2010-09-21 2016-03-21 Purdue Pharma Lp BUPRENORPHINANALOGER AS opioid receptor agonists and / or antagonists
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2012071509A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of p13k/mtor and methods of their use and manufacture
AR084019A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Astrazeneca Ab DERIVADOS DE BENZAMIDA COMO BLOQUEADORES DE IKACh
JP5675428B2 (ja) 2011-02-25 2015-02-25 サンドビック株式会社 ベルトプレス装置
BR112013024122A2 (pt) * 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
TWI510480B (zh) 2011-05-10 2015-12-01 Gilead Sciences Inc 充當離子通道調節劑之稠合雜環化合物
GB2507884B (en) 2011-06-03 2019-10-23 Signpath Pharma Inc Liposomal mitigation of drug-induced long QT syndrome and potassium delayed-rectifier current
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
KR20140036269A (ko) 2011-07-01 2014-03-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Alk1 억제제로서의 히드록시메틸아릴-치환된 피롤로트리아진
US20140221286A1 (en) 2011-09-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
US8623860B2 (en) 2011-12-30 2014-01-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013112932A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers
ES2805341T3 (es) 2012-06-13 2021-02-11 Acesion Pharma Aps Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
WO2014134419A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Gilead Sciences, Inc. Use of ikach blockers for the treatment of cardiac diseases
CA2881544A1 (en) 2014-02-13 2015-08-13 Anna Chiu Solid forms of a late sodium current inhibitor
CN104844535A (zh) 2014-02-13 2015-08-19 吉利德科学公司 用于制备稠合杂环离子通道调节剂的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110076292A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Nicole Blaquiere Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. I. BARSKY, W. L. BENCZE: "Hypoglycemic Cyclic Amidines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 14, no. 1, 1 January 1971 (1971-01-01), US, pages 40 - 44, XP002682484, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm00283a011 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013014843A (es) 2014-03-31
MA35808B1 (fr) 2014-12-01
US20150239904A1 (en) 2015-08-27
TWI466873B (zh) 2015-01-01
SI2966067T1 (en) 2018-02-28
ES2657169T3 (es) 2018-03-01
PT2966067T (pt) 2018-01-30
SI2726469T1 (sl) 2015-10-30
EP2726469B1 (en) 2015-08-12
KR101919634B1 (ko) 2018-11-16
CN103635467B (zh) 2017-08-04
PL2966067T3 (pl) 2018-04-30
US9695192B2 (en) 2017-07-04
PT2726469E (pt) 2015-10-27
NO3175985T3 (ru) 2018-04-28
EA031189B1 (ru) 2018-11-30
IL229714A0 (en) 2014-01-30
JP6470969B2 (ja) 2019-02-13
AU2012279214A1 (en) 2013-05-02
TW201313692A (zh) 2013-04-01
EP2966067A1 (en) 2016-01-13
BR112013032027A2 (pt) 2016-09-06
AR086829A1 (es) 2014-01-22
EA201690899A1 (ru) 2016-12-30
US8962610B2 (en) 2015-02-24
IL229714B (en) 2018-04-30
US20130005706A1 (en) 2013-01-03
ES2549654T3 (es) 2015-10-30
CN107325111A (zh) 2017-11-07
JP2018203771A (ja) 2018-12-27
EA201391628A1 (ru) 2014-06-30
MX338916B (es) 2016-05-03
HK1219098A1 (zh) 2017-03-24
JP2014518277A (ja) 2014-07-28
NZ618684A (en) 2016-02-26
JP2017088630A (ja) 2017-05-25
EP2726469A1 (en) 2014-05-07
PL2726469T3 (pl) 2016-01-29
KR20140045394A (ko) 2014-04-16
AU2012279214B2 (en) 2015-07-30
WO2013006463A1 (en) 2013-01-10
EP2966067B1 (en) 2017-10-25
HK1197061A1 (en) 2015-01-02
CN103635467A (zh) 2014-03-12
CA2838234A1 (en) 2013-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025095B1 (ru) Оксазепины в качестве модуляторов ионных каналов
EA026385B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
EA027356B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
CA2934517C (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
EA028156B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
EA025824B1 (ru) Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов
US9920018B2 (en) Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
AU2015224425A1 (en) Fused benzoxazepinones as ion channel modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU