JPWO2008053913A1 - Mmp−13を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体 - Google Patents

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Abstract

一般式(I):[式中、R1は、式:(R26およびR28はそれぞれ独立して置換されていてもよい低級アルキルオキシ等;n1は0〜3の整数)で表される基等;Zは、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC1−C5アルキニレン等;Aは、式:(R6およびR7はそれぞれ独立して、低級アルキル等;mおよびnはそれぞれ独立して、0、1、または2)で表される基等;R2は、水素原子等;R3は、置換されていてもよい低級アルキル等;R4は、水素原子;またはR3およびR4は一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい;R5は、ヒドロキシ等]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

Description

本発明は、MMP−13を選択的に阻害するスルホニルウレア誘導体に関する。
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)が関与している。MMPにはMMP−1(I型コラゲナーゼ)からMMP−28まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織代謝等に作用している。しかし、組織破壊や線維化を伴う各種病態(変形性関節症、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症(HIV感染症))では病態の進行と前記酵素の発現(活性)上昇が相関していることが報告されている。
MMP阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献1、特許文献2、特許文献3および非特許文献1等に記載されている。
MMP−12阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献4に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献5に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献6に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が特許文献7に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用およびMMP−13阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献8に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用およびMMP阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献9に記載されている。
TNF−α阻害作用およびMMP阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献10に記載されている。
MMP−13阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献11に記載されている。
国際公開第97/27174パンフレット 国際公開第99/04780パンフレット 国際公開第00/15213パンフレット 国際公開第01/83431パンフレット 国際公開第02/28844パンフレット 国際公開第01/83461パンフレット 国際公開第03/080042パンフレット 特開2000−319250号公報 国際公開第05/061459パンフレット 国際公開第98/32748パンフレット 国際公開第2007/102392パンフレット 田村嘉則ら、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー (J. Med. Chem.) 1998年、第41巻、第4号、p.640-649
MMP−13の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特に変形性関節症(OA)の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられることから、MMP−13阻害剤の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なスルホニルウレア誘導体が、MMP−13選択的阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。
本発明は、1')一般式(I):
Figure 2008053913

[式中Rは、
a)式:
Figure 2008053913

(式中、R26およびR28はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜3の整数であり、R28は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、
b)式:
Figure 2008053913

(式中、E環はベンゼン、ピリジン、2−ピリドン、チアゾール、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール;
29はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヒドラジノ;
30はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜2の整数であり、R29およびR30は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、または、
c)式:
Figure 2008053913

(式中、D環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環;
31はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
ベンゼン環およびD環の置換可能な任意の環構成原子においてZと結合を形成することができ、nは0〜4の整数であり、R31は置換可能な全てのベンゼン環およびD環の構成原子上で置換しうる;
但し、nが0の時、D環は非置換インドールではない)
で示される基;
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、−C(=O)−C(=O)−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC1−C5アルキレン、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルキニレン、ここで置換基群aとは−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、および−C(=O)−C(=O)−からなり、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル;
Aは、式:
Figure 2008053913

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル;B環はさらに窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環;mおよびnはそれぞれ独立しては、0〜3の整数)で示される基;
は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
は、水素原子;または
およびRは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、5〜6員の非芳香族炭素環または5〜6員の非芳香族複素環を形成してもよい;
は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−NHOH]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下の1)〜26)に関する。
1)一般式(I):
Figure 2008053913

[式中Rは、
a)式:
Figure 2008053913

(式中、R26およびR28はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜3の整数であり、R28は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、
b)式:
Figure 2008053913

(式中、E環はベンゼン、ピリジン、またはオキサゾール;
29は置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアミノ;
30はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜2の整数であり、R29およびR30は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、または、
c)式:
Figure 2008053913

(式中、D環は置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族複素環、または置換されていてもよい芳香族複素環;
31はハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜2の整数であり、ベンゼン環およびD環の置換可能な任意の環構成原子においてZと結合を形成することができ、R31は置換可能な全てのベンゼン環構成原子上で置換しうる;
但し、nが0の時、D環は非置換インドールではない)
で示される基;
Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、−C(=O)−C(=O)−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC1−C5アルキレン、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルキニレン、ここで置換基群aとは−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、および−C(=O)−C(=O)−からなり、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル;
Aは、式:
Figure 2008053913

(式中、RおよびRはそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル;B環はさらに窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環;mおよびnはそれぞれ独立しては、0〜3の整数)で示される基;
は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
は、水素原子;または
およびRは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、5〜6員の非芳香族炭素環または5〜6員の非芳香族複素環を形成してもよい;
は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−NHOH]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
2)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、R26、R28、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)または1)に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
3)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、R26、R28、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)、1)または2)に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
4)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、R26、R28、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)または1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
5)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、R26、R28、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)または1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
6)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、E環、R29、R30、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)または1)に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
7)Rが式:
Figure 2008053913

[式中、D環、R31、およびnは前記1)と同意義]で示される基である前記1’)または1)に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
8)一般式(II):
Figure 2008053913

(式中、R、R、R、R、R、R、R、Z、m、n、およびB環は前記1)と同意義)で示される前記1)または1)〜7)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
9)一般式(III):
Figure 2008053913

(式中、R、R、R、R、R、R、R、Z、m、n、およびB環は前記1)と同意義)で示される前記1’)または1)〜7)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
10)Zが、−C(R)(R)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)=C(R)−、−C≡C−、−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(R)(R)−C(=O)−、−C(=O)−C(R)(R)−、−C(=O)C(=O)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)=C(R)−、−C(R)=C(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C≡C−、−C≡C−C(R)(R)−、−O−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−N(R10)−、−C(=O)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−C(=O)−、−C(R)(R)−N(R10)−C(=O)−、−N(R10)−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−N(R10)−、−C(=O)−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−SO−、−N(R10)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−N(R10)−、−SO−N(R10)−C(R)(R)−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、または−N(R10)−C(=O)−O−(式中、R、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル)である前記1’)または1)〜9)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
11)Zが、−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)=C(R)−、−C≡C−、−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(R)(R)−C(=O)−、−C(=O)−C(R)(R)−、または−C(=O)C(=O)−(式中、R、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル)である前記1’)または1)〜10)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
12)Zが、−CH−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CH−、または−CH−O−である前記1’)または1)〜11)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
13)Zが、−C≡C−または−CH=CH−である前記1’)または1)〜12)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
14)式:
Figure 2008053913

で示される基が、式:
Figure 2008053913

(式中、Xは炭素原子または窒素原子、C環は5〜8員の含窒素複素環、Rおよびmは前記1)と同意義)で示される基である、前記1’)または1)〜13)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
15)式:
Figure 2008053913

で示される基が、式:
Figure 2008053913

(式中、Rおよびmは前記1)と同意義)
で示される基である、前記1’)、または1)〜14)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
16)Rが水素原子である前記1’)または1)〜15)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
17)Rが水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
が水素原子である;または、
およびRが隣接する炭素と一緒に式:
Figure 2008053913

で示される環を形成してもよい、前記1’)または1)〜16)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
18)Rが水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
が水素原子である前記1’)または1)〜17)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
19)Rがヒドロキシである前記1’)または1)〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
20)前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
21)前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するMMP−13阻害活性を有する医薬組成物。
22)前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症の治療又は予防剤。
23)前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のMMP−13に起因または関連する疾患を治療する方法。
24)前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の変形性関節症を治療する方法。
25)MMP−13に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物の使用。
26)変形性関節症を治療するための医薬を製造するための前記1)〜19)のいずれかに記載の化合物の使用。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数1〜8の直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。好ましくは、C1〜C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1〜C3アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が3〜8個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはC3〜C6シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が2〜8個であり、1個もしくは2個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、C2〜C6アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、C2〜C4アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が3〜8個であり、環内に1個もしくは2個以上の二重結合を有する、シクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。好ましくはC3〜C6シクロアルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が2〜8個であり、1個もしくは2個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、2−プロピニル、3−ブチニル、4−ペンチニル、5−ヘキシニル、6−ヘプチニル、7−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、C2〜C6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、C2〜C4アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキニル」とは、炭素原子数が4〜8個であり、環内に1個もしくは2個以上の三重結合を有する、シクロアルキニルを包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルが挙げられる。好ましくはC4〜C6シクロアルキニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは前記「低級アルキル」に対応する2価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「アルケニレン」とは前記「低級アルケニル」に対応する2価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「アルキニレン」とは前記「低級アルキニル」に対応する2価の炭化水素基を包含する。
本明細書中、「置換基群aから選択される置換基を介在したC1−C5アルキレン」とは、(置換基群aから選択される置換基)−(C1−C5アルキレン)、(C1−C5アルキレン)−(置換基群aから選択される置換基)、(アルキレン)−(置換基群aから選択される置換基)−(アルキレン)(ただし、両アルキレン鎖の長さの合計は1〜5の整数)を包含する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状芳香族炭化水素基または2個ないし3個の芳香環が縮合している縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
本明細書中、「ナフチル」とは、1−ナフチルおよび2−ナフチルを包含する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリ−ル」が1またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル(例えば、2−フェニルエチル等)、フェニルプロピル(例えば、3−フェニルプロピル等)、ナフチルメチル(例えば、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル等)、アントリルメチル(例えば、9−アントリルメチル等)、ビフェニルメチル(例えば、4−ビフェニルメチル等)等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
における「アラルキル」としてはフェニルC1〜C3アルキルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい。
における「アラルキル」としては、フェニルC1〜C6アルキルおよびナフチルC1〜C6アルキルが好ましい。さらに好ましくは、フェニルC1〜C3アルキルおよびナフチルC1〜C3アルキルが挙げられる。例えば、ベンジル、フェニルエチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む5〜6員の芳香環基を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル(例えば、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例えば、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例えば、2−チエニル、3−チエニル)、イミダゾリル(例えば、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3−イソチアゾリル)、イソオキサゾリル(例えば、3−イソオキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル)、ピリジル(例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピラジニル(例えば、2−ピラジニル)、ピリミジニル(例えば、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピリダジニル(例えば、3−ピリダジニル)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、インドリジニル(例えば、2−インドリジニル、6−インドリジニル)、イソインドリル(例えば、2−イソインドリル)、インドリル(例えば、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、5−インドリル、6−インドリル)、インダゾリル(例えば、3−インダゾリル)、プリニル(例えば、8−プリニル)、キノリジニル(例えば、2−キノリジニル)、イソキノリル(例えば、3−イソキノリル)、キノリル(例えば、2−キノリル、5−キノリル)、フタラジニル(例えば、1−フタラジニル)、ナフチリジニル(例えば、2−ナフチリジニル)、キノキサニル(例えば、2−キノキサニル)、キナゾリニル(例えば、2−キナゾリニル)、シンノリニル(例えば、3−シンノリニル)、プテリジニル(例えば、2−プテリジニル)、カルバゾリル(例えば、2−カルバゾリル、3−カルバゾリル)、フェナントリジニル(例えば、2−フェナントリジニル、3−フェナントリジニル)、アクリジニル(例えば、1−アクリニジル、2−アクリニジル)、ジベンゾフラニル(例えば、1−ジベンゾフラニル、2−ジベンゾフラニル、3−ジベンゾフラニル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、2−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾイソキサゾリル(例えば、3−ベンゾイソキサゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2−ベンゾオキサゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例えば、4−ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾイソチアゾリル(例えば、3−ベンゾイソチアゾリル)、ベンゾチアゾリル(例えば、2−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル)、ベンゾフリル(例えば、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル、5−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例えば、2−ベンゾチエニル)、チエノピリミジニル等が挙げられる。
29における「ヘテロアリール」としては、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル等が好ましい。
26、R28、R30、およびR31における「ヘテロアリール」としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル等が好ましい。
における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリ−ル」が1または2以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、オキサゾリルメチル(例えば、2−オキサゾリルメチル、4−オキサゾリルメチル)、チアゾリルメチル(例えば、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメチル)、オキサゾリルエチル(例えば、5−オキサゾリル−2−エチル)、チアゾリルエチル(例えば、5−チアゾリル−2−エチル)、ベンゾオキサゾリルメチル(例えば、ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)、ベンゾチアゾリルメチル(例えば、ベンゾチアゾール−2−イルメチル)、インドリルメチル(例えば、インドール−3−イルメチル)、イミダゾリルメチル(例えば、4−イミダゾリルメチル)、インダゾリルメチル(例えば、1−インダゾリルメチル)、ベンゾトリアゾリルメチル(例えば、1−ベンゾトリアゾリルメチル)、ベンゾキノリルメチル(例えば、2−ベンゾキノリルメチル)、ベンゾイミダゾリルメチル(例えば、ベンゾイミダゾール−2−メチル)、ピリジルメチル(例えば、4−ピリジルメチル)、フリルメチル(例えば、フラン−2−イルメチル)、チエニルメチル(例えば、チオフェン−2−イルメチル)等が挙げられる。
における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル(例えば、インドール−3−イルメチル)、イミダゾリルメチル(例えば、イミダゾール−5−イルメチル)、チエニルメチル(例えば、チオフェン−2−イルメチル)、チアゾリルメチル(例えば、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメチル)、ピリジルメチル等が挙げられる。
、R30、R31における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル(例えば、インドール−3−イルメチル)、イミダゾリルメチル(例えば、イミダゾール−5−イルメチル)、ベンゾオキサゾリルメチル(例えば、ベンゾオキサゾール−2−イルメチル)、ベンゾチアゾリルメチル(例えば、ベンゾチアゾール−2−イルメチル)、ベンズイミダゾリルメチル(例えば、ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)、チエニルメチル(例えば、チオフェン−2−イルメチル)、チアゾリルメチル(例えば、2−チアゾリルメチル、4−チアゾリルメチル)等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む5〜6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環基、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、ジベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノピリミジン等が挙げられる。
D環における「芳香族複素環」としてはピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ピリジン、ピリミジン、インドール等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族炭素環基」なる用語は、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルまたはそれらが前記「アリール」と縮合した環式基を包含する。例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
Zにおける「非芳香族炭素環基」としては、シクロブチルが好ましい。
D環における「非芳香族炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセン等が好ましい。
およびRが一緒になって隣接する炭素と共に5〜6員の非芳香族炭素環を形成する場合における「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン、シクロアルケンもしくはシクロアルキンが挙げられる。シクロペンタン、シクロヘキサン等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に1個以上含む非芳香族の5〜7員環もしくはそれらが2個以上縮合した環基、または前記「環」が前記「アリール」と縮合した環基を包含する。例えば、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピロリニル(例えば、3−ピロリニル)、イミダゾリジニル(例えば、2−イミダゾリジニル)、イミダゾリニル(例えば、イミダゾリニル)、ピラゾリジニル(例えば、1−ピラゾリジニル、2−ピラゾリジニル)、ピラゾリニル(例えば、ピラゾリニル)、ピペリジル(例えば、ピペリジノ、2−ピペリジル)、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)、インドリニル(例えば、1−インドリニル)、イソインドリニル(例えば、イソインドリニル)、モルホリニル(例えば、モルホリノ、3−モルホリニル)、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、1,3−ベンゾジオキソラニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1−ベンゾオキソラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、クロマニル等が挙げられる。
29における「非芳香族複素環基」としては、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル等が好ましい。
26、R28、R30、およびR31における「非芳香族複素環基」としては、モルホリニル等が好ましい。
Zにおける「非芳香族複素環基」としては、オキセタニル、アセチジニル、ジアゼチジニルが好ましい。
D環における「非芳香族複素環」としては、ピロリジン、2H−ピラン、ジヒドロ−2H−オキサジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロオキサゼピン、ジヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロオキサゼピン、テトラヒドロジアゼピン等が好ましい。
およびRが一緒になって隣接する炭素と共に5〜6員の非芳香族複素環を形成する場合における「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロピラン等が好ましい。
B環における、「さらに窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環」とは、B環上の窒素原子以外に、さらに窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環を意味する。該「含窒素複素環」は、単環の5〜8員含窒素複素環、橋かけ環式の含窒素複素環を包含する。好ましくは、式:
Figure 2008053913

(式中、Xは炭素原子または窒素原子、C環は5〜8員の含窒素複素環または橋かけ環)で示される含窒素複素環が挙げられる。さらに好ましくは、式:
Figure 2008053913

で示される含窒素複素環が挙げられる。特に好ましくは、式:
Figure 2008053913

で示される含窒素複素環が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C1〜C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1〜C3アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル」とは、前記「低級アルキルオキシ」が、前記「低級アルキル」に結合した「低級アルキルカルボニル」を意味する。例えば、メチルオキシメチルカルボニル、エチルオキシメチルカルボニル、メチルオキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシメチルカルボニル、イソプロピルオキシエチルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ(クロトニルオキシ、イソクロトニルオキシ)、1−ブテニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。C2〜C3アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、s−ブチルチオ、イソブチルチオ、t―ブチルチオ等が挙げられる。C1〜C3アルキルチオが好ましい。メチルチオが特に好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって1〜8箇所、好ましくは1〜5箇所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、前記「ハロゲン」によって1〜5箇所置換されたC1〜C3低級アルキルが挙げられる。特に好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、前記「ハロゲン」によって1〜5箇所置換されたC1〜C3低級アルキルオキシが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、前記「ハロゲン」によって1〜5箇所置換されたC1〜C3低級アルキルチオが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキプロピル、2−ヒドロキプロピル、3−ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルフィニル」としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシイミノ」としては、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ブチルオキシイミノ、イソブチルオキシイミノ等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキルオキシ」としては、フェニルC1〜C3アルキルオキシ、ナフチルC1〜C3オキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルチオ」としては、フェニルC1〜C3アルキルチオ、ナフチルC1〜C3チオ等が挙げられる。好ましくはベンジルチオが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルホニル」としては、フェニルC1〜C3アルキルスルホニル、ナフチルC1〜C3スルホニル等が挙げられる。好ましくはベンジルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルフィニル」としては、フェニルC1〜C3アルキルスルフィニル、ナフチルC1〜C3スルフィニル等が挙げられる。好ましくはベンジルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」もしくは「ハロ低級アルキル」であるアルキルカルボニル、アリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリール部分が前記「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニル、アラルキル部分が前記「アラルキル」であるアラルキルカルボニル、「ヘテロアリールアルキル」部分が前記「ヘテロアリールアルキル」であるヘテロアリールアルキルカルボニル、または非芳香族複素環部分が前記「非芳香族複素環基」である非芳香族複素環カルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジルカルボニル(ニコチノイル、イソニコチノイル等)、モルホリノカルボニル、ベンジルカルボニル等が挙げられる。「低級アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、および「非芳香族複素環基」は後述の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」なる用語は、アシル部分が前記「アシル」であるアシルオキシであり、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリールアルキル」、前記「低級アルキルオキシカルボニル」、前記「低級アルキルスルホニル」、もしくは前記「アシル」で1または2箇所置換されているアミノを包含する。好ましくは、非置換アミノ、またはC1〜C6アルキル、フェニルC1〜C3アルキル、ピリジルC1〜C3アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、C1〜C6アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択される1または2個の置換基で置換されているアミノが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、ピリジルメチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、非置換アミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよいアリールオキシアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよい低級アルキルオキシアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよい低級アルケニルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよい低級アルキニルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている低級アルキルアミノカルボニル、置換基群cで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されている低級アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルのN原子が非芳香族複素環を形成しているアミノカルボニル、置換基群cで置換されている非芳香族複素環基で1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニルまたは置換基群cで置換されているシクロアルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましい。例えばアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、アミノエチルアミノカルボニル、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−エチルアミノカルボニル、2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]−エチルアミノカルボニル、2−メチルアミノ−エチルカルボニル、3−プロパ−2−イルアミノカルボニル、シアノメチルアミノカルボニル、シアノエチルアミノカルボニル、フェニルオキシアミノ、ベンジルアミノカルボニル、4−クロロベンジルアミノカルボニル、3−クロロベンジルアミノカルボニル、2−クロロベンジルアミノカルボニル、4−フルオロベンジルアミノカルボニル、3−フルオロベンジルアミノカルボニル、4−ブロモベンジルアミノカルボニル、4−メトキシベンジルアミノカルボニル、3−メトキシベンジルアミノカルボニル、4−tert−ブチルベンジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピリジルメチルアミノカルボニル、4−クロロフェニルアミノカルボニル、4−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、3−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、3−メチルベンジルアミノカルボニル、4-トリフルオロメトキシベンジルアミノカルボニル、3-トリフルオロメトキシベンジルアミノカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルアミノカルボニル、3,4−ジクロロベンジルアミノカルボニル、3,4−ジフルオロベンジルアミノカルボニル、3,5−ジフルオロベンジルアミノカルボニル、2,5−ジクロロベンジルアミノカルボニル、4−ジメチルアミノベンジルアミノカルボニル、3−ジメチルアミノメチル−4−フルオロベンジルアミノカルボニル、クロロピリジルメチルアミノカルボニル、2−メタンスルホニルアミノエチルアミノカルボニル、3−メタンスルホニルアミノプロピルアミノカルボニル、4−メタンスルホニルアミノブチルアミノカルボニル、1−(メタンスルホニルピペリジン−4−イルメチル)アミノカルボニル、4−メタンスルホニルベンジルアミノカルボニル、4−ピペリジン−1−イルベンジルアミノカルボニル、4−(2−オキソピロリジン−1−イル)−ベンジルアミノカルボニル、4−メチルアミノカルボニルベンジルアミノカルボニル、4−イソプロピルカルバモイルベンジルアミノカルボニル、3−イソプロピルカルバモイルベンジルアミノカルボニル、4−アセチルアミノベンジルアミノカルボニル、(チオフェン−2−イルメチル)−アミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルアミノプロピルアミノカルボニル、エトキシカルボニルアミノプロピルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノプロピルアミノスルホニル、4−スルファモイルベンジルアミノカルボニル、3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノカルボニル、4−ジメチルアミノカルボニルベンジル、4−フルオロ−3−メチルベンジルアミノカルボニル、(フラン−2−イルメチル)−アミノカルボニル、(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノカルボニル、(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノカルボニル、4−フルオロ−3−メトキシメチルベンジルアミノカルボニル、4−メチルベンジルアミノカルボニル、4−イソプロピルベンジルアミノカルボニル、(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−アミノカルボニル、(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルメチル)−アミノカルボニル、4−スルファモイルベンジルアミノカルボニル、(5−メチルイソキサゾール−3−イルメチル)−アミノカルボニル、(4−メチルフラザン−3−イルメチル)−アミノカルボニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジルアミノカルボニル、(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミノカルボニル、4−モルホリン−4−イルベンジルアミノカルボニル、(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−アミノカルボニル、3−(3−メトキシフェノキシ)−ベンジルアミノカルボニル、3−ブロモ−4−フルオロベンジルアミノカルボニル、4−フルオロ−3−メトキシベンジルアミノカルボニル、(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノカルボニル、4−ピラゾール−1−イルベンジルアミノカルボニル、(2,5−ジメチルオキサゾール−4−イルメチル)−アミノカルボニル、4−ピロール−1−イルベンジルアミノカルボニル、(ビフェニル−4−イルメチル)−アミノカルボニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジルアミノカルボニル、4−フェノキシベンジルアミノカルボニル、4−トリフルオロメチルスルファニルベンジルアミノカルボニル、4−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−ベンジルアミノカルボニル、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノメチル)−ベンジルアミノカルボニル、4−フルオロ−2−メトキシメチルベンジルアミノカルボニル、3−ヨードベンジルアミノカルボニル、4−フルオロ−2−メトキシベンジルアミノカルボニル、4−アミノカルボニルベンジルアミノカルボニル、4−フルオロ−2−メタンスルホニルアミノベンジルアミノカルボニル、3−フルオロ−4−メチルベンジルアミノカルボニル、[5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−アミノカルボニル、2−ジメチルカルバモイル−4−フルオロベンジルアミノカルボニル、2−フルオロ−エチルアミノカルボニル、2−オキソ−プロピルアミノカルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロへキシルメチルアミノカルボニル、3,4−ジクロロベンジルアミノカルボニル、3,5−ジクロロベンジルアミノカルボニル、等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジクロロベンジルアミノカルボニル、4−クロロベンジルアミノカルボニル、3−クロロベンジルアミノカルボニル、4−メトキシベンジルアミノカルボニル、4−フルオロベンジルアミノカルボニル、4−tertブチルベンジルアミノカルボニル、(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-アミノカルボニル、ピリジン−4−イルメチルアミノカルボニル、4−シアノベンジルアミノカルボニル、ピペリジンカルボニルが挙げられる。
置換基群c:ハロゲン;ヒドロキシ;シアノ;アシル;低級アルキルオキシ;低級アルキルオキシカルボニル;低級アルキルチオ;低級アルキルオキシで置換された低級アルキル;低級アルキルスルホニル;アミノスルホニル;低級アルキル;ハロ低級アルキル;ハロ低級アルキルオキシ;ハロ低級アルキルチオ;低級アルキルおよび/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ;低級アルキルカルボニルで置換されているアミノ;シアノで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル;アミノカルボニルで置換されているアミノ;低級アルキルアミノカルボニルで置換されているアミノ;低級アルキルで置換されているスルホニルアミノ;低級アルキル及び/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノアルキル;置換されていてもよいアリールオキシ(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる);シクロアルキル;非芳香族複素環基;環上の水素原子がオキソで置換されているシクロアルキル;環上の水素原子がオキソで置換されている非芳香族複素環基;低級アルキルスルホンアミド;置換されていてもよいヘテロアリール;オキソ;置換されていてもよいアリールおよび/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ;
式:
Figure 2008053913

で示される基;
および式:
Figure 2008053913

で示される基で置換されていてもよいアリール;
本明細書中、「置換されていてもよいヒドラジノ」としては、非置換ヒドラジノ、「前記低級アルキルで置換された低級アルキルヒドラジノ、置換基群cで置換されていてもよいアリールヒドラジノ、置換基群cで置換されていてもよいヘテロアリールヒドラジノが好ましい。例えば、ヒドラジノ、メチルヒドラジノ、エチルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、ピリジルヒドラジノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノオキザリル」としては、非置換アミノオキザリル、またはC1〜C6アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノオキザリルが好ましい。アミノオキザリル、メチルアミノオキザリル、ジメチルアミノオキザリル、エチルメチルアミノオキザリル、ジエチルアミノオキザリル、イソプロピルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノオキザリルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノスルホニル」としては、非置換アミノスルホニル、またはC1〜C6アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノスルホニルが好ましい。アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル等が挙げられる。好ましくは、アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホンアミド」とは、前記「低級アルキル」で置換されたスルホンアミドを包含する。例えば、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、イソプロピルスルホンアミド等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、および「置換されていてもよい低級アルキルオキシ」における置換基としては、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、低級アルキルオキシイミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
置換基群b:低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド
26、R28、R30、およびR31における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級アルケニル」、および「置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の置換基としては、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ、低級アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、テトラゾリル、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニル、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、または低級アルキルオキシイミノが好ましい。
29における「置換されていてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、テトラゾリル等が好ましい。
における「置換されていてもよい低級アルキル」、および「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、メルカプトが好ましい。
本明細書中、R31における「置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルオキシで置換されていてもよいアリール、シアノ、アミノカルボニル、低級アルキルもしくは低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ等が好ましい。
本明細書中、RおよびRにおける「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリ−ル、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環、前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または前記置換基群bから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1個以上置換しうる。
における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。
における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましい。
における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。
における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルオキシが好ましい。
における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、またはカルボキシが好ましい。
本明細書中、R26およびR28における「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、R30およびR31における「置換されていてもよいアリール」「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、R29における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環基」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)、置換されていてもよいアリールオキシ(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)、置換されていてもよいアラルキル(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)、置換されていてもよいアラルキルオキシ(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)等が挙げられる。
本明細書中、R30における「置換されていてもよいアリールオキシ」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、R31における「置換されていてもよいアラルキルオキシ」の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
本発明化合物としては、特に以下のA)〜AB)で示される化合物が好ましい。
A)一般式(IV):
Figure 2008053913

[式中、R11は、
a)式:
Figure 2008053913

(式中、R36およびR37はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜3の整数であり、R37は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、
b)式:
Figure 2008053913

(式中、F環はベンゼン、ピリジン、2−ピリドン、チアゾール、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール;
38はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアミノ;
39はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜2の整数であり、R38およびR39は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
で示される基、または、
c)式:
Figure 2008053913

(式中、G環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環;
40はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、オキソ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、イミノ、ヒドロキシイミノ、低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい非芳香族複素環基;
は0〜4の整数であり、ベンゼン環およびG環の置換可能な任意の環構成原子においてZと結合を形成することができ、R40は置換可能な全てのベンゼン環およびG環の構成原子上で置換しうる;
但し、nが0の時、G環は非置換インドールではない)
で示される基;
は、−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)=C(R)−、−C≡C−、−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(R)(R)−C(=O)−、−C(=O)−C(R)(R)−、または−C(=O)C(=O)−(式中、R、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル);
12は、水素原子または低級アルキル;
13は、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
14が水素原子である;または、
13およびR14が隣接する炭素と一緒に式:
Figure 2008053913

で示される環を形成してもよい;
15は、ヒドロキシまたは低級アルキルオキシ;
16およびR17はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、またはヒドロキシ、;
xおよびyはそれぞれ独立して0〜3の整数]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
B)一般式(V):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
C)一般式(VI):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
D)一般式(VII):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
E)一般式(VIII):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
F)一般式(IX):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
G)一般式(X):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
H)一般式(XI):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
I)一般式(XII):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
J)一般式(XIII):
Figure 2008053913

[式中、R11、Z、R12、R13、R14、R15、R16、R17、x、およびyは前記A)と同意義]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
K)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R36、R37、およびnは前記A)と同意義]で示される基である、A)〜J)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
L)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R36、R37、およびnは前記A)と同意義]で示される基である、A)〜K)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
M)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R36、R37、およびnは前記A)と同意義]で示される基である、A)〜L)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
N)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R36、R37、およびnは前記A)と同意義]で示される基である、A)〜L)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
O)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R38、R39、n、およびF環は前記A)と同意義]で示される基である、A)〜J)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
O’)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R38、R39、およびnは前記A)と同意義]で示される基である、A)〜J)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
P)R11が、
Figure 2008053913

[式中、R40、n、およびG環は前記A)と同意義]で示される基である、A)〜J)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
P’)
11が、
Figure 2008053913

[式中、R40、nは前記A)と同意義(ただし、R40がオキソを除く)]で示される基である、A)〜J)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Q)R36、R37、R38、R39、および/またはR40がそれぞれ独立して置換基群dから選択される置換基である、A)〜P)、O’)およびP’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群d:ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換基群eで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群eで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群eで置換されていてもよい低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換基群fで1または2箇所置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換基群fで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群fで1または2箇所置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、置換基群eで置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換基群kで置換されていてもよいヒドラジノ、置換基群fで1または2箇所置換されていてもよいアミノスルホニル、置換基群gで置換されていてもよいアラルキル、置換基群gで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換基群gで置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換基群gで置換されていてもよいアリール、置換基群gで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群gで置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群gで置換されていてもよい非芳香族炭素環基、および置換基群gで置換されていてもよい非芳香族複素環基;
置換基群e:シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および低級アルキルオキシイミノ;
置換基群f:置換基群hで置換されていてもよいアリール、置換基群hで置換されていてもよいアラルキル、置換基群hで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換基群hで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群hで置換されていてもよいアリールアミノ、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群hで置換されていてもよいシクロアルキルで置換された低級アルキル、置換基群hで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換された低級アルキル、置換基群hで置換されていてもよいシクロアルキル、および置換基群hで置換されていてもよい非芳香族複素環基;
置換基群g:低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、低級アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ、非置換アミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよいアラルキルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよいヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよいアリールオキシアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキルオキシアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルケニルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよい低級アルキニルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている低級アルキルアミノカルボニル、置換基群hで置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されている低級アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルのN原子が非芳香族複素環を形成しているアミノカルボニル、置換基群hで置換されている非芳香族複素環基で1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニルまたは置換基群hで置換されているシクロアルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、置換基群hで置換されていてもよいアリールオキシ、置換基群hで置換されていてもよいアリール、置換基群hで置換されていてもよいヘテロアリ−ル、置換基群hで置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換基群hで置換されていてもよい非芳香族複素環、置換基群hで置換されていてもよいアラルキル、置換基群hで置換されていてもよいアラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド;
置換基群k:置換されていてもよい低級アルキル(置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)置換されていてもよいアリールヒドラジノ(置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる)、置換されていてもよいヘテロアリールヒドラジノ置換基としては、ハロゲン、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる);
置換基群h:ハロゲン;ヒドロキシ;シアノ;アシル;低級アルキルオキシ;低級アルキルオキシカルボニル;低級アルキルチオ;低級アルキルオキシで置換された低級アルキル;低級アルキルスルホニル;アミノスルホニル;低級アルキル;ハロ低級アルキル;ハロ低級アルキルオキシ;ハロ低級アルキルチオ;低級アルキルおよび/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ;低級アルキルカルボニルで置換されているアミノ;シアノで置換されていてもよい低級アルキルアミノカルボニル;アミノカルボニルで置換されているアミノ;低級アルキルアミノカルボニルで置換されているアミノ;低級アルキルで置換されているスルホニルアミノ;低級アルキル及び/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノアルキル;置換されていてもよいアリールオキシ(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる);シクロアルキル;非芳香族複素環基;環上の水素原子がオキソで置換されているシクロアルキル;環上の水素原子がオキソで置換されている非芳香族複素環基;低級アルキルスルホンアミド;置換されていてもよいヘテロアリール(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる);オキソ;置換されていてもよいアリールおよび/または低級アルキルオキシカルボニルで1または2箇所置換されていてもよいアミノ(置換基としてはハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、アミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル等が挙げられる);および
式:
Figure 2008053913

で示される基;である。
Q’)R36、R37、R38、R39、および/またはR40がそれぞれ独立して置換基群mから選択される置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルである、A)〜P)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
置換基群m:置換されていてもよいアミノカルボニル(置換基としては、置換基群hで置換されているアリール、置換基群hで置換されているアラルキル、置換基群hで置換されているヘテロアリールアルキル、置換基群hで置換されているアリールオキシ、置換基群hで置換されている低級アルキルオキシ、置換基群hで置換されている低級アルキル、置換基群hで置換されている低級アルケニル、置換基群hで置換されている低級アルキニル、置換基群hで置換されているシクロアルキルで置換されている低級アルキル、置換基群hで置換されている非芳香族複素環基で置換されている低級アルキル、置換基群hで置換されている非芳香族複素環基、置換基群hで置換されているシクロアルキル等が挙げられる);オキソ;置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノで示される基(置換基としては、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルで1または2箇所置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群gから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および低級アルキルオキシイミノ等が挙げられる);で示される基である。
R)Zが、−CH−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CH−、−CH−O−、−S−CH−、−CH−S−、−SO−CH−、−CH−SO−、−SO−CH−、−CH−SO−、−N(R10)−CH−、−CH−N(R10)−、−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−CH−C(=O)−、−C(=O)−CH−、または−C(=O)C(=O)−である、A)〜Q)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
S)Zが、−CH−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、−O−CH−、または−CH−O−である、A)〜R)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
T)Zが、−CH−CH−、−CH=CH−または−C≡C−である、A)〜S)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
U)Zが、−C≡C−である、A)〜T)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
V)R12が、水素原子である、A)〜U)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
W)R13が、水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、R14が水素原子であるA)〜V)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
X)R13が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、R14が水素原子である、A)〜W)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Y)R13およびR14が隣接する炭素と一緒に式:
Figure 2008053913

で示される環を形成する、A)〜V)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Z)R15が、ヒドロキシである、A)〜Y)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
AA)式:
Figure 2008053913

で示される基が、式:
Figure 2008053913

(式中、R18、R19、R20、およびR21において、i)すべてが水素原子であるか、II)R18のみが低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、III)R19のみが低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、iv)R18およびR20はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、v)R18およびR21はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子であるか、またはvi)R19およびR21はそれぞれ独立して低級アルキルであり、残りはすべて水素原子である)で示される基である、A)、F)、およびK)〜Z)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
AB)式:
Figure 2008053913

で示される基が、式:
Figure 2008053913

(式中、R22は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ)で示される基である、B)、G)、およびK)〜Z)、O’)、P’)およびQ’)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
本発明化合物はMMP−13に対して特異的な阻害活性を有することから、MMP−13を起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低い、溶解性に優れる、経口吸収性等の体内動態が優れる、および/または毒性も低いなどの、医薬品としての優れた特性を有している。
本発明化合物は、WO97/27174、WO00/46189等に記載の方法および公知の方法に従って合成することができる。以下に本発明化合物の合成方法としてA法およびB法を例示する。
(A法)
Figure 2008053913

(式中、R、R、R、R、R、R、m、およびnは前記と同意義;R23はカルボキシル基の保護基;R41は低級アルキル、アリール、アラルキル等;LgおよびLgはハロゲン、スルホネート等の置換反応における脱離基)
(第1工程)
原料化合物の式(i)で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは、Tetrahedron Lett. 39(1998) 617-620に記載の方法等に従って合成することができる。
原料化合物の式(II)で示されるアミノ酸またはその酸付加塩(例えば、塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩)の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは実験化学講座22巻、第4版(日本化学会編)に記載のアミノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合成できる。
2−クロロエタノール、2−ブロモエタノール、2−クロロプロパノール、2−クロロ−1−メチルエタノール等のハロアルコール誘導体をアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン等の溶媒中、クロロスルホニルイソシアネート等のハロスルホニルイソシアネート誘導体と−20℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温で0.1〜10時間、好ましくは1〜5時間反応させて、得られるスルファモイルハライドに、式(II)で示されるアミノ酸またはその酸付加塩およびN−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を加え、−20℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温で1〜48時間、好ましくは3〜24時間反応させて、スルファモイルオキサゾリノン誘導体へ導く。このスルファモイルオキサゾリノン誘導体に、さらに式(i)で示される化合物をクロロトリメチルシラン等のシリル化剤の存在下に0℃〜50℃、好ましくは室温〜100℃で、1〜24時間、好ましくは2〜10時間反応させると、目的とする式(III)で示される化合物へと変換することができる。
(第2工程)
式(III)で示される化合物に塩化メチレン、ジエチルエーテル、n−ヘキサン等の溶媒中で、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の水溶液の存在下に、ヨウ素を−20℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温で1〜10時間、好ましくは2〜5時間反応させて反応させて、Lgがヨードである式(iv)で示される化合物を合成することができる。
他にも、新実験化学講座第14巻(日本化学会編)第2章に記載の方法等、公知のアリール基のハロゲン化法に従って合成することができる。
(第3工程)
式(iv)で示される化合物をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒(例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等)、2価の銅試薬(例えば、CuI等)、有機塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、トリメチルシリルアセチレン等のシリル基で保護されたアセチレン誘導体等と反応させることにより(薗頭反応)、目的とする式(v)で示される化合物へと変換することができる。
反応温度は、室温〜100℃、好ましくは室温〜80℃、反応時間は、3〜30時間、好ましくは10〜20時間である。
(第4工程)
式(v)で示される化合物のアセチレンの保護基としてのシリル基は、常法に従って脱保護することができ、目的とする式(vi)で示される化合物へと変換することができる。
(第5工程)
式(vi)で示される化合物を第3工程と同様の方法で、式(vII)で示される化合物と反応させることにより(薗頭反応)、目的とする化合物(vIII)へと変換することができる。置換されていてもよいアリールハライド、置換されていてもよいヘテロアリールハライド誘導体等が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
が水素原子でない場合は、上記反応で得られた化合物をさらに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜80℃、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等)やハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等)等を加え、3〜30時間、好ましくは10〜20時間攪拌することにより目的のN−R体を得ることができる。
式(vII)で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものも、市販の原料化合物から第2工程と同様の方法等の公知の方法に従って合成することができる。
(第6工程)
式(vIII)で示される化合物の保護基を、常法に従って脱保護することにより、一般式(I)で表される化合物を合成することができる。
(B法)
Figure 2008053913

(式中、R、R、R、R、R、R、R23、m、およびnは前記と同意義;Lgはハロゲン、スルホネート等の置換反応における脱離基)
(第1工程)
原料化合物の式(x)で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは、Tetrahedron Lett. 39(1998) 617-620に記載の方法等に従って合成することができる。
A法第1工程と同様の方法で行うことができる。
(第2工程)
式(xi)で示される化合物を1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒中、窒素ガス、アルゴンガス等の無水雰囲気下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等のパラジウム試薬、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等のホスフィン試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン等の塩基の存在下に式(xII)で示される化合物と反応させることにより、目的とする式(xIII)で示される化合物に変換することができる。
反応温度は、0℃〜100℃、好ましくは室温〜80℃、反応時間は、0.5〜10時間、好ましくは1〜5時間である。
式(xII)で示される化合物の一部のものは市販品として入手できる。その他のものも、市販の原料化合物から公知の方法に従って合成することができる。
(第3工程)
A法第6工程と同様の方法で行うことができる。
変形性関節症およびアジュバント関節炎についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
A)変形性関節症
12週齢の雌性Hartley系モルモット(日本チャールズリバー)を用いて、Meacockらの方法(J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990)に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30mg/kgの被験化合物溶液を1日1回、10日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をindia ink(呉竹社製)で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ(ニコン社製)で撮影する。化合物の評価は、撮影画像を用いて関節軟骨表面のOA病変の程度を盲検法でスコア化して行う。
また同様にして、12週齢の雌性NZW系ウサギ(北山ラベス)または12週齢の雌性SD系ラット(日本クレア)を用いて6週間連日経口投与することによっても、確認することができる。
B)アジュバント関節炎
7週齢の雌性Lewisラット(日本チャールズリバー社製)を用いて、Fletcherらの方法(J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 714-721)に従い牛酪死菌を右後肢足蹠へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日から溶媒である0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30mg/kgの被験化合物溶液を1日1回経口投与する。投与21日後、後肢腫脹の程度を体積記録計(塩野義社製)を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢のX線撮影(OHMIC社製)を行う。X線像の判定は関節破壊の程度により0(正常)から3(骨・軟骨完全破壊)までのスコアで盲検法により行う。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等)、および有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等)との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(例えば、光学活性体)やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、MMP−13と比較してMMP−2およびMMP−9には阻害活性を示さず、選択的にかつ優れたMMP−13阻害活性を示す。
本発明化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、歯周炎、肝硬変、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、大腸直腸癌、扁平上皮癌、上皮細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、舌癌、子宮内膜癌、胃癌の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常0.1〜100mg/kg/日であり、好ましくは1〜20mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例
実施例中、以下の略号を使用する。
Me:メチル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
TMS:トリメチルシリル
MOM:メトキシメチル
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-1)の合成
Figure 2008053913
第一工程
3-ヨード安息香酸(1)(0.500 g、2.02 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.300 g、2.22 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580 g、3.02 mmol)を加え、そのまま15分間撹拌した。さらにベンジルアミン(0.440 mL、4.03 mmol)を加え、そのまま6.5時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物(2)(0.573 g、収率84.3%)を得た。
第ニ工程
2-クロロエタノール(2.47 mL、37.0 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート(3.18 mL、36.5 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。これと別に、室温で D-アラニンメチルエステル塩酸塩(4)(5.00 g、35.8 mmol) のアセトニトリル(40 mL)溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリン(19.7 mL、179 mmol)を加え、そのまま3時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え、室温で20時間攪拌した。さらに1-フェニルピペラジン(3)(5.60 g、34.5 mmol)とクロロトリメチルシラン(2.30 mL、18.1 mmol)を加え、80℃で5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物(5)(6.26 g、収率55.4 %)を得た。
第三工程
炭酸水素ナトリウム(2.21 g、26.3 mmol)の水(43 mL)溶液に、室温で塩化メチレン(43 mL)、化合物(5)(4.30 g、13.1 mmol)およびよう素(3.50 g、13.8 mmol)を順次加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に1Nチオ硫酸ナトリウム溶液(10 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn−ヘキサンで洗浄することにより、無色の化合物(6)(6.24 g)を定量的に得た。
第四工程
化合物(6)(6.24 g、13.8 mmol)のテトラヒドロフラン(125 mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(2.92 mL、20.7 mmol)を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.48 g、0.68 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.26 g、1.37 mmol)およびトリエチルアミン(3.84 ml、27.6 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、室温で15時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、薄茶色の化合物(7)(4.32 g、収率74.1%)を得た。
第五工程
化合物(7)(1.80 g、4.25 mmol)のメタノール(18 mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(0.76 g、5.50 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物(8)(1.12 g、収率75.2 %)を得た。
第六工程
化合物(2)(0.120 g、0.356 mmol)および化合物(8)(0.125 g、0.356 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.013 g、0.018 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.007 g、0.036 mmol)およびトリエチルアミン(0.099 ml、0.71 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/3にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、薄茶色の化合物(9)(0.153 g、収率76.7%)を得た。
第七工程
化合物(9)(0.151 g、0.269 mmol)のジメチルスルホキシド(1.2 mL)溶液に、室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液(0.41 mL)を加え、そのまま16時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-1)(0.125 g、収率85.0%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.56 (m, 8H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.16 (t, J=6.4 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[(E)-2-(3-ベンジルカルバモイル-フェニル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-2)の合成
Figure 2008053913
第一工程
3-ビニル安息香酸(10)(0.200 g、1.35 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に、室温でベンジルアミン(0.177 mL、1.62 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.201 g、1.49 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.388 g、2.03 mmol)を加え、そのまま4.5時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物(11)(0.300 g、収率93.6%)を得た。
第二工程
2-クロロエタノール(1.62 mL、24.2 mmol)のアセトニトリル(18 mL)溶液に、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート(2.10 mL、24.1 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。これと別に、室温で D-アラニンメチルエステル塩酸塩(4)(3.30 g、23.6 mmol) のアセトニトリル(7 mL)溶液に、氷冷下、N-メチルモルホリン(10.5 mL、95.4 mmol)を加え、そのまま2時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え、室温で20時間攪拌した。さらに1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン(12)(4.60 g、19.1 mmol)とクロロトリメチルシラン(1.52 mL、12.0 mmol)を加え、80℃で7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物(13)(6.85 g、収率88.4 %)を得た。
第三工程
化合物(11)(0.131 g、0.553 mmol)および化合物(13)(0.150 g、0.369 mmol)の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.017 g、0.018 mmol)、トリ-tert-ブチルホスフィン(0.018 mL、0.074 mmol)およびN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン(0.158 ml, 0.738 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で1.5時間加熱還流した。冷却後、反応液に水(6 mL)を加えて析出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物(14)(0.128 g、収率61.5 %)を得た。
第四工程
化合物(14)(0.122 g、0.217 mmol)のジメチルスルホキシド(2.4 mL)溶液に、室温で 1N水酸化ナトリウム水溶液(0.868 mL)を加え、そのまま5.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。これをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール/水=4/1/0.1にて溶出する部分を集めて濃縮し、析出した結晶をジエチルエーテルにて洗浄することにより、(R)-2-(4-{4-[(E)-2-(3-ベンジルカルバモイル-フェニル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-2)(0.0725 g、収率60.9 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.24 (d, J=16.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.09 (t, J=5.9 Hz, 1H).
前記実施例1または2と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(3-メチル-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-3)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-メチル-4-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-4)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-メチル-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-5)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34-7.48 (m, 5H), 7.84-7.96 (m, 3H), 8.80 (d, J=5.1 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-6)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.78-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.10-8.18 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-7)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-4-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-8)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3,5-ジメチル-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-9)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31 (s, 2H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 3H), 8.80 (d, J=5.4 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-エチル-4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-10)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.64 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-シアノ-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-11)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82-7.96 (m, 4H), 8.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.80-8.86 (m, 2H), 10.98 (s, 1H), 12.50 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-12)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.80-7.94 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.76-8.84 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-フルオロ-4-メチル-5-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-13)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.43-7.46 (m, 4H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ジメチルカルバモイル-5-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-14)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.76-3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-15)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.00-7.06 (m, 3H), 7.44-7.61 (m, 4H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[5-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-16)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.36 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.80-7.95 (m, 4H).
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-17)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 4H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(6-ベンジルカルバモイル-ピリジン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-18)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 9.26 (t, J=6.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジルカルバモイル-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-19)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.33 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.38 (t, J=6.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-ベンジルオキシ)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-20)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05 (br s, 4H), 3.11-3.14 (m, 4H), 3.77-3.86 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.92 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 5H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 9.08 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-ビフェニル-3-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-21)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36-7.54 (m, 7H), 7.64-7.80 (m, 4H), 7.92 (m, 1H), 12.80 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-22)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.39-7.60 (m, 5H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.00 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-23)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.09-3.33 (m, 8H), 3.68-3.78 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 4H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.91 (t, J = 1.5 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-24)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.11-3.41 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.53 (m, 6H), 7.76-8.02 (m, 6H).
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-25)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.07-3.35 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 6.57 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(I-26)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.09-3.40 (m, 8H), 3.64-3.73 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[3-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(I-27)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 3.08-3.54 (m, 9H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.78-7.87 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-28)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.21 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.09-3.16 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.41 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.12 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{(E)-2-[3-(4-フルオロ-3-メチル-ベンジルカルバモイル)-フェニル]-ビニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-29)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.22 (d, J=1.7 Hz, 3H), 3.15-3.28 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.44 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05-7.26 (m, 5H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(2-オキソ-プロピルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-30)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.28-3.43 (m, 8H), 3.75 (m, 1H), 4.09 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.90 (t, J=5.5 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-31)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 7H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-32)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.0 (t, J=1.4 Hz, 1H), 9.18 (t, J=1.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(モルホリン-4-カルボニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-33)の合成
Figure 2008053913
第一工程
7-メトキシ-1-テトラロン(15)(30.0 g、170 mmol)およびよう化亜鉛(1.09 g、3.41 mmol)のベンゼン(75 mL)懸濁液に、室温でトリメチルシリルシアニド(25.0 mL、187 mmol)を加え、そのまま17時間撹拌した。さらに室温でピリジン(270 mL)およびオキシ塩化りん(75 mL)を加え、130℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、22時間攪拌した。この反応液を氷冷下3N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、薄褐色の化合物(16)(27.1 g、収率86.0%)を得た。
第二工程
化合物(16)(27.0 g、146 mmol)の1,4-ジオキサン(540 mL)溶液に、室温で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(39.7 g、175 mmol)を加え、125℃で3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、無色の化合物(17)(20.2 g、収率75.4 %)を得た。
第三工程
化合物(17)(10.0 g、54.6 mmol)とピリジン塩酸塩(50.0 g、433 mmol)の混合物を190℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水(300 mL)に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物(18)(8.75 g、収率94.7 %)を得た。
第四工程
化合物(18)(4.00 g、23.6 mmol)および水酸化カリウム(20.0 g、307 mmol)のエチレングリコール(80 mL)懸濁液を200℃で1.5時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に2N塩酸(150 mL)を加えて析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、無色の化合物(19)(4.00 g、収率89.9 %)を得た。
第五工程
化合物(19)(0.300 g、1.59 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液に、室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.452 g、3.35 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.642 g、3.35 mmol)を加え、そのまま10分間撹拌した。さらにモルホリン(0.292 mL、3.35 mmol)を加え、そのまま15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、無色の化合物(20)(0.352 g、収率85.8%)を得た。
第六工程
化合物(20)(0.200 g、0.777 mmol)の塩化メチレン(2 mL)懸濁液に、氷冷下、ピリジン(0.377 mL、4.66 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.157 mL、0.932 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物(21)(0.277 g、収率91.6%)を得た。
第七工程
化合物(21)(0.274 g、0.704 mmol)および化合物(8)(0.247 g、0.704 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.7 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.025 g、0.035 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.013 g、0.036 mmol)およびトリエチルアミン(0.196 ml、1.41 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で30分間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/4にて溶出する部分を集め、メタノールから再結晶することにより、薄褐色の化合物(22)(0.254 g、収率61.1 %)を得た。
第八工程
化合物(22)(0.217 g、0.367 mmol)のジメチルスルホキシド(3 mL)溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL)を加え、そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン/水から再結晶することにより、(R)-2-(4-{4-[8-(モルホリン-4-カルボニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-33)(0.170 g、収率80.3%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.62 (m, 13H), 3.74-3.87 (m, 4H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48-7.69 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
前記実施例4と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(7-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-34)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=12.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H).
3-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸(I-35)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 8H), 3.78-3.81 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.82 (d, J=7.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-36)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 4H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-シアノ-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-37)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.17 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.85 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76-7.91 (m, 3H), 8.13 (br s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-シアノ-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-38)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.16-3.18 (m, 8H), 3.77-3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (bs, 2H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イル-エチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-39)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.18 (m, 8H), 3.72-3.74 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.98-8.06 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-クロロ-8-シアノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-40)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.82 (bs, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.6, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-1-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-41)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 4H).
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-4-シアノ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-42)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.81-3.84 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
6-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸(I-43)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 8H), 3.80-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 3H), 8.88 (d, J=8.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-44)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.88 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 12.69 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ジメチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-45)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.15 (s, 7H), 3.30 (br s, 4H), 3.79-3.84 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 12.56 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-46)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 3H), 3.16 (bs, 8H), 3.79 (bs, 1H), 7.01 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.57-7.68 (m, 4H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Hz, 1H).
7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-ナフタレン-1-カルボン酸(I-47)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.92-7.93 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ジメチルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-48)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.82 (s, 6H), 3.09-3.35 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-アセチルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-49)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.38 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.45-7.62 (m, 4H), 7.73-7.82 (m, 2H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-シアノメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-50)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52-7.70 (m, 3H), 7.92 (m, 1H), 7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-51)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.38 (m, 8H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.19 (tt, J=6.5 Hz, 1H),
7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7.90 (br s, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-52)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-アセチル-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-53)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.85 (bs, 1H), 8.07 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ペンタン酸(I-54)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82-0.89 (m, 6H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.33-3.38 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 5H), 7.95-8.08 (m, 3H), 8.45 (s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-4-メチル-ペンタン酸(I-55)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.91 (m, 6H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.68-3.73 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.70 (m, 4H), 7.94-8.07 (m, 4H), 8.45 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(2-フルオロ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-56)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.62-3.83 (m, 3H), 4.56 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.70 (m, 3H), 7.90-8.06 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.84 (t, J=4.8 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-モルホリン-4-イル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-57)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.02 (br s, 4H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.89 (br s, 4H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-3.93 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸(I-58)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.95-1.99 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 3.48-3.53 (m, 1H), 7.01 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.70 (m, 4H), 7.84-8.07 (m, 4H), 8.45 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[(E)-2-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(I-59)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=5.4 Hz, 3H), 1.35-1.46 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.64-3.70 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.42-7.62 (m, 5H), 7.89-8.01 (m, 5H), 8.28 (s, 1H), 12.69 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-4-メチル-ペンタン酸(I-60)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35-1.58 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.06-3.50 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.72 (m, 4H), 7.88-8.12 (m, 4H), 8.43 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-61)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.60 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.82 (dd, J=2.7, 6.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.07 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-62)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 3.05-3.50 (m, 12H), 3.80 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52-7.64 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (m, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エチルカルバモイル]-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-63)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.89 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50-7.68 (m, 3H), 7.86-8.06 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.66 (m, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(2-メチルアミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 二塩酸塩(I-64)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.06-3.36 (m, 10H), 3.50-3.90 (m, 3H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90-8.12 (m, 3H), 8.47 (s, 1H), 8.88-9.00 (m, 3H).
(R)-2-(4-{4-[8-(2-アミノ-エチルカルバモイル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 二塩酸塩(I-65)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.30-3.90 (m, 13H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.84 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.90-8.20 (m, 6H), 8.45 (s, 1H), 8.45 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(メチルイミノ-メチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-66)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-シアノ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-67)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.09-3.41 (m, 8H), 3.74-3.87 (m, 1H), 6.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.86-8.10 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (d, J = 16.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-68)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.34 (m, 8H), 3.74-3.83 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.76-7.89 (m, 3H), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-((Z)-2-シアノ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-69)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.87-7.98 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ビニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-70)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.08-3.35 (m, 8H), 3.73-3.85 (m, 1H), 5.51 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.65 (m, 5H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(E)-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ビニル]-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-71)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.36 (m, 8H), 3.75-3.87 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43-8.50 (m, 2H).
(R)-2-(4-{4-[8-((E)-2-クロロ-ビニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-72)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09-3.38 (m, 8H), 3.74-3.87 (m, 1H), 7.02 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-メトキシメトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-73)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.82 bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.96 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-6-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-74)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.17 (m, 4H), 3.81-3.83 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-シアノ-5-フルオロ-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-75)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 4.04 (bs, 1H),7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 7.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-76)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.78 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-77)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-クロロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-78)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 8.17 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-トリフルオロメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-79)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H), 8.01 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルスルファモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-80)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.38 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 8.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-スルファモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-81)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.73-3.76 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64-7.77 (m, 5H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.75 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メチルスルファニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-82)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メタンスルホニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-83)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.92-7.94 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メタンスルフィニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-84)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.07-8.16 (m, 4H).
(R)-2-{4-[4-(8-アミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-85)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-ブロモ-8-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-86)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.79 (bs, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-アミノ-5-ブロモ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸 二塩酸塩(I-87)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.79 (bs, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.0Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ベンジルスルファニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-88)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.82 (bs, 1H), 4.34 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-フェニルメタンスルホニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-89)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 7.04-7.06 (m, 4H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-フェニルメタンスルフィニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-90)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.81-3.84 (m, 1H), 4.23 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.69 (m, 3H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.11 (m, 3H).
(R)-2-{4-[4-(5-アミノ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-91)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.82 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸(I-92)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.46 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 3.08-3.50 (m, 8H), 3.59-3.67 (m, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.75 (m, 4H), 7.98-8.14 (m, 3H), 8.47 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸(I-93)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 1.93-2.06 (m, 1H), 3.08-3.57 (m, 9H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54-7.75 (m, 4H), 7.98-8.13 (m, 2H), 8.47 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-94)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.09-3.45 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.27 (m, 2H), 8.81 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-{1-[(E)-メトキシイミノ]-エチル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-95)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-96)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.10-3.26 (m, 4H), 3.27-3.46 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.69 (m, 3H), 7.88-8.05 (m, 3H).
(R)-2-{4-[4-(8-モルホリン-4-イルメチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-97)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.15-3.36 (m, 8H), 3.57-3.62 (m, 4H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-エチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-98)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.06-3.37 (m, 10H), 3.77-3.86 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.57 (m, 4H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-メトキシ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-99)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.13-3.37 (m, 8H), 3.77-3.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 4H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.89-8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-100)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.88 (s, 6H), 3.20-3.34 (m, 8H), 4.07-4.15 (m, 1H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.63 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチル-ブタン酸(I-101)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.08-3.37 (m, 8H), 3.45-3.54 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-102)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.67-3.76 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48-7.62 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(1-フルオロ-1-メチル-エチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-103)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 22.0 Hz, 6H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.76-3.84 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.67 (m, 4H), 7.88-8.04 (m, 4H), 8.54 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-エチルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-104)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=3.2 Hz, 3 H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.29-3.41 (m, 6H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-カルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-105)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.93-8.08 (m, 4H), 8.44 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ベンジルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-106)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.15-3.38 (m, 8H), 3.77 (m, 1H), 4.56 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.69 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.18 (t, J=6.1 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-シクロプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-107)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.58-0.63 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.13-3.35 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.5 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(5-メチル-オキサゾール-2-イル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-108)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.46 (d, J=1.1 Hz, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.30-3.35 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-オキサゾール-2-イル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-109)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.22 (m, 4H), 3.27-3.48 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.13(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.46 (s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-アセチル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸(I-110)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.25-3.46 (m, 4H), 3.66 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.20(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(1H-ピロール-2-イル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-111)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (d, J=6.7 Hz, 3H), 3.12-3.52 (m, 8H), 3.84 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.96-6.99 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-フラン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-112)の合成
Figure 2008053913
第一工程
7-メトキシ-1-テトラロン(15)(10.0 g、56.7 mmol)とピリジン塩酸塩(50.0 g、433 mmol)の混合物を170℃で7時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を加えて析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、薄黄色の化合物(23)(8.49 g、収率92.3 %)を得た。
第二工程
水素化ナトリウム(1.20 g、30.0 mmol)のテトラヒドロフラン(40 mL)懸濁液に、氷冷下、化合物(23)(4.00 g、24.7 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液を加え、室温で20分間撹拌した。さらに氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(2.25 mL、29.6 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物(24)(4.69 g、収率92.1%)を得た。
第三工程
化合物(24)(4.69 g、22.7 mmol)および2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン(7.00 g、34.1 mmol)の塩化メチレン(50 mL)懸濁液に、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(5.36 mL、31.8 mmol)を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に0.2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、黄色の化合物(25)(3.12 g、収率46.7%)を得た。
第四工程
化合物(25)(0.527 g、1.79 mmol)、フラン-2-ボロン酸(0.401 g、3.58 mmol)および水酸化バリウム八水和物(0.847 g、2.69 mmol)のジメトキシエタン(70 mL)-水(30 mL)混合溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.207 g、0.179 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、80℃で1時間加熱攪拌した。反応液を冷却してから濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物(26)(0.0993 g、収率26.1%)を得た。
第五工程
化合物(26)(0.0954 g、0.449 mmol)の塩化メチレン(1 mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(0.218 mL、2.69 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.113 mL、0.673 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、褐色の化合物(27)(0.141 g、収率91.3%)を得た。
第六工程
化合物(27)(0.139 g、0.403 mmol)および化合物(8)(0.142 g、0.403 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.4 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.014 g、0.020 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0076 g、0.040 mmol)およびトリエチルアミン(0.112 ml、0.806 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で18時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/酢酸エチル=9/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物(28)(0.106 g、収率48.4%)を得た。
第七工程
化合物(28)(0.105 g、0.192 mmol)のテトラヒドロフラン(1 mL)-水(1 mL)混合溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(0.768 mL)を加え、そのまま18時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール/水=6/1/0.1にて溶出する部分を集めて濃縮し、析出した結晶をn-ヘキサン/酢酸エチルにて洗浄することにより、(R)-2-{4-[4-(8-フラン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-112)(0.0094 g、収率9.2%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.08-3.16 (m, 4H), 3.25-3.30 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 6.51 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.57-6.70 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-ベンジルオキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-113)の合成
Figure 2008053913
第一工程
6-メトキシ-クロマノン(29)(0.500 g、2.81 mmol)とピリジン塩酸塩(2.50 g、21.6 mmol)の混合物を170℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、褐色の化合物(30)の粗生成物を得た。
第二工程
化合物(30)の粗生成物の塩化メチレン(5 mL)溶液に、氷冷下、ピリジン(1.40 mL、17 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.57 mL、3.4 mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、褐色の化合物(31)(0.590 g、通算収率72.0%)を得た。
第三工程
化合物(31)(0.260 g、0.883 mmol)および化合物(8)(0.300 g、0.854 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.030 g、0.043 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0076 g、0.089 mmol)およびトリエチルアミン(0.240 ml、1.72 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で2時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/n-ヘキサン/酢酸エチル=2/3/2にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物(32)(0.176 g、収率40.1 %)を得た。
第四工程
化合物(32)(0.070 g、0.14 mmol)のエタノール(1.4 mL)溶液に、室温でピリジン(0.1 mL)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.067 g、0.42 mmol)を加え、80℃で1.5時間加熱撹拌した。反応液を冷却してから濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより、無色の化合物(33)(0.055 g、収率65%)を得た。
第五工程
化合物(33)(0.054 g、0.090 mmol)のジメチルスルホキシド(1 mL)溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(0.27 mL)を加え、そのまま20分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-ベンジルオキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-113)(0.034 g、収率65%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.07-3.32 (m, 8H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.83-7.95 (m, 2H).
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-114)の合成
Figure 2008053913
第一工程
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(34)(2.00 g、8.93 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に、室温で炭酸セシウム(3.49 g、10.7 mmol)およびよう化メチル(0.833 mL、13.4 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、薄褐色の化合物(35)(1.87 g、収率88.0%)を得た。
第二工程
水素化ナトリウム(0.100 g、2.50 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)懸濁液に、氷冷下、化合物(35)(0.500 g、2.10 mmol)およびジエチルシアノメチルホスホナート(0.410 mL、2.53 mmol)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に水および塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、無色の化合物(36)(0.183 g、収率33.4%)を得た。
第三工程
化合物(36)(0.170 g、0.651 mmol)および化合物(8)(0.229 g、0.652 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.023 g、0.033 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.012 g、0.065 mmol)およびトリエチルアミン(0.180 ml、1.29 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で15時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/n-ヘキサン/酢酸エチル=2/3/2にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより、薄黄色の化合物(37)(0.107 g、収率30.9 %)を得た。
第四工程
化合物(37)(0.100 g、0.188 mmol)のジメチルスルホキシド(2 mL)溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(0.56 mL)を加え、そのまま15分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール/水=32/9/1にて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより、(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-シアノ-ビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-114)(0.0593 g、収率60.9%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.09-3.32 (m, 8H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-115)の合成
Figure 2008053913
第一工程
水酸化カリウム(6.70 g、101 mmol)のエタノール(15 mL)-水(15 mL)混合溶液に5-ブロモイサチン(38)(5.00 g、22.1 mmol)およびアセトン(1.63 mL、22.2 mmol)を加え、100℃で9時間加熱撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水洗および乾燥することにより、薄褐色の化合物(39)(3.65 g、収率62.0 %)を得た。
第二工程
化合物(39)(1.00 g、3.76 mmol)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液に、室温で塩化オキザリル(0.46 mL、4.13 mmol)および少量のN,N-ジメチルホルムアミドを加え、そのまま3時間撹拌した。さらにイソプロピルアミン(1.50 mL、17.5 mmol)を加え、そのまま1時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより、薄褐色の化合物(40)(0.260 g、収率22.6%)を得た。
第三工程
化合物(40)(0.219 g、0.713 mmol)および化合物(8)(0.250 g、0.711 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.025 g、0.036 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.014 g、0.074 mmol)およびトリエチルアミン(0.200 ml、1.43 mmol)を加え、再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し、70℃で15時間加熱攪拌した。反応液を冷却し、5%くえん酸水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出する部分を集め、n-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより、黄色の化合物(41)(0.230 g、収率57.4 %)を得た。
第四工程
化合物(41)(0.180 g、0.312 mmol)のジメチルスルホキシド(3.74 mL)溶液に、室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(1.25 mL)を加え、そのまま40分間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトンから再結晶することにより、(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-115)(0.114 g、収率64.9%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).
前記実施例6〜9と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-116)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.00 (dd, J=4.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 8H), 3.58 (bs, 1H), 3.80 (bs, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88 (bs, 1H).
(R)-2-[4-(4-ベンゾフラン-2-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-117)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.37 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-118)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H),
3.78-3.87 (m, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチル-キノリン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-119)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-120)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.08-3.47 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.93 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-エチル-4-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-121)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.69 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.78-3.86 (m, 4H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-ジベンゾフラン-2-イルエチニル-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-122)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.39 (m, 8H), 3.79 (br s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.76 (m, 7H), 7.88 (br s, 1H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H).
5-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-7-メトキシ-ベンゾフラン-2-カルボン酸(I-123)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.62 (m, 8H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-カルバモイル-7-メトキシベンゾフラン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-124)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.37 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-125)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-エトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-126)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.74-3.86 (m, 1H), 4.14 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-127)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 4H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76-7.94 (m, 2H), 11.21 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-128)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.97 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.65 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4,6-ジメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-129)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.77-3.90 (m, 7H), 6.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-ヒドロキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-130)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 4H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 11.18 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルメチル-1H-インドール-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-131)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルメチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-132)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.27 (br s, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4,7-ジメトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-133)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.77-3.89 (m, 7H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(6-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-134)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.09-3.43 (m, 8H), 3.75-3.84 (m, 4H), 6.93 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-メトキシ-3-メチル-ベンゾフラン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-135)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.09-3.46 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 4H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.90 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-メトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-136)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 12.69 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{5-[(Z)-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-137)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.88-7.98 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ジメチルカルバモイル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-138)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.79-3.85 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-139)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.62-2.78 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.86-7.96 (m, 2H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-イソブチルイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-140)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.92 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.86-7.96 (m, 2H), 12.80 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1,2-ジメチル-1H-インドール-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-141)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-142)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.78-3.82 (m, 1H), 6.94-7.20 (m, 5H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[1-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-143)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.55 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.08 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[1-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-144)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12-3.20 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.31 (br s, 4H), 3.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 4.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-ジメチルアミノオキザリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-145)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.16 (br s, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.56 (br s, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-146)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.28 (br s, 4H), 3.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (br s, 2H).
(R)-2-[4-(4-{3-[(Z)-メトキシイミノ]インダン-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-147)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.98-3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.49 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-メトキシ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-148)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.03 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-メトキシ-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-149)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.75 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[(E)-メトキシイミノ]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-150)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.99 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-151)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=4.2 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-152)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.79 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-メトキシイミノ]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-153)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (s, 3H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 2.65-2.95 (m, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 3.86-3.92 (m, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.27 (d, J=1.2 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-154)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88-7.98 (m, 3H), 8.24-8.30 (m, 2H), 12.69 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(7,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-155)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (s, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 12.83 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-カルバモイル-2-エチル-3-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-156)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロピルカルバモイル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-157)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-158)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 6.58 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 11.39 (m, 1H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシカルバモイル-2-メチル-キノリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-159)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 12.68 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(11-イソプロピルカルバモイル-7,8,9,10-テトラヒドロ-6H-シクロヘプタ[b]キノリン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-160)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 1.55-1.95 (m, 6H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.05-3.40 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 2H), 8.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[(E)-イソブトキシイミノ]インダン-5-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-161)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 3.89 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 12.82 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-メトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-162)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.12-3.30 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-2-(tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-163)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.62-2.76 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 3H), 3.11-3.34 (m, 8H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.86-7.98 (m, 2H).
(R)-2-[4-(4-{8-[(Z)-2-メチルアミノ-エトキシイミノ]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸 二塩酸塩(I-164)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72-2.80 (m, 3H), 3.10-3.33 (m, 12H), 3.75-3.87 (m, 1H), 4.37-4.43 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.89 (br s, 2H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-イソブトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-165)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.93-2.07 (m, 1H), 2.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.06-3.31 (m, 8H), 3.72-3.85 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(Z)-エトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(I-166)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.09-3.32 (m, 8H), 3.74-3.85 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 4H), 6.92-7.01 (m, 3H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.87-7.95 (m, 2H).
(S)-2-[4-(4-{4-[(Z)-メトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ペンタン酸(I-167)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30-1.46 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.32 (m, 8H), 3.62-3.73 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.86-7.94 (m, 2H).
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロペニル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-168)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.08-3.47 (m, 8H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.74-6.85 (m, 4H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82-7.94 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-チオフェン-2-イル-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(I-169)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.22-3.29 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 6.33 (t, J=4.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 3H), 7.54 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.9 Hz, 1H).
2-(7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-エチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-3,4-ジヒドロ-ナフタレン-1-イル)-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(I-170)の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 9H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.9 Hz, 2H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.49-3.54 (m, 4H), 4.11 (m, 1H), 5.03 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.14 (t, J=4.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.24 (t, J=3.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H).
(R)-2-(4-{4-[8-(1H-ピロール-2-イル)-5,6-ジヒドロ-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(I-171)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.11-3.44 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 6.09-6.10 (m, 2H), 6.21 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=4.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 4H), 10.96 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-1)の合成
Figure 2008053913
第一工程
4-クロロピリジン-2-カルボン酸(42)(0.800 g,5.08 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)溶液に,室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.755 g,5.59 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.46 g,7.62 mmol)を加え,そのまま15分間撹拌した.さらに4-クロロベンジルアミン(0.744 mL,6.09 mmol)を加え,そのまま3時間撹拌した.反応液に5%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した.有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧濃縮した.残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(43)(1.13 g,収率79%)を得た。
第二工程
化合物(43)(0.400 g,1.42 mmol)のアセトニトリル(12 mL)溶液に,室温で塩化アセチル(0.304 mL,4.27 mmol)およびよう化ナトリウム(4.27 g,28.5 mmol)を加え,12時間加熱還流した.冷却後,反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した.有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧濃縮することにより,薄黄色の化合物(44)(0.560 g)の粗生成物を得た。
第三工程
2-クロロエタノール(2.47 mL,37.0 mmol)のアセトニトリル(40 mL)溶液に,氷冷下,クロロスルホニルイソシアネート(3.18 mL,36.5 mmol)を加え,室温で2時間攪拌した.これと別に,室温でD-アラニンメチルエステル塩酸塩(46)(5.00 g,35.8 mmol) のアセトニトリル(40 mL)溶液に,氷冷下,N-メチルモルホリン(19.7 mL,179 mmol)を加え,そのまま3時間攪拌した。これに上記調製した反応液を加え,室温で20時間攪拌した。さらに1-フェニルピペラジン(45)(5.60 g,34.5 mmol)とクロロトリメチルシラン(2.30 mL,18.1 mmol)を加え,80℃で5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ,5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(47)(6.26 g,収率55 %)を得た。
第四工程
炭酸水素ナトリウム(2.21 g,26.3 mmol)の水(43 mL)溶液に,室温で塩化メチレン(43 mL),化合物(47)(4.30 g,13.1 mmol)およびよう素(3.50 g,13.8 mmol)を順次加え,室温で3.5時間撹拌した。反応液に1Nチオ硫酸ナトリウム溶液(10 mL)を加え,クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した.残渣をn−ヘキサンで洗浄することにより,無色の化合物(48)(6.24 g)を定量的に得た。
第五工程
化合物(48)(6.24 g,13.8 mmol)のテトラヒドロフラン(125 mL)溶液に,トリメチルシリルアセチレン(2.92 mL,20.7 mmol)を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.48 g,0.68 mmol),ヨウ化銅(I)(0.26 g,1.37 mmol)およびトリエチルアミン(3.84 mL,27.6 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,室温で15時間攪拌した.反応液を氷水に注ぎ,5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した.有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,薄茶色の化合物(49)(4.32 g,収率74%)を得た。
第六工程
化合物(49)(1.80 g,4.25 mmol)のメタノール(18 mL)溶液に,室温で炭酸カリウム(0.76 g,5.50 mmol)を加え,室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水−5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した.残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,薄黄色の化合物(50)(1.12 g,収率75%)を得た。
第七工程
化合物(44)(0.200 g,0.537 mmol)および化合物(50)(0.179 g,0.510 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.019 g,0.027 mmol),ヨウ化銅(I)(0.010 g,0.054 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL,0.71 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,薄黄色の化合物(51)(0.245 g,収率77%)を得た。
第八工程
化合物(51)(0.181 g,0.303 mmol)のジメチルスルホキシド(3.6 mL)溶液に,室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を加え,そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-1)(0.130 g、収率74%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.5 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチル-カルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-2)の合成
Figure 2008053913
第一工程
2-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸メチルエステル(52)(2.00 g,7.19 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液に,室温で炭酸カリウム(1.49 g,10.8 mmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(0.743 mL,7.91 mmol)を加え,そのまま20時間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,薄黄色の化合物(53)(1.27 g,収率53%)を得た。
第二工程
化合物(53)を用いて,実施例11の第八工程に準じて合成を行い,化合物(54)を定量的に得た。
第三工程
化合物(54)(0.100 g,0.310 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液に,室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.013 g,0.093 mmol),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.089 g,0.47 mmol)およびアミノアセトニトリル(0.744 mL,6.09 mmol)を加え,そのまま4時間撹拌した。反応液に5%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(55)(0.104 g,収率93%)を得た。
第四工程
化合物(45)および化合物(56)を用いて,実施例11の第三工程に準じて合成を行い,化合物(57)を得た。
第五工程
化合物(57)を用いて,実施例11の第四工程に準じて合成を行い,化合物(58)を得た。
第六工程
化合物(58)を用いて,実施例11の第五工程に準じて合成を行い,化合物(59)を得た。
第七工程
化合物(59)を用いて,実施例11の第六工程に準じて合成を行い,化合物(60)を得た。
第八工程
化合物(60)(3.00 g,7.91 mmol)のジメチルスルホキシド(36 mL)溶液に,室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液(12 mL)を加え,50℃で4時間撹拌した。冷却後,反応液に5%くえん酸水溶液(100 mL)および水(50 mL)を加え,析出した結晶を濾取することにより,無色の化合物(61)(2.60 g,収率90%)を得た。
第九工程
化合物(61)(0.105 g,0.288 mmol)および化合物(55)(0.104 g,0.288 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.010 g,0.014 mmol),ヨウ化銅(I)(0.0055 g,0.029 mmol)およびトリエチルアミン(0.080 mL,0.58 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=4/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチル-カルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ) -3-メチルブタン酸(III-2)(0.110 g,収率64%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 0.94 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.13-2.19 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.32-3.34 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.37 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.12-5.15 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 1H),7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.7Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-3)の合成
Figure 2008053913
第一工程
2-フルオロ-5-ヨード安息香酸(62)(0.250 g,0.940 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に,室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.038 g,0.28 mmol)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.270 g,1.41 mmol)を加え,そのまま15分間撹拌した。さらに4-クロロベンジルアミン(0.744 mL,6.09 mmol)を加え,そのまま16時間撹拌した。反応液に2N 塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した.有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した.残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,無色の化合物(63)(0.288 g、収率79 %)を得た。
第ニ工程
化合物(50)を用いて,実施例2の第八工程に準じて合成を行い,化合物(64)を得た。
第三工程
化合物(64)(0.050 g,0.15 mmol)および化合物(63)(0.052 g,0.13 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.005 g,0.007 mmol),ヨウ化銅(I)(0.003 g,0.015 mmol)およびトリエチルアミン(0.041 mL,0.30 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,室温で1時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=4/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-3)(0.030 g,収率34%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.55-3.61 (m, 1H), 4.47 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.29-7.43 (m, 8H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 9.10 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-4)の合成
Figure 2008053913
第一工程
2-ヒドロキシニコチン酸(65)(13.9 g,100 mmol)のメタノール(140 mL)溶液に,室温で濃硫酸(4.2 mL)およびトルエン(38 mL)を加え,26時間加熱還流した。冷却後,反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて中和した。減圧濃縮した後,飽和塩化アンモニウム水溶液を加え,クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧濃縮することにより,化合物(66)(8.10 g、収率53 %)を得た。
第二工程
化合物(66)(8.10 g,52.9 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液に,室温でN-ヨードこはく酸イミド(15.5 g,68.8 mmol)を加え,23時間加熱還流した。冷却後,減圧濃縮し,酢酸エチル(100 mL)を加え,2時間加熱還流した。冷却後,析出結晶を濾取し,酢酸エチルで洗浄することにより,化合物(67)(11.3 g、収率77 %)を得た。
第三工程
化合物(67)(0.500 g,1.79 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に,室温で60%水素化ナトリウム(0.079 g,2.0 mmol)およびよう化メチル(0.167 mL,2.69 mmol)を加え,そのまま5時間撹拌した。反応液に10%くえん酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶することにより,無色の化合物(68)(0.352 g、収率67%)を得た。
第四工程
化合物(68)(0.300 g,1.02 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に,室温でベンジルアミン(0.559 mL,5.12 mmol)を加え,マイクロウェーブ照射下,150℃で2時間攪拌した.冷却後,減圧濃縮し,得られた残渣をアセトン/酢酸エチルから再結晶することにより,無色の化合物(69)(0.240 g、収率64%)を得た。
第五工程
化合物(69)(0.119 g,0.323 mmol)および化合物(50)(0.114 g,0.323 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した.次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.011 g,0.016 mmol),ヨウ化銅(I)(0.0061 g,0.032 mmol)およびトリエチルアミン(0.090 mL,0.65 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,室温で14時間攪拌した。反応液を5%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/2にて溶出する部分を集め,酢酸エチルから再結晶することにより,薄黄色の化合物(70)(0.077 g、収率40%)を得た。
第六工程
化合物(70)(0.064 g,0.11 mmol)のジメチルスルホキシド(0.5 mL)溶液に,室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液(0.16 mL)を加え,そのまま30分間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した.有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-4)(0.050 g、収率80%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.40 (m, 8H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.02 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.71 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-5)の合成
Figure 2008053913
第一工程
7-ブロモ-2H-イソキノリン-1-オン(71)(0.250 g,1.12 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5 mL)溶液に,室温で炭酸セシウム(0.545 g,1.67 mmol)および臭化ベンジル(0.146 mL,1.23 mmol)を加え,そのまま1時間撹拌した。反応液に10%くえん酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をジイソピロピルエーテルから再結晶することにより,無色の化合物(72)(0.303 g,収率76%)を得た。
第二工程
化合物(72)(0.120 g,0.382 mmol)および化合物(50)(0.134 g,0.382 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.013 g,0.019 mmol),ヨウ化銅(I)(0.0072 g,0.038 mmol)およびトリエチルアミン(0.11 mL,0.76 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,70℃で7時間攪拌した.冷却後,反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め,n-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,無色の化合物(73)(0.104 g、収率47%)を得た。
第三工程
化合物(73)(0.101 g,0.173 mmol)のジメチルスルホキシド(0.8 mL)溶液に,室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液(0.26 mL)を加え,そのまま19時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-5)(0.095 g、収率96%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.92 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-6)の合成
Figure 2008053913
第一工程
5-ヨードアントラニル酸(74)(1.0 g,3.8 mmol)の塩化メチレン(10 mL)溶液に,室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.15 g,1.1 mmol),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.73 g,3.8 mmol)および4-クロロベンジルアミン(0.65 mL,5.2 mmol)を加え,そのまま24時間撹拌した。反応液に水を加え,クロロホルムで抽出した。有機層を5%くえん酸,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより,薄黄色の化合物(75)(1.4 g、収率95 %)を得た。
第二工程
化合物(75)(1.25 g,3.23 mmol)のテトラヒドロフラン(14 mL)溶液に,室温でN,N’-カルボニルビス-1H-イミダゾール(2.00 g,12.3 mmol)を加え,60℃で2.5時間攪拌した。冷却後,反応液に氷水-2N 塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより,薄黄色の化合物(76)(0.85 g、収率64 %)を得た。
第三工程
化合物(76)(0.100 g,0.24 mmol)および化合物(19)(0.090 g,0.24 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液を窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.0083 g,0.012 mmol),ヨウ化銅(I)(0.0045 g,0.024 mmol)およびトリエチルアミン(0.066 mL,0.47 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,そのまま2時間攪拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=2/1/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,薄黄色の化合物(77)(0.110 g、収率68 %)を得た。
第四工程
化合物(77)(0.100 g,0.15 mmol)のジメチルスルホキシド(2.4 mL)溶液に,室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液(0.6 mL)を加え,50℃で2時間攪拌した。冷却後,反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/アセトンから再結晶することにより,(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-6)(0.095 g、収率97%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 11.74 (s, 1H), 12.72 (br s, 1H).
前記実施例11〜16と同様にして以下の化合物を合成した。
(R)-2-{4-[4-(5-tert-ブトキシカルボニルアミノナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-7)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.81 (bs, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-アセチルアミノナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-8)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.53 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H).
(R)-2-{4-[4-(5-アセチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-9)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 3.12-3.20 (m, 4H), 3.80-3.85 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.15-8.21 (m, 3H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-アセチル-5-クロロナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-10)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.83 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-イソプロピルカルボニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-11)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 2H), 8.44 (d, J=7.6 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-12)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.13-3.17 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.91-7.96 (m, 3H), 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-チアゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-13)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.91-7.96 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロフェニル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸メチルエステル(III-14)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.12-3.15 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H), 8.19 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(4-フルオロベンジル)-オキサゾール-2-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-15)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.19 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[3-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-16)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.8 Hz, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 3.74-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.25 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(イソブトキシイミノメチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-17)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 3.12-3.37 (m, 8H), 3.78-3.89 (m, 1H), 4.04 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[8-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-18)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.13-3.23 (m, 4H), 3.31-3.38 (m, 4H), 3.78-3.89 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.68-12.88 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-ペンタノイルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-19)の合成
1H NMR (CDCl3) 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.38-1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.79 (dt, J=16.8, 6.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27-3.34 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 4.07-4.19 (m, 1H), 5.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(2-オキソプロピル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-20)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).
(R)-2-{4-[4-(3-フェニルカルバモイルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-21)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.29-3.35 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.93-7.99 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-((Z)-1-フルオロ-2-フェニルビニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-22)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (d, J=7.4 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.29-3.36 (m, 4H), 3.78-3.89 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 3H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.43-7.56 (m, 6H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾオキサゾール-2-イルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-23)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.79-3.88 (m, 1H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-アセチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-ヒドロキシプロピオン酸(III-24)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 4H), 3.29-3.34 (m, 4H), 3.62 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.78-3.82 (m, 1H), 5.04 (br s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.16-8.22 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[(E)-2-(アセチルナフタレン-2-イル)-ビニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(III-25)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.44 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.69 (br s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 3H), 7.87-7.99 (m, 3H), 8.09-8.12 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-ベンジルオキシイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-26)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.79-3.83 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34-7.58 (m, 8H), 7.82-7.95 (m, 3H), 8.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-27)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.85 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-28)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.19 (m, 4H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.42 (m, 5H), 7.55-7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.79 (br s, 1H), 12.87 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-29)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.00 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.87 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(5-ベンジルカルバモイル-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-30)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.94-2.00 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.28-3.32 (m, 4H), 3.49 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.81 (br s, 2H), 8.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 10.03 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-シアノメチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-31)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (br s, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.82 (m, 6H), 8.28 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-32)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=22.8 Hz, 6H), 1.93-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-クロロ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-33)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 4H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 9.28 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(2-シアノエチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-34)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (br s, 6H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.75-2.79 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-35)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.95-2.02 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.35 (br s, 4H), 3.49-3.53 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24-7.53 (m, 8H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.84 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[(シアノフェニルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-36)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (br s, 6H), 1.92 (br s, 1H), 3.11 (br s, 4H), 3.35 (br s, 4H), 6.37 (br s, 1H), 6.93 (br s, 2H), 7.37-7.99 (m, 12H), 9.80 (br s, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-37)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=6.0 Hz, 6H), 1.93-2.08 (m, 3H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49-7.66 (m, 5H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.34 (t, J=5.6 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[((E)-8-プロペニル)-ナフタレン-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-38)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.10-3.57 (m, 8H), 3.77-3.79 (m, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.46-7.65 (m, 6H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-39)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.09-3.43 (m, 8H), 3.77-3.84 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 12.10 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-40)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.10-3.42 (m, 8H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1-イソブチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-41)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12-2.23 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.09-3.44 (m, 8H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(2-メトキシアセチル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-42)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.40 (m, 11H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンゾイル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-43)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.53-7.65 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-イソブチリル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-44)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.43 (m, 9H), 3.77-3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-メチル-3-ペンタノイル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-45)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.26-1.41 (m, 5H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09-3.31 (m, 8H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74-8.00 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-メチル-3-オキサゾール-2-イル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-46)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09-3.46 (m, 8H), 3.76-3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-シアノメトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-47)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.09-3.34 (m, 8H), 3.73-3.85 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.91 (m, 2H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-48)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.40 (m, 10H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-カルバモイルメトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-49)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08-3.31 (m, 8H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.83 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-2-ヒドロキシエトキシイミノ]-クロマン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-50)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.09-3.31 (m, 8H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.77-7.91 (m, 2H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-2H-クロメン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-51)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.08-3.32 (m, 8H), 3.79 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-52)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.10-3.62 (m, 11H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
N-ベンジル-4-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-フタルアミド酸(III-53)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.92 (m, 9H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22-7.92 (m, 11H), 8.90-8.97 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-54)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.89-2.01 (m, 1H), 3.08-3.56 (m, 9H), 4.77 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 3H).
(R)-2-(4-{4-[4-アセチルアミノ-3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-55)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 3.09-3.35 (m, 8H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 6H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77-7.85 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 11.30 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-ニトロフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-56)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H), 3.08-3.34 (m, 8H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[5-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-57)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.03-3.69 (m, 13H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.73-7.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-イソプロピルアミノオキザリル-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-58)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 12.77 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-59)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(III-60)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-4-メチルペンタン酸(III-61)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.95 (m, 6H), 1.35-1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.70 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-イソプロピルカルバモイル-ナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-62)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.00 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.96-8.05 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.1 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-63)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.81 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-64)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.98 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 9H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-65)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 4.40 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26-7.42 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.78 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-66)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.00-3.60 (m, 13H), 4.72 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24-7.40 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.99 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[5-(4クロロベンジルカルバモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-67)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.42 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.88 (m, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-68)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.50-1.80 (m, 2H), 3.05-3.60 (m, 8H), 3.62 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.46 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-69)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-1.00 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.00-3.60 (m, 9H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.46 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[5-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-70)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32-7.44 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.31 (t, J=6.0 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-アミノ-3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-71)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 6H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.95 (t, J=5.4 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-72)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-7.26 (m, 3H), 7.34-7.48 (m, 4H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 11.73 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-73)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.45 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-クロロベンジルカルバモイル)-4-メチルアミノフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-74)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.06 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-4-メチルアミノフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-75)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.80 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.05-3.60 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.34 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.96 (m, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-76)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.35 (m, 6H), 3.05-3.40 (m, 10H), 3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.56 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(S)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ペンタン酸(III-77)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 3.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.69 (m, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.71 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-エチルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-78)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 7.56 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシエチル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-79)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.54 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.76 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 11.62 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メトキシベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-80)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.87 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-81)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.65 (m, 9H), 4.46 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=1.8, 5.4 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.45 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-ベンジルカルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-82)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.48 (m, 11H), 3.66 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.28 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20-7.42 (m, 8H), 7.60 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.69 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-83)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 11H), 3.68 (t, J=4.2 Hz, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.29 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.73 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-84)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.47 (m, 11H), 3.49 (dd, J=6.6, 9.3 Hz, 1H), 3.68 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.29 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.73 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-カルバモイル-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-85)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.07-3.47 (m, 11H), 3.73 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.29 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-プロピオニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-86)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.48 (m, 10H), 3.82 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(8-プロピオニルナフタレン-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-87)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.60 (m, 11H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-ベンジルカルバモイル-4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-88)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.58 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.09-3.68 (m, 9H), 4.24 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20-7.41 (m, 9H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.26 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-4-フェネチルオキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-89)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 10H), 3.49 (dd, J=6.6, 9.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.17-7.39 (m, 8H), 7.56 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-メチルカルバモイルメトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-90)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.81 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 3H), 3.11-3.48 (m, 9H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 7H), 7.59 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 9.21 (t, J=6.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-91)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 8H), 3.51 (dd, J=6.4, 9.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 7H), 7.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-ベンジル-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-92)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.08-3.54 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 9.12 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(シアノメチルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-93)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.08-3.53 (m, 9H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=1.4, 5.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.51 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-メトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-94)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.52 (m, 9H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.86 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-95)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.10-3.58 (m, 11H), 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-ベンジルオキシ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-96)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.10-3.83 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.94 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-メタンスルホニルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-97)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.02-3.58 (m, 14H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (t, J=4.8 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-98)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.91-2.08 (m, 1H), 3.05-3.48 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J=5.6 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メチル-ブトキシ)フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-99)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-0.95 (m, 12H), 1.68-1.79 (m, 3H), 1.97 (s, 1H), 3.14-3.35 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=10 Hz 1H), 8.67 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-トリフルオロメトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-100)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H),0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.07-3.56 (m, 9H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 9.29 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-101)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.69 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.10-3.78 (m, 9H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-[3-(3-イソプロピルウレイド)-プロピルカルバモイル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-102)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.03-3.55 (m, 16H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.76 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-アセチルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-103)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.10-3.39 (m, 16H), 3.74 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-エトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-104)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 3.03-3.51 (m, 16H), 3.74 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.31 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-(2-メトキシエトキシ)-3-[3-(プロパン-2-スルホニルアミノ)-プロピルカルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-105)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=5.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.08-3.55 (m, 15H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.92-7.05 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(3-メトキシプロポキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-106)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.95-2.06 (m, 3H), 3.08-3.53 (m, 14H), 4.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-[1-(メタンスルホニルピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-107)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 2.69 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.07-3.59 (m, 16H), 3.71 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(チオフェン-2-カルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-108)の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.97 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 3H), 7.06-7.49 (m, 7H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-メトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-109)の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.21-3.30 (m, 4H), 3.31-3.34 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (dd, J=7.2, 8.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.7 Hz, 2H), 5.13 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H),6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H),7.25-7.40 (m, 7H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.19 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-4-メトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-110)の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.22-3.28 (m, 4H), 3.36-3.38 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.11 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-7.07 (m, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.40 (d, J=10.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.7, 7.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=2. 7Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-111)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.09-3.21 (m, 4H), 3.21-3.40 (m, 4H), 3.77-3.83 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.50 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.90-8.05 (m, 3H), 8.43 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-112)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-トリフルオロメトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-113)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.06-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 5H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-ブロモチアゾール-2-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-114)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.99-3.40 (m, 8H), 3.78-3.81 (m, 1H), 7.01 (d, J=9. 0Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.91 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(4-フェノキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-115)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.5 Hz, 3H), 3.12-3.50 (m, 8H), 3.68-3.80 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 6H), 7.19 (t, J=6.9 Hz, 1H),7.41-7.47 (m,2 H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80-7.89 (m, 1H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-イソプロポキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-116)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 6H), 2.98-3.47 (m, 8H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.73-4.77 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15-7.34 (m, 8H), 7.53 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, =9.3 Hz, 1H), 8.52 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-イソプロポキシ-3-(4-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-117)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H), 3.10-3.57 (m, 8H), 3.60-3.78 (m, 1H), 4.59 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.65-4.74 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.53 (dd, J=2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.57 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-118)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=8.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H), 3.05-3.37 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.50 (d, J=5.7Hz, 2H), 4.74-4.83 (m, 1H), 6.98 (d,J =8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.56 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-119)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.07-3.43 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.55 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-カルバモイル-4-イソプロポキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-120)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28-1.35 (m, 9H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.88-7.93 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-イソブトキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-121)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.30 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 7H), 7.55 (dd, J=2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.54 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-イソブトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-122)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.24-1.31 (m, 3H), 1.99-2.06 (m, 1H), 3.12-3.39 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 6H), 7.55 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.61 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイル-4-ヒドロキシフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-123)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, J=7.2 Hz, 3H),3.12-3.27 (m, 8H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m, 3H), 7.24-7.35 (m, 7H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 9.62 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-カルバモイル-4-(2-シクロヘキシルエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-124)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-1.76 (m, 19H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.82-7.84 (m, 2H).
(R)-2-(4-{4-[4-(ベンジルカルバモイルメトキシ)-3-カルバモイルフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-125)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 8H), 3.43-3.47 (m, 1H), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21-7.33 (m, 5H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.7 Hz ,1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.92 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-クロロベンジルカルバモイル)-4-フルオロフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-126)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.92 (m, 6H), 1.97-1.99 (m, 1H), 3.08-3.39 (m, 8H), 4.47 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.32-7.43 (m, 8H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 9.04 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(N’-フェニルヒドラジノカルボニル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-127)の合成
1H NMR (CDCl3) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.6 Hz,3 H), 2.06-2.19 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 4H), 3.22-3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 5.22 (b, 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.87-6.97 (m, 3H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-イソプロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-128)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-0.93 (m, 6H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.13-3.35 (m, 8H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.1 Hz,1H), 7.78 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.59 (t, J=5.7 Hz, 1H), 12.82 (br s ,1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-フェノキシカルバモイルフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-129)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.93 (m, 6H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.08-3.30 (m, 11H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 11.94 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-イソプロポキシ-3-プロパ-2-イルカルバモイルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-130)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.93 (m, 6H), 1.34 (d, J=6.3 Hz ,6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 3.15-3.50 (m, 10H), 4.09 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 8.43 (t, J=3.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-イソブトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-131)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.81-0.98 (m, 12H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 3.10-3.35 (m, 9H), 3.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.68 (t, J=5.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-エトキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-132)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.91 (m, 6H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.47(bs, 1H), 4.23 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.70 (t, J=5.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-プロポキシフェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-133)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-1.08 (m, 9H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.48 (bs, 1H), 4.11 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-ブトキシ-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-134)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.96 (m, 9H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.47 (bs, 1H), 4.15(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J=9.0 Hz ,1H), 7.39 (d ,J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.68 (t ,J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2-エトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-135)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.07-3.57 (m, 11H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.35 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.73 (t, J=5.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-136)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.93 (m, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.10-3.47 (m, 9H), 4.32 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.89 (q, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.77(br s, 1H), 8.84 (t, J=5.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-4-(2-イソプロポキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-137)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.3 Hz, 6H), 1.95-2.01 (m, 1H), 3.10-3.46 (m, 9H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.71 (t, J=5.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-tert-ブトキシエトキシ)-3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-138)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.94-2.01 (m, 1H), 3.12-3.45 (m, 9H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.25-4.28 (m, 2H), 4.34 (d, J=5.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(2-メタンスルホニルアミノエチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-139)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.93 (m, 6H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.10-3.43 (m, 13H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.27-4.30 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.1, 6.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.36 (t, J=6.0 Hz, 1H)
(R)-2-(4-{4-[3-(4-メタンスルホニルアミノブチルカルバモイル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-140)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1,53-1.55 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.95-2.99 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 11H), 3.72-3.75 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 6.94-6.99 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-ベンジル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-141)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.93 (m, 6H), 1.91-2.00 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 9H), 3.72-5.07 (s, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 7H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.74 (d, J=3.3 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチルフェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-142)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.13-3.34 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.04 (t, J=1.5 Hz, 1H), 12.73 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(1-イソブトキシイミノエチル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-143)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 3.93 (d, J=6.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.52 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-144)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-0.93 (m, 6H), 1.97(m, 1H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.47 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.1 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[(4-クロロベンジル)-メチルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(III-145)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.88(d, J=6.2 Hz, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.55 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=14.9, 4.8 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-シクロプロピルカルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-146)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.88(d, J=6.2 Hz, 3H), 3.14-3.39 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.55 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J=14.9, 4.8 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-イソブチルカルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(III-147)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.88 (m, 1H), 3.14-3.39 (m, 10H), 3.79 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J=6.3 Hz).
(R)-2-(4-{4-[2-(シクロヘキシルメチルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(III-148)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91-0.97 (m, 2H), 1.14-1.20 (m, 4H), 1.29 (d, J=7.2, 3H), 1.65-1.69 (m, 5H), 3.14-3.39 (m, 10H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.78 (t, J=6.3 Hz, 1H), 12.7 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[2-(4-クロロフェニル)-エチルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-149)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.09-3.41 (m, 8H), 3.46-3.57 (m, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.1, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.90 (t, J=5.9 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-150)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.25 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(2-クロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-151)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.44-7.51(m, 3H), 7.68 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.39 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-152)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.47 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=5.0, 0.6 Hz, 1H), 9.42 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸 ボラン錯体(III-153)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 4.52 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=5.1, 0.7 Hz, 1H), 9.42 (t, J=6.3 Hz, 1H)
(R)-2-(4-{4-[2-(4-tert-ブチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-154)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 3.08-3.51 (m, 9H), 4.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.2 Hz, 1H), 9.31 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[(6-クロロピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-155)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.66 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3,4-ジクロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-156)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.09-3.42 (m, 8H), 3.49 (dd, J=9.7, 6.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=5.0, 0.8 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3,5-ジクロロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-157)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.10-3.52 (m, 9H), 4.49 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.54 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-158)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.42 (d, J=1.0 Hz, 3H), 3.10-3.41 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-159)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 3.14-3.70 (m, 11H), 4.49 (s, 2H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.35 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ジメチルアミノメチル-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-160)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 3.11-3.21 (m, 4H), 3.30-3.31 (m, 4H), 3.49-3.50 (m, 3H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J=9.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.40 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{(E)-2-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イル]-ビニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-161)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.13-3.49 (m, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50-7.57 (m, 3H), 7.68 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.17 (t, J=6.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-162)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (t, J=9.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.69 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.89 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-163)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.14-3.20 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J=9.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.76 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.11 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-フルオロベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-164)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.14-3.50 (m, 9H), 4.45 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.99 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-フルオロ-3-[(チオフェン-2-イルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-165)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.29 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.98-7.03 (m, 4H), 7.34 (t, J=9.4 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1H), 9.07 (t, J=5.9 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-フルオロ-3-(4-スルファモイルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-166)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.15-3.38 (m, 9H), 4.53 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.8 Hz, 2H), 9.09 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-167)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.14-3.45 (m, 9H), 3.72 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.28 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-フルオロ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-168)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.12-3.49 (m, 9H), 4.50 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.43 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.53 (br s, 2H), 9.08 (t, J=5.8 Hz, 1H).
(R)-3-メチル-2-{4-[4-(1-オキソ-2-ピリジン-4-イルメチル-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-ブタン酸(III-169)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.11-3.48 (m, 9H), 5.23 (s, 2H), 6.74 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (br s, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.52 (br s, 2H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メタンスルホニルベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-170)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.14-3.48 (m, 12H), 5.13 (s, 2H), 6.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピペリジン-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-171)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 3.07 (t, J=5.2, 4H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.18 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[5-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-172)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.12-3.50(m, 9H), 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H), 8.31 (d, J=2.3 H, 1H), 8.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.94 (t, J=5.8 Hz, 1H).
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-メチルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-173)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.77 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.55 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J=5.1, 1H), 7.76-7.81 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 9.45 (t, J=8.3 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-174)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.96 (m, 1H), 3.12-3.50(m, 9H), 4.04 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=4.3, 1H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.44 (t, J=6.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-175)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (br s, 6H), 1.14 (br s, 6H), 1.97 (br s, 1H), 3.15-3.50 (m, 9H), 4.01 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 7.00 (br s, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.66-7.78 (m, 4H), 8.01 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 9.41 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-アセチルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-176)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 3.12-3.52 (m, 9H), 4.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.64 (d, J=4.6, 1H), 7.82 (d, J=9.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.29 (t, J=5.7 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-ベンジルカルバモイル-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-177)の合成
[M+H]=576, 保持時間 2.28 min
LC/MS分析条件 (以下同様)
カラム:Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒:水/アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量:3.00 ml/min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-178)の合成
[M+H]=606, 保持時間 2.28 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-クロロ-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-179)の合成
[M+H]=628, 保持時間 2.48 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-180)の合成
[M+H]=647, 保持時間 1.91 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-181)の合成
[M+H]=594, 保持時間 2.30 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-182)の合成
[M+H]=577, 保持時間 1.30 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-183)の合成
[M+H]=577, 保持時間 1.62 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-184)の合成
[M+H]=608, 保持時間 2.42 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-185)の合成
[M+H]=644, 保持時間 2.50 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-186)の合成
[M+H]=590, 保持時間 2.44 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(チオフェン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-187)の合成
[M+H]=582, 保持時間 2.28 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(フラン-2-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-188)の合成
[M+H]=566, 保持時間 2.19 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3.4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-189)の合成
[M+H]=612, 保持時間 2.69 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-190)の合成
[M+H]=580, 保持時間 1.92 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-191)の合成
[M+H]=638, 保持時間 2.33 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3,5-ジフルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-192)の合成
[M+H]=612, 保持時間 2.61 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-193)の合成
[M+H]=590, 保持時間 2.71 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-194)の合成
[M+H]=644, 保持時間 2.77 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソプロピルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-195)の合成
[M+H]=618, 保持時間 3.07 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-196)の合成
[M+H]=660, 保持時間 2.83 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(3-トリフルオロメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-197)の合成
[M+H]=660, 保持時間 2.88 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3,4-ジメトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-198)の合成
[M+H]=636, 保持時間 2.18 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-199)の合成
[M+H]=620, 保持時間 2.23 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-200)の合成
[M+H]=618, 保持時間 2.44 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-スルファモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-201)の合成
[M+H]=655, 保持時間 1.91 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-202)の合成
[M+H]=581, 保持時間 2.05 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(4-メチルフラザン-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-203)の合成
[M+H]=582, 保持時間 2.05 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-204)の合成
[M+H]=662, 保持時間 2.76 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-205)の合成
[M+H]=634, 保持時間 2.19 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-206)の合成
[M+H]=654, 保持時間 1.98 min
(R)-3-メチル-2-(4-{2-[2-(4-モルホリン-4-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-207)の合成
[M+H]=661, 保持時間 2.13 min
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-208)の合成
[M+H]=582, 保持時間 1.95 min
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(3-メトキシフェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-209)の合成
[M+H]=698, 保持時間 2.86 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ブロモ-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-210)の合成
[M+H]=672, 保持時間 2.79 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-3-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-211)の合成
[M+H]=624, 保持時間 2.29 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ジメチルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-212)の合成
[M+H]=619, 保持時間 1.86 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-213)の合成
[M+H]=594, 保持時間 1.93 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピラゾール-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-214)の合成
[M+H]=642, 保持時間 2.19 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(2,5-ジメチルオキサゾール-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-215)の合成
[M+H]=595, 保持時間 2.01 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-ブロモベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-216)の合成
[M+H]=654, 保持時間 2.47 min
(R)-2-{4-[4-(2-カルバモイルピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-217)の合成
[M+H]=486, 保持時間 1.72 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ピロール-1-イルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-218)の合成
[M+H]=641, 保持時間 2.44 min
(R)-2-[4-(4-{2-[(ビフェニル-4-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-219)の合成
[M+H]=652, 保持時間 2.60 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-220)の合成
[M+H]=622, 保持時間 2.01 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-フェノキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-221)の合成
[M+H]=668, 保持時間 2.59 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-トリフルオロメチルスルファニルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-222)の合成
[M+H]=676, 保持時間 2.61 min
(R)-2-[4-(4-{2-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-223)の合成
[M+H]=705, 保持時間 2.34 min
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(III-224)の合成
[M+H]=705, 保持時間 2.35 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メトキシメチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-225)の合成
[M+H]=638, 保持時間 2.36 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-ヨードベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-226)の合成
[M+H]=702, 保持時間 2.53 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-227)の合成
[M+H]=624, 保持時間 2.39 min
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[2-(4-ウレイドベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(III-228)の合成
[M+H]=634, 保持時間 1.75 min
(R)-2-(4-{4-[2-(4-フルオロ-2-メタンスルホニルアミノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-229)の合成
[M+H]=687, 保持時間 2.18 min
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-メチルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-230)の合成
[M+H]=608, 保持時間 2.45 min
(R)-2-{4-[4-(2-{[5-(4-クロロフェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-カルバモイル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-231)の合成
[M+H]=692, 保持時間 2.73 min
(R)-2-(4-{4-[2-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-232)の合成
[M+H]=665, 保持時間 2.05 min
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-233)
(R)-2-(4-{4-[1-エチル-3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-234)
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-235)
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(III-236)
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-237)
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-238)
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(III-239)
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-240)
(R)-2-(4-{4-[2-(4-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-241)
(R)-2-(4-{4-[4-メトキシ-3-(5-メチルカルバモイルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(III-242)
実施例17
(R)-2-{4-[4-(1-アセチルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-1)の合成
Figure 2008053913
第一工程
化合物(78)(3.00 g,13.4 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)溶液に,トリメチルシリルアセチレン(2.25 mL,16.1 mmol)を加え窒素ガス雰囲気下にて脱気した。次いで,ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(470 mg,0.669 mmol),ヨウ化銅(I)(255 mg,1.34 mmol)およびトリエチルアミン(4.64 mL,33.5 mmol)を加え,再度窒素ガス雰囲気下にて脱気し,70℃で7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ,10%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=3/2にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,黄色の化合物(79)(1.29 g,収率40%)を得た。
第二工程
化合物(79)(1.29 g,5.34 mmol)の塩化メチレン(27 mL)懸濁液に,氷冷下,ピリジン(1.30 mL,16.0 mmol)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.08 mL,6.41 mmol)を加え,室温で2時間撹拌した。反応液に10%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=9/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(80)(1.60 g,収率80%)を得た。
第三工程
化合物(80)(300 mg,0.803 mmol)のトルエン(2.5 mL)溶液に,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(46 mg,0.040 mmol)およびトリ-n-ブチル-(1-エトキシビニル)-すず(0.407 mL,1.21 mmol)を加え,マイクロウェーブ照射下,150℃で30分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ,10%くえん酸水溶液で中和後,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,黄色の化合物(81)(94 mg,収率39%)を得た。
第四工程
化合物(81)(93 mg,0.32 mmol)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に,室温で2N 塩酸(1.2 mL)を加え,そのまま5時間撹拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。得られた残渣の塩化メチレン(4 mL)溶液に,氷冷下,1Mテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(0.35 mL)を加え,そのまま30分間撹拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=6/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(82)(28 mg,収率46%)を得た。
第五工程
化合物(82)(28 mg,0.14 mmol)および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸を用いて,実施例17の第一工程に準じて合成を行い,(R)-2-{4-[4-(1-アセチルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-1)(54 mg,収率60%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.08-3.90 (m, 9H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.63 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H).
実施例18
(R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-2)の合成
Figure 2008053913
第一工程
化合物(83)(5.20 g,42.2 mmol)のテトラヒドロフラン(60 mL)懸濁液に,室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール(8.20 g,50.6 mmol)を加え,75℃で5時間撹拌した。冷却後,反応液に2N 塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をアセトン/n-ヘキサンから再結晶することにより,薄褐色の化合物(84)(3.76 g,収率60%)を得た。
第二工程
化合物(84)(3.76 g,25.2 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)溶液に,室温で炭酸カリウム(5.37 g,37.8 mmol)およびよう化メチル(1.83 mL,30.2 mmol)を加え,50℃で18時間撹拌した。冷却後,反応液に10%くえん酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。得られた残渣の四塩化炭素(100 mL)溶液に,室温でN-ブロモこはく酸イミド(5.38 g,30.2 mmol)および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(496 mg,3.02 mmol)を加え,2時間加熱還流した。冷却後,不溶物を濾過することにより除去し,その濾液を減圧濃縮した。得られた残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)溶液に,室温でアジ化ナトリウム(3.76 g,57.9 mmol)を加え,そのまま16時間撹拌した.反応液に10%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮することにより,化合物(85)の粗生成物を得た。
第三工程
化合物(85)の粗生成物のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液に,室温でトリフェニルホスフィン(7.30 g,27.7 mmol)を加え,そのまま16時間撹拌した。さらに水を加え,そのまま2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し,得られた残渣に,4N 塩酸の1,4-ジオキサン溶液を加え,室温で4時間撹拌した。不溶物を濾取することにより,化合物(86)の粗生成物を得た。
第四工程
文献(Synthetic Communications, 1996, 26, 2017)記載の方法に準じて調製した4-ヨードピリジン-2-カルボン酸 1/2よう化水素酸塩(200 mg,0.639 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液に,室温で1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(26 mg,0.19 mmol),1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(184 mg,0.96 mmol),トリエチルアミン(0.22 mL,1.6 mmol)および化合物(86)の粗生成物を加え,そのまま24時間撹拌した。反応液に10%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸マグネシウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,クロロホルム/酢酸エチル=19/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(87)(193 mg,収率74%)を得た。
第五工程
化合物(87)(193 mg,0.471 mmol)および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]- プロピオン酸を用いて,実施例17の第一工程に準じて合成を行い,R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-6-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-2)(29 mg,収率10%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.12-3.78 (m, 12H), 4.51 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.66 (dd, J=1.3, 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.40 (t, J=6.1 Hz, 1H).
実施例19
(R)-2-[4-(4-{2-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-3)の合成
Figure 2008053913
第一工程
化合物(88)(400 mg,1.82 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL)懸濁液に,室温で1-(ブロモメチル)-4-メチルスルホニルベンゼン(543 mg,2.18 mmol)および炭酸カリウム(327 mg,2.36 mmol)を加え,50℃で6時間撹拌した。冷却後,反応液に1N 塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=8/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,無色の化合物(89)(474 mg,収率67%)を得た。
第二工程
化合物(90)および(R)-2-[4-(4-ヨードフェニル)- ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸メチルエステル(1.76 g,7.25 mmol)を用いて,実施例17の第一工程に準じて合成を行い,薄黄色の化合物(91)(3.04 g,収率85%)を得た。
第三工程
化合物(91)(150 mg,0.277 mmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)溶液に,化合物(89)(140 mg,0.360 mmol),テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(16 mg,0.014 mmol)および2M 炭酸カリウム水溶液(0.42 mL)を加え,
マイクロウェーブ照射下,100℃で15分間攪拌した。冷却後,反応液に10%くえん酸水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し,n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集めて濃縮乾固することにより,黄色の化合物(92)(198 mg,収率99%)を得た。
第四工程
化合物(92)(183 mg,0.253 mmol)のジメチルスルホキシド(4 mL)溶液に,室温で 2 N水酸化ナトリウム水溶液(0.51 mL)を加え,そのまま20時間撹拌した。反応液を氷水-5%くえん酸水溶液に注ぎ,酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し,無水硫酸ナトリウムにて乾燥後,減圧濃縮した。残渣をn-ヘキサン/酢酸エチルから再結晶することにより,(R)-2-[4-(4-{2-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-3)(101 mg,収率56%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20-3.48 (m, 11H), 3.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-イソブトキシ-3-[(チオフェン-2-イルメチル)カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチル-ブタン酸(V-4)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.93 (m, 12H), 2.01 (br s, 2H), 3.15 (br s, 2H), 3.24 (br s, 4H), 3.87 (br s, 2H), 4.66 (br s, 2H), 6.97-7.15 (m, 5H), 7.39-7.57 (m, 4H), 7.75 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-イソブトキシ-3-[(ピリジン-4-イルメチル)カルバモイル]-フェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチル-ブタン酸(V-5)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.93 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 3.23 (br s, 4H), 3.89 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.57 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (br s, 2H), 8.69 (t, J=6.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-イソブトキシ-3-(4-メタンスルホニルベンジルカルバモイル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸(V-6)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.92 (m, 12H), 1.99-2.09 (m, 2H), 3.14 (br s, 2H), 3.23 (br s, 7H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.71 (t, J=6.4 Hz, 1H).
2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-2-メチル-プロピオン酸(V-7)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.39 (s, 6H), 3.16 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.43 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.27 (t, J=6.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-イソブチル-オキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチル-ブタン酸(V-8)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-0.94 (m, 12H), 1.94-2.11 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 2H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-メトキシ-3-オキサゾール-2-イル-フェニルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-9)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H), 3.10-3.60 (m, 9H), 3.91(s, 3H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.93(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-メトキシ-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-10)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.61 (d, J=4.5 Hz, 3H), 3.11-3.49 (m, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.1, 9.0Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-ベンジルオキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-11)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.08-3.45 (m, 8H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.31-7.58 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-メトキシフェニルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-12)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.60 (m, 9H), 3.73 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (d, J=6.0Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.86(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-アセチルアミノフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-13)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.08-3.40 (m, 8H), 3.77-3.85 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-ベンジルカルバモイルフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-14)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.52(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 7.54(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.19 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-15)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.07-3.40 (m, 8H), 3.76-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-16)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 9H), 3.80 (s, 2H), 4.33 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.24-7.27 (m, 7H), 7.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (t, J=5.7 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-{5-[(シアノメチルカルバモイル)-メチル]-オキサゾール-2-イル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-17)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.15-3.50 (m, 9H), 3.83 (s, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H), 8.93 (m, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[5-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イルエチル)-オキサゾール-2-イル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-18)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.45-1.59 (m, 10H), 3.20-3.52 (m, 8H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-19)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.11-3.75 (m, 9H), 3.31 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.22-7.45 (m, 8H), 7.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(4-メタンスルホニルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-20)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.04 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.52-7.67 (m, 6H), 7.92 (m, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H).
4-[3-(2-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-チアゾール-4-イル)-フェノキシメチル]-安息香酸(V-21)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (d, J=5.7 Hz, 3H), 3.05-3.50 (m, 9H), 5.20 (s, 2H),6.98-7.04 (m, 3H), 7.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).
4-[3-(2-{4-[4-((R)-1-カルボキシエチルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-チアゾール-4-イル)-フェノキシメチル]-安息香酸メチルエステル(V-22)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.10-3.57 (m, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.30 (s, 2H),6.98-7.04 (m, 3H), 7.38 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-23)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.28 (d, J=9.0Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.09-3.60 (m, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.21-4.25 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-[5-(ベンジルカルバモイルメチル)-オキサゾール-2-イル]-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-24)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.91 (m, 6H), 3.14-3.61 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.20-4.23 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.34 (m, 6H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.63 (t, J=6.0 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-エトキシ-3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-25)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.26 (m, 6H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2H), 3.12-3.37 (m, 8H), 3.37-3.63 (m, 1H), 4.15 (q, J=6.9 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-エトキシ-3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-26)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.92 (m, 3H), 1.22-1.24 (m, 6H), 1.37 (t, J=6.0 Hz, 3H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.73 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.14-3.75 (m, 9H), 4.17 (q, J=6.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-27)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.62 (d, J=3.0 Hz, 3H), 3.15-3,63 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.23 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)-3-(5-メチルカルバモイルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-28)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.62 (d, J=6.0Hz, 3H), 3.00-3.50 (m, 8H), 3.25 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.70-3.72 (m, 2H), 4.21-4.22 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2-{5-[(シアノメチルカルバモイル)-メチル]-オキサゾール-2-イル}-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-29)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.83 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.11-3.46 (m, 9H), 3.83 (s, 2H), 4.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.85-9.01 (m, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[4-(シアノメチルカルバモイル)-ベンジルカルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-30)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.12-3.50 (m, 9H), 4.29 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 H, 2H), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.80-7.82 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.15 (t, J=5.1 Hz, 1H), 9.48 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-31)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.14-3.56 (m, 9H), 4.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 4H), 7.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.15 (t, J=5.1 Hz, 1H), 9.54 (t, J=5.9 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-シアノベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-32)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.11-3.31 (m, 8H), 3.52 (m, 1H), 4.55 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.52 (t, J=6.1 Hz, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ペンタン酸(V-33)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 3.13-3.53 (m, 9H), 3.71 (s, 3H), 4.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.27 (t, J=6.2 Hz, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-34)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (br s, 6H), 1.97 (br s, 1H), 3.14-3.71 (m, 12H), 4.21 (br s, 2H), 6.87 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 2H),7.26 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-35)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.15-3.31 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.43 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 9.27 (t, J=5.9 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-36)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.3 Hz, 3H), 3.14-3.29 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H).
(S)-2-(4-{4-[2-(4-メトキシベンジル)-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-37)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ) -3-メチルブタン酸(V-38)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.30-3.59 (m, 5H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-39)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.31-3.33 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.1 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(シアノメチルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-40)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.13-3.36 (m, 8H), 3.51 (m, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.35 (t, J=5.2 Hz, 1H).
(R)-メチル-2-[4-(4-{4-[3-(2-ピリジン-4-イルアセチルアミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(V-41)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 4H), 3.33 (br s, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=9.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (br s, 2H), 10.4 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-((Z)-イソブトキシイミノメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-42)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 3.08-3.85 (m, 9H), 3.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-イソブトキシイミノメチル)-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-43)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 3.09-3.83 (m, 9H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-((E)-2-クロロビニル)-1-メチル-1H-インドール-5-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-44)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.08-3.37 (m, 8H), 3.77-3.83 (m, 4H), 6.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 8.01 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-45)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.09-3.54 (m, 9H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノ-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-46)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 3.05-3.36 (m, 8H), 3.80 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37-7.60 (m, 4H), 7.72-7.92 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.40 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-メチルオキサゾール-5-イル-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-47)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.10-3.31 (m, 8H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87-7.93 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-イソブトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-48)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-ベンジルオキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-49)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.76-3.83 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 7H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-4-メトキシベンジルオキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-50)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.09-3.28 (m, 10H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91-6.98 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-51)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.10-3.28 (m, 10H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24-7.38 (m, 8H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(4-ベンジル-1-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-52)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 12H), 3.73-3.84 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.89-7.00 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 7H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.94 (m, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[(E)-メトキシイミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-53)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (t, J = 5.9 Hz, 6H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.27 (m, 10H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-54)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 3.09-3.29 (m, 8H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-{1-[(Z)-メトキシイミノ]-エチル}-1H-インドール-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-55)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.08-3.33 (m, 8H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.82-7.93 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-アセチルベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-56)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.34 (m, 8H), 3.74-3.82 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)-フェニルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-57)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J = 5.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.10-3.39 (m, 11H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.72 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 6.96-7.03 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-58)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 12.74 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-59)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-60)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.95 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.88 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[1-エチル-3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-61)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.89-0.95 (m, 6H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.60 (m, 9H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.87 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=2.4 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-62)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87-0.98 (m, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 4.00-4.15 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-63)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.94 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-ベンジルオキシ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-64)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87-0.95 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.48 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.77 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.82 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-フルオロベンジル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-65)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.78 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.74 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-2-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-66)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 3.05-3.55 (m, 9H), 5.35 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.87 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-67)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 6H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 11.75 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-68)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.50 (m, 9H), 3.55 (s, 3H), 4.96 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.90 (dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-69)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 4H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.72-7.84 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シアノメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-プロピオン酸(V-70)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.78 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(4-フルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-71)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (d, J=7.2 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.80 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.09 (d, J=2.1 Hz, 1H), 12.72 (br s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(3-シクロヘキシルメチル-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-72)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.80-1.35 (m, 11H), 1.50-1.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.82 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08-7.24 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.72-7.84 (m, 2H), 12.65 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{3-[2-(4-フルオロフェニル)-エチル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-73)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.95 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 4.14 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3-フルオロベンジル)-2,2-ジメチル-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-74)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.96 (m, 6H), 1.42 (s, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00-7.18 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H).
(R)-2-{4-[4-(2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-75)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.7 Hz, 2H), 11.79 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[3-(3,4-ジフルオロベンジル)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-76)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.85-0.98 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 3.54 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.00 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 4H), 7.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.89 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.8 Hz, 1H).
(R)-3-メチル-2-{4-[4-(1-メチル-2,4-ジオキソ-3-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-6-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-77)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.86-0.96 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 12.76 (br s, 1H).
(R)-2-[4-(4-{4-[3-(4-カルバモイルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-3-メチルブタン酸(V-78)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 9H), 5.25 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 3H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.50-7.68 (m, 7H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.98 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{4-[3-(4-メチルカルバモイルベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(V-79)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.05-3.40 (m, 8H), 3.49 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.46-7.60 (m, 5H), 7.64 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 12.70 (br s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[2-(3-フルオロ-4-イソプロピルカルバモイルベンジルカルバモイル)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-プロピオン酸(V-80)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.30 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.08-3.84 (m, 9H), 4.03 (qd, J=7.1, 13.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.67 (dd, J=1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.1 Hz, 1H), 9.50 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-プロピオン酸(V-81)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (d, J=7.1 Hz, 3H), 3.08-3.70 (m, 12H), 4.53 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=1.3, 4.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 9.39 (t, J=6.6 Hz, 1H).
(R)-3-メチル-2-(4-{4-[4-(5-メチルイソキサゾール-3-イルメチル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-ブタン酸(V-82)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.06-3.72 (m, 11H), 4.37 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-メトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-83)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.05-3.72 (m, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.98 (t, J=9.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J=9.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.58 (dd, J=1.1, 8.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(4-シアノベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-84)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 2.01 (m, 1H), 3.08-3.75 (m, 11H), 4.39 (t, J=4.3 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.69-7.72 (m, 3H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.05 (d, J=1.0 Hz, 1H).
(R)-3-メチル-2-[4-(4-{2-[(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾオキサゾール-5-イルメチル)-カルバモイル]-ピリジン-4-イルエチニル}-フェニル)-ピペラジン-1-スルホニルアミノ]-ブタン酸(V-85)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.90 (d, J=8.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=8.6 Hz, 3H), 1.99 (m, 1H), 3.08-3.38 (m, 11H), 3.51 (m, 1H), 4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 9.37 (t, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-(4-{4-[4-(3-アセチルアミノフェニル)-チアゾール-2-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-86)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.98 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 8H), 3.51 (dd, J=6.3, 9.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-シアノイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-87)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.00 (m, 1H), 3.20-3.92 (m, 9H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 3H), 8.72 (d, J=5.6 Hz, 1H).
(R)-2-{4-[4-(1-カルバモイルイソキノリン-7-イルエチニル)-フェニル]-ピペラジン-1-スルホニルアミノ}-3-メチルブタン酸(V-88)の合成
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.04-3.85 (m, 9H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
7-{4-[4-((R)-1-カルボキシ-2-メチル-プロピルスルファモイル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルエチニル}-イソキノリン-1-カルボン酸(V-89)の合成
[M+H]=537, 保持時間 2.67 min
LC/MS分析条件
カラム:Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒:水/アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量:3.00 ml/min
(R)-2-(4-{4-[4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルエチニル]-フェニル}-ピペラジン-1-スルホニルアミノ)-3-メチルブタン酸(V-90)の合成
[M+H]=647, 保持時間 1.51 min
LC/MS分析条件
カラム:Phenomenex社 Luna, C18(2), 4.6x50 mm, 5 mm
溶媒:水/アセトニトリル90:10 - 0:100 (3min), 0:100 (1min)
流量:3.00 ml/min
上記と同様の方法で、一般式(I’):
Figure 2008053913

[式中、Rは、
Figure 2008053913

で示される基;
Zは、
Figure 2008053913

で示される基;
Aは、
Figure 2008053913

で示される基;
Wは、
Figure 2008053913

で示される基]で表される化合物において、
(R,Z,A,W)=(a1, b1, c1, d1), (a1, b1, c1, d2), (a1, b1, c1, d3), (a1, b1, c1, d4), (a1, b1, c1, d5), (a1, b1, c1, d6), (a1, b1, c1, d7), (a1, b1, c1, d8), (a1, b1, c1, d9), (a1, b1, c1, d10), (a1, b1, c1, d11), (a1, b1, c1, d12), (a1, b1, c1, d13), (a1, b1, c1, d14), (a1, b1, c1, d15), (a1, b1, c1, d16), (a1, b1, c2, d1), (a1, b1, c2, d2), (a1, b1, c2, d3), (a1, b1, c2, d4), (a1, b1, c2, d5), (a1, b1, c2, d6), (a1, b1, c2, d7), (a1, b1, c2, d8), (a1, b1, c2, d9), (a1, b1, c2, d10), (a1, b1, c2, d11), (a1, b1, c2, d12), (a1, b1, c2, d13), (a1, b1, c2, d14), (a1, b1, c2, d15), (a1, b1, c2, d16), (a1, b1, c3, d1), (a1, b1, c3, d2), (a1, b1, c3, d3), (a1, b1, c3, d4), (a1, b1, c3, d5), (a1, b1, c3, d6), (a1, b1, c3, d7), (a1, b1, c3, d8), (a1, b1, c3, d9), (a1, b1, c3, d10), (a1, b1, c3, d11), (a1, b1, c3, d12), (a1, b1, c3, d13), (a1, b1, c3, d14), (a1, b1, c3, d15), (a1, b1, c3, d16), (a1, b2, c1, d1), (a1, b2, c1, d2), (a1, b2, c1, d3), (a1, b2, c1, d4), (a1, b2, c1, d5), (a1, b2, c1, d6), (a1, b2, c1, d7), (a1, b2, c1, d8), (a1, b2, c1, d9), (a1, b2, c1, d10), (a1, b2, c1, d11), (a1, b2, c1, d12), (a1, b2, c1, d13), (a1, b2, c1, d14), (a1, b2, c1, d15), (a1, b2, c1, d16), (a1, b2, c2, d1), (a1, b2, c2, d2), (a1, b2, c2, d3), (a1, b2, c2, d4), (a1, b2, c2, d5), (a1, b2, c2, d6), (a1, b2, c2, d7), (a1, b2, c2, d8), (a1, b2, c2, d9), (a1, b2, c2, d10), (a1, b2, c2, d11), (a1, b2, c2, d12), (a1, b2, c2, d13), (a1, b2, c2, d14), (a1, b2, c2, d15), (a1, b2, c2, d16), (a1, b2, c3, d1), (a1, b2, c3, d2), (a1, b2, c3, d3), (a1, b2, c3, d4), (a1, b2, c3, d5), (a1, b2, c3, d6), (a1, b2, c3, d7), (a1, b2, c3, d8), (a1, b2, c3, d9), (a1, b2, c3, d10), (a1, b2, c3, d11), (a1, b2, c3, d12), (a1, b2, c3, d13), (a1, b2, c3, d14), (a1, b2, c3, d15), (a1, b2, c3, d16), (a1, b3, c1, d1), (a1, b3, c1, d2), (a1, b3, c1, d3), (a1, b3, c1, d4), (a1, b3, c1, d5), (a1, b3, c1, d6), (a1, b3, c1, d7), (a1, b3, c1, d8), (a1, b3, c1, d9), (a1, b3, c1, d10), (a1, b3, c1, d11), (a1, b3, c1, d12), (a1, b3, c1, d13), (a1, b3, c1, d14), (a1, b3, c1, d15), (a1, b3, c1, d16), (a1, b3, c2, d1), (a1, b3, c2, d2), (a1, b3, c2, d3), (a1, b3, c2, d4), (a1, b3, c2, d5), (a1, b3, c2, d6), (a1, b3, c2, d7), (a1, b3, c2, d8), (a1, b3, c2, d9), (a1, b3, c2, d10), (a1, b3, c2, d11), (a1, b3, c2, d12), (a1, b3, c2, d13), (a1, b3, c2, d14), (a1, b3, c2, d15), (a1, b3, c2, d16), (a1, b3, c3, d1), (a1, b3, c3, d2), (a1, b3, c3, d3), (a1, b3, c3, d4), (a1, b3, c3, d5), (a1, b3, c3, d6), (a1, b3, c3, d7), (a1, b3, c3, d8), (a1, b3, c3, d9), (a1, b3, c3, d10), (a1, b3, c3, d11), (a1, b3, c3, d12), (a1, b3, c3, d13), (a1, b3, c3, d14), (a1, b3, c3, d15), (a1, b3, c3, d16), (a1, b4, c1, d1), (a1, b4, c1, d2), (a1, b4, c1, d3), (a1, b4, c1, d4), (a1, b4, c1, d5), (a1, b4, c1, d6), (a1, b4, c1, d7), (a1, b4, c1, d8), (a1, b4, c1, d9), (a1, b4, c1, d10), (a1, b4, c1, d11), (a1, b4, c1, d12), (a1, b4, c1, d13), (a1, b4, c1, d14), (a1, b4, c1, d15), (a1, b4, c1, d16), (a1, b4, c2, d1), (a1, b4, c2, d2), (a1, b4, c2, d3), (a1, b4, c2, d4), (a1, b4, c2, d5), (a1, b4, c2, d6), (a1, b4, c2, d7), (a1, b4, c2, d8), (a1, b4, c2, d9), (a1, b4, c2, d10), (a1, b4, c2, d11), (a1, b4, c2, d12), (a1, b4, c2, d13), (a1, b4, c2, d14), (a1, b4, c2, d15), (a1, b4, c2, d16), (a1, b4, c3, d1), (a1, b4, c3, d2), (a1, b4, c3, d3), (a1, b4, c3, d4), (a1, b4, c3, d5), (a1, b4, c3, d6), (a1, b4, c3, d7), (a1, b4, c3, d8), (a1, b4, c3, d9), (a1, b4, c3, d10), (a1, b4, c3, d11), (a1, b4, c3, d12), (a1, b4, c3, d13), (a1, b4, c3, d14), (a1, b4, c3, d15), (a1, b4, c3, d16),
(a2, b1, c1, d1), (a2, b1, c1, d2), (a2, b1, c1, d3), (a2, b1, c1, d4), (a2, b1, c1, d5), (a2, b1, c1, d6), (a2, b1, c1, d7), (a2, b1, c1, d8), (a2, b1, c1, d9), (a2, b1, c1, d10), (a2, b1, c1, d11), (a2, b1, c1, d12), (a2, b1, c1, d13), (a2, b1, c1, d14), (a2, b1, c1, d15), (a2, b1, c1, d16), (a2, b1, c2, d1), (a2, b1, c2, d2), (a2, b1, c2, d3), (a2, b1, c2, d4), (a2, b1, c2, d5), (a2, b1, c2, d6), (a2, b1, c2, d7), (a2, b1, c2, d8), (a2, b1, c2, d9), (a2, b1, c2, d10), (a2, b1, c2, d11), (a2, b1, c2, d12), (a2, b1, c2, d13), (a2, b1, c2, d14), (a2, b1, c2, d15), (a2, b1, c2, d16), (a2, b1, c3, d1), (a2, b1, c3, d2), (a2, b1, c3, d3), (a2, b1, c3, d4), (a2, b1, c3, d5), (a2, b1, c3, d6), (a2, b1, c3, d7), (a2, b1, c3, d8), (a2, b1, c3, d9), (a2, b1, c3, d10), (a2, b1, c3, d11), (a2, b1, c3, d12), (a2, b1, c3, d13), (a2, b1, c3, d14), (a2, b1, c3, d15), (a2, b1, c3, d16), (a2, b2, c1, d1), (a2, b2, c1, d2), (a2, b2, c1, d3), (a2, b2, c1, d4), (a2, b2, c1, d5), (a2, b2, c1, d6), (a2, b2, c1, d7), (a2, b2, c1, d8), (a2, b2, c1, d9), (a2, b2, c1, d10), (a2, b2, c1, d11), (a2, b2, c1, d12), (a2, b2, c1, d13), (a2, b2, c1, d14), (a2, b2, c1, d15), (a2, b2, c1, d16), (a2, b2, c2, d1), (a2, b2, c2, d2), (a2, b2, c2, d3), (a2, b2, c2, d4), (a2, b2, c2, d5), (a2, b2, c2, d6), (a2, b2, c2, d7), (a2, b2, c2, d8), (a2, b2, c2, d9), (a2, b2, c2, d10), (a2, b2, c2, d11), (a2, b2, c2, d12), (a2, b2, c2, d13), (a2, b2, c2, d14), (a2, b2, c2, d15), (a2, b2, c2, d16), (a2, b2, c3, d1), (a2, b2, c3, d2), (a2, b2, c3, d3), (a2, b2, c3, d4), (a2, b2, c3, d5), (a2, b2, c3, d6), (a2, b2, c3, d7), (a2, b2, c3, d8), (a2, b2, c3, d9), (a2, b2, c3, d10), (a2, b2, c3, d11), (a2, b2, c3, d12), (a2, b2, c3, d13), (a2, b2, c3, d14), (a2, b2, c3, d15), (a2, b2, c3, d16), (a2, b3, c1, d1), (a2, b3, c1, d2), (a2, b3, c1, d3), (a2, b3, c1, d4), (a2, b3, c1, d5), (a2, b3, c1, d6), (a2, b3, c1, d7), (a2, b3, c1, d8), (a2, b3, c1, d9), (a2, b3, c1, d10), (a2, b3, c1, d11), (a2, b3, c1, d12), (a2, b3, c1, d13), (a2, b3, c1, d14), (a2, b3, c1, d15), (a2, b3, c1, d16), (a2, b3, c2, d1), (a2, b3, c2, d2), (a2, b3, c2, d3), (a2, b3, c2, d4), (a2, b3, c2, d5), (a2, b3, c2, d6), (a2, b3, c2, d7), (a2, b3, c2, d8), (a2, b3, c2, d9), (a2, b3, c2, d10), (a2, b3, c2, d11), (a2, b3, c2, d12), (a2, b3, c2, d13), (a2, b3, c2, d14), (a2, b3, c2, d15), (a2, b3, c2, d16), (a2, b3, c3, d1), (a2, b3, c3, d2), (a2, b3, c3, d3), (a2, b3, c3, d4), (a2, b3, c3, d5), (a2, b3, c3, d6), (a2, b3, c3, d7), (a2, b3, c3, d8), (a2, b3, c3, d9), (a2, b3, c3, d10), (a2, b3, c3, d11), (a2, b3, c3, d12), (a2, b3, c3, d13), (a2, b3, c3, d14), (a2, b3, c3, d15), (a2, b3, c3, d16), (a2, b4, c1, d1), (a2, b4, c1, d2), (a2, b4, c1, d3), (a2, b4, c1, d4), (a2, b4, c1, d5), (a2, b4, c1, d6), (a2, b4, c1, d7), (a2, b4, c1, d8), (a2, b4, c1, d9), (a2, b4, c1, d10), (a2, b4, c1, d11), (a2, b4, c1, d12), (a2, b4, c1, d13), (a2, b4, c1, d14), (a2, b4, c1, d15), (a2, b4, c1, d16), (a2, b4, c2, d1), (a2, b4, c2, d2), (a2, b4, c2, d3), (a2, b4, c2, d4), (a2, b4, c2, d5), (a2, b4, c2, d6), (a2, b4, c2, d7), (a2, b4, c2, d8), (a2, b4, c2, d9), (a2, b4, c2, d10), (a2, b4, c2, d11), (a2, b4, c2, d12), (a2, b4, c2, d13), (a2, b4, c2, d14), (a2, b4, c2, d15), (a2, b4, c2, d16), (a2, b4, c3, d1), (a2, b4, c3, d2), (a2, b4, c3, d3), (a2, b4, c3, d4), (a2, b4, c3, d5), (a2, b4, c3, d6), (a2, b4, c3, d7), (a2, b4, c3, d8), (a2, b4, c3, d9), (a2, b4, c3, d10), (a2, b4, c3, d11), (a2, b4, c3, d12), (a2, b4, c3, d13), (a2, b4, c3, d14), (a2, b4, c3, d15), (a2, b4, c3, d16),
(a3, b1, c1, d1), (a3, b1, c1, d2), (a3, b1, c1, d3), (a3, b1, c1, d4), (a3, b1, c1, d5), (a3, b1, c1, d6), (a3, b1, c1, d7), (a3, b1, c1, d8), (a3, b1, c1, d9), (a3, b1, c1, d10), (a3, b1, c1, d11), (a3, b1, c1, d12), (a3, b1, c1, d13), (a3, b1, c1, d14), (a3, b1, c1, d15), (a3, b1, c1, d16), (a3, b1, c2, d1), (a3, b1, c2, d2), (a3, b1, c2, d3), (a3, b1, c2, d4), (a3, b1, c2, d5), (a3, b1, c2, d6), (a3, b1, c2, d7), (a3, b1, c2, d8), (a3, b1, c2, d9), (a3, b1, c2, d10), (a3, b1, c2, d11), (a3, b1, c2, d12), (a3, b1, c2, d13), (a3, b1, c2, d14), (a3, b1, c2, d15), (a3, b1, c2, d16), (a3, b1, c3, d1), (a3, b1, c3, d2), (a3, b1, c3, d3), (a3, b1, c3, d4), (a3, b1, c3, d5), (a3, b1, c3, d6), (a3, b1, c3, d7), (a3, b1, c3, d8), (a3, b1, c3, d9), (a3, b1, c3, d10), (a3, b1, c3, d11), (a3, b1, c3, d12), (a3, b1, c3, d13), (a3, b1, c3, d14), (a3, b1, c3, d15), (a3, b1, c3, d16), (a3, b2, c1, d1), (a3, b2, c1, d2), (a3, b2, c1, d3), (a3, b2, c1, d4), (a3, b2, c1, d5), (a3, b2, c1, d6), (a3, b2, c1, d7), (a3, b2, c1, d8), (a3, b2, c1, d9), (a3, b2, c1, d10), (a3, b2, c1, d11), (a3, b2, c1, d12), (a3, b2, c1, d13), (a3, b2, c1, d14), (a3, b2, c1, d15), (a3, b2, c1, d16), (a3, b2, c2, d1), (a3, b2, c2, d2), (a3, b2, c2, d3), (a3, b2, c2, d4), (a3, b2, c2, d5), (a3, b2, c2, d6), (a3, b2, c2, d7), (a3, b2, c2, d8), (a3, b2, c2, d9), (a3, b2, c2, d10), (a3, b2, c2, d11), (a3, b2, c2, d12), (a3, b2, c2, d13), (a3, b2, c2, d14), (a3, b2, c2, d15), (a3, b2, c2, d16), (a3, b2, c3, d1), (a3, b2, c3, d2), (a3, b2, c3, d3), (a3, b2, c3, d4), (a3, b2, c3, d5), (a3, b2, c3, d6), (a3, b2, c3, d7), (a3, b2, c3, d8), (a3, b2, c3, d9), (a3, b2, c3, d10), (a3, b2, c3, d11), (a3, b2, c3, d12), (a3, b2, c3, d13), (a3, b2, c3, d14), (a3, b2, c3, d15), (a3, b2, c3, d16), (a3, b3, c1, d1), (a3, b3, c1, d2), (a3, b3, c1, d3), (a3, b3, c1, d4), (a3, b3, c1, d5), (a3, b3, c1, d6), (a3, b3, c1, d7), (a3, b3, c1, d8), (a3, b3, c1, d9), (a3, b3, c1, d10), (a3, b3, c1, d11), (a3, b3, c1, d12), (a3, b3, c1, d13), (a3, b3, c1, d14), (a3, b3, c1, d15), (a3, b3, c1, d16), (a3, b3, c2, d1), (a3, b3, c2, d2), (a3, b3, c2, d3), (a3, b3, c2, d4), (a3, b3, c2, d5), (a3, b3, c2, d6), (a3, b3, c2, d7), (a3, b3, c2, d8), (a3, b3, c2, d9), (a3, b3, c2, d10), (a3, b3, c2, d11), (a3, b3, c2, d12), (a3, b3, c2, d13), (a3, b3, c2, d14), (a3, b3, c2, d15), (a3, b3, c2, d16), (a3, b3, c3, d1), (a3, b3, c3, d2), (a3, b3, c3, d3), (a3, b3, c3, d4), (a3, b3, c3, d5), (a3, b3, c3, d6), (a3, b3, c3, d7), (a3, b3, c3, d8), (a3, b3, c3, d9), (a3, b3, c3, d10), (a3, b3, c3, d11), (a3, b3, c3, d12), (a3, b3, c3, d13), (a3, b3, c3, d14), (a3, b3, c3, d15), (a3, b3, c3, d16), (a3, b4, c1, d1), (a3, b4, c1, d2), (a3, b4, c1, d3), (a3, b4, c1, d4), (a3, b4, c1, d5), (a3, b4, c1, d6), (a3, b4, c1, d7), (a3, b4, c1, d8), (a3, b4, c1, d9), (a3, b4, c1, d10), (a3, b4, c1, d11), (a3, b4, c1, d12), (a3, b4, c1, d13), (a3, b4, c1, d14), (a3, b4, c1, d15), (a3, b4, c1, d16), (a3, b4, c2, d1), (a3, b4, c2, d2), (a3, b4, c2, d3), (a3, b4, c2, d4), (a3, b4, c2, d5), (a3, b4, c2, d6), (a3, b4, c2, d7), (a3, b4, c2, d8), (a3, b4, c2, d9), (a3, b4, c2, d10), (a3, b4, c2, d11), (a3, b4, c2, d12), (a3, b4, c2, d13), (a3, b4, c2, d14), (a3, b4, c2, d15), (a3, b4, c2, d16), (a3, b4, c3, d1), (a3, b4, c3, d2), (a3, b4, c3, d3), (a3, b4, c3, d4), (a3, b4, c3, d5), (a3, b4, c3, d6), (a3, b4, c3, d7), (a3, b4, c3, d8), (a3, b4, c3, d9), (a3, b4, c3, d10), (a3, b4, c3, d11), (a3, b4, c3, d12), (a3, b4, c3, d13), (a3, b4, c3, d14), (a3, b4, c3, d15), (a3, b4, c3, d16),
(a4, b1, c1, d1), (a4, b1, c1, d2), (a4, b1, c1, d3), (a4, b1, c1, d4), (a4, b1, c1, d5), (a4, b1, c1, d6), (a4, b1, c1, d7), (a4, b1, c1, d8), (a4, b1, c1, d9), (a4, b1, c1, d10), (a4, b1, c1, d11), (a4, b1, c1, d12), (a4, b1, c1, d13), (a4, b1, c1, d14), (a4, b1, c1, d15), (a4, b1, c1, d16), (a4, b1, c2, d1), (a4, b1, c2, d2), (a4, b1, c2, d3), (a4, b1, c2, d4), (a4, b1, c2, d5), (a4, b1, c2, d6), (a4, b1, c2, d7), (a4, b1, c2, d8), (a4, b1, c2, d9), (a4, b1, c2, d10), (a4, b1, c2, d11), (a4, b1, c2, d12), (a4, b1, c2, d13), (a4, b1, c2, d14), (a4, b1, c2, d15), (a4, b1, c2, d16), (a4, b1, c3, d1), (a4, b1, c3, d2), (a4, b1, c3, d3), (a4, b1, c3, d4), (a4, b1, c3, d5), (a4, b1, c3, d6), (a4, b1, c3, d7), (a4, b1, c3, d8), (a4, b1, c3, d9), (a4, b1, c3, d10), (a4, b1, c3, d11), (a4, b1, c3, d12), (a4, b1, c3, d13), (a4, b1, c3, d14), (a4, b1, c3, d15), (a4, b1, c3, d16), (a4, b2, c1, d1), (a4, b2, c1, d2), (a4, b2, c1, d3), (a4, b2, c1, d4), (a4, b2, c1, d5), (a4, b2, c1, d6), (a4, b2, c1, d7), (a4, b2, c1, d8), (a4, b2, c1, d9), (a4, b2, c1, d10), (a4, b2, c1, d11), (a4, b2, c1, d12), (a4, b2, c1, d13), (a4, b2, c1, d14), (a4, b2, c1, d15), (a4, b2, c1, d16), (a4, b2, c2, d1), (a4, b2, c2, d2), (a4, b2, c2, d3), (a4, b2, c2, d4), (a4, b2, c2, d5), (a4, b2, c2, d6), (a4, b2, c2, d7), (a4, b2, c2, d8), (a4, b2, c2, d9), (a4, b2, c2, d10), (a4, b2, c2, d11), (a4, b2, c2, d12), (a4, b2, c2, d13), (a4, b2, c2, d14), (a4, b2, c2, d15), (a4, b2, c2, d16), (a4, b2, c3, d1), (a4, b2, c3, d2), (a4, b2, c3, d3), (a4, b2, c3, d4), (a4, b2, c3, d5), (a4, b2, c3, d6), (a4, b2, c3, d7), (a4, b2, c3, d8), (a4, b2, c3, d9), (a4, b2, c3, d10), (a4, b2, c3, d11), (a4, b2, c3, d12), (a4, b2, c3, d13), (a4, b2, c3, d14), (a4, b2, c3, d15), (a4, b2, c3, d16), (a4, b3, c1, d1), (a4, b3, c1, d2), (a4, b3, c1, d3), (a4, b3, c1, d4), (a4, b3, c1, d5), (a4, b3, c1, d6), (a4, b3, c1, d7), (a4, b3, c1, d8), (a4, b3, c1, d9), (a4, b3, c1, d10), (a4, b3, c1, d11), (a4, b3, c1, d12), (a4, b3, c1, d13), (a4, b3, c1, d14), (a4, b3, c1, d15), (a4, b3, c1, d16), (a4, b3, c2, d1), (a4, b3, c2, d2), (a4, b3, c2, d3), (a4, b3, c2, d4), (a4, b3, c2, d5), (a4, b3, c2, d6), (a4, b3, c2, d7), (a4, b3, c2, d8), (a4, b3, c2, d9), (a4, b3, c2, d10), (a4, b3, c2, d11), (a4, b3, c2, d12), (a4, b3, c2, d13), (a4, b3, c2, d14), (a4, b3, c2, d15), (a4, b3, c2, d16), (a4, b3, c3, d1), (a4, b3, c3, d2), (a4, b3, c3, d3), (a4, b3, c3, d4), (a4, b3, c3, d5), (a4, b3, c3, d6), (a4, b3, c3, d7), (a4, b3, c3, d8), (a4, b3, c3, d9), (a4, b3, c3, d10), (a4, b3, c3, d11), (a4, b3, c3, d12), (a4, b3, c3, d13), (a4, b3, c3, d14), (a4, b3, c3, d15), (a4, b3, c3, d16), (a4, b4, c1, d1), (a4, b4, c1, d2), (a4, b4, c1, d3), (a4, b4, c1, d4), (a4, b4, c1, d5), (a4, b4, c1, d6), (a4, b4, c1, d7), (a4, b4, c1, d8), (a4, b4, c1, d9), (a4, b4, c1, d10), (a4, b4, c1, d11), (a4, b4, c1, d12), (a4, b4, c1, d13), (a4, b4, c1, d14), (a4, b4, c1, d15), (a4, b4, c1, d16), (a4, b4, c2, d1), (a4, b4, c2, d2), (a4, b4, c2, d3), (a4, b4, c2, d4), (a4, b4, c2, d5), (a4, b4, c2, d6), (a4, b4, c2, d7), (a4, b4, c2, d8), (a4, b4, c2, d9), (a4, b4, c2, d10), (a4, b4, c2, d11), (a4, b4, c2, d12), (a4, b4, c2, d13), (a4, b4, c2, d14), (a4, b4, c2, d15), (a4, b4, c2, d16), (a4, b4, c3, d1), (a4, b4, c3, d2), (a4, b4, c3, d3), (a4, b4, c3, d4), (a4, b4, c3, d5), (a4, b4, c3, d6), (a4, b4, c3, d7), (a4, b4, c3, d8), (a4, b4, c3, d9), (a4, b4, c3, d10), (a4, b4, c3, d11), (a4, b4, c3, d12), (a4, b4, c3, d13), (a4, b4, c3, d14), (a4, b4, c3, d15), (a4, b4, c3, d16),
(a5, b1, c1, d1), (a5, b1, c1, d2), (a5, b1, c1, d3), (a5, b1, c1, d4), (a5, b1, c1, d5), (a5, b1, c1, d6), (a5, b1, c1, d7), (a5, b1, c1, d8), (a5, b1, c1, d9), (a5, b1, c1, d10), (a5, b1, c1, d11), (a5, b1, c1, d12), (a5, b1, c1, d13), (a5, b1, c1, d14), (a5, b1, c1, d15), (a5, b1, c1, d16), (a5, b1, c2, d1), (a5, b1, c2, d2), (a5, b1, c2, d3), (a5, b1, c2, d4), (a5, b1, c2, d5), (a5, b1, c2, d6), (a5, b1, c2, d7), (a5, b1, c2, d8), (a5, b1, c2, d9), (a5, b1, c2, d10), (a5, b1, c2, d11), (a5, b1, c2, d12), (a5, b1, c2, d13), (a5, b1, c2, d14), (a5, b1, c2, d15), (a5, b1, c2, d16), (a5, b1, c3, d1), (a5, b1, c3, d2), (a5, b1, c3, d3), (a5, b1, c3, d4), (a5, b1, c3, d5), (a5, b1, c3, d6), (a5, b1, c3, d7), (a5, b1, c3, d8), (a5, b1, c3, d9), (a5, b1, c3, d10), (a5, b1, c3, d11), (a5, b1, c3, d12), (a5, b1, c3, d13), (a5, b1, c3, d14), (a5, b1, c3, d15), (a5, b1, c3, d16), (a5, b2, c1, d1), (a5, b2, c1, d2), (a5, b2, c1, d3), (a5, b2, c1, d4), (a5, b2, c1, d5), (a5, b2, c1, d6), (a5, b2, c1, d7), (a5, b2, c1, d8), (a5, b2, c1, d9), (a5, b2, c1, d10), (a5, b2, c1, d11), (a5, b2, c1, d12), (a5, b2, c1, d13), (a5, b2, c1, d14), (a5, b2, c1, d15), (a5, b2, c1, d16), (a5, b2, c2, d1), (a5, b2, c2, d2), (a5, b2, c2, d3), (a5, b2, c2, d4), (a5, b2, c2, d5), (a5, b2, c2, d6), (a5, b2, c2, d7), (a5, b2, c2, d8), (a5, b2, c2, d9), (a5, b2, c2, d10), (a5, b2, c2, d11), (a5, b2, c2, d12), (a5, b2, c2, d13), (a5, b2, c2, d14), (a5, b2, c2, d15), (a5, b2, c2, d16), (a5, b2, c3, d1), (a5, b2, c3, d2), (a5, b2, c3, d3), (a5, b2, c3, d4), (a5, b2, c3, d5), (a5, b2, c3, d6), (a5, b2, c3, d7), (a5, b2, c3, d8), (a5, b2, c3, d9), (a5, b2, c3, d10), (a5, b2, c3, d11), (a5, b2, c3, d12), (a5, b2, c3, d13), (a5, b2, c3, d14), (a5, b2, c3, d15), (a5, b2, c3, d16), (a5, b3, c1, d1), (a5, b3, c1, d2), (a5, b3, c1, d3), (a5, b3, c1, d4), (a5, b3, c1, d5), (a5, b3, c1, d6), (a5, b3, c1, d7), (a5, b3, c1, d8), (a5, b3, c1, d9), (a5, b3, c1, d10), (a5, b3, c1, d11), (a5, b3, c1, d12), (a5, b3, c1, d13), (a5, b3, c1, d14), (a5, b3, c1, d15), (a5, b3, c1, d16), (a5, b3, c2, d1), (a5, b3, c2, d2), (a5, b3, c2, d3), (a5, b3, c2, d4), (a5, b3, c2, d5), (a5, b3, c2, d6), (a5, b3, c2, d7), (a5, b3, c2, d8), (a5, b3, c2, d9), (a5, b3, c2, d10), (a5, b3, c2, d11), (a5, b3, c2, d12), (a5, b3, c2, d13), (a5, b3, c2, d14), (a5, b3, c2, d15), (a5, b3, c2, d16), (a5, b3, c3, d1), (a5, b3, c3, d2), (a5, b3, c3, d3), (a5, b3, c3, d4), (a5, b3, c3, d5), (a5, b3, c3, d6), (a5, b3, c3, d7), (a5, b3, c3, d8), (a5, b3, c3, d9), (a5, b3, c3, d10), (a5, b3, c3, d11), (a5, b3, c3, d12), (a5, b3, c3, d13), (a5, b3, c3, d14), (a5, b3, c3, d15), (a5, b3, c3, d16), (a5, b4, c1, d1), (a5, b4, c1, d2), (a5, b4, c1, d3), (a5, b4, c1, d4), (a5, b4, c1, d5), (a5, b4, c1, d6), (a5, b4, c1, d7), (a5, b4, c1, d8), (a5, b4, c1, d9), (a5, b4, c1, d10), (a5, b4, c1, d11), (a5, b4, c1, d12), (a5, b4, c1, d13), (a5, b4, c1, d14), (a5, b4, c1, d15), (a5, b4, c1, d16), (a5, b4, c2, d1), (a5, b4, c2, d2), (a5, b4, c2, d3), (a5, b4, c2, d4), (a5, b4, c2, d5), (a5, b4, c2, d6), (a5, b4, c2, d7), (a5, b4, c2, d8), (a5, b4, c2, d9), (a5, b4, c2, d10), (a5, b4, c2, d11), (a5, b4, c2, d12), (a5, b4, c2, d13), (a5, b4, c2, d14), (a5, b4, c2, d15), (a5, b4, c2, d16), (a5, b4, c3, d1), (a5, b4, c3, d2), (a5, b4, c3, d3), (a5, b4, c3, d4), (a5, b4, c3, d5), (a5, b4, c3, d6), (a5, b4, c3, d7), (a5, b4, c3, d8), (a5, b4, c3, d9), (a5, b4, c3, d10), (a5, b4, c3, d11), (a5, b4, c3, d12), (a5, b4, c3, d13), (a5, b4, c3, d14), (a5, b4, c3, d15), (a5, b4, c3, d16),
(a6, b1, c1, d1), (a6, b1, c1, d2), (a6, b1, c1, d3), (a6, b1, c1, d4), (a6, b1, c1, d5), (a6, b1, c1, d6), (a6, b1, c1, d7), (a6, b1, c1, d8), (a6, b1, c1, d9), (a6, b1, c1, d10), (a6, b1, c1, d11), (a6, b1, c1, d12), (a6, b1, c1, d13), (a6, b1, c1, d14), (a6, b1, c1, d15), (a6, b1, c1, d16), (a6, b1, c2, d1), (a6, b1, c2, d2), (a6, b1, c2, d3), (a6, b1, c2, d4), (a6, b1, c2, d5), (a6, b1, c2, d6), (a6, b1, c2, d7), (a6, b1, c2, d8), (a6, b1, c2, d9), (a6, b1, c2, d10), (a6, b1, c2, d11), (a6, b1, c2, d12), (a6, b1, c2, d13), (a6, b1, c2, d14), (a6, b1, c2, d15), (a6, b1, c2, d16), (a6, b1, c3, d1), (a6, b1, c3, d2), (a6, b1, c3, d3), (a6, b1, c3, d4), (a6, b1, c3, d5), (a6, b1, c3, d6), (a6, b1, c3, d7), (a6, b1, c3, d8), (a6, b1, c3, d9), (a6, b1, c3, d10), (a6, b1, c3, d11), (a6, b1, c3, d12), (a6, b1, c3, d13), (a6, b1, c3, d14), (a6, b1, c3, d15), (a6, b1, c3, d16), (a6, b2, c1, d1), (a6, b2, c1, d2), (a6, b2, c1, d3), (a6, b2, c1, d4), (a6, b2, c1, d5), (a6, b2, c1, d6), (a6, b2, c1, d7), (a6, b2, c1, d8), (a6, b2, c1, d9), (a6, b2, c1, d10), (a6, b2, c1, d11), (a6, b2, c1, d12), (a6, b2, c1, d13), (a6, b2, c1, d14), (a6, b2, c1, d15), (a6, b2, c1, d16), (a6, b2, c2, d1), (a6, b2, c2, d2), (a6, b2, c2, d3), (a6, b2, c2, d4), (a6, b2, c2, d5), (a6, b2, c2, d6), (a6, b2, c2, d7), (a6, b2, c2, d8), (a6, b2, c2, d9), (a6, b2, c2, d10), (a6, b2, c2, d11), (a6, b2, c2, d12), (a6, b2, c2, d13), (a6, b2, c2, d14), (a6, b2, c2, d15), (a6, b2, c2, d16), (a6, b2, c3, d1), (a6, b2, c3, d2), (a6, b2, c3, d3), (a6, b2, c3, d4), (a6, b2, c3, d5), (a6, b2, c3, d6), (a6, b2, c3, d7), (a6, b2, c3, d8), (a6, b2, c3, d9), (a6, b2, c3, d10), (a6, b2, c3, d11), (a6, b2, c3, d12), (a6, b2, c3, d13), (a6, b2, c3, d14), (a6, b2, c3, d15), (a6, b2, c3, d16), (a6, b3, c1, d1), (a6, b3, c1, d2), (a6, b3, c1, d3), (a6, b3, c1, d4), (a6, b3, c1, d5), (a6, b3, c1, d6), (a6, b3, c1, d7), (a6, b3, c1, d8), (a6, b3, c1, d9), (a6, b3, c1, d10), (a6, b3, c1, d11), (a6, b3, c1, d12), (a6, b3, c1, d13), (a6, b3, c1, d14), (a6, b3, c1, d15), (a6, b3, c1, d16), (a6, b3, c2, d1), (a6, b3, c2, d2), (a6, b3, c2, d3), (a6, b3, c2, d4), (a6, b3, c2, d5), (a6, b3, c2, d6), (a6, b3, c2, d7), (a6, b3, c2, d8), (a6, b3, c2, d9), (a6, b3, c2, d10), (a6, b3, c2, d11), (a6, b3, c2, d12), (a6, b3, c2, d13), (a6, b3, c2, d14), (a6, b3, c2, d15), (a6, b3, c2, d16), (a6, b3, c3, d1), (a6, b3, c3, d2), (a6, b3, c3, d3), (a6, b3, c3, d4), (a6, b3, c3, d5), (a6, b3, c3, d6), (a6, b3, c3, d7), (a6, b3, c3, d8), (a6, b3, c3, d9), (a6, b3, c3, d10), (a6, b3, c3, d11), (a6, b3, c3, d12), (a6, b3, c3, d13), (a6, b3, c3, d14), (a6, b3, c3, d15), (a6, b3, c3, d16), (a6, b4, c1, d1), (a6, b4, c1, d2), (a6, b4, c1, d3), (a6, b4, c1, d4), (a6, b4, c1, d5), (a6, b4, c1, d6), (a6, b4, c1, d7), (a6, b4, c1, d8), (a6, b4, c1, d9), (a6, b4, c1, d10), (a6, b4, c1, d11), (a6, b4, c1, d12), (a6, b4, c1, d13), (a6, b4, c1, d14), (a6, b4, c1, d15), (a6, b4, c1, d16), (a6, b4, c2, d1), (a6, b4, c2, d2), (a6, b4, c2, d3), (a6, b4, c2, d4), (a6, b4, c2, d5), (a6, b4, c2, d6), (a6, b4, c2, d7), (a6, b4, c2, d8), (a6, b4, c2, d9), (a6, b4, c2, d10), (a6, b4, c2, d11), (a6, b4, c2, d12), (a6, b4, c2, d13), (a6, b4, c2, d14), (a6, b4, c2, d15), (a6, b4, c2, d16), (a6, b4, c3, d1), (a6, b4, c3, d2), (a6, b4, c3, d3), (a6, b4, c3, d4), (a6, b4, c3, d5), (a6, b4, c3, d6), (a6, b4, c3, d7), (a6, b4, c3, d8), (a6, b4, c3, d9), (a6, b4, c3, d10), (a6, b4, c3, d11), (a6, b4, c3, d12), (a6, b4, c3, d13), (a6, b4, c3, d14), (a6, b4, c3, d15), (a6, b4, c3, d16),
(a7, b1, c1, d1), (a7, b1, c1, d2), (a7, b1, c1, d3), (a7, b1, c1, d4), (a7, b1, c1, d5), (a7, b1, c1, d6), (a7, b1, c1, d7), (a7, b1, c1, d8), (a7, b1, c1, d9), (a7, b1, c1, d10), (a7, b1, c1, d11), (a7, b1, c1, d12), (a7, b1, c1, d13), (a7, b1, c1, d14), (a7, b1, c1, d15), (a7, b1, c1, d16), (a7, b1, c2, d1), (a7, b1, c2, d2), (a7, b1, c2, d3), (a7, b1, c2, d4), (a7, b1, c2, d5), (a7, b1, c2, d6), (a7, b1, c2, d7), (a7, b1, c2, d8), (a7, b1, c2, d9), (a7, b1, c2, d10), (a7, b1, c2, d11), (a7, b1, c2, d12), (a7, b1, c2, d13), (a7, b1, c2, d14), (a7, b1, c2, d15), (a7, b1, c2, d16), (a7, b1, c3, d1), (a7, b1, c3, d2), (a7, b1, c3, d3), (a7, b1, c3, d4), (a7, b1, c3, d5), (a7, b1, c3, d6), (a7, b1, c3, d7), (a7, b1, c3, d8), (a7, b1, c3, d9), (a7, b1, c3, d10), (a7, b1, c3, d11), (a7, b1, c3, d12), (a7, b1, c3, d13), (a7, b1, c3, d14), (a7, b1, c3, d15), (a7, b1, c3, d16), (a7, b2, c1, d1), (a7, b2, c1, d2), (a7, b2, c1, d3), (a7, b2, c1, d4), (a7, b2, c1, d5), (a7, b2, c1, d6), (a7, b2, c1, d7), (a7, b2, c1, d8), (a7, b2, c1, d9), (a7, b2, c1, d10), (a7, b2, c1, d11), (a7, b2, c1, d12), (a7, b2, c1, d13), (a7, b2, c1, d14), (a7, b2, c1, d15), (a7, b2, c1, d16), (a7, b2, c2, d1), (a7, b2, c2, d2), (a7, b2, c2, d3), (a7, b2, c2, d4), (a7, b2, c2, d5), (a7, b2, c2, d6), (a7, b2, c2, d7), (a7, b2, c2, d8), (a7, b2, c2, d9), (a7, b2, c2, d10), (a7, b2, c2, d11), (a7, b2, c2, d12), (a7, b2, c2, d13), (a7, b2, c2, d14), (a7, b2, c2, d15), (a7, b2, c2, d16), (a7, b2, c3, d1), (a7, b2, c3, d2), (a7, b2, c3, d3), (a7, b2, c3, d4), (a7, b2, c3, d5), (a7, b2, c3, d6), (a7, b2, c3, d7), (a7, b2, c3, d8), (a7, b2, c3, d9), (a7, b2, c3, d10), (a7, b2, c3, d11), (a7, b2, c3, d12), (a7, b2, c3, d13), (a7, b2, c3, d14), (a7, b2, c3, d15), (a7, b2, c3, d16), (a7, b3, c1, d1), (a7, b3, c1, d2), (a7, b3, c1, d3), (a7, b3, c1, d4), (a7, b3, c1, d5), (a7, b3, c1, d6), (a7, b3, c1, d7), (a7, b3, c1, d8), (a7, b3, c1, d9), (a7, b3, c1, d10), (a7, b3, c1, d11), (a7, b3, c1, d12), (a7, b3, c1, d13), (a7, b3, c1, d14), (a7, b3, c1, d15), (a7, b3, c1, d16), (a7, b3, c2, d1), (a7, b3, c2, d2), (a7, b3, c2, d3), (a7, b3, c2, d4), (a7, b3, c2, d5), (a7, b3, c2, d6), (a7, b3, c2, d7), (a7, b3, c2, d8), (a7, b3, c2, d9), (a7, b3, c2, d10), (a7, b3, c2, d11), (a7, b3, c2, d12), (a7, b3, c2, d13), (a7, b3, c2, d14), (a7, b3, c2, d15), (a7, b3, c2, d16), (a7, b3, c3, d1), (a7, b3, c3, d2), (a7, b3, c3, d3), (a7, b3, c3, d4), (a7, b3, c3, d5), (a7, b3, c3, d6), (a7, b3, c3, d7), (a7, b3, c3, d8), (a7, b3, c3, d9), (a7, b3, c3, d10), (a7, b3, c3, d11), (a7, b3, c3, d12), (a7, b3, c3, d13), (a7, b3, c3, d14), (a7, b3, c3, d15), (a7, b3, c3, d16), (a7, b4, c1, d1), (a7, b4, c1, d2), (a7, b4, c1, d3), (a7, b4, c1, d4), (a7, b4, c1, d5), (a7, b4, c1, d6), (a7, b4, c1, d7), (a7, b4, c1, d8), (a7, b4, c1, d9), (a7, b4, c1, d10), (a7, b4, c1, d11), (a7, b4, c1, d12), (a7, b4, c1, d13), (a7, b4, c1, d14), (a7, b4, c1, d15), (a7, b4, c1, d16), (a7, b4, c2, d1), (a7, b4, c2, d2), (a7, b4, c2, d3), (a7, b4, c2, d4), (a7, b4, c2, d5), (a7, b4, c2, d6), (a7, b4, c2, d7), (a7, b4, c2, d8), (a7, b4, c2, d9), (a7, b4, c2, d10), (a7, b4, c2, d11), (a7, b4, c2, d12), (a7, b4, c2, d13), (a7, b4, c2, d14), (a7, b4, c2, d15), (a7, b4, c2, d16), (a7, b4, c3, d1), (a7, b4, c3, d2), (a7, b4, c3, d3), (a7, b4, c3, d4), (a7, b4, c3, d5), (a7, b4, c3, d6), (a7, b4, c3, d7), (a7, b4, c3, d8), (a7, b4, c3, d9), (a7, b4, c3, d10), (a7, b4, c3, d11), (a7, b4, c3, d12), (a7, b4, c3, d13), (a7, b4, c3, d14), (a7, b4, c3, d15), (a7, b4, c3, d16),
(a8, b1, c1, d1), (a8, b1, c1, d2), (a8, b1, c1, d3), (a8, b1, c1, d4), (a8, b1, c1, d5), (a8, b1, c1, d6), (a8, b1, c1, d7), (a8, b1, c1, d8), (a8, b1, c1, d9), (a8, b1, c1, d10), (a8, b1, c1, d11), (a8, b1, c1, d12), (a8, b1, c1, d13), (a8, b1, c1, d14), (a8, b1, c1, d15), (a8, b1, c1, d16), (a8, b1, c2, d1), (a8, b1, c2, d2), (a8, b1, c2, d3), (a8, b1, c2, d4), (a8, b1, c2, d5), (a8, b1, c2, d6), (a8, b1, c2, d7), (a8, b1, c2, d8), (a8, b1, c2, d9), (a8, b1, c2, d10), (a8, b1, c2, d11), (a8, b1, c2, d12), (a8, b1, c2, d13), (a8, b1, c2, d14), (a8, b1, c2, d15), (a8, b1, c2, d16), (a8, b1, c3, d1), (a8, b1, c3, d2), (a8, b1, c3, d3), (a8, b1, c3, d4), (a8, b1, c3, d5), (a8, b1, c3, d6), (a8, b1, c3, d7), (a8, b1, c3, d8), (a8, b1, c3, d9), (a8, b1, c3, d10), (a8, b1, c3, d11), (a8, b1, c3, d12), (a8, b1, c3, d13), (a8, b1, c3, d14), (a8, b1, c3, d15), (a8, b1, c3, d16), (a8, b2, c1, d1), (a8, b2, c1, d2), (a8, b2, c1, d3), (a8, b2, c1, d4), (a8, b2, c1, d5), (a8, b2, c1, d6), (a8, b2, c1, d7), (a8, b2, c1, d8), (a8, b2, c1, d9), (a8, b2, c1, d10), (a8, b2, c1, d11), (a8, b2, c1, d12), (a8, b2, c1, d13), (a8, b2, c1, d14), (a8, b2, c1, d15), (a8, b2, c1, d16), (a8, b2, c2, d1), (a8, b2, c2, d2), (a8, b2, c2, d3), (a8, b2, c2, d4), (a8, b2, c2, d5), (a8, b2, c2, d6), (a8, b2, c2, d7), (a8, b2, c2, d8), (a8, b2, c2, d9), (a8, b2, c2, d10), (a8, b2, c2, d11), (a8, b2, c2, d12), (a8, b2, c2, d13), (a8, b2, c2, d14), (a8, b2, c2, d15), (a8, b2, c2, d16), (a8, b2, c3, d1), (a8, b2, c3, d2), (a8, b2, c3, d3), (a8, b2, c3, d4), (a8, b2, c3, d5), (a8, b2, c3, d6), (a8, b2, c3, d7), (a8, b2, c3, d8), (a8, b2, c3, d9), (a8, b2, c3, d10), (a8, b2, c3, d11), (a8, b2, c3, d12), (a8, b2, c3, d13), (a8, b2, c3, d14), (a8, b2, c3, d15), (a8, b2, c3, d16), (a8, b3, c1, d1), (a8, b3, c1, d2), (a8, b3, c1, d3), (a8, b3, c1, d4), (a8, b3, c1, d5), (a8, b3, c1, d6), (a8, b3, c1, d7), (a8, b3, c1, d8), (a8, b3, c1, d9), (a8, b3, c1, d10), (a8, b3, c1, d11), (a8, b3, c1, d12), (a8, b3, c1, d13), (a8, b3, c1, d14), (a8, b3, c1, d15), (a8, b3, c1, d16), (a8, b3, c2, d1), (a8, b3, c2, d2), (a8, b3, c2, d3), (a8, b3, c2, d4), (a8, b3, c2, d5), (a8, b3, c2, d6), (a8, b3, c2, d7), (a8, b3, c2, d8), (a8, b3, c2, d9), (a8, b3, c2, d10), (a8, b3, c2, d11), (a8, b3, c2, d12), (a8, b3, c2, d13), (a8, b3, c2, d14), (a8, b3, c2, d15), (a8, b3, c2, d16), (a8, b3, c3, d1), (a8, b3, c3, d2), (a8, b3, c3, d3), (a8, b3, c3, d4), (a8, b3, c3, d5), (a8, b3, c3, d6), (a8, b3, c3, d7), (a8, b3, c3, d8), (a8, b3, c3, d9), (a8, b3, c3, d10), (a8, b3, c3, d11), (a8, b3, c3, d12), (a8, b3, c3, d13), (a8, b3, c3, d14), (a8, b3, c3, d15), (a8, b3, c3, d16), (a8, b4, c1, d1), (a8, b4, c1, d2), (a8, b4, c1, d3), (a8, b4, c1, d4), (a8, b4, c1, d5), (a8, b4, c1, d6), (a8, b4, c1, d7), (a8, b4, c1, d8), (a8, b4, c1, d9), (a8, b4, c1, d10), (a8, b4, c1, d11), (a8, b4, c1, d12), (a8, b4, c1, d13), (a8, b4, c1, d14), (a8, b4, c1, d15), (a8, b4, c1, d16), (a8, b4, c2, d1), (a8, b4, c2, d2), (a8, b4, c2, d3), (a8, b4, c2, d4), (a8, b4, c2, d5), (a8, b4, c2, d6), (a8, b4, c2, d7), (a8, b4, c2, d8), (a8, b4, c2, d9), (a8, b4, c2, d10), (a8, b4, c2, d11), (a8, b4, c2, d12), (a8, b4, c2, d13), (a8, b4, c2, d14), (a8, b4, c2, d15), (a8, b4, c2, d16), (a8, b4, c3, d1), (a8, b4, c3, d2), (a8, b4, c3, d3), (a8, b4, c3, d4), (a8, b4, c3, d5), (a8, b4, c3, d6), (a8, b4, c3, d7), (a8, b4, c3, d8), (a8, b4, c3, d9), (a8, b4, c3, d10), (a8, b4, c3, d11), (a8, b4, c3, d12), (a8, b4, c3, d13), (a8, b4, c3, d14), (a8, b4, c3, d15), (a8, b4, c3, d16),
(a9, b1, c1, d1), (a9, b1, c1, d2), (a9, b1, c1, d3), (a9, b1, c1, d4), (a9, b1, c1, d5), (a9, b1, c1, d6), (a9, b1, c1, d7), (a9, b1, c1, d8), (a9, b1, c1, d9), (a9, b1, c1, d10), (a9, b1, c1, d11), (a9, b1, c1, d12), (a9, b1, c1, d13), (a9, b1, c1, d14), (a9, b1, c1, d15), (a9, b1, c1, d16), (a9, b1, c2, d1), (a9, b1, c2, d2), (a9, b1, c2, d3), (a9, b1, c2, d4), (a9, b1, c2, d5), (a9, b1, c2, d6), (a9, b1, c2, d7), (a9, b1, c2, d8), (a9, b1, c2, d9), (a9, b1, c2, d10), (a9, b1, c2, d11), (a9, b1, c2, d12), (a9, b1, c2, d13), (a9, b1, c2, d14), (a9, b1, c2, d15), (a9, b1, c2, d16), (a9, b1, c3, d1), (a9, b1, c3, d2), (a9, b1, c3, d3), (a9, b1, c3, d4), (a9, b1, c3, d5), (a9, b1, c3, d6), (a9, b1, c3, d7), (a9, b1, c3, d8), (a9, b1, c3, d9), (a9, b1, c3, d10), (a9, b1, c3, d11), (a9, b1, c3, d12), (a9, b1, c3, d13), (a9, b1, c3, d14), (a9, b1, c3, d15), (a9, b1, c3, d16), (a9, b2, c1, d1), (a9, b2, c1, d2), (a9, b2, c1, d3), (a9, b2, c1, d4), (a9, b2, c1, d5), (a9, b2, c1, d6), (a9, b2, c1, d7), (a9, b2, c1, d8), (a9, b2, c1, d9), (a9, b2, c1, d10), (a9, b2, c1, d11), (a9, b2, c1, d12), (a9, b2, c1, d13), (a9, b2, c1, d14), (a9, b2, c1, d15), (a9, b2, c1, d16), (a9, b2, c2, d1), (a9, b2, c2, d2), (a9, b2, c2, d3), (a9, b2, c2, d4), (a9, b2, c2, d5), (a9, b2, c2, d6), (a9, b2, c2, d7), (a9, b2, c2, d8), (a9, b2, c2, d9), (a9, b2, c2, d10), (a9, b2, c2, d11), (a9, b2, c2, d12), (a9, b2, c2, d13), (a9, b2, c2, d14), (a9, b2, c2, d15), (a9, b2, c2, d16), (a9, b2, c3, d1), (a9, b2, c3, d2), (a9, b2, c3, d3), (a9, b2, c3, d4), (a9, b2, c3, d5), (a9, b2, c3, d6), (a9, b2, c3, d7), (a9, b2, c3, d8), (a9, b2, c3, d9), (a9, b2, c3, d10), (a9, b2, c3, d11), (a9, b2, c3, d12), (a9, b2, c3, d13), (a9, b2, c3, d14), (a9, b2, c3, d15), (a9, b2, c3, d16), (a9, b3, c1, d1), (a9, b3, c1, d2), (a9, b3, c1, d3), (a9, b3, c1, d4), (a9, b3, c1, d5), (a9, b3, c1, d6), (a9, b3, c1, d7), (a9, b3, c1, d8), (a9, b3, c1, d9), (a9, b3, c1, d10), (a9, b3, c1, d11), (a9, b3, c1, d12), (a9, b3, c1, d13), (a9, b3, c1, d14), (a9, b3, c1, d15), (a9, b3, c1, d16), (a9, b3, c2, d1), (a9, b3, c2, d2), (a9, b3, c2, d3), (a9, b3, c2, d4), (a9, b3, c2, d5), (a9, b3, c2, d6), (a9, b3, c2, d7), (a9, b3, c2, d8), (a9, b3, c2, d9), (a9, b3, c2, d10), (a9, b3, c2, d11), (a9, b3, c2, d12), (a9, b3, c2, d13), (a9, b3, c2, d14), (a9, b3, c2, d15), (a9, b3, c2, d16), (a9, b3, c3, d1), (a9, b3, c3, d2), (a9, b3, c3, d3), (a9, b3, c3, d4), (a9, b3, c3, d5), (a9, b3, c3, d6), (a9, b3, c3, d7), (a9, b3, c3, d8), (a9, b3, c3, d9), (a9, b3, c3, d10), (a9, b3, c3, d11), (a9, b3, c3, d12), (a9, b3, c3, d13), (a9, b3, c3, d14), (a9, b3, c3, d15), (a9, b3, c3, d16), (a9, b4, c1, d1), (a9, b4, c1, d2), (a9, b4, c1, d3), (a9, b4, c1, d4), (a9, b4, c1, d5), (a9, b4, c1, d6), (a9, b4, c1, d7), (a9, b4, c1, d8), (a9, b4, c1, d9), (a9, b4, c1, d10), (a9, b4, c1, d11), (a9, b4, c1, d12), (a9, b4, c1, d13), (a9, b4, c1, d14), (a9, b4, c1, d15), (a9, b4, c1, d16), (a9, b4, c2, d1), (a9, b4, c2, d2), (a9, b4, c2, d3), (a9, b4, c2, d4), (a9, b4, c2, d5), (a9, b4, c2, d6), (a9, b4, c2, d7), (a9, b4, c2, d8), (a9, b4, c2, d9), (a9, b4, c2, d10), (a9, b4, c2, d11), (a9, b4, c2, d12), (a9, b4, c2, d13), (a9, b4, c2, d14), (a9, b4, c2, d15), (a9, b4, c2, d16), (a9, b4, c3, d1), (a9, b4, c3, d2), (a9, b4, c3, d3), (a9, b4, c3, d4), (a9, b4, c3, d5), (a9, b4, c3, d6), (a9, b4, c3, d7), (a9, b4, c3, d8), (a9, b4, c3, d9), (a9, b4, c3, d10), (a9, b4, c3, d11), (a9, b4, c3, d12), (a9, b4, c3, d13), (a9, b4, c3, d14), (a9, b4, c3, d15), (a9, b4, c3, d16),
(a10, b1, c1, d1), (a10, b1, c1, d2), (a10, b1, c1, d3), (a10, b1, c1, d4), (a10, b1, c1, d5), (a10, b1, c1, d6), (a10, b1, c1, d7), (a10, b1, c1, d8), (a10, b1, c1, d9), (a10, b1, c1, d10), (a10, b1, c1, d11), (a10, b1, c1, d12), (a10, b1, c1, d13), (a10, b1, c1, d14), (a10, b1, c1, d15), (a10, b1, c1, d16), (a10, b1, c2, d1), (a10, b1, c2, d2), (a10, b1, c2, d3), (a10, b1, c2, d4), (a10, b1, c2, d5), (a10, b1, c2, d6), (a10, b1, c2, d7), (a10, b1, c2, d8), (a10, b1, c2, d9), (a10, b1, c2, d10), (a10, b1, c2, d11), (a10, b1, c2, d12), (a10, b1, c2, d13), (a10, b1, c2, d14), (a10, b1, c2, d15), (a10, b1, c2, d16), (a10, b1, c3, d1), (a10, b1, c3, d2), (a10, b1, c3, d3), (a10, b1, c3, d4), (a10, b1, c3, d5), (a10, b1, c3, d6), (a10, b1, c3, d7), (a10, b1, c3, d8), (a10, b1, c3, d9), (a10, b1, c3, d10), (a10, b1, c3, d11), (a10, b1, c3, d12), (a10, b1, c3, d13), (a10, b1, c3, d14), (a10, b1, c3, d15), (a10, b1, c3, d16), (a10, b2, c1, d1), (a10, b2, c1, d2), (a10, b2, c1, d3), (a10, b2, c1, d4), (a10, b2, c1, d5), (a10, b2, c1, d6), (a10, b2, c1, d7), (a10, b2, c1, d8), (a10, b2, c1, d9), (a10, b2, c1, d10), (a10, b2, c1, d11), (a10, b2, c1, d12), (a10, b2, c1, d13), (a10, b2, c1, d14), (a10, b2, c1, d15), (a10, b2, c1, d16), (a10, b2, c2, d1), (a10, b2, c2, d2), (a10, b2, c2, d3), (a10, b2, c2, d4), (a10, b2, c2, d5), (a10, b2, c2, d6), (a10, b2, c2, d7), (a10, b2, c2, d8), (a10, b2, c2, d9), (a10, b2, c2, d10), (a10, b2, c2, d11), (a10, b2, c2, d12), (a10, b2, c2, d13), (a10, b2, c2, d14), (a10, b2, c2, d15), (a10, b2, c2, d16), (a10, b2, c3, d1), (a10, b2, c3, d2), (a10, b2, c3, d3), (a10, b2, c3, d4), (a10, b2, c3, d5), (a10, b2, c3, d6), (a10, b2, c3, d7), (a10, b2, c3, d8), (a10, b2, c3, d9), (a10, b2, c3, d10), (a10, b2, c3, d11), (a10, b2, c3, d12), (a10, b2, c3, d13), (a10, b2, c3, d14), (a10, b2, c3, d15), (a10, b2, c3, d16), (a10, b3, c1, d1), (a10, b3, c1, d2), (a10, b3, c1, d3), (a10, b3, c1, d4), (a10, b3, c1, d5), (a10, b3, c1, d6), (a10, b3, c1, d7), (a10, b3, c1, d8), (a10, b3, c1, d9), (a10, b3, c1, d10), (a10, b3, c1, d11), (a10, b3, c1, d12), (a10, b3, c1, d13), (a10, b3, c1, d14), (a10, b3, c1, d15), (a10, b3, c1, d16), (a10, b3, c2, d1), (a10, b3, c2, d2), (a10, b3, c2, d3), (a10, b3, c2, d4), (a10, b3, c2, d5), (a10, b3, c2, d6), (a10, b3, c2, d7), (a10, b3, c2, d8), (a10, b3, c2, d9), (a10, b3, c2, d10), (a10, b3, c2, d11), (a10, b3, c2, d12), (a10, b3, c2, d13), (a10, b3, c2, d14), (a10, b3, c2, d15), (a10, b3, c2, d16), (a10, b3, c3, d1), (a10, b3, c3, d2), (a10, b3, c3, d3), (a10, b3, c3, d4), (a10, b3, c3, d5), (a10, b3, c3, d6), (a10, b3, c3, d7), (a10, b3, c3, d8), (a10, b3, c3, d9), (a10, b3, c3, d10), (a10, b3, c3, d11), (a10, b3, c3, d12), (a10, b3, c3, d13), (a10, b3, c3, d14), (a10, b3, c3, d15), (a10, b3, c3, d16), (a10, b4, c1, d1), (a10, b4, c1, d2), (a10, b4, c1, d3), (a10, b4, c1, d4), (a10, b4, c1, d5), (a10, b4, c1, d6), (a10, b4, c1, d7), (a10, b4, c1, d8), (a10, b4, c1, d9), (a10, b4, c1, d10), (a10, b4, c1, d11), (a10, b4, c1, d12), (a10, b4, c1, d13), (a10, b4, c1, d14), (a10, b4, c1, d15), (a10, b4, c1, d16), (a10, b4, c2, d1), (a10, b4, c2, d2), (a10, b4, c2, d3), (a10, b4, c2, d4), (a10, b4, c2, d5), (a10, b4, c2, d6), (a10, b4, c2, d7), (a10, b4, c2, d8), (a10, b4, c2, d9), (a10, b4, c2, d10), (a10, b4, c2, d11), (a10, b4, c2, d12), (a10, b4, c2, d13), (a10, b4, c2, d14), (a10, b4, c2, d15), (a10, b4, c2, d16), (a10, b4, c3, d1), (a10, b4, c3, d2), (a10, b4, c3, d3), (a10, b4, c3, d4), (a10, b4, c3, d5), (a10, b4, c3, d6), (a10, b4, c3, d7), (a10, b4, c3, d8), (a10, b4, c3, d9), (a10, b4, c3, d10), (a10, b4, c3, d11), (a10, b4, c3, d12), (a10, b4, c3, d13), (a10, b4, c3, d14), (a10, b4, c3, d15), (a10, b4, c3, d16),
(a11, b1, c1, d1), (a11, b1, c1, d2), (a11, b1, c1, d3), (a11, b1, c1, d4), (a11, b1, c1, d5), (a11, b1, c1, d6), (a11, b1, c1, d7), (a11, b1, c1, d8), (a11, b1, c1, d9), (a11, b1, c1, d10), (a11, b1, c1, d11), (a11, b1, c1, d12), (a11, b1, c1, d13), (a11, b1, c1, d14), (a11, b1, c1, d15), (a11, b1, c1, d16), (a11, b1, c2, d1), (a11, b1, c2, d2), (a11, b1, c2, d3), (a11, b1, c2, d4), (a11, b1, c2, d5), (a11, b1, c2, d6), (a11, b1, c2, d7), (a11, b1, c2, d8), (a11, b1, c2, d9), (a11, b1, c2, d10), (a11, b1, c2, d11), (a11, b1, c2, d12), (a11, b1, c2, d13), (a11, b1, c2, d14), (a11, b1, c2, d15), (a11, b1, c2, d16), (a11, b1, c3, d1), (a11, b1, c3, d2), (a11, b1, c3, d3), (a11, b1, c3, d4), (a11, b1, c3, d5), (a11, b1, c3, d6), (a11, b1, c3, d7), (a11, b1, c3, d8), (a11, b1, c3, d9), (a11, b1, c3, d10), (a11, b1, c3, d11), (a11, b1, c3, d12), (a11, b1, c3, d13), (a11, b1, c3, d14), (a11, b1, c3, d15), (a11, b1, c3, d16), (a11, b2, c1, d1), (a11, b2, c1, d2), (a11, b2, c1, d3), (a11, b2, c1, d4), (a11, b2, c1, d5), (a11, b2, c1, d6), (a11, b2, c1, d7), (a11, b2, c1, d8), (a11, b2, c1, d9), (a11, b2, c1, d10), (a11, b2, c1, d11), (a11, b2, c1, d12), (a11, b2, c1, d13), (a11, b2, c1, d14), (a11, b2, c1, d15), (a11, b2, c1, d16), (a11, b2, c2, d1), (a11, b2, c2, d2), (a11, b2, c2, d3), (a11, b2, c2, d4), (a11, b2, c2, d5), (a11, b2, c2, d6), (a11, b2, c2, d7), (a11, b2, c2, d8), (a11, b2, c2, d9), (a11, b2, c2, d10), (a11, b2, c2, d11), (a11, b2, c2, d12), (a11, b2, c2, d13), (a11, b2, c2, d14), (a11, b2, c2, d15), (a11, b2, c2, d16), (a11, b2, c3, d1), (a11, b2, c3, d2), (a11, b2, c3, d3), (a11, b2, c3, d4), (a11, b2, c3, d5), (a11, b2, c3, d6), (a11, b2, c3, d7), (a11, b2, c3, d8), (a11, b2, c3, d9), (a11, b2, c3, d10), (a11, b2, c3, d11), (a11, b2, c3, d12), (a11, b2, c3, d13), (a11, b2, c3, d14), (a11, b2, c3, d15), (a11, b2, c3, d16), (a11, b3, c1, d1), (a11, b3, c1, d2), (a11, b3, c1, d3), (a11, b3, c1, d4), (a11, b3, c1, d5), (a11, b3, c1, d6), (a11, b3, c1, d7), (a11, b3, c1, d8), (a11, b3, c1, d9), (a11, b3, c1, d10), (a11, b3, c1, d11), (a11, b3, c1, d12), (a11, b3, c1, d13), (a11, b3, c1, d14), (a11, b3, c1, d15), (a11, b3, c1, d16), (a11, b3, c2, d1), (a11, b3, c2, d2), (a11, b3, c2, d3), (a11, b3, c2, d4), (a11, b3, c2, d5), (a11, b3, c2, d6), (a11, b3, c2, d7), (a11, b3, c2, d8), (a11, b3, c2, d9), (a11, b3, c2, d10), (a11, b3, c2, d11), (a11, b3, c2, d12), (a11, b3, c2, d13), (a11, b3, c2, d14), (a11, b3, c2, d15), (a11, b3, c2, d16), (a11, b3, c3, d1), (a11, b3, c3, d2), (a11, b3, c3, d3), (a11, b3, c3, d4), (a11, b3, c3, d5), (a11, b3, c3, d6), (a11, b3, c3, d7), (a11, b3, c3, d8), (a11, b3, c3, d9), (a11, b3, c3, d10), (a11, b3, c3, d11), (a11, b3, c3, d12), (a11, b3, c3, d13), (a11, b3, c3, d14), (a11, b3, c3, d15), (a11, b3, c3, d16), (a11, b4, c1, d1), (a11, b4, c1, d2), (a11, b4, c1, d3), (a11, b4, c1, d4), (a11, b4, c1, d5), (a11, b4, c1, d6), (a11, b4, c1, d7), (a11, b4, c1, d8), (a11, b4, c1, d9), (a11, b4, c1, d10), (a11, b4, c1, d11), (a11, b4, c1, d12), (a11, b4, c1, d13), (a11, b4, c1, d14), (a11, b4, c1, d15), (a11, b4, c1, d16),
(a12, b4, c2, d1), (a12, b4, c2, d2), (a12, b4, c2, d3), (a12, b4, c2, d4), (a12, b4, c2, d5), (a12, b4, c2, d6), (a12, b4, c2, d7), (a12, b4, c2, d8), (a12, b4, c2, d9), (a12, b4, c2, d10), (a12, b4, c2, d11), (a12, b4, c2, d12), (a12, b4, c2, d13), (a12, b4, c2, d14), (a12, b4, c2, d15), (a12, b4, c2, d16), (a12, b4, c3, d1), (a12, b4, c3, d2), (a12, b4, c3, d3), (a12, b4, c3, d4), (a12, b4, c3, d5), (a12, b4, c3, d6), (a12, b4, c3, d7), (a12, b4, c3, d8), (a12, b4, c3, d9), (a12, b4, c3, d10), (a12, b4, c3, d11), (a12, b4, c3, d12), (a12, b4, c3, d13), (a12, b4, c3, d14), (a12, b4, c3, d15), (a12, b4, c3, d16), (a12, b1, c1, d1), (a12, b1, c1, d2), (a12, b1, c1, d3), (a12, b1, c1, d4), (a12, b1, c1, d5), (a12, b1, c1, d6), (a12, b1, c1, d7), (a12, b1, c1, d8), (a12, b1, c1, d9), (a12, b1, c1, d10), (a12, b1, c1, d11), (a12, b1, c1, d12), (a12, b1, c1, d13), (a12, b1, c1, d14), (a12, b1, c1, d15), (a12, b1, c1, d16), (a12, b1, c2, d1), (a12, b1, c2, d2), (a12, b1, c2, d3), (a12, b1, c2, d4), (a12, b1, c2, d5), (a12, b1, c2, d6), (a12, b1, c2, d7), (a12, b1, c2, d8), (a12, b1, c2, d9), (a12, b1, c2, d10), (a12, b1, c2, d11), (a12, b1, c2, d12), (a12, b1, c2, d13), (a12, b1, c2, d14), (a12, b1, c2, d15), (a12, b1, c2, d16), (a12, b1, c3, d1), (a12, b1, c3, d2), (a12, b1, c3, d3), (a12, b1, c3, d4), (a12, b1, c3, d5), (a12, b1, c3, d6), (a12, b1, c3, d7), (a12, b1, c3, d8), (a12, b1, c3, d9), (a12, b1, c3, d10), (a12, b1, c3, d11), (a12, b1, c3, d12), (a12, b1, c3, d13), (a12, b1, c3, d14), (a12, b1, c3, d15), (a12, b1, c3, d16), (a12, b2, c1, d1), (a12, b2, c1, d2), (a12, b2, c1, d3), (a12, b2, c1, d4), (a12, b2, c1, d5), (a12, b2, c1, d6), (a12, b2, c1, d7), (a12, b2, c1, d8), (a12, b2, c1, d9), (a12, b2, c1, d10), (a12, b2, c1, d11), (a12, b2, c1, d12), (a12, b2, c1, d13), (a12, b2, c1, d14), (a12, b2, c1, d15), (a12, b2, c1, d16), (a12, b2, c2, d1), (a12, b2, c2, d2), (a12, b2, c2, d3), (a12, b2, c2, d4), (a12, b2, c2, d5), (a12, b2, c2, d6), (a12, b2, c2, d7), (a12, b2, c2, d8), (a12, b2, c2, d9), (a12, b2, c2, d10), (a12, b2, c2, d11), (a12, b2, c2, d12), (a12, b2, c2, d13), (a12, b2, c2, d14), (a12, b2, c2, d15), (a12, b2, c2, d16), (a12, b2, c3, d1), (a12, b2, c3, d2), (a12, b2, c3, d3), (a12, b2, c3, d4), (a12, b2, c3, d5), (a12, b2, c3, d6), (a12, b2, c3, d7), (a12, b2, c3, d8), (a12, b2, c3, d9), (a12, b2, c3, d10), (a12, b2, c3, d11), (a12, b2, c3, d12), (a12, b2, c3, d13), (a12, b2, c3, d14), (a12, b2, c3, d15), (a12, b2, c3, d16), (a12, b3, c1, d1), (a12, b3, c1, d2), (a12, b3, c1, d3), (a12, b3, c1, d4), (a12, b3, c1, d5), (a12, b3, c1, d6), (a12, b3, c1, d7), (a12, b3, c1, d8), (a12, b3, c1, d9), (a12, b3, c1, d10), (a12, b3, c1, d11), (a12, b3, c1, d12), (a12, b3, c1, d13), (a12, b3, c1, d14), (a12, b3, c1, d15), (a12, b3, c1, d16), (a12, b3, c2, d1), (a12, b3, c2, d2), (a12, b3, c2, d3), (a12, b3, c2, d4), (a12, b3, c2, d5), (a12, b3, c2, d6), (a12, b3, c2, d7), (a12, b3, c2, d8), (a12, b3, c2, d9), (a12, b3, c2, d10), (a12, b3, c2, d11), (a12, b3, c2, d12), (a12, b3, c2, d13), (a12, b3, c2, d14), (a12, b3, c2, d15), (a12, b3, c2, d16), (a12, b3, c3, d1), (a12, b3, c3, d2), (a12, b3, c3, d3), (a12, b3, c3, d4), (a12, b3, c3, d5), (a12, b3, c3, d6), (a12, b3, c3, d7), (a12, b3, c3, d8), (a12, b3, c3, d9), (a12, b3, c3, d10), (a12, b3, c3, d11), (a12, b3, c3, d12), (a12, b3, c3, d13), (a12, b3, c3, d14), (a12, b3, c3, d15), (a12, b3, c3, d16), (a12, b4, c1, d1), (a12, b4, c1, d2), (a12, b4, c1, d3), (a12, b4, c1, d4), (a12, b4, c1, d5), (a12, b4, c1, d6), (a12, b4, c1, d7), (a12, b4, c1, d8), (a12, b4, c1, d9), (a12, b4, c1, d10), (a12, b4, c1, d11), (a12, b4, c1, d12), (a12, b4, c1, d13), (a12, b4, c1, d14), (a12, b4, c1, d15), (a12, b4, c1, d16), (a12, b4, c2, d1), (a12, b4, c2, d2), (a12, b4, c2, d3), (a12, b4, c2, d4), (a12, b4, c2, d5), (a12, b4, c2, d6), (a12, b4, c2, d7), (a12, b4, c2, d8), (a12, b4, c2, d9), (a12, b4, c2, d10), (a12, b4, c2, d11), (a12, b4, c2, d12), (a12, b4, c2, d13), (a12, b4, c2, d14), (a12, b4, c2, d15), (a12, b4, c2, d16), (a12, b4, c3, d1), (a12, b4, c3, d2), (a12, b4, c3, d3), (a12, b4, c3, d4), (a12, b4, c3, d5), (a12, b4, c3, d6), (a12, b4, c3, d7), (a12, b4, c3, d8), (a12, b4, c3, d9), (a12, b4, c3, d10), (a12, b4, c3, d11), (a12, b4, c3, d12), (a12, b4, c3, d13), (a12, b4, c3, d14), (a12, b4, c3, d15), (a12, b4, c3, d16),
(a13, b1, c1, d1), (a13, b1, c1, d2), (a13, b1, c1, d3), (a13, b1, c1, d4), (a13, b1, c1, d5), (a13, b1, c1, d6), (a13, b1, c1, d7), (a13, b1, c1, d8), (a13, b1, c1, d9), (a13, b1, c1, d10), (a13, b1, c1, d11), (a13, b1, c1, d12), (a13, b1, c1, d13), (a13, b1, c1, d14), (a13, b1, c1, d15), (a13, b1, c1, d16), (a13, b1, c2, d1), (a13, b1, c2, d2), (a13, b1, c2, d3), (a13, b1, c2, d4), (a13, b1, c2, d5), (a13, b1, c2, d6), (a13, b1, c2, d7), (a13, b1, c2, d8), (a13, b1, c2, d9), (a13, b1, c2, d10), (a13, b1, c2, d11), (a13, b1, c2, d12), (a13, b1, c2, d13), (a13, b1, c2, d14), (a13, b1, c2, d15), (a13, b1, c2, d16), (a13, b1, c3, d1), (a13, b1, c3, d2), (a13, b1, c3, d3), (a13, b1, c3, d4), (a13, b1, c3, d5), (a13, b1, c3, d6), (a13, b1, c3, d7), (a13, b1, c3, d8), (a13, b1, c3, d9), (a13, b1, c3, d10), (a13, b1, c3, d11), (a13, b1, c3, d12), (a13, b1, c3, d13), (a13, b1, c3, d14), (a13, b1, c3, d15), (a13, b1, c3, d16), (a13, b2, c1, d1), (a13, b2, c1, d2), (a13, b2, c1, d3), (a13, b2, c1, d4), (a13, b2, c1, d5), (a13, b2, c1, d6), (a13, b2, c1, d7), (a13, b2, c1, d8), (a13, b2, c1, d9), (a13, b2, c1, d10), (a13, b2, c1, d11), (a13, b2, c1, d12), (a13, b2, c1, d13), (a13, b2, c1, d14), (a13, b2, c1, d15), (a13, b2, c1, d16), (a13, b2, c2, d1), (a13, b2, c2, d2), (a13, b2, c2, d3), (a13, b2, c2, d4), (a13, b2, c2, d5), (a13, b2, c2, d6), (a13, b2, c2, d7), (a13, b2, c2, d8), (a13, b2, c2, d9), (a13, b2, c2, d10), (a13, b2, c2, d11), (a13, b2, c2, d12), (a13, b2, c2, d13), (a13, b2, c2, d14), (a13, b2, c2, d15), (a13, b2, c2, d16), (a13, b2, c3, d1), (a13, b2, c3, d2), (a13, b2, c3, d3), (a13, b2, c3, d4), (a13, b2, c3, d5), (a13, b2, c3, d6), (a13, b2, c3, d7), (a13, b2, c3, d8), (a13, b2, c3, d9), (a13, b2, c3, d10), (a13, b2, c3, d11), (a13, b2, c3, d12), (a13, b2, c3, d13), (a13, b2, c3, d14), (a13, b2, c3, d15), (a13, b2, c3, d16), (a13, b3, c1, d1), (a13, b3, c1, d2), (a13, b3, c1, d3), (a13, b3, c1, d4), (a13, b3, c1, d5), (a13, b3, c1, d6), (a13, b3, c1, d7), (a13, b3, c1, d8), (a13, b3, c1, d9), (a13, b3, c1, d10), (a13, b3, c1, d11), (a13, b3, c1, d12), (a13, b3, c1, d13), (a13, b3, c1, d14), (a13, b3, c1, d15), (a13, b3, c1, d16), (a13, b3, c2, d1), (a13, b3, c2, d2), (a13, b3, c2, d3), (a13, b3, c2, d4), (a13, b3, c2, d5), (a13, b3, c2, d6), (a13, b3, c2, d7), (a13, b3, c2, d8), (a13, b3, c2, d9), (a13, b3, c2, d10), (a13, b3, c2, d11), (a13, b3, c2, d12), (a13, b3, c2, d13), (a13, b3, c2, d14), (a13, b3, c2, d15), (a13, b3, c2, d16), (a13, b3, c3, d1), (a13, b3, c3, d2), (a13, b3, c3, d3), (a13, b3, c3, d4), (a13, b3, c3, d5), (a13, b3, c3, d6), (a13, b3, c3, d7), (a13, b3, c3, d8), (a13, b3, c3, d9), (a13, b3, c3, d10), (a13, b3, c3, d11), (a13, b3, c3, d12), (a13, b3, c3, d13), (a13, b3, c3, d14), (a13, b3, c3, d15), (a13, b3, c3, d16), (a13, b4, c1, d1), (a13, b4, c1, d2), (a13, b4, c1, d3), (a13, b4, c1, d4), (a13, b4, c1, d5), (a13, b4, c1, d6), (a13, b4, c1, d7), (a13, b4, c1, d8), (a13, b4, c1, d9), (a13, b4, c1, d10), (a13, b4, c1, d11), (a13, b4, c1, d12), (a13, b4, c1, d13), (a13, b4, c1, d14), (a13, b4, c1, d15), (a13, b4, c1, d16), (a13, b4, c2, d1), (a13, b4, c2, d2), (a13, b4, c2, d3), (a13, b4, c2, d4), (a13, b4, c2, d5), (a13, b4, c2, d6), (a13, b4, c2, d7), (a13, b4, c2, d8), (a13, b4, c2, d9), (a13, b4, c2, d10), (a13, b4, c2, d11), (a13, b4, c2, d12), (a13, b4, c2, d13), (a13, b4, c2, d14), (a13, b4, c2, d15), (a13, b4, c2, d16), (a13, b4, c3, d1), (a13, b4, c3, d2), (a13, b4, c3, d3), (a13, b4, c3, d4), (a13, b4, c3, d5), (a13, b4, c3, d6), (a13, b4, c3, d7), (a13, b4, c3, d8), (a13, b4, c3, d9), (a13, b4, c3, d10), (a13, b4, c3, d11), (a13, b4, c3, d12), (a13, b4, c3, d13), (a13, b4, c3, d14), (a13, b4, c3, d15), (a13, b4, c3, d16),
(a14, b1, c1, d1), (a14, b1, c1, d2), (a14, b1, c1, d3), (a14, b1, c1, d4), (a14, b1, c1, d5), (a14, b1, c1, d6), (a14, b1, c1, d7), (a14, b1, c1, d8), (a14, b1, c1, d9), (a14, b1, c1, d10), (a14, b1, c1, d11), (a14, b1, c1, d12), (a14, b1, c1, d13), (a14, b1, c1, d14), (a14, b1, c1, d15), (a14, b1, c1, d16), (a14, b1, c2, d1), (a14, b1, c2, d2), (a14, b1, c2, d3), (a14, b1, c2, d4), (a14, b1, c2, d5), (a14, b1, c2, d6), (a14, b1, c2, d7), (a14, b1, c2, d8), (a14, b1, c2, d9), (a14, b1, c2, d10), (a14, b1, c2, d11), (a14, b1, c2, d12), (a14, b1, c2, d13), (a14, b1, c2, d14), (a14, b1, c2, d15), (a14, b1, c2, d16), (a14, b1, c3, d1), (a14, b1, c3, d2), (a14, b1, c3, d3), (a14, b1, c3, d4), (a14, b1, c3, d5), (a14, b1, c3, d6), (a14, b1, c3, d7), (a14, b1, c3, d8), (a14, b1, c3, d9), (a14, b1, c3, d10), (a14, b1, c3, d11), (a14, b1, c3, d12), (a14, b1, c3, d13), (a14, b1, c3, d14), (a14, b1, c3, d15), (a14, b1, c3, d16), (a14, b2, c1, d1), (a14, b2, c1, d2), (a14, b2, c1, d3), (a14, b2, c1, d4), (a14, b2, c1, d5), (a14, b2, c1, d6), (a14, b2, c1, d7), (a14, b2, c1, d8), (a14, b2, c1, d9), (a14, b2, c1, d10), (a14, b2, c1, d11), (a14, b2, c1, d12), (a14, b2, c1, d13), (a14, b2, c1, d14), (a14, b2, c1, d15), (a14, b2, c1, d16), (a14, b2, c2, d1), (a14, b2, c2, d2), (a14, b2, c2, d3), (a14, b2, c2, d4), (a14, b2, c2, d5), (a14, b2, c2, d6), (a14, b2, c2, d7), (a14, b2, c2, d8), (a14, b2, c2, d9), (a14, b2, c2, d10), (a14, b2, c2, d11), (a14, b2, c2, d12), (a14, b2, c2, d13), (a14, b2, c2, d14), (a14, b2, c2, d15), (a14, b2, c2, d16), (a14, b2, c3, d1), (a14, b2, c3, d2), (a14, b2, c3, d3), (a14, b2, c3, d4), (a14, b2, c3, d5), (a14, b2, c3, d6), (a14, b2, c3, d7), (a14, b2, c3, d8), (a14, b2, c3, d9), (a14, b2, c3, d10), (a14, b2, c3, d11), (a14, b2, c3, d12), (a14, b2, c3, d13), (a14, b2, c3, d14), (a14, b2, c3, d15), (a14, b2, c3, d16), (a14, b3, c1, d1), (a14, b3, c1, d2), (a14, b3, c1, d3), (a14, b3, c1, d4), (a14, b3, c1, d5), (a14, b3, c1, d6), (a14, b3, c1, d7), (a14, b3, c1, d8), (a14, b3, c1, d9), (a14, b3, c1, d10), (a14, b3, c1, d11), (a14, b3, c1, d12), (a14, b3, c1, d13), (a14, b3, c1, d14), (a14, b3, c1, d15), (a14, b3, c1, d16), (a14, b3, c2, d1), (a14, b3, c2, d2), (a14, b3, c2, d3), (a14, b3, c2, d4), (a14, b3, c2, d5), (a14, b3, c2, d6), (a14, b3, c2, d7), (a14, b3, c2, d8), (a14, b3, c2, d9), (a14, b3, c2, d10), (a14, b3, c2, d11), (a14, b3, c2, d12), (a14, b3, c2, d13), (a14, b3, c2, d14), (a14, b3, c2, d15), (a14, b3, c2, d16), (a14, b3, c3, d1), (a14, b3, c3, d2), (a14, b3, c3, d3), (a14, b3, c3, d4), (a14, b3, c3, d5), (a14, b3, c3, d6), (a14, b3, c3, d7), (a14, b3, c3, d8), (a14, b3, c3, d9), (a14, b3, c3, d10), (a14, b3, c3, d11), (a14, b3, c3, d12), (a14, b3, c3, d13), (a14, b3, c3, d14), (a14, b3, c3, d15), (a14, b3, c3, d16), (a14, b4, c1, d1), (a14, b4, c1, d2), (a14, b4, c1, d3), (a14, b4, c1, d4), (a14, b4, c1, d5), (a14, b4, c1, d6), (a14, b4, c1, d7), (a14, b4, c1, d8), (a14, b4, c1, d9), (a14, b4, c1, d10), (a14, b4, c1, d11), (a14, b4, c1, d12), (a14, b4, c1, d13), (a14, b4, c1, d14), (a14, b4, c1, d15), (a14, b4, c1, d16), (a14, b4, c2, d1), (a14, b4, c2, d2), (a14, b4, c2, d3), (a14, b4, c2, d4), (a14, b4, c2, d5), (a14, b4, c2, d6), (a14, b4, c2, d7), (a14, b4, c2, d8), (a14, b4, c2, d9), (a14, b4, c2, d10), (a14, b4, c2, d11), (a14, b4, c2, d12), (a14, b4, c2, d13), (a14, b4, c2, d14), (a14, b4, c2, d15), (a14, b4, c2, d16), (a14, b4, c3, d1), (a14, b4, c3, d2), (a14, b4, c3, d3), (a14, b4, c3, d4), (a14, b4, c3, d5), (a14, b4, c3, d6), (a14, b4, c3, d7), (a14, b4, c3, d8), (a14, b4, c3, d9), (a14, b4, c3, d10), (a14, b4, c3, d11), (a14, b4, c3, d12), (a14, b4, c3, d13), (a14, b4, c3, d14), (a14, b4, c3, d15), (a14, b4, c3, d16),
(a15, b1, c1, d1), (a15, b1, c1, d2), (a15, b1, c1, d3), (a15, b1, c1, d4), (a15, b1, c1, d5), (a15, b1, c1, d6), (a15, b1, c1, d7), (a15, b1, c1, d8), (a15, b1, c1, d9), (a15, b1, c1, d10), (a15, b1, c1, d11), (a15, b1, c1, d12), (a15, b1, c1, d13), (a15, b1, c1, d14), (a15, b1, c1, d15), (a15, b1, c1, d16), (a15, b1, c2, d1), (a15, b1, c2, d2), (a15, b1, c2, d3), (a15, b1, c2, d4), (a15, b1, c2, d5), (a15, b1, c2, d6), (a15, b1, c2, d7), (a15, b1, c2, d8), (a15, b1, c2, d9), (a15, b1, c2, d10), (a15, b1, c2, d11), (a15, b1, c2, d12), (a15, b1, c2, d13), (a15, b1, c2, d14), (a15, b1, c2, d15), (a15, b1, c2, d16), (a15, b1, c3, d1), (a15, b1, c3, d2), (a15, b1, c3, d3), (a15, b1, c3, d4), (a15, b1, c3, d5), (a15, b1, c3, d6), (a15, b1, c3, d7), (a15, b1, c3, d8), (a15, b1, c3, d9), (a15, b1, c3, d10), (a15, b1, c3, d11), (a15, b1, c3, d12), (a15, b1, c3, d13), (a15, b1, c3, d14), (a15, b1, c3, d15), (a15, b1, c3, d16), (a15, b2, c1, d1), (a15, b2, c1, d2), (a15, b2, c1, d3), (a15, b2, c1, d4), (a15, b2, c1, d5), (a15, b2, c1, d6), (a15, b2, c1, d7), (a15, b2, c1, d8), (a15, b2, c1, d9), (a15, b2, c1, d10), (a15, b2, c1, d11), (a15, b2, c1, d12), (a15, b2, c1, d13), (a15, b2, c1, d14), (a15, b2, c1, d15), (a15, b2, c1, d16), (a15, b2, c2, d1), (a15, b2, c2, d2), (a15, b2, c2, d3), (a15, b2, c2, d4), (a15, b2, c2, d5), (a15, b2, c2, d6), (a15, b2, c2, d7), (a15, b2, c2, d8), (a15, b2, c2, d9), (a15, b2, c2, d10), (a15, b2, c2, d11), (a15, b2, c2, d12), (a15, b2, c2, d13), (a15, b2, c2, d14), (a15, b2, c2, d15), (a15, b2, c2, d16), (a15, b2, c3, d1), (a15, b2, c3, d2), (a15, b2, c3, d3), (a15, b2, c3, d4), (a15, b2, c3, d5), (a15, b2, c3, d6), (a15, b2, c3, d7), (a15, b2, c3, d8), (a15, b2, c3, d9), (a15, b2, c3, d10), (a15, b2, c3, d11), (a15, b2, c3, d12), (a15, b2, c3, d13), (a15, b2, c3, d14), (a15, b2, c3, d15), (a15, b2, c3, d16), (a15, b3, c1, d1), (a15, b3, c1, d2), (a15, b3, c1, d3), (a15, b3, c1, d4), (a15, b3, c1, d5), (a15, b3, c1, d6), (a15, b3, c1, d7), (a15, b3, c1, d8), (a15, b3, c1, d9), (a15, b3, c1, d10), (a15, b3, c1, d11), (a15, b3, c1, d12), (a15, b3, c1, d13), (a15, b3, c1, d14), (a15, b3, c1, d15), (a15, b3, c1, d16), (a15, b3, c2, d1), (a15, b3, c2, d2), (a15, b3, c2, d3), (a15, b3, c2, d4), (a15, b3, c2, d5), (a15, b3, c2, d6), (a15, b3, c2, d7), (a15, b3, c2, d8), (a15, b3, c2, d9), (a15, b3, c2, d10), (a15, b3, c2, d11), (a15, b3, c2, d12), (a15, b3, c2, d13), (a15, b3, c2, d14), (a15, b3, c2, d15), (a15, b3, c2, d16), (a15, b3, c3, d1), (a15, b3, c3, d2), (a15, b3, c3, d3), (a15, b3, c3, d4), (a15, b3, c3, d5), (a15, b3, c3, d6), (a15, b3, c3, d7), (a15, b3, c3, d8), (a15, b3, c3, d9), (a15, b3, c3, d10), (a15, b3, c3, d11), (a15, b3, c3, d12), (a15, b3, c3, d13), (a15, b3, c3, d14), (a15, b3, c3, d15), (a15, b3, c3, d16), (a15, b4, c1, d1), (a15, b4, c1, d2), (a15, b4, c1, d3), (a15, b4, c1, d4), (a15, b4, c1, d5), (a15, b4, c1, d6), (a15, b4, c1, d7), (a15, b4, c1, d8), (a15, b4, c1, d9), (a15, b4, c1, d10), (a15, b4, c1, d11), (a15, b4, c1, d12), (a15, b4, c1, d13), (a15, b4, c1, d14), (a15, b4, c1, d15), (a15, b4, c1, d16), (a15, b4, c2, d1), (a15, b4, c2, d2), (a15, b4, c2, d3), (a15, b4, c2, d4), (a15, b4, c2, d5), (a15, b4, c2, d6), (a15, b4, c2, d7), (a15, b4, c2, d8), (a15, b4, c2, d9), (a15, b4, c2, d10), (a15, b4, c2, d11), (a15, b4, c2, d12), (a15, b4, c2, d13), (a15, b4, c2, d14), (a15, b4, c2, d15), (a15, b4, c2, d16), (a15, b4, c3, d1), (a15, b4, c3, d2), (a15, b4, c3, d3), (a15, b4, c3, d4), (a15, b4, c3, d5), (a15, b4, c3, d6), (a15, b4, c3, d7), (a15, b4, c3, d8), (a15, b4, c3, d9), (a15, b4, c3, d10), (a15, b4, c3, d11), (a15, b4, c3, d12), (a15, b4, c3, d13), (a15, b4, c3, d14), (a15, b4, c3, d15), (a15, b4, c3, d16),
(a16, b1, c1, d1), (a16, b1, c1, d2), (a16, b1, c1, d3), (a16, b1, c1, d4), (a16, b1, c1, d5), (a16, b1, c1, d6), (a16, b1, c1, d7), (a16, b1, c1, d8), (a16, b1, c1, d9), (a16, b1, c1, d10), (a16, b1, c1, d11), (a16, b1, c1, d12), (a16, b1, c1, d13), (a16, b1, c1, d14), (a16, b1, c1, d15), (a16, b1, c1, d16), (a16, b1, c2, d1), (a16, b1, c2, d2), (a16, b1, c2, d3), (a16, b1, c2, d4), (a16, b1, c2, d5), (a16, b1, c2, d6), (a16, b1, c2, d7), (a16, b1, c2, d8), (a16, b1, c2, d9), (a16, b1, c2, d10), (a16, b1, c2, d11), (a16, b1, c2, d12), (a16, b1, c2, d13), (a16, b1, c2, d14), (a16, b1, c2, d15), (a16, b1, c2, d16), (a16, b1, c3, d1), (a16, b1, c3, d2), (a16, b1, c3, d3), (a16, b1, c3, d4), (a16, b1, c3, d5), (a16, b1, c3, d6), (a16, b1, c3, d7), (a16, b1, c3, d8), (a16, b1, c3, d9), (a16, b1, c3, d10), (a16, b1, c3, d11), (a16, b1, c3, d12), (a16, b1, c3, d13), (a16, b1, c3, d14), (a16, b1, c3, d15), (a16, b1, c3, d16), (a16, b2, c1, d1), (a16, b2, c1, d2), (a16, b2, c1, d3), (a16, b2, c1, d4), (a16, b2, c1, d5), (a16, b2, c1, d6), (a16, b2, c1, d7), (a16, b2, c1, d8), (a16, b2, c1, d9), (a16, b2, c1, d10), (a16, b2, c1, d11), (a16, b2, c1, d12), (a16, b2, c1, d13), (a16, b2, c1, d14), (a16, b2, c1, d15), (a16, b2, c1, d16), (a16, b2, c2, d1), (a16, b2, c2, d2), (a16, b2, c2, d3), (a16, b2, c2, d4), (a16, b2, c2, d5), (a16, b2, c2, d6), (a16, b2, c2, d7), (a16, b2, c2, d8), (a16, b2, c2, d9), (a16, b2, c2, d10), (a16, b2, c2, d11), (a16, b2, c2, d12), (a16, b2, c2, d13), (a16, b2, c2, d14), (a16, b2, c2, d15), (a16, b2, c2, d16), (a16, b2, c3, d1), (a16, b2, c3, d2), (a16, b2, c3, d3), (a16, b2, c3, d4), (a16, b2, c3, d5), (a16, b2, c3, d6), (a16, b2, c3, d7), (a16, b2, c3, d8), (a16, b2, c3, d9), (a16, b2, c3, d10), (a16, b2, c3, d11), (a16, b2, c3, d12), (a16, b2, c3, d13), (a16, b2, c3, d14), (a16, b2, c3, d15), (a16, b2, c3, d16), (a16, b3, c1, d1), (a16, b3, c1, d2), (a16, b3, c1, d3), (a16, b3, c1, d4), (a16, b3, c1, d5), (a16, b3, c1, d6), (a16, b3, c1, d7), (a16, b3, c1, d8), (a16, b3, c1, d9), (a16, b3, c1, d10), (a16, b3, c1, d11), (a16, b3, c1, d12), (a16, b3, c1, d13), (a16, b3, c1, d14), (a16, b3, c1, d15), (a16, b3, c1, d16), (a16, b3, c2, d1), (a16, b3, c2, d2), (a16, b3, c2, d3), (a16, b3, c2, d4), (a16, b3, c2, d5), (a16, b3, c2, d6), (a16, b3, c2, d7), (a16, b3, c2, d8), (a16, b3, c2, d9), (a16, b3, c2, d10), (a16, b3, c2, d11), (a16, b3, c2, d12), (a16, b3, c2, d13), (a16, b3, c2, d14), (a16, b3, c2, d15), (a16, b3, c2, d16), (a16, b3, c3, d1), (a16, b3, c3, d2), (a16, b3, c3, d3), (a16, b3, c3, d4), (a16, b3, c3, d5), (a16, b3, c3, d6), (a16, b3, c3, d7), (a16, b3, c3, d8), (a16, b3, c3, d9), (a16, b3, c3, d10), (a16, b3, c3, d11), (a16, b3, c3, d12), (a16, b3, c3, d13), (a16, b3, c3, d14), (a16, b3, c3, d15), (a16, b3, c3, d16), (a16, b4, c1, d1), (a16, b4, c1, d2), (a16, b4, c1, d3), (a16, b4, c1, d4), (a16, b4, c1, d5), (a16, b4, c1, d6), (a16, b4, c1, d7), (a16, b4, c1, d8), (a16, b4, c1, d9), (a16, b4, c1, d10), (a16, b4, c1, d11), (a16, b4, c1, d12), (a16, b4, c1, d13), (a16, b4, c1, d14), (a16, b4, c1, d15), (a16, b4, c1, d16), (a16, b4, c2, d1), (a16, b4, c2, d2), (a16, b4, c2, d3), (a16, b4, c2, d4), (a16, b4, c2, d5), (a16, b4, c2, d6), (a16, b4, c2, d7), (a16, b4, c2, d8), (a16, b4, c2, d9), (a16, b4, c2, d10), (a16, b4, c2, d11), (a16, b4, c2, d12), (a16, b4, c2, d13), (a16, b4, c2, d14), (a16, b4, c2, d15), (a16, b4, c2, d16), (a16, b4, c3, d1), (a16, b4, c3, d2), (a16, b4, c3, d3), (a16, b4, c3, d4), (a16, b4, c3, d5), (a16, b4, c3, d6), (a16, b4, c3, d7), (a16, b4, c3, d8), (a16, b4, c3, d9), (a16, b4, c3, d10), (a16, b4, c3, d11), (a16, b4, c3, d12), (a16, b4, c3, d13), (a16, b4, c3, d14), (a16, b4, c3, d15), (a16, b4, c3, d16),
(a17, b1, c1, d1), (a17, b1, c1, d2), (a17, b1, c1, d3), (a17, b1, c1, d4), (a17, b1, c1, d5), (a17, b1, c1, d6), (a17, b1, c1, d7), (a17, b1, c1, d8), (a17, b1, c1, d9), (a17, b1, c1, d10), (a17, b1, c1, d11), (a17, b1, c1, d12), (a17, b1, c1, d13), (a17, b1, c1, d14), (a17, b1, c1, d15), (a17, b1, c1, d16), (a17, b1, c2, d1), (a17, b1, c2, d2), (a17, b1, c2, d3), (a17, b1, c2, d4), (a17, b1, c2, d5), (a17, b1, c2, d6), (a17, b1, c2, d7), (a17, b1, c2, d8), (a17, b1, c2, d9), (a17, b1, c2, d10), (a17, b1, c2, d11), (a17, b1, c2, d12), (a17, b1, c2, d13), (a17, b1, c2, d14), (a17, b1, c2, d15), (a17, b1, c2, d16), (a17, b1, c3, d1), (a17, b1, c3, d2), (a17, b1, c3, d3), (a17, b1, c3, d4), (a17, b1, c3, d5), (a17, b1, c3, d6), (a17, b1, c3, d7), (a17, b1, c3, d8), (a17, b1, c3, d9), (a17, b1, c3, d10), (a17, b1, c3, d11), (a17, b1, c3, d12), (a17, b1, c3, d13), (a17, b1, c3, d14), (a17, b1, c3, d15), (a17, b1, c3, d16), (a17, b2, c1, d1), (a17, b2, c1, d2), (a17, b2, c1, d3), (a17, b2, c1, d4), (a17, b2, c1, d5), (a17, b2, c1, d6), (a17, b2, c1, d7), (a17, b2, c1, d8), (a17, b2, c1, d9), (a17, b2, c1, d10), (a17, b2, c1, d11), (a17, b2, c1, d12), (a17, b2, c1, d13), (a17, b2, c1, d14), (a17, b2, c1, d15), (a17, b2, c1, d16), (a17, b2, c2, d1), (a17, b2, c2, d2), (a17, b2, c2, d3), (a17, b2, c2, d4), (a17, b2, c2, d5), (a17, b2, c2, d6), (a17, b2, c2, d7), (a17, b2, c2, d8), (a17, b2, c2, d9), (a17, b2, c2, d10), (a17, b2, c2, d11), (a17, b2, c2, d12), (a17, b2, c2, d13), (a17, b2, c2, d14), (a17, b2, c2, d15), (a17, b2, c2, d16), (a17, b2, c3, d1), (a17, b2, c3, d2), (a17, b2, c3, d3), (a17, b2, c3, d4), (a17, b2, c3, d5), (a17, b2, c3, d6), (a17, b2, c3, d7), (a17, b2, c3, d8), (a17, b2, c3, d9), (a17, b2, c3, d10), (a17, b2, c3, d11), (a17, b2, c3, d12), (a17, b2, c3, d13), (a17, b2, c3, d14), (a17, b2, c3, d15), (a17, b2, c3, d16), (a17, b3, c1, d1), (a17, b3, c1, d2), (a17, b3, c1, d3), (a17, b3, c1, d4), (a17, b3, c1, d5), (a17, b3, c1, d6), (a17, b3, c1, d7), (a17, b3, c1, d8), (a17, b3, c1, d9), (a17, b3, c1, d10), (a17, b3, c1, d11), (a17, b3, c1, d12), (a17, b3, c1, d13), (a17, b3, c1, d14), (a17, b3, c1, d15), (a17, b3, c1, d16), (a17, b3, c2, d1), (a17, b3, c2, d2), (a17, b3, c2, d3), (a17, b3, c2, d4), (a17, b3, c2, d5), (a17, b3, c2, d6), (a17, b3, c2, d7), (a17, b3, c2, d8), (a17, b3, c2, d9), (a17, b3, c2, d10), (a17, b3, c2, d11), (a17, b3, c2, d12), (a17, b3, c2, d13), (a17, b3, c2, d14), (a17, b3, c2, d15), (a17, b3, c2, d16), (a17, b3, c3, d1), (a17, b3, c3, d2), (a17, b3, c3, d3), (a17, b3, c3, d4), (a17, b3, c3, d5), (a17, b3, c3, d6), (a17, b3, c3, d7), (a17, b3, c3, d8), (a17, b3, c3, d9), (a17, b3, c3, d10), (a17, b3, c3, d11), (a17, b3, c3, d12), (a17, b3, c3, d13), (a17, b3, c3, d14), (a17, b3, c3, d15), (a17, b3, c3, d16), (a17, b4, c1, d1), (a17, b4, c1, d2), (a17, b4, c1, d3), (a17, b4, c1, d4), (a17, b4, c1, d5), (a17, b4, c1, d6), (a17, b4, c1, d7), (a17, b4, c1, d8), (a17, b4, c1, d9), (a17, b4, c1, d10), (a17, b4, c1, d11), (a17, b4, c1, d12), (a17, b4, c1, d13), (a17, b4, c1, d14), (a17, b4, c1, d15), (a17, b4, c1, d16), (a17, b4, c2, d1), (a17, b4, c2, d2), (a17, b4, c2, d3), (a17, b4, c2, d4), (a17, b4, c2, d5), (a17, b4, c2, d6), (a17, b4, c2, d7), (a17, b4, c2, d8), (a17, b4, c2, d9), (a17, b4, c2, d10), (a17, b4, c2, d11), (a17, b4, c2, d12), (a17, b4, c2, d13), (a17, b4, c2, d14), (a17, b4, c2, d15), (a17, b4, c2, d16), (a17, b4, c3, d1), (a17, b4, c3, d2), (a17, b4, c3, d3), (a17, b4, c3, d4), (a17, b4, c3, d5), (a17, b4, c3, d6), (a17, b4, c3, d7), (a17, b4, c3, d8), (a17, b4, c3, d9), (a17, b4, c3, d10), (a17, b4, c3, d11), (a17, b4, c3, d12), (a17, b4, c3, d13), (a17, b4, c3, d14), (a17, b4, c3, d15), (a17, b4, c3, d16),
(a18, b1, c1, d1), (a18, b1, c1, d2), (a18, b1, c1, d3), (a18, b1, c1, d4), (a18, b1, c1, d5), (a18, b1, c1, d6), (a18, b1, c1, d7), (a18, b1, c1, d8), (a18, b1, c1, d9), (a18, b1, c1, d10), (a18, b1, c1, d11), (a18, b1, c1, d12), (a18, b1, c1, d13), (a18, b1, c1, d14), (a18, b1, c1, d15), (a18, b1, c1, d16), (a18, b1, c2, d1), (a18, b1, c2, d2), (a18, b1, c2, d3), (a18, b1, c2, d4), (a18, b1, c2, d5), (a18, b1, c2, d6), (a18, b1, c2, d7), (a18, b1, c2, d8), (a18, b1, c2, d9), (a18, b1, c2, d10), (a18, b1, c2, d11), (a18, b1, c2, d12), (a18, b1, c2, d13), (a18, b1, c2, d14), (a18, b1, c2, d15), (a18, b1, c2, d16), (a18, b1, c3, d1), (a18, b1, c3, d2), (a18, b1, c3, d3), (a18, b1, c3, d4), (a18, b1, c3, d5), (a18, b1, c3, d6), (a18, b1, c3, d7), (a18, b1, c3, d8), (a18, b1, c3, d9), (a18, b1, c3, d10), (a18, b1, c3, d11), (a18, b1, c3, d12), (a18, b1, c3, d13), (a18, b1, c3, d14), (a18, b1, c3, d15), (a18, b1, c3, d16), (a18, b2, c1, d1), (a18, b2, c1, d2), (a18, b2, c1, d3), (a18, b2, c1, d4), (a18, b2, c1, d5), (a18, b2, c1, d6), (a18, b2, c1, d7), (a18, b2, c1, d8), (a18, b2, c1, d9), (a18, b2, c1, d10), (a18, b2, c1, d11), (a18, b2, c1, d12), (a18, b2, c1, d13), (a18, b2, c1, d14), (a18, b2, c1, d15), (a18, b2, c1, d16), (a18, b2, c2, d1), (a18, b2, c2, d2), (a18, b2, c2, d3), (a18, b2, c2, d4), (a18, b2, c2, d5), (a18, b2, c2, d6), (a18, b2, c2, d7), (a18, b2, c2, d8), (a18, b2, c2, d9), (a18, b2, c2, d10), (a18, b2, c2, d11), (a18, b2, c2, d12), (a18, b2, c2, d13), (a18, b2, c2, d14), (a18, b2, c2, d15), (a18, b2, c2, d16), (a18, b2, c3, d1), (a18, b2, c3, d2), (a18, b2, c3, d3), (a18, b2, c3, d4), (a18, b2, c3, d5), (a18, b2, c3, d6), (a18, b2, c3, d7), (a18, b2, c3, d8), (a18, b2, c3, d9), (a18, b2, c3, d10), (a18, b2, c3, d11), (a18, b2, c3, d12), (a18, b2, c3, d13), (a18, b2, c3, d14), (a18, b2, c3, d15), (a18, b2, c3, d16), (a18, b3, c1, d1), (a18, b3, c1, d2), (a18, b3, c1, d3), (a18, b3, c1, d4), (a18, b3, c1, d5), (a18, b3, c1, d6), (a18, b3, c1, d7), (a18, b3, c1, d8), (a18, b3, c1, d9), (a18, b3, c1, d10), (a18, b3, c1, d11), (a18, b3, c1, d12), (a18, b3, c1, d13), (a18, b3, c1, d14), (a18, b3, c1, d15), (a18, b3, c1, d16), (a18, b3, c2, d1), (a18, b3, c2, d2), (a18, b3, c2, d3), (a18, b3, c2, d4), (a18, b3, c2, d5), (a18, b3, c2, d6), (a18, b3, c2, d7), (a18, b3, c2, d8), (a18, b3, c2, d9), (a18, b3, c2, d10), (a18, b3, c2, d11), (a18, b3, c2, d12), (a18, b3, c2, d13), (a18, b3, c2, d14), (a18, b3, c2, d15), (a18, b3, c2, d16), (a18, b3, c3, d1), (a18, b3, c3, d2), (a18, b3, c3, d3), (a18, b3, c3, d4), (a18, b3, c3, d5), (a18, b3, c3, d6), (a18, b3, c3, d7), (a18, b3, c3, d8), (a18, b3, c3, d9), (a18, b3, c3, d10), (a18, b3, c3, d11), (a18, b3, c3, d12), (a18, b3, c3, d13), (a18, b3, c3, d14), (a18, b3, c3, d15), (a18, b3, c3, d16), (a18, b4, c1, d1), (a18, b4, c1, d2), (a18, b4, c1, d3), (a18, b4, c1, d4), (a18, b4, c1, d5), (a18, b4, c1, d6), (a18, b4, c1, d7), (a18, b4, c1, d8), (a18, b4, c1, d9), (a18, b4, c1, d10), (a18, b4, c1, d11), (a18, b4, c1, d12), (a18, b4, c1, d13), (a18, b4, c1, d14), (a18, b4, c1, d15), (a18, b4, c1, d16), (a18, b4, c2, d1), (a18, b4, c2, d2), (a18, b4, c2, d3), (a18, b4, c2, d4), (a18, b4, c2, d5), (a18, b4, c2, d6), (a18, b4, c2, d7), (a18, b4, c2, d8), (a18, b4, c2, d9), (a18, b4, c2, d10), (a18, b4, c2, d11), (a18, b4, c2, d12), (a18, b4, c2, d13), (a18, b4, c2, d14), (a18, b4, c2, d15), (a18, b4, c2, d16), (a18, b4, c3, d1), (a18, b4, c3, d2), (a18, b4, c3, d3), (a18, b4, c3, d4), (a18, b4, c3, d5), (a18, b4, c3, d6), (a18, b4, c3, d7), (a18, b4, c3, d8), (a18, b4, c3, d9), (a18, b4, c3, d10), (a18, b4, c3, d11), (a18, b4, c3, d12), (a18, b4, c3, d13), (a18, b4, c3, d14), (a18, b4, c3, d15), (a18, b4, c3, d16),
(a19, b1, c1, d1), (a19, b1, c1, d2), (a19, b1, c1, d3), (a19, b1, c1, d4), (a19, b1, c1, d5), (a19, b1, c1, d6), (a19, b1, c1, d7), (a19, b1, c1, d8), (a19, b1, c1, d9), (a19, b1, c1, d10), (a19, b1, c1, d11), (a19, b1, c1, d12), (a19, b1, c1, d13), (a19, b1, c1, d14), (a19, b1, c1, d15), (a19, b1, c1, d16), (a19, b1, c2, d1), (a19, b1, c2, d2), (a19, b1, c2, d3), (a19, b1, c2, d4), (a19, b1, c2, d5), (a19, b1, c2, d6), (a19, b1, c2, d7), (a19, b1, c2, d8), (a19, b1, c2, d9), (a19, b1, c2, d10), (a19, b1, c2, d11), (a19, b1, c2, d12), (a19, b1, c2, d13), (a19, b1, c2, d14), (a19, b1, c2, d15), (a19, b1, c2, d16), (a19, b1, c3, d1), (a19, b1, c3, d2), (a19, b1, c3, d3), (a19, b1, c3, d4), (a19, b1, c3, d5), (a19, b1, c3, d6), (a19, b1, c3, d7), (a19, b1, c3, d8), (a19, b1, c3, d9), (a19, b1, c3, d10), (a19, b1, c3, d11), (a19, b1, c3, d12), (a19, b1, c3, d13), (a19, b1, c3, d14), (a19, b1, c3, d15), (a19, b1, c3, d16), (a19, b2, c1, d1), (a19, b2, c1, d2), (a19, b2, c1, d3), (a19, b2, c1, d4), (a19, b2, c1, d5), (a19, b2, c1, d6), (a19, b2, c1, d7), (a19, b2, c1, d8), (a19, b2, c1, d9), (a19, b2, c1, d10), (a19, b2, c1, d11), (a19, b2, c1, d12), (a19, b2, c1, d13), (a19, b2, c1, d14), (a19, b2, c1, d15), (a19, b2, c1, d16), (a19, b2, c2, d1), (a19, b2, c2, d2), (a19, b2, c2, d3), (a19, b2, c2, d4), (a19, b2, c2, d5), (a19, b2, c2, d6), (a19, b2, c2, d7), (a19, b2, c2, d8), (a19, b2, c2, d9), (a19, b2, c2, d10), (a19, b2, c2, d11), (a19, b2, c2, d12), (a19, b2, c2, d13), (a19, b2, c2, d14), (a19, b2, c2, d15), (a19, b2, c2, d16), (a19, b2, c3, d1), (a19, b2, c3, d2), (a19, b2, c3, d3), (a19, b2, c3, d4), (a19, b2, c3, d5), (a19, b2, c3, d6), (a19, b2, c3, d7), (a19, b2, c3, d8), (a19, b2, c3, d9), (a19, b2, c3, d10), (a19, b2, c3, d11), (a19, b2, c3, d12), (a19, b2, c3, d13), (a19, b2, c3, d14), (a19, b2, c3, d15), (a19, b2, c3, d16), (a19, b3, c1, d1), (a19, b3, c1, d2), (a19, b3, c1, d3), (a19, b3, c1, d4), (a19, b3, c1, d5), (a19, b3, c1, d6), (a19, b3, c1, d7), (a19, b3, c1, d8), (a19, b3, c1, d9), (a19, b3, c1, d10), (a19, b3, c1, d11), (a19, b3, c1, d12), (a19, b3, c1, d13), (a19, b3, c1, d14), (a19, b3, c1, d15), (a19, b3, c1, d16), (a19, b3, c2, d1), (a19, b3, c2, d2), (a19, b3, c2, d3), (a19, b3, c2, d4), (a19, b3, c2, d5), (a19, b3, c2, d6), (a19, b3, c2, d7), (a19, b3, c2, d8), (a19, b3, c2, d9), (a19, b3, c2, d10), (a19, b3, c2, d11), (a19, b3, c2, d12), (a19, b3, c2, d13), (a19, b3, c2, d14), (a19, b3, c2, d15), (a19, b3, c2, d16), (a19, b3, c3, d1), (a19, b3, c3, d2), (a19, b3, c3, d3), (a19, b3, c3, d4), (a19, b3, c3, d5), (a19, b3, c3, d6), (a19, b3, c3, d7), (a19, b3, c3, d8), (a19, b3, c3, d9), (a19, b3, c3, d10), (a19, b3, c3, d11), (a19, b3, c3, d12), (a19, b3, c3, d13), (a19, b3, c3, d14), (a19, b3, c3, d15), (a19, b3, c3, d16), (a19, b4, c1, d1), (a19, b4, c1, d2), (a19, b4, c1, d3), (a19, b4, c1, d4), (a19, b4, c1, d5), (a19, b4, c1, d6), (a19, b4, c1, d7), (a19, b4, c1, d8), (a19, b4, c1, d9), (a19, b4, c1, d10), (a19, b4, c1, d11), (a19, b4, c1, d12), (a19, b4, c1, d13), (a19, b4, c1, d14), (a19, b4, c1, d15), (a19, b4, c1, d16), (a19, b4, c2, d1), (a19, b4, c2, d2), (a19, b4, c2, d3), (a19, b4, c2, d4), (a19, b4, c2, d5), (a19, b4, c2, d6), (a19, b4, c2, d7), (a19, b4, c2, d8), (a19, b4, c2, d9), (a19, b4, c2, d10), (a19, b4, c2, d11), (a19, b4, c2, d12), (a19, b4, c2, d13), (a19, b4, c2, d14), (a19, b4, c2, d15), (a19, b4, c2, d16), (a19, b4, c3, d1), (a19, b4, c3, d2), (a19, b4, c3, d3), (a19, b4, c3, d4), (a19, b4, c3, d5), (a19, b4, c3, d6), (a19, b4, c3, d7), (a19, b4, c3, d8), (a19, b4, c3, d9), (a19, b4, c3, d10), (a19, b4, c3, d11), (a19, b4, c3, d12), (a19, b4, c3, d13), (a19, b4, c3, d14), (a19, b4, c3, d15), (a19, b4, c3, d16),
(a20, b1, c1, d1), (a20, b1, c1, d2), (a20, b1, c1, d3), (a20, b1, c1, d4), (a20, b1, c1, d5), (a20, b1, c1, d6), (a20, b1, c1, d7), (a20, b1, c1, d8), (a20, b1, c1, d9), (a20, b1, c1, d10), (a20, b1, c1, d11), (a20, b1, c1, d12), (a20, b1, c1, d13), (a20, b1, c1, d14), (a20, b1, c1, d15), (a20, b1, c1, d16), (a20, b1, c2, d1), (a20, b1, c2, d2), (a20, b1, c2, d3), (a20, b1, c2, d4), (a20, b1, c2, d5), (a20, b1, c2, d6), (a20, b1, c2, d7), (a20, b1, c2, d8), (a20, b1, c2, d9), (a20, b1, c2, d10), (a20, b1, c2, d11), (a20, b1, c2, d12), (a20, b1, c2, d13), (a20, b1, c2, d14), (a20, b1, c2, d15), (a20, b1, c2, d16), (a20, b1, c3, d1), (a20, b1, c3, d2), (a20, b1, c3, d3), (a20, b1, c3, d4), (a20, b1, c3, d5), (a20, b1, c3, d6), (a20, b1, c3, d7), (a20, b1, c3, d8), (a20, b1, c3, d9), (a20, b1, c3, d10), (a20, b1, c3, d11), (a20, b1, c3, d12), (a20, b1, c3, d13), (a20, b1, c3, d14), (a20, b1, c3, d15), (a20, b1, c3, d16), (a20, b2, c1, d1), (a20, b2, c1, d2), (a20, b2, c1, d3), (a20, b2, c1, d4), (a20, b2, c1, d5), (a20, b2, c1, d6), (a20, b2, c1, d7), (a20, b2, c1, d8), (a20, b2, c1, d9), (a20, b2, c1, d10), (a20, b2, c1, d11), (a20, b2, c1, d12), (a20, b2, c1, d13), (a20, b2, c1, d14), (a20, b2, c1, d15), (a20, b2, c1, d16), (a20, b2, c2, d1), (a20, b2, c2, d2), (a20, b2, c2, d3), (a20, b2, c2, d4), (a20, b2, c2, d5), (a20, b2, c2, d6), (a20, b2, c2, d7), (a20, b2, c2, d8), (a20, b2, c2, d9), (a20, b2, c2, d10), (a20, b2, c2, d11), (a20, b2, c2, d12), (a20, b2, c2, d13), (a20, b2, c2, d14), (a20, b2, c2, d15), (a20, b2, c2, d16), (a20, b2, c3, d1), (a20, b2, c3, d2), (a20, b2, c3, d3), (a20, b2, c3, d4), (a20, b2, c3, d5), (a20, b2, c3, d6), (a20, b2, c3, d7), (a20, b2, c3, d8), (a20, b2, c3, d9), (a20, b2, c3, d10), (a20, b2, c3, d11), (a20, b2, c3, d12), (a20, b2, c3, d13), (a20, b2, c3, d14), (a20, b2, c3, d15), (a20, b2, c3, d16), (a20, b3, c1, d1), (a20, b3, c1, d2), (a20, b3, c1, d3), (a20, b3, c1, d4), (a20, b3, c1, d5), (a20, b3, c1, d6), (a20, b3, c1, d7), (a20, b3, c1, d8), (a20, b3, c1, d9), (a20, b3, c1, d10), (a20, b3, c1, d11), (a20, b3, c1, d12), (a20, b3, c1, d13), (a20, b3, c1, d14), (a20, b3, c1, d15), (a20, b3, c1, d16), (a20, b3, c2, d1), (a20, b3, c2, d2), (a20, b3, c2, d3), (a20, b3, c2, d4), (a20, b3, c2, d5), (a20, b3, c2, d6), (a20, b3, c2, d7), (a20, b3, c2, d8), (a20, b3, c2, d9), (a20, b3, c2, d10), (a20, b3, c2, d11), (a20, b3, c2, d12), (a20, b3, c2, d13), (a20, b3, c2, d14), (a20, b3, c2, d15), (a20, b3, c2, d16), (a20, b3, c3, d1), (a20, b3, c3, d2), (a20, b3, c3, d3), (a20, b3, c3, d4), (a20, b3, c3, d5), (a20, b3, c3, d6), (a20, b3, c3, d7), (a20, b3, c3, d8), (a20, b3, c3, d9), (a20, b3, c3, d10), (a20, b3, c3, d11), (a20, b3, c3, d12), (a20, b3, c3, d13), (a20, b3, c3, d14), (a20, b3, c3, d15), (a20, b3, c3, d16), (a20, b4, c1, d1), (a20, b4, c1, d2), (a20, b4, c1, d3), (a20, b4, c1, d4), (a20, b4, c1, d5), (a20, b4, c1, d6), (a20, b4, c1, d7), (a20, b4, c1, d8), (a20, b4, c1, d9), (a20, b4, c1, d10), (a20, b4, c1, d11), (a20, b4, c1, d12), (a20, b4, c1, d13), (a20, b4, c1, d14), (a20, b4, c1, d15), (a20, b4, c1, d16), (a20, b4, c2, d1), (a20, b4, c2, d2), (a20, b4, c2, d3), (a20, b4, c2, d4), (a20, b4, c2, d5), (a20, b4, c2, d6), (a20, b4, c2, d7), (a20, b4, c2, d8), (a20, b4, c2, d9), (a20, b4, c2, d10), (a20, b4, c2, d11), (a20, b4, c2, d12), (a20, b4, c2, d13), (a20, b4, c2, d14), (a20, b4, c2, d15), (a20, b4, c2, d16), (a20, b4, c3, d1), (a20, b4, c3, d2), (a20, b4, c3, d3), (a20, b4, c3, d4), (a20, b4, c3, d5), (a20, b4, c3, d6), (a20, b4, c3, d7), (a20, b4, c3, d8), (a20, b4, c3, d9), (a20, b4, c3, d10), (a20, b4, c3, d11), (a20, b4, c3, d12), (a20, b4, c3, d13), (a20, b4, c3, d14), (a20, b4, c3, d15), (a20, b4, c3, d16)
で示される化合物を合成する。
試験例1 MMPの調製
各種ヒトMMP(MMP-2,MMP-9およびMMP-13)はCalbiochem (EMD/MERCK Biosciences)社より購入した。
MMP-13はProenzymeのため、酵素溶液にアッセイ用Buffer(50 mM Tris-HCl (pH7.6), 0.3 M NaCl, 10 mM CaCl2, 0.005% Brij35含有)を加えた後APMA(終濃度1mM)を添加し、37℃で2時間インキュベートして活性化したものを使用した。
試験例2 各種MMPの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy :A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases: FEBS LETT., 296, (1992), 263-266の方法に準じた。基質はMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2(Peptide Institute、Inc.Osaka、Japan)を用い、阻害活性の測定には1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行う。
(A)基質(合成基質)、酵素(MMPs)、阻害剤
(B)基質(合成基質)、阻害剤
(C)基質(合成基質)、酵素(MMPs)
(D)基質(合成基質)
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害(%)を求めた。
阻害(%)={1−(A−B)/(C−D)}×100
IC50は阻害(%)が50%になる濃度を示す。
上記の方法により測定したMMP-2、MMP-9およびMMP-13に対する阻害活性値を表1〜8に示した。
また、表中に記載されていない化合物についても、MMP-13に対する阻害活性が10nM未満である化合物としては、化合物I-18、I-19、I-28、I-32、I-56、I-67、I-68、I-71、I-104、I-106、I-107等が挙げられる。また、MMP-13に対する阻害活性が10〜100nMである化合物としては、化合物I-26、I-27、I-29、I-55、I-58、I-59、I-60、I-62、I-63、I-69、I-72、I-80、I-81、I-82、I-83、I-92、I-93、I-95、I-96、I-99、I-101、I-105、I-108、I-109、I-110、I-111、I-161等が挙げられる。これら化合物のMMP-13阻害活性は、MMP-2およびMMP-9の阻害活性に対して100倍以上の活性を有する。
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913
Figure 2008053913

製剤例
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
活性成分と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC−L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5〜1mm)したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
100 mg
活性成分、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、CMC−Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例4
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する:
重量
活性成分 0.25
エタノール 25.75
プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 74.00
合計 100.00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例5
静脈用製剤は次のように製造する:
活性成分 100mg
生理食塩水 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例6
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分 10mg
ミリスチン酸イソプロピル 990mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤(例えばニカゾール)に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。
製剤例7
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分 10mg
流動パラフィン 75mg
白色ワセリン 925mg
1000mg
式(I)で表わされる化合物と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。
本発明のMMP−13選択的阻害活性を有するスルホニルウレア誘導体は、MMP−13が関連する疾患、とりわけ変形性関節症の治療または予防のための医薬品として有用である。

Claims (18)

  1. 一般式(I):
    Figure 2008053913

    [式中Rは、
    a)式:
    Figure 2008053913

    (式中、R26およびR28はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
    は0〜3の整数であり、R28は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
    で示される基、
    b)式:
    Figure 2008053913

    (式中、E環はベンゼン、ピリジン、2−ピリドン、チアゾール、1H−ピリミジン−2−オン、テトラヒドロチエノピリミジンまたはオキサゾール;
    29はハロゲン、アシル、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたは置換されていてもよいヒドラジノ;
    30はそれぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
    は0〜2の整数であり、R29およびR30は置換可能な全ての環構成原子上で置換しうる)
    で示される基、または、
    c)式:
    Figure 2008053913

    (式中、D環は非芳香族炭素環、非芳香族複素環、または芳香族複素環;
    31はそれぞれ独立してハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、アラルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ低級アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノオキザリル、アシル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、置換されていてもよいアミノスルホニル、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、置換されていてもよい低級アルキルオキシイミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基;
    ベンゼン環およびD環の置換可能な任意の環構成原子においてZと結合を形成することができ、nは0〜4の整数であり、R31は置換可能な全てのベンゼン環およびD環の構成原子上で置換しうる;
    但し、nが0の時、D環は非置換インドールではない)
    で示される基;
    Zは、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、−C(=O)−C(=O)−、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC1−C5アルキレン、置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルケニレン、または置換されていてもよく置換基群aから選択される置換基を介在していてもよいC2−C5アルキニレン、ここで置換基群aとは−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(=O)−、−O−C(=O)−、−C(=O)−O−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−O−、および−C(=O)−C(=O)−からなり、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル;
    Aは、式:
    Figure 2008053913

    (式中、RおよびRはそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル;B環はさらに窒素原子、酸素原子、および/または硫黄原子を環内に含んでいてもよい含窒素複素環;mおよびnはそれぞれ独立しては、0〜3の整数)で示される基;
    は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
    は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;
    は、水素原子;または
    およびRは一緒になって、隣接する炭素原子と共に、5〜6員の非芳香族炭素環または5〜6員の非芳香族複素環を形成してもよい;
    は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−NHOH]で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. が式:
    Figure 2008053913

    [式中、R26、R28、およびnは請求項1と同意義]で示される基である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. が式:
    Figure 2008053913

    [式中、R26、R28、およびnは請求項1と同意義]で示される基である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. が式:
    Figure 2008053913

    [式中、R26、R28、およびnは請求項1と同意義]で示される基である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. が式:
    Figure 2008053913

    [式中、E環、R29、R30、およびnは請求項1と同意義]である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. が式:
    Figure 2008053913

    [式中、D環、R31、およびnは請求項1と同意義]である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. Aが、式:
    Figure 2008053913

    (式中、R、R、B環、m、およびnは請求項1と同意義)で示される基である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  8. Aが、式:
    Figure 2008053913

    (式中、R、R、B環、m、およびnは請求項1と同意義)で示される基である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  9. Zが、−C(R)(R)−、−O−、−S−、−SO−、−SO−、−N(R10)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)=C(R)−、−C≡C−、−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−、−N(R10)−C(=O)−、−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−SO−、−SO−N(R10)−、−C(R)(R)−C(=O)−、−C(=O)−C(R)(R)−、−C(=O)−C(=O)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)=C(R)−、−C(R)=C(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C≡C−、−C≡C−C(R)(R)−、−O−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−O−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−O−、−S−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−S−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−S−、−SO−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−SO−、−SO−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−SO−、−N(R10)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−N(R10)−、−C(=O)−C(R)(R)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(R)(R)−C(=O)−、−C(R)(R)−N(R10)−C(=O)−、−N(R10)−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−N(R10)−、−C(=O)−N(R10)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−N(R10)−SO−、−N(R10)−SO−C(R)(R)−、−C(R)(R)−SO−N(R10)−、−SO−N(R10)−C(R)(R)−、−N(R10)−C(=O)−N(R10)−、−N(R10)−C(=S)−N(R10)−、−O−N=C(R)−、−C(R)=N−O−、−O−C(=O)−C(R)(R)−、−C(R)(R)−C(=O)−O−、−O−C(=O)−N(R10)−、または−N(R10)−C(=O)−O−(式中、R、RおよびR10はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル)である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  10. Zが、−C≡C−、または−CH=CH−である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  11. 式:
    Figure 2008053913

    で示される基が、式:
    Figure 2008053913

    (式中、Xは炭素原子または窒素原子、C環は5〜8員の含窒素複素環、Rおよびmは請求項1と同意義)で示される基である、請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  12. が水素原子である請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  13. が水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、2−メチルチオエチル、フェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルオキシフェニル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−フルオロベンジル、4−クロロベンジル、4−メトキシベンジル、インドール−3−イルメチル、1−カルボキシメチルインドール−3−イルメチル、チアゾール−4−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
    が水素原子である;または、
    およびRが隣接する炭素と一緒に式:
    Figure 2008053913

    で示される環を形成してもよい、
    請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  14. がヒドロキシである請求項1に記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  15. 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  16. 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するMMP−13阻害活性を有する医薬組成物。
  17. 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のMMP−13に起因または関連する疾患を治療する方法。
  18. MMP−13に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の使用。
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