JP2003321461A - 縮合ビフェニル誘導体 - Google Patents

縮合ビフェニル誘導体

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JP2003321461A
JP2003321461A JP2002124616A JP2002124616A JP2003321461A JP 2003321461 A JP2003321461 A JP 2003321461A JP 2002124616 A JP2002124616 A JP 2002124616A JP 2002124616 A JP2002124616 A JP 2002124616A JP 2003321461 A JP2003321461 A JP 2003321461A
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JP2002124616A
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Masahiro Aono
雅博 青野
Asao Tanioka
麻生 谷岡
Makoto Ikeda
真 池田
Shigeru Izawa
成 伊澤
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容
体拮抗作用を有する新規な縮合ビフェニル誘導体を提供
する。 【解決手段】下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する
２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよ
い）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は含窒
素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示
す。）で表される縮合ビフェニル誘導体又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明はタキキニン受容体拮
抗作用を有する新規な縮合ビフェニル誘導体又はその薬
理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】タキキニン（サブスタンスＰ、ニューロ
キニンＡ、ニューロキニンＢ）は、神経ペプチドの総称
であり、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロ
キニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）、ニ
ューロキニン３（ＮＫ３））に結合することによって様
々な生理活性を発現することが知られている。その中で
サブスタンスＰは、中枢及び末梢の一次知覚ニューロン
の伝達物質として働く他、利尿亢進作用、神経細胞興奮
作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、平滑筋収縮
作用、免疫作用等の生理活性を有し、種々の病態（頻
尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛
み、中枢神経系疾患等）に深く関与していると考えられ
ている。従って、上記の様な種々の病態の予防及び治療
薬として優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１
受容体拮抗作用を有し、かつ優れた安全性、薬効の持続
性等を有する化合物の開発が望まれている。
【０００３】現在、ＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合
物として次の化合物等が開示されている。
【０００４】（１）ＥＰ−Ａ−４２９３６６号明細書に
は式：
【０００５】
【化１１】
【０００６】で表される化合物等が開示されている。
【０００７】（２）ＷＯ９１／０９８４４号明細書には
式：
【０００８】
【化１２】
【０００９】で表される化合物等が開示されている。
【００１０】（３）ＥＰ−Ａ−５３２４５６号明細書に
は式：
【００１１】
【化１３】
【００１２】で表される化合物等が開示されている。
【００１３】（４）ＥＰ−Ａ−５２２８０８号明細書に
は式：
【００１４】
【化１４】
【００１５】で表される化合物等が開示されている。
【００１６】（５）ＷＯ９３／０１１６９号明細書には
式：
【００１７】
【化１５】
【００１８】で表される化合物等が開示されている。
【００１９】（６）特開平８−６７６７８号公報には
式：
【００２０】
【化１６】
【００２１】（式中、Ａ環及びＢ環は、同素又は複素環
で、その少なくとも一方が複素環；Ｃ環はベンゼン環；
ＲはＨ又は炭化水素残基；Ｘ及びＹの一方が−ＮＲ1−
（Ｒ1はＨ又は炭化水素残基）又は−Ｏ−、他方が−Ｃ
Ｏ−又は−ＣＳ−、あるいは一方が−Ｎ＝、他方が＝Ｃ
Ｒ2−（Ｒ2はＨ、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又
はヒドロキシル基）；ｎは１又は２を示す。）で表され
る化合物又はその塩が開示されている。
【００２２】（７）特開平９−１０４６７４号公報には
式：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｙはアルキル化又はアシル化され
ていてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ1は水素原
子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、窒素原子を
含むアルキル基、カルバモイル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ
ニル基、（４−フェニルピペラジン−1−イル）メチル
基を、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、水酸基を含む
低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
基を示す。又Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよい
ベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されてい
る。
【００２５】（８）特開平９−２６３５８７号公報には
式：
【００２６】
【化１８】
【００２７】（式中、Ｍ環は、部分構造−Ｘ＝Ｙ＜とし
て−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜又は−ＣＳ−Ｎ＜を有する
複素環；Ｒa及びＲbは共に結合してＡ環を形成するか、
あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環における置
換基；Ａ環及びＢ環は、それぞれ置換基を有していても
よい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を
有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していても
よい同素又は複素環；Ｚ環は置換されていてもよい環；
及びｎは１ないし６の整数を示す。）で表される化合物
が開示されている。
【００２８】（９）特開平１１−２４６５５９号公報に
は式：
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ基；Ｒ1は
水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル
基；Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基；Ａ環及びＢ環
は同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼ
ン環；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物が開示
されている。
【００３１】（１０）特開２０００−１３９８３４号公
報には式：
【００３２】
【化２０】
【００３３】（式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水
素原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基を示し、Ｒ3は水素原
子、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルカルボニ
ル基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキルスルホ
ニル基、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、
置換されていてもよいアリールメチル基及びアルコキシ
カルボニル基を示し、Ａ環はそれぞれ独立して選ばれた
１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合
して環を形成していてもよい）を有していてもよい同素
又は複素環を示し、Ｂ環は１〜５個の置換基（隣接する
２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよ
い）を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｃ環は１〜
３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して
環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン
環を示す。）で表される化合物が開示されている。
【００３４】（１１）特開２０００−２４７９５７号公
報には式：
【００３５】
【化２１】
【００３６】（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ1は水素原
子など；Ｒ2及びＲ2´は水素原子など；Ｒ3は水素原子
など；Ｒ4は水素原子など；Ｒ5は水素原子など；Ｘは−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ5）−など；ｎは０〜４の整数を示
す。）で表される化合物が開示されている。
【００３７】（１２）ＷＯ００５０４０１号明細書には
式：
【００３８】
【化２２】
【００３９】（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ1は水素原
子など；Ｒ2は水素原子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4
は水素原子など；Ｒ5は水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ5）−など；ｎは０〜４の整数を示す。）で表さ
れる化合物が開示されている。
【００４０】（１３）ＷＯ００７３２７９号明細書には
式：
【００４１】
【化２３】
【００４２】（式中、Ｒ1は水素原子など；Ｒ2は水素原
子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4、Ｒ 4´及びＲ4´´は
水素原子など；Ｒ5は低級アルキル基など；ｎは０〜２
の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4´´）−などを示
す。）で表される化合物が開示されている。
【００４３】（１４）ＷＯ００７３２７８号明細書には
式：
【００４４】
【化２４】
【００４５】（式中、Ｒ1は水素原子など；Ｒ2は水素原
子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4、Ｒ 4´及びＲ4´´は
水素原子など；Ｒ5は低級アルキル基など；Ｒ6は水素原
子など；ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4´
´）−などを示す。）で表される化合物が開示されてい
る。
【００４６】（１５）ＷＯ００５３５７２号明細書には
式：
【００４７】
【化２５】
【００４８】（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ1は水素原
子など；Ｒ2は水素原子など；Ｒ3は水素原子など；Ｒ4
は水素原子など；Ｒ5は水素原子など；Ｒ6は水素原子な
ど；ｎは１〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）−な
どを示す。）で表される化合物が開示されている。
【００４９】
【発明が解決しようとする課題】現在、前記した種々の
病態に対する予防又は治療薬として、タキキニン受容体
に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）
を有し、かつ安全性、持続性、体内動態、薬理作用等の
点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見
出されていない。
【００５０】本発明の目的は、タキキニン受容体に対し
て優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する
新規な化合物を見出し、タキキニン受容体が関与する種
々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気
道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治
療剤を提供することにある。
【００５１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記一般
式（１）
【００５２】
【化２６】
【００５３】（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換
基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成し
ていてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は含窒素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又
は３を示す。）で表される縮合ビフェニル誘導体又はそ
の塩がタキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特に
ＮＫ１受容体拮抗作用）を有することを見出し、これら
に基づき本発明を完成した。
【００５４】即ち、本発明は、（I）下記一般式（１）
【００５５】
【化２７】
【００５６】（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、
又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のア
ルキル基、或いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれ
ぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個
の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を
有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子
以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜
３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素
環を示し；さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル
基、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミ
ル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又
はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜
Ｃ6のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置
換のＣ1〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル
カルボニルアミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル
アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オ
キソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００５７】
【化２８】
【００５８】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）
を有していてもよく；ｍは1又は２を示し；ｎは２又は
３を示す。）で表される縮合ビフェニル誘導体又はその
塩、
【００５９】（II）下記一般式（１ａ）
【００６０】
【化２９】
【００６１】（式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロ
ゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル
基、或いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独
立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換
基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有して
いてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示
し；さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒ
ドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置
換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1
〜Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボ
ニルアミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ
基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００６２】
【化３０】
【００６３】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）
を有していてもよく；ｎは２又は３を示す。）で表され
る前記（I）記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩、
【００６４】（III）前記一般式（１ａ）において、Ｃ
環が、式
【００６５】
【化３１】
【００６６】（式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ
6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカ
ルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ルカルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜
Ｃ6のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニ
ルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ
基、６員の芳香族複素環式基、又は式
【００６７】
【化３２】
【００６８】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。））で表される前記（II）記
載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩、
【００６９】（IV）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００７０】
【化３３】
【００７１】（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）q−
を示し；ｑは０、１又は２を示す。）で表される基を示
す前記（II）記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩、
【００７２】（V）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００７３】
【化３４】
【００７４】（式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のア
ルキル基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル
基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバ
モイル基又はＣ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基を示し；
ｒは１又は２を示す。）で表される基を示す前記（II）
記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩、
【００７５】（VI）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環
が、式
【００７６】
【化３５】
【００７７】（式中、Ｒ2´は、アセチル基又はメチル
スルホニル基を示し；ｒは１又は２を示す。）で表され
る前記（II）記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩、
【００７８】（VII）前記一般式（１ａ）において、Ｃ
環が、式
【００７９】
【化３６】
【００８０】である前記（II）記載の縮合ビフェニル誘
導体又はその塩、
【００８１】（VIII）前記一般式（１ａ）において、ｎ
が３である前記（VII）記載の縮合ビフェニル誘導体又
はその塩、
【００８２】（IX）前記（I）〜（VIII）のいずれか１
項に記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分
として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗
剤、
【００８３】（X）前記（I）〜（VIII）のいずれかに記
載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤、
【００８４】（XI）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能
疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、
【００８５】（XII）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病
を含む消化器疾患の予防又は治療剤、
【００８６】（XIII）前記（I）〜（VIII）のいずれか
に記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分と
して含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、
妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副
作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
【００８７】（XIV）前記（I）〜（VIII）のいずれかに
記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分とし
て含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、
歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤に関する。
【００８８】
【発明の実施の形態】以下に、本発明を詳細に説明す
る。
【００８９】Ａ環及びＢ環について 前記式（１）中、Ａ環及びＢ環は同一又は異なって、１
〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合し
て環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼ
ン環を示す。Ａ環及びＢ環の置換基は、環のうち置換可
能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１
〜３個程度であっても良い。また、隣接する２個の置換
基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ環及び
Ｂ環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ 1〜Ｃ6のアルキル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基が挙げられる。
【００９０】ここで、「ハロゲン原子」には、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
【００９１】「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
1〜Ｃ6のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、tert−ブチル基、フルオロメチル基、
クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１
−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロ
エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等が挙げられる。
【００９２】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基等が挙げられる。
【００９３】「隣接する２個の置換基が結合して互いに
形成していてもよい環」には
【００９４】
【化３７】
【００９５】等が挙げられる。
【００９６】Ａ環について 好ましいA環としては，例えば，式
【００９７】
【化３８】
【００９８】（式中、Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は、同一または
異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が
挙げられる。
【００９９】更に好ましいＡ環としては、式
【０１００】
【化３９】
【０１０１】が挙げられる。
【０１０２】Ｂ環について 好ましいＢ環としては、例えば、式
【０１０３】
【化４０】
【０１０４】（式中、Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は、同一または
異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル
基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が
挙げられる。更に好ましいＢ環としては、式
【０１０５】
【化４１】
【０１０６】が挙げられる。
【０１０７】Ｃ環について Ｃ環は、置換基を有していてもよく、窒素原子以外に窒
素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘ
テロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示
す。前記「窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原
子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５〜７員の含窒素環」には、例えば、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族複素環（例
えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾ
ール、テトラゾール環など）、或いは、窒素原子以外に
窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個の
ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の非芳香族複素
環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジ
ン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、
テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロ
イミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾ
ール、ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラ
ジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホ
モピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリ
ジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオ
キサゾール環など）などが含まれる。
【０１０８】「Ｃ環が有していてもよい置換基」として
は、例えば、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアル
キルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6
のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホ
ニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキ
ルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、
Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6の
アルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族
複素環式基、又は式
【０１０９】
【化４２】
【０１１０】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）で表される基等が挙げられ
る。
【０１１１】ここで、「Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基」として
は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチ
ル基等が挙げられる。
【０１１２】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基」としては、例
えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert
−ブトキシ基等が挙げられる。
【０１１３】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基」とし
ては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙
げられる。
【０１１４】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基」と
しては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、tert−ブトキシカル
ボニル基等が挙げられる。
【０１１５】「モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカ
ルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチ
ルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロ
ピルカルバモイル基、tert−ブチルカルバモイル基、ヘ
キシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエ
チルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイ
ソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、
ジヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
【０１１６】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基」とし
ては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基等が挙げられる。
【０１１７】「モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルア
ミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、tert−ブチ
ルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等が
挙げられる。
【０１１８】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ
基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ
基、ブチリルアミノ基等が挙げられる。
【０１１９】「Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ
基」としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシ
カルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられ
る。
【０１２０】「Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ
基」としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスル
ホニルアミノ基等が挙げられる。
【０１２１】「６員の芳香族複素環式基」としては、ピ
リジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基
等が挙げられる。
【０１２２】「式
【０１２３】
【化４３】
【０１２４】（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、
硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子
を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基
で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員
の非芳香族複素環を示す。）で表される基」としては、
アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリ
ノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピ
ペラジノ基、ホモピペラジノ基、２−オキソピロリジノ
基、３−オキソモルホリノ基、２−オキソモルホリノ基
等が挙げられる。
【０１２５】好ましいＣ環として、例えば、式
【０１２６】
【化４４】
【０１２７】等が挙げられる。更に好ましいＣ環とし
て、例えば、式
【０１２８】
【化４５】
【０１２９】等が挙げられる。特にＣ環が、式
【０１３０】
【化４６】
【０１３１】であるのが好ましい。
【０１３２】ｍについて ｍは１又は２を示し、１であるのが好ましい。ｎについて ｎは２又は３を示し、３であるのが好ましい。
【０１３３】本発明の好ましい化合物として、
【０１３４】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−モルホリノ−７−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサ
ゾシン−６−オン、
【０１３５】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−フェニル−９−［４−（ピロリジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−
６−オン、
【０１３６】９−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン、
【０１３７】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン、
【０１３８】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−モ
ルホリノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，
５−ｂ］オキサゾシン−６−オン、
【０１３９】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−
［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−
ｂ］オキサゾシン−６−オン、
【０１４０】９−（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６
−オン、
【０１４１】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−
オン、等が例示できる。
【０１４２】塩について 本発明化合物が塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上
許容な塩が例示できる。
【０１４３】さらに本発明化合物又はその塩は、水和物
又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的
に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）
で表される縮合二環式ベンゼン誘導体又はその塩が形成
する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範
囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテ
ル等が挙げられる。
【０１４４】本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の
他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれ
る。
【０１４５】本発明化合物は、種々の合成法によって製
造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の
代表的な製造法について説明する。
【０１４６】
【化４７】
【０１４７】（第一工程）本工程は、化合物（ａ）（Ｒ
8はヒドロキシル基、ハロゲン原子、１−イミダゾリル
基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキ
シ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等を
示す。）と化合物（ｂ）（Ｂ環及びｎは前記に同じ。）
を縮合させて、化合物（ｃ）（Ｂ環及びｎは前記に同
じ。）を製造する工程である。
【０１４８】本工程の縮合反応においてＲ8がヒドロキ
シル基の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル１−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（Ｄ
ＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に
溶かした溶液として添加される。
【０１４９】本縮合反応において塩基を用いる場合に
は、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ
炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレ
ン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる
溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いら
れる。
【０１５０】本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施す
ることができる。本工程の縮合反応においてＲ8がハロ
ゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ
基、コハク酸イミドイルオキシ基等で表されるカルボン
酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸
の活性エステルの場合では、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、エチルエーテル、１，２−ジメト
キシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等
の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理す
ることにより実施することができる。
【０１５１】本工程の縮合反応においてＲ8がＣ1〜Ｃ6
のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等のエステル残基の
場合、トリメチルアルミニウム又はテトライソプロポキ
シチタン等の存在下又は非存在下で、或いはｐ−トルエ
ンスルホン酸等、又はナトリウムメトキシド、カリウム
−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム等の酸又は塩基
触媒の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キ
ノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で１５〜１５０℃で
３０分から４８時間処理することにより実施することが
できる。
【０１５２】（第ニ工程）本工程は、化合物（ｃ）（Ｂ
環及びｎは前記に同じ。）を環化して化合物（ｄ）（Ｂ
環及びｎは前記に同じ。）を製造する工程である。本工
程は、水素化ナトリウム、ナトリウム−tert−ブトキシ
ド、カリウム−tert−ブトキシド等の無機塩基の存在
下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の溶媒
中で１０〜３０℃で３０分から４８時間処理するか、或
いは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム等の無機塩基及び臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベン
ジルトリメチルアンモニウム等の相間移動触媒存在下、
水及び塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で
１０〜３０℃で３０分から７２時間処理することにより
実施することができる。
【０１５３】（第三工程）本工程は、化合物（ｄ）（Ｂ
環及びｎは前記に同じ）と化合物（ｅ）（Ａ環は前記に
同じ。Ｙはハロゲン原子、ＯＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はハロゲン
原子で置換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルキル基）、
Ｂ（Ｒ10）2（Ｒ10は水酸基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基ま
たはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基またはＲ10は互いに結合し
て環を形成していても良い。））をパラジウム又はニッ
ケル錯体等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリン
グ反応により、化合物（ｆ）（Ａ環、Ｂ環及びｎは前記
に同じ）を製造する工程である。
【０１５４】本反応は、反応に関与しない不活性な溶媒
を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、１，２−
ジメトキシエタン、エタノール又は水等が例示できる。
これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用い
られる。
【０１５５】本反応に用いられるパラジウム錯体として
は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセト
ナトパラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム等が例示できる。本反応に用いられるニ
ッケル錯体としては、ビス（アセチルアセトナト）ニッ
ケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル又
はテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等が
例示できる。これらのパラジウム又はニッケル錯体は、
化合物（ｄ）に対して０．００１〜１当量、好適には
０．０１〜０．１当量の範囲で用いられる。本反応にお
いてパラジウム又はニッケル錯体に対するリガンドを用
いる場合には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２
−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
等が例示できる。これらのリガンドは、パラジウム又は
ニッケル錯体に対して０．２〜５当量、好適には０．３
〜３当量の範囲で用いられる。
【０１５６】本反応は適当な塩基の存在下に行うことが
好ましく、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無
機塩基が例示できる。これらの塩基は化合物（ｄ）に対
して１〜２０当量、好適には２〜１０当量の範囲で用い
られる。本工程のクロスカップリング反応は、１５〜１
５０℃、好適には５０〜１２０℃で３０分〜２４時間処
理することにより実施することができる。
【０１５７】（第四工程）本工程は、化合物（ｆ）（Ａ
環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）のニトロ基を還元して、
化合物（ｇ）（Ａ環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）を製造
する工程である。本工程は水素気流下、化合物（ｆ）に
対して、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネーニッケ
ル等を１〜１００％（重量％）、好適には１０〜５０％
用いて、０℃〜５０℃、好適には１０〜３０℃で３０分
〜１２時間処理することにより実施することができる。
本反応の溶媒としては、エタノール、メタノール、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸等が例示できる。こ
れらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いら
れる。
【０１５８】（第五工程）本工程は、化合物（ｇ）（Ａ
環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）と化合物（ｈ）（Ｌ、Ｎ
はハロゲン原子、ＯＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はハロゲン原子で置
換されていても良いＣ1〜Ｃ6のアルキル基）、Ｍは酸素
原子又はＣ1〜Ｃ6のアルキル基又はＣ1〜Ｃ6のアシル基
が置換されても良い窒素原子を含んでも良いＣ4〜Ｃ6の
メチレン鎖）を反応させて、化合物（ｉ）（Ａ環、Ｂ環
及びｎは前記に同じ）を製造する工程である。本反応
は、化合物（ｈ）を化合物（ｇ）に対して１〜２０当量
用いて塩基の存在下で８０〜２００℃、好適には１２０
〜１５０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施
することができる。塩基として例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又は
リン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用
いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、キシレン、トルエン又はエタノール等が用
いられる。
【０１５９】（第六工程）本工程は、化合物（ｇ）
（Ｚ，Ａ環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）にサンドマイヤ
ー反応を施し、Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す。）を導入
して化合物（ｊ）（Ａ環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）を
製造する工程である。ジアゾ化には亜硝酸、亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸−tert−ブチル、亜硝酸アミル等が１〜
２当量が用いられ、ハロゲン化には塩化銅（I）、臭化
銅（I）、塩化銅（II）、臭化銅（II）等が１〜２当量
用いられる。溶媒は塩酸、臭化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、ブロモホルム又は四
塩化炭素等が用いられる。
【０１６０】（第七工程）本工程は、化合物（ｊ）
（Ｚ，Ａ環、Ｂ環及びｎは前記に同じ）と化合物（ｋ）
を反応させて、化合物（ｉ）（Ａ環、Ｂ環及びｎは前記
に同じ）を製造する工程である。本反応は、化合物
（ｋ）を化合物（ｊ）に対して１〜５当量用いて塩基、
遷移金属触媒及び配位子存在下あるいは非存在下で３０
〜２００℃、好適には８０〜１５０℃で３０分〜２４時
間処理することにより実施することができる。塩基とし
て例えば、ナトリウム−tert−ブトキシド、リチウム−
tert−ブトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド又は炭酸セシウム等が例示できる。遷移金属触媒
として例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム
（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
（０）又は塩化ニッケル（II）等が例示できる。配位子
を用いる場合には例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホス
フィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフチル等が例示できる。溶媒を用いる場
合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、キシレン、トルエン又は
ベンゼン等が用いられる。
【０１６１】本発明化合物（１）は通常の分離手段（例
えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によ
って単離、精製することができる。又、得られた化合物
が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれ
に準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造
することができる。
【０１６２】本発明化合物（１）もしくはその塩は、タ
キキニン受容体拮抗剤、ＮＫ１受容体拮抗剤、頻尿、尿
失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療
剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防
又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術
後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘
発される嘔吐の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法
剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与
の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の
治療剤として有用である。
【０１６３】本発明化合物（１）もしくはその塩は、単
独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に
医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容され
る担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カル
シウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、
ステアリン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸等）、崩壊剤
（例えば、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、
マンニトール、ラクトース等の水溶液等）等と混合し、
通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、アンプル剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経
口的に投与することができる。投与量は本発明化合物
（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症
状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して
本発明化合物（１）又はその塩として０．０００１〜３
００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は
数回に分割して投与する。
【０１６４】
【実施例】以下、試験例、実施例および参考例に基づい
て本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物
（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が
含まれているので、原料化合物の製造例についても参考
例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載
の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸
脱しない範囲で変化させても良い。
【０１６５】＜参考例１＞ ２，６−ジブロモ−４−ニトロ安息香酸
【０１６６】
【化４８】
【０１６７】ａ）２，６−ジブロモ−４−ニトロベンジ
ルブロミド ２，６−ジブロモ−４−ニトロトルエン（５．９０
ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸（３．７４ｇ）及び過酸化ベ
ンゾイル（４００ｍｇ）の四塩化炭素溶液（１６０ｍ
Ｌ）を１２時間加熱還流させた。放冷後、セライトを用
いて不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−
ヘキサン＝１：１９）にて精製すると、淡黄色粉末の
２, ６−ジブロモ−４−ニトロベンジルブロミドが得ら
れた（８．０７ｇ，１００％）。1 H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):4.83(2H,s),8.42(2H,s). MS(EI)m/z:371(M+).
【０１６８】ｂ）２，６−ジブロモ−４−ニトロベンジ
ルアルコール 参考例１のａ）で得られた２，６−ジブロモ−４−ニト
ロベンジルブロミド（７．４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液（１２０ｍＬ）に酢酸ナトリウム
（１．８０ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。次に、
水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、３０
分撹拌した後、反応液を水に注いだ。酢酸エチルで抽出
し、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去すると橙色粉末の２，６−ジブロ
モ−４−ニトロベンジルアルコールが得られた（６．０
８ｇ、９８％）。1 H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):2.25(1H,br.t,J=5.4Hz),
5.07(2H,br.d,δJ=5.4Hz),8.42(2H,s).
【０１６９】ｃ）２，６−ジブロモ−４−ニトロ安息香
酸 ２，６−ジブロモ−４−ニトロベンジルアルコール（参
考例１のｂ）の化合物；４．９７ｇ）のアセトニトリル
溶液（１５０ｍＬ）に塩化ビス（２，２’−ビピリジ
ン）ニッケル水溶液（３２．０ｍＬ，０．０５ｍｏｌ／
Ｌ）、次いで次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１１３ｍ
Ｌ、１．４１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で1時間撹拌
し、更に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５６．５ｍＬ、
１．４１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。
反応液を酢酸エチルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にし
た後、亜硫酸水素ナトリウム（１．６０ｇ）を加え、酢
酸エチルで抽出した。水次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると黄色粉末
の２，６−ジブロモ−４−ニトロ安息香酸が得られた
（２．０８ｇ）。一方、反応液を洗浄した酢酸エチル層
を塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）、水次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得
られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）
で抽出した。エーテルで洗浄後、水層を濃塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。水次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると橙
色粉末の２，６−ジブロモ−４−ニトロ安息香酸が得ら
れた（１．１０ｇ）。先に得られた２，６−ジブロモ−
４−ニトロ安息香酸と合わせると３．１８ｇ得られた
（６０％）。1 H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):8.44(2H,s). MS(EI)m/z:323(M+).
【０１７０】＜参考例２＞ Ｎ−［３, ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）
−４−ニトロベンズアミド
【０１７１】
【化４９】
【０１７２】塩化チオニル（７ｍＬ）に２，６−ジブロ
モ−４−ニトロ安息香酸（参考例１のｃ）の化合物；
２．７８ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０
０μＬ）を加えて１時間加熱還流させた。反応液を減圧
留去して黄色残渣を得た。Ｎ−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−３−アミノ−１−プロパノ
ール（特開平９−２６３５８５号公報に記載の方法によ
り調整した；２．１７ｇ）及びトリエチルアミン（２．
５２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶か
し、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶
液を氷冷下で加えて、室温で３時間撹拌した。反応液に
水を加えて酢酸エチルで抽出して、抽出液を塩酸（１ｍ
ｏｌ／Ｌ）、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：２→１：１）にて精製すると、黄色アモ
ルファスのＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ
プロピル）−４−ニトロベンズアミドが得られた（３．
５６ｇ、９８％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝１：
１）。
【０１７３】1HNMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.89(2H,quintet,J=6.3Hz),3.57(2H,br.t,J=6.3Hz),3.7
1(2H,t,J=6.3Hz),4.52(2H,s),7.73(2H,s),7.85(1H,s),
8.43(2H,s);[isomer-B]:1.75-1.83(2H,m),2.50-2.60(2
H,m),3.21-3.28(2H,m),4.95(2H,s),7.85(1H,s),7.98(2
H,s),8.44(2H,s).
【０１７４】＜参考例３＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−ブロモ−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０１７５】
【化５０】
【０１７６】Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２，６−ジブロモ−Ｎ−（３−ヒドロ
キシプロピル）−４−ニトロベンズアミド（参考例２の
化合物；２．１３ｇ）のジクロロメタン溶液（１４ｍ
Ｌ）に臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２１３ｍ
ｇ）及び３０％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を
加え、室温で４８時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈
し、水次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝１：３→１：２）にて精製すると、淡黄色粉末の５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−ブロモ−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られ
た（４３８ｍｇ、２４％）。
【０１７７】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.79-1.88(1
H,m),2.18-2.32(1H,m),3.21-3.30(1H,m),3.47-3.57(1H,
m),3.98-4.07(1H,m),4.14(1H,d,J=15.4Hz),4.64-4.76(1
H,m),5.71(1H,d,J=15.4Hz),7.84(1H,s),7.90(2H,s),7.9
0(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz).
【０１７８】＜参考例４＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−ニトロ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０１７９】
【化５１】
【０１８０】テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（４３．３ｍｇ）の１, ２−ジメトキシ
エタン溶液（０．７５ｍＬ）に、室温で５−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ブロモ−
９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例３の化
合物；３９５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液
（２．２５ｍＬ）を滴下し、１５分撹拌し、フェニルボ
ロン酸（１０１ｍｇ）のエタノール溶液（０．７５ｍ
Ｌ）を加え、１０分撹拌した。その後、炭酸ナトリウム
水溶液（３．７５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、３時間
加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：３）に
て精製すると、黄色粉末の５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−ニトロ−７−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］
オキサゾシン−６−オンが得られた（３９０ｍｇ、９９
％）。
【０１８１】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.74-1.83(1
H,m),2.25-2.39(1H,m),3.36-3.45(1H,m),3.75-3.85(1H,
m),4.00-4.10(1H,m),4.18(1H,d,J=15.4Hz),4.70-4.78(1
H,m),5.47(1H,d,J=15.4Hz),7.23-7.43(5H,m),7.68(2H,
s),7.84(1H,s),7.94(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=2.4H
z).
【０１８２】＜参考例５＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（２−メチルフェニル）−９−ニトロ−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン
【０１８３】
【化５２】
【０１８４】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ブロ
モ−９−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例３の化
合物；２３７ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸
（６７．３ｍｇ）から、黄色アモルファスの５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２
−メチルフェニル）−９−ニトロ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ンが得られた（２４２ｍｇ、１００％、異性体Ａ、Ｂの
混合物、Ａ：Ｂ＝２：１）。
【０１８５】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.75-1.85(1H,m),2.18-2.35(1H,m),2.27(3H,s),3.23-3.
37(1H,m),3.64-3.78(1H,m),3.95-4.16(2H,m),4.71(1H,
d,J=13.9Hz),5.42(1H,d,J=13.9Hz),6.72-7.37(4H,m),7.
53(2H,s),7.79(1H,s),7.87(1H,d,J=1.7Hz),7.94(1H,d,J
=1.7Hz);[isomer-B]:1.75-1.85(1H,m),1.89(3H,s),2.18
-2.35(1H,m),3.18-3.30(1H,m),3.54-3.67(1H,m),3.95-
4.16(2H,m),4.71(1H,d,J=13.9Hz),5.42(1H,d,J=13.9H
z),6.72-7.37(4H,m),7.47(2H,s),7.79(1H,s),7.87(1H,
d,J=1.7Hz),7.94(1H,d,J=1.7Hz). MS(EI)m/z:538(M+).
【０１８６】＜参考例６＞ ９−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０１８７】
【化５３】
【０１８８】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−ニトロ−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン（参考例４の化合物；１７８ｍｇ）のエタ
ノール（５ｍＬ）−酢酸エチル（２．５ｍＬ）の混合溶
液に、１０％パラジウム炭素（１７．８ｍｇ）を加え、
水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エ
チル（１０ｍＬ）を加え、セライトを用いて不溶物を濾
去した。濾液を減圧で濃縮すると、白色粉末の９−アミ
ノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた
（１６９ｍｇ、１００％）。
【０１８９】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.57-1.72(1
H,m),2.17-2.33(1H,m),3.25-3.35(1H,m),3.89-4.02(2H,
m),3.90(2H,br.s),4.17(1H,d,J=15.4Hz),4.55-4.64(1H,
m),5.46(1H,d,J=15.4Hz),6.37(1H,d,J=2.2Hz),6.45(1H,
d,J=2.2Hz),7.21-7.33(5H,m),7.70(2H,s),7.80(1H,s). MS(EI)m/z:494(M+).
【０１９０】＜参考例７＞ ９−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサ
ゾシン−６−オン
【０１９１】
【化５４】
【０１９２】参考例４と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２
−メチルフェニル）−９−ニトロ−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ン（参考例５の化合物；２３２ｍｇ）から、黄色粉末の
９−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサ
ゾシン−６−オンが得られた（２１９ｍｇ、１００％、
異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝２：１）。
【０１９３】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.58-1.70(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.29(3H,s),3.13-3.
22(1H,m),3.67-3.78(1H,m),3.87(2H,br.s),3.92-4.03(1
H,m),4.03(1H,d,J=15.4Hz),4.53-4.62(1H,m),5.42(1H,
d,J=15.4Hz),6.31(1H,d,J=2.2Hz),6.36(1H,d,J=2.2Hz)
6.80-7.37(4H,m),7.52(2H,s),7.75(1H,s);[isomer-B]:
1.58-1.70(1H,m),1.93(3H,s),2.12-2.29(1H,m),3.08-3.
16(1H,m),3.78-3.87(1H,m),3.87(2H,br.s),3.92-4.03(1
H,m),4.03(1H,d,J=15.4Hz),4.53-4.62(1H,m),5.42(1H,
d,J=15.4Hz),6.31(1H,d,J=2.2Hz),6.36(1H,d,J=2.2Hz),
6.80-7.37(4H,m),7.50(2H,s),7.75(1H,s). MS(EI)m/z:508(M+).
【０１９４】＜参考例８＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−ブロモ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０１９５】
【化５５】
【０１９６】９−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン（参考例６の化合物；８４．１ｍｇ）のア
セトニトリル（１ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２．５ｍＬ）の混合溶液に、亜硝酸−tert−ブチル
（３３．７μＬ）を室温で滴下し、２０分撹拌した．次
に臭化銅（II）（４５．６ｍｇ）のアセトニトリル
（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、６０℃で３時間撹拌し
た．反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水次い
で飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
４）にて精製すると、淡黄色アモルファスの５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた
（５４．１ｍｇ、５７％）。
【０１９７】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.66-1.75(1
H,m),2.20-2.35(1H,m),3.30-3.38(1H,m),3.80-3.90(1H,
m),3.94-4.04(1H,m),4.16(1H,d,J=15.4Hz),4.62-4.69(1
H,m),5.46(1H,d,J=15.4Hz),7.20-7.39(7H,m),7.68(2H,
s),7.81(1H,s).
【０１９８】＜参考例９＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−ブロモ−７−（２−メチルフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン
【０１９９】
【化５６】
【０２００】参考例８と同様の方法により、９−アミノ
−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−
オン（参考例７の化合物；４０２ｍｇ）から、淡黄色ア
モルファスの５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−ブロモ−７−（２−メチルフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−
ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた（２９９ｍｇ、
６６％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝２：１）。
【０２０１】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.65-1.76(1H,m,),2.15-2.31(1H,m),2.27(3H,s),3.18-
3.28(1H,m),3.70-3.81(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.02(1
H,d,J=15.4Hz),4.58-4.68(1H,m),5.42(1H,d,J=15.4Hz),
6.75-7.33(6H,m),7.52(2H,s),7.77(1H,s);[isomer-B]:
1.65-1.76(1H,m),1.90(3H,s),2.15-2.31(1H,m),3.12-3.
22(1H,m),3.60-3.70(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.02(1H,
d,J=15.4Hz),4.58-4.68(1H,m),5.42(1H,d,J=15.4Hz),6.
75-7.33(6H,m),7.47(2H,s),7.77(1H,s).
【０２０２】＜実施例１＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−モルホリノ−７−フェニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ン
【０２０３】
【化５７】
【０２０４】９−アミノ−５−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン（参考例６の化合物；２４．７ｍｇ）、ビ
ス（２−ブロモエチル）エーテル（２５．８ｍｇ）及び
炭酸カリウム（２０．７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（３ｍＬ）に混合して、３時間加熱還流した。
放冷後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水次いで飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製すると、黄
色液体の５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−９−モルホリノ−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オンが得られた（１４．２ｍｇ、５０％）。
【０２０５】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.60-1.73(1
H,m),2.20-2.33(1H,m),3.18-3.28(4H,m),3.26-3.36(1H,
m),3.80-3.90(4H,m),3.86-3.98(1H,m),3.95-4.05(1H,
m),4.16(1H,d,J=15.1Hz),4.56-4.66(1H,m),5.47(1H,d,J
=15.1Hz),6.36(1H,d,J=2.2Hz),6.45(1H,d,J=2.2Hz),7.2
2-7.35(5H,m),7.70(2H,s),7.80(1H,s). MS(EI)m/z:564(M+).
【０２０６】＜実施例２＞ ９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２０７】
【化５８】
【０２０８】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−ブロモ−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オン（参考例８の化合物；１１．２ｍｇ）、１
−アセチルピペラジン（３．８５ｍｇ）及びナトリウム
−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３１ｍｇ）をトルエン
（０．５ｍＬ）に混合して、アルゴン雰囲気下、酢酸パ
ラジウム（II）（１１２μｇ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブ
チルホスフィン（４０７μｇ）を加え、１１０℃で３時
間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
水次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル→メタノール／酢酸エチル＝
１／１０）にて精製すると、淡黄色アモルファスの９−
（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−
ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた（９．７０ｍ
ｇ、８０％）。
【０２０９】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.63-1.74(1
H,m),2.14(3H,s),2.18-2.33(1H,m),3.23-3.36(1H,m),3.
23-3.80(8H,m),3.86-3.97(1H,m),3.94-4.03(1H,m),4.16
(1H,d,J=15.6Hz),4.58-4.65(1H,m),5.46(1H,d,J=15.6H
z),6.56(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,d,J=2.4Hz),7.21-7.35
(5H,m),7.69(2H,s),7.80(1H,s). MS(EI)m/z:605(M+).
【０２１０】＜実施例３＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−フェ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−
ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２１１】
【化５９】
【０２１２】実施例２と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例８の
化合物；１１．２ｍｇ）及び１−メチルピペラジン
（３．０１ｍｇ）から、無色透明液体の５−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）−７−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシ
ン−６−オンが得られた（８．００ｍｇ、６９％）。
【０２１３】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.62-1.72(1
H,m),2.18-2.33(1H,m),2.37(3H,s),2.54-2.66(4H,m),3.
25-3.38(5H,m),3.87-3.98(1H,m),3.95-4.05(1H,m),4.16
(1H,d,J=15.1Hz),4.57-4.65(1H,m),5.46(1H,d,J=15.1H
z),6.57(1H,d,J=2.4Hz),6.66(1H,d,J=2.4Hz),7.22-7.36
(5H,m),7.69(2H,s),7.79(1H,s). MS(EI)m/z:577(M+).
【０２１４】＜実施例４＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）
ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２１５】
【化６０】
【０２１６】実施例２と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例８の
化合物；１１．２ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イ
ル）ピペリジン（４．６３ｍｇ）から、無色透明液体の
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）
ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒド
ロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得ら
れた（７．５０ｍｇ、５９％）。
【０２１７】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.59-1.75(3
H,m),1.77-1.90(4H,m),1.93-2.05(4H,m),2.18-2.33(2H,
m),2.59-2.73(4H,m),2.80-2.91(2H,m),3.25-3.34(1H,
m),3.75-3.84(2H,m),3.85-3.97(1H,m),3.94-4.03(1H,
m),4.16(1H,d,J=15.1Hz),4.56-4.65(1H,m),5.46(1H,d,J
=15.1Hz),6.56(1H,d,J=2.2Hz),6.66(1H,d,J=2.2Hz),7.2
2-7. 34(5H,m),7.69(2H,s),7.79(1H,s).MS(EI)m/z:631(M+).
【０２１８】＜実施例５＞ ９−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２１９】
【化６１】
【０２２０】実施例２と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例８の
化合物；２２．３ｍｇ）及び１−ベンジルピペラジン
（１０．６ｍｇ）から、白色アモルファスの９−（４−
ベンジルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オ
キサゾシン−６−オンが得られた（２４．０ｍｇ、９２
％）。
【０２２１】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.56-1.74(1
H,m),2.17-2.34(1H,m),2.54-2.65(4H,m),3.23-3.35(5H,
m),3.57(2H,s),3.87-3.97(1H,m),3.94-4.03(1H,m),4.16
(1H,d,J=15.4Hz),4.56-4.64(1H,m),5.46(1H,d,J=15.4H
z),6.55(1H,d,J=2.4Hz),6.65(1H,d,J=2.4Hz),7.22-7.40
(10H,m),7.69(2H,s),7.79(1H,s). MS(EI)m/z:653(M+).
【０２２２】＜実施例６＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−フェニル−９−（ピペラジン−１−イル）−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサ
ゾシン−６−オン
【０２２３】
【化６２】
【０２２４】９−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
ベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン（実施例
５の化合物；１９．６ｍｇ）及び蟻酸アンモニウム
（６．３１ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に、水
（０．２ｍＬ）次いで１０％パラジウム炭素（１０．０
ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。セライトを用いて
不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽
出した。水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール／酢酸エチ
ル＝１／２０）にて精製すると白色粉末の５−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フェニ
ル−９−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−
オンが得られた（１２．０ｍｇ；７１％）。
【０２２５】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3):1.58-1.72(1
H,m),2.17-2.35(1H,m),2.98-3.10(4H,m),3.18-3.30(4H,
m),3.24-3.36(1H,m),3.87-3.98(1H,m),3.94-4.04(1H,
m),4.16(1H,d,J=15.4Hz),4.57-4.66(1H,m),5.47(1H,d,J
=15.4Hz),6.56(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,d,J=2.0Hz),7.2
1-7.35(5H,m),7.69(2H,s),7.79(1H,s). MS(EI)m/z:563(M+).
【０２２６】＜実施例７＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（２−メチルフェニル）−９−モルホリノ−２，
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサ
ゾシン−６−オン
【０２２７】
【化６３】
【０２２８】実施例１と同様の方法により、９−アミノ
−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−
オン（参考例７の化合物；５０．８ｍｇ）から、黄色ア
モルファスの５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−モ
ルホリノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，
５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた（４２．０
ｍｇ、７３％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝２：
１）。
【０２２９】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.59-1.75(1H,m,),2.12-2.28(1H,m),2.30(3H,s),3.08-
3.32(5H,m),3.63-3.95(5H,m),3.97-4.10(1H,m),4.03(1
H,d,J=15.4Hz),4.55-4.65(1H,m),5.43(1H,d,J=15.4Hz),
6.52(1H,d,J=1.7Hz),6.55(1H,d,J=1.7Hz),6.82-7.34(5
H,m),7.52(2H,s),7.75(1H,s);[isomer-B]:1.59-1.75(1
H,m,),1.93(3H,s),2.12-2.28(1H,m),3.08-3.32(5H,m),
3.63-3.95(5H,m),3.97-4.10(1H,m),4.03(1H,d,J=15.4H
z),4.55-4.65(1H,m),5.43(1H,d,J=15.4Hz),6.52(1H,d,J
=1.7Hz),6.55(1H,d,J=1.7Hz),6.82-7.34(5H,m),7.51(2
H,s),7.75(1H,s). MS(EI)m/z:578(M+).
【０２３０】＜実施例８＞ ９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２３１】
【化６４】
【０２３２】５−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−ブロモ−７−（２−メチルフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−
ｂ］オキサゾシン−６−オン（参考例９の化合物；２
８．６ｍｇ）、１−アセチルピペラジン（９．６１ｍ
ｇ）及びナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．７７
ｍｇ）をキシレン（２ｍＬ）に混合して、アルゴン雰囲
気下、酢酸パラジウム（II）（２８１μｇ）及びトリ−
ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１．０１ｍｇ）を加え、
４時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール／酢酸
エチル＝１／１０）にて精製すると、淡黄色粉末の９−
（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−
メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた
（１７．０ｍｇ、５５％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：
Ｂ＝５：３）。
【０２３３】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.58-1.73(1H,m),2.10-2.26(1H,m),2.14(3H,s),2.29(3
H,s),3.10-3.19(1H,m),3.19-3.33(4H,m),3.57-3.65(2H,
m),3.65-3.87(1H,m),3.72-3.80(2H,m),3.95-4.08(1H,
m),4.02(1H,d,J=15.1Hz),4.54-4.64(1H,m),5.42(1H,d,J
=15.1Hz),6.82(1H,s),6.83(1H,s),6.79-7.37(4H,m),7.5
2(2H,s),7.75(1H,s);[isomer-B]:1.58-1.73(1H,m),1.92
(3H,s),2.10-2.26(1H,m),2.14(3H,s),3.10-3.19(1H,m),
3.19-3.33(4H,m),3.57-3.65(2H,m),3.65-3.87(1H,m),3.
72-3.80(2H,m),3.95-4.08(1H,m),4.02(1H,d,J=15.1Hz),
4.54-4.64(1H,m),5.42(1H,d,J=15.1Hz),6.82(1H,s),6.8
3(1H,s),6.79-7.37(4H,m),7.50(2H,s),7.75(1H,s). MS(EI)m/z:619(M+).
【０２３４】＜実施例９＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベ
ンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２３５】
【化６５】
【０２３６】実施例８と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ン（参考例９の化合物；１７．２ｍｇ）及び１−メチル
ピペラジン（４．５１ｍｇ）から、黄色液体の５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ
［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた（１
７．７ｍｇ、１００％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ
＝５：３）。
【０２３７】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.60-1.70(1H,m),2.12-2.26(1H,m),2.30(3H,s),2.35(3
H,s),2.49-2.62(4H,m),3.08-3.22(1H,m),3.22-3.35(4H,
m),3.77-3.88(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.03(1H,d,J=15.
6Hz),4.54-4.64(1H,m),5.43(1H,d,J=15.6Hz),6.53(1H,
d,J=2.0Hz),6.56(1H,d,J=2.0Hz),6.79-7.38(4H,m),7.52
(2H,s),7.75(1H,s);[isomer-B]:1.60-1.70(1H,m),1.93
(3H,s),2.12-2.26(1H,m),2.35(3H,s),2.49-2.62(4H,m),
3.08-3.22(1H,m),3.22-3.35(4H,m),3.67-3.77(1H,m),3.
95-4.08(1H,m),4.03(1H,d,J=15.6Hz),4.54-4.64(1H,m),
5.43(1H,d,J=15.6Hz),6.53(1H,d,J=2.0Hz),6.56(1H,d,J
=2.0Hz),6.79-7.38(4H,m),7.51(2H,s),7.75(1H,s). MS(EI)m/z:591(M+).
【０２３８】＜実施例１０＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−（ピロリジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，
５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−
６−オン
【０２３９】
【化６６】
【０２４０】実施例８と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ン（参考例９の化合物；１７．２ｍｇ）及び４−（ピロ
リジン−１−イル）ピペリジン（６．９４ｍｇ）から、
黄色液体の５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−
（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オ
キサゾシン−６−オンが得られた（１６．２ｍｇ、８４
％、異性体Ａ、Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝５：３）。
【０２４１】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.57-2.27(11H,m),2.30(3H,s),2.61(4H,br.s),2.80-2.9
2(2H,m),3.07-3.22(1H,m),3.64-3.85(3H,m),3.94-4.07
(1H,m),4.03(1H,d,J=15.6Hz),4.54-4.64(1H,m),5.43(1
H,d,J=15.6Hz),6.53(1H,d,J=2.2Hz),6.56(1H,d,J=2.2H
z),6.79-7.38(4H,m),7.52(2H,s),7.74(1H,s);[isomer-
B]:1.57-2.27(11H,m),1.93(3H,s),2.61(4H,br.s),2.80-
2.92(2H,m),3.07-3.22(1H,m),3.64-3.85(3H,m),3.94-4.
07(1H,m),4.03(1H,d,J=15.6Hz),4.54-4.64(1H,m),5.43
(1H,d,J=15.6Hz),6.53(1H,d,J=2.2Hz),6.56(1H,d,J=2.2
Hz),6.79-7.38(4H,m),7.52(2H,s),7.74(1H,s). MS(EI)m/z:645(M+).
【０２４２】＜実施例１１＞ ９−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７
−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２４３】
【化６７】
【０２４４】実施例８と同様の方法により、５−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−ブロ
モ−７−（２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オ
ン（参考例９の化合物；２８．６ｍｇ）及び１−ベンジ
ルピペラジン（１３．２ｍｇ）から、黄色液体の９−
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−
メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベン
ゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６−オンが得られた
（３７．０ｍｇ、１００％、異性体Ａ、Ｂの混合物、
Ａ：Ｂ＝５：３）。
【０２４５】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.59-1.69(1H,m),2.12-2.25(1H,m),2.29(3H,s),2.52-2.
63(4H,m),3.03-3.22(1H,m),3.22-3.31(4H,m),3.56(2H,
s),3.77-3.87(1H,m),3.94-4.06(1H,m),4.02(1H,d,J=15.
6Hz),4.53-4.63(1H,m),5.42(1H,d,J=15.6Hz),6.51(1H,
d,J=2.4Hz),6.54(1H,d,J=2.4Hz),6.79-7.40(9H,m),7.52
(2H,s),7.74(1H,s);[isomer-B]:1.59-1.69(1H,m),1.92
(3H,s),2.12-2.25(1H,m),2.52-2.63(4H,m),3.03-3.22(1
H,m),3.22-3.31(4H,m),3.56(2H,s),3.66-3.77(1H,m),3.
94-4.06(1H,m),4.02(1H,d,J=15.6Hz),4.53-4.63(1H,m),
5.42(1H,d,J=15.6Hz),6.51(1H,d,J=2.4Hz),6.54(1H,d,J
=2.4Hz),6.79-7.40(9H,m),7.51(2H,s),7.74(1H,s). MS(EI)m/z:667(M+).
【０２４６】＜実施例１２＞ ５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−（２−メチルフェニル）−９−（ピペラジン−１
−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，
５−ｂ］オキサゾシン−６−オン
【０２４７】
【化６８】
【０２４８】実施例６と同様の方法により、９−（４−
ベンジルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オ
キサゾシン−６−オン（実施例１１の化合物；２３．４
ｍｇ）から、無色透明液体の５−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニ
ル）−９−（ピペラジン−１−イル）−２，３，４，５
−テトラヒドロベンゾ［１，５−ｂ］オキサゾシン−６
−オンが得られた（１２．６ｍｇ；６２％、異性体Ａ、
Ｂの混合物、Ａ：Ｂ＝５：３）。
【０２４９】1H-NMR(400MHz,δppm,CDCl3);[isomer-A]:
1.59-1.71(1H,m),2.13-2.27(1H,m),2.30(3H,s),2.95-3.
08(4H,m),3.08-3.22(1H,m),3.13-3.28(4H,m),3.77-3.87
(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.03(1H,d,J=15.6Hz),4.55-4.
64(1H,m),5.43(1H,d,J=15.6Hz),6.53(1H,d,J=2.2Hz),6.
56(1H,d,J=2.2Hz),6.80-7.38(4H,m),7.52(2H,s),7.75(1
H,s);[isomer-B]:1.59-1.71(1H,m),1.93(3H,s),2.13-2.
27(1H,m),2.95-3.08(4H,m),3.08-3.22(1H,m),3.13-3.28
(4H,m),3.67-3.77(1H,m),3.95-4.08(1H,m),4.03(1H,d,J
=15.6Hz),4.55-4.64(1H,m),5.43(1H,d,J=15.6Hz),6.53
(1H,d,J=2.2Hz),6.56(1H,d,J=2.2Hz),6.80-7.38(4H,m),
7.51(2H,s),7.75(1H,s). MS(EI)m/z:577(M+). 次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試
験例によって示す。
【０２５０】＜試験例＞（１）ＮＫ１受容体拮抗試験 Ｓ．Ｄｉｏｎらの方法（「ライフサイエンシーズ(Life
Sciences)」４１巻、２２６９頁（１９８７年））を一
部改変して用いた。
【０２５１】モルモットを打撲後、頸動脈より脱血し回
腸を摘出した。摘出した回腸は、マグヌス管内に１ｇの
負荷をかけて懸垂した。標本の反応は等張性に記録し
た。栄養液は、Ｔｙｒｏｄｅ液を用い、Ｏ2９５％、Ｃ
Ｏ2５％の混合ガスを通気、液温は３２℃とした。実験
は、モルモット回腸をマグヌス管内に懸垂後、２０分間
平衡化した後開始した。被検化合物非存在下のサブスタ
ンスＰの濃度反応曲線をコントロールとした。被検化合
物のＮＫ１受容体拮抗作用は、少なくとも３濃度の被検
化合物を１０分間前処置し、その後累積的に適用したサ
ブスタンスＰの濃度反応曲線より求めた。Ｋｂ値は、Ｓ
ｃｈｉｌｄの方法（「ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー(Brit. J. Pharmacol.)」１４
巻、４８頁（１９５９年））により求め、その結果を表
１に記した。
【０２５２】Ｔｙｒｏｄｅ液の組成は以下の通りとし
た。ＮａＣｌ；１３６．９，ＫＣｌ；２．７，ＣａＣｌ
2・２Ｈ2Ｏ；２．５，ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ；１．０，Ｎ
ａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ；０．４，ＮａＨＣＯ3；１１．
９，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．１（ｍｍｏｌ／Ｌ）
【０２５３】
【表１】
【０２５４】＊特開平９−２６３５８５号公報の実施例
１８に記載の化合物 表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＮ
Ｋ１受容体拮抗作用を示すことが分かる。
【０２５５】
【発明の効果】本発明は新規な縮合ビフェニル誘導体又
はその塩に、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する
ことを見出したものである。
【０２５６】中でも特に本発明化合物は優れたＮＫ１受
容体拮抗作用を有するものであることが明らかとなっ
た。更に、本発明化合物は、上記の試験例によって従来
化合物より優れた有用性があることが確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 19/02 19/02 25/06 25/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (72)発明者 伊澤 成 栃木県宇都宮市双葉２−12−12 Ｆターム(参考） 4C056 AA04 AB01 AC10 AD03 AE02 FA01 FB05 FC04 4C063 AA01 AA03 BB02 CC59 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC76 GA07 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA08 ZA59 ZA66 ZA96 ZB15 ZB35 ZC42

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン
    原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、或
    いはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して
    選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互
    いに結合して環を形成していてもよい）を有していても
    よいベンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原
    子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ
    原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；さ
    らに、Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキ
    シル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜
    Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換の
    Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキ
    ルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6
    のアルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルア
    ミノ基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ
    1〜Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員
    の芳香族複素環式基、又は式 【化２】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していて
    もよく；ｍは1又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）
    で表される縮合ビフェニル誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 下記一般式（１ａ） 【化３】 （式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置
    換されていてもよいＣ1〜Ｃ6のアルキル基、或いはＣ1
    〜Ｃ6のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれ
    た１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結
    合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベ
    ンゼン環を示し；Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫
    黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を
    含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；さらに、
    Ｃ環は置換基（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ヒドロキシル
    基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6の
    アルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニ
    ル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ1〜
    Ｃ6のアルキルカルバモイル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルス
    ルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のア
    ルキルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ
    基、Ｃ 1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜
    Ｃ6のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の
    芳香族複素環式基、又は式 【化４】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していて
    もよく；ｎは２又は３を示す。）で表される請求項１記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化５】 （式中、Ｒ1は、ヒドロキシル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルコキ
    シ基、ホルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、
    Ｃ1〜Ｃ6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
    或いはモノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイ
    ル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキル
    アミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ
    1〜Ｃ6のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ1〜Ｃ6のア
    ルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複
    素環式基、又は式 【化６】 （式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸
    素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいて
    もよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されて
    いる炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複
    素環を示す。））で表される請求項２記載の縮合ビフェ
    ニル誘導体又はその塩。
  4. 【請求項４】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化７】 （式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）q−を示し；ｑは
    ０、１又は２を示す。）で表される基を示す請求項２記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩。
  5. 【請求項５】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化８】 （式中、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基、ホ
    ルミル基、Ｃ1〜Ｃ6のアルキルカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ6
    のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモ
    ノ又はジ置換のＣ1〜Ｃ6のアルキルカルバモイル基又は
    Ｃ1〜Ｃ6のアルキルスルホニル基を示し；ｒは１又は２
    を示す。）で表される基を示す請求項２記載の縮合ビフ
    ェニル誘導体又はその塩。
  6. 【請求項６】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化９】 （式中、Ｒ2´は、アセチル基又はメチルスルホニル基
    を示し；ｒは１又は２を示す。）で表される請求項２記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩。
  7. 【請求項７】 前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、
    式 【化１０】 である請求項２記載の縮合ビフェニル誘導体又はその
    塩。
  8. 【請求項８】 前記一般式（１ａ）において、ｎが３で
    ある請求項７記載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれか１項に記載
    の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として含
    有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
    含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
    含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾
    患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
    含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を
    含む消化器疾患の予防又は治療剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
    含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、妊
    娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作
    用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１ないし８のいずれか１項に記
    載の縮合ビフェニル誘導体又はその塩を有効成分として
    含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯
    痛、リューマチ関節炎等の治療剤。
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