CN103635467B

CN103635467B - 作为离子通道调节剂的氧氮杂*化合物

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Publication number: CN103635467B
Application number: CN201280032982.1A
Authority: CN
Inventors: 布里顿·肯尼斯·科基; 埃尔费斯·伊莱恩; 罗伯特·H.·姜; 拉奥·V.·卡拉; 德米特里·库尔顿; 李晓芬; 鲁本·马丁内斯; 埃里克·Q.·帕克希尔; 涛·佩里; 杰夫·扎布洛基; 钱德拉塞凯尔·文卡塔拉马尼; 迈克尔·格劳普; 胡安·格雷罗
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2011-07-01
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2017-08-04
Anticipated expiration: 2032-06-29
Also published as: MX2013014843A; MA35808B1; US20150239904A1; TWI466873B; SI2966067T1; ES2657169T3; PT2966067T; SI2726469T1; EP2726469B1; KR101919634B1; EA025095B1; PL2966067T3; US9695192B2; PT2726469E; NO3175985T3; EA031189B1; IL229714A0; JP6470969B2; AU2012279214A1; TW201313692A

Abstract

本发明涉及是钠通道抑制剂的化合物，并且涉及其在治疗各种病状中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在特定的实施方案中，通过通式I给出了化合物的结构：其中Y、Z、n、R¹和R³如本文中所述，并且涉及化合物的制备方法和用途，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。

Description

作为离子通道调节剂的氧氮杂*化合物

相关申请的交叉引用

依据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2011年7月1日提交的U.S.临时申请序列号61/503,980的权益，通过引用将其全部内容并入本申请中。

技术领域

本发明涉及新型化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。

背景技术

晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常(INaL)增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药物学(Pathophysiology and Pharmacology ofthe Cardiac“Late Sodium Current”)，药物学和治疗学(Pharmacology andTherapeutics)119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制(INaL)的化合物在治疗这样的病状中是有用的。

(INaL)的选择性抑制剂的一种实例是一种通过FDA批准用于治疗慢性稳定型心绞痛的化合物。已经还显示了对于治疗各种心血管疾病(包括局部缺血-再灌注损伤、心律失常和不稳定型心绞痛)的治疗是有用的，并且对于糖尿病的治疗也是有用的。希望提供在哺乳动物中选择性地抑制INaL的新型化合物。

发明内容

因此，在典型的实施方案中，本发明提供了作为晚钠通道阻断剂功能的新型化合物。在一个实施方案中，本发明提供了通式I的化合物：

其中：

-Y-Z-是-C(＝NR⁴)-NR²-或-C(NR⁵R⁶)＝N-；

R¹是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；

其中所述芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、-CN、-SF₅、-Si(CH₃)₃、-O-R²⁰、-S-R²⁰、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²²、-N(R²⁰)-C(O)-OR²²、-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁶、-S(＝O)₂-R²⁰、-O-S(＝O)₂-R²⁰、-S(＝O)₂-N(R²⁰)(R²²)、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、苯基、杂环基、杂芳基、C_1-6烷基、环烷基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

R²是氢、C_1-15烷基、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁶、-C(O)-N(R²⁶)(R²⁶)、-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁰、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-15烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由C_1-6烷基、C_2-4炔基、卤素、-NO₂、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN、氧和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、-CF₃、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN、-S(O)₂-R²⁰和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

n是0、1、2、3或4；

每个R³独立地是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

或两个R³连接共同的碳原子形成氧；

或两个R³连接共同的或邻近的碳原子形成环烷基或杂环基；

其中所述环烷基或杂环基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

R⁴是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO₂、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

或R²和R⁴可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基和杂芳基；

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-O-R²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰和-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R²⁰、C_1-6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代；

R⁵是氢、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、

-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO₂、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；和

或R⁵和R⁶可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、氧、-O-R²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²⁰、-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰和-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

R²⁰和R²²在每种情况中独立地选自由氢、C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中；和

其中C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、酰氨基、氧、-NO₂、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、芳氧基、-CF₃、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-C(O)-NH₂、芳基、环烷基和杂芳基组成的组中的取代基取代；

其中所述杂芳基任选进一步被C_1-4烷基或环烷基取代；或

当R²⁰和R²²连接共同的氮原子时，R²⁰和R²²可以连接形成杂环基或杂芳基，其然后任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO₂、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、-CF₃、-OCF₃、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和

每个R²⁶独立地选自由氢、C_1-4烷基、芳基和环烷基组成的组中；和

其中C_1-4烷基、芳基和环烷基可以进一步被1至3个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷氧基、-CF₃和-OCF₃组成的组中的取代基取代；

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；如果R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的咪唑基时，则所述咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代，或R¹不是任选取代的吡唑基、2-吡啶酮基(pyridinonyl)或2-氟吡啶基。

一些实施方案提供了一种在治疗哺乳动物的疾病或病症中使用通式I、IA、IB或VII，或全文中所述的其他通式的的化合物的方法，所述疾病或病症适合于晚钠通道阻断剂治疗。这样的疾病包括心血管疾病，如房性和室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变体)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病和间歇性跛行。这样的疾病还可以包括糖尿病和糖尿病相关病症，例如，糖尿病性周围神经病变。这样的疾病还可以包括影响神经肌系统导致疼痛、癫痫发作或瘫痪的病症。因此，考虑了本发明的化合物及其药物学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物和/或互变异构体形式潜在地用作用于治疗上述疾病的药物。

在特定的实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物(例如，通式I、IA、IB或VII或全文中所述的其他通式的化合物)和至少一种药物学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在特定的实施方案中，本发明提供了：

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。

在全文中描述了本公开内容的本发明。此外，本文中还公开了本发明的具体实施方式。

具体实施方式

1.定义和通用参数

如本发明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子，或1至15个碳原子，或1至10个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基团加以举例说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上所定义的烷基基团，具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基：烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-芳基和-SO₂-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选地进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或

2)如上所定义的烷基基团，被独立地选自氧、硫和NR^a的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断，其中R^a选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2；或

3)如上所定义的烷基基团，其具有如上所定义的1、2、3、4或5个取代基并且还被如上所定义的1-10个原子(例如，1、2、3、4或5个原子)中断。

术语“低级烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链的饱和烃链。该术语通过如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团加以举例说明。

术语“取代的低级烷基”是指具有对取代的烷基所定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，为1，2或3个取代基)的如上所定义的低级烷基，或者被对取代的烷基所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团，或者具有如上所定义的1，2，3，4或5个取代基并且还被如上所定义的1，2，3，4或5个原子中断的如上所定义的低级烷基基团。

术语“亚烷基”是指二价的支链或无支链的饱和烃链，在一些实施方案中，具有1至20个碳原子(例如1-10个碳原子，或1，2，3，4、5或6个碳原子)。该术语通过例如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团加以举例说明。

术语“低级亚烷基”是指二价的支链或无支链饱和烃链，在一些实施方案中，具有1，2，3，4，5或6个碳原子。

术语“取代的亚烷基”是指具有对取代的烷基定义的1至5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的亚烷基基团。

术语“芳烷基”是指共价连接亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基如本文中所定义。“任选取代的芳烷基”是指共价连接任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳基基团。这样的芳烷基基团通过苄基、苯基乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以举例说明。

术语“芳烷氧基”是指基团-O-芳烷基。“任选取代的芳烷氧基”是指共价连接任选取代的亚烷基基团的任选取代的芳烷基基团。这样的芳烷基基团通过苯甲氧基、苯基乙氧基等加以举例说明。

术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的单价支链或无支链的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基基团包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，即-CH＝CH₂)、1-丙烯(或烯丙基，即-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)等。

术语“低级烯基”是指具有2至6个碳原子的如上所定义的烯基。

术语“取代的烯基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的烯基基团。

术语“亚烯基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的二价支链或无支链的不饱和烃基团。

术语“炔基”是指单价的不饱和烃，在一些实施方案中，其具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，具有2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳三键，例如1、2或3个碳-碳三键。在一些实施方案中，炔基基团包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-C≡CCH₃)等。

术语“取代的炔基”是指具有1至5个对取代的烷基定义的取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的如上所定义的炔基。

术语“亚炔基”是指具有2至20个碳原子(在一些实施方案中，2至10个碳原子，例如，2至6个碳原子)并具有1至6个碳-碳三键(例如，1、2或3个碳-碳三键)的二价不饱和烃。

术语“羟基(hydroxy)”或“氢氧基(hydroxyl)”是指基团-OH。

术语“烷氧基”是指基团R-O-，其中R是烷基或-Y-Z-，其中Y是亚烷基并且Z是烯基或炔基，其中烷基、烯基和炔基如本文中所定义。在一些实施方案中，烷氧基基团是烷基-O-，并且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

术语“低级烷氧基”是指基团R-O-，其中R是任选取代的低级烷基。该术语通过如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等基团加以举例说明。

术语“取代的烷氧基”是指基团R-O-，其中R是取代的烷基或-Y-Z，其中Y是取代的亚烷基，并且Z是取代的烯基或取代的炔基，其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如本文中所定义。

术语“C_1-3卤代烷基”是指具有1至3个共价连接1至7个，或1至6个，或1至3个卤素的碳原子的烷基基团，其中烷基和卤素如本文中所定义。在一些实施方案中，C_1-3卤代烷基包括，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。

术语“环烷基”是指3至20个碳原子或3至10个碳原子的环烷基基团，其具有单环或多稠环。这样的环烷基基团包括例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷，或与芳基基团稠合的环烷基基团，例如茚满等，如果连接点是通过环烷基基团。

术语“环烯基”是指具有单环或多稠环并具有至少一个双键并且在一些实施方式中具有1至2个双键的3-20个碳原子的环烷基基团。

术语“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指具有1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基的环烷基或环烯基基团：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-芳基和-S(O)₂-杂芳基。术语“取代的环烷基”还包括其中环烷基基团的一个或多个环状碳原子具有与其键合的氧基团的环烷基基团。此外，环烷基或环烯基上的取代基可以连接到与取代的环烷基或环烯基连接的6,7-环系统的相同碳原子上，或与取代的环烷基或环烯基连接的6,7-环系统是成对的。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“环烷氧基”是指基团环烷基-O-。

术语“取代的环烷氧基”是指基团取代的环烷基-O-。

术语“环烯氧基”是指基团环烯基-O-。

术语“取代的环烯氧基”是指基团取代的环烯基-O-。

术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多环(例如，联苯基)或多稠(稠合)环(例如，萘基、芴基和蒽基)的6至20个碳原子的芳族碳环基团。在一些实施方案中，芳基包括苯基、芴基、萘基、蒽基等。

除非通过定义对芳基取代基另外限定，否则这样的芳基基团可以任选被1、2、3、4或5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自由以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-芳基和-S(O)₂-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“芳氧基”是指基团芳基-O-，其中芳基基团如上所定义，并且包括同样如上所定义的任选取代的芳基基团。术语“芳基硫”是指基团R-S-，其中R是如对芳基所定义的。

术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多稠环的单价饱和基团，在环内具有选自氮、硫、磷和/或氧的1至40个碳原子和1至10个杂原子，和1至4个杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内的杂原子之一连接到分子的剩余部分。

除非通过定义对杂环取代基另外限定，否则这样的杂环基团可以任选被1至5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-芳基和-S(O)₂-杂芳基。此外，环烷基或环烯基上的取代基可以连接到与取代的环烷基或环烯基连接的6,7-环系统的相同碳原子上，或与取代的环烷基或环烯基连接的6,7-环系统是成对的。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。杂环基的实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。

术语“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。

术语“杂芳基”是指包含单环或多环的基团，在至少一个环内包含1至15个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子。术语“杂芳基”是“芳香族杂芳基”和“部分饱和的杂芳基”的总称。术语“芳香族杂芳基”是指其中至少一个环是芳香族的杂芳基，与连接点无关。芳香族杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、蝶啶。

术语“部分饱和的杂芳基”是指具有等效于在饱和的基础芳香族杂芳基的芳香环中具有一个或多个双键的基础芳香族杂芳基结构的杂芳基。部分饱和的杂芳基的实例包括二氢吡咯、二氢吡啶、色满、2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基等。

除非通过定义对杂芳基取代基另外限定，否则这样的杂芳基基团可以任选被1至5个(在一些实施方案中，为1、2或3个取代基)选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫、杂芳基硫、杂环基硫、巯基、烷基硫、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-环烷基、-S(O)₂-杂环基、-S(O)₂-芳基和-S(O)₂-杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。这样的杂芳基基团可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多稠环(例如，吲嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮杂环基和杂芳基的实例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及含有N-烷氧基-氮的杂芳基化合物。

术语“杂芳氧基”是指基团杂芳基-O-。

术语“氨基”是指基团-NH₂。

术语“取代的氨基”是指基团-NRR，其中每个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基，如果两个R基团不都是氢或基团-Y-Z，其中Y是任选取代的亚烷基并且Z是烯基、环烯基或炔基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基、或杂芳基并且n是0、1或2。

术语“烷基胺”是指R-NH₂，其中R是任选取代的烷基。

术语“二烷基胺”是指R-NHR，其中每个R独立地是任选取代的烷基。

术语“三烷基胺”是指NR₃，其中每个R独立地是任选取代的烷基。

术语“氰基”是指基团-CN。

术语“叠氮基”是指基团

术语“酮基”或“氧”是指基团＝O。

术语“羧基”是指基团-C(O)-OH。

术语“酯”或“羧基酯”是指基团-C(O)OR，其中R是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基或-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“酰基”表示基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。

术语“羧基烷基”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如在本文中所定义并且可以任选进一步被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。

术语“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，或其中两个R基团连接形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基并且n是0、1或2。

术语“酰氧基”是指基团-OC(O)-R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“酰氨基”是指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“烷氧基羰基氨基”是指基团-N(R^d)C(O)OR，其中R是烷基，并且R^d是氢或烷基。除非通过定义另外限定，否则每个烷基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“氨基羰基氨基”指基团-NR^cC(O)NRR，其中R^c是氢或烷基，并且每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“巯基”是指基团-SH。

术语“硫代羰基”是指基团＝S。

术语“烷基硫”是指基团-S-烷基。

术语“取代的烷基硫”是指基团-S-取代的烷基。

术语“杂环硫”是指基团-S-杂环基。

术语“芳基硫”是指基团-S-芳基。

术语“杂芳基巯基”是指基团-S-杂芳基，其中杂芳基基团如上定义，包括任选取代的杂芳基基团，也如上定义。

术语“亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或或杂芳基。“取代的亚砜”是指基团-S(O)R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。

术语“砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。“取代的砜”是指基团-S(O)₂R，其中R是如本文中所定义的取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基。

术语“氨基磺酰基”是指基团-S(O)₂NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非通过定义另外限定，否则所有取代基可以任选进一步被1、2或3个选自以下组成的组中的取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF₃、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)_nR^a，其中R^a是烷基、芳基或杂芳基，并且n是0、1或2。

术语“羟基氨基”是指基团-NHOH。

术语“烷氧基氨基”是指基团-NHOR，其中R是任选取代的烷基。

术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”是指氟、溴、氯和碘。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况以及其中它不发生的情况。

“取代”的基团包括其中单价取代基结合至取代的基团的单个原子(例如，形成分支)的实施方案，并且还包括其中所述取代基可以是结合至取代的基团的两个相邻原子上的二价桥接基团的实施方案，由此在取代的基团上形成稠环。

在给定基团(部分)在本文中描述为与第二个基团连接并且并未指明连接位点的情况下，给定基团可在给定基团的任何可利用位点处与第二个基团的任何可利用位点连接。例如，“低级烷基-取代的苯基”，在连接位点未指明的情况下，可以使低级烷基基团的任何可利用位点连接至苯基基团的任何可利用位点。在这点上，“可利用位点”是该基团的氢可以被取代基代替的基团位点。

将理解在以上定义的所有取代的基团中，本文中不打算包括通过用自身进一步的取代基来定义取代基以获得的聚合物(例如，具有取代的芳基基团作为取代基(其自身被取代的芳基基团等取代)的取代的芳基)。也不包括无限数量的取代基，不管取代基是相同的或是不同的。在这样的情况中，这样的取代基的最大数量为三个。因此以上的限定均通过例如取代的芳基基团限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基的限制来解释。

给定通式的化合物(例如，通式I的化合物，其还包括通式IA、IB和/或VII)旨在涵盖本发明的化合物以及这类化合物的药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。此外，本发明的化合物可以拥有一个或多个非对称中心，并且可以产生作为外消旋混合物或单个对映异构体或非对映异构体。在给定通式的任何给定的化合物中存在的立体异构体数目取决于存在的非对称中心的数目(存在2ⁿ种可能的立体异构体，其中n是非对称中心的数目)。在合成的某些合适阶段通过拆分中间体的外消旋或非消旋混合物，或者通过常规方法通过拆分该化合物，可以获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋体和非外消旋体混合物都包含在本发明的范围内，除非另外明确说明，否则所有这些都旨在通过本说明书的结构加以描述。

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。

“立体异构体”是差别仅在于原子在空间的排列方式不同的异构体。

“对映异构体”是一对立体异构体，其彼此是不能重叠的镜像。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，术语“(±)”用来表示外消旋混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。

绝对立体化学是根据Cahn-Ingold-Prelog R-S体系确定的。当化合物是纯对映异构体时，在每个手性碳的立体化学可以通过R或S加以说明。根据它们在钠D线的波长下旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)，将绝对构型未知的拆分化合物可以表示为(+)或(-)。

一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡状态。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡地存在。不管显示的是哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员将理解为这些化合物包括酰胺和亚胺酸二者。因此，将理解为含有酰胺的化合物包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，将理解为含有亚胺酸的化合物包括它们的酰胺互变异构体。互变异构体的非限制性实例如下所示：

术语“治疗有效量”是指如下面所定义的，给药于需要这样治疗的哺乳动物时，足以有效治疗的量。治疗有效量将根据治疗的患者和病症、患者的体重和年龄、病症的严重性、给药方式等而变化，这可以容易地由本领域技术人员来确定。

术语“多形体”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多形体可以由晶胞堆积(crystal packing)的差别产生(堆积多晶形)，或由在相同分子的不同构象异构体之间堆积的差别产生(构象多晶形)。

术语“溶剂化物”是指通过结合通式I、IA、IB或VII的化合物和溶剂形成的复合物。

术语“水合物”是指通过结合通式I、IA、IB或VII的化合物和水形成的复合物。

术语“前药”是指通式I、IA、IB或VII的化合物，其包括在体内可被转化和/或可从分子的剩余部分上分离以提供活性药物、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物的化学基团。

本文中给出的任何通式或结构，包括通式I、IA、IB或VII化合物，还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文中给出的通式所述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于²H(氘，D)、³H(氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl和¹²⁵I。本发明的各种不同同位素标记的化合物，例如其中结合了放射性同位素如³H、¹³C和¹⁴C的那些。这样的同位素标记的化合物可以用在代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术中，例如正电子断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用在病人的放射性治疗中。

本发明还包括通式I、IA、IB或VII的化合物，其中连接碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数量。这样的化合物呈现出提高的抗代谢性，并且因此用于给药于哺乳动物时提高通式I、IA、IB或VII的任何化合物的半衰期。参见，例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism(氘同位素在药物代谢研究中的作用)”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域公知的方法来合成，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。

氘标记的或取代的本发明的治疗化合物可以具有提高的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性，涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘的取代可以提供某些源于更好的代谢稳定性的治疗优点，例如提高的体内半衰期或减少的剂量需求。¹⁸F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。通过用容易得到的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂，通常可以通过实施以下所述方案中或以下所述实施例和制备中公开的程序来制备本发明的同位素标记化合物及其前药。应当理解的是在上下文中的氘被认为是通式I、IA、IB或VII的化合物中的取代基。

这样的较重的同位素(具体地是指氘)的浓度，可以通过同位素富集因数来定义。在本发明的化合物中，未明确指示为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被明确指定为“H”或“氢”时，认为该位置具有以其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物中，明确地指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。

术语“治疗(treatment)”或“进行治疗(treating)”是指包含以下目的，将发明的化合物，由有能力的照料者或在有能力的照料者的指导下，给药于具有疾病的哺乳动物：

(i)预防疾病，即，使疾病的临床症状不发展；

(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或

(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。

在许多情况中，本发明的化合物借助于氨基和/或羧基基团或与其类似基团的存在能够形成酸式盐和/或碱式盐。

术语给定化合物的“药物学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其他方面不期望的。药物学上可接受的碱式加成盐可以从无机碱和有机碱制得。衍生自无机碱的盐包括(仅举例说明)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯胺、仲胺以及叔胺盐，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少两个取代基是不同的并且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基基团的胺。胺具有通式结构N(R³⁰)(R³¹)(R³²)，其中单取代的胺在氮上的3个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)有2个是氢，二取代的胺在氮上的3个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)有1个是氢，而三取代的胺在氮上的3个取代基(R³⁰、R³¹和R³²)没有一个是氢。R³⁰、R³¹和R³²选自多种取代基，如氢、任选取代的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基等。以上提及的胺是指其中在氮上的一个、两个或三个取代基以名称列出的化合物。例如，术语“环烯基胺”是指环烯基-NH₂，其中“环烯基”如本文中所定义。术语“二杂芳基胺”是指NH(杂芳基)₂，其中“杂芳基”如本文中所定义，诸如此类。

合适胺的具体实例包括(仅以举例说明)异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

药物学上可接受的酸式加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。从有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

如在本文中所用的，“药物学上可接受的载体”或“药物学上可接受的赋形剂”包括任何一种和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药物活性物质的这样的介质和制剂的应用是本技术领域公知的。除非任何常规介质或制剂与活性成分不相容，否则可以考虑其在治疗的组合物中的应用。也可以将补充的活性组分加入到组合物中。

“冠状动脉疾病”或“心血管疾病”是指由以下任何一种或多种引起的心血管系统的疾病，例如，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭)、急性心力衰竭、局部缺血、复发性局部缺血、心肌梗塞、心律失常、心绞痛(包括运动诱发的心绞痛、变异型心绞痛、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛)、急性冠脉综合征、糖尿病和间歇性跛行。

“间歇性跛行”是指外周动脉疾病相关的疼痛。“周围动脉疾病”或PAD是一种阻塞性周围血管疾病(PVD)。PAD会影响心脏和大脑外的动脉。PAD的最常见症状是当步行、爬楼梯或运动时臀部、大腿或小腿疼痛抽筋。这种疼痛称为间歇性跛行。当列出症状性间歇性跛行时，其旨在包括PAD和PVD二者。

心律失常是指任何不正常的心率。心动过缓是指异常缓慢的心率，而心动过速是指异常快速的心率。如本文中所使用的，心律失常的治疗旨在包括治疗室上性心动过速，如心房纤维性颤动、心房扑动、AV房室结折返性心动过速、房性心动过速和室性心动过速(VT)，包括特发性室性心动过速、心室纤维性颤动、预激综合征和尖端扭转型室性心动过速(TdP)。

2.命名法

使用用于命名化合物的ACD/命名(Name)软件(Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto)提供本发明的化合物名称。其他化合物或基团可以用通用名，或系统名或非系统名进行命名。用通式I的代表性化合物来说明本发明化合物的命名和编号：

将其命名为10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂

3.化合物

因此，在典型实施方案中，本发明提供了作为晚期钠通道阻断剂功能的新型化合物。在一个实施方案中，本发明提供了通式I的化合物：

其中：

-Y-Z-是-C(＝NR⁴)-NR²-或-C(NR⁵R⁶)＝N-；

R¹是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；

R²是氢、C_1-6烷基、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁶、-C(O)-N(R²⁶)(R²⁶)、

-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁰、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由C_1-6烷基、C_2-4炔基、卤素、-NO₂、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN、氧和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

n是0、1、2、3或4；

或两个R³连接共同的碳原子形成氧；

或两个R³连接共同的或邻近的碳原子形成环烷基或杂环基；

R⁴是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R⁵是氢、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、

-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧、-CN、-O-R²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²⁰、-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰和-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、氧、杂芳基和-O-R²⁰的取代基取代；

其中所述杂芳基任选进一步被C_1-4烷基或环烷基取代；或当R²⁰和R²²连接共同的氮原子时，R²⁰和R²²可以连接形成杂环基或杂芳基，其然后任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO₂、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、-CF₃、-OCF₃、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和

每个R²⁶独立地选自氢、C_1-4烷基、芳基和环烷基；和

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；如果R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的咪唑基时，咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代，或R¹不是任选取代的吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。

在特定的实施方案中，通过通式IA来表示通式I的化合物：

其中：

R¹是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；

-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁰、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

n是0、1、2、3或4；

或两个R³连接共同的碳原子形成氧；

或两个R³连接共同的或邻近的碳原子形成环烷基或杂环基；

R⁴是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述杂芳基任选进一步被C_1-4烷基或环烷基取代；或当R²⁰和R²²连接共同的氮原子时，R²⁰和R²²可以连接形成杂环基或杂芳基，其然后任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO_2、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、-CF₃、-OCF₃、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；和每个R²⁶独立地选自氢、C_1-4烷基、芳基和环烷基；和

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体；如果R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的咪唑基时，所述咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代，或R¹不是任选取代的吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。

在一些实施方案中，R¹是芳基；

其中所述芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、-CN、-SF₅、-Si(CH₃)₃、-O-R²⁰、-S-R²⁰、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²²、-N(R²⁰)-C(O)-OR²²、-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁶、-S(＝O)₂-R²⁰、-O-S(＝O)₂-R²⁰、-S(＝O)₂-N(R²⁰)(R²²)、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、苯基、杂环基、杂芳基、C_1-6烷基、环烷基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代。

在一些实施方案中，R¹是任选被-O-R²⁰或C_1-6烷基取代的芳基，其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个卤素取代。

在一些实施方案中，R¹是

在一些实施方案中，R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

其中所述C_1-6烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R²⁰、C_1-6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代。

在一些实施方案中，R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成选自以下组成的组中的杂环基或杂芳基：

在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，R¹是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；

n是0；和

R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

在一些实施方案中，R¹是芳基；

n是0；和

在一些实施方案中，R¹是任选被-O-R²⁰或C_1-6烷基取代的芳基；

其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个卤素取代；

n是0；和

在一些实施方案中，R¹是被-O-CF₃或-CF₃取代的苯基；

n是0；和

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-C(O)-R²⁰、-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰和-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物，或其互变异构体。

在特定的实施方案中，通过通式IB来表示通式I的化合物：

其中：

R¹是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基；

n是0、1、2、3或4；

或两个R³连接共同的碳原子形成氧；

或两个R³连接共同的或邻近的碳原子形成环烷基或杂环基；

R⁵是氢、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述杂芳基任选进一步被C_1-4烷基或环烷基取代；或

在一些实施方案中，R¹是

在一些实施方案中，R⁵是氢或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，R⁵是氢或甲基。

在一些实施方案中，R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-6烷基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述C_1-6烷基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基或杂芳基组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基任选进一步被一个、两个或三个卤素取代；

在一些实施方案中，R⁶选自以下组成的组中：(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1-氧-1-嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基、(1-氧-叔丁氧基甲基)吡咯烷-3-基、(3-氟吡啶-2-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基、1H-四唑-5-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(2-氯苯氧基)乙基、2-(吡啶-2-基氧)乙基、2,2,2-三氟乙基、2-苯氧基乙基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、苄基、环丙基、环丙基甲基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-2-基甲基、嘧啶-2-基甲基和吡咯烷-3-基。

在一些实施方案中，R⁵和R⁶可以可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

其中所述C_1-6烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁵和R⁶可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基；其中所述杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C_1-6烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、氧、-O-R²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²⁰和-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-6烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁵和R⁶可以与它们连接的原子结合在一起，形成选自以下组成的组中的杂环基：

n是0；

R⁵是氢或C_1-6烷基；和

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

在一些实施方案中，R¹是芳基；

n是0；

R⁵是氢或C_1-6烷基；和

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

在一些实施方案中，R¹是任选被-O-R²⁰或C_1-6烷基取代的芳基；和其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个卤素取代；

n是0；

R⁵是氢或C_1-15烷基；和

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

在一些实施方案中，R¹是被-O-CF₃或-CF₃取代的苯基；

n是0；

R⁵是氢或C_1-15烷基；和

R⁶是C_1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

在一些实施方案中，化合物选自：

或其药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物，或互变异构体。

4.可替换的实施方案

在可替换的实施方案中，通过通式VII来表示通式I的化合物：

其中：

n是0、1、2或3；

每个R¹⁰独立地选自由卤素、-NO₂、-CN、-SF₅、-Si(CH₃)₃、-O-R²⁰、-S-R²⁰、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-R²²、-N(R²⁰)-C(O)-OR²²、-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁶、-S(＝O)₂-R²⁰、-S(＝O)₂-N(R²⁰)(R²²)、C_1-6烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中；和

R⁵是氢、C_1-15烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)-O-R²⁶,-C(O)-N(R²⁶)(R²⁸),-N(R²⁰)-S(＝O)₂-R²⁰、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

其中所述C_1-15烷基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO₂、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代；

其中所述C_1-6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO₂、-N(R²⁰)(R²²)、-C(O)-R²⁰、-C(O)-OR²⁰、-C(O)-N(R²⁰)(R²²)、-CN和-O-R²⁰组成的组中的取代基取代

或R²和R⁵可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由C_1-15烷基、环烷基、杂芳基、-O-R²⁰、-N(R²⁰)(R²²)、-N(R²⁰)-C(O)-OR²⁰和-C(O)-OR²⁰组成的组中的取代基取代；和

其中所述C_1-15烷基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素和杂芳基组成的组中的取代基取代；

R²⁰和R²²在每种情况中独立地选自由氢、C_1-15烷基、C_2-15烯基、C_2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基组成的组中；和

其中C_1-15烷基、C_2-15烯基、C_2-15炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、酰氨基、-NO₂、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、-CF₃、-OCF₃、-OCH₂CF₃、-C(O)-NH₂、芳基、环烷基和杂芳基组成的组中的取代基取代；

其中所述杂芳基任选进一步被C_1-4烷基或环烷基取代；或

当R²⁰和R²²连接共同的氮原子时，R²⁰和R²²可以连接形成杂环基或杂芳基，其然后任选被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、-NO₂、-SO₂-R²⁶、-CN、C_1-3烷氧基、-CF₃、-OCF₃、芳基、杂芳基和环烷基组成的组中的取代基取代；

R²⁵在每种情况中独立地是共价键或任选被一个或两个C_1-3烷基基团取代的C_1-3亚烷基；和

R²⁶和R²⁸在每种情况中独立地选自由氢、C_1-4烷基、芳基和环烷基组成的组中；和其中所述C_1-4烷基、芳基和环烷基进一步被1至3个独立地选自由羟基、卤素、C_1-4烷氧基、-CF₃和-O-CF₃组成的组中的取代基取代；

或其药物学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、多形体和/或前药。

在一些实施方案中，R²和R⁵与它们连接的原子结合在一起，形成任选取代的咪唑基，咪唑基没有直接被任选取代的三唑基取代，或R¹不是任选取代的吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。

在一些实施方案中，R²和R⁵与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；

其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由C_1-15烷基、环烷基和杂芳基组成的组中的取代基取代。

在一些实施方案中，R²和R⁵与它们连接的原子结合在一起，形成

在一些实施方案中，R¹⁰是4-三氟甲基。

在一些实施方案中，化合物选自以下组成的组中：

3-环丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂

3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂和

3-(嘧啶-2-基)-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂

5.更多的实施方案

在一些实施方案中，本发明提供的化合物在应答给药晚期钠通道阻断剂的已知的病症或疾病的治疗中是有效的，所述病症包括，但不限于，心血管疾病，如心房和心室性心律失常，包括心房颤动，普林兹迈托(变体)心绞痛，稳定型心绞痛，不稳定型心绞痛，心脏、肾脏、肝脏和大脑中的局部缺血和再灌注损伤，运动诱发的心绞痛，肺动脉高压，包括收缩性和舒张性心力衰竭的充血性心脏病，以及心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明提供的作为晚期钠通道阻断剂功能的化合物可以用于治疗影响神经肌肉系统从而导致疼痛、瘙痒、癫痫发作或瘫痪的疾病或用于治疗糖尿病或降低的胰岛素敏感性，以及与糖尿病相关的病状，如糖尿病性周围神经病变。

本发明的特定化合物也可以在调节神经元钠通道，即，Na_v1.1.、1.2、1.3、1.5、1.7和/或1.8中具有足够的活性，并且可以具有适当的药代动力学特性，使得它们可以对于中枢和/或周围神经系统是活性的。因此，本发明的一些化合物还可以用于治疗神经性起源的癫痫或疼痛或瘙痒或头痛。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物体内通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗可以缓和的病状的方法，所述方法包括将治疗有效剂量的通式I、IA、IB或VII或其他通式的化合物或本文中公开的化合物给药于需要的哺乳动物。在另一个实施方案中，所述病状是选自以下的一种或多种心血管疾病：房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变体)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。

在另一个实施方案中，所述病状是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。在进一步的实施方案中，所述病状导致神经性疼痛、癫痫、头痛或瘫痪中的一种或多种。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物体内的糖尿病的方法，包括将治疗有效剂量的通式I、IA、IB或VII或其他通式的化合物或本文中公开的化合物给药于需要的哺乳动物。糖尿病是一种为血糖过高所表征；脂质、碳水化合物和蛋白质的变化代谢；和血管疾病并发症的提高风险的疾病。糖尿病是日益严重的公众健康问题，因为其与递增的年龄和肥胖相关。

有两种主要类型的糖尿病：1)I型，也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和2)II型，也称为胰岛素不依赖性或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。两种类型的糖尿病都是由于含量不足的循环胰岛素和外周组织对胰岛素的应答降低引起的。

I型糖尿病由身体不能产生胰岛素引起，胰岛素是“解开”身体细胞，使葡萄糖进入并将其燃烧的激素。I型糖尿病的并发症包括心脏病和中风；视网膜病(眼病)；肾脏疾病(肾病)；神经病(神经损伤)；以及良好的皮肤、足和口健康的保持。

II型糖尿病由身体不能产生足够的胰岛素或细胞不能通过身体天然产生的胰岛素引起的。其中身体不能最佳地使用胰岛素的状况称为胰岛素抗性。II型糖尿病常常伴随高血压，并且这可能引起心脏病。在患有II型糖尿病的病人中，压力、感染和药物(如，皮质类固醇)也可以导致严重升高的血糖水平。患有II型糖尿病的病人伴随的脱水、严重的血糖升高能够导致血液摩尔渗透压浓度的升高(高渗透压状态)。这种状况可能导致昏迷。

已经建议雷诺嗪(INaL的选择性抑制剂)可能是一种抗糖尿病剂，其在糖尿病小鼠中引起β-细胞保持并以葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌(参见，Y.Ning等，J.Pharmacol Exp Ther.2011，337(1)，50-8)。因此，考虑了本文中公开的通式I、IA、IB或VII或其他通式的化合物或本文中公开的化合物能够用作用于治疗糖尿病的抗糖尿病剂。

6.药物组合物和给药

根据本发明提供的化合物通常以药物组合物的形式来给药。因此，本发明提供药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种所述化合物，或其药物学上可接受的盐或酯，和一种或多种药物学上可接受的赋形剂、载体，包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。所述药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂联合给药。以药学领域公知的方式来制备这类组合物(参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，Mace Publishing Co.,Philadelphia，PA第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编辑)。

所述药物组合物可以通过任何具有相似效用试剂的公认的给药模式以单剂量或多剂量形式给药，例如，如在通过引用合并的那些专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内和经皮路径，通过动脉内注射，静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂，或通过浸渍或涂覆设备，如支架，例如，或插入动脉的圆柱形聚合物来给药。

一种给药模式是肠外，特别是通过注射。其中可以通过注射给药来结合的本发明的新型组合物的形式包括水性或油性悬浮液，或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉子油或花生油，以及酏剂，甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液，和类似的药物载体。盐水中的水溶液也通常用于注射，但在本公开的上下文中是更不优选的。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。例如，可以通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒径以及使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，来达到防止微生物的作用。

通过在具有如上列举的各种其他组分(按需要)的合适的溶剂中按所需量结合根据本发明的化合物，随后过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将各种无菌活性组分加入到无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基本分散介质和来自以上列举那些的所需的其他组分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其预先无菌过滤的溶液中获得活性组分以及任何额外的所需组分的粉末。优选，对于肠外给药，制备含有治疗有效量(例如，0.1至700mg)的本文中所述的化合物的无菌注射液。然而，将理解的是，实际上给药的化合物的含量通常将由医师根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物及其相关活性，个体病人的年龄、体重和应答，病人症状的严重程度等。

口服给药是用于给予根据本发明的化合物的另一条途径。可以通过胶囊或肠溶衣片剂等来给药。在制备包括至少一种本文中所述的化合物的药物组合物中，活性组分通常被赋形剂稀释和/或包裹在这样的载体中，所述载体可以是胶囊、囊剂、纸或其他容器的形式。当所述赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质(上述)的形式，其作为活性组分的运输载体、载体或介质起作用。因此，所述组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有，例如，高达10％重量的活性化合物)、软的和硬的明胶胶囊剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外可以包括：润滑剂，如，滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如甲基和丙基羟基-苯甲酸盐；增甜剂；和调味剂。

可以配制本发明的组合物，以便在通过使用本领域中已知程序给药于患者之后提供活性成分的快速，持续或延迟的释放。用于口服给药的受控释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储存器或药物-聚合物基质配制品的溶解系统。U.S.专利No.3,845,770；4,326,525；4,902514和5,616,345中给出了受控释放系统的实例。用于本发明的方法中另一种制剂使用透皮递药装置(“贴剂”)。可以使用这样的透皮以控制的量提供连续或不连续地注入本发明的化合物。用于递送药物试剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域公知的。参见，例如，U.S.专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构建这样的贴剂以连续地、跳动地(pulsatile)或按需要递送药剂。

组合物优选以单位剂量形式配制组合物。术语“单位剂量形式”是指物理上分离的单位，其适合作为人类患者和其他哺乳动物的单位剂量，每个单位包含预定量的计算出产生所期望的治疗效应的活性物质，与合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、安瓿)结合。一般以药物学上有效的量来给予这些化合物。优选，对于口服给药，每个剂量单位包含1mg至2g，或可替换地，或100mg至500mg的本文中所描述的化合物，而对于肠外给药，优选包含0.1至700mg，或可替换地，0.1mg至100mg的本文中所描述的化合物。然而，将理解的是，实际上给药的化合物的含量通常将由医师根据相关情况来决定，所述相关情况包括待治疗的病症，选择的给药途径，给药的实际化合物及其相关活性，个体病人的年龄、体重和应答，病人症状的严重程度等。

为了制备固体组合物，如片剂，将主要的活性组分与药物赋形剂进行混合以形成包含本发明化合物的均相混合物的固体预配制组合物。当参考这些预配制组合物作为均相时，是指活性组分均匀地分散在整个组合物中，使得该组合物可以容易地被细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。

本发明的片剂或丸剂可以被涂布或另外地混合用来提供一种具有延长作用的优点的剂型，或用来保护以免受胃的酸性条件。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者之上的包膜(envelope)的形式。可以通过肠溶层来隔开这两种成分，其中肠溶层用来阻止在胃中崩解并使得内部成分完整无损地进入十二指肠或被延缓释放。各种材料可以用于这类肠溶层或涂层，这样的材料包括许多高分子酸以及高分子酸与这样的材料(如虫胶、十六醇和醋酸纤维素)的混合物。

用于吸入或吹入的组合物包括药物学上可接受的水溶剂或有机溶剂，或其混合物，以及粉末。液体或固体组合物可以包含如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。优选地，通过口服或鼻吸入途径给予这些组合物以获得局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化优选在药物学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置吸入雾化溶液，或雾化装置可以连接于口罩突出物(facemask tent)、或间歇式正压呼吸机。可以优选从以适当方式递送配制品的装置中，口服地或鼻部地，给予溶液、悬浮液或粉末组合物。

联合治疗

通过给予本发明的晚期钠通道阻断剂来进行治疗的病人经常显示出受益于用其他治疗剂治疗的疾病或病症。这些疾病或病症可以为心血管类型的或者可以与肺部紊乱、代谢紊乱、肠胃紊乱等相关。另外，通过给予本发明的晚期钠通道阻断剂而治疗的一些冠脉患者显示出可受益于用抗生素、止痛药和/或抗抑郁药和抗焦虑药的治疗剂进行治疗的病症。

心血管剂联合治疗

可受益于本发明的晚期钠通道阻断剂与其他治疗剂的联合治疗的心血管相关疾病或病症包括，但不限于，心绞痛，包括稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛(UA)、运动引起的心绞痛、变异型心绞痛，心律失常，间歇性跛行，心肌梗塞，包括非STE心肌梗塞(NSTEMI)，肺高压，包括肺动脉压高，心力衰竭，包括充血性(或慢性)心力衰竭和舒张性心力衰竭，以及具有保留射血分数的的心力衰竭(心脏舒张的功能障碍)、急性心力衰竭，或者复发性局部缺血。

适用于治疗心血管相关疾病或病症的治疗剂包括抗心绞痛药物、心力衰竭剂、抗血栓形成剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂和降脂剂。

本发明的晚期钠通道阻断剂与适用于治疗心血管相关病症的治疗剂的共同给药使患者目前接受的护理治疗标准得到增强。在一些实施方案中，本发明的晚期通道钠阻断剂与雷诺嗪共同给药。

抗心绞痛剂

抗心绞痛剂包括β-阻断剂、钙通道阻断剂和硝酸酯。β阻断剂通过降低心脏工作负荷降低了心脏对氧的需求，从而导致心率下降以及减少强力的心脏收缩。β阻断剂的实例包括醋丁洛尔阿替洛尔倍他索洛尔比索洛尔/双氢克尿噻比索洛尔卡替洛尔艾司洛尔拉贝洛尔美托洛尔(XL)、纳多洛尔心得安索他洛尔和噻吗洛尔

硝酸酯使动脉和静脉膨胀，由此增加冠脉血流量并降低血压。硝酸酯的实例包括硝基甘油、硝酸酯贴剂、异山梨醇二硝酸酯和异山梨醇-5-单硝酸酯。

钙通道阻断剂防止了钙正常流动到心脏细胞和血管中，从而导致血管松弛，由此增加对心脏的血液和氧的供应。钙通道阻断剂的实例包括氨氯地平苄普地尔地尔硫卓非洛地平硝苯吡啶尼莫地平尼索地平异搏定和尼卡地平。

心力衰竭剂

用于治疗心力衰竭的药剂包括利尿剂、ACE抑制剂、血管扩张剂和强心甙。利尿剂消除了组织和循环中的过量流体，由此减轻了心力衰竭的许多症状。利尿剂的实例包括双氢克尿噻、美托拉宗利尿磺胺布美他尼螺旋内酯固醇和依匹乐酮

血管紧张肽转换酶(ACE)抑制剂通过扩张血管以及降低对血流的阻力从而降低了心脏上的工作负荷。ACE抑制剂的实例包括贝那普利甲巯丙脯酸依那普利福辛普利赖诺普利莫西普利哌林多普利喹那普利雷米普利和群多普利

血管扩张剂通过使血管松弛和扩张而降低血管上的压力。血管扩张剂的实例包括肼苯哒嗪、二氮嗪、哌唑嗪、氯压定和甲基多巴。ACE抑制剂、硝酸酯、钾通道活化剂和钙通道阻断剂也可以作为血管扩张剂。

强心甙是增加心脏收缩力的化合物。这些化合物增强了心脏的泵送能力并改善了不规则的心跳活动。强心甙的实例包括毛地黄、地高辛和毛地黄毒苷。

抗血栓剂

抗血栓剂抑制了血液的凝结能力。存在三种主要类型的抗血栓剂-血小板抑制剂、抗凝血剂和溶栓剂。血小板抑制剂抑制了血小板的凝结活性，由此降低了动脉中的凝结。血小板抑制剂的实例包括乙酰水杨酸(阿司匹林)、噻氯匹定、氯吡格雷普拉格雷潘生丁、西洛他唑、潘生丁磺吡酮、潘生丁、消炎痛和糖蛋白llb/llla抑制剂，如阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽β阻断剂和钙通道阻断剂也具有血小板抑制效果。

抗凝血剂防止血块长得更大且防止新血块的形成。抗凝血剂的实例包括比伐卢定华法令未分级的肝素、低分子量肝素、达那肝素、重组水蛭素和阿戈托班。

血栓溶解剂用于打破存在的血块。血栓溶解剂的实例包括链激酶、尿激酶和替奈普酶(TNK)以及组织纤溶酶原激活剂(t-PA)。

抗心律失常剂

抗心律失常剂用于治疗心率和心律的紊乱。抗心律失常剂的实例包括胺碘达隆、决奈达隆、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、利多卡因和丙胺苯丙酮。强心甙和β阻断剂也可以用作抗心律失常剂。

胺碘达隆和决奈达隆的组合是特别令人感兴趣的(参见U.S.专利申请公开号2010/0056536和U.S.专利申请公开号2011/0183990，将其全部内容并入本文)。

抗高血压剂

抗高血压剂用于治疗高血压，其中血压始终高于正常的病症。高血压与心血管疾病的许多方面相关，包括充血性心力衰竭、动脉硬化和血块形成。抗高血压剂的实例包括α-1-肾上腺素拮抗剂，如哌唑嗪甲磺酸多沙唑嗪盐酸哌唑嗪哌唑嗪、泊利噻嗪和盐酸特拉唑嗪β-肾上腺素拮抗剂，如心得安纳多洛尔噻吗心安(美托洛尔和心得乐中枢α-肾上腺素受体激动剂，如盐酸氯压定盐酸氯压定和氯噻酮乙酸胍那苄盐酸胍法新甲基多巴甲基多巴和氯噻嗪甲基多巴和双氢克尿噻结合的α/β-肾上腺素拮抗剂，如拉贝洛尔卡维地洛肾上腺素能神经元阻断剂，如胍乙啶利血平中枢神经系统作用抗高血压药，如氯压定甲基多巴胍那苄抗血管紧张肽II药物；ACE抑制剂，如哌林多普利甲巯丙脯酸依那普利赖诺普利血管紧张肽-II受体拮抗剂，如坎地沙坦依普沙坦厄贝沙坦氯沙坦替米沙坦缬沙坦钙通道阻断剂，如异搏定地尔硫卓硝苯吡啶利尿剂；直接血管扩张剂，如硝普盐二氮嗪(IV)、肼苯哒嗪米诺地尔异搏定；以及钾通道活化剂，如阿里卡林、比卡林、克罗卡林、依马卡林、尼可地尔和吡那地尔。

降脂剂

降脂剂用于降低血液中存在的胆固醇或脂肪糖的量。降脂剂的实例包括苯扎贝特环丙贝特以及他汀类药物，如阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀、匹伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀和斯伐他汀

在本发明中，存在急性冠脉疾病事件的病人通常患有二次医学病症，如代谢紊乱、肺部紊乱、外周血管紊乱或肠胃紊乱中的一种或多种。这类病人可以受益于包括对患者给予本文公开的化合物(例如，通式I、IA、IB或VII)结合至少一种治疗剂的联合疗法的治疗。

肺部紊乱联合治疗

肺部紊乱是指与肺相关的任何疾病或病症。肺部紊乱的实例包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和肺气肿。

用于治疗肺部紊乱的治疗剂的实例包括支气管扩张药(包括β2拮抗剂和抗胆碱能药)、皮质类固醇以及电解质补充剂。用于治疗肺部紊乱的治疗剂的具体实例包括肾上腺素、间羟叔丁肾上腺素沙丁胺醇沙美特罗(Serevent)、茶碱、异丙托溴铵噻托溴铵甲基强的松龙镁和钾。

代谢紊乱联合治疗

代谢紊乱的实例包括，但不限于，糖尿病(包括I型和II型糖尿病)、代谢综合症、血脂异常、肥胖、葡萄糖耐受不良、高血压、升高的血清胆固醇和升高的甘油三酯。

用于治疗代谢紊乱的治疗剂的实例包括如在上述“心血管药物联合治疗”部分中所述的抗高血压剂和降脂剂。用于治疗代谢紊乱的其他治疗剂包括胰岛素、磺酰脲、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂和肠促胰岛素模似物。

外周血管紊乱联合治疗

外周血管紊乱是与位于心脏和大脑外部的血管(动脉和静脉)相关的紊乱，包括例如周围动脉疾病(PAD)，其是对内脏器官、手臂和腿供应血液的动脉因动脉硬化而被完全或部分阻断时所发展的病症。

肠胃紊乱联合治疗

肠胃紊乱是指与胃肠道有关的疾病和病症。肠胃紊乱的实例包括胃食管反流病(GERD)、发炎性肠病(IBD)、肠胃炎、胃炎和胃溃疡疾病以及胰腺炎。

用于治疗肠胃紊乱的治疗剂的实例包括质子泵抑制剂，如泮托拉唑兰索拉唑艾美拉唑奥美拉唑雷贝拉唑；H2阻断剂如甲氰咪胍甲胺呋硫法莫替丁尼扎替丁前列腺素如米索前列醇硫糖铝；以及抗酸药。

抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂联合治疗

存在急性冠心病事件的病人可以呈现出受益于给予一种或多种治疗剂(它们是抗生素、止痛药、抗抑郁药和抗焦虑剂)结合本文中公开的化合物(例如，通式I、IA、IB或VII)的病症。

抗生素

抗生素是杀死微生物(包括细菌和真菌)或停止其生长的治疗剂。抗生素的实例包括β-内酰胺抗生素，包含青霉素(阿莫西林)、头孢菌素类如唑啉头孢菌素、头孢呋辛、头孢羟氨苄头孢氨苄塞发来定氯头孢菌素头孢呋辛酯头孢罗齐洛拉卡比头孢克肟头孢泊肟头孢布坦头孢地尼头孢三嗪碳青霉烯类和单环内酰胺类；四环素类，如四环素；大环内酯抗生素，如红霉素；氨基糖苷类，如艮他霉素、托普霉素、氨丁卡霉素；喹诺酮类，如环丙沙星；环肽类，如万古霉素、链阳性霉素、多粘霉素；林可酰胺类，如氯林肯霉素；噁唑烷酮类，如利奈唑胺；以及磺胺抗生素，如硫代异噁唑。

止痛药

止痛药是用于减轻疼痛的治疗剂。止痛药的实例包括鸦片类和吗啡模拟物类，如芬太奴和吗啡；扑热息痛；NSAID和COX-2抑制剂。已知本发明的晚期钠通道阻断剂通过抑制Na_V1.7和1.8钠通道来治疗神经性疼痛的能力，与止痛药联合是特别看好的。参见U.S.专利申请公开20090203707。

抗抑郁剂和抗焦虑剂

抗抑郁剂和抗焦虑剂包括用于治疗焦虑症、抑郁症的那些药物，以及用作镇静剂和镇定剂的药物。抗抑郁药和抗焦虑剂的实例包括苯并二氮类，如地西泮、氯羟安定和咪达唑仑；enzodiazepine；巴比妥酸盐；导眠能；水合氯醛；眠尔通；舍曲林依他普仑氟西汀文拉法辛(Effexor)；西酞普兰帕罗西汀曲拉唑酮阿米替林以及安非他酮

因此，本发明的一个方面提供包括本发明的晚期钠通道阻断剂和至少一种治疗剂的组合物。在可替换的实施方式中，该组合物包括本发明的晚期钠通道阻断剂和至少两种治疗剂。在另外可替换的实施方式中，该组合物包括本发明的晚期钠通道阻断剂和至少三种治疗剂，本发明的晚期钠通道阻断剂和至少四种治疗剂，或本发明的晚期钠通道阻断剂和至少五种治疗剂。

联合治疗的方法包括共同给予含有本发明的晚期钠通道阻断剂的单个配方和一种或多种治疗剂，实质上同时给予一种以上含有本发明的晚期钠通道阻断剂的配制品和一种或多种治疗剂，和以任意顺序连续给予本发明的晚期钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂，其中优选存在一个时间期间，其中本发明的晚期钠通道阻断剂和一种或多种治疗剂同时发挥它们的治疗作用。

7.实例化合物的合成

本发明的化合物可以使用本文中公开的方法和通过本文中公开的内容应当是显而易见的其常规修改以及本领域中公知的方法来制备。除了本文中的教导之外，可以使用常规和公知的合成方法。本文中所述的典型化合物的合成，例如，具有由通式I、IA、IB或VII或其他通式的一种或多种描述的结构的化合物，可以如在以下实施例中所描述的那样来完成。如果可行，试剂可以通过商业途径购买，例如购自Sigma Aldrich或其他的化学品供应商。

通用合成

根据本发明的化合物的典型实施方案可以使用下述的通用反应方案来合成。从本文中给出的描述中显而易见的是，可以通过用具有类似结构的其他材料代替原料来改变通用方案从而获得相应不同的产物。合成的说明接着提供原料如何可以变化从而提供相应产物的大量实施例。给出限定了取代基的期望产物，必要的原料通常可以通过检验来确定。原料可以获自商业来源或使用公开方法来合成。为了合成本发明实施方案的化合物，检验待合成化合物的结构将提供各取代基的特征。本文中给出的实施例，通过简单的检验步骤，最终产物的特征通常使得必要原料的特征显而易见。

合成反应参数

可以使用，例如，以下的一般方法和程序，从容易获得的起始材料来制备本发明的化合物。将认识到在给出典型或优选方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他方法条件，除非另外指出。最佳的反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序来决定。

此外，对本领域技术人员而言显而易见的是，常规的保护基团可能是必要的，从而使某些官能团免于经历不期望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件在本领域中是公知的。例如，多种保护基团描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，第3版，Wiley，New York以及其中引用的参考文献中。

此外，本发明的化合物含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，这样的化合物可以被制备或分离为纯的立体异构体，即，作为单独的对映体或非对映异构体，或作为富集的立体异构体的混合物。除非另外指出，否则所有这样的立体异构体(和富集混合物)都包括在本公开的范围内。可以使用，例如，本领域中公知的光学活性原料或立体选择性试剂来制备纯的立体异构体(或富集混合物)。可替代地，可以使用，例如，手性柱色谱、手性拆分试剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。

用于以下反应的原料通常是已知的化合物，或可以通过已知的步骤或其显而易见的修改来制备。例如，很多原料可获自商业供应者例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)、Bachem(Torrance，California，USA)，Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)。其他的可以通过在标准参考文献正文中描述的步骤或其显而易见的修改来制备，例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-15(John Wiley,and Sons，1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley,and Sons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCHPublishers Inc.，1989)。

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、甲叉二氯(或二氯甲烷)、二乙醚、甲醇、吡啶等等)。除非指出相反，否则在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且在惰性气体(优选，氮气)下进行所述反应。

术语“q.s.”是指加入足以实现所述功能的量，例如使溶液达到所希望的体积(即，100％)。

通式I的化合物的合成

通常通过首先提供分子核心1-1，然后使用合适的偶联条件(例如，Suzuki偶联)，连接所需的-R¹取代基，来制备通式I的化合物。以下方案1中显示了用于合成通式I化合物的这种方法。

方案1

通常，将通式1-1的卤代化合物，在这种情况中，溴代化合物，与通式R¹Q-B(OH)₂的合适取代的硼酸衍生物或其硼酸酯，在弱碱(例如，碳酸钾或碳酸氢钠)的存在下，在惰性溶剂(例如，含水N,N-二甲基甲酰胺)中反应。反应通常在带有合适配体的金属催化剂(例如，二氯双(三苯基磷化氢)钯(II))的存在下进行，在约120-170℃的温度下进行约10分钟至约1小时，或在较低温度下，即，90-100℃，进行2至5天。当反应充分完成时，通过常规方式分离通式I的产物。

任选的核心合成

在特定的实施方案中，可以在添加-R¹取代基之前或之后，合成核心(方案2)。例如，以下方案2中显示了用于合成通式2-3和2-4化合物(即，分别为通式IA和IB)的替换路径。

方案2

在一个实施方案中，可以用通式NH₂-R⁴的胺，从通式2-1的化合物胺化，来提供通式2-2的化合物。

在取代反应条件下，用合适的通式LG-R²试剂(其中LG是离去基团，如卤素、羟基、烷氧基等)，将R²部分与通式2-2的化合物偶联，以获得通式2-3的化合物。典型的取代反应条件包括在极性质子惰性溶剂(如，N,N-二甲基甲酰胺)中碱(如碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等)的存在，并且任选在约100-150℃的升高温度下，或在微波炉中。

在一个实施方案中，可以用通式NH(R⁵R⁶)的胺，从通式2-1的化合物的胺化，来提供通式2-4的化合物。

还将认识到任何取代基的添加可以导致产生多种异构产物，可以使用常规技术分离和纯化其中任何一种或全部。

包括以下实施例来证明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当了解以下实施例中的技术表示发明人发现的在本发明的实施中起到很好作用的技术，并且因此可以认为是构成了优选的实施方式。然而，本领域技术人员根据本发明应当认识到可以在公开的具体实施方案中进行许多变化，而仍然获得类似或相似的结果，没有脱离本发明的精神和范围。

缩写和首字母缩略词列表

缩写含义

℃ 摄氏度

anal 分析的

ATP 腺苷-5'-三磷酸酯

ATX II 海葵毒素

ACN 乙腈

CHO 中国仓鼠卵巢

d 二重峰

dd 双二重峰

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

ECF 胞外流体

EDTA 乙烯二胺四醋酸

EGTA 乙烯乙二醇四醋酸

g 克

HEPES (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)

hERG 人醚-à-go-go相关基因

HPLC 高-性能液相色谱

h 小时

Hz 赫兹

IC₅₀ 半最大抑制浓度

IMR-32 人神经母细胞瘤细胞系

J 耦合常数

Kg 公斤

kHz 千赫

M 摩尔

m 多重峰

m/z 质荷比

M+ 质峰

M+H 质峰加氢

mg 毫克

MHz 兆赫

min/m 分

ml/mL 毫升

mM 毫摩尔

mmol 毫摩尔

nmol 纳摩尔

nM 纳摩尔

mOsmol 毫摩尔

MS 质谱

ms 毫秒

mV 毫伏

mw 微波

mol 摩尔

NMR 核磁共振

pA 微微安培(Picoamps)

PPTS 吡啶p-甲苯磺酸盐

q.s. 足以实现所述功能的含量

Rf 保持系数

s 秒

s 单峰

SEM 平均标准误差

TB 补剂阻断(Tonic Block)

TEA 三乙胺

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

TTX 河豚毒素

UDB 使用依赖性阻断(Use Dependent Block)

WT 野生型

δ 化学转移

μg 微克

μL/μl 微升

μM 微摩尔

μm 微米

实施例

实施例1

10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-1)

将甲苯(80mL)中的7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(3.6g，11.7mmol)和五氯化磷(2.56g，12.3mmol)溶液回流2小时。将反应混合物浓缩，以产生5-氯-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂并且用于随后的步骤中，没有进一步纯化。

将2,2-二甲氧基乙胺(20mL)中的5-氯-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(11.7mmol)在100℃下加热1小时。将反应混合物浓缩，以产生作为油的(Z)-2,2-二甲氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-基亚基)乙胺。将粗制材料溶解于甲苯(80mL)中，然后加入PPTS(6.0g)，将混合物回流5h。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分离，并且通过硅藻土过滤。用硫酸钠干燥有机层，并且浓缩，接着通过硅胶色谱(在2:1己烷/乙酸乙酯中，Rf＝0.15)纯化，以获得作为白色固体的10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(通过三个步骤，2.3g，60％)。C₁₈H₁₃F₃N₂O x TFA.331.1(M+1).¹H NMR(DMSO)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝12.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),4.65(m,4H).¹⁹F NMR(DMSO)δ-59.21(s,3F).

实施例2

10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-2)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-2。C₁₈H₁₃F₃N₂O₂xTFA.347.1(M+1).¹H NMR(DMSO)δ8.45(d,2.0Hz,1H),7.86(m,3H),7.76(d,J＝12.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(m,4H).¹⁹F NMR(DMSO)δ-57.30(s,3F).

实施例3

10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂(化合物I-3)

将P₂S₅(4.4g，10.0mmol)、乙腈(40mL)和三乙胺(20mL)中的7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-酮(2g，8.3mmol)的溶液回流4h。将混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷中，然后用水洗涤三次。用硫酸钠干燥有机层，并且浓缩，然后通过硅胶色谱(在2:1己烷/乙酸乙酯中，Rf＝0.35)纯化，以获得作为黄色粉末的7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-硫酮(1.3g，61％)。

将7-溴-3,4-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5(2H)-硫酮(500mg，1.94mmol)、无水胼(0.3mL)和THF的溶液回流1h。将反应浓缩，并且获取粗制腙酰胺，没有进一步纯化。将甲酸中的7-溴-5-肼叉-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂溶液回流1h。将混合物浓缩，并且接受典型的Suzuki反应条件，接着通过制备性HPLC，以获得化合物I-3。C₁₇H₁₂F₃N₃O.332.1(M+1).

实施例4

3-环丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂(化合物I-5)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-5。C₂₀H₁₆F₃N₃O.372.1(M+1).

实施例5

3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-6)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-6。C₁₉H₁₅F₃N₂O.345.1(M+1).

实施例6

3-(嘧啶-2-基)-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-7)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-7。C₂₂H₁₅F₃N₄O.409.1(M+1).

实施例7

3-苄基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-11)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-11。C₂₅H₁₉F₃N₂O.421.1(M+1).

实施例8

2-氯-3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-14)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-14。C₁₉H₁₄ClF₃N₂O.379.4(M+1).

实施例9

1-(10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-基)乙酮(化合物I-15)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-15。C₂₀H₁₅F₃N₂O.373.1(M+1).

实施例10

3-甲基-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-17)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-17。C₁₉H₁₅F₃N₂O₂.361.1(M+1).

实施例11

3-环丙基-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-18)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-18。C₂₁H₁₇F₃N₂O₂.387.1(M+1).

实施例12

2-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-19)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-19。C₁₉H₁₅F₃N₂O.345.1(M+1).

实施例13

2-环丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-20)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物I-20。C₂₁H₁₇F₃N₂O.371.1(M+1).

实施例14

5-吗啉代-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-1)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物II-1。C₂₀H₁₉F₃N₂O₂.377.1(M+1).

实施例15

N-苄基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-2)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物II-2。C₂₃H₁₉F₃N₂O.397.1(M+1).

实施例16

5-(吡咯烷-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-3)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物II-3。C₂₀H₁₉F₃N₂O.361.1(M+1).

实施例17

N-环丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-4)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物II-4。C₁₉H₁₇F₃N₂O.347.1(M+1).

实施例18

N-苄基-N-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-5)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了化合物II-5。C₂₄H₂₁F₃N₂O.411.1(M+1).

实施例19

(S)-N,N-二甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-15)

向化合物A(65mg，0.20mmol)和(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(69mg，0.60mmol)的无水DMF溶液(3mL)中边搅拌边加入Hunig’s碱(0.30 mL，1.68mmol)。将反应混合物接受Biotage微波加热，120℃下20min。将所得到的混合物过滤，真空浓缩，并接受吉尔森(Gilson)制备性HPLC，用H₂O中的CAN梯度(5％至95％)洗脱，以获得化合物II-15(45mg，0.11mmol，55％)。LCMS m/z 404.2(M+H),分析HPLC 100％纯度. ¹H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ8.72(s,2H)；7.93(m,4H)；7.82(d,J＝8.1 Hz,2H)；7.31(d,J＝8.2 Hz,1H)；4.35(m,2H)；3.61–3.33(m,5H)；3.16(s,1H)；2.77(m,1H)；2.15(s,6H)；2.07(m,1H)；1.79(m,1H).¹⁹FNMR(400 MHz；DMSO-d6)δ-61.42(s,3F).

实施例20

N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-7)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-7。

实施例21

N-环丙基-N-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-8)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-8。

实施例22

N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-9)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-9。MS m/z416.1,M+H.

实施例23

叔-丁基1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吖丁啶-3-基氨基甲酸酯(化合物II-12)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-12。

实施例24

(R)-叔-丁基1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物II-50)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-50。MS m/z476.1,M+H.

实施例25

(S)-叔-丁基1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物II-13)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-13。MS m/z476.1,M+H.

实施例26

N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-14)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-14。MS m/z401.1,M+H.

实施例27

(S)-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇(化合物II-16)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-16。

实施例28

N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-17)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-17。

实施例29

1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吖丁啶-3-胺(化合物II-18)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-18。

实施例30

5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-21)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-21。

实施例31

1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-醇(化合物II-23)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-23。

实施例32

N-(2-(2-氯苯氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-24)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-24。MS m/z461.1,M+H.

实施例33

7-(4-(三氟甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5- 胺(化合物II-25)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-25。MS m/z466.1,M+H.

实施例34

N-(1H-四唑-5-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-26)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-26。MS m/z375.1,M+H.

实施例35

7-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-27)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-27。

实施例36

5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-28)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-28。

实施例37

(R)-N,N-二甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-51)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-51。MS m/z404.1,M+H.

实施例38

N-(2,2,2-三氟乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-29)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-29。

实施例39

1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-2-酮(化合物II-30)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-30。

实施例40

5-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-52)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-52。

实施例41

(S)-叔-丁基3-甲基-4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物II-53)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-53。

实施例42

5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-31)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-31。MS m/z416.1,M+H.

实施例43

N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-54)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-54。MS m/z383.1,M+H.

实施例44

5-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-55)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-55。

实施例45

(S)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-56)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-56。

实施例46

叔-丁基1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(化合物II-57)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-57。MS m/z476.1,M+H.

实施例47

5-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-58)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-58。

实施例48

N-(吡咯烷-3-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-59)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-59。

实施例49

N-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-34)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-34。

实施例50

嘧啶-2-基(3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(化合物II-35)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-35。

实施例51

5-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-60)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-60。MS m/z438.1,M+H.

实施例52

5-(1,3'-双吡咯烷-1'-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-36)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-36。

实施例53

N-(嘧啶-2-基甲基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-37)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-37。MS m/z468.1,M+H.

实施例54

(R)-叔-丁甲基(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物II-38)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-38。

实施例55

(R)-N-甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-39)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-39。MS m/z390.1,M+H.

实施例56

(S)-叔-丁甲基(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(化合物II-40)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-40。MS m/z490.1,M+H.

实施例57

(R)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-41)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-41。

实施例58

1-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(化合物II-42)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-42。

实施例59

(S)-N-甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-44)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-44。

实施例60

(S)-N-(1-(7-(4-(三甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2-氨甲酰(化合物II-45)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-45。

实施例61

(R)-N-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基)嘧啶-2-氨甲酰(化合物II-46)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-46。

实施例62

(R)-N-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]噁嗪-5-基)吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(化合物II-47)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-47。

实施例63

(S)-N,N-二乙基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-48)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-48。MS m/z432.1,M+H.

实施例64

1-(萘-1-基氧)-3-((R)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-基氨基)丙烷-2-醇(化合物II-61)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-61。

实施例65

(R)-N,N-二乙基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基)吡咯烷-3-胺(化合物II-49)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-49。

实施例66

N-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-10)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-10。MS m/z398.1,M+H,分析HPLC>98％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.7Hz,1H)；8.20(s,1H)；7.96–7.75(m,7H)；7.45(d,J＝7.8 Hz,1H)；7.26(m,1H)；7.20(d,J＝8.2 Hz,1H)；4.62(s,2H)；4.37(m,2H)；3.38(m,2H).¹⁹F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ-61.35(s,3F).

实施例67

N-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-11)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-11。MS m/z361.1,M+H,分析HPLC>98％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.51(s,1H)；8.15(m, 3H)；8.07(m,3H)；7.45(d,J＝8.3Hz,1H)；4.61(s,2H)；3.43(m,2H)；1.36(m,1H)；0.71(m,2H)；0.49(m,2H).¹⁹F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ-60.96(s,3F).

实施例68

N-(吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-19)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-19。MS m/z384.1,M+H,anal HPLC>95％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.33(d,J＝4.7Hz,1H)；8.26(s,1H)；8.12(s,1H)；7.92–7.80(m,6H)；7.70(m,1H)；7.20(d,J＝8.2Hz,1H)；6.99(m,1H)；4.38(m,2H)；3.56(m,2H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.37(s,3F).

实施例69

N-(2-(吡啶-2-基氧)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-20)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-20。MS m/z428.1,M+H,分析HPLC>95％；¹H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ8.26(s,1H)；8.13(m,1H)；7.92–7.67(m,7H)；7.20(d,J＝8.6 Hz,1H)；6.96(m,1H)；6.82(d,J＝8.6 Hz,1H)；4.48(m,2H)；4.40(m,2H)；3.69(m,2H)；3.43(m,2H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.36(s,3F).

实施例70

N-(2-苯氧基乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-22)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-22。MS m/z427.1,M+H,分析HPLC>95％；¹H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ8.16(s,1H)；7.93–7.79(m,6H)；7.31–7.21(m,3H)；6.99–6.90(m,3H)；4.42(m,2H)；4.21(m,2H)；3.70(m,2H)；3.50(m,2H).¹⁹F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ-61.36(s,3F).

实施例71

N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-33)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-33。MS m/z451.1,M+H,分析HPLC>98％；¹H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ10.53(s,1H)；8.11(d,J＝7.6Hz,1H)；8.06(s,1H)；7.97(m,2H)；7.88(m,2H)；7.63(m,2H)；7.40(m,1H)；7.31(m,1H)；7.24(m,2H)；5.06(m,2H)；4.51(m,2H)；3.86(s,3H)；3.63(m,2H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.43(s,3F).

实施例72

叔-丁基3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物II-62)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-62。MS m/z476.2,M+H,分析HPLC>95％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ10.18(m,1H)；9.97(m, 1H)；8.10(d,J＝8.2Hz,1H)；7.97–7.95(m,5H)；7.36(m,1H)；4.48(m,2H)；4.34(m,1H)；3.70(m,1H)；3.57(m,2H)；2.24(m,1H)；2.05(m,2H)；1.39(m,9H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.43(s,3F).

实施例73

(S)-叔-丁基3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物II-43)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-43。MS m/z476.2,M+H,分析HPLC>93％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.22(s,1H)；7.91(m,2H)；7.81(m,3H)；7.73(s,1H)；7.16(m,1H)；4.36(m,3H)；3.58–3.20(m,7H)；2.12(m,1H)；1.88(m,1H)；1.38(m,9H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.36(s,3F).

实施例74

(R)-叔-丁基3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(化合物II-63)

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例19，制备了化合物II-63。MS m/z476.2,M+H,分析HPLC>95％；¹H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ8.23(s,1H)；7.91(m,2H)；7.81(m,3H)；7.73(s,1H)；7.14(m,1H)；4.36(m,3H)；3.58–3.20(m,7H)；2.12(m,1H)；1.88(m,1H)；1.38(m,9H).¹⁹F NMR(400MHz；DMSO-d6)δ-61.36(s,3F).

使用合适的起始材料，根据本文中公开的实施例，制备了以下化合物：

3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧氮杂(化合物I-4)

11-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氢-2H-苯并[f]嘧啶并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-8)

3-环丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-9)

2-(10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-基)丙基-2-醇(化合物I-10)

3-溴-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-12)

3-氯-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂(化合物I-13)

10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-3-腈(化合物I-16)

乙基10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-羧酸酯(化合物I-21)

10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-2-羧酸(化合物I-22)

5-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂(化合物II-6)

N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-胺(化合物II-32)

实施例75

制备了含有以下成分的硬明胶胶囊：

将以上成分混合并装入硬明胶胶囊中。

实施例76

使用以下成分制备了片剂：

将成分混合并压制成片剂。

实施例77

制备了含有以下成分的干粉吸入剂：

成分重量％

活性成分 5

乳糖 95

将活性成分与乳糖混合，并且将混合物加入干粉吸入器具中。

实施例78

如下制备了各自含有30mg活性成分的片剂：

将活性成分、淀粉和纤维素通过No.20目U.S.筛，并且彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得到的粉末混合，然后将其通过16目U.S.筛。将由此产生的颗粒在50℃至60℃下干燥，并通过16目U.S.筛。然后将之前通过No.30目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中，混合后，在压片机上压制，以产生每片重120mg的片剂。

实施例79

如下制得各自含有25mg活性成分的栓剂：

成分含量

活性成分 25mg

饱和脂肪酸甘油酯至 2,000mg

将活性成分通过No.60目U.S.筛，并且悬浮于之前使用最小热需求熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入额定2.0g容量的栓剂模具中，并使其冷却。

实施例80

如下制得各自含有50mg活性成分/5.0mL剂量的悬浮剂：

将活性成分、蔗糖和黄原胶混合，通过No.10目U.S.筛，然后与之前在水中形成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、香精和色素，边搅拌边加入。然后加入足量的水，以产生所需的体积。

实施例81

如下制得了皮下制剂：

成分含量

活性成分 5.0mg

玉米油 1.0mL

实施例82

制得了具有以下组成的注射制剂：

实施例83

制得了具有以下组成的局部制剂：

将所有以上成分，除了水，合并，并且边搅拌边加热至60℃。然后在60℃下边强烈搅拌边加入足量的水，将成分乳化，然后加入水q.s.至100g.

实施例84

持续释放组合物

如下制备本发明的持续释放制剂：将化合物与pH-依赖性粘合剂和任何任选的赋形剂彻底混合(干混)。然后将干混的混合物在强碱水溶液(将其喷在混合的粉末上)的存在下制成颗粒。将颗粒干燥、筛选，与任选的润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，并压成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)的水(任选含有多达25％的水混溶性溶剂，如低级醇)溶液。

将所得到的片剂用任选的成膜剂覆盖，用于识别、遮掩味道的目的并且用于提高吞咽的容易性。成膜剂通常将以约2％至4％片剂重量的含量存在。合适的成膜剂是本领域公知的，并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-丙烯酸Pharma)等。这些成膜剂可以任选含有着色剂、增塑剂和其他补充成分。

压制的片剂优选具有足以经受8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于片剂中化合物的含量。片剂将包括300至1100mg化合物游离碱。优选，片剂将包括400-600mg含量，650-850mg和900-1100mg的化合物游离碱。

为了影响溶解速率，控制含化合物粉末湿混过程中的时间。优选，总粉末混合时间，即，粉末暴露于氢氧化钠溶液过程中的时间，将为1至10分钟，并且优选2至5分钟。制成颗粒后，从造粒机中取出颗粒，并且放入流体床干燥机中，用于在约60℃下干燥。

实施例85

使用本文中描述的方法和本领域中公知的那些方法在以下实施例中实施活性测试。钠电流筛选试验：

晚期钠电流(Late INa)测定和峰钠电流(Peak INa)试验在自动的电生理学平台，QPatch 16X(Sophion Bioscience，哥本哈根，丹麦)上进行，其使用全细胞膜片钳技术来测量一次通过多达16个细胞的细胞膜的电流。该试验使用购自Millipore(Billerica，MA)的异源表达野生型人心脏钠通道hNa_v1.5的HEK293(人胚肾)细胞系。没有β-亚基与Na通道α-亚基一起共表达。细胞用标准组织培养程序维持，且用培养基中的400μg/ml遗传霉素维持稳定的通道表达。将分离用于QPatch上的细胞在Detachin 1X(Genlantis，圣地亚哥，USA)中和37℃下孵育5分钟，以确保80-90％的细胞是单个的而非细胞簇的一部分。实验在23-25℃下进行。

对于晚期INa(Late INa)测定和峰INa(Peak INa)试验，串联电阻补偿设定为100％，并且自动地进行串联电阻和全细胞补偿。电流在25kHz下数字化，并且对于晚期和峰INa试验分别在12kHz和10kHz下低通过滤。通过开放钠通道的电流被自动记录且储存于Sophion Bioscience Oracle数据库(Sophion Bioscience，哥本哈根，丹麦)中。使用QPatch试验和数据软件进行分析，且在Excel中编辑数据。

常规地通过Gilead样品库在玻璃瓶中制得二甲亚砜(DMSO)中的10mM化合物储液。在一些情况下，当化合物不溶于DMSO中时，在100％乙醇中制备。如果需要，将储液进行超声处理。用于筛选晚期INa的胞外溶液由以下物质组成：140mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl₂、0.75mM MgCl₂和5mM HEPES，利用NaOH调节pH至7.4。对于晚期INa和峰INa试验，用于灌注到细胞内部的胞内溶液含有：120mM CsF、20mM CsCl、5mM EGTA、5mM HEPES，且用CsOH调节pH至7.4。化合物在玻璃小瓶中在胞外溶液中稀释至1μM，接着在利用机械添加至细胞之前转移至玻璃孔板中。在晚期INa和峰INa试验的每个实验结束时用于测量基线电流的0mM Na胞外溶液(0Na-ECF)含有：140mM N-甲基-D-葡萄糖胺；4mM KCl；1.8mM CaCl₂；0.75mM MgCl₂；5mM HEPES，且用HCl调节pH至7.4。

晚期INa筛选试验：

对于hNa_v1.5晚期INa试验，通过使细胞膜从-120mV的保持电位(holdingpotential)去极化至-20mV持续250毫秒(ms)，每10秒(0.1Hz)将钠通道活化。应答-20mV电压阶跃，典型的hNa_v1.5钠电流迅速地活化成峰负电流，然后在3-4ms内接近完全失活。

测试化合物以确定它们在阻断晚期钠电流中的活性。通过将10μM七氟菊酯(Tefluthrin)(拟除虫菊酯(pyrethroid))加入胞外溶液中产生晚期INa，同时记录Na电流。为了证实使用自动化筛选方法观察到的晚期I_Na的阻断，使用了第二种晚期I_Na增强剂(ATX-II)和手动膜片钳方法。ATX-II和七氟菊酯占据截然不同的、非重叠的结合位点，并且不同地改变Na⁺通道功能，以提高晚期I_Na。已经发现测试的化合物通常抑制由任一种晚期I_Na增强剂引起的增强晚期I_Na。为了筛选的目的，将晚期INa定义为在步进(stepping)至-20mV以活化钠通道之后在225ms至250ms之间的平均电流。在建立全细胞记录配置后，在16-17分钟内向每个孔4次加入晚期INa激活剂，使得Na电流的晚期成分达到稳定值。然后在晚期INa激活剂存在下加入化合物(通常为1μM)，在7或8分钟的期间内加入3次。在暴露于第三次化合物添加的结束时进行测量，并且在两次添加0Na-ECF后从胞外溶液中去除所有Na⁺时将数值标准化至电流水平。

结果报告为晚期INa的阻断百分比。例如，在用10μM七氟菊酯激活晚期INa的试验中测试时，化合物II-105将晚期钠电流抑制(或降低)了45％(对于其他化合物数据，参见表1)。心脏同种型(isoform)hNa_v1.5的晚期INa的抑制支持本发明的化合物用于治疗房性心律不齐、室性心律失常、心力衰竭(包括充血性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变体)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病和间歇性跛行的用途。

峰INa筛选试验：

还在数个其他试验中评估了化合物，包括它们对hNa_v1.5峰INa的效果。降低晚期和峰I_Na的测试化合物的浓度之间的良好分离有益于分离所期望的效果，以降低来自不期望的效果的晚期I_Na-诱导的电和机械功能障碍，以降低峰I_Na，其可以导致心脏中电激发传导的减缓或阻断。考虑到通式I的化合物避免峰INa的显著阻断。由于本文中所用的细胞中的峰INa非常大，在记录中引入了人工产物，在该浴(bath)中的Na⁺浓度可以降低至20mM，并且添加非渗透的阳离子以补偿Na⁺，所述Na⁺被去除以保持溶液的渗透性和离子强度(参见以下溶液详细内容)。在通过测试化合物测定峰电流的％阻断前，峰INa的分析通常需要衰减(rundown)的校正。

研发分开的峰INa筛选试验，在低和高刺激频率两种情况下评估化合物对峰INa的效果，目的是发现对于晚期INa的阻断具有高度选择性，但并不阻断峰INa的化合物。使用0.1Hz的低刺激频率来确定在静止(关闭)状态下通道花费大部分时间时测试化合物的效果，并且提供有关补剂阻断(TB)的信息。使用较高刺激频率(3Hz)来测量活化和非活化状态下花费较多时间时通道的阻断，并提供使用依赖性阻断(UDB)的测量。使用依赖性阻断指的是随着增加的通道激活频率阻断的累积。随着刺激频率从0.1增至1-5Hz(在正常心脏或心动过速过程中遇到的频率)，本发明化合物对心脏峰I_Na的阻断提高。因此，预期在高的心率下(如，在快速性心律失常过程中的那些)，本发明化合物引起的峰I_Na的降低将比正常心率下的更高。因此，本发明的化合物可以降低由于晚期INa以及心律不齐的心肌中(尤其是在局部缺血过程中)的异常电活动和电传导引起的Na⁺和Ca²⁺负荷。

选择-100mV保持电位和3Hz刺激频率，使得在试验条件下，基准化合物可以具有较小的但可检测的效果，允许新化合物与基准化合物直接进行比较。用于筛选峰INa的胞外溶液由以下物质组成：20mM NaCl、120mM N-甲基-D-葡萄糖胺、4mM KCl、1.8mM CaCl₂、0.75mMMgCl₂和5mM HEPES，利用HCl调节pH至7.4。用于峰INa试验的胞外溶液与以上对晚期INa试验列出的相同(参见上文)。

对于峰INa试验，通过将细胞膜从-100mV的保持电位去极化至0mV持续20毫秒来活化Na⁺通道。建立全细胞记录配置后，以低频率刺激(0.1Hz)刺激通道开放7分钟，使得可以监控记录并评估记录稳定的程度。在该稳定期之后，刺激频率增至3Hz持续2分钟，然后返回至0.1Hz。因为3Hz刺激引起峰值电流小幅降低(甚至在化合物不存在的情况下)，当不存在化合物时，将这个内部对照用于每个细胞，用来校正当化合物存在时来自3Hz刺激的结果。在控制条件下的3Hz刺激之后，在添加化合物之前，使细胞恢复200秒。以60秒间隔添加1或3μM的化合物3次(根据1μM的晚期INa的％阻断)，同时在0.1Hz下刺激通道开放以监测TB的进展。第三次添加化合物之后，给予320秒等待期，允许在3Hz刺激的第二周期开始之前达到平衡。在3Hz刺激第二周期之前测量TB。通过结合峰值INa的衰减校正来分析TB和UDB两者，并且通过在化合物不存在的情况下补偿刺激方案对峰值INa较小的使用依赖性效果来计算UDB。化合物II-11呈现出11％的峰INa TB和31％的UDB，两者都是在1μM下测量的。

以上的数据证明了与峰INa相比，化合物II-11阻断晚期INa的选择性(对于峰INaTB，41％vs.11％)，这暗示了化合物II-11应当显示出在有效阻断晚期INa的浓度下对通过心脏的传导(其通过峰INa驱动)具有最小的效果至无效果。

化合物II-11在31％@1μM下以抑制峰INa UDB。这暗示化合物II-11在比正常心率较高的心率下可能是有用的，如快速性心律失常过程中的那些情况。因此，本发明的化合物可以降低由于晚期INa以及心律不齐的心肌中(尤其是在局部缺血过程中)的异常电活动和电传导引起的Na⁺和Ca²⁺负荷。

表1

*在1μM的％抑制。

上表中显示的试验结果确定了测试的化合物显示出作为晚期钠电流调节剂的活性，例如，通过抑制(或降低)晚期钠电流。

在一些实施方案中，通式I的化合物的效果对晚期钠电流是特异性的，并且相对于一个或多个其他离子通道显示出很小或没有活性。因此，在一些实施方案中，具有降低晚期钠电流活性的化合物相对于峰钠电流也将呈现出很小或没有活性。

实施例86

人Nav1.1cDNA的表达

按照所述的(Kahlig等，PNAS.2008，105:9799-9804)，进行了使用人Na_v1.1的所有实验。简而言之，使用Qiagen Superfect试剂(在10:1:1的α₁:β₁:β₂的质粒质量比下，转染5.5μg DNA)，通过瞬时转染，实现了hNav1.1的表达。将人β₁和β₂cDNA克隆至含有两侧为内部核糖体进入位点(IRES)的标记基因DsRed(DsRed-IRES2-hβ₁)或eGFP(eGFP-IRES2-hβ₂)的质粒中。

电生理学

按照之前所述的(Kahlig，2008)，将全细胞电压钳记录用于测量WT和突变Na_v1.1通道的生理学特性。为了记录hNav 1.1I_Na，用含有以下物质(mM)的溶液倾注HEK293细胞：145NaCl、4KCl、1.8CaCl₂、1MgCl₂、10葡萄糖、10HEPES，pH为7.35且摩尔渗透压浓度为310mOsmol/kg。移液管溶液含有(mM)：110CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES，pH为7.35且摩尔渗透压浓度为300mOsmol/kg。在建立全细胞模式之后，测量电流之前，使细胞稳定10min。串联电阻被补偿90％以保证在微秒内达到钳制电位，且电压误差＜2mV。通过利用在线P/4程序来减去泄漏电流，并且所有的电流在5kHz下进行低通Bessel过滤并在50kHz下数字化。

对于使用依赖性研究，用来自-120mV的保持电位去极化脉冲序列(-10mV，5ms，300次脉冲，10Hz)来刺激细胞。然后将电流标准化至应答每个频率序列中的第一脉冲记录的峰电流。对于补剂阻断研究，在存在和不存在0.5μM河豚毒素(TTX)的情况下，在所记录的电流的数字消减后，应答200ms去极化至-10mV(0.2Hz)来评估峰电流和持续(晚期)电流。外周中称为晚期INa的钠电流通常称为CNS中的持续INa。在200ms步进的最后10ms期间计算出持续电流。使用Clampfit 9.2(Axon Instruments，Union City，CA，U.S.A)、Excel 2002(Microsoft，Seattle，WA，U.S.A.)和OriginPro7.0(OriginLab，Northampton，MA，U.S.A)软件进行数据分析。结果以平均值±SEM来表示。

体外药理学

在0.1M HCl或DMSO中制备10mM通式I化合物的储液。在每个实验日制备处于槽液中的通式I化合物的新鲜稀释液并按照需要将pH重新调节至7.35。最终DMSO浓度在所有溶液中保持在0.1％。使用Perfusion Pencil系统(Automate，Berkeley，CA)将灌注溶液直接施用于钳制细胞。使用250微米尖端以350μL/min的流速通过重力来驱动直接细胞灌注。这种系统将灌注流中的钳制细胞隔离并且能够在1秒内完成溶液替换。在建立全细胞模式后立即启动继续灌注钳制细胞。在对照溶液灌注过程中测量对照电流。在合适的情况中，使用Hill等式：I/I_max＝1/[1+10^(logIC₅₀-I)*k]来拟合浓度抑制曲线，其中IC₅₀是产生一半抑制的浓度，并且k是Hill坡度因子。

在电流记录之前，将含有本发明化合物的溶液灌注三分钟，使得平衡(补剂)药物阻断。从该稳态条件测量峰的补剂阻断。在来自-120mV保持电位的脉冲序列的脉冲数为300(-10mV，5ms，300次脉冲，10Hz)期间，测量峰值电流的使用依赖性阻断。将两个连续脉冲序列刺激平均以获得针对每种记录条件的平均电流迹线。

体内药理学

使用颈静脉插管的雄性Sprague Dawley大鼠(250-350g，Charles RiverLaboratories，Hollister，CA)来研究本发明的化合物的体内脑渗透。动物使用是经公共动物保健和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee，GileadSciences)批准的。每组三只大鼠以85.5μg/kg/min静脉灌注盐水中的本发明化合物。在1、2.5或5h后，将动物处死以收集血浆和脑，并通过液相色谱法与串联质谱法的结合(LC-MS/MS)来测量本发明化合物的浓度。在1％2N HCl酸化的5％氟化钠中均质化脑组织(将最终的匀浆稀释3倍)。将血浆和脑匀浆样品(50μl)与作为内标的氘化D3-通式I一起沉淀、涡旋并离心。转移上清液(50μL)并在注射(10μl)前用水(450μl)稀释。利用岛津(Shimadzu)LC-10AD液相色谱仪以及Luna C18(2)，3μm，20x 2.0mm柱，使用由含0.1％甲酸的水(溶液A)和乙腈(溶液B)组成的流动相在等度洗脱条件下(75％溶液A、25％溶液B；流速0.300ml/min)来进行高效液相色谱分析。利用API3000质谱仪(Applied Biosystems，Foster City，CA)在MRM跃迁(MRM transition)为428.1＞98的阳离子模式下操作进行质谱分析。针对每个样品计算出脑与血浆比率，以ng化合物/g脑除以ng化合物/ml血浆来表示。

实施例I-2的化合物在10Hz 1uM的Chantest条件下，将Nav1.1通道电流阻断了1％。

实施例87

人Nav1.2cDNA的表达

使用在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中稳定转染的野生型(WT)cDNA来记录I_Na。除非另外指出，否则所有的试剂购自Sigma-Aldrich(St Louis，MO，U.S.A.)。

电生理学

使用全细胞电位钳记录测量WT的生物生理学特性。简而言之，移液管溶液(mM)由110CsF、10NaF、20CsCl、2EGTA、10HEPES组成，pH为7.35且摩尔渗透压浓度为300mOsmol/kg。槽(对照)液含有(mM)：145NaCl、4KCl、1.8CaCl₂、1MgCl₂、10葡萄糖、10HEPES，其中pH为7.35且摩尔渗透压浓度为310mOsmol/kg。在建立全细胞模式后，测量电流前，将细胞稳定10分钟。串联电阻补偿90％以保证在微秒内达到钳制电位，且电压误差＜2mV。通过利用在线P/4程序减去泄漏电流，并且所有的电流在5kHz下进行低通Bessel过滤并在50kHz下数字化。

为了清楚起见，在50Hz下离线地对代表性的斜坡电流进行低通过滤。使用在重复刺激过程中评估通道活化、快速失活和可用性的特定电压钳实验方案。结果表示为平均值±SEM。

使用从-120mV(0.2Hz)的保持电位步进至-10mV(20ms)，测量了峰值电流的补剂阻断。在从-120mV的保持电位在脉冲序列的脉冲数为300(-10mV，5ms，300次脉冲，10Hz或25Hz)期间，测量峰值电流的使用依赖性阻断。然后将电流标准化至应答每个频率序列中的第一个脉冲记录的峰电流。对于补剂阻断研究，评价应答20ms去极化至-10mV(0.2Hz)的峰电流。将两个连续脉冲序列刺激平均以获得针对每个记录条件的平均电流迹线，然后将其用于离线消减和分析。

使用Clampfit9.2(Axon Instruments，Union City，CA，U.S.A)、Excel 2002(Microsoft，Seattle，WA，U.S.A.)和OriginPro7.0(OriginLab，Northampton，MA，U.S.A)软件进行数据分析。结果以平均值±SEM来表示。

体外药理学

在0.1M HCl或DMSO中制备10mM通式I化合物的储液。在每个实验日制备处于槽液中的通式I化合物的新鲜稀释液并按照需要将pH重新调节至7.35。最终DMSO浓度在所有溶液中保持在0.1％。使用Perfusion Pencil系统(Automate，Berkeley，CA)将灌注溶液直接施用于钳制细胞。使用250微米尖端以350μL/min的流速通过重力来驱动直接细胞灌注。这种系统将灌注流中的钳制细胞隔离并且能够在1秒内完成溶液替换。在建立全细胞模式后立即启动继续灌注钳制细胞。在对照溶液灌注过程中测量对照电流。

在电流记录之前，将含有本发明化合物的溶液灌注三分钟，使得平衡(补剂)药物阻断。从该稳态条件测量峰的补剂阻断。将三个连续电流迹线(current traces)平均以获得针对每个记录的平均电流。将平均电流轨迹线用于离线分析。在合适的情况中，使用Hill等式：I/I_max＝1/[1+10^(logIC₅₀-I)*k]来拟合浓度抑制曲线，其中IC₅₀是产生一半抑制的浓度，并且k是Hill坡度因子。

利用上述方法能够证明，本发明的化合物对于抑制心脏晚期INa电流是选择性的，而没有抑制脑同种型Na_v1.1和Na_v1.2的峰电流和低频电流。本发明的化合物可以抑制非常高频率的Na_v1.1和Na_v1.2点火(firing)或证明了用癫痫病人观察到的突变Na_v1.1和Na_v1.2的电压依赖性阻断。此外，本发明的化合物显示出用于抑制一组与癫痫症和头痛(偏头痛)综合症GEFS+、SMEI和FHM3有关的Na-_v1.1突变通道的能力，这暗示了本发明的化合物能够优先阻断由这些突变通道带来的异常增加的持续电流的能力。

在以上公开的用于hNa_v1.2钠通道同种型的试验中测试时，实施例I-2的化合物在10Hz 1μM在Chantest条件下，将Nav1.2通道电流阻断了18％。在这些频率下刺激时，hNav1.1和hNav1.2同种型任一个的抑制或两个通道的抑制支持使用本发明的化合物来治疗患有癫痫的病人。

Claims

1.通式I的化合物或其药物学上可接受的盐：

其中：

-Y-Z-是-C(＝NR⁴)-NR²-或-C(NR⁵R⁶)＝N-；

R¹是苯基；其中所述苯基被取代有三个卤素的-O-C_1-6烷基或取代有三个卤素的C_1-6烷基取代；

n是0；

R³是不存在的；

R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成1,4,5,6-四氢嘧啶基，咪唑基或者三唑基环；

其中所述咪唑基任选被一个或两个独立地选自由卤素，任选被一个、两个或三个羟基或苯基取代的C_1-6烷基，环丙基，嘧啶基，-CN，-C(O)-C_1-6烷基和-C(O)-OH组成的组中的取代基取代；

并且所述三唑基任选被一个C_1-6烷基或环丙基取代；

R⁵是氢或C_1-6烷基；

R⁶是C_1-6烷基、环丙基、苯基、四唑基、吡啶基或吡咯烷基；

其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个以下基团取代：苯基；任选进一步被一个、两个或三个卤素取代的-O-苯基；嘧啶基；-O-吡啶基；任选被一个、两个或三个以下基团取代的吡啶基：卤素或进一步任选被三个卤素取代的C_1-6烷基；任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代的咪唑基；环丙基；任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代的苯并咪唑基或卤素，

其中所述吡啶基任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代，所述C_1-6烷基进一步被三个卤素取代，

并且所述吡咯烷基任选被一个、两个或三个以下基团取代：-C(O)-嘧啶基、-C(O)-OC_1-6烷基或进一步被一个、两个或三个嘧啶基取代的C_1-6烷基；

或R⁵和R⁶可以与它们连接的原子结合在一起，形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或氮杂环丁烷基；

其中所述吡咯烷基任选被一个或两个独立选自由羟基，氧，卤素，进一步被羟基取代的C_1-6烷基，-O-萘基，-NH₂，-N(H)(C_1-6烷基)，其中的C_1-6烷基被一个羟基和一个-O-萘基取代的-N(H)(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-N(H)-C(O)-OC_1-6烷基，-N(C_1-6烷基)-C(O)-OC_1-6烷基，-N(R²⁰)-C(O)-嘧啶基，-N(R²⁰)-C(O)-吡啶基，吡咯烷基，吗啉基和吡啶基组成的组中的取代基取代，其中在所述-N(H)-C(O)-OC_1-6烷基中，C_1-6烷基任选被一个嘧啶基取代；其中R²⁰选自氢和C_1-6烷基；

所述哌啶基任选被一个或两个独立地选自由卤素和吡咯烷基组成的组中的取代基取代，其中，所述吡咯烷基进一步任选被氧取代，所述哌嗪基任选被一个或两个独立的选自由环丙基、-C(O)-OC_1-6烷基和进一步任选被三个卤素取代的C_1-6烷基组成的组中的取代基取代，

并且所述氮杂环丁烷基任选被一个、两个或三个-NH₂或N(H)-C(O)-C_1-6烷基取代；

如果R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的咪唑基时，则所述咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代。

2.通过通式IA表示的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐：

其中：

R¹是苯基；其中所述苯基被取代有三个卤素的-O-C_1-6烷基或取代有三个卤素的C_1-6烷基取代，

n是0；

R³是不存在的；

R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成1,4,5,6-四氢嘧啶，咪唑基或三唑基；

其中所述咪唑基任选被一个或两个独立地选自由卤素，进一步任选被一个、两个或三个羟基或苯基取代的C_1-6烷基，环丙基，嘧啶基，-CN，-C(O)-C_1-6烷基和-C(O)-OH组成的组中的取代基取代；

并且所述三唑基任选被一个C_1-6烷基或者环丙基取代；

如果R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起形成任选取代的咪唑基时，所述咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中：

R¹是被-O-CF₃或-CF₃取代的苯基。

4.选自以下组成的组中的化合物：

或其药物学上可接受的盐。

5.通过通式IB表示的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐：

其中：

R¹是苯基；其中所述苯基被取代有三个卤素的C_1-6烷基取代；

n是0；

R³是不存在的；

R⁵是氢或C_1-6烷基；

其中所述C_1-6烷基任选被一个、两个或三个以下基团取代：苯基；任选进一步被一个、两个或三个卤素取代的-O-苯基；嘧啶基；-O-吡啶基；任选被一个、两个或三个以下基团取代的吡啶基：卤素或进一步任选被三个卤素取代的C_1-6烷基；任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代的咪唑基；环丙基；任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代的苯并咪唑基；或卤素，

其中所述吡啶基任选被一个、两个或三个C_1-6烷基取代，其中所述C_1-6烷基进一步被三个卤素取代，

所述哌啶基任选被一个或两个独立选自由卤素和吡咯烷基组成的组中的取代基取代，并且，所述吡咯烷基进一步任选被氧取代，所述哌嗪基任选被一个或两个独立选自由环丙基、-C(O)-OC_1-6烷基和进一步任选被三个卤素取代的C_1-6烷基组成的组中的取代基取代，

并且所述氮杂环丁烷基任选被一个、两个或三个-NH₂或N(H)-C(O)-C_1-6烷基取代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中：

R¹是被-O-CF₃或-CF₃取代的苯基。

7.根据权利要求5所述的化合物，其中基团R⁵和R⁶与它们连接的氮原子结合，形成选自以下组成的组中的杂环基基团：

其中与氧氮杂环的连接点在所画的二价氮原子处。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R²和R⁴与它们连接的原子结合在一起，形成选自以下组成的组中的杂环基或杂芳基：

其中折线表示与氧氮杂环连接的点，形成三环基团。

9.选自以下组成的组中的化合物：

或其药物学上可接受的盐。

10.化合物N-(环丙基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂5-胺或其药物学上可接受的盐。

11.化合物(R)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢苯并[f][1,4]氧氮杂-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯或其药物学上可接受的盐。

12.权利要求1所述的化合物用于制造治疗人类病症的药物的用途，其中所述病症选自：糖尿病、糖尿病性周围神经病变、房性心律失常、室性心律失常、心力衰竭、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压、间歇性跛行和癫痫。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症是糖尿病或糖尿病性周围神经病变。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述病症导致神经性疼痛、癫痫发作、头痛或瘫痪中的一种或多种。

15.根据权利要求12所述的用途，其中所述心力衰竭是舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭。

16.一种药物组合物，其包含药物学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1-11中任一项的化合物或其药物学上可接受的盐。