JPH1017550A - フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤 - Google Patents

フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤

Info

Publication number
JPH1017550A
JPH1017550A JP8167982A JP16798296A JPH1017550A JP H1017550 A JPH1017550 A JP H1017550A JP 8167982 A JP8167982 A JP 8167982A JP 16798296 A JP16798296 A JP 16798296A JP H1017550 A JPH1017550 A JP H1017550A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
ethyl
hydroxy
alanyl
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8167982A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3874455B2 (ja
Inventor
Yoshio Hayashi
良雄 林
Takeo Harada
武雄 原田
Hikari Tachiki
光 立木
Atsushi Katada
淳 片田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Steel Corp
Nippon Steel Chemical and Materials Co Ltd
Original Assignee
Nippon Steel Corp
Nippon Steel Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Steel Corp, Nippon Steel Chemical Co Ltd filed Critical Nippon Steel Corp
Priority to JP16798296A priority Critical patent/JP3874455B2/ja
Priority to US08/882,356 priority patent/US5866592A/en
Priority to EP97928513A priority patent/EP0852225B1/en
Priority to AT97928513T priority patent/ATE226939T1/de
Priority to KR1019980701523A priority patent/KR100251622B1/ko
Priority to DE69716708T priority patent/DE69716708D1/de
Priority to AU32765/97A priority patent/AU701978B2/en
Priority to CA002230445A priority patent/CA2230445C/en
Priority to ES97928513T priority patent/ES2187786T3/es
Priority to PCT/JP1997/002252 priority patent/WO1997049682A1/ja
Publication of JPH1017550A publication Critical patent/JPH1017550A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3874455B2 publication Critical patent/JP3874455B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物お
よび該化合物を有効成分として含有する医薬製剤。 【化１】 【効果】 本発明によれば、フィブリノーゲン受容体に
拮抗して高い血小板凝集阻害活性を有し、かつ生体内で
の蛋白質分解酵素に対する安定性、ならびに経口吸収性
に優れた化合物が提供され、これらの化合物は血小板凝
集阻害剤として有用である。該製剤は、血栓崩壊治療中
及び治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予
防及び冠動脈や他の動脈の血管形成術後及び冠動脈バイ
パス処理後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞の予
防、不安定狭心症の予防、心筋梗塞の予防、末梢循環血
流の改善、または体外循環時の血液凝固の抑制に非常に
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血小板凝集阻害作
用を有する新規化合物、および、該化合物を有効成分と
する血小板凝集阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤および
冠状動脈再閉塞阻害剤などの医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中において、血小板は、損傷した血
管の表面に相互に吸着して、出血を防止するという大切
な役割を担っている。しかしながら、病的な環境下にお
いては、血小板の凝集は血栓が形成される主要な原因と
なり、この血栓が原因で血管が閉塞することが知られて
いる。そしてこの閉塞は、組織や臓器への酸素や栄養分
の十分な供給を妨げ、これが心筋梗塞や脳卒中に代表さ
れる循環器の虚血性疾患の重大な原因となっている。そ
して、今日においてかかる虚血性疾患は高い死亡率を示
し、大きな社会問題になっている。
【０００３】また、外科手術時における人工心肺の使用
や腎不全患者の腎透析のように、体外への血液循環を伴
う医学的処置を行う場合、血液が体外に循環する際にも
血小板の活性化と血小板凝集に起因する血液凝固が起こ
ることがあり、当該医学的処置を実施する上で大きな障
害となっている。更に、心筋梗塞時の冠状動脈内血栓に
対する経皮的冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉
塞にも血小板凝集の関与が示唆されている。
【０００４】従って、血小板凝集を抑制することによっ
て、血栓や血液凝固や冠動脈の術後再閉塞を防止するこ
とは、虚血性疾患の発生の防止、治療若しくは体外循環
的処置の安全な実施のために非常に重要である。また、
最近では動脈硬化症の進行においても血小板凝集が重要
な役割を担っていることが知られている。血小板の凝集
は、血小板自身の活性化とそれに引き続いて起こる血漿
中の架橋蛋白質「フィブリノーゲン」を介した凝集の二
つの過程に分けられるが、従来用いられている血小板凝
集阻害剤は前半の活性化過程を標的としたものがほとん
どである。これらの薬剤にはシクロオキシゲネース阻害
剤であるアスピリン、アデニル酸シクラーゼ活性化剤で
あるチクロピジン、またはフォスフォジエステラーゼ阻
害剤であるジピリダモール等が挙げられるが、作用の特
異性および凝集阻害活性が高いとは言えず、より特異的
で強い作用を有する薬剤の開発が求められている。
【０００５】一方、フィブリノーゲンを介した凝集の過
程を考察すると、血小板へのフィブリノーゲンの結合
は、血小板膜表面に存在するフィブリノーゲン受容体で
ある糖蛋白質「gpIIb/IIIa」への非常に特異性の高い結
合に依っていることが知られている。このような血小板
特異的な結合を阻害することは、特異性の高い薬剤の開
発を望むことができ、さらに活性化された血小板でもこ
の過程を阻害されれば凝集できないことから、フィブリ
ノーゲンの血小板への結合を阻害することは、特異性が
高く、効果の強い血小板凝集阻害剤を作り出せると考え
られる。
【０００６】また、より分子的考察によれば、アンドリ
ューらはフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲン
の結合は、フィブリノーゲンの分子中のアミノ酸配列、
アルギニン−グリシン−アスパラギン酸−フェニルアラ
ニン（ＲＧＤＦ）に主に依存していることを見いだして
いる。〔アンドリュー(Andrieux)ら、ジャーナルオブバ
イオロジカルケミストリー (J.Biol.Chem.), 264巻, 92
58- 9265頁 ,1989年発行〕。
【０００７】そこでこの部分のペプチドおよびその類似
体を合成し、フィブリノーゲンの受容体アンタゴニスト
として利用しようとする試みがなされ、ＲＧＤペプチド
を有するテトラペプチド誘導体に関しては、特開平１−
１９０６９９号公報、特開平２−６２８９２号公報、Ｅ
ＰＯ４２２９３７ ＡＩ号、及び米国特許４９５２５６
２号に記載されている。ペプチドからなる誘導体に関し
てはさらに、特開昭６３−２１５６９６号公報に記載さ
れている。また、ＲＧＤペプチドの環状構造の誘導体に
ついては、特開平３−１１８３３１号公報、及び特開平
２−６２８９２号公報あるいはＷ０９１／０１３３１号
公報に記載されている。
【０００８】本発明者らも、ＲＧＤペプチドは生体内で
蛋白分解酵素によって生体にとって安全で有効なアミノ
酸に速やかに分解される特徴があるので、体外循環や手
術時などの薬剤の持続作用を必要としない用途には、こ
の特徴を大いに利用し、天然のペプチドに可能な限り近
い構造を有し、かつ高活性なペプチド性化合物の創製
が、副作用の少ない血小板凝集阻害薬の開発に重要であ
ると考え、鋭意検討の結果、特開平４−２３８６４号公
報、特開平５−２０３９６２号公報、特開平６−１３９
１０７号公報、特開平６−２３５７４５公報などに示す
新規ペプチドの発明を行なってきた。
【０００９】また、比較的天然のアミノ酸を含んだペプ
チド構造から更に構造の誘導・改変を進めた、いわゆる
ペプチドミメティックスの報告もあり、それらは特開平
３−２４８８０８号公報、ＷＯ９３／１６６９７号公
報、ＥＰ０５０３５４８号公報、ＥＰ０５０２５３６号
公報、ＷＯ９３／０８１８１号公報、ＷＯ９３／０８１
７４号公報、ＷＯ９３／０７８６７号公報、ＷＯ９４／
０８５７７号公報、ＥＰ０４４５７９６公報およびＥＰ
０５０５８６８公報に記載されている。
【００１０】一般に持続作用が必要な薬剤では、生体内
で安定な化学構造を有する化合物が求められる。また、
経口投与型薬剤では、消化管内での化合物の安定性およ
び吸収性をも考慮されなくてはならない。一般的にペプ
チドは、このような持続作用型薬剤にはその安定性の低
さ故に適していない。また、血小板血栓の形成を妨げる
作用のある、β−アラニン残基を含む酢酸誘導体がＥＰ
４４５７９６号公報に記載されている。本発明者らは、
該公報と独立に、β−アラニン残基及びそのモノ置換体
を含む酢酸誘導体を開発していたが、これらの化合物
は、実用化に十分な程高い生理活性を有しておらず、よ
り高い生理活性を有する化合物の開発が必要であった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】そこで、本発明は、フ
ィブリノーゲン受容体に拮抗し、高い血小板凝集阻害活
性のみならず、生体内安定性と経口吸収性を有する新規
化合物および該化合物を有効成分として含有する新規血
小板凝集阻害剤の提供を課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を受けて鋭意検討した結果、α位に２個の低級アルキ
ル基を有するβアミノ酸誘導体が高い血小板凝集阻害活
性および血液凝固阻害活性を有し、さらに、この誘導体
のβ位を修飾することにより、上記の生理活性がより向
上することを見出し、本発明を完成させるに至った。す
なわち、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合
物および製薬上許容し得るその塩を提供する。
【００１３】
【化４】
【００１４】｛式中、Ａは３級アミンを表し、Ｒ3は、
水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アル（低級）アルキル、または、アリールを表
し；Ｒ4は、水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、複素環置換低級アルキル；アリ
ール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ
若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アル
（低級）アルキル、アル（低級）アルケニルもしくはア
ル（低級）アルキニル；低級アルキル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有して
もよい、アリールもしくはヘテロサイクル；環部分が低
級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、
ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護
されたヒドロキシを有してもよい、３〜８員環からなる
シクロアルキルもしくはそのシクロアルキルで置換され
た、低級アルキル、低級アルキニルもしくは低級アルケ
ニル；または、低級アルコキシを表し；ＰおよびＱは、
それぞれ独立に、低級アルキルを表わすか、または、Ｐ
とＱが一緒になって、隣接する炭素原子とともに、シク
ロアルキルを形成し；Ｒ5は、水素原子、または、生体
において分解可能なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘ
は、窒素原子またはＣＨを表し；Ｙ1 およびＹ2 は、そ
れぞれ独立に水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カ
ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリ
フルオロメチルを表し；ｍは０から２の整数を表す｝。
【００１５】また、本発明は、前記化合物またはその製
薬上許容し得る塩を有効成分として含有する血小板凝集
阻害剤、体循環用血液凝固阻害剤、および冠状動脈再閉
塞阻害剤などの医薬製剤をも提供する。以下本発明につ
いて詳細に説明する。本発明の化合物において、α位お
よびβ位はそれぞれ、β−アラニン残基、即ち３−アミ
ノプロピオン酸残基の２位および３位を指す。
【００１６】まず、この発明の範囲内に含まれる種々の
定義の適当な例と説明を以下に述べる。“低級”という
用語は特に指示がなければ炭素原子１〜１０、有利には
炭素原子１〜６、より有利には炭素原子１〜３を有する
基を意味する。一般式（Ｉ）において、Ａの適当な３級
アミンは、環状または非環状の３級アミン、例えば、下
記の一般式（II）、（III)または(IV)で表される３級ア
ミンを含んでもよい。
【００１７】
【化５】
【００１８】｛式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立
に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
アル（低級）アルキル、またはアリールを表し、これら
の炭化水素は、その側鎖に水酸基、アミノ基、ニトロ
基、ハロゲン、メトキシなどのアルコキシ基等を有して
いてもよい；Ｚは、酸素原子、硫黄原子、
【００１９】
【化６】
【００２０】水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若
くは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたア
ミノ基、ニトロ基、ハロゲン、チオール基若しくは置換
されたチオール基またはアリールを側鎖に有する炭素原
子；または、水素原子、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アル（低級）アルキル、水酸基若
くは置換された水酸基、アミノ基若しくは置換されたア
ミノ基、ニトロ基、またはアリールを側鎖に有する窒素
原子を表し；ｎ1，ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０
から６の整数を表し、ｎ3は、１から３の整数を表
す。｝
【００２１】Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルキル”
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロ
プロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、シクロペンチル、イソヘキシル、シ
クロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、シクロ
ヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニル、７
−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルなどのよ
うな炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分枝状ア
ルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、立体障
害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ4アル
キルである。
【００２２】Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルケニル”
は、ビニル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１
０を有する直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニル
を含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルケニル
は立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ４アルケニルであ
る。Ｒ1およびＲ2の適当な“低級アルキニル”は、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２
〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキ
ニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキ
ニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ４アルキニルで
ある。
【００２３】Ｒ1およびＲ2の適当な“アル（低級）アル
キル”はベンジル、フェネチル、などのようなフェニル
アルキルやピリジル、フリルのような芳香族複素環を有
するアルキルを含んでいてもよく、この場合フェニルの
ようなアリール部分が低級アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル、ヒドロキシを有していてもよい。ここ
で、ヒドロキシは保護されたヒドロキシも含むものであ
る。アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）ア
ルキルの（低級）アルキルとしては立体障害の小さなＣ
１〜Ｃ３のものが良い。上記の“保護されたヒドロキ
シ”の適当な保護基には、アル（低級）アルキル（例え
ば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、
ベンゾイル）、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル
などが含まれうる。アル（低級）アルキルの好適な例と
しては、フェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジ
ル、４−ヒドロキシメチルベンジルなどが挙げられる。
【００２４】Ｒ1およびＲ2の適当な“アリール”とはフ
ェニル、芳香族複素環（例えばピリジル、フリル、チオ
フェン、オキサゾリル、チアゾリル）または縮合多環状
炭化水素（例えば、ナフチル、アントラニル）を含んで
いてよく、この場合芳香環上の置換基として、低級アル
キルまたはヒドロキシ（低級）アルキルまたはヒドロキ
シ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般
に芳香環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎
水性が大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、
フェニル基あるいはピリジル基である。また、芳香環上
の置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低
級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さな
Ｃ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００２５】Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当
な“低級アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、te
rtーブチル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチ
ル、イソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メ
チルヘキシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチル
ヘプチル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−
メチルノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直
鎖アルキル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含ん
でいてもよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアル
キルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２６】Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当
な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルなどのよ
うな、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニル、ま
たは分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これらのう
ち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜
Ｃ６アルケニルである。Ｚが炭素原子または窒素原子の
場合の適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピ
ニル、ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有す
る直鎖状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んで
いてもよく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障
害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００２７】Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当
な“アル（低級）アルキル”はベンジル、フェネチル、
などのようなフェニルアルキルやピリジル、フリルのよ
うな芳香族複素環を有するアルキルを含んでいてもよ
く、この場合フェニルのようなアリール部分が低級アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロ
キシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保護さ
れたヒドロキシも含むものである。アル（低級）アルキ
ルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）アルキ
ルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良い。
上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基には、
アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルな
ど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テト
ラヒドロピ ラニル、メトキシメチルなどが含まれう
る。アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニ
ル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキ
シメチルベンジルなどが挙げられる。
【００２８】Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当
な“アリール”とはフェニル、芳香族複素環（例えばピ
リジル、フリル、チオフェン、オキサゾリル、チアゾリ
ル）または縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、ア
ントラニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置
換基として、低級アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ
（低級）アルキルまたはヒドロキシ若しくは保護された
ヒドロキシを有してもよい。一般に芳香環は平面構造を
取るために立体障害が小さく、疎水性が大きいので本目
的に有効であるが、好ましくは、フェニル基あるいはピ
リジル基である。また、芳香環上の置換基としての本低
級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級ア
ルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のもの、メ
チル、エチル、プロピルが良い。
【００２９】Ｚが炭素原子または窒素原子の場合の適当
な“置換された水酸基”の適当な置換基には、アル（低
級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチ
ルなど）、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、tert-ブチルなど）、アシル
（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テトラヒドロピラ
ニル、メトキシメチルなどが含まれうる。Ｚが炭素原子
または窒素原子の場合の適当な“置換されたアミノ基”
の適当な置換基には、アル（低級）アルキル（例えば、
ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、低級アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
tert-ブチルなど）、アシル（例えば、アセチル、ベン
ゾイル）、カルバメート（ベンジルオキシカルボニル、
メトキシカルボニルなど）などが含まれうる。
【００３０】Ｚが炭素原子の場合の適当な“置換された
チオール基”の適当な置換基には、アル（低級）アルキ
ル（例えば、ベンジル、フェネチル、トリチルなど）、
低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、tert-ブチルなど）などが含まれうる。
【００３１】Ｚが炭素原子の場合の適当な“ハロゲン”
には、塩素原子、フッ素原子、臭素原子などが含まれう
る。ｎ1、ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０から６の
整数を表すが、好ましくは１から３である。ｎ3は１か
ら３の整数を表すが、最も好ましくは１である。
【００３２】Ｒ3の適当な“低級アルキル”は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピ
ル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、
シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチル、ノニ
ル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチルノニルな
どのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アルキル、分
枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいてもよく、
立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルはＣ１〜Ｃ
６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直鎖型のも
のがよい。
【００３３】Ｒ3の適当な“低級アルケニル”は、ビニ
ル、プロペニルなどのような、炭素原子２〜１０を有す
る直鎖状アルケニル、または分枝状アルケニルを含んで
いてもよく、これらのうち好ましいアルケニルは立体障
害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルケニルである。Ｒ3の
適当な“低級アルキニル”は、エチニル、プロピニル、
ブチニルなどのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖
状アルキニル、または分枝状アルキニルを含んでいても
よく、これらのうち好ましいアルキニルは立体障害性を
考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００３４】Ｒ3の適当な“アル（低級）アルキル”は
ベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを
含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール
部分が低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒ
ドロキシを有していてもよい。ここで、ヒドロキシは保
護されたヒドロキシも含むものである。アル（低級）ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの（低級）ア
ルキルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３のものが良
い。上記の“保護されたヒドロキシ”の適当な保護基に
は、アル（低級）アルキル（例えば、ベンジル、フェネ
チル、トリチルなど）、低級アルキル（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルな
ど）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル）、テト
ラヒドロピラニル、メトキシメチルなどが含まれうる。
アル（低級）アルキルの好適な例としては、フェニル、
ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシメ
チルベンジルなどが挙げられる。これは以下においても
共通である。
【００３５】Ｒ3の適当な“アリール”とはフェニルま
たは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラ
ニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基と
して、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル
またはヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有し
てもよい。一般に芳香環は平面構造を取るために立体障
害が小さく、疎水性が大きいので本目的に有効である
が、好ましくは、フェニル基である。また、芳香環上の
置換基としての本低級アルキルおよびヒドロキシ（低
級）アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さな
Ｃ１〜Ｃ３のもの、メチル、エチル、プロピルが良い。
【００３６】一般式（Ｉ）において、Ｒ4、ＰおよびＱ
により表される置換基は、分子の安定性および疎水性等
の向上のために、合計の炭素数が２〜２０になるとよ
い。
【００３７】Ｒ4 、ＰおよびＱの適当な“低級アルキ
ル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シ
クロプロピル、ブチル、イソブチル、tertーブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、５−メチルヘ
キシル、シクロヘプチル、オクチル、６−メチルヘプチ
ル、ノニル、７−メチルオクチル、デシル、８−メチル
ノニルなどのような炭素原子１〜１０を有する直鎖アル
キル、分枝状アルキルまたは環状アルキルを含んでいて
もよく、立体障害性を考慮すれば、好ましいアルキルは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。また、分枝や環状に比べ直
鎖型のものがよい。特に、ＰおよびＱは、ともに、メチ
ルであることが好ましい。
【００３８】また、ＰとＱが一緒になって、隣接する炭
素原子とともに、シクロアルキルを形成してもよく、そ
のようなシクロアルキルの例としては、３〜８員環のシ
クロアルキルを挙げることができるが、立体障害を考慮
すれば、３〜６員環のシクロアルキルが好ましい。Ｒ4
の適当な“低級アルケニル”は、ビニル、プロペニルな
どのような、炭素原子２〜１０を有する直鎖状アルケニ
ル、または分枝状アルケニルを含んでいてもよく、これ
らのうち好ましいアルケニルは立体障害性を考慮すれば
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。
【００３９】Ｒ4の適当な“低級アルキニル”は、エチ
ニル、プロピニル、ブチニルなどのような、炭素原子２
〜１０を有する直鎖状アルキニル、または分枝状アルキ
ニルを含んでいてもよく、これらのうち好ましいアルキ
ニルは立体障害性を考慮すればＣ２〜Ｃ６アルキニルで
ある。Ｒ4の適当な“ヒドロキシ（低級）アルキル”の
適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低
級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルは
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なヒドロキシ（低級）
アルキルとしては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ルなどが挙げられる。
【００４０】Ｒ4の適当な“アミノ（低級）アルキル”
の適当な低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する
低級アルキルを含んでもよいが、好ましい低級アルキル
はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、適当なアミノ（低級）ア
ルキルとしては、アミノメチル、１−アミノエチル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、ピペリジンなど
が挙げられる。また、アミノ（低級）アルキルのアミノ
基は、アルキル基で修飾されていてもよく、好ましい例
としては、１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピル、１−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、
２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル、３−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノプロピルが挙げられる。
【００４１】Ｒ4の適当な“複素環置換低級アルキル”
は窒素のようなヘテロ原子を少なくとも一つ含む５〜６
員環の複素環置換低級アルキルであってもよく、その好
ましい例としてはピペリジン（低級）アルキル（例えば
ピペリジンメチル、ピペリジンエチルなど）、ピペラジ
ン（低級）アルキル（例えばピペラジンメチル、ピペラ
ジンエチルなど）が挙げられ、また窒素のようなヘテロ
原子を少なくとも一つ含む不飽和縮合複素環低級アルキ
ルであってもよく、その好ましい例としてはピリジン
（低級）アルキル（例えばピリジンメチル、ピリジンエ
チルなど）、インドール（低級）アルキル（例えばイン
ドールメチル、インドールエチルなど）が挙げられる。
【００４２】Ｒ4の適当な“アル（低級）アルキル”は
ベンジル、フェネチルなどのようなフェニルアルキルを
含んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール
部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若し
くは保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級
アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アル
キルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメ
チル、エチル、プロピルが良い。具体的には、ベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、および、ｏ，ｐ，
ｍ位の各々の置換基として独立に、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、クロロ、フルオロ、メ
トキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ア
ミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有す
るベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等を挙げる
ことができ、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ル、４−ヒドロキシベンジル、３−ヒドロキシベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４
−クロロベンジル、４−ヒドロキシフェネチル、３−ヒ
ドロキシフェネチル、４−メトキシフェネチル、４−フ
ルオロフェネチル、４−クロロフェネチルが好ましい。
【００４３】Ｒ4の適当な“アル（低級）アルケニル”
はシンナミル、スチリルなどのフェニルアルケニルを含
んでいてもよく、この場合フェニルのようなアリール部
分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しく
は保護されたヒドロキシを有してもよく、ここで低級ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキ
ルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチ
ル、エチル、プロピルが良い。具体的には、シンナミ
ル、スチリル、および、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基と
して独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、
ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、カルボキシ
ル、ニトロ、ジメチルアミノ基を有するシンナミル、ス
チリル等を挙げることができ、シンナミル、スチリル、
４−ヒドロキシシンナミル、３−ヒドロキシシンナミ
ル、４−メトキシシンナミル、４−フルオロシンナミ
ル、４−クロロシンナミル、４−ヒドロキシスチリル、
３−ヒドロキシスチリル、４−メトキシスチリル、４−
フルオロスチリル、４−クロロスチリルが好ましい。
【００４４】Ｒ4の適当な“アル（低級）アルキニル”
は、フェニルエチニル、フェニルプロピニルのようなフ
ェニルアルキニルを含んでいてもよく、この場合フェニ
ルのようなアリール部分が低級アルキル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有して
もよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）
アルキルの低級アルキルとしては立体障害の小さなＣ１
〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具
体的には、フェニルエチニル、フェニルプロピニル、お
よび、ｏ，ｐ，ｍ位の各々の置換基として独立に、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロ
ロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル、アミノ、カルボキシル、ニトロ、ジメチ
ルアミノ基を有するフェニルエチニル、フェニルプロピ
ニル等を挙げることができ、フェニルエチニル、フェニ
ルプロピニル、４−ヒドロキシエチニル、３−ヒドロキ
シエチニル、４−メトキシエチニル、４−フルオロエチ
ニル、４−クロロエチニル、４−ヒドロキシプロピニ
ル、３−ヒドロキシプロピニル、４−メトキシプロピニ
ル、４−フルオロプロピニル、４−クロロプロピニルが
好ましい。
【００４５】Ｒ4の適当な“アリール”とはフェニルま
たは縮合多環状炭化水素（例えば、ナフチル、アントラ
ニル）を含んでいてよく、この場合芳香環上の置換基と
して、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若し
くは保護されたヒドロキシを有してもよい。一般に芳香
環は平面構造を取るために立体障害が小さく、疎水性が
大きいので本目的に有効であるが、好ましくは、フェニ
ル基が良い、また、芳香環上の置換基としての本低級ア
ルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキ
ルとしては立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチ
ル、エチル、プロピルが良い。
【００４６】Ｒ4の適当な“ヘテロサイクル”とは、複
素環式基であれば何でもよいが、具体的には、ピリジ
ル、フリル、ピロリル、チオフェン、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テオラゾリル、
トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンズオキサゾリル、クマリル、カルバ
ゾリル、ピラニル、ピロニル、キノリル、イソキノリ
ル、ピリミジル、ピラジリル、ピペリジル、ピペラジ
ル、テトラハイドロフリルを含んでいてもよく、この場
合芳香環上の置換基として、低級アルキル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アル
キル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキシを有し
てもよく、ここで低級アルキルおよびヒドロキシ（低
級）アルキルの低級アルキルとしては、立体障害の小さ
なＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、プロピルが良
い。好ましい“ヘテロサイクル”としては、ピリジル、
ピペリジル、フリルを挙げることができる。
【００４７】Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルキル”の適当な“低級ア
ルキル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アルキル
を含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜Ｃ３
アルキルであり、適当なシクロアルキルで置換された低
級アルキルとしては、シクロヘキシルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチル
エチル、シクロヘキシルプロピル、シクロペンチルプロ
ピルなどが挙げられる。上記の３〜８員環からなるシク
ロアルキルで置換された低級アルキルは、環部分が低級
アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護さ
れたヒドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルお
よびヒドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとして
は、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エ
チル、プロピルが良い。具体的には、４−ヒドロキシヘ
キシルメチル、３−ヒドロキシシクロヘキシルメチル、
４−メトキシシクロヘキシルメチル、４−フルオロシク
ロヘキシルメチル、４−クロロシクロヘキシルメチル、
３−ヒドロキシシクロペンチルメチル、３−メトキシシ
クロペンチルメチル、３−フルオロシクロペンチルメチ
ル、３−クロロシクロペンチルメチル、４−ヒドロキシ
シクロヘキシルエチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル
エチル、４−メトキシシクロヘキシルエチル、４−フル
オロシクロヘキシルエチル、４−クロロシクロヘキシル
エチル、３−ヒドロキシシクロペンチルエチル、３−メ
トキシシクロペンチルエチル、３−フルオロシクロペン
チルエチル、３−クロロシクロペンチルエチル、４−ヒ
ドロキシシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシク
ロヘキシルプロピル、４−メトキシシクロヘキシルプロ
ピル、４−フルオロシクロヘキシルプロピル、４−クロ
ロシクロヘキシルプロピル、３−ヒドロキシシクロペン
チルプロピル、３−メトキシシクロペンチルプロピル、
３−フルオロシクロペンチルプロピル、３−クロロシク
ロペンチルプロピルが好ましい。
【００４８】Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルキニル”の適当な“低級
アルキニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アル
キニルを含んでもよいが、好ましい低級アルキニルはＣ
２〜Ｃ３アルキニルであり、適当なシクロアルキル（低
級）アルキニルとしてはシクロヘキシルエチニル、シク
ロヘキシルプロピニルなどが挙げられる。上記の３〜８
員環からなるシクロアルキルで置換された低級アルキニ
ルは、環部分が低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロ
キシ若しくは保護されたヒドロキシを有してもよく、こ
こで低級アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルの
低級アルキルとしては、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で
表されるメチル、エチル、プロピルが良い。具体的に
は、４−ヒドロキシシクロヘキシルエチニル、３−ヒド
ロキシシクロヘキシルエチニル、４−メトキシシクロヘ
キシルエチニル、４−フルオロシクロヘキシルエチニ
ル、４−クロロシクロヘキシルエチニル、３−ヒドロキ
シシクロペンチルエチニル、３−メトキシシクロペンチ
ルエチニル、３−フルオロシクロペンチルエチニル、３
−クロロシクロペンチルエチニル、４−ヒドロキシシク
ロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロヘキシル
プロピニル、４−メトキシシクロヘキシルプロピニル、
４−フルオロシクロヘキシルプロピニル、４−クロロシ
クロヘキシルプロピニル、３−ヒドロキシシクロペンチ
ルプロピニル、３−メトキシシクロペンチルプロピニ
ル、３−フルオロシクロペンチルプロピニル、３−クロ
ロシクロペンチルプロピニルが好ましい。
【００４９】Ｒ4の適当な“３〜８員環からなるシクロ
アルキルで置換された低級アルケニル”の適当な“低級
アルケニル”部分は炭素原子１〜１０を有する低級アル
ケニルを含んでもよいが、好ましい低級アルケニルはＣ
２〜Ｃ３アルケニルであり、適当なシクロアルキル（低
級）アルケニルとしては、２−シクロヘキシルビニル、
２−シクロペンチルビニル、３−シクロヘキシル−２−
プロペニル、３−シクロペンチル−２−プロペニルなど
が挙げられる。上記の３〜８員環からなるシクロアルキ
ルで置換された低級アルケニルは、環部分が低級アルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒ
ドロキシを有してもよく、ここで低級アルキルおよびヒ
ドロキシ（低級）アルキルの低級アルキルとしては、立
体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、エチル、
プロピルが良い。具体的には、２−（４−ヒドロキシ）
−シクロヘキシルビニル、２−（３−ヒドロキシ）−シ
クロヘキシルビニル、２−（４−メトキシ）−シクロヘ
キシルビニル、２−（４−フルオロ）−シクロヘキシル
ビニル、２−（４−クロロ）−シクロヘキシルビニル、
２−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチルビニル、２−
（３−メトキシ）−シクロペンチルビニル、２−（３−
フルオロ）−シクロペンチルビニル、２−（３−クロ
ロ）−シクロペンチルビニル、３−（４−ヒドロキシ）
−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（３−ヒドロ
キシ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、３−（４−
メトキシ）−シクロヘキシル−２−プロぺニル、３−
（４−フルオロ）−シクロヘキシル−２−プロペニル、
３−（４−クロロ）−シクロヘキシル−２−プロペニ
ル、３−（３−ヒドロキシ）−シクロペンチル−２−プ
ロペニル、３−（３−メトキシ）−シクロペンチル−２
−プロペニル、３−（３−フルオロ）−シクロペンチル
−２−プロペニル、３−（３−クロロ）−シクロペンチ
ル−２−プロペニルが好ましい。
【００５０】Ｒ4の適当な“低級アルコキシ”の適当な
低級アルキル部分は炭素原子１〜１０を有する低級アル
キルを含んでもよいが、好ましい低級アルキルはＣ１〜
Ｃ６アルキルであり、適当な低級アルコキシとしては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシなどが挙げられる。Ｒ5の“生体
において分解可能なカルボキシル基の保護基”には、生
体において分解可能であることが知られているあらゆる
カルボキシル基の保護基が含まれるが、具体的には、前
述の「医薬品の開発」第１３巻、「薬物送達法」（瀬崎
仁編集、広川書店、平成元年７月発行）１１６頁の表
２．２９に記載されているような結合様式による保護基
であればよく、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、またはブチルエ
ステルなどのエステルを形成するアルコキシ基、遊離の
アミノ基を有するアミノ酸およびその保護アミノ酸、も
しくは１−アシロキシアルコキシなどを挙げることがで
きる。特に、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、アシロキシメトキシ基などが好ましい。
【００５１】Ｘは、窒素原子またはＣＨを表すが、炭素
原子がより好ましい。Ｙ1 およびＹ2 は前記の原子また
は基を表すが、Ｈまたはハロゲンが好ましい。そして、
Ｙ1 およびＹ2 が低級アルキルの場合、この低級アルキ
ルは、立体障害の小さなＣ１〜Ｃ３で表されるメチル、
エチル、プロピルが良い。Ｙ1 およびＹ2 のハロゲン
は、フッ素または塩素が良い。Ｙ1 およびＹ2 の低級ア
ルコキシとしては、メトキシ、エトキシなどが挙げられ
るが、立体障害の小さいメトキシが好ましい。Ｙ1 およ
びＹ2 の低級アシロキシとしては、アセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ベンゾイルオキシなどが挙げられるが、
立体障害の小さいアセトキシが好ましい。Ｙ1 およびＹ
2 のアシルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ベンゾイルなどが挙げられるが、アセチル基が好ま
しい。Ｙ1 およびＹ2 の低級アルコキシカルボニルとし
ては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられ
るが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好ま
しい。具体的には、２−メチル、３−メチル、２−クロ
ロ、２、６−ジクロロ、２−フルオロ、２、６−ジフル
オロ、２−ヒドロキシ、２−メトキシ、２−アセトキ
シ、２−アセチル、２−ベンゾイル、２−カルボキシ、
２−メトキシカルボニル、２−ニトロ、３−ニトロ、２
−トリフルオロメチルが好ましい。ｍは、０から２の整
数を表すが、最も好ましくは１である。一般式（Ｉ）に
よって表される化合物の中でも、ＰおよびＱがともにメ
チルで、ｍが１で、ＸがＣＨである以下の一般式（Ｖ）
で表される化合物が好ましい。
【００５２】
【化７】
【００５３】｛式中、Ａ、Ｙ1、Ｙ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ
5は先に定義したとおりである。｝ 好適な化合物の例は、エチル Ｎ−（Ｎ−（４−（４−
モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−エチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテ
ート, Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイ
ル）ベンゾイル−β−エチル−α、α−ジメチル−β−
アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−
（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベ
ンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラ
ニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−
（４−モルホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオロ
ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−ア
ラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイル）−２−フルオ
ロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−
アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−
（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベ
ンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラ
ニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−
（１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１
−ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）
−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロ
リジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペ
リドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリ
ドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキ
シ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾ
イル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−
（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノイミドイル）−２
−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチ
ル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ
−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−
（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２−フ
ルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−
（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイル）
−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジ
メチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート、
Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エ
チル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エ
チル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
アセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペ
ラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル
−１−ピペラジノ）イミドイル）−２−フルオロベンゾ
イル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジンアセテ−ト、Ｎ−（Ｎ−（４−
（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）−２−フ
ルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、エチル−Ｎ−
（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、ベンジル−Ｎ
−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイ
ル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジンアセテート、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−
モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β−フェニル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸、メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミド
イル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテ
ート、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−テトラハイドロイソキノ
リノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペ
ラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
（m−ハイドロキシフェニル）−α、α−ジメチル−β
−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−
（４−フルオロ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フ
ルオロベンゾイル）−β−（３、５−ジフルオロフェニ
ル）−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（ジフェニルアミノイミド
イル）−２−フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、
Ｎ−（Ｎ−（４−（N−インドリルイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−n−ブチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ
−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミドイル）
−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジ
メチル−β−アラニル）−４−ピペラジン酢酸、Ｎ−
（Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジ
ノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−シク
ロプロピル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−
ホモピペラジノイミドイル）−２−クロロベンゾイル）
−β−n−ブチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−（４、
４’−ジピペリジノ）イミドイル）−ベンゾイル）−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（３−トリフル
オロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フ
ルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４
−（４−（２−キノリル）−１−ピペラジノイミドイ
ル）−２−メトキシベンゾイル）−β−フェニル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、
Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−ヒドロキシピロリジノイ
ミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−cis-３、４−ジヒドロキシ
ピロリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−
β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−３−ヒドロ
キシピペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−cis-
３、４−ジヒドロキシピペリジノイミドイル）−２−フ
ルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−
β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４
−（Ｎ−（４−（メチルアミノ）ピペリジノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ
−（Ｎ−（４−（Ｎ−メチルピペコニルイミドイル）−
２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ
−（４−（Ｎ−メチルニペコチニルイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−
（４−（Ｎ−（２、２、６、６−ペンタメチルピペリジ
ノ）イミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−
ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−
（Ｎ−（４−（１−（１、４、８、１１−テトラアザシ
クロテトラデカニル）イミドイル）−２−フルオロベン
ゾイル）−β−（４−ハイドロキシフェニル）−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ
−（Ｎ−（４−（N−テトラハイドロイソキノリニルイ
ミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−２−モル
ホリニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−オキサゾリジノ
イルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−３
−ヒドロキシフェニル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−
４、５−ジヒドロ−オキサゾリジノイルイミドル）−２
−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチ
ル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−
（４−（N−チアゾリジノイルイミドイル）−２−フル
オロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β
−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−
（N−４、５−ジヒドロ−チアゾリジノイルイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−メチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ
−（Ｎ−（４−（N−３−メトキシ−ピペリジニルイミ
ドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１、２−ジヒドロ−トリアジニ
ルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジ
ン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１８−クラウン−６−モル
ホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（アゼチジニルイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ
−（Ｎ−（４−（アゼチジニルイミドイル）−２−フル
オロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β
−アラニル）−４−ピペラジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−
（２−ヒドロキシ−ピペリジニルイミドイル）ベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−イミダ
ゾリルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−イミダゾリルイミ
ドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−（４−ヒドロキシピペラジ
ニル）イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（１−cis−３、４−ジ
ヒドロキシピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベ
ンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラ
ニル）−４−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−
ピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）
−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジン酢酸、Ｎ−（Ｎ−（４−（N−３、４−デ
ヒドロピロリジニルイミドイル）−２−フルオロベンゾ
イル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸である。
【００５４】本発明の化合物の製薬上許容し得る適当な
塩類は、通常の無毒性塩類であり、無機塩基との塩、例
えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）；アンモニウム塩；有機塩基との
塩、例えば有機アミン（例えばトリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ'−
ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩
（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩な
ど）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例えば
ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、リンゴ酸、酒石酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコール酸塩な
ど）；塩基性または酸性アミノ酸（例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などのよう
な塩基との塩または酸付加塩を含んでもよい。
【００５５】本発明の化合物は合成によって製造するこ
とができる。以下本発明の化合物の製造法を詳細に説明
する。本発明の化合物はその構造を３つの部分に分けて
合成し、それぞれのユニットを結合することで製造する
ことができる。３つの部分とは一般式（Ｉ）の左側に位
置する４−置換アミジノベンゾイック部分（ａ）、中央
部に位置する置換β−アミノ酸残基部分（ｂ）、および
右側に位置するカルボン酸若しくはカルボキシアルキル
を４位に有するピペリジンもしくはピペラジン部分
（ｃ）である。これらのユニットが市販の場合はそのま
ま、あるいは反応に関与しない官能基を保護すること
で、またそうでない場合は、各ユニットを適当な方法で
合成した後で、以下に述べるペプチド化学における一般
的な手法によって製造できる（下式）。
【００５６】
【化８】
【００５７】さらに、各ユニットの合成前駆体を縮合後
に、必要な官能基への誘導を行って目的の化合物を得る
こともできる。本発明の化合物は、分子内に２つのペプ
チド結合を有することから、各アミノ酸様ユニットをペ
プチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ
ペプチド(The Peptides)」第１巻〔Schroder and Luhk
e著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966 年)〕、
「ペプチド合成の基礎と実験」〔泉屋信夫ら著丸善
（株）(1985年)〕等に記載されている方法によって製造
することが可能であり、液相法及び固相法のいずれによ
っても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいず
れの方法も用いることができる。
【００５８】ペプチド結合を形成するための縮合方法と
して、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、カルボジ
イミド法、カルボジイミド−アディティブ法、活性エス
テル法、カルボニルイミダゾール法、酸化還元法、酵素
法、ウッドワード試薬Ｋ、ＨＡＴＵ試薬、Ｂｏｐ試薬を
用いる方法等を例示することができる。なお、固相法で
の縮合反応は上記した方法のうち、酸無水物法、カルボ
ジイミド法、及び活性エステル法が主な方法として挙げ
られる。
【００５９】さらに、固相法でペプチド鎖を延長すると
きは、Ｃ末端アミノ酸を用いる有機溶媒に対して不溶な
樹脂等の支持体に結合する。ここでは、アミノ酸を樹脂
に結合させる目的で官能基を導入した樹脂や、樹脂と官
能基の間にスペーサーを挿入したもの、更に条件によっ
て種々の箇所で切断できるハンドル（handle）と称する
鎖を導入した樹脂を目的に応じて用いることもできる。
このような樹脂としては、例えば、クロロメチル樹脂な
どのハロメチル樹脂、オキシメチル樹脂、４−(オキシ
メチル)−フェニルアセトアミドメチル樹脂、４−(オキ
シメチル)−フェノキシメチル樹脂、Ｃ末アミド化用樹
脂などを挙げることができる。なお、これらの縮合反応
を行なう前に、通常公知の手段によって当該縮合反応に
関与しないカルボキシル基やアミノ基や水酸基やアミジ
ノ基等の保護手段を施すことができる。また逆に当該縮
合反応に直接関与するカルボキシル基やアミノ基を活性
化することもできる。
【００６０】各ユニットの縮合反応に関与しない官能基
の保護手段に用いる保護基としては有機化学において通
常用いられている保護基、例えば、「プロテクティブ
グループス イン オーガニック シンセシス(Protect
ive Groups in Organic Synthesis)〔Greene著、John W
iley & Sons, Inc.(1981年）〕等に記載されている保護
基によって保護することが可能である。カルボキシル基
の保護基としては、例えば、各種のメチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジル
エステル、ｔ−ブチルエステル、シクロヘキシルエステ
ル等の通常公知の保護基を挙げることができる。アミノ
基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニルオキシ
カルボニル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基等
を挙げることができる。
【００６１】水酸基を含む置換β−アミノ酸残基中の水
酸基の保護基としては、例えばｔ−ブチル基、ベンジル
基、トリメチルシリル基、テトラハイドロピラニル基等
を挙げることができる。
【００６２】アミジノ基の保護基としては、例えばベン
ジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。カル
ボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、当該
カルボキシル基に対応する酸無水物；アジド；ペンタフ
ルオロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シア
ノメチルアルコール、ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との活
性エステル等を挙げられる。
【００６３】アミノ基の活性化されたものとしては、当
該アミノ基に対応する燐酸アミド等を挙げることができ
る。ペプチド合成の際の縮合反応は、通常溶媒中で行な
われる。当該溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジ
クロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、水、メタ
ノール等、または、これらの混合物を挙げることができ
る。また、当該縮合反応の反応温度は、通常の場合と同
様に、−３０℃〜５０℃の範囲で行なうことができる。
【００６４】さらに、本発明のペプチドの製造工程にお
ける保護基の脱離反応の種類は、ペプチド結合に影響を
与えずに保護基を離脱させることができる限りにおい
て、用いる保護基の種類に応じて選択することができ
る。例えば、塩化水素、臭化水素、無水フッ化水素、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、またはこれらの混合物等による酸処理、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、ジエ
チルアミン、ピペリジン等によるアルカリ処理；、液体
アンモニア中におけるナトリウム処理やパラジウム炭素
による還元；及び、トリメチルシリルトリフラート、ト
リメチルシリルブロマイド等のシリル化処理等が挙げら
れる。なお、上記の酸またはシリル化剤処理による脱保
護基反応においては、アニソール、フェノール、クレゾ
ール、チオアニソール、エタンジチオールの如きカチオ
ン補足剤を添加するのが脱保護基反応が効率的に実行さ
れるという点において好ましい。
【００６５】なお、固相法で合成した本発明ペプチドの
固相からの切断方法も通常公知の方法に従う。例えば、
上記の酸またはシリル化剤による処理等を当該切断方法
として挙げることができる。このようにして製造された
本発明ペプチドに対しては、上記の一連の反応の終了後
に通常公知の分離、精製手段を駆使することができる。
例えば、抽出、分配、再沈澱、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等によって、より純粋なかたちで本発明ペプ
チドを収得することができる。
【００６６】次に各ユニットの合成法に関して記す。ユ
ニットａは、４−置換アミジノベンゾイックアシッドの
ままでも、ユニットの縮合に供与できるが、４−シアノ
安息香酸として縮合を行い、後に、シアノ基を適当な２
級アミンを用いて置換アミジノ基に変換することもでき
る（下式）。
【００６７】
【化９】
【００６８】また、ユニットｂは置換β−アミノ酸の一
般的な合成法にしたがって得ることができる。例えば、
「Enantioselective Synthesis of β−Amino acids」
Eusebio Juaristi ら, アルドリチミカ(Aldrichimica)
アクタ(Acta), 第27巻(No.1), 3-11 ページ、1994年
発行およびその中で引用されている文献等に記載されて
いる方法などによって製造することができる。また、β
−ラクタムの誘導体は、そのラクタム環の加水分解によ
る開環によって、置換β−アミノ酸を与えることから、
「合成化学的見知から見た最近のβ−ｌａｃｔａｍ環形
成反応の進歩 II 」仲井功一、有機合成化学 第５０
巻、第２号、１１２〜１３０頁、１９９２年発行、「Th
e Ester Enolate-Imine Condensation Route to beta-L
actams」David J. Hart とDeok-Chan Ha、ケミカルレビ
ューズ(Chemical Reviews)、第89巻(No.7)、1447〜1465
頁、1989年発行およびそれらの中で引用されている文献
等に記載されている方法などによってβ−ラクタムを製
造後、加水分解によってユニットｂを容易にまた安価に
得ることができる。さらに、ユニットｃは相当する4−
カルボキシアルキルピリジンの還元によって、あるい
は、カルボン酸の炭素を含めた同数の側鎖炭素数を有す
る４−ヒドロキシアルキルピリジンの水酸基の酸化、お
よびピリジン環の還元などによって容易に得ることがで
きる。
【００６９】本発明の化合物は、血小板凝集阻害剤とし
て、血小板凝集に起因する、若しくはそれを一因とする
種々の疾患の治療若しくは予防に効果的である。特に心
筋梗塞や、脳梗塞などの、血栓形成による血管の閉塞を
阻害若しくは予防する薬剤として有効である。また、心
筋梗塞時の冠状動脈内血栓に対する経皮的冠状動脈形成
術（ＰＴＣＡ）後の急性再閉塞阻害剤、ウロキナーゼ等
の血栓溶解剤による、梗塞巣への血栓溶解療法時の放出
血小板による再閉塞阻害剤として、さらに、体外への血
液循環を伴う医学的処置時の、血液凝固阻害剤として有
効である。
【００７０】また本発明の化合物は、細胞接着阻害剤、
抗炎症剤、抗リューマチ剤、骨そしょう症治療薬または
癌転移抑制剤等への応用も可能である。上記のようにし
て得られる本発明の化合物を例えば上記の血液凝固阻害
剤として用いる場合には、その有効成分として、本発明
の化合物またはその製薬上許容し得る塩を固体若しくは
液体の医薬用担体または希釈剤と共に、すなわち賦形剤
や安定剤等と共に含む製剤とするのが好ましい。当該製
剤において、前記有効成分の担体成分に対する割合は、
１〜９０重量％の間で変動させることができる。当該製
剤の剤形及び投与形態としては、顆粒剤、細粒剤、散
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤若しくは液剤等の剤形にし
て用いることができる。またさらに、原末のまま経口投
与することも可能であり、さらに、注射剤として、静脈
内投与、筋肉内投与、または皮下投与することもでき
る。なお、注射剤として用いる場合には、本発明の化合
物を注射用の粉末として、用時調製することもできる。
【００７１】経口、経腸若しくは非経口投与に適した有
機または無機の、さらに固体または液体の医薬用に用い
られる担体か希釈剤を、本発明血小板凝集阻害剤を調製
するために用いることができる。水、ゼラチン、乳糖、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、動植物
油脂、ベンジルアルコール、ガム、ポリアルキレングリ
コール、石油樹脂、やし油、ラノリンその他医薬に用い
られる他の担体は全て、本発明の血小板凝集阻害剤の担
体若しくは希釈剤として用いることができる。また、安
定剤や湿潤剤や乳化剤を加えたり、浸透圧調整剤または
ｐＨ調整剤として塩を補助薬として、適宜用いることが
できる。
【００７２】さらに、本発明の血液凝固阻害剤は、種々
の疾患の治療において、前記有効成分の他に、必要に応
じて他の医薬として有効な成分、例えば他の種類の血小
板凝集阻害成分を含有させることもできる。顆粒剤、細
粒剤、散剤、錠剤、またはカプセル剤の形態をとる場合
には、前記有効成分を５〜８０重量％含有させるのが好
ましい。液剤の場合には、前記有効成分を１〜３０重量
％の割合で含有させるのが好ましい。さらに、非経口投
与剤のうち、注射剤として用いる場合には、前記有効成
分を１〜１０重量％の割合で含有させるのが好ましい。
【００７３】臨床投与量は、経口投与の場合、成人に対
し上記有効成分として、１日当たり１００〜１０００ｍ
ｇを内服するのが好ましい。しかしながら、患者の年
令、症状等によって適宜投与量を増減させることもでき
る。前記の本発明の血小板凝集阻害剤は、１日１回投与
も可能であるが、適当な間隔を２〜３回に分けて投与す
ることもできる。さらに、注射剤として用いる場合に
は、上記有効成分として、成人に対し１回当たり量１〜
数１００ｍｇ投与するのが好ましい。また、その投与は
注射による段階投与、あるいは、点滴等による持続投与
で行うことが可能である。なお、体外循環用に本発明の
化合物を用いる場合には、上記の注射剤の形態で用いる
ことができる。投与量も上記の注射剤の投与量に準ず
る。
【００７４】
【発明の実施の形態】比較例に示されるように、一般
に、α位が１置換されたβアミノ酸誘導体の生理活性は
高くなく、さらに、この誘導体のβ位に置換基を導入す
ると、生理活性は大きく低下する。一方、α位が２個の
低級アルキルで置換された本発明のβアミノ酸誘導体
は、一般に、未置換のβアミノ酸誘導体と比較して、１
０倍程生理活性が高く、さらに、β位に置換基を導入す
ると、生理活性が大きく上昇する。これは、本発明のβ
アミノ酸誘導体においては、β位の置換基を２個のα位
の置換基とアミド基で挟むことによって、受容体と相互
作用できる位置にβ位の置換基の空間的位置が固定され
るためと考えられる。
【００７５】本発明の化合物のβ−アミノ酸残基は、ペ
プチド結合を形成するアミノ酸残基の部分を、一般に生
体において蛋白質を構成するα型アミノ酸残基から、非
天然に近いβ型アミノ酸残基に変換したものである。こ
れにより生体内で蛋白質分解酵素に対するペプチド結合
の安定性を非常に強化することができ、本発明の化合物
の体内での分解を抑制し、薬剤としての作用時間を延長
できる。また、β−アミノ酸残基への置換基の導入は、
蛋白分解酵素に対する安定性をさらに強化すると共に、
分子の疎水性を高めることができ、一般に本発明の化合
物のようなペプチド結合を有する化合物が持つ、ペプチ
ド結合の親水性に起因する経口吸収性の悪さを改善し、
経口投与等での吸収能を高めることができる。
【００７６】ところで、フィブリノーゲン受容体に拮抗
する化合物は、一定の空間的な距離を隔てて分子内に塩
基性部位と酸性部位を有し、これらが受容体に結合する
ことが必要である。本発明の化合物では、塩基性部位に
はアミジノ基、酸性部位にはピペリジンの４位に結合し
た脂肪酸が相当する。β−アミノ酸残基の置換基として
は、置換基自体の有する立体的なかさ高さによって、こ
れら２つの受容体認識部位の受容体への結合を阻害する
ことなく、さらに、生体内安定性および疎水性の上昇に
よる経口吸収性を向上するものならば基本的にはよいわ
けであるが、血小板凝集抑制能力を高く保つためには、
以下の理由で本記載の置換基が好ましい。即ち、本記載
の置換基はそれ自身の持つ疎水的な性質によって、受容
体との新たな相互作用部位を提供することができ、本発
明の化合物の受容体との結合力をさらに高めることがで
きる。また、本記載の置換基の導入は、自由度の大きい
直鎖状構造を有する化合物の運動性を規制し、その立体
的な分子構造を固定することで、高活性発現に必要な立
体的構造を安定に保持することを可能とし、受容体との
結合能を高めている。従って、本記載の置換基の導入は
化合物の有用性を高めるために極めて重要である。
【００７７】また、化合物の有する経口吸収能は、その
分子が有する官能基の性質によって、影響をうけるが、
アミジノ基は、一般に経口吸収能に関してはマイナスの
因子である。本発明の化合物では、アミジノ基中のアミ
ノ基をフリーから３級アミンへ置換することで、無置換
のアミジノ基よりも疎水性を増強でき、その結果として
さらに高い経口吸収能を獲得している。
【００７８】一方、製造に関して、本発明の化合物のβ-
アミノ酸残基の合成は、抗生物質として使われるβ-ラク
タム類の合成法をそのまま利用することができる。β-
ラクタム類については既に幅広い合成法が開発されてい
ることから、本発明の化合物は容易に、また安価に合成
することができる。以上の観点から置換β-アミノ酸残
基を有する新規な本発明の化合物はフィブリノーゲン受
容体拮抗剤として明らかに有意なものである。
【００７９】以下に実施例により本発明について具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施に限定されるもの
ではない。
【００８０】
【実施例】
＜化合物の合成＞ 〔実施例１〕 エチル Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイ
ル）ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β
−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【００８１】
【化１０】
【００８２】β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラ
ニン塩酸塩(2.0g, 11.07mmol) を１０％炭酸ナトリウム
水溶液(11.7ml)に溶解後、氷冷下でジ−ｔ−ブチルジカ
ーボネート(2.9g, 13.21mmol)のジオキサン溶液(40ml)
を加え、室温で一晩攪拌後、溶媒を留去した。残渣を水
に溶解し、エーテルで洗浄した後、氷冷下で水層をクエ
ン酸でｐＨ３とし、これより、酢酸エチルで抽出した。
集めた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。エーテル−ヘキサ
ンの混液から、Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニン(2.7g, quant.)の結晶を得た。
【００８３】この結晶(1.2g, 4.89mmol) を塩化メチレ
ン(50ml)に溶解し、これに氷冷下でＨＡＴＵ試薬(2.8g,
7.37mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2ml,
29.35mmol)を添加し、３０分間攪拌後、４−ピペリジン
酢酸エチルエステル(1.26g,7.34mmol)を加え、一晩攪拌
した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％
クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、つ
いで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラム
(2.2x15cm)に添加し、ヘキサン：酢酸エチル=5：1の溶
液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、Ｎ
−（Ｎ−ボック−β−エチル−α、α−ジメチル−β−
アラニル）−４−ピペリジン酢酸エチルエステル(1.77
g, 90.8%)の粉末を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値399.286、実測値399.5
【００８４】得られたＮ−（Ｎ−ボック−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸エチルエステル(0.38g, 0.95mmol)にアニソール(0.3m
l)およびＴＦＡ(10ml)を加え、氷冷下で１時間撹拌し
た。ＴＦＡを室温にて留去後、残渣をヘキサンで３回洗
浄し、氷冷下にＤＭＦ(20ml)に溶解した。この溶液をト
リエチルアミンで中和後に、４−（４−モルホリノイミ
ドイル）安息香酸(0.25g, 1.05mmol)、ＨＯＢＴ(0.14
g, 1.05mmol)、およびＷＳＤＣ(0.22g, 1.14mmol)を加
え、一晩撹拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに
溶解し、５％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シ
リカゲルカラム(2.1 φx20cm)に添加し、クロロホル
ム：メタノール=30：1の溶液で溶出した。相当する画分
を集め、溶媒を留去し、表題の化合物(108 mg, 22 %)の
粉末を得た。
【００８５】ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.9
2, t, J=7.3Hz, 3H: 1.11-1.24, m, 2H: 1.26, t, J=6.
8Hz, 3H: 1.31, s, 3H: 1.38, s, 3H: 1.62-1.88, m, 4
H: 1.95-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=7.3Hz, 2H: 2.68-2.
95, m, 2H: 3.33-3.45, m, 2H:3.64-3.75, m, 2H: 3.83
-4.08, m, 5H: 4.13, q, J=7.3Hz, 2H: 4.40, br-d, J=
12.7Hz, 2H: 7.53, d, J=7.8Hz, 2H: 7.90, d, J=7.8H
z, 2H 13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃ ) 11.62, 14.22, 2
3.80, 24.13, 24.27, 31.96, 32.20, 33.10, 40.80, 4
4.99, 45.37, 46.49, 47.34, 50.12, 60.39, 61.03, 6
5.79, 66.32, 128.00, 128.37, 130.76, 138.85, 164.5
5, 166.19, 172.19, 175.14 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 515.323、実測値515.5 HRMS: C28H43N4O5 [M+H]+の計算値 515.3233 、実測値
515.3257
【００８６】〔実施例２〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾ
イル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル
−）−４−ピペリジン酢酸
【００８７】
【化１１】
【００８８】実施例１のエチル Ｎ−（Ｎ−（４−（４
−モルホリノイミドイル）ベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル−）−４−ピペリジン
アセテート(28mg, 54.4mmol )をエタノール(10ml)に溶
解し、氷冷下に４Ｎ ＮａＯＨ水溶液(3ml)を加え、３
時間撹拌した。氷冷下に、酢酸で中和し、エタノールを
留去後に、水に溶解し、高速液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)[カラム：ODS5C１８(μbondasphere, φ19×
150 mm)、移動相：(A)0.1%TFA水溶液, (B)100%CH３CN/
0.1%TFA、グラジエントは(A):(B)=76:24から(A):(B)=7
4:26、 6分間、流速17ml/min]にて精製し、目的の画分を
集め、これを凍結乾燥することにより表題の化合物(20.
3 mg, 77%)を得た。
【００８９】ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.9
3, t, J=7.2Hz, 3H: 1.13-1.35, m, 2H: 1.27, s, 3H:
1.30, s, 3H: 1.51-1.68, m, 2H: 1.84, br-t, J=13.6H
z, 2H:1.98-2.12, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.60
-3.10, m, 2H: 3.45, t, J=4.4Hz, 2H: 3.73, t, J=4.8
Hz, 2H: 3.81, t, J=4.4Hz, 2H: 3.92, t, J=4.4Hz, 2
H: 4.46, dd, J=10.4Hz, 4.0Hz, 1H: 4.54, br-d, J=1
3.6Hz, 2H: 7.72, d, J=8.4Hz, 2H: 8.02, d, J=8.4Hz,
2H 13C(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.73, 24.16,24.60,
25.00, 34.02, 34.16, 35.17, 42.34, 48.00, 48.89,
52.20, 59.24, 67.12, 68.13, 130.29, 130.52, 133.5
8, 140.66, 166.97, 170.37, 176.81, 177.10 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 487.292、実測値487.4 HRMS: C26H39N4O5 [M+H]+の計算値 487.2920 、実測値
487.2897
【００９０】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間18.63分の単一ピークを示した。
【００９１】〔実施例３〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト
【００９２】
【化１２】
【００９３】実施例１に記載したＮ−ボック−β−エチ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリジン
酢酸メチルエステル(1.0g, 2.51mmol) にアニソール(1.
0ml)およびＴＦＡ(30ml)を加え、氷冷下で１時間攪拌し
た。ＴＦＡを室温にて留去後、残渣をヘキサンで３回洗
浄し、氷冷下にＤＭＦ(50ml)に溶解した。この溶液をト
リエチルアミンで中和後に、２−フルオロ−４−シアノ
安息香酸(0.46g, 2.76mmol)、ＨＯＢＴ(0.37g, 2.76mmo
l)、およびＷＳＤＣ(0.63g, 3.26mmol)を加え、一晩攪
拌した。溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、５
％クエン酸水溶液、５％重炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで飽和食塩水にて、それぞれ３回洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去後、シリカゲルカラ
ム(2.2x15cm)に添加し、ヘキサン：酢酸エチル=3：1の
溶液で溶出した。相当する画分を集め、溶媒を留去し、
Ｎ−（Ｎ−２−フルオロ−４−シアノベンゾイル−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル−４−ピペリ
ジン酢酸エチルエステル(855mg, 76.5%)の粉末を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｎａ］+ 計算値 446.246、実測値446.5
【００９４】得られたエチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ
−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジ
メチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
(4.1g,9.8mmol)をピリジン(200ml)に溶解し、トリエチ
ルアミン(50ml)を添加後に、硫化水素を飽和させ、密栓
後室温で一晩撹拌した。ピリジンを留去後、残渣をトル
エンで２回共沸留去した後、アセトン(200ml)に溶解
し、ヨウ化メチル(20ml)を添加し、３０分間還流した。
反応液の留去後、残渣をメタノール(200ml)に溶解し、
モルホリン(20ml)を添加し、２時間還流した。溶媒の留
去後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の留去
後、残渣をシリカゲルカラム(1.5x14cm)に添加し、クロ
ロホルム：メタノール=30： 1 の溶液で溶出した。相当
する画分を集め、溶媒を留去し、表題の化合物(1.4g, 2
8%)の粉末を得た。
【００９５】ＮＭＲ：1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.93,
m, 3H:1.12-1.41, m, 8H: 1.26, t,J=7.0Hz, 3H: 1.57
-1.89, m, 4H: 1.92-2.16, m, 1H: 2.24, d, J=6.8Hz,
2H: 2.82, m, 2H: 3.41, br-s, 2H: 3.70, br-s, 2H:
3.85-3.97, m, 4H: 4.03-4.19,m, 1H: 4.13, q, J=7.3H
z, 2H: 4.27-4.47, m, 2H: 7.32-7.43, m, 2H: 7.68-7.
82, m, 1H: 8.00, t, J=7.6Hz,1H 13C(67.5MHz: CDC
l3: 25℃) 11.56, 14.22,23.83, 23.93, 24.09, 31.97,
32.15, 32.96, 33.10, 40.60, 40.82, 40.07, 45.07(b
r), 46.46, 47.24, 50.11, 60.42, 60.72, 65.59, 66.2
0, 77.21, 116.41, 11.80, 124.22, 126.39, 126.58, 1
32.05, 132.18, 132.65, 157.86, 161.59,162.74, 163.
06, 172.26, 174.81 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値533.314、実測値533.4 HRMS: C28H42FN4O5 [M+H]+ の計算値 533.3139 、実測
値 533.3136
【００９６】〔実施例４〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【００９７】
【化１３】
【００９８】実施例２と同様の方法によって、実施例３
の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
アセテート(200mg, 0.38mmol)から、表題の化合物(160m
g, 84%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6Hz,
3H: 1.12-1.25, m, 2H:1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.
50-1.63, m, 2H: 1.78-1.91, m, 2H: 2.06, br-s, 1H:
2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 2.78-3.08, m, 2H: 3.39-3.50,
m, 2H: 3.65-3.76, m, 2H: 3.76-3.84, m, 2H: 3.86-
3.95, m, 2H: 4.37-4.45, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.4H
z, 2H: 7.53, d, J=7.6Hz,1H: 7.58, d, J=10.4Hz: 7.8
5, t, J=7.6Hz, 1H:13 C (100MHz: CD3OD: 25 ℃) 12.68, 24.14, 24.71, 2
5.28, 34.04, 34.13, 35.15, 42.34, 47.30, 47.75, 4
8.92, 49.29, 52.20, 59.93, 67.05, 68.03, 118.47, 1
18.73, 126.45, 129.77, 129.92, 133.45, 134.51, 13
4.58, 160.35, 162.86, 165.60, 167.01, 176.77, 177.
05 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 505.283、実測値505.5 HRMS: C26H38FN4O5 [M+H]+ の計算値 505.2826 、実測
値 505.2827
【００９９】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速1.
0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜55
%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保持
時間 19.46分の単一ピークを示した。
【０１００】〔実施例５〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイ
ミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンア
セテート
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンと
してジエチルアミン(3.2ml)を用い、表題の化合物(224m
g, 15%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.4
Hz, 3H: 1.17, t, J=7.0Hz, 3H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3
H: 1.12-1.39, m, 11H: 1.55-1.76, m, 2H: 1.80,br-d,
J=11.9Hz, 1.96-2.15, m. 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2.7
2-2.91, m, 2H: 3.29, q, J=6.1Hz, 2H: 3.74, q, J=6.
8Hz, 2H: 4.13, q, J=J=7.3Hz, 2H: 4.39-4.18, m, 1H:
4.42, br-d, J=12.7Hz, 2H: 7.27, br-t, J=8.6Hz, 7.
61, br-t,J=8.5Hz, 1H: 7.98, t, J=7.6Hz, 1H 13C(6
7.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.17, 11.48, 13.62, 14.18,
23.64, 23.83, 23.93, 31.97, 32.12, 33.10, 40.82, 4
3.55, 45.02, 45.37, 46.53, 46.85, 60.22, 60.35, 7
6.53, 77.00, 77.21, 77.47,115.48, 115.87, 123.28,
123.33, 125.76, 125.96, 132.50, 132.97, 133.11,15
7.80, 161.51, 162.84, 172.21, 174.70 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 519.335、実測値519.5 HRMS: C28H44FN4O4 [M+H]+ の計算値 519.3346 、実測
値 519.3360
【０１０３】〔実施例６〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル−）−４−ピペリジン酢酸
【０１０４】
【化１５】
【０１０５】実施例２と同様の方法によって、実施例５
の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジンアセテート(56mg, 0.11 mmol)から、表題の化
合物(29mg, 54.7%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz,
3H: 1.13-1.27, m, 2H:1.19, t, J=7.2Hz, 3H: 1.26,
s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.38, t, J=7.2Hz, 3H: 1.50-1.6
3, m, 2H: 1.77-1.92, m, 2H: 1.98-2.13, m, 1H: 2.2
5, d, J=6.8Hz,2H: 2.60-3.05, m, 2H: 3.34, q, J=7.6
Hz, 2H: 3.69, q, J=7.6Hz, 2H: 4.37-4.45, m, 1H: 4.
52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.49, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz,
1H: 7.57, d, J=10.4Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H
13C (100MHz: CD3OD: 25℃) 12.16, 12.68, 14.52, 2
4.14, 24.73, 25.28, 34.05, 34.15, 35.19, 42.45, 4
5.45, 47.37, 47.77, 59.91, 117.74, 118.00, 125.70,
129.32, 129.46, 133.38, 135.35, 165.40, 167.08, 1
68.20, 176.88, 177.07 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値 491.303、実測値491.4 HRMS: C26H40FN4O4 [M+H]+ の計算値491.3033、実測値
491.3013
【０１０６】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間21.19分の単一ピークを示した。
【０１０７】〔実施例７〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンと
してピペリジン(3.1ml)を用い、表題の化合物(487mg, 3
0%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.95, t, J=7.3H
z, 3H: 1.09-1.46, m, 2H: 1.26, t, J=7.2Hz, 3H: 1.3
4, s, 3H: 1.39, s, 3H: 1.59-1.96, m, 8H: 1.96-2.1
9, m, 1H: 2.23-2.30, m, 2H: 2.74-2.92, m, 2H: 3.3
9, br-t, J=5.4Hz,2H: 3.79-3.86, m, 2H: 4.02-4.19,
m, 1H: 4.14, q, J=7.0Hz, 2H: 4.40, br-d, J=12.2Hz,
2H: 7.22-7.37, m, 2H: 8.06, t, J=7.6Hz, 1H 13C
(67.5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.56, 14.23, 20.80, 23.1
4, 23.83, 24.03, 24.15, 24.93, 26.24, 31.94, 32.1
7, 33.07, 40.79, 45.16, 45.40, 46.46, 48.73, 51.7
1, 60.48, 61.26, 77.20, 115.89, 116.29, 123.76, 12
6.31, 126.51, 132.79, 133.06,133.11, 162.14, 162.6
4, 172.27, 174.78, 175.10 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値531.335、実測値531.3 HRMS: C29H44FN4O4 [M+H]+ の計算値 531.3346 、実測
値 531.3352
【０１１０】〔実施例８〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】実施例２と同様の方法によって、実施例７
の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピペリジノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
アセテート(100 mg, 0.188mmol)から、表題の化合物(8
5.8 mg, 91 %)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2H
z, 3H: 1.13-1.25, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.48-1.71, m, 4H: 1.72-1.94, m, 6H: 2.06, br-s, 1
H: 2.26, d, J=6.4Hz, 2H: 2.65-3.10, m, 2H: 3.40, b
r-s, 2H: 3.76, br-s, 2H: 4.37-4.46, m, 1H: 4.53, b
r-d, J=12Hz, 2H: 7.50, d, J=7.6Hz, 1H:7.56, d, J=
9.6Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H 13C (100MHz: CD3O
D: 25 ℃)12.68, 24.03, 24.65, 25.08, 25.20, 26.83,
27.84, 34.02, 34.15, 35.15, 42.34, 47.31, 47.73,
53.44, 59.62, 118.11, 118.36, 126.08, 129.76, 133.
30,135.24, 135.32, 162.82, 164.54, 167.19, 176.81,
176.98 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値503.303、実測値503.3 HRMS: C27H40FN4O4 [M+H]+ の計算値 503.3033 、実測
値 503.3048
【０１１３】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間22.14分の単一ピークを示した。
【０１１４】〔実施例９〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト
【０１１５】
【化１８】
【０１１６】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンと
してピロリジン(2.6ml)を用い、表題の化合物(398mg, 2
5%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 1.16-1.42, m,
2H: 1.26, t, J=7.3Hz,6H: 1.31, s, 3H: 1.37, s, 3H:
1.59-1.89, m, 4H: 1.91-2.30, m, 5H: 2.25,d, J=7.3
Hz, 2H: 2.71-2.91, m, 2H: 3.43, br-t, J=6.3Hz, 2H:
3.76, br-s, 2H: 4.06-4.48, m, 1H: 4.13, q, J=6.9H
z, 2H: 4.41, br-d, J=12.7Hz, 2H: 7.28-7.43, m, 2H:
7.66, br-d, J=8.2Hz, 1H: 8.00, br-t, J=8.2Hz, 1H
13C(67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.54, 14.20, 23.81, 2
3.86, 24.06, 24.85, 24.96, 25.51, 29.66, 31.99, 3
2.17, 32.29, 33.12, 40.83, 45.05, 45.37, 46.47, 4
9.13, 52.12, 60.39, 60.67, 77.20, 115.70, 116.10,
12.62, 125.94, 126.13, 132.60, 133.23, 133.35, 15
7.82, 160.89, 161.02, 161.53, 162.74, 172.24, 174.
79 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値517.319、実測値517.4 HRMS: C28H42FN4O4 [M+H]+ の計算値 517.3189 、実測
値 517.3207
【０１１７】〔実施例１０〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１１８】
【化１９】
【０１１９】実施例２と同様の方法によって、実施例９
の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
アセテート(100 mg, 0.194 mmol)から、表題の化合物(3
6.4 mg, 38.5%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2Hz,
3H: 1.14-1.28, m, 2H:1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.
50-1.62, m, 2H: 1.78-1.91, m, 2H: 1.94-2.13, m, 3
H: 2.13-2.3, m, 2H: 2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 3.48, t,
J=6.8Hz, 2H: 3.63, t, J=7.2Hz, 2H: 4.38-4.46, m,
1H: 4.53, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.53, d,J=8.0Hz, 1H:
7.57, d, J=10.4Hz, 1H: 7.83, t, J=6.8Hz, 1H13 C (100MHz: CD3OD: 25 ℃) 12.68, 24.09, 24.69, 2
5.24, 26.68, 27.29, 34.05, 34.15, 35.17, 42.34, 4
7.39, 47.75, 50.93, 54.03, 59.77, 117.81, 118.07,
125.86, 129.50, 129.66, 133.25, 135.70, 135.79, 16
0.22, 163.28, 167.17, 167.21, 176.79, 177.03 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値489.288、実測値489.1 HRMS: C26H38FN4O4 [M+H]+ の計算値 489.2876 、実測
値 489.2862
【０１２０】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間20.70分の単一ピークを示した。
【０１２１】〔実施例１１〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミド
イル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテ
ート
【０１２２】
【化２０】
【０１２３】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンと
して４−ピペリドン１水和物塩酸塩(4.8g)をメタノール
に溶解し、トリエチルアミンで中和したものを用い、表
題の化合物(183mg, 11%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.93, t, J=7.0
Hz, 3H: 1.09-1.43, m,2H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.3
1, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.59-1.84, m, 2H: 1.80, br-
d, J=10.8Hz, 2H: 1.96-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=6.8H
z, 2H: 2.57, m,2H: 2.82, br-s, 4H: 3.75, m, 2H: 4.
02-4.19, m, 4H: 4.13, q, J=7.1Hz, 2H: 4.37, br-d,
J=12.2Hz, 2H: 7.43, br-d, J=8.6Hz, 2H: 7.70, br-t,
J=8.2Hz, 1H: 7.96, br-t, J=7.0Hz, 1H 13C(67.5MH
z: CDCl3: 25 ℃) 11.53, 14.20,23.77, 23.89, 24.09,
31.94, 32.14, 33.09, 38.08, 39.46, 40.80, 44.79,
45.00, 45.42, 46.41, 47.34, 60.39, 60.82, 77.20, 1
16.36, 116.76, 124.20, 126.54, 12.74, 132.24, 132.
36, 157.72, 161.44, 162.81, 163.61, 172.21, 174.82 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値545.314、実測値545.3 HRMS: C29H42FN4O5 [M+H]+ の計算値 545.3139 、実測
値 ５４５．３１４７
【０１２４】〔実施例１２〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペリドノイミドイル）−
２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１２５】
【化２１】
【０１２６】実施例２と同様の方法によって、実施例１
１の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−４−ピペ
リドノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジンアセテート（３０ｍｇ， ０．０６ｍｍｏｌ）か
ら、表題の化合物(15 mg, 53%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2H
z, 3H: 1.13-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.50-1.63, m, 2H: 1.75-1.90, m, 4H: 1.94-2.12, m,
3H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.68-3.10, m, 2H: 3.40-
3.50, m, 2H: 3.74-3.85, m, 2H: 4.36-4.45, m, 1H:
4.52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 7.52, d, J=8.0Hz, 1H: 7.
58, d, J=9.6Hz, 1H: 7.84, t, J=7.2Hz, 1H13C(100MH
z: CD3OD: 25 ℃) 12.68, 24.12, 24.71, 25.26, 34.0
5, 34.15, 35.17, 36.27, 37.11, 42.39, 46.40, 47.3
5, 47.79, 59.88, 96.09, 118.22, 118.49, 126.21, 12
9.66, 129.83, 133.40, 135.13, 135.21, 160.33, 162.
84, 165.05, 167.08, 176.85, 177.05 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値517.283、実測値517.2,
および 535.3(１水和物) HRMS: C27H38FN4O5 [M+H]+ の計算値 517.2826 、実測
値 517.2823
【０１２７】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間18.49分の単一ピークを示した。
【０１２８】〔実施例１３〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピ
ペリジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジンアセテート
【０１２９】
【化２２】
【０１３０】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.4g, 3.1mmol)から、アミンと
して４−ハイドロキシピペリジン(3.1g)を用い、表題の
化合物(440mg, 26%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.3
Hz, 3H: 1.09-1.39, m,2H: 1.25, t, J=7.0Hz, 6H: 1.2
9, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.55-1.92, m, 7H: 1.92-2.1
3, m, 2H: 2.24, d, J=6.8Hz, 2H: 2.74-2.93, m, 2H:
3.22-3.36, m, 1H: 3.53-3.68, m, 1H: 3.68-3.83, m,
1H: 3.94-4.19, m, 3H: 4.12, q, J=7.2Hz, 2H: 4.37,
br-d, J=11.6Hz, 2H: 7.29-7.39, m, 2H: 7.72, br-t,
J=8.1Hz, 1H: 7.94, t, J=7.6Hz, 1H 13C(67.5MHz: CD
Cl3: 25 ℃) 11.50, 14.18, 23.77, 23.98, 31.94, 3
2.09, 32.46, 33.07, 33.39, 40.79, 43.83, 45.03, 4
5.45,46.47, 47.30, 60.42, 60.64, 63.91, 77.20, 11
3.76, 116.09, 116.48, 118.07, 123.97, 126.14, 126.
34, 132.41, 132.74, 132.88, 157.80, 160.29, 160.8
4, 161.53, 162.26, 163.03, 172.29, 174.90 MS:[M+Ｈ］+ 計算値547.330、実測値547.4 HRMS: C29H44FN4O5 [M+H]+ の計算値 547.3295 、実測
値 547.3309
【０１３１】〔実施例１４〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロキシ−１−ピペリジノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
酢酸
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】実施例２と同様の方法によって、実施例１
３の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−ハイドロ
キシ−１−ピペリジノイミドイル）−２−フルオロベン
ゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジンアセテート(200mg, 0.37 mmol)か
ら、表題の化合物(162mg, 86%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.91-1.04, m, 3
H: 1.12-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H: 1.5
0-1.67, m, 3H: 1.74-1.95, m, 4H: 2.09, br-s,2H: 2.
26, br-d, J=6.4Hz, 2H: 2.70-3.10, m, 2H: 3.30-3.3
8, br-s, 1H: 3.55-3.74, m, 2H: 3.90-4.08, m, 2H:
4.42, br-s, 1H: 4.53, br-d, J=12.0Hz, 2H: 7.51, br
-d, J=7.6Hz, 1H: 7.57, br-d, J=10.0Hz, 1H: 7.84,
m, 1H13C(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.68, 24.03, 24.6
5, 25.20, 34.02, 34.15, 34.31, 35.15, 35.35, 42.3
2, 45.67, 47.37, 47.68, 59.66, 66.08, 118.14, 118.
40, 126.12, 129.66, 129.83, 133.34, 135.13, 135.2
1, 160.30, 162.80, 164.81, 167.17, 176.79, 176.98 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値519.298、実測値519.3 HRMS: C27H40FN4O5 [M+H]+ の計算値 519.2982 、実測
値 ５１９．２９８１
【０１３４】ＨＰＬＣ分析 Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ（φ4.6×250mm)カ
ラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中
アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での
分析ＨＰＬＣで、保持時間18.62分の単一ピークを示し
た。
【０１３５】〔実施例１５〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト
【０１３６】
【化２４】
【０１３７】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
してチアゾリジン(2.5ml)を用い、表題の化合物(314mg,
23%)を得た。 ＮＭＲ：1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.2Hz,
3H: 1.16, br-q, J=12.0Hz, 2H: 1.24, t, J=7.2Hz, 3
H: 1.30, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.59-1.73, m, 2H: 1.7
8, br-d, J=12.0Hz, 2H: 1.97-2.09, m, 1H: 2.23, d,
J=6.8Hz, 2H: 2.70-2.93, m, 2H: 3.05, t, J=6.4Hz, 1
H: 3.31, t, J=6.0Hz, 1H: 3.72, t, J=5.6Hz, 1H: 4.0
2-4.08, m, 2H: 4.12, q, J=6.8Hz, 2H: 4.37, br-d, J
=13.2Hz, 2H: 4.41, s, 1H: 4.79, s, 1H: 7.34, t, J=
8.4Hz, 1H: 7.38, t, J=8.0Hz, 1H:7.98, q, J=8.0Hz,
1H13C (100MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.65, 14.34, 23.99,
24.10, 24.23, 30.23, 30.54, 32.11, 32.29, 33.25,
40.95, 45.24, 45.55, 46.65, 51.06, 51.79, 54.42, 5
5.23, 60.51, 61.06, 61.14, 114.57, 115.85, 115.98,
116.13, 116.26, 117.44, 123.61, 123.70, 123.73, 1
26.83, 126.95, 132.79, 132.88, 133.03, 158.63, 16
0.73, 161.12, 161.32, 161.61, 162.71, 162.80, 172.
31, 175.11 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値535.275、実測値535.4 HRMS: C27H40FN4O4S [M+H]+ の計算値 535.2754 、実測
値 535.2750
【０１３８】〔実施例１６〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリジノイミドイル）−２
−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチ
ル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１３９】
【化２５】
【０１４０】実施例２と同様の方法によって、実施例１
５の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（３−チアゾリ
ジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジンアセテート(150mg, 0.28mmol)から、表題の化合物
(101mg, 71%)を得た。 ＮＭＲ： 1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6H
z, 3H: 1.12-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.49-1.62, m, 2H: 1.84, br-t, J=11.2Hz, 2H:1.98-
2.12, m, 1H: 2.26, d, J=7.6Hz, 2H: 2.69-3.08, m, 2
H: 3.13, t, J=6.4Hz, 1H: 3.38, t, J=6.4Hz, 1H: 3.7
9, t, J=6.0Hz, 1H: 3.92, t, J=6.0Hz, 1H: 4.42, dd,
J=8.8Hz, 4.8Hz, 1H: 4.52, br-d, J=14.8Hz, 2H: 4.
56, s, 1H:4.71, s, 1H: 7.57, ddd, J=7.6Hz, 4.0Hz,
1.6Hz, 1H: 7.61, ddd, J=9.6Hz, 4.0,Hz, 1.6Hz, 1H:
7.85, t, J=7.6Hz, 1H13C(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.6
8, 24.05, 24.65, 25.20, 31.81, 34.02, 35.15, 47.3
3, 47.77, 52.31, 53.68, 55.98, 57.24, 59.68, 117.1
4, 117.34, 117.85, 117.98, 118.11, 118.23, 125.82,
125.95, 129.90, 130.07, 133.36, 135.11, 135.21, 1
35.72, 160.21, 162.71, 162.99, 163.44, 163.73, 16
7.10, 076.79, 176.98 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値507.244、実測値507.2 HRMS: C25H36FN4O4S [M+H]+ の計算値 507.2441 、実測
値 507.2426
【０１４１】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間20.97分の単一ピークを示した。
【０１４２】〔実施例１７〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノ
イミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル
−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン
アセテート
【０１４３】
【化２６】
【０１４４】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
しヘキサメチレンイミン(3.7ml)を用い、表題の化合物
(469mg, 26%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.95, t, J=9.7H
z, 3H: 1.18, br-q, J=12.4Hz, 2H: 1.26, t, J=6.8Hz,
3H: 1.31, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.52-1.87, m,10H:
1.87-2.16, m, 3H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.65-3.00,
m, 2H: 3.41, br-t, J=5.4Hz, 2H: 3.74-3.86, m, 2H:
4.13, q, J=7.3Hz, 2H: 4.06-4.22, m, 1H: 4.42, br-
d, J=13.2Hz, 2H: 7.20-7.37, m, 2H: 7.98, t, J=7.8H
z, 1H13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.51, 14.20, 23.
70, 23.84, 23.96, 25.17, 26.33, 27.40, 28.84, 32.0
0, 32.15, 33.13, 40.83, 45.04, 45.39, 46.56, 50.4
6, 51.88, 60.28, 60.36, 77.20, 115.61, 116.01, 12
3.45, 123.50, 125.82, 126.02, 132.56, 133.11, 133.
23, 157.82, 160.55, 161.10, 161.54, 162.87, 163.1
3, 172.22, 174.75 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値545.350、実測値545.3 HRMS: C30H46FN4O4 [M+H]+ の計算値 545.3502 、実測
値 545.3512
【０１４５】〔実施例１８〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメチレンイミノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１４６】
【化２７】
【０１４７】実施例２と同様の方法によって、実施例１
７の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ヘキサメ
チレンイミノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）
−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジンアセテート(150mg, 0.28mmol)から、表題
の化合物(103mg, 72%)を得た。 ＮＭＲ： 1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6H
z, 3H: 1.13-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.48-1.60, m, 2H: 1.60-1.72, m, 4H: 1.72-1.79, m,
2H: 1.85, br-t, J=11.6Hz, 2H: 1.91-2.01, m, 2H:
2.01-2.13, m, 1H:2.26, d, J=7.6Hz, 2H: 2.74-3.09,
m, 2H: 3.47, t, J=5.6Hz, 2H: 3.74, t,J=6.0Hz, 2H:
4.42, t, J=5.6Hz, 1H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.
49, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H: 7.55, dd, J=10.4Hz, 1.
6Hz, 1H: 7.84, t, J=6.8Hz, 1H13C(100MHz: CD3OD: 25
℃) 12.68, 24.03, 24.65, 25.22, 27.14, 28.04, 2
9.28, 30.38, 34.04, 34.15, 35.15, 42.34, 47.35, 4
7.70, 52.05, 54.04, 59.62, 117.63, 117.81, 118.07,
125.79, 129.26, 129.41, 133.30, 135.52, 135.61, 1
65.60, 167.21, 176.81, 176.99 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値517.319、実測値517.4 HRMS: C28H42FN4O4 [M+H]+ の計算値 517.3189 、実測
値 517.3177
【０１４８】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間23.23分の単一ピークを示した。
【０１４９】〔実施例１９〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミド
イル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテ
ート
【０１５０】
【化２８】
【０１５１】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
しチオモルホリン(3.3ml)を用い、表題の化合物(275 m
g, 15%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.6H
z, 3H: 1.18, br-q, J=13.2Hz, 2H: 1.26, t, J=6.8Hz,
3H: 1.31, s, 3H: 1.37, s, 3H: 1.55-1.89, m,4H: 1.
95-2.15, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.58-2.70,
m, 2H: 2.72-3.00, m, 4H: 3.60-3.73, m, 2H: 3.85-4.
26, m, 3H: 4.13, q, J=6.8Hz, 2H: 4.40,br-d, J=12.4
Hz, 2H: 7.25-7.39, m, 2H: 8.00, t, J=8.9Hz, 1H 13
C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.54, 14.22, 23.84, 24.
06, 26.68, 27.97, 31.97, 32.15,33.12, 40.82, 45.0
4, 45.39, 46.47, 50.05, 52.83, 60.41, 60.68, 77.2
0, 114.07, 116.10, 116.50, 118.39, 123.85, 123.89,
126.39, 126.58, 132.34, 132.48, 132.74, 157.92, 1
60.80, 161.35, 161.64, 162.71, 163.16, 172.24, 17
4.81 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値549.291、実測値549.4 HRMS: C28H42FN4O4S [M+H]+ の計算値 549.2910 、実測
値 549.2931
【０１５２】〔実施例２０〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモルホリノイミドイル）−
２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメ
チル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１５３】
【化２９】
【０１５４】実施例２と同様の方法によって、実施例１
９の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（Ｎ−チオモル
ホリノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−
エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペ
リジンアセテート(50mg,0.091mmol)から、表題の化合物
(40mg, 84 %)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.2H
z, 3H: 1.16-1.27, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.53-1.61, m, 2H: 1.85, br-t, J=11.8Hz, 2H:2.01-
2.13, m, 1H: 2.26, d, J=7.2Hz, 2H: 2.71-2.74, m, 2
H: 2.94-2.96, m,2H: 2.80-3.02, m, 2H: 3.68-3.71,
m, 2H: 4.05-4.08, m, 2H: 4.41, dd, J=4.8Hz, 8.8Hz,
2H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.53, dd, J=1.2Hz,
7.6Hz, 1H:7.59, dd, J=1.6Hz, 10.4Hz, 1H: 7.85, t,
J=7.2Hz, 1H 13C(100MHz: CD3OD:25℃) 12.68, 24.0
5, 24.65, 25.22, 28.00, 29.28, 34.02, 24.13, 35.1
5, 42.32, 47.37, 47.70, 51.74, 55.09, 59.71, 118.2
3, 118.49, 126.71, 129.70,129.85, 133.45, 134.84,
134.93, 160.35, 162.86, 165.49, 167.08, 176.79,17
6.99 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値521.260、実測値521.3 HRMS: C26H38FN4O4S [M+H]+ の計算値 521.2597 、実測
値 521.2598
【０１５５】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間21.49分の単一ピークを示した。
【０１５６】〔実施例２１〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジ
ノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチ
ル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジ
ンアセテート
【０１５７】
【化３０】
【０１５８】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
して１−メチルピペラジン(3.7ml)を用い、表題の化合
物(514 mg, 28 %)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃)0.90, t, J=7.3H
z, 3H: 1.03-1.40, m, 2H: 1.25, t, J=7.3Hz, 3H: 1.2
8, s, 3H: 1.32, s, 3H: 1.48-1.92, m, 4H: 2.03, br-
s, 1H: 2.23, d, J=6.5Hz, 2H: 2.65-3.00, m, 2H: 2.8
8, s, 3H: 3.42, br-s, 2H: 3.61, br-s, 2H: 3.78, br
-s, 2H: 3.95-4.17, m, 1H: 4.11, q, J=6.8Hz, 2H: 4.
19-4.50, m, 4H: 7.44, m, 2H: 7.86, m, 1H 13C (67.
5MHz: CDCl3: 25 ℃) 11.42, 14.15, 23.75, 23.92, 3
1.86, 32.02, 33.03, 40.76, 42.87,43.83, 45.00, 45.
48, 46.39, 46.82, 51.28, 51.87, 60.42, 60.70, 77.2
0, 113.90, 116.65, 117.03, 118.18, 124.38, 126.83,
127.03, 131.38, 131.50, 132.22, 157.66, 160.44, 1
60.98, 161.39, 161.51, 162.05, 162.98, 164.10, 17
2.27, 174.88 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値546.346、実測値546.4 HRMS: C29H45FN5O4 [M+H]+ の計算値 546.3455 、実測
値 546.3443
【０１５９】〔実施例２２〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−１−ピペラジノイミド
イル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、
α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢酸
【０１６０】
【化３１】
【０１６１】実施例２と同様の方法によって、実施例２
１の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−メチル−
１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジンアセテート(60mg, 0.11mmol)から、表
題の化合物(43mg,76 %)を得た。 ＮＭＲ： 1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.97, t, J=7.6H
z, 3H: 1.14-1.27, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.34, s, 3H:
1.50-1.63, m, 2H: 1.84, br-t, J=10.0Hz, 2H:2.01-
2.13, m, 1H: 2.25, d, J=6.8Hz, 2H: 2.78-3.02, m, 2
H: 2.93, s, 3H: 3.36, br-s, 2H: 3.54, br-s, 2H: 3.
74, br-s, 2H: 4.09, br-s, 2H: 4.40, dd,J=4.4Hz, 1
0.0Hz, 1H: 4.51, br-d, J=13.6Hz, 2H: 7.56, dd, J=
1.2Hz, 7.6Hz, 1H: 7.61, dd, J=1.2Hz, 10.0Hz, 1H:
7.88, t, J=7.2Hz, 1H 13C(100MHz:CD3OD: 25℃) 12.
68, 24.12, 24.67, 25.18, 34.02, 34.11, 35.13, 42.3
2, 44.59, 45.87, 47.73, 53.53, 54.39, 59.87, 118.5
8, 118.86, 126.56, 130.34, 133.60, 133.94, 162.84,
163.79, 166.61, 166.90, 176.79, 176.99, 186.89 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値518.314、実測値518.4 HRMS: C27H41FN5O4 [M+H]+ の計算値 518.3142 、実測
値 518.3125
【０１６２】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間16.69 分の単一ピークを示した。
【０１６３】〔実施例２３〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラ
ジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エ
チル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリ
ジンアセテート
【０１６４】
【化３２】
【０１６５】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
して１−フェニルピペラジン(5.0g)を用い、表題の化合
物(237mg, 12%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.94, t, J=7.3H
z, 3H: 1.09-1.22, m, 2H: 1.26, t, J=7.0Hz, 3H: 1.3
1, s, 3H: 1.36, s, 3H: 1.57-1.22, m, 2H: 1.79, br-
d, J=11.3Hz, 2H: 1.95-2.12, m, 1H: 2.24, d, J=7.0H
z, 2H: 2.71-2.91, m, 2H: 3.21, br-s, 2H: 3.43, br-
s, 2H: 3.57, br-s, 2H: 4.04-4.20, m, 3H: 4.13, q,
J=7.1Hz, 2H: 4.40, br-d, J=13.5Hz, 2H: 6.90-6.98,
m, 3H: 7.26-6.99, m, 4H: 8.00, t, J=7.3Hz, 1H
13C (67.5MHz: CDCl3: 25℃) 11.60, 14.30, 23.83,
24.00, 24.13, 31.99, 32.21, 33.14, 40.87, 45.29, 4
5.62,46.56, 46.91, 49.00, 49.81, 50.02, 60.57, 61.
19, 116.42, 116.80, 117.41, 122.54, 124.24, 126.6
2, 126.82, 129.66, 132.12, 132.25, 132.84, 148.84,
157.99, 160.42, 160.97, 161.72, 162.94, 163.11, 1
72.37, 175.17 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値608.361、実測値608.4
【０１６６】〔実施例２４〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル−１−ピペラジノイミ
ドイル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−
α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジン酢
酸
【０１６７】
【化３３】
【０１６８】実施例２と同様の方法によって、実施例２
３の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−フェニル
−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイ
ル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）
−４−ピペリジンアセテート(50mg,0.082 mmol)から、
表題の化合物(41mg, 86%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CD3OD: 25℃) 0.98, t, J=6.8H
z, 3H: 1.14-1.31, m, 2H: 1.27, s, 3H: 1.35, s, 3H:
1.52-1.64, m, 2H: 1.79-1.92, m, 2H: 2.06, br-s, 1
H: 2.26, d, J=6.4Hz, 2H: 2.60-3.10, m, 2H: 3.48, b
r-s, 2H: 3.62, br-s, 2H: 3.96, br-s, 2H: 4.37-4.4
6, m, 1H: 4.52, br-d, J=12.8Hz, 2H: 6.89, t, J=7.2
Hz, 1H : 6.99, d, J=7.6Hz, 2H: 7.27, t, J=7.6Hz, 2
H: 7.56, d,J=7.6Hz, 1H: 7.62, d, J=9.6Hz, 1H: 7.8
7, t, J=7.6Hz, 1H13C (100MHz: CD3OD: 25 ℃) 12.6
8, 24.18, 24.73, 25.28, 34.05, 34.13, 35.15, 42.3
4, 47.33, 47.73, 51.89, 60.02, 111.32, 118.49, 11
8.62, 118.75,122.79, 126.46, 129.76, 131.09, 133.4
7, 134.73, 134.82, 152.38, 157.85,160.39, 162.89,
165.42, 166.97, 176.77, 177.07 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値580.330、実測値580.3 HRMS: C32H43FN5O4 [M+H]+ の計算値 580.3298 、実測
値 580.3310
【０１６９】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間26.52分の単一ピークを示した。
【０１７０】〔実施例２５〕 エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベン
ゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジンアセテート
【０１７１】
【化３４】
【０１７２】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(1.48g, 3.3mmol)から、アミンと
して１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン(5.9g)を
用い、表題の化合物(396mg, 19%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.2H
z, 3H: 1.16, br-q, J=12.0Hz, 2H: 1.24, t, J=7.0Hz,
3H: 1.30, s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.60-1.72, m,2H: 1.
78, br-d, 11.6Hz, 2H: 1.97-2.08, m, 1H: 2.23, d, J
=6.8Hz, 2H: 2.82, br-s, 2H: 3.15, m, 2H: 3.37, m,
2H: 3.59, m, 2H: 4.02-4.14, m, 3H: 4.11, q, J=7.2H
z, 2H: 4.35, br-d, J=12.4Hz, 2H: 6.92, dd, J=4.4H
z, 9.6Hz, 2H: 6.99, t, J=8.4Hz, 2H: 7.33, dd, J=1
0.8Hz, 14.0Hz, 2H: 7.96, t, J=7.2Hz, 1H 13C (67.
5MHz: CDCl3: 25℃) 11.60, 14.28, 23.83, 24.00, 2
4.14, 31.99, 32.21, 33.14, 40.86, 45.20, 45.56, 4
6.53, 46.98, 49.81, 49.96, 50.80, 60.57, 61.19, 11
5.99, 116.32, 116.42, 116.81, 119.36, 119.49, 124.
25, 126.59, 126.79, 132.14, 132.26, 132.80, 145.7
4, 145.77, 156.79, 157.96, 160.35, 160.97, 161.69,
162.94, 163.11, 172.36, 175.14 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値626.352、実測値６２６．４
【０１７３】〔実施例２６〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニル）−１
−ピペラジノイミドイル）−２−フルオロベンゾイル）
−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジン酢酸
【０１７４】
【化３５】
【０１７５】実施例２と同様の方法によって、実施例２
５の化合物、エチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−ピペラジノイミドイル）−２−
フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル
−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテート（８０ｍ
ｇ， ０．１３ｍｍｏｌ）から、表題の化合物(55mg,
72%)を得た。 ＮＭＲ： 1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 0.98, t, J=7.6H
z, 3H: 1.15-1.28, m, 2H: 1.26, s, 3H: 1.35, s, 3H:
1.51-1.62, m, 2H: 1.84, br-t, J=11.2Hz, 2H:1.98-
2.15, m, 1H: 2.25, d, J=7.2Hz, 2H: 2.75-3.07, m, 2
H: 3.20, t, J=4.8Hz, 2H: 3.40, t, J=4.8Hz, 2H: 3.6
1, t, J=4.4Hz, 2H: 3.95, t, J=4.8Hz, 2H: 4.41, dd,
J=5.2Hz, 9.6Hz, 1H: 4.52, br-d, J=13.2Hz, 2H: 7.0
1, d, J=6.8Hz, 4H: 7.56, dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H:
7.61, d, J=10.4Hz, 1H: 7.87, t, J=6.8Hz, 1H 13C
(100MHz: CD3OD: 25℃) 12.68, 24.09, 24.67, 25.20,
34.04, 34.13, 35.15, 42.32, 47.31, 47.73, 50.86,
51.89, 51.96, 59.77, 117.27,117.48, 118.49, 118.7
5, 120.67, 120.76, 126.46, 129.77, 129.92, 133.41,
134.71, 134.80, 149.14, 165.40, 167.06, 176.79, 17
6.98 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値598.320、実測値５９８．１
【０１７６】ＨＰＬＣ分析 Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ５Ｃ１８ＨＧ（φ4.6×250mm)カ
ラムを用い、流速 1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中
アセトニトリル10〜55%(30分)のグラジエント溶出での
分析ＨＰＬＣで、保持時間27.32分の単一ピークを示し
た。
【０１７７】〔実施例２７〕 ベンジル−Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイ
ル）ベンゾイル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β
−アラニル）−４−ピペリジンアセテート
【０１７８】
【化３６】
【０１７９】実施例１と同様の方法で、Ｎ−ボック−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニンに４−ピペ
リジン酢酸ベンジルエステルを縮合させて得たＮ−（Ｎ
−β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４
−ピペリジン酢酸ベンジルエステル(0.5g 、0.98mmol)
から、実施例１と同様の方法によって、表題の化合物(2
70 mg, 44%)の粉末を得た。 ＮＭＲ： 1H (270MHz: CDCl3: 25℃) 0.73-1.38, m, 2
H: 1.30, s, 3H: 1.45,s, 3H: 1.63-1.82, m, 2H: 1.92
-2.12, m, 1H: 2.25, d, J=7.6Hz, 2H: 2.32-2.88, m,
2H: 3.28-3.42, m, 2H: 3.58-3.73, m, 2H: 3.81-4.05,
m, 4H: 4.16-4.45, m, 2H: 5.05-5.16, m, 1H: 5.10,
s, 2H: 7.20-7.49, m, 12H: 7.79-7.91,m, 2H: 13C
(67.5MHz: CDCl3: 25℃) 24.93, 26.21, 29.68, 31.7
4, 32.04,32.09, 32.95, 32.99, 40.62, 45.42, 45.65,
46.93, 47.42, 50.14, 62.84, 65.74, 66.30, 77.20,
127.10, 127.67, 128.22, 128.31, 128.57, 128.95, 12
9.76, 130.83, 135.77, 135.93, 138.49, 139.19, 161.
57, 164.42, 164.83, 171.93, 175.42 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値625.338、実測値625.4
【０１８０】〔実施例２８〕 Ｎ−（Ｎ−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾ
イル−β−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニ
ル）−４−ピペリジン酢酸
【０１８１】
【化３７】
【０１８２】実施例２７の化合物、ベンジル−Ｎ−（Ｎ
−（４−（４−モルホリノイミドイル）ベンゾイル−β
−フェニル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート(54mg, 0.086mmol)を２％酢酸含
有８０％メタノール水溶液(10ml)に溶解し、５％パラジ
ウムカーボン(10mg)を添加後、水素雰囲気下一晩撹拌し
た。溶媒を留去し、１規定酢酸水溶液に溶解後、実施例
２と同様にＨＰＬＣで精製し、表題の化合物(32mg, 69%
l)を得た。 ＮＭＲ： 1H(400MHz: CD3OD: 25℃) 1.07, dq, J=1.4
Hz, 9.2Hz, 1H: 1.22, dq, J=1.3Hz, 9.2Hz, 1H: 1.30,
s, 3H: 1.35, s, 3H: 1.74-1.85, m, 2H: 1.93-2.08,
m, 1H: 2.13-2.24, m, 2H: 2.80-2.97, m, 2H: 3.44,
t, J=4.4Hz, 2H: 3.73, t, J=4.8Hz, 2H: 3.80, t, J=
3.6Hz, 2H: 3.92, dd, J=3.6Hz, 5.6Hz, 2H:4.50, br-
t, J=9.2Hz, 2H: 5.57, s, 1H: 7.26-7.35, m, 4H: 7.4
3, br-d, J=8.8Hz, 1H: 7.72, d, J=8.0Hz, 2H: 7.98,
dt, J=8.4Hz, 2.0Hz, 2H 13C(100MHz: CD3OD: 25℃)
25.29, 25.99, 33.89, 33.94, 35.02, 42.28, 47.61, 4
7.75,47.92, 48.67, 52.18, 61.98, 67.10, 68.11, 12
9.57, 129.96, 130.36, 130.35, 133.65, 140.56, 140.
66, 144.75, 163.30, 164.47, 166.92, 169.00, 176.7
9, 176.92 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値535.292、実測値535.3 HRMS: C30H39N4O5 [M+H]+ の計算値 535.2920 、実測値
535.2935
【０１８３】ＨＰＬＣ分析 Wakosil-II5C18HG(φ4.6×250mm)カラムを用い、流速
1.0ml/minで、室温にて、0.1%TFA中アセトニトリル10〜
55%(30分)のグラジエント溶出での分析ＨＰＬＣで、保
持時間23.61 分の単一ピークを示した。
【０１８４】〔実施例２９〕 メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−（１−ピロリジノイミドイ
ル）−２−フルオロベンゾイル）−β−エチル−α、α
−ジメチル−β−アラニル）−４−ピペリジンアセテー
ト
【０１８５】
【化３８】
【０１８６】実施例１と同様の方法で、Ｎ−ボック−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニンに４−ピペ
リジン酢酸メチルエステルを縮合させて得たＮ−（Ｎ−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジン酢酸メチルエステルを、実施例３と同様の方
法で、メチル−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ
ベンゾイル）−β−エチル−α、α−ジメチル−β−ア
ラニル）−４−ピペリジンアセテートに導き、この化合
物（1.0g、2.3mmol)から、実施例３と同様の方法によっ
て、アミンとしてピロリジン(1.9ml) を用いて、表題の
化合物(248mg、21%)を得た。 ＮＭＲ： 1H (400MHz: CDCl3: 25℃) 0.92, t, J=7.4H
z, 3H: 1.15, q, J=12.6Hz, 2H:1.29, s, 3H: 1.34, s,
3H: .161-1.69, m, 2H: 1.77, br-d, J=12Hz, 2H: 1.9
6, br-t, J=6.6Hz, 2H: 1.98-2.07, m, 1H: 2.13, br-
t, J=6.4Hz, 2H: 2.24, d, J=7.2Hz, 2H: 2.81, br-s,
2H: 3.41, t, J=6.6Hz, 2H: 3.65, s, 3H: 3.73, m, 2
H: 4.08, br-t, J=8.8Hz, 1H: 4.38, br-d, J=12.8Hz,
2H: 7.31, br-d, J=10.8Hz, 1H: 7.36, br-d, J=8.0Hz,
1H: 7.98, t, J=7.6Hz, 1H 13C (100MHz: CDCl3: 2
5℃) 11.65, 23.96, 24.05, 24.16, 24.96, 25.60, 3
2.11, 32.29, 33.23, 40.67, 45.19, 45.50, 46.67, 4
9.28, 51.59, 52.27, 60.81, 115.87, 116.13, 123.66,
123.70, 126.26, 126.39, 132.77, 133.35, 133.45, 1
58.59, 161.10, 162.85, 172.73, 175.00 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値503.303、実測値503.4
【０１８７】〔比較例１〕 Ｎ−（Ｎ−４−アミジノ−２−フルオロベンゾイル−β
−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−ピ
ペリジン酢酸エチルエステル
【０１８８】
【化３９】
【０１８９】実施例３と同様の方法によって、エチル−
Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）−
β−エチル−α、α−ジメチル−β−アラニル）−４−
ピペリジンアセテート（0.42mg、0.94mmol) から、アミ
ンとして酢酸アンモニウム(500mg) を用い、表題の化合
物(200mg、48%)を得た。 ＭＳ：［Ｍ+Ｈ］+ 計算値463.272、実測値463.4
【０１９０】〔試験例１〕 本発明の化合物の血小板凝
集阻害能（PRPを用いたin-vitroヒト血小板凝集） 少なくとも２週間以上いかなる薬も服用していない健康
な男性を被験者とした。採血は、１９号の注射針と1/10
容量の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を予め入れておいた
プラスチックシリンジを用い、空腹時に下はく部の静脈
から採血を行った。採血後速やかに、シリンジを軽く攪
拌して両液を混合した。この血液を室温で１５分間遠心
分離し(1100rpm, 250g)、ブレーキをかけずに回転を止め
た後、上清を駒込ピペットで取り、多血小板血漿(ＰＲ
Ｐ)とし室温で保存した。遠心後の残りの血液をさらに
室温で１５分間遠心分離し(3500rpm, 1500g)、ブレーキ
をかけずに停止させた後の上清を取り、寡血小板血漿
(ＰＰＰ)とした。ＰＲＰ調製後血小板数を計測し、血小
板数が２×１０8／ｍｌ以上のものについてのみ以下に
述べる実験を行った。
【０１９１】血小板の凝集は、８チャンネルの血小板凝
集測定機(Hematracer, Nikoh Bioscience, Tokyo, Japa
n)を用いてＰＲＰの光の透過度の変化から測定した。ま
ず、200μlのＰＰＰ，ＰＲＰをガラスキュベットにい
れ、３７℃でインキュベート後、透過度を測定しＰＰＰ
の透過度を１００％、ＰＲＰの透過度を０％とした。次
に、生理食塩水またはサンプルを含む生理食塩水をＰＲ
Ｐに10μl 加え３７℃で１分間インキュベートした後、
さらに 100μg/mlのコラーゲン溶液を10μl 加え（終濃
度 5μg/ml）凝集を誘発し、以後７分間透過度を測定し
た。実験は、最初にコラーゲンとＡＤＰを用いて凝集が
起こることを確認し、コラーゲンの最大凝集率が７０％
以上のものについてのみ、実験に用いた。
【０１９２】サンプルは2.2 ×10-2M になるように生
理食塩水に溶解し、これを基に２倍の希釈系列を調製し
実験に用いた。生理食塩水に不溶のサンプルについては
１０％のＤＭＳＯ(Dimethyl sulfoxide)を含む生理食塩
水に溶解した。結果は下式に従って計算する。
【０１９３】
【数１】
【０１９４】サンプルの濃度に対し凝集抑制率をプロッ
トした図を作図し、この図から凝集を５０％抑制する濃
度（IC50）を計算した。表１に各サンプルのIC50を示
す。
【０１９５】
【表１】
【０１９６】表１から、本発明の化合物は、高い血小板
凝集阻害活性を有することがわかる。また、実施例１、
３、５、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２
１、２３、２５、２７および２９の化合物は、プロドラ
ッグとして製造されたものである。
【０１９７】〔試験例２〕経口投与後の血漿中濃度変化
（経口投与試験） 実験には、前日から絶食させたＳＤ系雄性ラットを用い
た。被験物質である実施例４の化合物及び比較例１の化
合物を蒸留水に溶解し、経口ゾンデを用い胃内投与を行
った。投与量は、両化合物ともラット体重１キログラム
あたり、１０ミリグラムとした。投与後、３０分、６０
分または１２０分後に採血を行い、血漿中の各化合物の
活性体（カルボン酸フリー体）の濃度をＨＰＬＣを用い
て測定した。
【０１９８】図１に結果を示す。本図の横軸は経口投与
後の時間、縦軸は血漿中の活性体化合物濃度を示してい
る。また各点は、ラット３匹の平均値及び標準誤差を表
している。本発明の化合物である、実施例４の化合物
は、比較例１の化合物に比べ、全ての測定ポイントで有
意に高い血漿中濃度を示した。経口投与３０分後のピー
ク値で比較すると約１０倍の違いが見られた。このこと
は、本発明実施例４の化合物が比較例１の化合物に比
べ、明らかに生物学的利用能（バイオアベイラビリティ
ー）が高いことを示している。
【０１９９】〔試験例３〕 急性毒性試験 実施例３の化合物の急性毒性試験に関しては、マウスに
対して、１ｇ／ｋｇの経口投与では、何等毒性は観察さ
れなかった。 〔製剤例１〕実施例１〜２９で得られた本発明の化合物
の各々１００ｍｇを生理的食塩水１００ｍｌに溶解し、
得られた溶液を無菌的に２．５ｍｌ容のアンプルに充
填、封入し、注射液製剤とした。 〔製剤例２〕実施例１〜２９で得られた本発明の化合物
の各々５００ｍｇ、結晶セルロース５０ｍｇ、乳糖４５
０ｍｇからなる混合物に、エタノールと水の混液１ｍｌ
を加え練合した。この練合物を常法に従って造粒して、
顆粒剤とした。
【０２００】
【発明の効果】本発明によれば、フィブリノーゲン受容
体に拮抗して高い血小板凝集阻害活性を有し、かつ生体
内での蛋白質分解酵素に対する安定性、ならびに経口吸
収性に優れた化合物が提供され、これらの化合物は血小
板凝集阻害剤として有用である。該製剤は、血栓崩壊治
療中及び治療後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞
の予防及び冠動脈や他の動脈の血管形成術後及び冠動脈
バイパス処理後の血小板血栓症、血栓塞栓症及び再閉塞
の予防、不安定狭心症の予防、心筋梗塞の予防、末梢循
環血流の改善、または体外循環時の血液凝固の抑制に非
常に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は実施例４の化合物の経口投与後の血中濃
度の推移を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 211/74 211/74 295/10 295/10 Ａ 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ (72)発明者 立木 光 神奈川県川崎市中原区井田1618番地 新日 本製鐵株式会社技術開発本部内 (72)発明者 片田 淳 神奈川県川崎市中原区井田1618番地 新日 本製鐵株式会社技術開発本部内

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物お
    よび製薬上許容し得るその塩。 【化１】 ｛式中、Ａは３級アミンを表し、Ｒ3は、水素原子、低
    級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル
    （低級）アルキル、または、アリールを表し；Ｒ4は、
    水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
    ニル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）ア
    ルキル、複素環置換低級アルキル；アリール部分が低級
    アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護さ
    れたヒドロキシを有してもよい、アル（低級）アルキ
    ル、アル（低級）アルケニルもしくはアル（低級）アル
    キニル；低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カ
    ルボキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ若
    しくは保護されたヒドロキシを有してもよい、アリール
    もしくはヘテロサイクル；環部分が低級アルキル、ハロ
    ゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ（低
    級）アルキル、ヒドロキシ若しくは保護されたヒドロキ
    シを有してもよい、３〜８員環からなるシクロアルキル
    もしくはそのシクロアルキルで置換された、低級アルキ
    ル、低級アルキニルもしくは低級アルケニル；または、
    低級アルコキシを表し；ＰおよびＱは、それぞれ独立
    に、低級アルキルを表わすか、または、ＰとＱが一緒に
    なって、隣接する炭素原子とともに、シクロアルキルを
    形成し；Ｒ5は、水素原子、または、生体において分解
    可能なカルボキシル基の保護基を表し；Ｘは、窒素原子
    またはＣＨを表し；Ｙ1 およびＹ2 は、それぞれ独立に
    水素原子、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、低級アシロキシ、アシル、カルボキシル、
    低級アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
    ルを表し；ｍは０から２の整数を表す｝。
  2. 【請求項２】 Ａが環状の３級アミンである請求項１記
    載の化合物および製薬上許容し得るその塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、下記の一般式（II）、（III)また
    は(IV)で表される３級アミンである請求項１記載の化合
    物および製薬上許容し得るその塩。 【化２】 ｛式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、低級アルキ
    ル、低級アルケニル、低級アルキニル、アル（低級）ア
    ルキル、またはアリールを表し；Ｚは、酸素原子、硫黄
    原子、 【化３】 水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
    ニル、アル（低級）アルキル、水酸基若くは置換された
    水酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ
    基、ハロゲン、チオール基若しくは置換されたチオール
    基またはアリールを側鎖に有する炭素原子；または、水
    素原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、アル（低級）アルキル、水酸基若くは置換された水
    酸基、アミノ基若しくは置換されたアミノ基、ニトロ
    基、またはアリールを側鎖に有する窒素原子を表し；ｎ
    1，ｎ2およびｎ4は、それぞれ独立に０から６の整数を
    表し、ｎ3は、１から３の整数を表す。｝
  4. 【請求項４】 ＰおよびＱがともにメチルを表す請求項
    １〜３のいずれかに記載の化合物および製薬上許容し得
    るその塩。
  5. 【請求項５】 ＰおよびＱがともにメチルを表し、ｍが
    １であり、ＸがＣＨを表す請求項１〜３のいずれかに記
    載の化合物および製薬上許容し得るその塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
    またはその製薬上許容し得る塩を有効成分として含有す
    る医薬製剤。
  7. 【請求項７】 医薬製剤が血小板凝集阻害剤である請求
    項６記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 医薬製剤が体循環用血液凝固阻害剤であ
    る請求項６記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 医薬製剤が冠状動脈再閉塞阻害剤である
    請求項６記載の医薬製剤。
JP16798296A 1994-12-28 1996-06-27 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤 Expired - Fee Related JP3874455B2 (ja)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16798296A JP3874455B2 (ja) 1996-06-27 1996-06-27 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
US08/882,356 US5866592A (en) 1994-12-28 1997-06-25 Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions comprising the same
AT97928513T ATE226939T1 (de) 1996-06-27 1997-06-27 Fibrinogen- rezeptor- antagonisten und medizinische zubereitungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
KR1019980701523A KR100251622B1 (ko) 1996-06-27 1997-06-27 피브리노겐 수용체 길항물질 및 전기물질을 유효성분으로 하는 의약제제
DE69716708T DE69716708D1 (de) 1996-06-27 1997-06-27 Fibrinogen- rezeptor- antagonisten und medizinische zubereitungen die diese als aktiven bestandteil enthalten
AU32765/97A AU701978B2 (en) 1996-06-27 1997-06-27 Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparation comprising the same
EP97928513A EP0852225B1 (en) 1996-06-27 1997-06-27 Fibrinogen receptor antagonists and medicinal preparations containing the same as the active ingredient
CA002230445A CA2230445C (en) 1996-06-27 1997-06-27 Fibrinogen receptor antagonists and medicinal preparations containing the same as the active ingredient
ES97928513T ES2187786T3 (es) 1996-06-27 1997-06-27 Antagonistas de receptores del fibrinogeno y preparacion farmaceutica que comprende los mismos como ingrediente activo.
PCT/JP1997/002252 WO1997049682A1 (fr) 1996-06-27 1997-06-27 Antagonistes de recepteur de fibrinogene, et preparation medicinale contenant ces antagonistes en tant qu'ingredient actif

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16798296A JP3874455B2 (ja) 1996-06-27 1996-06-27 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH1017550A true JPH1017550A (ja) 1998-01-20
JP3874455B2 JP3874455B2 (ja) 2007-01-31

Family

ID=15859621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP16798296A Expired - Fee Related JP3874455B2 (ja) 1994-12-28 1996-06-27 フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0852225B1 (ja)
JP (1) JP3874455B2 (ja)
KR (1) KR100251622B1 (ja)
AT (1) ATE226939T1 (ja)
AU (1) AU701978B2 (ja)
CA (1) CA2230445C (ja)
DE (1) DE69716708D1 (ja)
ES (1) ES2187786T3 (ja)
WO (1) WO1997049682A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9901573D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
IE920710A1 (en) * 1991-03-06 1992-09-09 Searle & Co Phenyl amidines derivatives useful as platelet aggregation¹inhibitors
JP3874438B2 (ja) * 1994-12-28 2007-01-31 新日本製鐵株式会社 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0852225A1 (en) 1998-07-08
CA2230445C (en) 2002-12-10
ES2187786T3 (es) 2003-06-16
KR100251622B1 (ko) 2000-05-01
EP0852225B1 (en) 2002-10-30
KR19990044287A (ko) 1999-06-25
WO1997049682A1 (fr) 1997-12-31
AU701978B2 (en) 1999-02-11
AU3276597A (en) 1998-01-14
DE69716708D1 (de) 2002-12-05
JP3874455B2 (ja) 2007-01-31
CA2230445A1 (en) 1997-12-31
EP0852225A4 (en) 1998-10-07
ATE226939T1 (de) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI228123B (en) Antithrombotic compounds
CN102093285B (zh) 环状酰胺衍生物,以及其制备以及作为抗血栓剂的用途
JP4716984B2 (ja) 第ｘａ因子阻害剤としてのラクタム含有環式ジアミンおよび誘導体
AU736206B2 (en) Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides as cytostatics and immunosuppressives
KR20190038616A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
JP2021519766A (ja) ＸＩＩａ因子インヒビター
US20160229839A1 (en) Factor XIa Inhibitors
TW200922588A (en) Pyrimidyl indoline compounds
IL302137A (en) Compounds and methods for targeted degradation of androgen receptor protein
JP3173792B2 (ja) フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト
JP2016537303A (ja) 置換フェニルアラニン誘導体
CN1938294B (zh) 吡咯烷-3,4-二甲酰胺衍生物
BR112021001359A2 (pt) derivados de ácido borônico
TW200302093A (en) 3 - (imidazolyl) -2- aminopropanoic acids
JP3874438B2 (ja) 置換β−アミノ酸残基を有するフィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
WO2007055183A1 (ja) ベンゼン誘導体又はその塩
JP3874455B2 (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤
US5866592A (en) Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions comprising the same
CN107207547A (zh) 烟曲霉醇衍生物
CN116283918A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
WO2023215449A1 (en) Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
JP2024521868A (ja) ＸＩＩａ因子阻害剤
JPWO2002048096A1 (ja) ヒドラゾン誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060725

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060919

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20061017

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20061024

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101102

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111102

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees