KR100251622B1 - 피브리노겐 수용체 길항물질 및 전기물질을 유효성분으로 하는 의약제제 - Google Patents

피브리노겐 수용체 길항물질 및 전기물질을 유효성분으로 하는 의약제제 Download PDF

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Abstract

하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이 화합물을 유효 성분으로 하여 함유하는 의약제제.
본 발명에 의하면, 피브리노겐 수용체에 길항하여 높은 혈소판 응집저해 활성을 가지며, 또한 생체내에서의 단백질 분해 효소에 대한 안정성, 및 경구 흡수성에 뛰어난 화합물이 제공되며, 이들 화합물은 혈소판 응집 저해제로서 유용하다. 이 제제는, 혈전 붕괴 치료증 및 치료후의 혈소판 혈전증, 혈전색전증 및 재폐색의 예방 및 관동맥이나 다른 동맥의 혈관형성술후 및 관동맥 바이패스 처리후의 혈소판혈전증, 혈전색전증 및 재폐색의 예방, 불안정 협심증의 예방, 심근경색의 예방, 말초 순환혈류의 개선, 또는 체외 순환시의 혈액 응고의 억제에 매우 유효하다.

Description

[발명의 명칭]
피브리노겐수용체 길항 물질 및 전기 물질을 유효 성분으로 하는 의약제제
[도면의 간단한 설명]
도1은, 실시예 4의 화합물의 경구 투여후의 혈중 농도의 추이를 나타낸다.
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 혈소판 응집 저해 작용을 가지는 신규 화합물 및 전기 화합물을 유효 성분으로 하는 혈소판 응집 저해제, 체순환용 혈액 응고 저해제 및 관상 동맥 재폐색 저해제 등의 의약 제제에 관한 것이다.
[배경 기술]
혈액 중의 혈소판은 손상된 혈관의 표면에 서로 흡착하여, 출혈을 방지하는 중요한 역할을 맡고 있다. 그러나, 병적인 환경하에 있어서는, 혈소판의 응집은 혈전이 형성되는 주요한 원인이 되어, 이 혈전이 원인으로 혈관이 폐색하는 것이 알려져 있다. 그리고, 이러한 혈관의 폐색은 조직이나 장기로의 산소나 영양분의 충분한 공급을 방해하여, 심근경색이나 뇌졸중으로 대표되는 순환기의 허혈성 전환의 중대한 원인이 되고 있다. 또한, 최근에는 이러한 허혈성 질환은 높은 사망률을 나타내며, 커다란 사회 문제가 되고 있다.
또한, 외과 수술시에 있어서의 인공 심폐의 사용이나 신부전환자의 신투석과 같이, 체외로의 혈액 순환을 동반하는 의학적 처치를 하는 경우, 혈액이 체외로 순환하는 경우에도 혈소판의 활성화와 혈소판 응집에 기인하는 혈액 응고가 발생하는 일이 있어, 해당 의학적 처치를 하는 데에 큰 장해가 되고 있다.
더욱이, 심근경색시의 관상 동맥내 혈전에 대한 경피적 관상 동맥 형성술(PTCA)후의 급성 재폐색에도 혈소판 응집의 관여가 시사되고 있다.
따라서, 혈소판 응집을 억제함으로써, 혈전이나 혈액 응고나 관동맥의 수술후(術後) 재폐색을 방지하는 것은 허혈성 질환 발생의 방지, 치료 또는 체외 순환적 처치의 안전한 실시를 위하여 매우 중요하다. 또한, 최근에는 동맥 경화증의 진행에 있어서도 혈소판 응집이 중요한 원인이 되고 있는 것이 알려져 있다.
혈소판의 응집은 혈소판 자신의 활성화와 그에 따라 발생하는 혈장 중의 가교 단백질인 「피브리노겐」이 개입되는 응집의 두개의 과정으로 나눌 수 있으나, 종래 이용되고 있는 혈소판 응집 저해제는 전반의 활성화 과정을 표적으로 한 것이 거의 대부분이다. 이들의 약제에는 시클로옥시게네즈 저해제인 아스피린, 아데닐산시크라제 활성화제인 티크로피딘, 또는 포스포디에스터라제 저해제인 디피리다몰 등을 들 수 있으나, 작용의 특이성 및 응집 저해활성이 높다고는 할 수 없어, 더욱 특이하고 강한 작용을 가지는 약제 개발의 필요성이 대두되어 왔다.
한편, 피브리노겐을 개입한 응집의 과정을 고찰하면, 혈소판으로의 피브리노겐의 결합은 혈소판막 표면에 존재하는 피브리노겐 수용체인 당단백질 「gpIIb/IIIa」으로의 매우 특이성이 높은 결합에 의존하고 있는 것이 알려져 있다. 이러한 혈소판의 특이적인 결합을 저해하는 것은 특이성이 높은 약제의 개발을 기대할 수 있고, 더욱이 활성화 된 혈소판에서도 이 과정을 저해받으면 응집할 수 없으므로, 피브리노겐의 혈소판으로의 결합을 저해하는 것에 의해 특이성이 높고, 효과가 강한 혈소판 응집 저해제를 만들어 낼 수 있다고 생각된다.
또한, 보다 분자적으로 고찰하면, 앤드류 등은 피브리노겐 수용체로의 피브리노겐의 결합은 피브리노겐 분자 중의 아미노산 배열, 알기닌-글리신-아스파라긴산-페닐알라닌(RGDF)에 주로 의존하고 있는 것을 발견하였다(참조: Andrieux et al, J. Biol. Chem., 264:9258-9265(1989)).
그러므로, 이 부분의 펩티드 및 그 유사체를 합성하여, 피브리노겐 수용체의 길항제로서 이용하려고 하는 시도가 행해져, RGD 펩티드를 가지는 테트라펩티드 유도체에 관해서는 특개평1-190699호, 특개평2-62892호, EP0422937 A1 및 미국특허 4952562호에 기재되어 있다. 펩티드로부터 이루어지는 유도체에 관해서는, 특개소63-215696호에 기재되어 있다. 또한, RGD펩티드의 고리형 구조의 유도체에 관해서는, 특개평3-118331호 및 특개평2-62892호 또는 WO9101331호에 기재되어 있다.
본 발명자들도 RGD펩티드는 생체내에서 단백질 분해 효소에 의해 생체에서 안전하고 유효한 아미노산으로 속히 분해되는 특징이 있으므로, 체외 순환이나 수술시 등의 약제의 지속 작용을 필요로 하지 않는 용도에는, 이 특징을 크게 이용하여, 천연 펩티드에 가능한 한 가까운 구조를 가지며, 또한 고활성 펩티드성 화합물의 창제가, 부작용이 적은 혈소판 응집 저해약의 개발에 중요하다고 생각하여, 예의 검토한 결과, 특개평4-23864호, 특개평5-203962호, 특개평6-139107호 및 특개평6-235745호 등에 나타나 있는 신규 펩티드를 발명한 바 있다.
또한, 비교적 천연의 아미노산을 포함한 펩티드의 구조로부터 더욱 구조의 유도ㆍ개변을 추진한, 이른바 펩티드 미메틱스(peptidomimetics)의 보고가 있어, 이들은 특개평3-248808호, WO93/16697호, EP 0503548호, EP 0502536호, WO93/08181호, WO93/08174호, WO93/07867호, WO94/08577호, EP 0445796호 및 EP 0505868호에 기재되어 있다.
일반적으로, 지속 작용이 필요한 약제에서는, 생체내에서 안정된 화학 구조를 가지는 화합물이 필요시되고 있다. 또한, 경구 투여형 약제에서는, 소화관내에서의 화합물의 안정성 및 흡수성도 고려되지 않으면 안된다. 일반적으로 펩티드는, 이러한 지속작용형 약제에는 그 안정성이 낮기 때문에 적합하지 않다.
또한, 혈소판 혈전의 형성을 방해하는 작용이 있는, β-알라닌 잔기를 포함하는 초산 유도체가 EP0445796호에 기재되어 있다. 본 발명자들은, 전기 문헌과는 독립적으로, β-알라닌 잔기 및 그 모노 치환체를 포함하는 초산 유도체를 개발하고 있었으나, 이들의 화합물은 실용화에 충분한 정도로 높은 생리 활성을 가지고 있지 않고, 더욱 높은 생리 활성을 가지는 화합물의 개발이 필요하였다.
결국, 본 발명은, 피브리노겐의 수용체에 길항하여, 높은 혈소판 응집 저해 활성뿐만 아니라, 생체내 안정성과 경구 흡수성을 가지는 신규 화합물 및 이 화합물을 유효 성분으로 하여 함유하는 신규 혈소판 응집 저해제의 제공을 과제로 하고 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은, 상기의 과제를 예의 검토한 결과, α위치치에 2개의 저급 알킬기를 가지는 β아미노산 유도체가 높은 혈소판 응집 저해 활성 및 혈액 응고 저해 활성을 가지며, 이 유도체의 β위치를 수식함으로써, 상술한 생리활성을 더욱 향상시키는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, A는 3급 아민을 나타내며; R3은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬 또는 아릴을 나타내고; R4는 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시(저급)알킬, 니트로옥시(저급)알킬, 니트로소옥시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 복소환치환저급알킬; 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는, 아르(저급)알킬, 아르(저급)알케닐 또는 아르(저급)알키닐; 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로 사이클; 고리 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는, 3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로 알킬 또는 그의 시클로 알킬로 치환된 저급 알킬, 저급 알키닐 또는 저급 알케닐; 또는, 저급 알콕시를 나타내며; P 및 Q는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나, 또는 인접하는 탄소 원자와 함께 시클로 알킬을 형성하고; R5는 수소 원자, 또는 생체에 있어서의 분해가능한 카복실기의 보호기를 나타내며; X는 질소 원자 또는 CH를 나타내고; Y1및 Y2는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아시톡시, 아실, 카복실, 저급 알콕시 카보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; 및, m은 0에서 2의 정수를 나타낸다.
화학식 1에서, A는 고리형상의 3급 아민이어도 좋고, 예를 들면, 하기의 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 3급 아민이어도 좋다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급) 알킬 또는 아릴을 나타내며; 및, Z는 산소 원자, 유황 원자,
수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로옥시기, 니트로소옥시기 할로겐, 티올기 또는 치환된 티올기 또는 아릴을 측쇄에 가지는 탄소 원자; 또는, 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 또는 아릴을 측쇄에 가지는 질소 원자를 나타내고; n1, n2및 n4는, 각각 독립적으로 0에서 6의 정수를 나타내며; 및, n3은 1에서 3의 정수를 나타낸다.
화학식 1에서, P 및 Q가 모두 메틸이어도 좋으나, P 및 Q가 모두 메틸을 나타내며; m이 1이고; 및, X가 CH를 나타내는 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하여 함유하는 혈소판 응집 저해제, 체순환용 혈액 응고 저해제, 및 관상 동맥 재폐색 저해제 등의 의약 제제를 제공한다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 화합물에 있어서, α위치 및 β위치는 각각, β-알라닌잔기, 즉, 3-아미노프로피온산 잔기의 2위치 및 3위치를 가르킨다.
먼저, 이 발명의 범위내에 포함되는 여러 정의의 적당한 예와 설명을 이하에 서술한다.
"저급"이라는 용어는 특별히 지시가 없으면 탄소 원자 1 내지 10, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 3을 가지는 기를 의미한다.
화학식 1에 있어서, A의 적당한 3급 아민은, 고리형상 또는 비고리형상의 3급 아민, 예를 들면, 하기의 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 3급 아민을 포함하여도 좋다.
화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4에 있어서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬 또는 아릴을 나타내며, 이들 탄화 수소는, 그 측쇄에 수산기, 아미노기, 니트로기, 니트로옥시기, 니트로소옥시기, 할로겐, 메톡시등의 알콕시기 등을 가질 수 있다;
Z는 산소 원자, 유황 원자,
수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로옥시기, 니트로소옥시기, 할로겐, 티올기 또는 치환된 티올기 또는 아릴을 측쇄에 가지는 탄소 원자; 또는, 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 또는 아릴을 측쇄에 가지는 질소 원자를 나타내며; n1, n2및 n4는 각각 독립적으로 0에서 6의 정수를 나타내며; n3은 1에서 3의 정수를 나타낸다.
R1및 R2의 적당한 "저급 알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 시클로펜틸, 이소헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 등과 같은 탄소 원자1 내지 10을 가지는 직쇄 알킬, 분지상 알킬 또는 고리형상 알킬을 포함하고 있어도 좋고, 입체 장해성을 고려하면, 바람직한 알킬은 C1 내지 C4알킬이다.
R1및 R2의 적당한 "저급 알케닐"은, 비닐, 프로페닐등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알케닐, 또는 분지상 알케닐을 포함하고 있어도 좋고, 이들 중 바람직한 알케닐은 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C4알케닐이다.
R1및 R2의 적당한 "저급 알키닐"은, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알키닐, 또는 분지상 알키닐을 포함하고 있어도 좋고, 이들 중 바람직한 알키닐은, 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C4알키닐이다.
R1및 R2의 적당한 "아르(저급) 알킬"은, 벤질, 페네틸 등과 같은 페닐 알킬이나 피리딜, 푸릴과 같은 방향족 복소환을 가지는 알킬을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시를 가질 수 있다. 여기에서, 히드록시는 보호된 히드록시도 포함하는 것이다. 아르(저급)알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 (저급) 알킬로서는 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것이 바람직하다. 상기의 "보호된 히드록시"의 적당한 보호기에는, 아르(저급)알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 아실(예를 들면, 아세틸, 벤조일), 니트로기, 니트로소기, 테트라히드로피라필, 메톡시메틸 등이 포함될 수 있다. 아르(저급) 알킬의 바람직한 예로서는, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-히드록시메틸벤질 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 적당한 "아릴"은, 페닐, 방향족 복소환(예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티오펜, 옥사조릴, 티아조릴) 또는 축합 다환상 탄화 수소(예를 들면, 나프틸, 안트라닐)을 포함할 수도 있고, 이 경우, 방향 환상의 치환기로서, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)일킬 또는 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있다. 일반적으로 방향환은 평면 구조를 취하므로 입체 장해가 작고, 소수성이 크므로 본 목적으로 유효하나, 페닐기 또는 피리딜기가 바람직하이다. 또는, 방향환상의 치환기로서의 본 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것, 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "저급 알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 등과 같은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 직쇄 알킬, 분지상 알킬 또는 환상 알킬을 포함할 수도 있고, 입체 장해성을 고려하면, C1 내지 C6알킬이 바람직하다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "저급 알케닐"은, 비닐, 프로페닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알케닐, 또는 분지상 알케닐을 포함할 수도 있고, 이들 중 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C4알케닐이 바람직하다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "저급 알키닐"은, 에티닐, 프로필, 부티닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알키닐, 또는 분지상 알키닐을 포함할 수도 있고, 이들 중 바람직한 알키닐은, 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C4알케닐이다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "아르(저급) 알킬"은, 벤질, 페네틸등과 같은 페닐 알킬이나 피리딜, 푸릴과 같은 방향족 복소환을 가지는 알킬을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시를 가질 수 있다. 여기에서, 히드록시는 보호된 히드록시도 포함하는 것이다. 아르(저급)알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 (저급) 알킬로서는 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것이 바람직하다. 상기의 "보호된 히드록시"의 적당한 보호기에는, 아르(저급) 알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 아실(예를 들면, 아세틸, 벤조일), 니트로기, 니트로소기, 테트라히드로피라필, 메톡시메틸 등이 포함될 수 있다. 아르(저급) 알킬의 바람직한 예로서는, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-히드록시메틸벤질등을 들 수 있다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "아릴"은, 페닐, 방향족 복소환(예를 들면, 피리딜, 푸릴, 티오펜, 옥사조릴, 티아조릴) 또는 축합 다환상탄화 수소(예를 들면, 나프틸, 안트라닐)을 포함할 수도 있고, 이 경우, 방향 환상의 치환기로서, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 또는 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있다. 일반적으로 방향환은 평면 구조를 취하므로 입체 장해가 작고, 소수성이 크므로 본 목적으로 유효하나, 페닐기 또는 피리딜기가 바람직하다. 또한, 방향환상의 치환기로서의 본 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것, 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "치환된 수산기"의 적당한 치환기에는, 아르(저급) 알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸 등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 아실(예를 들면, 아세틸, 벤조일), 니트로기, 테트라히드로피라필, 메톡시메틸 등이 포함된다.
Z가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우의 적당한 "치환된 아미노기"의 적당한 치환기에는, 아르(저급) 알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸 등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 아실(예를 들면, 아세틸, 벤조일), 카바메이트(벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐 등), 니트로소기 등이 포함될 수 있다.
Z가 탄소 원자인 경우의 적당한 "치환된 티올기"의 적당한 치환기에는, 아르(저급) 알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸 등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 니트로소기 등이 포함될 수 있다.
Z가 탄소 원자인 경우의 적당한 "할로겐"에는, 염소 원자, 불소 원자, 취소원자등이 포함될 수 있다.
n1, n2및 n4는 각각 독립적으로 0에서 6의 정수를 나타내지만, 1 내지 3이 바람직하다.
n3은 1에서 3의 정수를 나타내지만, 가장 바람직하게는 1이다.
R3의 적당한 "저급 알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펩틸, 이소펩틸, 시클로펩틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 등과 같은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 직쇄 알킬, 분지상 알킬 또는 환상 알킬을 포함할 수도 있고, 입체 장해성을 고려하면, C1 내지 C6알킬이 바람직하다. 또한, 분지나 환상에 비하여 직쇄형의 것이 바람직하다.
R3의 적당한 "저급 알케닐"은, 비닐, 프로페닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알케닐, 또는 분지상 알케닐을 포함할 수도 있고, 이들 중 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C6알케닐이 바람직하다.
R3의 적당한 "저급 알키닐"은, 에티닐, 프로필, 부티닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알키닐, 또는 분지상 알키닐을 포함할 수도 있고, 이들 중 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C6 알키닐이 바람직하다.
R3의 적당한 "아르(저급) 알킬"은, 벤질, 페네틸 등과 같은 페닐 알킬을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시를 가질 수 있다. 여기에서, 히드록시는 보호된 히드록시도 포함한다. 아르(저급)알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 (저급) 알킬로서는 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것이 바람직하다. 상기의 "보호된 히드록시"의 적당한 보호기에는, 아르(저급) 알킬(예를 들면, 벤질, 페네틸, 트리틸 등), 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸 등), 아실(예를 들면, 아세틸, 벤조일), 니트로기, 니트로소기, 테트라히드로피라필, 메톡시메틸 등이 포함될 수 있다. 아르(저급) 알킬의 바람직한 예로서는, 페닐, 벤질, 4-히드록시벤질, 4-히드록시메틸벤질 등을 들 수 있다. 이들은 이하에 있어서도 공통이다.
R3의 적당한 "아릴"은, 페닐 또는 축합 다환상 탄화 수소(예를 들면, 나프틸, 안트라닐)을 포함할 수도 있고, 이 경우, 방향 환상의 치환기로서, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 또는 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있다. 일반적으로 방향환은 평면 구조를 취하므로 입체 장해가 작고, 소수성이 크므로 본 목적으로 유효하나, 페닐기가 바람직하다. 또한, 방향환상의 치환기로서의 본 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3인 것, 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다.
화학식 1에 있어서, R4, P 및 Q에 의해 표시되는 치환기에는, 분자의 안정성 및 소수성 등의 향상을 위해, 합계의 탄소수가 2 내지 20이 되는 것이 바람직하다.
R4, P 및 Q의 적당한 "저급 알킬"은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펩틸, 이소펩틸, 시클로펩틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 시클로헵틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 노닐, 7-메틸옥틸, 데실, 8-메틸노닐 등과 같은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 직쇄 알킬, 분지상 알킬 또는 환상 알킬을 포함할 수도 있고, 입체 장해성을 고려하면, C1 내지 C6알킬이 바람직하다. 또한, 분지나 환상에 비하여 직쇄형의 것이 바람직하며, 특히, P 및 Q는 모두 메틸인 것이 바람직하다.
또한, P와 Q가 모두, 인접하는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬을 형성할 수 있고, 그와 같은 시클로알킬의 예로서는, 3 내지 8원환의 시클로알킬을 들 수 있으나, 입체 장해를 고려하면, 3 내지 6원환의 시클로알킬이 바람직하다.
R4의 적당한 "저급 알케닐"은, 비닐, 프로페닐 등과 같은 탄소 원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알케닐, 또는 분지상 알케닐을 포함할 수 있고, 이들 중 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C6알케닐이 바람직하다.
R4의 적당한 "저급 알키닐"은, 에티닐, 프로필, 부티닐 등과 같은 탄소원자 2 내지 10을 가지는 직쇄상 알키닐, 또는 분지상 알키닐을 포함할 수도 있고, 이들 중 입체 장해성을 고려하면 C2 내지 C6 알키닐이 바람직하다.
R4의 적당한 "히드록시(저급) 알킬, 니트로옥시(저급) 알킬 또는 니트로소옥시(저급) 알킬" 의 적당한 저급 알킬 부분은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알킬을 포함할 수도 있으나, 바람직한 저급 알킬은 C1 내지 C6 알킬이며, 적당한 히드록시(저급) 알킬로서는, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 등이, 적당한 니트로옥시(저급) 알킬로서는, 1-니트로옥시에틸 등이, 적당한 니트로소옥시(저급) 알킬로서는, 1-니트로옥시에틸 등을 들 수 있다.
R4의 적당한 "아미노(저급) 알킬"의 적당한 저급 알킬 부분은, 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알킬을 포함할 수 있으나, 바람직한 저급 알킬은 C1 내지 C6 알킬이며, 적당한 아미노(저급) 알킬로서는, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 피페리딘 등을 들 수 있다. 또한, 아미노(저급) 알킬의 아미노기는, 알킬기로 수식될 수도 있고, 바람직한 예로서는, 1-N,N-디메틸아미노메틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 3-N,N-디메틸아미노프로필, 1-N,N-디에틸아미노메틸, 2-N,N-디에틸아미노메틸, 3-N,N-디에틸아미노프로필을 들 수 있다.
R4의 적당한 "복소환 치환 저급 알킬"은 질소와 같은 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 5 내지 6원환의 복소환 치환 저급 알킬일 수도 있고, 그 바람직한 예로서는 피페리딘(저급) 알킬(예를 들면, 피페리딘메틸, 피페리딘에틸 등), 피페라딘(저급) 알킬(예를 들면, 피페라딘메틸, 피페라딘에틸 등)을 들 수 있고, 또한 질소와 같은 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 불포화 축합 복소환 저급 알킬이어도 좋고, 그 바람직한 예로서는 피리딘(저급) 알킬(예를 들면, 피리딘메틸, 피리딘에틸 등), 인돌(저급) 알킬(예를 들면, 인돌메틸, 인돌에틸 등)을 들 수 있다.
R4의 적당한 "아르(저급) 알킬"은, 벤질, 페네틸 등과 같은 페닐 알킬을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급)알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 적은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. 구체적으로는, 벤질 페네틸, 페닐프로필, 및 o, p, m위치의 각각의 치환기로서 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 카복시, 니트로, 디메틸 아미노기를 가지는 벤질, 페네틸, 페닐프로필 등을 들 수 있으며, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 4-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-히드록시페네틸, 3-히드록시페네틸, 4-메톡시페네틸, 4-플루오로페네틸, 4-클로로페네틸이 바람직하다.
R4의 적당한 "아르(저급) 알케닐"은, 신나밀, 스티릴 등의 페닐알케닐을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 적은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 좋다. 구체적으로는, 신나밀, 스티릴, 및 o, p, m위치의 각각의 치환기로서 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 클로로, 플루오로, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노 카복시, 니트로, 디메틸아미노기를 가지는 신나밀, 스티릴 등을 들 수 있으며, 신나밀, 스티릴, 4-히드록시신나밀, 3-히드록시신나밀, 4-메톡시신나밀, 4-플루오로신나밀, 4-클로로신나밀, 4-히드록시스티릴, 3-히드록시스티릴, 4-메톡시스티릴, 4-플루오로스티릴, 4-클로로스티릴이 바람직하다.
R4의 적당한 "아르(저급) 알키닐"은, 페닐에티닐, 페닐프로필과 같은 페닐 알키닐을 포함할 수도 있고, 이 경우, 페닐과 같은 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 적은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. 구체적으로는, 페닐에티닐, 페닐프로필, 및 o, p, m위치의 각각의 치환기로서 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 클로로, 플루오로, 니트로, 디메틸아미노기를 가지는 페닐에티닐, 페닐프로필 등을 들 수가 있고, 페닐에티닐, 페닐프로필, 4-히드록시에티닐, 3-히드록시에티닐, 4-메톡시에티닐, 4-플루오로에티닐, 4-클로로에티닐, 4-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-메톡시프로필, 4-플루오로프로피닐, 4-클로로프로피닐이 바람직하다.
R4의 적당한 "아릴"은, 페닐 또는 축합 다환상 탄화 수소(예를 들면, 나프틸, 안트라닐)을 포함할 수도 있고, 이 경우, 방향환상의 치환기로서, 저급 알킬,할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있다. 일반적으로 방향환은 평면구조를 취하기 때문에 입체 장해가 작고, 소수성이 크므로 본 목적으로 유효하나, 페닐기가 바람직하고, 방향환상의 치환기로서의 본 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는 입체 장해가 적은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 적당하다.
R4의 적당한 "헤테로사이클"은, 복소환식기라면 어느 것이어도 좋으나, 구체적으로는, 피리딜, 푸릴, 피로릴, 티오펜, 옥사조릴, 티아조릴, 이미다조릴, 피라조릴, 테오라조릴, 트리아조릴, 인드릴, 벤조티아조릴, 벤즈이미다조릴, 벤즈옥사조릴, 크마릴, 카바조릴, 피라닐, 피로닐, 키노릴, 이소키노릴, 피리미딜, 피라디릴, 피페리딜, 피페라딜, 테트라하이드로프릴을 포함할 수도 있고, 이 경우 방향환상의 치환기로서, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시이어도 좋고, 여기에는 저급 알킬 및 히드록시(저급)알킬의 저급 알킬로서는, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 좋다. 바람직한 "헤테로 사이클"로서는, 피리딜, 피페리딜, 푸릴을 들 수 있다.
R4의 적당한 "3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알킬"의 적당한 "저급 알킬" 부분은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알킬을 포함할 수도 있으나, 바람직한 저급 알킬은 C1 내지 C3 알킬이며, 적당한 시클로 알킬로 치환된 저급 알킬로서는, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실프로필, 시클로펜틸프로필등을 들 수 있다. 상기의 3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알킬은, 환 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. 구체적으로는, 4-히드록시헥실메틸, 3-히드록시시클로헥실메틸, 4-메톡시시클로헥실메틸, 4-플루오로시클로헥실메틸, 4-클로로시클로헥실메틸, 3-히드록시시클로펜틸메틸, 3-메톡시시클로펜틸메틸, 3-플루오로시클로펜틸메틸, 3-클로로시클로펜틸메틸, 4-히드록시시클로헥실에틸, 3-히드록시시클로헥실에틸, 4-메톡시시클로헥실에틸, 4-플루오로시클로헥실에틸, 4-클로로시클로헥실에틸, 3-히드록시시클로펜틸에틸, 3-클로로시클로펜틸에틸, 4-히드록시시클로헥실프로필, 3-히드록시시클로헥실프로필, 4-메톡시시클로헥실프로필, 4-플루오로시클로헥실프로필, 4-클로로시클로헥실프로필, 3-히드록시시클로펜틸프로필, 3-메톡시시클로펜틸프로필, 3-플루오로시클로펜틸프로필, 3-클로로시클로펜틸프로필이 적당하다.
R4의 적당한 "3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알키닐"의 적당한 "저급 알키닐" 부분은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알키닐을 포함할 수도 있으나, 바람직한 저급 알킬은 C2 내지 C3 알키닐이며, 적당한 시클로알킬로 치환된 저급 알키닐로서는, 시클로헥실에틸, 시클로헥실프로피닐 등을 들 수 있다. 상기의 3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알키닐은, 환 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. 구체적으로는, 4-히드록시시클로헥실에티닐, 3-히드록시시클로헥실에티닐, 4-메톡시시클로헥실에티닐, 4-플루오로시클로헥실에티닐, 4-클로로시클로헥실에티닐, 3-히드록시시클로펜틸에티닐, 3-메톡시시클로펜틸에티닐, 3-플루오로시클로펜틸에티닐, 3-클로로시클로펜틸에테닐, 4-히드록시시클로헥실프로피닐, 3-히드록시시클로헥실프로피닐, 4-메톡시시클로헥실프로피닐, 4-플루오로시클로헥실프로피닐, 4-클로로시클로헥실프로피닐, 3-히드록시시클로펜틸프로피닐, 3-메톡시시클로펜틸프로피닐, 3-플루오로시클로펜틸프로피닐, 3-클로로시클로펜틸프로피닐이 적당하다.
R4의 적당한 "3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알킬"의 적당한 "저급 알케닐" 부분은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알케닐을 포함할 수도 있으나, 바람직한 저급 알케닐은 C2 내지 C3 알케닐이며, 적당한 시클로알킬(저급)알케닐로서는, 2-시클로헥실비닐, 2-시클로펜틸비닐, 3-시클로헥실-2-프로페닐, 3-시클로펜틸비닐, 3-시클로헥실-2-프로페닐, 3-시클로펜틸-2-프로페닐등을 들 수 있다. 상기의 3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로알킬로 치환된 저급 알케닐은, 환 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급) 알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있고, 여기에서 저급 알킬 및 히드록시(저급) 알킬의 저급 알킬로서는, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. 구체적으로는, 2-(4-히드록시)-시클로헥실비닐, 2-(3-히드록시)-시클로헥실비닐, 2-(4-메톡시)-시클로헥실비닐, 2-(4-플루오로)시클로헥실비닐, 2-(4-클로로)-시클로헥실비닐, 2-(3-히드록시)시클로펜틸비닐, 2-(3-메톡시)시클로펜틸비닐, 2-(3-플루오로)시클로펜틸비닐, 2-(3-클로로)시클로펜틸비닐, 3-(4-히드록시)-시클로헥실-2-프로필, 3-(3-히드록시)-시클로헥실-2-프로페닐, 3-(4-메톡시)-시클로헥실-2-프로페닐, 3-(4-플루오로)-시클로헥실-2-프로페닐, 3-(4-클로로)-시클로헥실-2-프로페닐, 3-(3-히드록시)-시클로펜틸-2-프로페닐, 3-(메톡시)-시클로펜틸-2-프로페닐, 3-(3-플루오로)-시클로펜틸-2-프로페닐, 3-(3-클로로)-시클로펜틸-2-프로페닐이 적당하다.
R4의 적당한 "저급 알콕시"의 적당한 저급 알킬 부분은 탄소 원자 1 내지 10을 가지는 저급 알킬을 포함할 수도 있으나, 바람직한 저급 알킬은 C1 내지 C6 알킬이며, 적당한 저급 알콕시로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 들 수 있다.
R5의 적당한 "생체에 있어서의 분해가능한 카복시기의 보호기"에는, 생체에 있어서 분해가능한 것이 알려져 있는 모든 카복시기의 보호기가 포함될 수 있으나, 구체적으로는, 전술한 「의약품의 개발」제 13권, 「약물 송달법」(세자키 편집, 히로가와서점, 평성 원년 7월 발행) 116페이지의 표2. 29에 기재되어 있는 것과 같은 결합 양식에 의한 보호기가 바람직하고, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 또는 부틸에스테르 등의 에스테르를 형성하는 알콕시기, 유이의 아미노기를 가지는 아미노산 및 그 보호 아미노산 또는, 1-아시록시알콕시 등을 들 수 있다. 특히, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 아시톡시메톡시기 등이 바람직하다.
X는 질소 원자 또는 CH를 나타내나, 탄소 원자가 더욱 바람직하다.
Y1및 Y2는 상기의 원자 또는 기를 나타내나, H 또는 할로겐이 적당하다. 그리고, Y1및 Y2가 저급 알킬의 경우, 이 저급 알킬은, 입체 장해가 작은 C1 내지 C3으로 표시되는 메틸, 에틸, 프로필이 바람직하다. Y1및 Y2의 할로겐은 불소 또는 염소가 바람직하다. Y1및 Y2의 저급 알콕시로는, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있으나, 입체 장해가 작은 메톡시가 바람직하다. Y1및 Y2의 아시톡시로는, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 벤조일옥시 등을 들 수 있으나, 입체 장해가 작은 아세톡시가 바람직하다. Y1및 Y2의 아실로서는, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등을 들 수 있으나, 아세틸기가 적당하다. Y1및 Y2의 저급 알콕시 카보닐로서는, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 등을 들 수 있으나, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이 적당하다. 구체적으로는, 2-메틸, 3-메틸, 2-클로로, 2,6-디클로로, 2-플루오로, 2, 6-디플루오로, 2-히드록시, 2-메톡시, 2-아세톡시, 2-아세틸, 2-벤조일, 2-카복시, 2-메톡시카보닐, 2-니트로, 3-니트로, 2-트리플루오로메틸이 적당하다.
m은 0에서 2의 정수를 나타내나, 가장 바람직하게는 1이 적당하다.
화학식 1에 의해 나타나는 화합물 중에서도,
P 및 Q가 동시에 메틸이고, m이 1이고, X가 CH인 이하의 화학식 5로 나타나는 화합물이 바람직하다.
[화학식 5]
상기 식에서, A, Y1, Y2, R3, R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
적합한 화합물의 예로는, 에틸 N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸 N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(N,N-디에틸아미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트,에틸-N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(4-하이드록시-1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-하이드록시-1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(3-티아조리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(3-티아조리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(1-헥사메틸렌이미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-헥사메틸렌이미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(N-티오몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-티오몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(4-메틸-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-메틸-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라디노)이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라디노)이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 에틸-N-(N-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-(4-플루오로페닐-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 벤질-N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, 메틸-N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-테트라하이드로이소퀴노리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-(m-하이드록시페닐)-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-플루오로-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일-β-(3,5-디플루오로페닐)-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(디페닐아미노이미도일)-2-플루오로벤조일-β-(메틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-인드릴이미도일)2-플루오로벤조일)-β-n-부틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-(2-피리미딜)-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일-β-시클로프로필-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-메틸-1-호모피페라디노이미도일)-2-클로로벤조일)-β-n-부틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-(4,4'-디피페리디노)이미도일)-벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-(3-트리플루오로페닐)-1-피페라디노이미도일)-2-플루오로벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(4-(2-퀴노릴)-1-피페라디노이미도일)-2-메톡시벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-(3-히드록시피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-cis-3,4-디히드록시피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-(3-히드록시피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-(4-(메틸아미노)피페리디노아밀)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(N-N-cis-3,4-디히드록시피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-메틸피페코닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-메틸피페코닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-메틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-메틸니페코티닐이미도일)-2-플루오로벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-(1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데카닐)이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-(4-하이드록시페닐)-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-테트라하이드로이소퀴놀리닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-2-몰폴리닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-옥사졸리디노일이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-3-하이드록시페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-4,5-디히드로-옥사졸리디노일이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-티아졸리이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-4,5-디히드로-티아졸리이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-메틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-3-메톡시-피페리디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1,2-디히드로-트리아디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트,
N-(N-(4-(18-크라운-6-몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피레리딘아세테이트, N-(N-(40아세티디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(아세티디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(2-히드록시-피페리디닐이미도일)벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-이미다조릴이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-이미다조릴이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-(4-히드록시피페라디닐)이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(1-cis-3,4-디히드록시피로리디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-피로리디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트, N-(N-(4-(N-3,4-디히드로피로리디닐이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 적당한 염류는, 통상의 무독성 염류이며, 무기 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨 염 등), 알칼리토류 금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등); 암모니움염; 유기 염산과의 염; 예를 들면, 유기 아민(예를 들면, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피코린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌아민염 등); 무기산 부가염(예를 들면, 염산염, 취화 수소산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카본산 또는 술폰산 부가염(예를 들면, 개미산염, 초산염, 프로피온산염, 트리플루오로초산염, 말레인산염, 사과산엽, 주석산염, 숙신산염, 구연산염, 메탄 술폰산염, 벤젤술폰산염, p-톨루엔 술폰산염, 글리콜산염 등); 염기성 또는 산성 아미노산(예를 들면, 알기닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등)과의 염 등과 같은 염기와의 염 또는 산부가염을 포함하고 있어도 바람직하다.
본 발명의 화합물은 합성에 의해 제조할 수 있다. 이하, 본 발명의 화합물의 제조법을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 그 구조를 3개의 부분으로 나누어 합성하여, 각각의 유닛을 결합함으로서 제조할 수 있다. 3개의 부분이란, 화학식 1의 좌측에 위치하는 4-치환 아미디노벤조의 부분(반응식 1의 (a)), 중앙부에 위치하는 치환 β-아미노산잔기부분(반응식 1의 (b)), 및 우측에 위치하는 카본산 또는 카복시알킬을 4위치에 가지는 피페리딘 또는 피페라진 부분(반응식 1의 (c))이다. 이들의 유닛이 시판의 경우에는 그대로, 또는 반응에 관여하지 않는 관능기를 보호함으로서, 또 그렇지 않을 경우에는, 각 유닛을 적당한 방법으로 합성한 후에, 이하에 서술하는 펩티드 화학에 있어서의 일반적인 수법에 의해 제조할 수 있다(참조: 반응식 1).
[반응식 1]
더욱이, 각 유닛의 합성 전구체를 축합후에, 필요한 관능기로의 유도를 행하여 목적의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은, 분자내에 2개의 펩티드의 결합을 가지는 것으로부터, 각 아미노산형 유닛을 펩티드 화학에 있어서 통상 이용되는 방법, 예를 들면, 「The Peptides」제 1권 〔Schroder and Luhke저, Academic Press, New York, U.S.A(1966년)〕, 「펩티드 합성의 기초와 실험」〔이즈미야 노부오 저, 마루젠주식회사(1985년)〕등에 기재되어 있는 방법에 의해 제조하는 것이 가능하며, 액상의 방법 및 고상법의 어느 것에 의해서도 제조하는 것이 가능하다. 또한, 컬럼법, 뱃치법의 어느 방법도 이용할 수 있다.
펩티드 결합을 형성하기 위한 축합 방법으로서, 아지드법, 산 할라이드법, 산 무수물법, 카보디이미드법, 카보디이미드-애디티브법, 활성 에스테르법, 카보닐 이미다졸법, 산화 환원법, 효소법, 우드워드시약 K, HATU시약, Bop시약을 이용하는 방법 등을 예시하는 것이 가능하다. 또한, 고상법에서의 축합 반응은 상기한 방법중, 산무수물법, 카보디이미드법, 및 활성 에스테르법을 주요한 방법으로 들 수 있다.
더욱이, 고상법으로 펩티드 고리를 연장할 때는, C말단 아미노산을 이용하는 유기 용매에 대하여 불용인 수지 등의 지지체에 결합한다. 여기에서는, 아미노산을 수지에 결합시킬 목적으로 관능기를 도입한 수지나, 수지와 관능기의 사이에 스페이서를 삽입한 것, 또 조건에 의해 여러 곳에서 절단할 수 있는 핸들(handle)로 칭하는 고리를 도입한 수지를 목적에 따라 이용하는 것도 가능하다. 이러한 수지로서는, 예를 들면, 클로로메틸 수지등의 할로메틸 수지, 옥시 메틸 수지, 4-(옥시 메틸)-페닐아세트아미드메틸수지, 4-(옥시 메틸)-페녹시메틸수지, C말아미드화용 수지 등을 들 수 있다.
또한, 이들의 축합 반응을 행하기 전에, 통상 공지의 수단에 의해 해당 축합 반응에 관여하지 않는 카복실기나 아미노기나 수산기나 아미디노기등의 보호 수단을 실시할 수 있다. 또한, 거꾸로 해당 축합 반응에 직접 관여하는 카복실기나 아미노기를 활성화하는 것도 가능하다.
각 유닛의 축합 반응에 관여하지 않는 관능기의 보호수단에 이용하는 보호기로서는 유기 화학에 있어서 이용되고 있는 보호기, 예를 들면, 「(Protective Groups in Organic Synthesis) 〔Greene저, John Wiley & Sons, Inc.(1981년)〕등에 기재되어 있는 보호기 등에 의해 보호하는 것이 가능하다.
카복실기의 보호기로는, 예를 들면, 각종의 메틸에스테르, 에틸에스테르, 벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르, t-부틸에스테르, 시클로헥실에스테르 등의 통상 공지의 보호기를 들 수가 있다.
아미노기의 보호기로는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐기, t-부톡시카보닐기, 이소보닐옥시카보닐기, 9-플루오레닐메톡시카보닐기 등을 들 수가 있다.
수산기를 포함하는 치환β-아미노산 잔기중의 수산기의 보호기로는, 예를 들면, t-부틸기, 벤질기, 트리메틸실릴기, 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.
아미디노기의 보호기로는, 예를 들면, 벤질옥시카보닐기 등을 들 수 있다.
카복실기의 활성화된 것으로는, 예를 들면, 해당 카복실기에 대응하는 산무수물; 아지드; 펜타플루오로페놀, 2, 4-디니트로페놀, 시아노메틸알콜, p-니트로페놀, N-히드록시숙신산이미드, N-히드록시-5-노르보넨-2, 3-디카복시미드, N-히드록시부탈이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 등과의 활성 에스테르 등을 들 수 있다.
아미노기의 활성화 된 것으로는, 해당 아미노기에 대응하는 인산 아미드등을 들 수 있다.
펩티드 합성시의 축합 반응은, 통상 용매중에서 행하여진다. 해당 용매로는, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄, 초산 에틸, N, N'-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 디옥산, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 물, 메탄올 등, 또는, 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 해당 축합 반응의 반응 온도는, 통상의 경우와 같이, -30℃ 내지 50℃의 범위에서 행할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 펩티드의 제조 공정에 있어서의 보호기의 제거반응의 종류는, 펩티드의 결합에 영향을 주지 않고 보호기를 이탈시키는 것이 가능한 것에 한해, 이용하는 보호기의 종류에 따라 선택할 수 있다. 예를 들면, 염화 수소, 취화 수소, 무수 불화 수소, 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로초산, 또는 이들의 화합물등에 의한 산처리, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 히드라딘, 디에틸아민, 피페리딘 등에 의한 알칼리 처리; 액체 암모니아 중에 있어서의 나트륨 처리나 파라디움 탄소에 의한 환원; 및, 트리메틸시릴트리플래이트, 트리메틸실릴블로마이드등의 실릴화 처리 등을 들 수 있다. 또한, 상기의 산 또는 실릴화제 처리에 의한 탈보호기 반응에 있어서는, 아니솔, 페놀, 크레졸, 티오아니솔, 에탄디티올과 같은 카티온 보충제를 첨가하는 것이 탈 보호기 반응이 효율적으로 실행된다는 점에 있어서 바람직하다.
또한, 고상법으로 합성한 본 발명의 펩티드의 고상으로부터의 절단 방법도 통상 공지의 방법을 따른다. 예를 들면, 상기의 산 또는 실릴화제에 의한 처리등을 해당 절단 방법으로 들 수가 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 펩티드에 대해서는, 상기의 일련반응의 종료후에 통상 공지의 분리, 정제 수단을 구사할 수 있다. 예를 들면, 추출, 분배, 재침전, 재결정, 칼럼크로마토그래피 등에 의해, 더욱 순수한 형태로 본 발명의 펩티드를 수득할 수 있다.
다음으로 각 유닛의 합성법에 관하여 기록한다. 유닛 a(참조: 반응식 1의 (a))는, 4-치환 아미디노벤조익애시드의 상태로도, 유닛의 축합에 공여할 수 있으나, 4-시아노안식향산으로서 축합후에, 시아노기를 적당한 2급 아민을 이용하여 치환 아미디노기로 변환하는 것도 가능하다(참조 : 반응식 2).
[반응식 2]
또한, 유닛 b(참조: 반응식 1의 (b))는 치환 β-아미노산의 일반적인 합성법에 따라 얻을 수 있다. 예를 들면, 「Enantioselective Synthesis of β- Amino acids」〔Eusebio Juaristi등, Aldrichmica, Acta 제 27권(No.1), 3-11 페이지, 1994년 발행〕및 그 중에서 인용되고 있는 문헌 등에 기재되어 있는 방법등에 의해 제조할 수 있다. 또한, β-락탐의 유도체는, 그 락탐고리의 가수분해에 의한 열림 고리에 의해, 치환 β-아미노산을 부여함으로서, 「합성 화학적 견지에서 본 최근의 β-lactam고리형성 반응의 진보 II」〔나카이 코이치, 유기합성화학 제 50권, 제 2호, 112 내지 130항, 1992년발행〕「The Ester Enolate-Imine Condensation Route to beta-Lactams」〔David J. Hart Deok-Chan Ha, Chmical Reviews, 제 89권(No.7), 1447 내지 1465페이지, 1989년 발행〕및 그들중에서 인용되고 있는 문헌동에 기재되어 있는 방법등에 의해 β-락탐을 제조후, 가수분해에 의해 유닛 b를 용이하고 또한 싼 가격으로 얻을 수 있다. 더욱이, 유닛 c(참조: 반응식 1의 (c))는 상당하는 4-카복시알킬피리딘의 환원에 의해, 또는, 카본산의 탄소를 포함한 동수의 측쇄 탄소수를 가지는 4-히드록시알킬피리딘의 수상기의 산화, 및 피리딘 고리의 환원 등에 의해 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은, 혈소판 응집 저해제로서, 혈소판 응집에 기인하거나, 또는, 그것을 한 원인으로 하는 각종 질환의 치료 또는 예방에 효과적이다. 특히,심근 경색이나, 뇌경색 등 혈전 형성에 의한 혈관의 폐색을 저해 또는 예방하는 약제로서 유효하다. 또한, 심근 경색시의 관상 동맥내의 혈전에 대한 경피적 관상 동맥 형성술(PTCA)후의 급성 재폐색 저해제, 유로키나아제 등의 혈전 용해제에 의한, 경색처로의 혈전 용해 요법시의 방출 혈소판에 의한 재폐색 저해제로서, 또한, 체외로의 혈액 순환을 동반한 의학적 처치시의 혈액 응고 저해제로서 유효하다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포 집착 저해제, 항염증제, 항 류마티제, 골다증 치료약 또는 암 전이 억제제등으로의 응용도 가능하다.
상기와 같이 하여 얻을 수 있는 본 발명의 화합물을 예를 들면 상기의 혈액 응고 저해제로서 이용하는 경우에는, 그 유효 성분으로서, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 고체 또는 액체의 의약용 담체 또는 희석제와 함께, 즉 부형제나 안정제등과 함께 포함하는 제제로 하는 것이 바람직하다. 해당 제제에 있어서, 상기 유효성분의 담체 성분에 대한 비율은, 1 내지 90 중량%사이에서 변동 시키는 것이 가능하다.
해당 제제의 제형 및 투여 형태로는, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제등의 제형으로 하여 이용할 수 있다. 또한, 원말 그대로 경구 투여하는 것도 가능하고, 또한, 주사제로서, 정맥내 투여, 근육내 투여, 또는 피하 투여하는 것도 가능하다. 또한, 주사제로서 이용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 주사용의 분말로서, 사용시 조제하는 것도 가능하다.
경구, 경장 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의, 더욱이 고체 또는 액체의 의약용으로 이용되는 담체가 희석제를, 본 발명 혈소판 응집 저해제를 조제하기 위하여 이용할 수 있다. 물, 젤라틴, 유당, 전분, 스테아린산마그네슘, 타르크, 동식물 유지, 벤질 알콜, 검(gum), 폴리알킬렌글리콜, 석유수지, 야자유, 라놀린 그 외 의약으로 이용되는 다른 담체는 모두 본 발명의 혈소판 응집 저해제의 담체 또는 희석제로서 이용할 수 있다. 또한, 안정제나 습윤제나 유화제를 첨가하거나, 침투압 조정제 또는 pH조정제로서 염을 보조약으로서 적당히 이용할 수 있다. 또한, 본 발명의 혈액 응고 저해제는, 각종 질환의 치료에 있어서, 상기 유효 성분외에, 필요에 따라 다른 의약으로서 유효한 성분, 예를 들면, 다른 종류의 혈소판 응집 저해 성분을 함유시키는 것이 가능하다.
과립제, 세립제, 산제, 정제, 또는 캡슐제의 형태를 취하는 경우에는, 상기 유효 성분을 5 내지 80중량% 함유시키는 것이 바람직하다. 산제의 경우에는, 상기 유효 성분을 1 내지 30중량%의 비율로 함유시키는 것이 바람직하다. 또한, 비경구 투여중, 주사제로서 이용하는 경우에는, 1 내지 10중량%의 비율로 함유시키는 것이 바람직하다.
임상 투여량은, 경구 투여의 경우, 성인에 대하여 상기 유효 성분으로서, 1 일단 100 내지 1000mg을 내복하는 것이 바람직하다. 그러나, 환자의 연령, 증상등에 따라 적당히 투여량을 증감시키는 것도 가능하다. 상기의 본 발명의 혈소판 응집 저해제는, 1일 1회 투여도 가능하나, 적당한 간격을 2 내지 3회로 나누어 투여하는 것도 가능하다. 또한, 주사제로 이용하는 경우에는, 상기 유효 성분으로, 성인에 대하여 1회당 양1 내지 수100mg 투여하는 것이 바람직하다. 또는, 그 투여는 주사에 의한 단계 투여, 또는 점적등에 의한 지속 투여로 행하는 것이 가능하다. 또한, 체외 순환용으로 본 발명의 화합물을 이용하는 경우에는, 상기의 주사제의 형태로 이용하는 것이 가능하다. 투여량도 상기의 주사제의 투여량에 준한다.
비교예에 나타나듯이, 일반적으로, α위치가 1치환된 β-아미노산 유도체의 생리 활성은 높지 않고, 더욱이, 이 유도체의 β위치에 치환기를 도입하면, 생리 활성은 크게 저하한다. 한편, α위치가 2개의 저급 알킬로 치환된 본 발명의 β-아미노산 유도체는, 일반적으로, 미치환의 β-아미노산 유도체와 비교하여, 10배정도 생리 활성이 높고, 더욱이, β위치에 치환기를 도입하면, 생리 활성이 크게 상승한다. 이것은, 본 발명의 β-아미노산 유도체에 있어서는, β위치의 치환기를 2개의 α위치의 치환기와 아미노기로 잡음으로서, 수용체와 상호 작용할 수 있는 위치로 β위치의 치환기의 공가적 위치가 고정되기 때문으로 생각된다.
본 발명의 화합물의 β-아미노산 잔기는, 펩티드 결합을 형성하는 아미노산 잔기 부분을, 일반적으로 생체에 있어서 단백질을 구성하는 α형 아미노산 잔기로 부터, 비천연에 가까운 β형 아미노산 잔기로 치환한 것이다. 이에 의해 생체내에서 단백질 분해효소에 대한 펩티드 결합의 안정성을 매우 강화하는 것이 가능하며, 본 발명의 화합물의 체내에서의 분해를 억제하여, 약제로서의 작용 시간을 연장할 수 있다. 또한, β-아미노산 잔기로의 치환기의 도입은, 단백 분해 효소에 대한 안정성을 더욱 강화함과 동시에, 분자의 소수성을 높일 수 있어, 일반적으로 본 발명의 화합물과 같은 펩티드 결합을 가지는 화합물이 가지는, 펩티드 결합의 친수성에 기인하는 경구 흡수성이 낮음을 개성하고, 경구 투여등에서의 흡수성을 높일 수 있다.
그런데, 피브리노겐 수용체에 길항하는 화합물은, 일정의 공간적인 거리를 두고, 분자내에 염기성 부위와 산성 부위를 가지며, 이들이 수용체에 결합하는 것이 필요하다. 본 발명의 화합물에서는, 염기성 부위에는 아미디노기, 산성 부위에는 피페리딘의 4위에 결합한 지방산이 상당한다. β-아미노산 잔기의 치환기로서는, 치환기 자체가 가지는 입체적인 부피 높음에 의해, 이들 2개의 수용체 인식 부위의 수용체로의 결합을 저해하는 일 없이, 또한, 생체내 안정성 및 소수성의 상승에 의한 경구 흡수성을 향상시키는 것이라면 기본적으로는 바람직하은 것이나, 혈소판 응집 억제 능력을 높이 유지하기 위해서는, 이하의 이유로 본 기재의 치환기가 바람직하다.
즉, 본 기재의 치환기는 그 자신이 가지는 소수적인 성질에 의해, 수용체와의 새로운 상호 작용 부위를 제공하는 것이 가능하며, 본 발명의 화합물의 수용체와의 결합력을 더욱 높이는 겻이 가능하다. 또한, 본 기재의 치환기의 도입은, 자유도가 큰 직쇄상 구조를 가지는 화합물의 운동성을 규제하고, 그 입체적인 분자 구조를 고정함으로서, 고활성 발현에 필요한 입체적 구조를 안정하게 유지하는 것을 가능하게 하고, 수용체와의 결합능을 높이고 있다. 따라서, 본 기재의 치환기의 도입은 화합물의 유용성을 높이기 위하여 매우 중요하다.
또한, 화합물이 가지는 경구 흡수능은, 그 분자가 가지는 관능기의 성질에 의해, 영향을 받지만, 아미디노기는, 일반적으로 경구 흡수능에 관하여 마이너스 인자이다. 본 발명의 화합물에서는, 아미디노기 중의 아미노기를 프리에서 3급 아민으로 치환함으로서, 무 치환의 아미디노기보다도 소수성을 증강할 수 있어, 그 결과로서 더욱 높은 경구 흡수능을 획득하고 있다.
한편, 제조에 관하여, 본 발명의 화합물의 β-아미노산 잔기의 합성은, 항생 물질로서 사용되는 β-락탐류의 합성법을 그대로 이용하는 것이 가능하다. β-락탐류에 대해서는 이미 폭넓은 합성법이 개발되고 있는 것으로부터, 본 발명의 화합물은 용이하고, 또 싼 가격으로 합성할 수 있다.
이상의 관점으로부터 치환β-아미노산 잔기를 가지는 신규의 본 발명의 화합물은 피브리노겐 수용체 길항제로서 확실히 유의한 것이다.
이하에 실시예에 의해 본 발명에 대하여 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명은 이들의 실시에 한정되는 것은 아니다.
[화합물의 합성]
[실시예]
[실시예 1]
에틸 N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닌염산염(2.0g, 11.07mmol)을 10% 탄산나트륨 수용액(11.7ml)에 용해 후, 빙냉하에서 디-t-부틸디카보네이트(2.9g, 13.2mmol)의 디옥산 용액(40ml)를 가하여, 실온에서 세정한 후, 빙냉하에서 수층을 구연산으로 pH3으로 하여,이로부터 초산 에틸로 추출하였다. 모은 초산 에틸층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 나트륨으로 건조하여 용매를 제거하였다. 에테르헥산의 혼액으로부터, N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐(2.7g, quant.)의 결정을 얻었다.
이 결정 (1.2g, 4.89mmol)을 염화 메틸렌(50ml)에 용해하여, 이것에 빙냉하에서 HATU시약(2.8g, 7.37mmol) 및 디이소프로필에틸아민(5.2g, 29.35mmol)을 첨가하여, 30분간 휘저어 섞은 후, 4-피페리딘아세테이트에틸에스테르(1.26g, 7.34mmol)를 가하여, 하룻 밤 휘저어 섞었다. 용매의 제거후, 남은 찌꺼기를 초산 에틸에 용해하여, 5% 구연산 수용액, 5% 중탄산 수소 나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로, 각각 3회 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매의 제거후, 실리카겔컬럼(2.2×15cm)에 첨가하여, 헥산 : 초산에틸=5 : 1의 용액으로 용출하였다.
상당하는 분획을 모아, 용매를 제거하여, N-(N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트에틸에스테르(1.77g, 90.8%)의 분말을 얻었다.
수득한 N-(N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트에틸에스테르(0.38g, 0.95mmol)에 아니솔(0.3ml)및 TFA(10ml)를 가하여, 빙냉하에서 1시간 휘저어 섞었다. TFA를 실온에서 제거후, 남은 찌꺼기를 헥산으로 3회 세정하여, 빙냉하에서 DMF(20ml)에 용해하였다. 이 용액을 트리에틸아민으로 중화후에, 4-(4-몰폴리이미도일) 안식향산(0.25g, 1.05mmol), HOBT(0.14g, 1.05mmol), 및 WSDC(0.22g, 1.14mmol)를 가하여, 하룻 밤 휘저어 섞었다. 용매의 제거후, 남은 찌꺼기를 초산 에틸에 용해하여, 5% 구연산 수용액, 5% 중탄산 수소 나트륨 수용액, 이어서 포화식염수로, 각각 3회 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매의 제거후, 실리카겔컬럼(2.1Φ×20cm)에 첨가하여, 클로로포름 : 메탄올=30 :1의 용액으로 용출하였다.
상당하는 분획을 모아, 용매를 제거하여 표제의 화합물(108mg, 22%)의 분말을 얻었다.
[실시예 2]
N-(N-(4-몰폴리노이미도일)벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 1의 에틸 N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(28mg, 54.4mmol)을 에탄올(10ml)에 용해하여, 빙냉하에 4N NaOH수용액(3ml)을 가하여, 3시간 휘저어 섞었다. 빙냉하에서, 초산으로 중화하여, 에탄올을 제거하고, 물에 용해하여, 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 〔컬럼 : ODS 5C 1 8 (μ bondasphere, Φ19×150mm), 이동상 : (A)0.1%TFA 수용액, (B)100%CH3CN/0.1% TFA, 농도구배는 (A) : (B)=76 : 24에서 (A) : (B)=74 : 26.6분간, 유속 17ml/min]으로 정제하여, 목적하는 분획을 모아, 이것을 동결 건조함으로써, 표제의 화합물(20.3mg, 77%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 18.63분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 3]
에틸-N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 1에 기재한 에틸 N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐- 4-피페리딘아세테이트메틸에스테르(1.0g, 2.51mmol)를 아니솔(1.0ml) 및 TFA(30ml)를 첨가하여, 빙냉하에 1시간 휘저어 섞었다. TFA를 실온에서 제거한 후, 찌꺼기를 헥산으로 3회 세정하여, 빙냉하에서 DMF(50ml)에 용해하였다. 이 용액을 트리메틸아민으로 중화후에, 2-플루오로-4-시아노안식향산(0.46g, 2.76mmol), HOBT(0.37g, 2.76mmol), 및 WSDC(0.63g, 3.26mmol)를 가하여, 하룻 밤 휘저어 섞었다. 용매를 제거후 남은 찌꺼기를 초산 에틸에 용해하여, 5% 구연산 수용액, 5% 중탄산 수소 나트륨 수용액, 이어서 포화식염수로, 각각 3회 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 실리카겔컬럼(2.2×15cm)에 첨가하여, 헥산 : 초산에틸=3 : 1의 용액으로 용출하였다. 상당하는 분획을 모아, 용매를 제거하여, N-(N-2-플루오로-4-시아노벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐-4-피페리딘아세테이트에틸에스테르(855mg, 76.5%)의 분말을 얻었다.
MS : [M+Na]+계산치 446.246, 실측치 446.5
수득한 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(4.1g, 9.8mmol)를 피리딘(200ml)에 용해하여, 트리에틸아민(50ml)를 첨가한 후에, 황화수소를 포화시켜, 마개를 닫고 실온에서 하룻 밤 휘저어 섞었다. 피리딘을 제거한 후, 남은 찌꺼기를 톨루엔으로 2회 끓여 제거한 후, 아세톤(200ml)에 용해하여, 요오드화 메틸(20ml)을 첨가하여, 30분간 환류하였다. 반응액을 제거한 후, 남은 찌꺼기를 메탄올(200ml)에 용해하여, 몰포린(20ml)을 첨가하여, 2시간 환류하였다. 용매를 제거한 후, 남은 찌꺼기를 실리카겔컬럼(1.5×14cm)에 첨가하여, 클로로포름 : 메탄올=30 : 1의 용액으로 용출하였다. 상당하는 분획을 모아, 용매를 제거하고, 표제의 화합물(1.4g, 28%)의 분말을 얻었다.
[실시예 4]
N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 3의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(200mg, 0.38mmol)로부터, 표제의 화합물(160mg, 84%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 19.46분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 5]
에틸-N-(N-(4-(N,N-디에틸아미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.4g, 3.1mmol)로부터, 아민으로서 디에틸아민(3.2ml)을 이용하여, 표제의 화합물(224mg, 15%)을 얻었다.
[실시예 6]
N-(N-(4-(N,N-디에틸아미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 5의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(N,N-디에틸아미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(56mg, 0.11mmol)로부터, 표제의 화합물(29mg, 54.7%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 21.19분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 7]
에틸-N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.4g, 3.1mmol)로부터, 아민으로서 피페리딘(3.1ml)을 이용하여 표제의 화합물(487mg, 30%)을 얻었다.
[실시예 8]
N-(N-(4-(1-피페라리디이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 7의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(100mg, 0.188mmol)로부터, 표제의 화합물(85.8mg, 91%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 22.14분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 9]
에틸-N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.4g, 3.1mmol)로부터, 아민으로서 피롤리딘(2.6ml)을 이용하여, 표제의 화합물(398mg, 25%)을 얻었다.
[실시예 10]
N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 9의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(100mg, 0.194mmol)로부터, 표제의 화합물(36.4mg, 38.5%)을 얻었다.
[HPLC의 분석]
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 20.70분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 11]
에틸-N-(N-(4-(1-4-피페리도노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.4g, 3.1mmol)로부터, 아민으로서 4-피페리돈1수화물염산염(4.8g)을 메탄올에 용해하여, 트리에틸아민으로 중화한 것을 이용하여 표제의 화합물(183mg, 11%)을 얻었다.
HRMS : C29H42FN4O4[M+H]+계산치 545.3139, 실측치 545.3147
[실시예 12]
N-(N-(4-(1-4-피페리도노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 11의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(1-4-피페리도노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(30mg, 0.06mmol)로부터, 표제의 화합물(15mg, 53%)을 얻었다.
[HPLC의 분석]
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 18.49분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 13]
에틸-N-(N-(4-(4-하이드록시-1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.4g, 3.1mmol)로부터, 아민으로서 4-하이드록시피페리딘(3.1g)을 이용하여, 표제의 화합물(440mg, 26%)을 얻었다.
[실시예 14]
N-(N-(4-(4-하이드록시-1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 13의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(4-하이드록시-1-피페리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(200mg, 0.37mmol)로부터, 표제의 화합물(162mg, 86%)을 얻었다.
[HPLC의 분석]
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 18.62분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 15]
에틸-N-(N-(4-(3-티아졸리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 티아졸리딘(2.5ml)을 용해하여, 표제의 화합물(314mg, 23%)을 얻었다.
[실시예 16]
N-(N-(4-(3-티아졸리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 15의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(3-티아졸리디노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(150mg, 0.28mmol)로부터, 표제의 화합물(101mg, 71%)을 얻었다.
[HPLC의 분석]
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 20.97분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 17]
에틸-N-(N-(4-(1-헥사메틸렌이미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 헥사메틸렌이민(3.7ml)을 이용하여, 표제의 화합물(469mg, 26%)을 얻었다.
[실시예 18]
N-(N-(4-(1-헥사메틸렌이미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 17의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(1-헥사메틸렌이미노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(150mg, 0.28mmol)로부터, 표제의 화합물(103mg, 72%)을 얻었다.
[HPLC의 분석]
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6 ×250㎜)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서, 0.1% TFA 중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 23.23분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 19]
에틸-N-(N-(4-(N-티오몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 키오몰폴린(3.3ml)을 이용하여, 표제의 화합물(275mg, 15%)을 얻었다.
[실시예 20]
N-(N-(4-(N-티오몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 19의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(N-티오몰폴리노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(50㎎, 0.091mmol)로부터, 표제의 화합물(40㎎, 84%)을 얻었다.
HPCL의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 21.49분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 21]
에틸-N-(N-(4-(4-메틸-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 1-메틸피페라진(3.7ml)을 이용하여 표제의 화합물(514mg, 28%)을 얻었다.
[실시예 22]
N-(N-(4-(4-메틸-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 21의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(4-메틸-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(60mg, 0.11mmol)로부터, 표제의 화합물(43mg, 76%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 16.69분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 23]
에틸-N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 1-페닐피페라진(5.0g)을 이용하여, 표제의 화합물(237mg, 12%)을 얻었다.
[실시예 24]
N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 23의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(4-페닐-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(50mg, 0.082mmol)로부터, 표제의 화합물(41mg, 86%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 26.52분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 25]
에틸-N-(N-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(1.48g, 3.3mmol)로부터, 아민으로서 1-(4-플루오로페닐)피페라진(5.9g)을 이용하여 표제의 화합물(396mg, 19%)을 얻었다.
[실시예 26]
N-(N-(4-(4-(4-플루오로페닐-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 2와 같은 방법에 의해, 실시예 25의 화합물, 에틸-N-(N-(4-(4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지노이미도일)-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(80mg, 0.13mmol)로부터, 표제의 화합물(55mg, 72%)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 27.32분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 27]
벤질-N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 1과 같은 방법에 의해, N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닌에 4-피페리딘아세테이트벤질에스테르를 축합시켜 수득한 N-(N-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트벤질에스테르(0.5g, 0.98mmol)로부터, 실시예 1과 같은 방법에 의해, 표제의 화합물(270mg, 44%)의 분말을 얻었다.
[실시예 28]
N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)-벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 27의 화합물 벤질-N-(N-(4-(4-몰폴리노이미도일)-벤조일-β-페닐-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(54mg, 0.086mmol)를 2%초산 함유 80%메탄올 수용액(10ml)에 용해하여, 5% 파라디움카본(10mg)을 첨가후, 수소 분위기하에서 하룻밤 휘저어 섞었다. 용매를 제거하여, 1규정초산 수용액에 용해후 실시예 2와 같이 HPLC로 정제하여, 표제의 화합물(32mg, 69%1)을 얻었다.
HPLC의 분석
Wakosil-II5C18HG(Φ4.6×250mm)컬럼을 이용하여, 유속 1.0ml/min으로, 실온에서 0.1%TFA중 아세트니트릴 10 내지 55%(30분)의 농도구배 용출에서의 분석 HPLC로, 유지 시간 23.61분의 단일 피크를 나타내었다.
[실시예 29]
메틸-N-(N-(4-(1-피로리디노이미도일)-2-플루오로벤조일-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트
실시예 1과 같은 방법에 의해, N-Boc-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닌에 4-피페리딘아세테이트메틸에스테르를 축합시켜 수득한 N-(N-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트메틸에스테르를, 실시예 3과 같은 방법으로, 메틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트에 도입하여 이 화합물(1.0g, 2.3mmol)로부터, 실시예3과 같은 방법에 의해 아민으로서 피로리딘(1.9ml)을 이용하여 표제의 화합물(248mg, 21%)의 분말을 얻었다.
MS : [M+H]+계산치 503.303, 실측치 503.4
[비교예 1]
N-(N-(4-아미디노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트에틸에스테르
실시예 3과 같은 방법에 의해, 에틸-N-(N-(4-시아노-2-플루오로벤조일)-β-에틸-α,α-디메틸-β-알라닐)-4-피페리딘아세테이트(0.42mg, 0.94mol)로부터, 아민으로서 아세테이트암모늄(500mg)을 이용하여, 표제의 화합물(200mg, 48%)을 얻었다.
MS : [M+H]+계산치 463.272, 실측치 463.4
[시험예 1]
본 발명의 화합물의 혈소판 응집저해능
(PRP를 이용한 in-vitro 인간 혈소판 응집)
적어도 2주간 이상 어떠한 약도 복용하지 않고 있는 건강한 남성을 피험자로 하였다.
채혈은, 19호의 주사침과 1/10 용량의 3.8% 구연산나트륨 용액을 미리 넣어둔 플라스틱시린지를 이용하여, 공복시에 하복부의 정맥으로부터 채혈을 하였다.
채혈후, 속히 시린지를 가볍게 휘저어 섞어 양액을 혼합하였다. 이 용액을 실온에서 15분간 원심분리하여(1100rpm, 250g), 브레이크를 걸지 않고 회전을 멈춘후, 상층액을 구입 피펫으로 덜어, 다혈소판혈장(PRP)으로 실온에서 보존하였다. 원심분리후의 남은 혈액을 다시 실온에서 15분간 원심 분리하여(3500rpm, 1500g), 브레이크를 걸지 않고 정지시킨 후의 상층액을 덜어, 과혈소판 혈장(PPP)으로 하였다. PRP조제후 혈소판의 수를 계측하여, 혈소판수가 2×108/ml이상에 대해서만 이하에 서술하는 실험을 하였다.
혈소판의 응집은 8채널의 혈소판 응집 측정기(Hematracer, Nikoh Bioscience, Tokyo, Japan)을 이용하d PRP의 빛의 투과도의 변화로 측정하였다. 먼저 200㎕의 PPP, PRP를 유리 큐벳트에 넣고 37℃에서 인큐베이트후, 투과도를 측정하여 PPP의 투과도를 100%, PRP의 투과도를 0%로 하였다.
다음으로, 생리 식염수 또는 샘플을 포함하는 생리 식염수를 PRP에 10㎕가하여(최종농도 5㎍/ml)응집을 유발하고, 이후 7분간 투과도를 측정하였다. 실험은 최초로 콜라겐과 ADP를 이용하여 응집이 일어나는 것을 확인하고, 콜라겐의 최대 응집율이 70%이상이 되는 것만 취하여 실험에 이용하였다.
샘플은 2.2×102M이 되도록 생리 식염수에 용해하여, 이것을 기초로 2배의 희석계열을 조제하여 실험에 이용하였다. 생리 식염수에 불용의 샘플에 대해서는 10%의 DMSO(dimethylsulfoxide)를 포함하는 생리 식염수에 용해하였다.
결과는 이하의 식에 따라 계산한다:
샘플의 농도에 대하여 응집 억제율을 플롯한 그림을 작도하여, 이 그림으로부터 응집을 50% 억제하는 농도(IC50)를 계산하였다. 표 1에 각 샘플의 IC50을 나타낸다.
[표 1]
표 1로부터, 본 발명의 화합물은 높은 혈소판 응집저해 활성을 가지는 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 및 29의 화합물은 프로드러그(prodrug)로서 제조된 것이다.
[시험예 2]
경구 투여후의 혈장중 농도 변화(경구 투여 시험)
실험에는, 전일부터 절식시킨 SD계 숫토끼를 이용하였다. 피험물질인 실험예 4의 화합물 및 비교예 1의 화합물을 증류수에 용해하여, 경구 존데를 이용하여 위내 투여를 하였다. 투여량은 양 화합물 모두 토끼 체중 1킬로그램당, 10밀리그램으로 하였다. 투여후, 30분, 60분 또는 120분후에 채혈을 하여, 혈장 중의 각 화합물의 활성체(카본산 프리체)의 농도를 HPLC를 이용하여 측정하였다.
도 1에 결과를 나타낸다. 본 그림의 가로축은 경구투여후의 시간, 세로축은 혈장 중의 활성체 화합물의 농도를 나타내고 있다. 또한, 각 점은 토끼 3마리의 평균치 및 표준 오차를 나타내고 있다. 본 발명의 화합물인 실시예 4의 화합물은, 비교예 1의 화합물에 비하여, 모든 측정 포인트에서 유의로 높은 혈장중 농도를 나타내었다. 경구 투여 30분후의 피크치로 비교하는 약 10배의 차가 보였다. 이것은 본 발명 실시예 4의 화합물이 비교예 1의 화합물에 비하여, 분명히 생물학적 이용능(bioavailability)가 높은 것을 나타내고 있다.
[시험예 3]
급성 독성 시험
실시예 3의 화합물의 급성독성 시험결과 쥐에 대하여 1g/kg의 경구 투여에서는 어떠한 독성도 관찰되지 않았다.
[제제예 1]
실시예 1 내지 29에서 수득한 본 발명 화합물의 각각 100mg을 생리적 식염수 100ml에 용해하여, 수득한 용액을 무균적으로 2.5ml용의 앰플에 충전, 봉입하여 주사액 제제를 제조하였다.
[제제예 2]
실시예 1 내지 29에서 수득한 본 발명 화합물의 각각 500mg, 결정 셀룰로오스50mg, 유당 450mg으로 이루어지는 혼합물에, 에탄올과 물의 혼액 1ml을 가하여 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 방법에 따라 조립(造粒)하여, 과립제를 제조하였다.
[산업상이용가능성]
본 발명에 의하면, 피브리노겐 수용체에 길항하여 높은 혈소판 응집저해 활성을 가지며, 또한 생체내에서의 단백질 분해 효소에 대한 안정성, 및 경구 흡수성에 뛰어난 화합물이 제공되며, 이들 화합물은 혈소판 응집 저해제로서 유용하다.
이 제제는, 혈전 붕괴 치료중 및 치료후의 혈소판 혈전증, 혈전 색전증 및 재폐색의 예방 및 관동맥이나 다른 동맥의 혈관 형성술후 및 관동맥 바이패스 처리후의 혈소판 혈전증, 혈전 색전증 및 재폐색의 예방, 불안정 협심증의 예방, 심근 경색의 예방, 말초 순환혈류의 개선, 또는 체외 순환시의 혈액 응고의 억제에 매우 유효하다.

Claims (8)

  1. 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염:
    상기 식에서, A는 3급 아민을 나타내며; R3은 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬 또는 아릴을 나타내고; R4는 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시(저급)알킬, 니트로옥시(저급)알킬, 니트로소옥시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 복소환치환저급알킬; 아릴 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는, 아르(저급)알킬, 아르(저급)알케닐 또는 아르(저급)알키닐; 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로 사이클; 고리 부분이 저급 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복시, 히드록시(저급)알킬, 히드록시 또는 보호된 히드록시를 가질 수 있는 3 내지 8원환으로 이루어지는 시클로 알킬 또는 그의 시클로 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알키닐 또는 저급 알케닐; 또는, 저급 알콕시를 나타내며; P 및 Q는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타내거나, 또는 인접하는 탄소 원자와 함께 시클로 알킬을 형성하고; R5는 수소 원자, 또는 생체에 있어서의 분해가능한 카복실기의 보호기를 나타내며; X는 질소 원자 또는 CH를 나타내고; Y1및 Y2는 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐, 히드륵시, 저급 알콕시, 저급 아시록시, 아실, 카복실, 저급 알콕시 카보닐, 니트로 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; 및, m은 에서 2의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A가 고리형상의 3급 아민인 것을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 2, 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 3급 아민인 것을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으르 허용듸는 그의 염:
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급) 알킬 또는 아릴을 나타내며; 및, Z는 산소 원자, 유황 원자,
    수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로옥시기, 니트로소옥시기, 할로겐, 티올기 또는 치환된 티올기 또는 아릴을 측쇄에 가지는 탄소원자; 또는, 수소 원자, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아르(저급)알킬, 수산기 또는 치환된 수산기, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 니트로기, 니트로소기, 또는 아릴을 측쇄에 가지는 질소 원자를 나타내고; n1, n2및 n4는, 각각 독립적으로 0에서 6의 정수를 나타내며; 및, n3은 1에서 3의 정수를 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, P 및 0가 함께 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항의 어느 한 항에 있어서, P 및 0가 모두 메틸을 나타내며; m이 1이고; 및, X가 CH를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  6. (정정) 제1항에 내지 제5항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유용성분으로 함유하는 혈소판 응집 저해제.
  7. (정정) 제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 체순환용 혈액응고 저해제.
  8. (정정) 제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 관상 동맥 재폐색 저해제.
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