KR100584032B1 - 항혈전제로서의 비스피페리딘 - Google Patents

항혈전제로서의 비스피페리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR100584032B1
KR100584032B1 KR1020017000665A KR20017000665A KR100584032B1 KR 100584032 B1 KR100584032 B1 KR 100584032B1 KR 1020017000665 A KR1020017000665 A KR 1020017000665A KR 20017000665 A KR20017000665 A KR 20017000665A KR 100584032 B1 KR100584032 B1 KR 100584032B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
piperidyl
groups
ethyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020017000665A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010071925A (ko
Inventor
이유크리스토페
앙리마르거리뜨
지블로티에리
레쉬브리지떼
Original Assignee
라보라뜨와르 엘르 라퐁
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라보라뜨와르 엘르 라퐁 filed Critical 라보라뜨와르 엘르 라퐁
Publication of KR20010071925A publication Critical patent/KR20010071925A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100584032B1 publication Critical patent/KR100584032B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Figure 112001001030863-pct00228
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 화학식중: R1, R2, R3, Z1, Z2는 제 1항에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 GpIIb/IIIa 혈소판 수용체에 대한 피브리노겐의 고정을 억제하고, 항혈전제로서 치료에 유용하다.
항혈전제, 비스피페리딘

Description

항혈전제로서의 비스피페리딘{Bispiperidines as antithrombotic agents}
본 발명은 Gp IIb/IIIa 혈소판 수용체로의 피브리노겐의 결합에 대한 억제제인 신규화합물에 관한 것으로, 이는 항혈전제로서 치료학적으로 사용될 수 있다.
혈전(혈병) 생성시키고 이후 이를 확장시키는 병리학적 과정에서, 상기 현상의 중요 원인으로써, 혈소판의 응집은 핵심적인 단계이다. 상세하게는, 특히 동맥혈 순환 중, 혈전 개시로부터 여러 상호의존성 생화학 반응에 대한 중재는 먼저 동맥 혈관성 병변의 실제부위에서 이후 점차적으로 관의 내강에서, 가용성 피브리노겐의 불가용성 피브린 미세섬유으로의 변환을 통해 점차적으로 다수의 혈소판 응집을 유도하여, 혈소판 중량에 대한 크기를 증가시킨다.
이 혈소판 응집 메카니즘에서, Gp IIb/IIIa 수용체의 활성화는 혈소판 응집을 증폭시키는 원인이다. 두 개의 다이머를 통해 이들 수용체에 결합할 수 있는 피브리노겐은, 혈소판의 상호결합을 증폭시켜, 결과 죽종 용혈반(atheroma plaque)의 파열 자리에서 혈전을 형성하는 혈소판 덩어리의 생성을 유도한다.
중재적 심장병학(경피경관 혈관성형술; 스텐드 삽입), 심장 수술(대동맥-관상동맥 회로; 판막수술) 실행 중, 급성심장질환(심근 경색, 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 등)중 또는 어떤 뇌허혈 중에 나타나거나, 또는 마지막으로 항혈 전치료에 대한 추적 치료을 악화시킬수 있는 심근허혈중에 나타나든지 간에, 이 혈소판 응집의 메카니즘은 특히 모든 동맥혈전증에 효력이 있다.
파열된 죽상경화성 용혈반과 접촉하여 혈소판의 활성을 감소 또는 억제하는 것은 혈전증 치료 특히, 동맥 혈전증에 있어 새롭고 유효한 치료학적 시도이며, 따라서 불안정 협심증 및 심근 경색을 포함한 급성 관상동맥증후군을 억제하기 위한 유효한 수단이다.
피브리노겐의 그 수용체에 대한 결합을 억제하는 화합물은 EP-A-0 478 362 및 제이.메드.캠., 1995, 38, 3332(J. Med. Chem., 1995, 38, 3332)에 개시되어 있다.
본 발명은 Gp IIb/IIIa 수용체로의 피브리노겐의 결합에 대한 신규한 경쟁적 억제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 경구 투여될 수 있는 화합물을 제공하고, 결과 활성기간을 연장시키며 출혈 위험을 막기 위한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
Figure 112001001030863-pct00001
화학식 (I)
상기 화학식에서
ⅰ) R1은
- C1~ C4 알킬, C3~ C12 단일 또는 이중환의 시클로알킬, C 2~ C4 알케닐 또는 C2~ C4 알키닐기(이들 기들은 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다);
- 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
- 피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 피라지닐 기에서 선택된 헤테로아릴기;
- 아릴 핵이 임의로 치환된 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
[상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~C4 알킬술포닐, C1~C4 알킬옥시, 니트로 및 -COOR, -CH2COOR 또는 -O-CH2-COOR(R은 C1~ C4알킬기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환가능한 것이다]
- 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00002
[화학식 중 R4 및 R'4는 C1~ C8 알킬 및 단일 또는 다중환 C 3~ C12 시클로알킬기에서 선택되고, 이들 기들은 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것이며, 또한 R'4는 수소일 수 있거나, 또는 한편으로, R4 및 R'4는 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 기(이때 상기 두 기는 C6~ C14 아릴 또는 (C6~ C14)아릴(C1~ C4)알킬 잔기로 치환될 수 있다)를 형성한다];
- 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00003
(여기서 m은 1 내지 4 이고, R5는 페닐, 메톡시페닐, 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐 및 벤조푸릴 기에서 선택되는 것이다);
중에서 선택되고,
R2가 수소이거나, 또는
ⅱ) R1이 수소이고,
R2가 화학식 -NH-CO-R6 (여기서, R6는 C1~ C4 알콕시, C3~ C7 시클로알콕시, 벤질옥시, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 벤조디옥솔릴 및 벤조디옥사닐 기에서 선택된 것이다) 및 화학식 -NH-SO2-R7 [R7은
- 할로겐, 히드록시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1~ C5 알킬기;
- C2~ C5 알케닐기;
- 단일 또는 이중환의 C3~ C12시클로알킬기;
- 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
- 피리딜, 푸릴, 티에닐, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 이속사졸릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 티아졸일, 피라졸일, 벤조푸릴 및 벤조티아졸일 기에서 선택된 헤테로아릴기;
- 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
- 및 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00004
(화학식 중 n은1, 2 또는 3 이고, B는 -CH2-, O 또는 S 및 -NH-에서 선택된 것이다);
중에서 선택되고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, C3~ C7 시클로알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬옥시, C1 ~ C4 알킬술포닐, 니트로, 디((C1~ C4)알킬)아미노 및 -COOR, -CH2-COOR 또는 -O-CH2COOR (R은 C1~ C4 알킬기, 페닐 및 나프틸기 그리고 티에닐, 푸릴 및 피리딜 기로부터 선택된 헤테로아릴기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의로 치환된 것이다];
중에서 선택되고,
ⅲ) R3는 수소원자, C1~ C4 알킬기 및 페닐(C1~ C4)알킬기로부터 선택된 것이고;
ⅳ) A는 -NH-CHR10-, -NH-CHR10-CH2- 및
Figure 112001001030863-pct00199
에서 선택된 것이고,
(화학식 중 p는 1 또는 2이고, -R10 은 수소, C1~ C4 알킬기 및 C6 ~ C14 아릴기에서 선택된 것이다)
ⅴ) 그리고 Z1 및 Z2는 수소 또는 아민-보호기이다.
화학식(I) 화합물의 하나의 특정 그룹을 화학식(Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 나타낸다:
Figure 112001001030863-pct00006
화학식 (Ia)
화학식 중에서
ⅰ) R1은
- C1~ C4 알킬, C3~ C12 단일 또는 이중환의 시클로알킬, C 2~ C4 알케닐 또는 C2~ C4 알키닐기(이들 기로는 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다);
- 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
- 피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 피라지닐 기에서 선택된 헤테로아릴기;
- 아릴 핵이 임의로 치환된 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
[상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬술포닐, C1~ C4 알킬옥시, 니트로 및 -COOR, -CH2COOR 또는 -O-CH2-COOR(R은 C1~ C4알킬기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환가능한 것이다]
- 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00007
[화학식 중 R4 및 R'4는 C1~ C8 알킬 및 단일 또는 다중환의 C3~ C12 시클로알킬기에서 선택되고, 이들 기는 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것이며, 또한 R'4는 수소일 수 있거나, 또는 한편으로, R4 및 R'4는 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 기(이때 상기 두 기는, C6~ C14 아릴 또는 (C6~C14)아릴(C1~ C4)알킬 잔기로 치환될수 있다)를 형성한다];
- 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00008
(화학식 중 m은 1 내지 4 이고 R5는 페닐, 메톡시페닐, 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐 및 벤조푸릴 기에서 선택된 것이다);
중에서 선택되고,
R2는 수소이거나, 또는
ⅱ) R1이 수소이고
R2는 화학식 -NH-CO-R6 (R6는 C1~ C4 알콕시, C 3~ C7 시클로알콕시, 벤질옥시, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 벤조디옥솔릴 및 벤조디옥사닐 기에서 선택된 것이다) 및 화학식 -NH-SO2-R7 [R7는
- 할로겐, 히드록시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1~ C5 알킬기;
- 단일 또는 이중환의 C3~ C12 시클로알킬기;
- 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
- 피리딜, 티에닐, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴 및 이속사졸릴에서 선택된 헤테로아릴기;
- 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
- 및 하기 화학식의 기
Figure 112001001030863-pct00009
(화학식 중 n은1, 2 또는 3이다);
중에서 선택되고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬옥시, C1~ C4 알킬술포닐, 니트로, 디((C1~ C4)알킬)아미노 및 -COOR, -CH2-COOR 또는 -O-CH2COOR (R은 C1~ C4 알킬기이다) 기에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다]
중에서 선택되고,
ⅲ) R3는 수소원자, C1~ C4 알킬기 및 페닐(C1~ C4)알킬기로부터 선택된 것이고,
ⅳ) 그리고 Z1 및 Z2는 수소 또는 아민-보호기이다.
바람직한 화합물은 화학식 중 R1이 H이고 R2가 화학식 -NH-SO2-R7 의 기인 화 합물이다.
가장 바람직한 화합물로는 화학식 중 R7가 나프틸, 치환된 나프틸, 비페닐 및 페닐티에닐 기에서 선택되어지는 것이다.
아릴기의 예로는, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 플루오레닐 및 비페닐 기를 들 수 있다.
C1~ C5 알킬기는 선형 또는 분지형 일 수 있다. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 및 펜틸기가 있다.
단일환 시클로 알킬기로는 예를 들어, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기일 수 있다.
다중환 시클로알킬기로는 예를 들어 아다만틸, 노르보닐 및 캄포릴 기가 될 수 있다.
알키닐기로는 예를 들어, 에티닐, 프로파길 및 부티닐 기를 들수 있다.
알케닐기로는 예를 들어 비닐, 펜테닐 및 알릴기를 들 수 있다.
C1~ C4 알콕시기는 유사하게 선형 또는 분지형 일 수 있다. 언급될 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시 기가 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택될 수 있다.
언급될 수 있는 아민-보호기로는 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기가 있다.
'약제학적으로 허용가능한 산 부가염'은 바람직하지 않은 영향없이 유리 염기에 대하여 생물학적 특성을 나타내는 염을 제공한다. 특히 이들 염은 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 염; 디소듐 오르토포스페이트 및 모노포타슘술페이트 등의 산성 금속염; 및 유기산으로 형성될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은
a1) 하기 화학식(Ⅱ)의 산과 하기 화학식(Ⅲ)의 아민 화합물을 반응시키거나,
Figure 112001001030863-pct00010
화학식 (Ⅱ)
Figure 112001001030863-pct00011
화학식 (Ⅲ)
(화학식중 R8 및 R9은 보호기이다)
또는, a2) 하기 화학식(Ⅳ)의 산과 하기 화학식(Ⅴ)의 아민 화합물을 반응시 킴으로서
Figure 112001001030863-pct00012
화학식 (Ⅳ)
Figure 112001001030863-pct00013
화학식 (Ⅴ)
(화학식중 R8 및 R9는 보호기이다)
화학식 (Ib)를 얻고:
Figure 112001001030863-pct00014
화학식 (Ib)
b) 임의로 R2기를 다른 R2기로 전환하고
c) 그리고, 임의로 보호기를 제거함으로써, 제조할 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 아래 반응식에 따라 제조할 수 있다(여기서, R8 및 R9은 Boc):
Figure 112001001030863-pct00015
적절한 용매에서 화학식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 산을 반응시킴으로서 부가염을 통상적으로 얻을 수 있다.
반면, 강염기를 처리하여 부가염으로부터 염기화합물을 얻을 수 있다.
다음의 예들은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 나타낸다.
A- 화학식 (Ⅳ)의 산 제조
4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸} 부탄산 (화합물 3)의 합성
A-1 4-(4-피리딜-2-[2-(4-피리딜)에틸]부탄산 디히드로클로라이드(화합물 1)의 합성
에탄올 400ml 중의 4-비닐피리딘 (165g,1.49mol) 및 디에틸말로네이트(120g,0.75mol) 용액에 나트륨(3.5g, 0.15mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 대부분의 에탄올을 증발시키고 에테르(약 300ml) 중에 그 잔류물을 녹였다. 이후 염수(brine)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 이를 12시간 동안 12N 염산 400ml중에 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조하여 적갈색의 오일을 얻고, 이를 1L의 이소프로판올 중에 녹인 후 실온에서 방치하였다. 그 용액을 여과하고 이소프로판올 및 아세톤으로 헹군 후 진공하에서 건조하여 베이지색의 고체 190g을 얻었다.
수율= 74%
녹는점= 172℃
Figure 112001001030863-pct00200

A-2 4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부탄산 디히드로클로라이드 (화합물 2)의 합성
아세트산 1.5L 중의 4-(4-피리딜-2-[2-(4-피리딜)에틸]부탄산 디히드로클로라이드(118g, 0.344mol)의 혼합물을 60℃, 100psi 하에서 10% Pd/C에서 24시간 동안 수소화하였다. 이 혼합물을 여과, 증발시켜 오일을 얻었으며 에테르에서 슬러리화하여 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 여과하고 에테르로 헹군 후 건조하여 126g의 베이지색 고체를 얻었다.
수율= 104%(아세트산 포함)
녹는 점=180℃
Figure 112001001030863-pct00201

A-3 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부탄산 (화합물 3)
디-t-부틸 디카르보네이트(90g, 0.413mol)을 실온에서, 4M-NaOH 300ml(1.2mol)및 t-부탄올 300ml 중의 4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부탄 산 디히드로클로라이드(71.5g, 0.203mol) 용액에 첨가하고, 4시간 동안 계속해서 교반하였다. 유기상을 분리하여 1N HCl 및 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 시클로헥산을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 결정화하였다. 생성물을 여과하고 시클로헥산으로 헹군 후 진공하에서 건조하여 71g의 흰색 고체를 얻었다.
수율=73%
녹는 점=162℃
Figure 112001001030863-pct00202
B- 화학식 (Ⅱ)의 화합물 제조
B-1 2-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세트산 (화합물 4)의 합성
150ml의 디클로로메탄 및 피리딘(3.1g, 39.2mmole) 중의 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부탄산(18.6g, 38.6mmol) 용액에 2,4,6,-트리플루오로-1,3,5,-트리아진(3.6g, 26.7mol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 교반 후, 물을 가하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여과액을 다음 단계에서 바로 사용하였다
상기 용액을, 디클로로메탄 50ml 중의 메틸글리시아네이트 히드로클로라이드(4.9g, 39mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11g, 85.3mmol) 의 혼합 물에 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 후, 1N 염산을 가하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후 증발시켜 오일을 얻었으며 이 오일을 바로 가수분해하였다.
150ml 테르라히드로퓨란중의 상기에서 얻어진 생성물의 용액, 30ml 물 및 리튬히드록사이드 일수화물(4.2g, 100mmol)를 실온에서 30분간 교반하였다. 유기용매를 증발시킨 후 잔여물을 물로 녹여 pH로 산성화 한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜 18.2g의 흰색 고체를 얻었다.
수율= 88%(3단계동안)
Figure 112001001030863-pct00203
B-1의 합성법을 다음 화합물들의 제조에 이용하였다.
B-2 3-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노)프로판산 (화합물 5)
출발물질: 에틸 3-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드
수율= 86%
B-3 3-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]-3-메틸프로판산 (화합물 6)
출발물질: 에틸 3-아미노부타노에이트
수율=49%
Figure 112001001030863-pct00204

B-4 3-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]-3-페닐프로판산 (화합물 7)
출발 물질:에틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트 히드로클로라이드
수율 =68%
Figure 112001001030863-pct00205

B-5 (3R)-1-(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)헥사히드로-3-피리딘카르복실 산 (화합물 8)
출발물질: 에틸 (R)-니페코테이트 L-타르트레이트
수율=66%
C- 화학식 (Ib)화합물의 제조
C-1 화학식 (Ib)(R 1 ≠H, R 2 =H) 화합물의 제조
1) t-부틸 4-{3-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(화합물 9)
50ml의 에틸아세테이트 및 N-메틸모르폴린(2,2g, 22mmol) 중의 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세트산 (화합물 4) (5.4g, 10mmol) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.5g, 11mmol)을 실온에서 가하였다. 10분간 교반한 후, 에틸 3-아미노-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로피오네이트 히드로클로라이드(2.8g, 10mmol) 을 가하였다. 50℃에서 2시간동안 계속해서 교반한 후 2N 염산을 가하였다, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 증발시킨 후, 속성 크로마토그래피(flash chromatography: 20/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 6.7g의 횐색고체를 얻었다.
수율 =88%
Figure 112001001030863-pct00206
상기 설명된 방법을 다음 화합물들의 제조에 이용하였다.
2) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-(4-이소프로필페닐)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 10)
출발물질: 에틸 3-아미노-3-(4-이소프로필-페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=82%
Figure 112001001030863-pct00207

3) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 11)
출발출발: 에틸 3-아미노-3-(4-메톡시페닐)-프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=59%
Figure 112001001030863-pct00208

4) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 12)
출발물질: 에틸 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=82%
5) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({3-에톡시-1-[3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐]-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 13)
출발 물질: 에틸 3-아미노-3-(3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=61%
Figure 112001001030863-pct00209
6) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-(3-메톡시페닐)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 14)
출발 물질: 에틸 3-아미노-3-(3-메톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이 드
수율=78%
Figure 112001001030863-pct00026
7) t-부틸 4-{3-{[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 15)
출발 물질: 에틸 3-아미노-3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=83%
Figure 112001001030863-pct00027
8) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-(3-피리딜)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 16)
출발 물질: 에틸 3-아미노-3-(3-피리딜)프로피오네이트 디히드로클로라이드
수율=69%
9) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘 카르복실레이트 (화합물 17)
출발물질: 에틸 3-아미노프로피오네이트 히드로클로라이드
수율=69%
Figure 112001001030863-pct00028
10) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-1-메틸-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 18)
출발 물질: 에틸 3-아미노부타노에이트 히드로클로라이드
수율=70%
Figure 112001001030863-pct00029
11) t-부틸 4-(5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[3-에톡시-3-옥소-1-펜에틸프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 19)
출발 물질: 에틸 3-아미노-5-페닐펜타노에이트 히드로클로라이드
수율=27%
Figure 112001001030863-pct00030
12) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[(1-아다만틸아미노)카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 20)의 합성
150ml의 에틸 아세테이트 및 N-메틸모르폴린(5g, 49.5mmol) 중의 2-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세트산 (화합물 4)(6.9g, 11mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(1.7g, 12.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 흰색의 현탁액을 얻었다. 10분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 20ml 중의 벤질 (3S)-3-아미노-4-(1-아다만틸아미노)-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트(6.9g, 11.2mmol) 용액을 가하였다. 실온에서 18시간동안 계속하여 교반한 후, 2N 염산을 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 속성크로마토그래피(20/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 6.6g의 베이지색 고체를 얻었다.
수율=68%
상기에서 설명된 방법을 다음의 화합물들의 제조에 이용하였다.
13) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[[2-(1H-인돌-4-일)에틸]아미노]카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 21)
출발물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[2-(1H-인돌-4-일)에틸아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 49%
Figure 112001001030863-pct00031
14) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(4-메톡시펜에틸)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 22)
출발 물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(4-메톡시펜에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율 =59%
Figure 112001001030863-pct00032
15) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(3-페닐프로필)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 23)
출발 물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(3-페닐프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율 =79%
16) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(1,3-벤조디옥솔-5일-메틸)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 24)
출발물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 54%
17) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(3-메톡시펜에틸)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 25)
출발 물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(3-메톡시펜에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 65%
Figure 112001001030863-pct00033
18) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 26)
출발 물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(2-히드록시-1,1,-디메틸에틸)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 34%
Figure 112001001030863-pct00034
19) t-부틸 4-{3-({[2-({1-[{(1-이소프로필-2-메틸프로필)아미노}카르보닐]-(1S)-3-벤질옥시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 27)
출발물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-[(1-이소프로필-2-메틸프로필)아미노]-4-옥소부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 59%
Figure 112001001030863-pct00035
20) t-부틸 4-{3-({[2-({(1S)-3-(벤질옥시)-3-옥소-1-[(4-벤질피페리디노)카르보닐]-프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 28)
출발 물질: 벤질 (3S)-3-아미노-4-옥소-4-(4-벤질피페리디노)부타노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 55%
C-2- 화학식 (Ib)(R 1 =H, R 2 ≠H) 화합물의 제조
1) t-부틸 4-[(10S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12-트리옥소-14-페닐-13-옥사-5,8,11-트리아자테트라덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 29)의 합성
550ml의 에틸아세테이트 및 N-메틸모르폴린(19g, 188mmol) 중의 2-[(4-[1-t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세트산 (화합물 4)(46g, 85.2mmol)의 용액에 실온에서 이소부틸 클로로포르메이트(13g, 95.2mmol)을 가하여, 현탁액을 얻었다. 20분간 교반한 후, 에틸 (2S)-3-아미노-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노에이트 히드로클로라이드 (26.3g, 86.9mmol)을 가하였다. 실온에서 18시간 동안 계속하여 교반한 후, 반응 중간체를 물로, 1 N 염산으로 그리고 다시 물로서 세척하고, 황산나트륨으로 건조 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 속성크로마토그래피(20/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 61g의 흰색 고체를 얻었다.
수율=91%
Figure 112001001030863-pct00036
상기 설명된 방법을 다음의 화합물들의 제조에 이용하였다:
2) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({2-[시클로헥실술포닐)아미노]-3-메톡시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 30)
출발 물질: 메틸 3-아미노-2-[(시클로헥실술포닐)아미노]프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 81%
Figure 112001001030863-pct00037
3) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({2-[(이소프로필술포닐)아미노]-3-에톡시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 31)
출발물질: 에틸 3-아미노-2-[(이소프로필술포닐)아미노]프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
수율= 60%
Figure 112001001030863-pct00038
4) t-부틸 4-{3-({[2-({2-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)아미노]-3-에톡시-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 32)
출발물질: 에틸 3-아미노-2-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드
수율 =43%
Figure 112001001030863-pct00039
5) t-부틸 4-[(11S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-11-(에톡시카르보닐)-4,8,13-트리옥소-15-페닐-14-옥사-5,9,12-트리아자펜타 덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 33)
출발물질: 화합물 5 및 에틸 (2S)-3-아미노-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로파노에이트 히드로클로라이드
수율=65%
Figure 112001001030863-pct00040
6) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[3-({3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)-1-메틸-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 34)
출발물질: 화합물 6 및 에틸 (2S)-3-아미노-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드
수율=75%
Figure 112001001030863-pct00041
7) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[3-({3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)-3-옥소-1-페닐프로필] 아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 35)
출발물질: 화합물 7 및 에틸 (2S)-3-아미노-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드
수율=77%
Figure 112001001030863-pct00042
8) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(3R)-3-[({3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)카르보닐]테트라히드로-1(2H)-피리디닐]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 36)
출발물질: 화합물 8 및 에틸 (2S)-3-아미노-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드
수율= 67%
9)t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 히드로클로라이드 (화합물 37)의 합성
400ml의 에탄올 및 77ml의 1N 히드로클로릭 에탄올 중의 t-부틸 4-[(10S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12-트리옥소-14-페닐-13-옥사-5,8,11-트리아자테트라덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 29)(60g, 76.1mmol), 10% Pd/C(5g)의 혼합물을 30분간 25 psi, 실온에서 수소화하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 여과하고 증발시켜 52g의 베이지색 고체를 얻었다.
수율=99%
Figure 112001001030863-pct00043
상기 설명된 방법을 다음 화합물들을 제조하는데 이용하였다:
10) t-부틸 4-{3-{[(3-{[(2S)-2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-3-옥소프로필)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(화합물 38)의 합성
출발물질: 화합물 33
수율= 97%
11) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)- 3-에톡시-3-옥소-2-[(페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 39)의 합성
t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-아미노-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 37) (3.31g, 4.8mmol)을, 트리에틸아민(1.04g, 5mmol)을 포함하는 디클로로메탄 50ml에 용해시키고, 벤젠술포닐 클로라이드(0.9g, 5mmol)를 약 5℃에서 가하였다. 실온에서 2시간 뒤, 물을 첨가하였다. 유기상을 1N HCl로 세척한 후 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 속성크로마토그래피(15/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 2.8g의 흰색 고체를 얻었다.
수율= 74%
Figure 112001001030863-pct00044
상기 설명된 방법을 다음 화합물들의 제조에 이용하였다:
12) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 40)
출발물질: 피페로닐산 클로라이드(piperonylic acid chloride)
수율= 74%
13) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 41)
출발물질: 2-나프틸술포닐 클로라이드
수율=74%
Figure 112001001030863-pct00045
14) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(4-프로필페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 42)
출발물질: 4-프로필페닐술포닐 클로라이드
수율=78%
Figure 112001001030863-pct00046
15) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[((1,1'-비페닐)-4-일술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 43)
출발물질: 4-비페닐술포닐 클로라이드
수율= 81%
Figure 112001001030863-pct00047
16) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(1-나프틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 44)
출발물질: 1-나프틸술포닐 클로라이드
수율=92%
Figure 112001001030863-pct00048
17) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(4-메틸술포닐)페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 45)
출발물질: 4-(메틸술포닐)페닐술포닐 클로라이드
수율=80%
Figure 112001001030863-pct00049
18) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(2-티에닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 46)
출발물질: 2-티에닐술포닐 클로라이드
수율= 78%
Figure 112001001030863-pct00050
19) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 47)
출발물질: 4-클로로페닐술포닐 클로라이드
수율=63%
Figure 112001001030863-pct00051
20) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 48)
출발물질: 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드
수율=82%
Figure 112001001030863-pct00052
21) t- 부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(6-메톡시-2-나프틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 49)
출발물질: 6-메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드
수율 =71%
Figure 112001001030863-pct00053
22) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(메시틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 50)
출발물질: 메시틸술포닐 클로라이드
수율=67%
Figure 112001001030863-pct00054
23) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(부틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 51)
출발 물질: n-부틸술포닐 클로라이드
수율=66%
Figure 112001001030863-pct00210
24) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 52)
출발물질: 4-메틸페닐술포닐 클로라이드
수율= 68%
Figure 112001001030863-pct00055
25) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(3-메틸페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 53)
출발물질: 3-메틸페닐술포닐 클로라이드
수율=86%
Figure 112001001030863-pct00056
26) t-부틸 4-[(10S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12,12-테트라옥소-13-페닐-12λ 6 -티아-5,8,11-트리아자트리덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 54)
출발물질: 4-벤질술포닐 클로라이드
수율=49%
Figure 112001001030863-pct00057
27) t-부틸 4-[(10S, 13E)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리디닐]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12,12-테트라옥소-14-페닐-12λ 6 -티아-5,8,11-트리아자-13-테트라데켄-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 55)
출발물질: 트랜스-β-스티렌술포닐 클로라이드
수율=57%
Figure 112001001030863-pct00058
28) t-부틸 4-[(10S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12,12-테트라옥소-14-페닐-12λ 6 -티아-5,8,11-트리아자테트라덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 56)
출발물질: 화합물 55의 수소화물
수율=96%
Figure 112001001030863-pct00059
29) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 57)
출발물질: 3-트리플루오로메틸페닐술포닐 클로라이드
수율=77%
Figure 112001001030863-pct00060
30)t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-3-에톡시-2-({[3-니트로페닐]술포닐}아미노)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 58)
출발물질: 3-니트로페닐술포닐 클로라이드
수율= 55%
Figure 112001001030863-pct00061
31) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-3-에톡시-2-({[3-메톡시페닐]술포닐}아미노)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)피리딘카르복실레이트 (화합물 59)
출발물질: 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드
수율=55%
Figure 112001001030863-pct00062
32) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-([{2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(8-퀴놀릴술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 60)
출발물질: 8-퀴놀린술포닐 클로라이드
수율= 55%
Figure 112001001030863-pct00063
33) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 61)
출발물질: 3,5-디메틸-4-이속사졸릴술포닐 클로라이드
수율=81%
Figure 112001001030863-pct00064
34) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{([5-(디메틸아미노)-1-나프틸]술포닐)아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 62)
출발물질: 5-디메틸아미노-1-나프틸술포닐 클로라이드
수율=73%
Figure 112001001030863-pct00065
35) t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 63)
출발물질: 2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일술포닐 클로라이드
수율=64%
Figure 112001001030863-pct00066
36) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{([3-클로로프로필]-술포닐)아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트(화합물 64)
출발물질: 3-클로로프로필술포닐 클로라이드
수율=68%
Figure 112001001030863-pct00067
37) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{([4-메톡시-1-나프틸]술포닐)아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 65)
출발물질: 4-메톡시-1-나프틸술포닐 클로라이드
수율=71%
Figure 112001001030863-pct00068
38) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-[({2-[((2S)-2-{([6,7-디메톡시-2-나프틸]술포닐)아미노}-3-에톡시-3-옥소프로필)아미노]-2-옥소에틸}아미노)카르보닐]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 66)
출발물질: 6,7-디메톡시-2-나프틸술포닐 클로라이드
수율=63%
Figure 112001001030863-pct00069
39) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 67)
출발물질: 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일술포닐 클로라이드
수율=54%
Figure 112001001030863-pct00070
40) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-2-({[3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 68)
출발물질: 3,5-디메틸- 1H-피라졸-4-일술포닐 클로라이드
수율=50%
Figure 112001001030863-pct00071
41) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(3-피리딜술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 69)
출발물질: 3-피리딜술포닐 클로라이드
수율=61%
Figure 112001001030863-pct00072
42)t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 70)
출발물질:1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐 클로라이드
수율=61%
Figure 112001001030863-pct00073
43) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 71)
출발 물질: 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐 클로라이드
수율:61%
Figure 112001001030863-pct00074
44) t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-벤조티오펜-2-일술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 72)
출발 물질: 1-벤조티오펜-2-일술포닐 클로라이드
수율=74%
Figure 112001001030863-pct00075
45) t-부틸 4-{5-[1-t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,5-디메틸-3-푸릴]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 73)
출발 물질: 2,5-디메틸-3-푸릴술포닐 클로라이드
수율=78%
Figure 112001001030863-pct00076
46) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[4-시클로헥실페닐]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 74)
출발물질: 4-시클로헥실페닐술포닐 클로라이드
수율=64%
Figure 112001001030863-pct00077
47) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-3-에톡시-2-({[4-플루오로-1-나프틸]술포닐}아미노)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 75)
출발물질: 4-플루오로-1-나프틸술포닐 클로라이드
수율=64%
Figure 112001001030863-pct00078
48) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-3-에톡시-2-({[4-클로로-1-나프틸]술포닐}아미노)-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸)테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 76)
출발물질: 4-클로로-1-나프틸술포닐 클로라이드
수율=63%
Figure 112001001030863-pct00079
49) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 77)
출발물질: 2,3-디히드로-1-벤조퓨란-5-일술포닐 클로라이드
수율=74%
Figure 112001001030863-pct00080
50) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-{[4-(2-티에닐)페닐술포닐]아미노}프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 78)
출발물질: 4-(2-티에닐)-페닐술포닐 클로라이드
수율= 78%
Figure 112001001030863-pct00081
51) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-{[2-(2-티에닐)페닐술포닐]아미노}프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 79)
출발물질: 2-(2-티에닐)-페닐술포닐 클로라이드
수율=63%
Figure 112001001030863-pct00082
52) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-{[4-(2-푸릴)페닐술포닐]아미노}프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 80)
출발 물질: 4-(2-푸릴)-페닐술포닐 클로라이드
수율=62%
Figure 112001001030863-pct00083
53) t-부틸 4-{3-{[(2-{[(2S)-2-({1-벤조푸란-2-일술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 81)
출발 물질: 1-벤조푸란-2-일술포닐 클로라이드
수율=52%
Figure 112001001030863-pct00084
54) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(2-나프틸메틸술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 82)
출발 물질: 2-나프틸메탄술포닐 클로라이드
수율= 61%
Figure 112001001030863-pct00085
55) t-부틸 4-{5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-{[(2-{[(2S)-2-({[2,3-디히드로-1H-인덴-5-일]술포닐}아미노)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 83)
출발물질: 5-인단술포닐 클로라이드
수율=62%
Figure 112001001030863-pct00086
56) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-{[(5-페닐-2-티에닐)술포닐]아미노}프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 84)
출발 물질: 5-페닐-2-티오펜술포닐 클로라이드
수율= 60%
Figure 112001001030863-pct00087
57) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({(2S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프테닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 85)
출발물질: 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌술포닐 클로라이드
수율= 12%
Figure 112001001030863-pct00088
58) t-부틸 4-[(10S, 13E)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12,12-테트라옥소-12λ 6 -티아-5,8,11-트리아자-13-헵타데켄-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 86)
출발 물질: (E)-1-펜테닐술포닐 클로라이드
수율= 21%
Figure 112001001030863-pct00089
59) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[3-({(3S)-3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 87)
출발 물질: 화합물 38 및 2-나프틸술포닐 클로라이드
수율=76%
60) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[3-({(3S)-3-에톡시-3-옥소-2-[(페닐술포닐)아미노]프로필}아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 88)
출발 물질: 화합물 38 및 벤젠술포닐 클로라이드
수율= 76%
Figure 112001001030863-pct00091
61)t-부틸 4-[(10S)-3-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}-13-(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)-10-(에톡시카르보닐)-4,7,12,12-테트라옥소-12λ 6 -티아-5,8,11-트리아자트리덱-1-일]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 89)
에틸 (2S)-3-아미노-2-({[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐}아미노)프로파노에이트 히드로클로라이드 및 화합물 4를 출발물질로하여, 상기 설명된 화합물 29의 제조방법을 따름.
수율=78%
Figure 112001001030863-pct00092
62) (2R)-3-({2-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세틸}아미노)-2-[(2-나 프틸술포닐)아미노]프로판산 (화합물 90)
200ml의 THF 및 N-메틸모르폴린(5g, 49.5mmol) 중의 2-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세트산 (화합물 4)(10.8g, 20mmol) 용액에 이소부틸클로로포르메이트 (3.3g, 24.2mmol)을 실온에서 가하여, 현탁액을 얻었다. 20분간 교반한 후, (2R)-3-아미노-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로판산(8g, 25mmol) 및 물(80ml)의 혼합물을 0℃에서 가하였다. 0~ 5℃에서 30분간 교반하고 이후, 실온에서 18시간동안 계속하여 교반하였다. THF을 증발시키고 수용액을 1N 염산으로 pH2로 산성화하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 이 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 속성 크로마토그래피(10/0.5/0.5 디클로로메탄/메탄올/아세트산)로 정제하여 8.3g의 베이지색 고체를 얻었다.
수율= 51%
Figure 112001001030863-pct00093
D- 경로 a 2 에 따른 화학식 (Ib) 화합물의 제조:
화학식(Ⅴ)의 아민과 화학식(Ⅳ)의 산과의 반응
63) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아 미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 91)
디클로로메탄 50ml중의 4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일 플루오라이드(참조. 합성 B-1)(1.55g, 3mmol)용액에 에틸 3-[(2-아미노-2-페닐에타노일)아미노]-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드(1.7g, 3mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.8g, 6.2mmol)을 실온에서 가하였다. 30분간 교반후, 물을 가하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 속성 크로마토그래피(20/1 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 1.2g의 흰색 고체를 얻었다.
수율=44%
Figure 112001001030863-pct00094
이 방법을 다음의 화합물을 제조하는데 사용하였다:
64) t-부틸 4-[5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-3-({[2-({3-에톡시-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-옥소프로필}아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)펜틸]테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 92)
출발 물질: 에틸 3-[(2-아미노프로파노일)아미노]-2-[(2-나프틸술포닐)아미 노]프로파노에이트 히드로클로라이드
수율= 71%
Figure 112001001030863-pct00095
실시예 1:
에틸 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로파노에이트 히드로클로라이드
(CRL42725)
t-부틸 4-{3-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 9)(3.3g, 4.35mmol)을 디옥산 5ml에서 용해하였다. 이후 4N 디옥산-히드로클로린산 용액 10ml를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 계속하여 교반한 후 방치하여 상기 디옥산을 분리해 내었다. 에테르를 가하고 방치하여 다시 분리해 낸 다음 결과의 물질을 증발 건조시켰다. 흰색 파우더를 얻고 이를 약 150ml의 물에 용해하고 여과하였다. 여과액을 동결건조하여 2.4g의 흰색 고체를 얻었다.
수율 =87%
MS(ES): m/z 559 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00096
실시예 1에서 설명된 방법을 다음의 화합물들을 제조하는데 이용하였다.
실시예 2:
에틸 3-[3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)페닐]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드 (CRL42640)
출발물질: 화합물 13
수율=92%
Figure 112001001030863-pct00097
실시예 3:
에틸 3-[3-(3-메톡시페닐)]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드 (CRL42661)
출발물질: 화합물 14
수율= 93%
Figure 112001001030863-pct00098
실시예 4:
에틸 (2S)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드 (CRL42968)
출발물질: 화합물 41
수율=100%
[α]D -16.5 (C=0.97, H2O)
MS(ES): m/2 644 (m+H)+
Figure 112001001030863-pct00099
실시예 5:
3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜) 에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42630)
테트라히드로퓨란 80ml 및 물 20ml중의 t-부틸 4-{3-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]아미노}-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-5-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]펜틸}테트라히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (화합물 9)(7.6g, 10mmol)용액에 리튬히드록사이드 일수화물 1g(23.8mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 방치한 후, 유기용매를 증발시켰다. 물을 가한 후 그 혼합물을 pH2로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 여과액을 증발시켜 6.3g의 산을 얻었다.
이렇게 얻어진 산을 에틸아세테이트 10ml에 용해시키고 3N 에틸아세테이트-염산용액 50ml를 가하였다. 실온에서 30분간 계속하여 교반하였다. 혼합물을 방치하여 분리시켰다. 물 첨가(약 200ml)후 동결건조하여, 4.7g의 흰색 고체를 얻었다
수율=78%
MS(ES): m/z 531 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00100
실시예 5에 설명된 방법을 다음의 화합물들 제조에 이용하였다.
실시예 6:
3-(4-이소프로필페닐)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에 틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42548)
출발물질: 화합물 10
수율= 98%
MS-Cl: m/z 529 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00211
실시예 7:
3-(4-메톡시페닐)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42549)
출발물질: 화합물 11
수율=98%
MS-Cl: m/z 517 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00212
실시예 8:
3-(3,4-디메톡시페닐)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42590)
출발물질: 화합물 12
수율=80%
MS-Cl: m/z: 547 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00103
실시예 9:
3-[(3-카르복시메톡시)페닐]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42639)
출발물질: 화합물 13
수율=79%
Figure 112001001030863-pct00104
실시예 10:
3-(3-메톡시페닐)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42660)
출발물질: 화합물 14
수율= 81%
MS(ES): m/2 517 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00105
실시예 11:
3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42718)
출발물질: 화합물 15
수율= 84%
MS(ES): m/z 545 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00106
실시예 12:
3-(3-피리딜)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 트리히드로클로라이드 (CRL42722)
출발물질: 화합물 16
수율=95%
MS(ES): m/z 488 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00107
실시예 13:
3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43040)
출발물질: 화합물 17
수율=100%
MS(ES): m/z 411 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00108
실시예 14:
3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL43041)
출발물질: 화합물 18
수율= 100%
MS(ES): m/z 425 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00109
실시예 15:
5-페닐-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}펜탄산 디히드로클로라이드 (CRL43042)
출발물질: 화합물 19
수율=100%
MS(ES): m/z 515 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00110
실시예 16:
(3S)-4-(1-아다만틸아미노)-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42592)
출발물질: 화합물 20
수율=94%
MS(ES): m/z 588 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00111
실시예 17:
(3S)-4-{[2-(1H-인돌-4-일)에틸]아미노}-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42678)
출발물질: 화합물 21
수율= 100%
MS(ES): m/z 597 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00112
실시예 18:
(3S)-4-[(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)- 2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42694)
출발물질: 화합물 22
수율=97%
Figure 112001001030863-pct00113
실시예 19:
(3S)-4-(3-페닐프로필아미노)-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42719)
출발물질: 화합물 23
수율=100%
MS(ES): m/z 572 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00114
실시예 20:
(3S)-4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미노]-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42720)
출발물질: 화합물 24
수율=90%
MS(ES): m/z 588 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00115
실시예 21:
(3S)-4-[(3-메톡시페닐)아미노]-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42721)
출발 물질: 화합물 25
수율=100%
Figure 112001001030863-pct00116
실시예 22:
(3S)-4-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42726)
출발물질: 화합물 26
수율=100%
MS(ES): m/z 526 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00117
실시예 23:
(3S)-4-[(1-이소프로필)-2-메틸프로필)아미노]-4-옥소-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42727)
출발물질: 화합물 27
수율=89%
MS(ES): m/z 552 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00118
실시예 24:
(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42717)
출발물질: 화합물 29
수율=97%
[α]D -8 (C=2.2, H2O)
MS(ES): m/z 560 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00119
실시예 25:
2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일카르보닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로 라이드 (CRL42731)
출발물질: 화합물 40
수율=100%
MS(ES): m/z 574 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00120
실시예 26:
2-[(페닐술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42724)
출발물질: 화합물 39
수율=95%
MS-Cl: m/z 566 (M)+
Figure 112001001030863-pct00121
실시예 27:
(2S)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노)프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42796)
출발물질: 화합물 41
수율= 91%
[α]D -10.1 (C=0.86, H2O)
MS(ES): m/z 616 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00122
실시예 28:
2-{[(4-프로필페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42811)
출발물질: 화합물 42
수율=94%
MS(ES): m/z 608 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00123
실시예 29:
(3S)-4-옥소-4-(4-벤질피페리디노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-부탄산 디히드로클로라이드 (CRL42591)
출발물질: 화합물 28
수율=89%
MS(ES): m/z 612 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00124
실시예 30:
2-[([1,1-비페닐]-4-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42913)
출발 물질: 화합물 43
수율=96%
MS(ES): m/z 642 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00125
실시예 31:
2-[(1-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42914)
출발 물질: 화합물 44
수율=96%
MS(ES): m/z 616 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00126
실시예 32:
2-({[4-(메틸술포닐)페닐]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42969)
출발 물질: 화합물 45
수율=91%
MS(ES): m/z 644 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00127
실시예 33:
2-[(2-티에닐술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42985)
출발물질: 화합물 46
수율=97%
MS(ES): m/z 572 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00128
실시예 34:
2-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42986)
출발 물질: 화합물 47
수율=92%
MS(ES): m/z 600 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00129
실시예 35:
2-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이 드 (CRL42999)
출발물질: 화합물 48
수율=97%
MS(ES): m/z 584 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00130
실시예 36:
(2S)-2-{[(6-메톡시-2-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43000)
출발물질: 화합물 49
수율=90%
[α]D -10 (C=1, H2O)
MS(ES): m/z 646 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00131
실시예 37:
2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43031)
출발물질: 화합물 50
수율=98%
MS(ES): m/z 608 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00132
실시예 38:
(2S)-2-[(부틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43032)
출발물질: 화합물 51
수율=90%
[α]D -10.5 (C=1, H2O)
MS(ES): m/z 546 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00133
실시예 39:
2-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43033)
출발물질: 화합물 52
수율=87%
MS(ES): m/z 580 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00134
실시예 40:
2-{[(3-메틸페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43043)
출발물질: 화합물 53
수율=99%
MS(ES): m/z 580 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00135
실시예 41:
2-[(벤질술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43055)
출발물질: 화합물 54
수율=99%
MS(ES): m/z 580 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00136
실시예 42:
2-({[(E)-2-페닐에테닐]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43057)
출발 물질: 화합물 55
수율=100%
MS(ES): m/z 592 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00137
실시예 43:
2-[(2-펜에틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43056)
출발물질: 화합물 56
수율=96%
MS(ES): m/z 594 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00138
실시예 44:
2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43058)
출발물질: 화합물 57
수율=93%
MS(ES): m/z 634 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00139
실시예 45:
2-{[(3-니트로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43059)
출발물질: 화합물 58
수율=90%
MS(ES): m/z 611 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00140
실시예 46:
2-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43060)
출발물질: 화합물 59
수율=95%
MS(ES): m/z 596 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00141
실시예 47:
2-[(8-퀴놀리닐술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 트리히드로클로라이드 (CRL43061)
출발물질: 화합물 60
수율= 100%
MS(ES): m/z 617 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00142
실시예 48:
2-{[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43068)
출발물질: 화합물 61
수율= 85%
MS(ES): m/z 585 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00143
실시예 49:
2-({[5-(디메틸아미노)-1-나프틸)술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 트리히드로클로라이드 (CRL43069)
출발물질: 화합물 62
수율=100%
MS(ES): m/z 659 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00144
실시예 50:
2-({[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43070)
출발물질: 화합물 63
수율=100%
MS(ES): m/z 644 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00146
실시예 51:
2-{[(3-클로로프로필)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43078)
출발물질: 화합물 64
수율=100%
MS(ES): m/z 566 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00147
실시예 52:
2-{[(4-메톡시-1-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43079)
출발물질: 화합물 65
수율=95%
MS(ES): m/z 646 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00148
실시예 53:
2-{[(6,7-디메톡시-2-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43080)
출발물질: 화합물 66
수율=86%
MS(ES): m/z 676 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00149
실시예 54:
2-{[(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43120)
출발물질: 화합물 67
수율=94%
MS(ES): m/z 601 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00150
실시예 55:
2-{[(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43121)
출발물질: 화합물 68
수율=98%
MS(ES): m/z 584 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00151
실시예 56:
2-[(3-피리딜술포닐)아미노] 3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 트리히드로클로라이드 (CRL43122)
출발물질: 화합물 69
수율=69%
MS(ES): m/z 567 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00152
실시예 57:
2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43123)
출발물질: 화합물 70
수율=91%
MS(ES): m/z 610 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00153
실시예 58:
2-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43124)
출발물질: 화합물 71
수율=91%
MS(ES): m/z 624 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00154
실시예 59:
2-[(1-벤조티오펜-2-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43125)
출발물질: 화합물 72
수율=99%
MS(ES): m/z 622 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00155
실시예 60:
2-{[(2,5-디메틸-3-푸릴)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43131)
출발물질: 화합물 73
수율=99%
MS(ES): m/z 584 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00156
실시예 61 :
2-{[(4-시클로헥실페닐)술포닐]아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이 드 (CRL43132)
출발물질: 화합물 74
수율=94%
MS(ES): m/z 648 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00157
실시예 62:
2-{[(4-플루오로-1-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43133)
출발물질: 화합물 75
수율=90%
MS(ES): m/z 634 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00158
실시예 63:
2-{[(4-클로로-1-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43134)
출발물질: 화합물 76
수율= 91%
MS(ES): m/z 650 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00159
실시예 64:
2-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43142)
출발물질: 화합물 77
수율=94%
MS(ES): m/z 608 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00160
실시예 65:
2-({[4-(2-티에닐)페닐]술포닐}아미노) 3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43143)
출발물질: 화합물 78
수율=66%
MS(ES): m/z 648 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00161
실시예 66:
2-({[2-(2-티에닐)페닐]술포닐}아미노) 3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이 드 ( CRL43144)
출발물질: 화합물 79
수율= 97%
MS(ES): m/z 648 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00162
실시예 67:
2-({[4-(2-푸릴)페닐]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43146)
출발물질: 화합물 80
수율=84%
MS(ES): m/z 632 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00163
실시예 68:
2-[(1-벤조푸란-2-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43147)
출발물질: 화합물 81
수율=94%
MS(ES): m/z 606 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00164
실시예 69:
2-{[(2-나프틸메틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43158)
출발물질: 화합물 82
수율=88%
MS(ES): m/z 630 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00165
실시예 70:
2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43159)
출발물질: 화합물 83
수율=94%
MS(ES): m/z 606 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00166
실시예 71:
2-{[(5-페닐-2-티에닐))술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이 드 (CRL43160)
출발물질: 화합물 84
수율=97%
MS(ES): m/z 648 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00167
실시예 72:
2-[(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐술포닐)아미노]3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43161)
출발물질: 화합물 85
수율=97%
MS(ES): m/z 620 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00168
실시예 73:
2-{[(E)-1-펜테닐술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43176)
출발물질: 화합물 86
수율=93%
MS(ES): m/z 558 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00169
실시예 74:
2-[(시클로헥실술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43190)
출발물질: 화합물 30
수율= 93%
MS(ES): m/z 572 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00170
실시예 75:
2-[(이소프로필술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43191)
출발물질: 화합물 31
수율=97%
MS(ES): m/z 532 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00171
실시예 76:
2-[(1,3-벤조티아졸-2-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43194)
출발물질: 화합물 32
수율=98%
MS(ES): m/z 623 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00172
실시예 77:
(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{[3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)프로파노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43022)
출발물질: 화합물 33
수율=88%
MS(ES): m/z 574 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00173
실시예 78:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)프로파노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43021)
출발물질: 화합물 87
수율=84%
MS(ES): m/z 630 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00174
실시예 79:
2-[(페닐술포닐)아미노]-3-{[3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)프로파노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43145)
출발물질: 화합물 88
수율=86%
MS(ES): m/z 580 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00175
실시예 80:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)부타노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43195)
출발물질: 화합물 34
수율=100%
MS(ES): m/z 644 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00176
실시예 81:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[3-페닐-3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)부타노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이 드 (CRL43196)
출발물질: 화합물 35
수율= 87%
MS(ES): m/z 706 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00177
실시예 82:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[((3R)-1-{4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}헥사히드로-3-피리딜)카르보닐]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43197)
출발물질: 화합물 36
수율=93%
MS(ES): m/z 670 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00178
실시예 83:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-페닐-2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)에타노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43210)
출발물질: 화합물 91
수율=94%
Figure 112001001030863-pct00179
실시예 84:
2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)프로파노일]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43214)
출발물질: 화합물 92
수율=89%
Figure 112001001030863-pct00180
실시예 85:
2-({[(7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일)메틸]술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL43215)
출발물질: 화합물 89
수율=90%
Figure 112001001030863-pct00181
실시예 86:
(2R)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산 디히드로클로라이드 (CRL42956)
(2R)-3-({2-[(4-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]-2-{2-[1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]에틸}부타노일)아미노]아세틸}아미노)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]프로판산 (화합물 90)(8g, 9.8mmol)을 30ml 에틸아세테이트에 용해시킨 후 3N 에틸아세테이트-염산 150ml을 실온에서 첨가하였다. 40분간 계속해서 교반한 후, 에틸 아세테이트를 가하였다. 진공하에서 건조하여 흰색의 파우더를 얻었다. 물 500ml 첨가 후, 동결건조하여 5.92g의 흰색 고체를 얻었다.
수율=98%
[α]D + 9.5 (C=0.15, H2O)
MS(ES): m/z 616 (M+H)+
Figure 112001001030863-pct00182

혈소판 응집에 대한 화학식 (I) 화합물의 억제작용에 대한 연구를 인 비트로(in vitro)로 수행하였다. 즉 혈액응고를 방해할 수 있는 어떠한 물질 또는 약물도 가하지 않은 실험용 동물(기니픽) 및 건강한 사람을 대상으로 표준조건하에서 채취한 혈액 샘플로부터 사용직전에 분리한 혈소판과 다양한 농도의 화합물 용액을 바로 접촉시킴으로써 수행하였다. 또한 항-혈소판 응집 작용에 대한 연구를 엑스 비보/비트로(ex vivo/vitro)에서, 즉 상기 테스트 물질 중 흡수되어 혈액중 순환하는 분획에 의해 유도된 항-응집 작용의 강도 및 지속시간을 측정하고자 기니픽에 본 발명의 물질을 투여하여 수행하였다..
1. 인 비트로 약리학적 연구
1.1. 기니픽 혈소판에 대한 연구
극미량의 응고도 방지하기 위하여, 트리소듐 시트레이트(수용액의 농도: 1.55%) 0.5ml당 4.5ml 의 비로 숫컷의 던킨-하틀리 기니픽(중량330g)의 심장내 세공(Puncture)으로부터 혈액을 채취하였다. 150g에서 15분간 혈액 전체를 원심분리하여 혈소판-풍부 플라즈마(PRP: platelet-rich-plasma)를 얻었다.
PRP를 "풀(Pools)"로 수집하였다. 컬처 ZM 햄마톨로지 자동 장치(Coulter ZM haematology automatic device)를 사용하여 이들 풀에 포함된 혈소판들을 계산하였다: 필요에 따라, 플라즈마 중의 혈소판 농도가 200,000 내지 400,000 혈소판/mm3 이내가 되도록 희석하였다. 동시에 이들 풀의 다른 샘플들은 1500g에서 15분간 원심분리하여 혈소판-부족 플라즈마(PPP:platelet-poor-plasma)를 제조하도록 하였다.
콜라겐 용액(1㎍/ml)를 단일 부피의 PRP에 첨가하고, 혈전 존재에 대한 광학 검출에 사용되는 크로노-로그 코퍼레이션 응집측정기(Chrono-log Corporation aggregomater)(490-D1 또는 560VS)를 사용하여 혈소판 응집에 대한 속도론적 연구를 수행하였다.
소정 부피의 용매(대조군)를 첨가하고 PRP 풀의 샘풀에 대한 화합물의 농도: 1.5×10-8M, 7×10-8M, 1.5×10-7M, 3×10-7M, 7×10-7 M, 1.5×10-6M 및 7×10-5M 를 증가시켜 50% 억제농도(IC50)를 결정하였다. 37℃에서 3분동안 교반하면서 접촉시킨후, 응집 억제를 측정하였다.
1.2 인간 혈소판에 대한 연구
같은 나이의 10명의 건강한 사람을 대상으로 한 군에서 팔꿈치 겹침부분의 정맥내 세공으로부터 정맥혈을 채취하고 0.129M 소튬 시트레이트 수용액(혈액 9부피당 시트레이트 용액 1부피)을 포함하는 유리관내에 수집하였다. 혈소판-풍부 플라즈마(PRP)를 얻기 위하여 각각의 관을 먼저 20℃, 100g에서 15분간 원심분리하였다: 이 PRP를 제거한 후, 이번에는 혈소판-풀 플라즈마(PPP)를 제거하기 위하여 15분간 2000g에서 관을 원심분리하였다.
각각의 확인된 PRP샘플에 대하여, 컬처 ZM 계산기를 사용하여 혈소판을 계산하였다. 다음, 10-8M→10-5M 구간을 포함하는 범위내에서 각각의 화합물 농도(농도예: 10-8M, 5×10-7M, 3×10-7M, 10-7M, 8×10-6M, 6×10-6M, 4×10-6M, 2×10-6M, 10-6M, 5×10-5M, 10-5M)를 증가시키는 첨가제로써 기능하는 컬트로닉스(5㎍/ml의농도에서 사용된)로부터 크로모-파(Chromo-par) 시약 콜라겐 글루코오스 용액 첨가로 인해 유발된 혈소판 응집 억제의 변화율 연구에 각각의 샘플을 사용하였다. 앞서, 각각의 화합물에 대하여, 10-3M의 수용액을 제조하였다. 혈소판 응집에 대한 용매의 기대 효과(기준값)를 체크하기 위한 대조 테스트를 각각 일련의 측정에 도입하고, 37℃에서 교반과 동시에 3분간 직접 접촉시킨 후, 측정하였다.
각각의 화합물 농도에 대해 측정된 혈소판 응집 억제에 대한 백분율로부터, 50% 억제 농도(IC50)을 계산하였다.

2. 기니픽에서의 엑스 비보/비트로 약리학적 연구
상기 언급된 기니픽(던킨-하트리 주)에서의 화합물의 항-혈소판-응집 작용을 평가하였다. 고정시킨 기니픽으로부터 혈액을 채취하기 전, 2h, 4h, 6h, 8h 또는 12h에서 위경로(g.r.)를 통하여 각각의 부형제(5ml/kg)에 투여량 150mg/kg 내지 10mg/kg 범위의 각각의 생성물을 투여하였다. 동물들의 처치에 있어서 각 배치는 무작위적이다.
혈액을 채취하고, 상기 시험관내 연구에서 설명된 것과 동일한 조건하에서 처리하였다.
각각의 테스트 농도에서 얻어진 혈소판 응집 억제 결과로 각각의 테스트 생성물에의 IC50농도, 억제효과의 속도(Kinetics) 및 작용 지속기간을 계산할 수 있다.
그 결과는 다음의 표에서와 같다.
<표 1>
Figure 112001001030863-pct00230
Figure 112001001030863-pct00214
-: 유효하지않은 데이타
또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산과의 염을 유효량 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명은 이들 화합물중 어느 하나를 유효량 포함하는, 혈액 혈소판의 응집을 억제하기 위한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
- 이들 화합물의 유효량을 이들 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈액 혈소판에 대한 피브리노겐의 결합을 억제하는 방법,
이들 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액응고를 치료하는 방법,
이들 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈전성 위해를 방지하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 특히, 다음의 분야에서 이용될 수 있다.
i) 심장수술 (관상동맥 바이패스) 또는 중재적심장병학 (경피경관혈관성형술, endartectomy, 스텐트삽입) 중의 동맥혈전증 위해의 급성 예방:
-이 같은 경우, 동맥혈전증 위해에 대해 알려진 예방치료제에 상기 화합물을 첨가한다; 중재 전에 아세틸살리사이클린산의 경구투여(경구적으로 150~ 500mg/j)를 시작하고 그 후 다음에 따라 계속한다; 중재동안 비-분할된 헤파린의 정맥내 주입을 시작하여 48 내지 96시간동안 계속한다. 이후 화학식 (I)의 화합물을 아스피린투여와 동시에 경구(0.5 내지 1.5mg/kg)투여하거나 또는 볼루스와 결합하거나 결합하지 않고서 정맥내 주입(0.25 내지 1mg/kg/24시)한다. 48시간 후, 치료제가 정맥내로 투여되면, 입원치료 및 이후 통원치료를 수월히 하기 위해 경구투여(0.25 내지 10mg/kg의 복용량으로 12시간 간격으로 복용한다)로 바꿀 수 있다.
(ⅱ) 환자에 있어서 동맥혈전증 위해에 대한 두번째 예방법은 불안정 협심증 또는 심근 경색의 에피소드를 나타내기 쉽다: 이 경우, 본 발명의 화합물의 큰 생체이용률, 즉 혈소판에 대한 피브리노겐의 결합을 억제로, 순환중 재빨리 유효한 농도를 얻을 수 있어, 환자가 동맥 혈전증에서의 이러한 위해를 보이는 동안 본 발명의 약용물질의 경구 사용이 가능하다. 이 경우, 높은 생체 이용률 및 오랜 지속시간 덕택에 편리하게 이들 화합물을 하루에 1 내지 3 경구 복용할 수 있으며, 복용량은 0.5~ 10mg/kg 의 범위 이내에서 선택된다.
본 특허출원에서 설명된 작용 특성중의 하나를 포함하는 약리학적 조성물은 염기 형태나 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 활성물질을 포함하거나 또는, 임의로 에스테르 기능을 포함하는 전구약물(Prodrug)의 형태로 포함하며, 이들 기능은 경구투여 후, 생체내에서 나타난다
이들 약제학적 조성물은 당업자에게 잘 알려진 보조제 및 부형제 제조를 포함한다. 후자는 약전에서 기재된 약제약적 기술로부터 선택된다. 경구용의 약제학적 제형의 제조에 언급될 수 있는 예로는: 전분, 마그네슘스테아레이트, 탈크, 겔라틴, 한천, 펙틴, 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 사용될 수 있는 약제학적 제형은 다음의: 분할 가능하거나 또는 분할 가능하지않은 정제, 겔 캡슐, 구중정, 과랍제, 산제 등에서 선택될 것이다.
각 환자의 형태학과 치료되어야 할 병리학의 특성에 따라, 유효한 수준의 혈소판 GpIIb/IIIa 수용체 점유를 유지하기 위하여, 일일 경구 복용량은 1 내지 3회의 규칙적인 간격으로 하여 0.02~ 50mg/kg/일이다. 정맥내 경로를 통해, 치료제의 급성용 약제학적 제형을 계획하며, 결과 추적치료 시술에 대한 직접적인 전개제로 서 가장 유효한 혈소판 응집 억제를 토대로 개개의 적용 투여량을 조절할 수 있다.
이에 관련하여, 동결건조물 및 주입을 위해 이미 제조 되어진 용액은 0.01mg/kg/일~ 20mg/kg/일의 투여량 범위내에서 개인별로 투여량을 조절할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염:
    Figure 112006017023137-pct00183
    화학식 (I)
    상기 화학식에서
    ⅰ) R1은
    - C1~ C4 알킬, C3~ C12 단일 또는 이중환의 시클로알킬, C2~ C4 알케닐 또는 C2~ C4 알키닐기(이들 기들은 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다);
    - 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
    - 피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 피라지닐 기에서 선택된 헤테로아릴기;
    - 아릴 핵이 임의로 치환된 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
    [상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~C4 알킬술포닐, C1~C4 알킬옥시, 니트로 및 -COOR, -CH2COOR 또는 -O-CH2-COOR(R은 C1~ C4알킬기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기로 치환가능한 것이다]
    - 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00215
    [화학식중 R4 및 R'4는 C1~ C8 알킬 및 단일 또는 다중환 C3~ C12 시클로알킬기에서 선택되고, 이들 기들은 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것이며, 또한 R'4는 수소일 수 있거나, 또는 한편으로, R4 및 R'4는 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 기(이때 상기 두 기는 C6~ C14 아릴 또는 (C6~ C14)아릴(C1~ C4)알킬 잔기로 치환될 수 있다)를 형성한다];
    - 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00216
    (여기서 m은 1 내지 4 이고, R5는 페닐, 메톡시페닐, 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐 및 벤조푸릴 기에서 선택되는 것이다);
    중에서 선택되고,
    R2가 수소이거나, 또는
    ⅱ) R1이 수소이고,
    R2가 화학식 -NH-CO-R6 (여기서, R6는 C1~ C4 알콕시, C3~ C7 시클로알콕시, 벤질옥시, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 벤조디옥솔릴 및 벤조디옥사닐 기에서 선택된 것이다) 및 화학식 -NH-SO2-R7 [R7은
    - 할로겐, 히드록시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1~ C5 알킬기;
    - C2~ C5 알케닐기;
    - 단일 또는 이중환의 C3~ C12시클로알킬기;
    - 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
    - 피리딜, 푸릴, 티에닐, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 이속사졸릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 티아졸일, 피라졸일, 벤조푸릴 및 벤조티아졸일 기에서 선택된 헤테로아릴기;
    - 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
    - 및 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00217
    (화학식중 n은1, 2 또는 3 이고, B는 -CH2-, O 또는 S 및 -NH-에서 선택된 것이다); 중에서 선택되고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, C3~ C7 시클로알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬옥시, C1~ C4 알킬술포닐, 니트로, 디((C1~ C4)알킬)아미노 및 -COOR, -CH2-COOR 또는 -O-CH2COOR (R은 C1~ C4 알킬기, 페닐 및 나프틸기 그리고 티에닐, 푸릴 및 피리딜 기로부터 선택된 헤테로아릴기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의로 치환된 것이다];
    중에서 선택되고,
    ⅲ) R3는 수소원자, C1~ C4 알킬기 및 페닐(C1~ C4)알킬기로부터 선택된 것이고;
    ⅳ) A는 -NH-CHR10-, -NH-CHR10-CH2- 및
    Figure 112006017023137-pct00218
    에서 선택된 것이고,
    (화학식중 p는 1 또는 2이고, -R10 은 수소, C1~ C4 알킬기 및 C6~ C14 아릴기에서 선택된 것이다)
    ⅴ) 그리고 Z1 및 Z2는 수소이거나 또는, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염:
    Figure 112006017023137-pct00219
    화학식 (Ia)
    화학식 중에서
    ⅰ) R1은
    - C1~ C4 알킬, C3~ C12 단일 또는 이중환의 시클로알킬, C2~ C4 알케닐 또는 C2~ C4 알키닐기(이들 기로는 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다);
    - 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
    - 피리딜, 티에닐, 푸릴, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 피라지닐 기에서 선택된 헤테로아릴기;
    - 아릴 핵이 임의로 치환된 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
    [상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬술포닐, C1~ C4 알킬옥시, 니트로 및 -COOR, -CH2COOR 또는 -O-CH2-COOR(R은 C1~ C4알킬기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환가능한 것이다]
    - 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00220
    [화학식중 R4 및 R'4는 C1~ C8 알킬 및 단일 또는 다중환의 C3~ C12 시클로알킬기에서 선택되고, 이들 기는 할로겐 및 히드록시기에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것이며, 또한 R'4는 수소일 수 있거나, 또는 한편으로, R4 및 R'4는 함께 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌 기(이때 상기 두 기는, C6~ C14 아릴 또는 (C6~C14)아릴(C1~ C4)알킬 잔기로 치환될수 있다)를 형성한다];
    - 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00221
    (화학식중 m은 1 내지 4 이고 R5는 페닐, 메톡시페닐, 인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티에닐 및 벤조푸릴 기에서 선택된 것이다);
    중에서 선택되고,
    R2는 수소이거나, 또는
    ⅱ) R1이 수소이고
    R2는 화학식 -NH-CO-R6 (R6는 C1~ C4 알콕시, C3~ C7 시클로알콕시, 벤질옥시, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 벤조디옥솔릴 및 벤조디옥사닐 기에서 선택된 것이다) 및 화학식 -NH-SO2-R7 [R7는
    - 할로겐, 히드록시기 및 트리플루오로메틸기에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 C1~ C5 알킬기;
    - 단일 또는 이중환의 C3~ C12 시클로알킬기;
    - 단일-, 이중- 또는 삼중환의 C6~ C14 아릴기;
    - 피리딜, 티에닐, 퀴놀일, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴 및 이속사졸릴에서 선택된 헤테로아릴기;
    - 페닐(C1~ C4)알킬 및 나프틸(C1~ C4)알킬기;
    - 및 하기 화학식의 기
    Figure 112006017023137-pct00222
    (화학식중 n은1, 2 또는 3이다);
    중에서 선택되고,
    상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1~ C4 알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬옥시, C1~ C4 알킬술포닐, 니트로, 디((C1~ C4)알킬)아미노 및 -COOR, -CH2-COOR 또는 -O-CH2COOR (R은 C1~ C4 알킬기이다)기에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된다]
    중에서 선택되고,
    ⅲ) R3는 수소원자, C1~ C4 알킬기 및 페닐(C1~ C4)알킬기로부터 선택된 것이고,
    ⅳ) 그리고 Z1 및 Z2는 수소이거나 또는, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 H 이고 R2가 화학식 -NH-SO2-R7 기인 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 R7이 할로겐, C1~ C4 알킬, C3~ C7 시클로알킬, 트리플루오로메틸, C1~ C4 알킬티오, C1~ C4 알킬옥시, C1~ C4 알킬술포닐, 니트로, 디((C1~ C4)알킬)아미노 및 -COOR, -CH2-COOR 또는 -O-CH2COOR (R은 C1~ C4 알킬기, 페닐 및 나프틸기 그리고 티에닐, 푸릴 및 피리딜 기로부터 선택된 헤테로아릴기이다) 기에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환된 나프틸, 나프틸, 페닐티에닐 및 비페닐기에서 선택된 것인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    에틸 (2S)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로파노에이트; 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]-부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(페닐술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-프로판산; (2S)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]-부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[([1,1'비페닐]-4-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)-아세틸]아미노}프로판산; 2-[(1-나프틸술포닐)-아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)-에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(2-티에닐술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-프로판산; (2S)-2-{[(6-메톡시-2-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}-프로판산; 2-[(메시틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(4-메틸-페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}아미노)3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(3-니트로페닐)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]-부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-({[5-(디메틸아미노)-1-나프틸)술포닐}아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(6,7-디메톡시-2-나프틸)술포닐]아미노)-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)-아세틸]아미노}프로판산; 2-[(3-피리딜술포닐)-아미노]3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)-에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(1,3-벤조디옥솔-5-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(1-벤조티오펜-2-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(2,5-디메틸-3-푸릴)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(4-플루오로-1-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)-에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(4-클로로-1-나프틸)술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)-아세틸]아미노}프로판산; 2-[(1-벤조푸란-2-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-{[(5-페닐-2-티에닐))술포닐]아미노}-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}-아미노)아세틸]아미노}프로판산; 2-[(5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐술포닐)아미노]3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)-아세틸]아미노}프로판산; 2-[(2-나프틸술포닐)-아미노]-3-{[3-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)-에틸]부타노일}아미노)프로파노일]아미노}프로판산; (2R)-2-[(2-나프틸술포닐)아미노]-3-{[2-({4-(4-피페리딜)-2-[2-(4-피페리딜)에틸]부타노일}아미노)-아세틸]아미노}프로판산 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 산부가염.
  6. a1) 하기 화학식(Ⅱ)의 산과 하기 화학식(Ⅲ)의 아민 화합물을 반응시켜서,
    Figure 112006017023137-pct00223
    화학식 (Ⅱ)
    (화학식중 R8 및 R9은 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이다)
    Figure 112006017023137-pct00224
    화학식 (Ⅲ)
    화학식(Ib)의 화합물을 얻고:
    Figure 112006017023137-pct00227
    화학식 (Ib)
    b) 임의로 R2 기를 다른 R2 기로 전환하고
    c) 그리고, 임의로 보호기를 제거함으로써,
    제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. a2) 하기 화학식(Ⅳ)의 산과 하기 화학식(Ⅴ)의 아민 화합물을 반응시켜서,
    Figure 112006017023137-pct00231
    화학식 (Ⅳ)
    (화학식중 R8 및 R9은 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된 보호기이다)
    Figure 112006017023137-pct00232
    화학식 (Ⅴ)
    화학식(Ib)를 얻고:
    Figure 112006017023137-pct00233
    화학식 (Ib)
    b) 임의로 R2 기를 다른 R2 기로 전환하고
    c) 그리고, 임의로 보호기를 제거함으로써,
    제 1항의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 1항에서 기재된 화합물을 활성물질로서 포함하는 항혈전용 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1항에 따른 화합물의 유효량을 포함하는, 환자의 혈전증 치료 또는 예방용 조성물.
  12. 삭제
  13. 화학식(Ⅱ)의 화합물:
    Figure 112006017023137-pct00197
    화학식 (Ⅱ)
    화학식중 R8 및 R9는 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, A는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 화학식(Ⅳ)의 화합물:
    Figure 112006017023137-pct00198
    화학식 (Ⅳ)
    화학식중 R8 및 R9는 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
KR1020017000665A 1998-07-17 1999-07-16 항혈전제로서의 비스피페리딘 KR100584032B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809166A FR2781223B1 (fr) 1998-07-17 1998-07-17 Bispiperidines et leurs applications therapeutiques
FR98/09166 1998-07-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010071925A KR20010071925A (ko) 2001-07-31
KR100584032B1 true KR100584032B1 (ko) 2006-05-29

Family

ID=9528732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017000665A KR100584032B1 (ko) 1998-07-17 1999-07-16 항혈전제로서의 비스피페리딘

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6333338B1 (ko)
EP (1) EP1098878B1 (ko)
JP (1) JP2002520393A (ko)
KR (1) KR100584032B1 (ko)
CN (1) CN1286812C (ko)
AT (1) ATE256661T1 (ko)
AU (1) AU761655B2 (ko)
BR (1) BR9912835A (ko)
CA (1) CA2337776A1 (ko)
DE (1) DE69913701T2 (ko)
DK (1) DK1098878T3 (ko)
EA (1) EA003674B1 (ko)
ES (1) ES2212576T3 (ko)
FR (1) FR2781223B1 (ko)
HU (1) HUP0103623A3 (ko)
IL (2) IL140581A0 (ko)
NO (1) NO318963B1 (ko)
NZ (1) NZ509170A (ko)
PL (1) PL193804B1 (ko)
PT (1) PT1098878E (ko)
SK (1) SK152001A3 (ko)
TR (1) TR200100159T2 (ko)
UA (1) UA65631C2 (ko)
WO (1) WO2000003986A1 (ko)
ZA (1) ZA200100238B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1244616A1 (en) * 1999-12-24 2002-10-02 SmithKline Beecham plc (hetero)bicyclylmethanesulfonylamino-substituted hydroxamic acid derivatives
CA2529486A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Method for selective targeting of apoptotic cells and small molecule ligands used thereof
BR112021026410A2 (pt) 2019-07-01 2022-02-08 Tonix Pharma Ltd Anticorpos anti-cd154 e usos dos mesmos
US20240059781A1 (en) 2021-01-06 2024-02-22 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ239876A (en) * 1990-09-27 1993-12-23 Merck & Co Inc Glycyl-b-alanine derivatives and pharmaceutical compositions thereof.

Also Published As

Publication number Publication date
UA65631C2 (en) 2004-04-15
PL345418A1 (en) 2001-12-17
PL193804B1 (pl) 2007-03-30
DK1098878T3 (da) 2004-02-16
DE69913701T2 (de) 2004-10-21
NO318963B1 (no) 2005-05-30
CN1312799A (zh) 2001-09-12
EA200100150A1 (ru) 2001-08-27
DE69913701D1 (de) 2004-01-29
TR200100159T2 (tr) 2001-06-21
NO20010252D0 (no) 2001-01-15
FR2781223B1 (fr) 2000-10-13
EA003674B1 (ru) 2003-08-28
IL140581A (en) 2006-12-31
NZ509170A (en) 2004-01-30
WO2000003986A1 (fr) 2000-01-27
AU761655B2 (en) 2003-06-05
EP1098878A1 (fr) 2001-05-16
AU4629099A (en) 2000-02-07
ATE256661T1 (de) 2004-01-15
US6333338B1 (en) 2001-12-25
EP1098878B1 (fr) 2003-12-17
SK152001A3 (en) 2001-11-06
FR2781223A1 (fr) 2000-01-21
ZA200100238B (en) 2001-11-21
CA2337776A1 (en) 2000-01-27
CN1286812C (zh) 2006-11-29
NO20010252L (no) 2001-03-19
ES2212576T3 (es) 2004-07-16
JP2002520393A (ja) 2002-07-09
KR20010071925A (ko) 2001-07-31
IL140581A0 (en) 2002-02-10
HUP0103623A2 (hu) 2002-02-28
HUP0103623A3 (en) 2003-01-28
PT1098878E (pt) 2004-04-30
BR9912835A (pt) 2001-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0512831B1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
JP4053597B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
JPH08502484A (ja) フィブリノゲンリセプタ拮抗剤
JPH11508242A (ja) アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用
JP2003500376A (ja) Ｘａ因子の阻害剤
KR20000047461A (ko) 트롬빈 억제제
JP2001502674A (ja) 選択的Ｘａ因子阻害物質
HUT74871A (en) Nipecotic acid derivatives as antithrombic compounds
JP2003501352A (ja) プロテアーゼ阻害剤としてのオキサザ複素環
KR100584032B1 (ko) 항혈전제로서의 비스피페리딘
US6469029B1 (en) Azacycloalkanone serine protease inhibitors
KR20020004971A (ko) 치환 프로린 유도체 및 이들을 함유하고 있는 의약 조성물
US6710056B2 (en) Amidinophenylpyruvic acid derivatives
EA007300B1 (ru) Некоторые производные 1-(d-циклопропилглицинил)-4-(пиперидин-4-ил) пиперазина в качестве ингибиторов серинпротеазы фактора ха
WO2000004001A1 (fr) Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique
JP3162587B2 (ja) 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤
KR100251622B1 (ko) 피브리노겐 수용체 길항물질 및 전기물질을 유효성분으로 하는 의약제제
JP2001524522A (ja) トロンビン阻害剤
KR100377558B1 (ko) 피페리딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제
KR0163671B1 (ko) N-아릴술포닐-알파-프로파길글리신아미드 유도체
CZ2001198A3 (cs) Bispiperidiny jako antitrombotická činidla
KR20000052621A (ko) 경구흡수가 뛰어난 펩티드성 트롬빈 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee