TW201313692A - 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為鈉通道抑制劑之化合物及其治療各種疾病狀態，包括心血管疾病及糖尿病之用途。在特定實施例中，該等化合物之結構由式I給出：□其中Y、Z、n、R1及R3係如本文所述，本發明係關於製備及使用該等化合物之方法及含有該等化合物之醫藥組合物。

Description

作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 〔相關申請案之交叉引用〕
本申請案根據35 U.S.C.119(e)主張2011年7月1日申請之美國臨時申請案第61/503,980號之權利，該申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於新穎化合物及其治療各種疾病，包括心血管疾病及糖尿病之用途。本發明亦係關於製備該等化合物之方法及包含此等化合物之醫藥組合物。
晚鈉電流(late sodium current，INaL)為心臟肌細胞及神經元之快速Na+電流之持續組分。許多常見神經及心臟病狀與會促進哺乳動物中之電功能障礙與收縮功能障礙兩者之發病機理的異常(INaL)增強相關。參見例如Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac「Late Sodium Current」,Pharmacology and Therapeutics 119(2008)326-339。因此，選擇性抑制哺乳動物中之(INaL)之化合物適用於治療此等疾病狀態。
(INaL)之選擇性抑制劑之一個實例為RANEXA®，其為一種由FDA核准用於治療慢性穩定心絞痛之化合物。RANEXA®亦已顯示適用於治療多種心血管疾病，包括缺血再灌注損傷、心律不整及不穩定絞痛症，且亦適用 於治療糖尿病。將需要提供選擇性抑制哺乳動物中之(INaL)之新穎化合物。
因此，本發明之典型實施例提供充當晚鈉通道阻斷劑之新穎化合物。在一個實施例中，本發明提供式I化合物：
其中：-Y-Z-為-C(=NR4)-NR2-或-C(NR5R6)=N-；R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、 -C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R2為氫、C1-15烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R26)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-15烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；n為0、1、2、3或4；各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選 自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或兩個R3連接於共有碳原子形成側氧基；或兩個R3連接於共有或鄰近碳原子形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R4為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取 代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R4可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基、及雜芳基；R5為氫、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基； 其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、 -C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、側氧基、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取 代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；且其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物；其限制條件為當R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
一些實施例提供一種使用式I、IA、IB或VII化合物或整篇所述之其他各式之化合物治療哺乳動物中可由晚鈉通道阻斷劑治療之疾病或病狀的方法。此等疾病包括心血管疾病，諸如心房性及心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、普林茲梅特爾氏(變異型)絞痛症(Prinzmetal’s(variant)angina)、穩定及不穩定絞痛症、 運動誘發之絞痛症、充血性心臟病、缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞(myocardial infarction)、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病及間歇性跛行(intermittent claudication)。此等疾病亦可包括糖尿病及糖尿病相關病狀，例如糖尿病性周邊神經病。此等疾病亦可包括影響神經肌肉系統，從而導致疼痛、癲癇發作或麻痺之病狀。因此，意欲本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、立體異構物、立體異構物之混合物及/或互變異構物形式潛在地適用作治療以上提及之疾病之藥劑。
在某些實施例中，本發明提供包含治療有效量之本發明化合物(例如式I、IA、IB或VII化合物或整篇所述之其他各式之化合物)、及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在某些實施例中，化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
整篇描述本發明之發明物。此外，本發明之特定實施例係如本文所揭示。
1.定義及一般性參數
如本說明書中所用，下列用詞及片語通常意欲具有如下所述之含義，除非使用其之上下文另外指示。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子、或1至15個碳原子、或1至10個碳原子、或1至8個碳原子、或1至6個碳原子、或1至4個碳原子之單價基團分支或未分支飽和烴鏈。此術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基、正癸基、十四基及其類似基團之基團例示。
術語「經取代之烷基」係指：1)如上所定義之烷基具有1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)：烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯基氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵 素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基及-S(O)2-雜芳基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或2)如上所定義之烷基雜有1-10個獨立地選自以下之原子(例如1、2、3、4或5個原子)：氧、硫及NRa，其中Ra選自氫、烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳基、雜芳基及雜環基。所有取代基皆可視情況進一步經以下取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2；或3)如上所定義之烷基具有1、2、3、4或5個如上所定義之取代基，且亦雜有1-10個如上所定義之原子(例如1、2、3、4或5個原子)。
術語「低碳烷基」係指具有1、2、3、4、5或6個碳 原子之單價基團分支或未分支飽和烴鏈。此術語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及其類似基團之基團例示。
術語「經取代之低碳烷基」係指如上所定義之低碳烷基具有1至5個如對於經取代之烷基所定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)，或如上所定義之低碳烷基雜有1、2、3、4或5個如對於經取代之烷基所定義之原子，或如上所定義之低碳烷基具有1、2、3、4或5個如上所定義之取代基且亦雜有1、2、3、4或5個如上所定義之原子。
術語「伸烷基」係指分支或未分支飽和烴鏈之二價基團，在一些實施例中，具有1至20個碳原子(例如1-10個碳原子或1、2、3、4、5或6個碳原子)。此術語由諸如亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、伸丙基異構物(例如-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)CH2-)及其類似基團之基團例示。
術語「低碳伸烷基」係指分支或未分支飽和烴鏈之二價基團，在一些實施例中，具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語「經取代之伸烷基」係指如上所定義之伸烷基具有1至5個如對於經取代之烷基所定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)。
術語「芳烷基」係指芳基共價鍵聯於伸烷基，其中芳基及伸烷基係在本文中加以定義。「視情況經取代之芳烷 基」係指視情況經取代之芳基共價鍵聯於視情況經取代之伸烷基。此等芳烷基由苯甲基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基及其類似基團例示。
術語「芳烷基氧基」係指基團-O-芳烷基。「視情況經取代之芳烷基氧基」係指視情況經取代之芳烷基共價鍵聯於視情況經取代之伸烷基。此等芳烷基由苯甲基氧基、苯乙基氧基及其類似基團例示。
術語「烯基」係指分支或未分支不飽和烴基團之單價基團，具有2至20個碳原子(在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳雙鍵，例如1、2或3個碳-碳雙鍵。在一些實施例中，烯基包括乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl)，亦即-CH=CH2)、1-伸丙基(或烯丙基，亦即-CH2CH=CH2)、異伸丙基(-C(CH3)=CH2)及其類似基團。
術語「低碳烯基」係指如上所定義之具有2至6個碳原子之烯基。
術語「經取代之烯基」係指如上所定義之烯基具有1至5個如對於經取代之烷基所定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)。
術語「伸烯基」係指分支或未分支不飽和烴基團之二價基團，具有2至20個碳原子(在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳雙鍵，例如1、2或3個碳-碳雙鍵。
術語「炔基」係指不飽和烴之單價基團，在一些實施 例中，具有2至20個碳原子(在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。在一些實施例中，炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，亦即-C≡CCH3)及其類似基團。
術語「經取代之炔基」係指如上所定義之炔基具有1至5個如對於經取代之烷基所定義之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)。
術語「伸炔基」係指不飽和烴之二價基團，在一些實施例中，具有2至20個碳原子(在一些實施例中，2至10個碳原子，例如2至6個碳原子)且具有1至6個碳-碳參鍵，例如1、2或3個碳-碳參鍵。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
術語「烷氧基」係指基團R-O-，其中R為烷基或-Y-Z，其中Y為伸烷基且Z為烯基或炔基，其中烷基、烯基及炔基係如本文所定義。在一些實施例中，烷氧基為烷基-O-且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基及其類似基團。
術語「低碳烷氧基」係指基團R-O-，其中R為視情況經取代之低碳烷基。此術語由諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正己氧基及其類似基團之基團例示。
術語「經取代之烷氧基」係指基團R-O-，其中R為 經取代之烷基或-Y-Z，其中Y為經取代之伸烷基且Z為經取代之烯基或經取代之炔基，其中經取代之烷基、經取代之烯基及經取代之炔基係如本文所定義。
術語「C1-3鹵烷基」係指具有1至3個碳原子之烷基共價鍵結於1至7、或1至6、或1至3個鹵素，其中烷基及鹵素係在本文中加以定義。在一些實施例中，C1-3鹵烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基。
術語「環烷基」係指具有單一環或多個縮合環的具有3至20個碳原子、或3至10個碳原子之環狀烷基。此等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及其類似基團；或多環結構，諸如金剛烷基及雙環[2.2.1]庚烷基；稠合有芳基之環狀烷基，例如茚滿基及其類似基團，其限制條件為連結點係經由環狀烷基達成。
術語「環烯基」係指具有單一環或多個縮合環且具有至少一個雙鍵且在一些實施例中具有1至2個雙鍵的具有3至20個碳原子之環狀烷基。
術語「經取代之環烷基」及「經取代之環烯基」係指環烷基或環烯基具有1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯基氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代 之胺基、胺基羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、、S(O)2-芳基及-S(O)2-雜芳基。術語「經取代之環烷基」亦包括如下環烷基，其中環烷基之一或多個環碳原子具有與其鍵結之側氧基。此外，環烷基或環烯基上之取代基可連接於與經取代之環烷基或環烯基與6,7-環系統連接相同之碳原子或位於經取代之環烷基或環烯基與6,7-環系統連接之孿位。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「環烷氧基」係指基團環烷基-O-。
術語「經取代之環烷氧基」係指基團經取代之環烷基-O-。
術語「環烯基氧基」係指基團環烯基-O-。
術語「經取代之環烯基氧基」係指基團經取代之環烯基-O-。
術語「芳基」係指具有單環(例如苯基)或多環(例如聯苯)或多個縮合(稠合)環(例如萘基、茀基及蒽基)的具有6至20個碳原子之芳族碳環基團。在一些實施例中，芳基包括苯基、茀基、萘基、蒽基及其類似基團。
除非另外由芳基取代基之定義約束，否則此等芳基可視情況經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯基氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基及-S(O)2-雜芳基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「芳氧基」係指基團芳基-O-，其中芳基係如上 所定義，且包括亦如上所定義之視情況經取代之芳基。術語「芳基硫基」係指基團R-S-，其中R係如對於芳基所定義。
術語「雜環基」、「雜環」或「雜環基團」係指具有單環或多個縮合環，在環內具有1至40個碳原子及1至10個、及1至4個選自氮、硫、磷及/或氧之雜原子的單價基團飽和基團。在一些實施例中，「雜環基」、「雜環」或「雜環」基團經由環內之一個雜原子連接於分子之其餘部分。
除非另外由雜環取代基之定義約束，否則此等雜環基團可視情況經1至5個選自由以下組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯基氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基及-S(O)2-雜芳基。此外，雜環基團上之取代基可連接於與經取代之雜環基團與6,7-環系統連接相同之碳原子或位於經取代之雜環基團與6,7-環系統連接之孿位。除非另外由定 義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。雜環基團之實例包括四氫呋喃基、N-嗎啉基、哌啶基及其類似基團。
術語「雜環氧基」係指基團-O-雜環基。
術語「雜芳基」係指包含單環或多環且在至少一個環內包含1至15個碳原子及1至4個選自氧、氮及硫之雜原子的基團。術語「雜芳基」為術語「芳族雜芳基」及「部分飽和雜芳基」之通用詞。術語「芳族雜芳基」係指至少一個環為芳族而不管連結點如何之雜芳基。芳族雜芳基之實例包括吡咯、噻吩、吡啶、喹啉、喋啶。
術語「部分飽和雜芳基」係指結構等效於基礎芳族雜芳基且在飽和基礎芳族雜芳基之芳族環中已具有一或多個雙鍵的雜芳基。部分飽和雜芳基之實例包括二氫吡咯、二氫吡啶、色滿、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基及其類似基團。
除非另外由雜芳基取代基之定義約束，否則此等雜芳基可視情況經1至5個選自由以下組成之群之取代基(在一些實施例中，1、2或3個取代基)取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、環烷氧基、環烯基氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基 羰基、烷氧基羰胺基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳基硫基、雜芳基硫基、雜環基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、胺基磺醯基、胺基羰胺基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-環烷基、-S(O)-雜環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-芳基及-S(O)2-雜芳基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。此等雜芳基可具有單環(例如吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如吲哚嗪基、苯并噻唑或苯并噻吩基)。氮雜環基及雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、哢唑、哢啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩嗪、異唑、啡嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉及其類似基團以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。
術語「雜芳氧基」係指基團雜芳基-O-。
術語「胺基」係指基團-NH2。
術語「經取代之胺基」係指基團-NRR，其中各R獨 立地選自由以下組成之群：氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基，其限制條件為兩個R基團均不為氫或基團-Y-Z，其中Y為視情況經取代之伸烷基且Z為烯基、環烯基或炔基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「烷基胺」係指R-NH2，其中R為視情況經取代之烷基。
術語「二烷基胺」係指R-NHR，其中各R獨立地為視情況經取代之烷基。
術語「三烷基胺」係指NR3，其中各R獨立地為視情況經取代之烷基。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「疊氮基」係指基團。
術語「酮基」或「側氧基」係指基團=O。
術語「羧基」係指基團-C(O)-OH。
術語「酯」或「羧基酯」係指基團-C(O)OR，其中R為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，其可視情況進一步經烷基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基或-S(O)nRa取代，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯基」表示基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「羧基烷基」係指基團-C(O)O-烷基或-C(O)O-環烷基，其中烷基及環烷基係如本文所定義，且可視情況進一步經以下取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「胺基羰基」係指基團-C(O)NRR，其中各R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基，或其中兩個R基團接合以形成雜環基團(例如N-嗎啉基)。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯氧基」係指基團-OC(O)-R，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「醯胺基」係指基團-NRC(O)R，其中各R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「烷氧基羰胺基」係指基團-N(Rd)C(O)OR，其中R為烷基且Rd為氫或烷基。除非另外由定義約束，否則各烷基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「胺基羰胺基」係指基團-NRcC(O)NRR，其中Rc為氫或烷基且各R為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「硫醇」係指基團-SH。
術語「硫羰基」係指基團=S。
術語「烷硫基」係指基團-S-烷基。
術語「經取代之烷硫基」係指基團-S-經取代之烷基。
術語「雜環基硫基」係指基團-S-雜環基。
術語「芳基硫基」係指基團-S-芳基。
術語「雜芳基硫基」係指基團-S-雜芳基，其中雜芳基係如上所定義，包括亦如上所定義之視情況經取代之雜芳基。
術語「亞碸」係指基團-S(O)R，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。「經取代之亞碸」係指基團-S(O)R，其中R為如本文所定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
術語「碸」係指基團-S(O)2R，其中R為烷基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基。「經取代之碸」係指基團-S(O)2R，其中R為如本文所定義之經取代之烷基、經取代之環烷基、經取代之雜環基、經取代之芳基或經取代之雜芳基。
術語「胺基磺醯基」係指基團-S(O)2NRR，其中各R獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。除非另外由定義約束，否則所有取代基皆可視情況進一步經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：烷基、烯基、炔基、羧基、羧基烷基、胺基羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、胺基、經取代之胺基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-S(O)nRa，其中Ra為烷基、芳基或雜芳基且n為0、1或2。
術語「羥胺基」係指基團-NHOH。
術語「烷氧基胺基」係指基團-NHOR，其中R為視情況經取代之烷基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟基、溴基、氯基及碘基。
「視情況選用」或「視情況」意謂隨後所述之事件或事項可或可不發生，且描述包括該事件或事項發生之情況及其不發生之情況。
「經取代之」基團包括單價基團取代基結合於經取代之基團之單一原子的實施例(例如形成分支鏈)，且亦包括取代基二價基團橋聯基團可結合於經取代之基團之兩個鄰近原子，藉此在經取代之基團上形成稠合環的實施例。
當某一既定基團(部分)在本文中描述為連接於第二基團且連接位點不明確時，該既定基團可在該既定基團之任何可用位點處連接於該第二基團之任何可用位點。舉例而言，「經低碳烷基取代之苯基」在連接位點不明確時，可使低碳烷基之任何可用位點連接於苯基之任何可用位點。就此而言，「可用位點」為基團中可經取代基置換之氫所處之基團位點。
應瞭解在以上定義之所有經取代之基團中，藉由定義取代基具有對其自身之進一步取代基(例如經取代之芳基具有經取代之芳基作為取代基，該取代基自身又經經取代之芳基取代，等)所獲得之聚合物不意欲包括在本文中。亦不包括無限數目之取代基，無論取代基相同或不同。在此等情況下，此等取代基之最大數目為三。因此，以上定義之各者由例如經取代之芳基限於-經取代之芳基-(經取代之芳基)-經取代之芳基的限制約束。
既定式之化合物(例如式I化合物，其亦包括式IA、IB及/或VII)意欲涵蓋本發明之化合物及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。另外，本發明之化合物可具有一或多個不對稱中心，且可以外消旋混合物形式或以個別對映異構物或非對映異構物形式產生。存在於具有既定式之任何既定化合物中之立體異構物的數目視存在之不對稱中心之數目而定(存在2n種可能之立體異構物，其中n為不對稱中心之數目)。個別立體異構物可藉由解析某一適當合成階段 之中間物之外消旋或非外消旋混合物或藉由用習知手段解析化合物來獲得。個別立體異構物(包括個別對映異構物及非對映異構物)以及立體異構物之外消旋及非外消旋混合物涵蓋在本發明之範疇內，除非另外明確指示，否則其皆意欲由本說明書之結構加以描述。
「異構物」為具有相同分子式之不同化合物。異構物包括立體異構物、對映異構物及非對映異構物。
「立體異構物」為僅在原子在空間中之排列方式之方面不同之異構物。
「對映異構物」為彼此為不重疊鏡像之一對立體異構物。一對對映異構物之1：1混合物為「外消旋」混合物。術語「(±)」在適當時用於表示外消旋混合物。
「非對映異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。
根據Cahn Ingold Prelog R S系統規定絕對立體化學。當化合物為純對映異構物時，在各對掌性碳處之立體化學可由R或S加以規定。絕對組態未知之經解析化合物視其在鈉D線之波長下使偏振光平面旋轉之方向(右旋或左旋)而經指定為(+)或(-)。
一些化合物以互變異構物形式存在。互變異構物呈彼此平衡狀態。舉例而言，含有醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物相平衡。無論展示哪個互變異構物，且無論互變異構物之間的平衡性質如何，一般技術者皆應將化合物理解成包含醯胺互變異構物與亞胺酸互變異構物兩者。因 此，含有醯胺之化合物應理解成包括其亞胺酸互變異構物。同樣地，含有亞胺酸之化合物應理解成包括其醯胺互變異構物。以下展示互變異構物之非限制性實例：
術語「治療有效量」係指當向需要此治療之哺乳動物投與時，足以實現治療之量，如以下所規定。治療有效量將視所治療之個體及疾病病狀、個體之重量及年齡、疾病病狀之嚴重性、投藥方式及其類似因素而變化，其可易於由一般技術者確定。
術語「多晶型物」係指結晶化合物之不同晶體結構。不同多晶型物可由晶體堆砌(packing)差異(堆砌多形現象)或相同分子之不同構象異構物之間的堆砌差異(構形多形現象)所致。
術語「溶劑合物」係指藉由組合式I、IA、IB或VII化合物與溶劑所形成之複合物。
術語「水合物」係指藉由組合式I、IA、IB或VII化合物與水所形成之複合物。
術語「前藥」係指包括在活體內可轉化及/或可與分子之其餘部分分離以提供活性藥物、其醫藥學上可接受之鹽或其生物活性代謝物之化學基團的式I、IA、IB或VII化合物。
本文中給出之任何式或結構，包括式I、IA、IB或VII化合物，亦意欲表示化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給出之式描述之結構，例外之處為一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及125I。本發明之各種經同位素標記之化合物例如為其中併有諸如3H、13C及14C之放射性同位素之化合物。此等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)中或適用於對患者之放射性治療中。
本發明亦包括式I、IA、IB或VII化合物，其中連接於碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中之氫之數目。此等化合物展現對代謝之抗性增加且因此適用於增加任何式I、IA、IB或VII化合物在向哺乳動物投與時之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。此等化合物由此項技術中熟知之手段合成，例如藉由採用一或多個氫已經氘置換之起始物質加以合成。
本發明之經氘標記或取代之治療化合物可具有改良之 關於分佈、代謝及排泄(ADME)的DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。用諸如氘之重同位素進行取代可提供由較大代謝穩定性(例如增加之活體內半衰期)、降低之劑量需求及/或治療指數改良所致之某些治療優勢。經18F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥可通常藉由執行流程中或下述實例及製備中所揭示之程序，藉由用可易於獲得之經同位素標記之試劑替代非經同位素標記之試劑加以製備。應瞭解在此情形下，氘被視為式I、IA、IB或VII化合物中之取代基。
該種重同位素(詳言之氘)之濃度可由同位素增濃因子定義。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子皆意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當某一位置明確指定為「H」或「氫」時，該位置應理解成具有在天然豐度同位素組成下之氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子皆意欲表示氘。
術語「治療(treatment/treating)」意謂由勝任之照護給與者或在勝任之照護給與者指導下，出於包括以下之目的向患有疾病之哺乳動物投與本發明化合物：(i)預防疾病，亦即使疾病之臨床症狀不顯現；(ii)抑制疾病，亦即遏止臨床症狀之發展；及/或(iii)減輕疾病，亦即使臨床症狀消退。
在許多情況下，本發明之化合物能夠因存在胺基及/ 或羧基或其類似基團而形成酸鹽及/或鹼鹽。
術語既定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留既定化合物之生物有效性及性質，且在生物學上或在其他方面合乎需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機及有機鹼製備。由無機鹼獲得之鹽包括僅例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。由有機鹼獲得之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、經取代之環烷基胺、雙取代之環烷基胺、三取代之環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、經取代之環烯基胺、雙取代之環烯基胺、三取代之環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、混合二胺及三胺，其中胺上之至少兩個取代基不同且係選自由以下組成之群：烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、雜芳基、雜環基團及其類似基團。亦包括兩個或三個取代基與胺基氮一起形成雜環基團或雜芳基之胺。胺具有一般性結構N(R30)(R31)(R32)，其中單取代之胺具有氮上三個取代基(R30、R31及R32)中之兩者為氫，雙取代之胺具有氮上三個取代基(R30、R31及R32)中之一 者為氫，而三取代之胺不具有氮上三個取代基(R30、R31及R32)為氫。R30、R31及R32係選自多種取代基，諸如氫、視情況經取代之烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基及其類似基團。以上提及之胺係指氮上一個、兩個或三個取代基係如名單中所列之化合物。舉例而言，術語「環烯基胺」係指環烯基-NH2，其中「環烯基」係如本文所定義。術語「二雜芳基胺」係指NH(雜芳基)2，其中「雜芳基」係如本文所定義等。
適合胺之特定實例包括僅例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、緩血酸胺(tromethamine)、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼(caffeine)、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼(choline)、甜菜鹼(betaine)、乙二胺、葡糖胺(glucosamine)、N-烷基還原葡糖胺、可可豆鹼(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似物。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。由無機酸獲得之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸鹽及其類似物。由有機酸獲得之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸(cinnamic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸鹽及其類似物。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學 上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥活性物質之此等介質及試劑之使用在此項技術中為熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則涵蓋其用於治療組合物中。補充性活性成分亦可併入組合物中。
「冠狀動脈疾病」或「心血管疾病」係指由以下任何一者或一者以上引起之心血管結構疾病：例如心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭及收縮性心臟衰竭)、急性心臟衰竭、缺血、復發性缺血、心肌梗塞、心律不整、絞痛症(包括運動誘發之絞痛症、變異型絞痛症、穩定絞痛症、不穩定絞痛症)、急性冠狀動脈症候群、糖尿病及間歇性跛行。
「間歇性跛行」意謂與周邊動脈疾病相關之疼痛。「周邊動脈疾病」或PAD為一種類型之閉塞性周邊血管疾病(PVD)。PAD影響心臟及腦外部之動脈。PAD之最常見症狀為當行走、登梯或運動時，臀部、大腿或小腿中發生疼痛性痙攣。疼痛稱為間歇性跛行。當列舉間歇性跛行之症狀時，意欲包括PAD與PVD兩者。
心律不整係指任何異常心率。心動徐緩係指心率異常緩慢，而心動過速係指心率異常快速。如本文所用，治療心律不整意欲包括治療上述心室性心動過速，諸如心房纖顫、心房撲動、AV結節折返性心動過速(AV nodal reentrant tachycardia)、心房性心動過速及心室性心動過 速(VT)，包括特發性心室性心動過速、心室性纖顫、預激症候群(pre-excitation syndrome)及多形性心室心動過速(Torsade de Pointe,TdP)。
2.命名法
本發明之化合物之名稱係使用用於命名化合物之ACD/Name軟體(Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto)提供。其他化合物或基團可用常用名稱或系統或非系統名稱命名。用代表性式I化合物來說明對本發明之化合物之命名及編號：
其命名為10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氮呯。
3.化合物
因此，本發明之典型實施例提供充當晚鈉通道阻斷劑之新穎化合物。在一個實施例中，本發明提供式I化合物：
其中：-Y-Z-為-C(=NR4)-NR2-或-C(NR5R6)=N-；R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R2為氫、C1-6烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R26)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、 -C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；n為0、1、2、3或4；各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或 雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或兩個R3連接於共有碳原子形成側氧基；或兩個R3連接於共有或鄰近碳原子形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R4為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或 雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R4可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基、及雜芳基；R5為氫、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、 -C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基； 其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物；其限制條件為當R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
在某些實施例中，式I化合物由式IA表示：
其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳 基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R2為氫、C1-6烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R26)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；n為0、1、2、3或4； 各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或兩個R3連接於共有碳原子形成側氧基；或兩個R3連接於共有或鄰近碳原子形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20； R4為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R4可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、 -O-R20、C1-6烷基、芳基、及雜芳基；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物；其限制條件為當R2及R4與其所 連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
在一些實施例中，R1為芳基；其中該芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基，其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基，其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代。
在一些實施例中，R1為或。
在一些實施例中，R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成選自由以下組成之群之雜環基或雜芳基：，
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨 立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R1為芳基；其中該芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨 立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R1為經-O-CF3或-CF3取代之苯基；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基 或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
在某些實施例中，式I化合物由式IB表示：
其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0、1、2、3或4；各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步 經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或兩個R3連接於共有碳原子形成側氧基；或兩個R3連接於共有或鄰近碳原子形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R5為氫、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20； 其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20； 或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、 -NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基，其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基，其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代。
在一些實施例中，R1為或。
在一些實施例中，n為0。
在一些實施例中，R5為氫或C1-6烷基。
在一些實施例中，R5為氫或甲基。
在一些實施例中，R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵 基、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-C(O)-R20、-C(O)-OR20及-O-R20；其中該C1-6烷基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基或雜芳基；且其中該C1-6烷基視情況進一步經一個、兩個或三個鹵基取代。
在一些實施例中，R6係選自由以下組成之群：(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(1-側氧基-1-嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基、(1-側氧基-第三丁氧基甲基)吡咯啶-3-基、(3-氟吡啶-2-基)甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基、1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基、1H-四唑-5-基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(2-氯苯氧基)乙基、2-(吡啶-2-基氧基)乙基、2,2,2-三氟乙基、2-苯氧乙基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、苯甲基、環丙基、環丙基甲基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-2-基甲基、嘧啶-2-基甲基及吡咯啶-3-基。
在一些實施例中，R5及R6與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且 其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
在一些實施例中，R5及R6與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基；其中該雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、側氧基、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20及-N(R20)-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基及-O-R20。
在一些實施例中，R5及R6與其所連接之原子接合在一起以形成選自由以下組成之群之雜環基：,,
在一些實施例中，R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且 R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧 基、雜芳基及-O-R20。
在一些實施例中，R1為芳基；其中該芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視 情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
在一些實施例中，R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基；且其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代；n為0；R5為氫或C1-15烷基；且 R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧 基、雜芳基及-O-R20。
在一些實施例中，R1為經-O-CF3或-CF3取代之苯基；n為0；R5為氫或C1-15烷基；且R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷 基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
III.替代性實施例
在替代性實施例中，式I化合物由式VII表示：
其中：n為0、1、2或3：各R10獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R2為氫、C1-15烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R28)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-15烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視 情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；R5為氫、C1-15烷基、C1-4烷氧基、-C(O)-O-R26、-C(O)-N(R26)(R28)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-15烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、 -N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R5可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-15烷基、環烷基、雜芳基、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-15烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基及雜芳基；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-15烷基、C2-15烯基、C2-15炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環或雜芳基環，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵 基、C1-4烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；R25在各情況下皆獨立地為共價鍵或視情況經一或兩個C1-3烷基取代之C1-3伸烷基；且R26及R28在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；且其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
在一些實施例中，當R2及R5與其所連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
在一些實施例中，R2及R5與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-15烷基、環烷基及雜芳基。
在一些實施例中，R2及R5與其所連接之原子接合在 一起以形成、或。
在一些實施例中，R10為4-三氟甲基。
在一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：3-環丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氮呯；3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氮呯；及3-(嘧啶-2-基)-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氮呯；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立體異構物、立體異構物之混合物、互變異構物、多晶型物及/或前藥。
IV.其他實施例
在一些實施例中，由本發明提供之化合物有效治療已知對投與晚鈉通道阻斷劑起反應之病狀或疾病，包括(但不限於)心血管疾病，諸如心房性及心室性心律不整(包括心房纖顫)、普林茲梅特爾氏(變異型)絞痛症、穩定絞痛症、不穩定絞痛症、心臟、腎、肝及腦中之缺血及再灌注損傷、運動誘發之絞痛症、肺高血壓、充血性心臟病(包括舒張性及收縮性心臟衰竭)及心肌梗塞。在一些實施例中，由本發明提供之充當晚鈉通道阻斷劑之化合物可用於治療影響神經肌肉系統，從而導致疼痛、發癢、癲癇發作或麻痺之疾病，或可用於治療糖尿病或胰島素敏感性降低及與糖尿病相關之疾病狀態，諸如糖尿病性周邊神經 病。
本發明之某些化合物亦可具有足以調節神經元鈉通道，亦即Nav 1.1.、1.2、1.3、1.5、1.7及/或1.8之活性，且可具有適當藥物動力學性質以使其對於中樞及/或周邊神經系統可具有活性。因此，本發明之一些化合物亦可適用於治療神經性來源之癲癇症或疼痛或發癢或頭痛。
在一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物中可藉由用能夠降低晚鈉電流之藥劑治療來減輕之疾病狀態的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效劑量之式I、IA、IB或VII化合物或其他各式之化合物或本文揭示之化合物。在另一實施例中，疾病狀態為選自以下一或多者之心血管疾病：心房性及心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、普林茲梅特爾氏(變異型)絞痛症、穩定及不穩定絞痛症、運動誘發之絞痛症、充血性心臟病、缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺高血壓及間歇性跛行。
在另一實施例中，疾病狀態為糖尿病或糖尿病性周邊神經病。在另一實施例中，疾病狀態導致以下一或多者：神經性疼痛、癲癇症、頭痛、癲癇發作或麻痺。
在一個實施例中，本發明提供一種治療哺乳動物中之糖尿病之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效劑量之式I、IA、IB或VII化合物或其他各式之化合物或 本文揭示之化合物。糖尿病為一種特徵在於血糖過高；脂質、碳水化合物及蛋白質之代謝改變；及血管疾病之併發症之風險增加的疾病。糖尿病為一個日益增加之公共健康問題，因為其與年齡增加及肥胖兩者相關。
存在兩種主要類型之糖尿病：1)第I型，亦稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)及2)第II型，亦稱為胰島素非依賴性或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。兩種類型之糖尿病均歸因於循環胰島素之量不足及/或周邊組織對胰島素之反應降低。
第I型糖尿病由身體不能產生胰島素(即，使身體細胞「解除鎖定(unlock)」，從而允許葡萄糖進入並消耗(fuel)其之激素)所致。第I型糖尿病之併發症包括心臟病及中風；視網膜病變(眼病)；腎病(腎病變)；神經病(神經損傷)；以及維持良好皮膚、足部及口腔健康。
第II型糖尿病由身體不能產生足夠胰島素或細胞不能使用由身體天然產生之胰島素所致。身體不能最佳使用胰島素之病狀稱為胰島素抗性。第II型糖尿病常伴有高血壓且此可促成心臟病。在患有第II型糖尿病之患者中，壓力、感染及藥物(諸如皮質類固醇(corticosteroid))亦可導致血糖含量重度升高。在伴有脫水之情況下，患有第II型糖尿病之患者中之重度血糖升高可導致血液重量莫耳滲透濃度增加(高滲壓狀態)。此病狀可導致昏迷。
已表明雷諾嗪(ranolazine)(RANEXA®，一種選擇 性INaL抑制劑)可為在糖尿病小鼠中使β細胞受到保護且增強胰島素以葡萄糖依賴性方式分泌之抗糖尿病藥劑(參見Y.Ning等人J Pharmacol Exp Ther.2011,337(1),50-8)。因此，意欲式I、IA、IB或VII化合物或其他各式之化合物或本文揭示之化合物可用作治療糖尿病之抗糖尿病藥劑。
5.醫藥組合物及投藥
根據本發明提供之化合物通常以醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供含有作為活性成分之一或多種所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯、及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑之醫藥組合物。醫藥組合物可單獨或與其他治療劑組合投與。此等組合物以醫藥技術中熟知之方式製備(參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,PA第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編))。
醫藥組合物可藉由具有類似效用之任何接受之藥劑投與模式以單次劑量或多次劑量投與，該等模式例如如以引用的方式併入之彼等專利及專利申請案中所述，包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部、以吸入劑 形式、或經由經浸漬或經塗佈裝置(諸如支架)或插入動脈之圓柱形聚合物。
一種投藥模式為非經腸，特定言之藉由注射達成。本發明之新穎組合物可併入以藉由注射投藥所依之形式包括水性或油性懸浮液或乳液，含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油、以及酏劑甘露糖醇、右旋糖；或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。於生理食鹽水中之水溶液亦習用於注射，但在本發明之情形下為欠佳的。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂(lecithin))、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑加以維持。防止微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)及其類似物)達成。
藉由將本發明之化合物以所需量在必要時與如以上列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言，藉由將各種經滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自以上列舉之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何其他所要成分的粉末。較佳地，對於非經腸投藥，製備含有治療有效量(例如0.1至700 mg)之本文所 述化合物之無菌可注射溶液。然而，應瞭解實際投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關事項來確定，該等事項包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者之症狀之嚴重性及其類似事項。
經口投藥為本發明之化合物之另一投藥途徑。投藥可經由膠囊或腸溶包衣錠劑或其類似物達成。在製備包括至少一種本文所述化合物之醫藥組合物時，活性成分通常由賦形劑稀釋及/或封閉在可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載體內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體物質(如上)形式。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝散劑形式。
適合賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
本發明之組合物可經調配以在藉由採用此項技術中已 知之程序向患者投藥之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於經口投藥之控制釋放藥物傳遞系統包括含有經聚合物塗佈之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。控制釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。用於本發明之方法中之另一調配物採用經皮傳遞裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於提供本發明之化合物以控制量連續或不連續輸注。構建及使用經皮貼片以傳遞醫藥藥劑在此項技術中為熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此等貼片可經構建以連續、脈動或根據要求傳遞醫藥藥劑。
組合物較佳調配成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理個別單元，各單位含有經計算以產生所要治療效應之預定量之活性物質以及適合醫藥賦形劑(例如錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常以醫藥有效量投與。較佳地，對於經口投藥，各劑量單位含有1 mg至2 g、或者100 mg至500 mg本文所述化合物，且對於非經腸投藥，含有較佳0.1 mg至700 mg、或者0.1 mg至100 mg本文所述化合物。然而，應瞭解實際投與之化合物之量通常將由醫師鑒於相關事項來確定，該等事項包括欲治療之病狀、所選投藥途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者之症狀之嚴重性及其類似事項。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，其意謂活性成分均勻分散在整個組合物中以使組合物可易於再分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外混配以提供給予作用延長之優勢之劑型或防止胃之酸性條件之損害。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈位於前者之上之包膜形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分隔開。多種物質可用於此等腸溶層或包衣，此等物質包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠(shellac)、十六醇及乙酸纖維素之物質之混合物。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。較佳地，組合物藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。於較佳醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體加以噴霧。噴霧溶液可直接自噴霧裝置吸入或噴霧裝置可連接於面罩(facemask tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可自以適當方式傳遞調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。
組合療法
藉由投與本發明之晚鈉通道阻斷劑治療之患者常展現受益於用其他治療劑治療之疾病或病狀。此等疾病或病狀可具有心血管性質或可與肺部病症、代謝失調、胃腸病症及其類似病症相關。另外，藉由投與本發明之晚鈉通道阻斷劑治療之一些冠狀動脈患者展現可受益於用為抗生素、止痛劑及/或抗抑鬱劑及抗焦慮劑之治療劑治療的病狀。
心血管藥劑組合療法
可受益於本發明之晚鈉通道阻斷劑與其他治療劑之組合治療的心血管相關疾病或病狀包括(不限於)絞痛症，包括穩定絞痛症、不穩定絞痛症(UA)、運動誘發之絞痛症、變異型絞痛症；心律不整；間歇性跛行；心肌梗塞，包括非STE心肌梗塞(NSTEMI)；肺高血壓，包括肺動脈高血壓；心臟衰竭，包括充血性(或慢性)心臟衰竭及舒張性心臟衰竭及射血分數(ejection fraction)維持之心臟衰竭(舒張性功能障礙)、急性心臟衰竭；或復發性缺血。
適於治療心血管相關疾病或病狀之治療劑包括抗絞痛劑、心臟衰竭劑、抗血栓劑、抗心律不整劑、抗高血壓劑及脂質降低劑。
共投與本發明之晚鈉通道阻斷劑與適於治療心血管相關病狀之治療劑使患者當前正在接受之照護標準療法增強。在一些實施例中，本發明之晚鈉通道阻斷劑與雷諾嗪(RANEXA®)共投與。
抗絞痛劑
抗絞痛劑包括β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑及硝酸酯。β阻斷劑藉由降低心臟工作負荷，從而導致心率降低及心臟收縮力度減小來降低心臟對氧之需要。β-阻斷劑之實例包括醋丁洛爾(acebutolol)(Sectral®)、阿替洛爾(atenolol)(Tenormin®)、倍他索洛爾(betaxolol)(Kerlone®)、比索洛爾(bisoprolol)/氫氯苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)(Ziac®)、比索洛爾(Zebeta®)、卡替洛爾(carteolol)(Cartrol®)、艾司洛爾(esmolol)(Brevibloc®)、拉貝洛爾(labetalol)(Normodyne®、Trandate®)、美托洛爾(metoprolol)(Lopressor®、Toprol® XL)、納多洛爾(nadolol)(Corgard®)、普萘洛爾(propranolol)(Inderal®)、索他洛爾(sotalol)(Betapace®)及噻嗎洛爾(timolol)(Bloeadren®)。
硝酸酯使動脈及靜脈擴張，藉此增加冠狀動脈血流量並降低血壓。硝酸酯之實例包括硝化甘油、硝酸酯貼片、異山梨醇二硝酸酯及異山梨醇-5-單硝酸酯。
鈣通道阻斷劑阻止鈣正常流入心臟細胞及血管中，從而導致血管鬆馳，藉此增加對心臟之血液及氧之供應。鈣通道阻斷劑之實例包括胺氯地平(amlodipine)(Norvasc®、Lotrel®)、苄普地爾(bepridil)(Vascor®)、地爾硫卓(diltiazem)(Cardizem®、 Tiazac®)、非洛地平(felodipine)(Plendil®)、硝苯地平(nifedipine)(Adalat®、Procardia®)、尼莫地平(nimodipine)(Nimotop®)、尼索地平(nisoldipine)(Sular®)、維拉帕米(verapamil)(Calan®、Isoptin®、Verelan®)及尼卡地平(nicardipine)。
心臟衰竭劑
用於治療心臟衰竭之藥劑包括利尿劑、ACE抑制劑、血管擴張劑及強心苷。利尿劑消除組織及循環中之過量流體，藉此減輕心臟衰竭之許多症狀。利尿劑之實例包括氫氯苯噻噠嗪、美托拉宗(metolazone)(Zaroxolyn®)、呋喃苯胺酸(furosemide)(Lasix®)、布美他尼(bumetanide)(Bumex®)、螺內酯(spironolactone)(Aldactone®)及依普利酮(eplerenone)(Inspra®)。
血管緊張素轉化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)抑制劑藉由擴張血管及降低對血流之抗性來降低心臟工作負荷。ACE抑制劑之實例包括貝那普利(benazepril)(Lotensin®)、卡托普利(captopril)(Capoten®)、依那普利(enalapril)(Vasotec®)、福辛普利(fosinopril)(Monopril®)、賴諾普利(lisinopril)(Prinivil®、Zestril®)、莫西普利(moexipril)(Univasc®)、培哚普利(perindopril)(Aceon®)、喹那普利(quinapril)(Accupril®)、雷米普利(ramipril)(Altace®)及群多普利(trandolapril) (Mavik®)。
血管擴張劑藉由使血管鬆馳及擴張來降低血管壓力。血管擴張劑之實例包括聯胺肼(hydralazine)、二氮嗪(diazoxide)、哌唑嗪(prazosin)、氯壓定(clonidine)及甲基多巴(methyldopa)。ACE抑制劑、硝酸酯、鉀通道活化劑及鈣通道阻斷劑亦充當血管擴張劑。
強心苷為增加心臟收縮之力量之化合物。此等化合物增強心臟之泵送流量且改良不規則心跳活動。強心苷之實例包括毛地黃(digitalis)、地高辛(digoxin)及毛地黃毒苷(digitoxin)。
抗血栓劑
抗血栓劑抑制血液之凝結能力。存在三種主要類型之抗血栓劑--血小板抑制劑、抗凝血劑及溶血栓劑。
血小板抑制劑抑制血小板之凝結活性，藉此降低動脈中之凝結。血小板抑制劑之實例包括乙醯水楊酸(阿斯匹靈(aspirin))、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)(Plavix®)、普拉格雷(prasugrel)(Effient®)、雙嘧達莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、潘生丁(persantine)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、雙嘧達莫、吲哚美辛(indomethacin)、及醣蛋白11b/111a抑制劑，諸如阿昔單抗(abciximab)、替羅非班(tirofiban)及依替巴肽 (eptifibatide)(Integrelin®)。β阻斷劑及鈣通道阻斷劑亦具有血小板抑制效應。
抗凝血劑防止血液凝塊變得更大且防止形成新凝塊。抗凝血劑之實例包括比伐盧定(bivalirudin)(Angiomax®)、華法林(warfarin)(Coumadin®)、未分化肝素(unfractionated heparin)、低分子量肝素、達那肝素(danaparoid)、來匹盧定(lepirudin)及阿加曲班(argatroban)。
溶血栓劑起破壞現存血液凝塊之作用。溶血栓劑之實例包括鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)及替奈替普酶(tenecteplase)(TNK)及組織纖維蛋白溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator，t-PA)。
抗心律不整劑
抗心律不整劑用於治療心臟速率及節律之病症。抗心律不整劑之實例包括胺碘酮(amiodarone)、決奈達隆(dronedarone)、奎尼丁(quinidine)、普魯卡因醯胺(procainamide)、利多卡因(lidocaine)及普羅帕酮(propafenone)。強心苷及β阻斷劑亦用作抗心律不整劑。
與胺碘酮及決奈達隆之組合尤其受到關注(參見美國專利申請公開案第2010/0056536號及美國專利申請公開案第2011/0183990號，其全文併入本文中)。
抗高血壓劑
抗高血壓劑用於治療高血壓，即一種血壓始終高於正常值之病狀。高血壓與心血管疾病之許多態樣，包括充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化及凝塊形成相關。抗高血壓劑之實例包括α-1-腎上腺素激導性拮抗劑，諸如哌唑嗪(Minipress®)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)(Cardura®)、鹽酸哌唑嗪(Minipress®)、哌唑嗪、多噻嗪(polythiazide)(Minizide®)及鹽酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride)(Hytrin®)；β-腎上腺素激導性拮抗劑，諸如普萘洛爾(Inderal®)、納多洛爾(Corgard®)、噻嗎洛爾(Blocadren®)、美托洛爾(Lopressor®)及品多洛爾(pindolol)(Visken®)；中樞性α-腎上腺素受體促效劑，諸如鹽酸氯壓定(Catapres®)、鹽酸氯壓定及氯噻酮(Clorpres®、Combipres®)、乙酸胍那苄(guanabenz Acetate)(Wytensin®)、鹽酸胍法新(guanfacine hydrochloride)(Tenex®)、甲基多巴(Aldomet®)、甲基多巴及氯噻嗪(Aldoclor®)、甲基多巴及氫氯苯噻噠嗪(Aldoril®)；組合α/β-腎上腺素激導性拮抗劑，諸如拉貝洛爾(Normodyne®、Trandate®)、卡維洛爾(carvedilol)(Coreg®)；腎上腺素激導性神經元阻斷劑，諸如胍乙啶(guanethidine)(Ismelin®)、蛇根素鹼(reserpine)(Serpasil®)；中樞神經系統作用性抗高血壓劑，諸如氯壓定(Catapres®)、甲基多巴(Aldomet®)、胍那苄 (Wytensin®)；抗血管緊張素II劑；ACE抑制劑，諸如培哚普利(Aceon®)、卡托普利(Capoten®)、依那普利(Vasotec®)、賴諾普利(Prinivil®、Zestril®)；血管緊張素II受體拮抗劑，諸如坎地沙坦(candesartan)(Atacand®)、依普羅沙坦(eprosartan)(Teveten®)、伊貝沙坦(irbesartan)(Avapro®)、氯沙坦(losartan)(Cozaar®)、替米沙坦(telmisartan)(Micardis®)、纈沙坦(valsartan)(Diovan®)；鈣通道阻斷劑，諸如維拉帕米(Calan®、Isoptin®)、地爾硫卓(Cardizem®)、硝苯地平(Adalat®、Procardia®)；利尿劑；直接血管擴張劑，諸如硝普鹽(nitroprusside)(Nipride®)、二氮嗪(Hyperstat® IV)、聯胺肼(Apresoline®)、敏樂定(minoxidil)(Loniten®)、維拉帕米；及鉀通道活化劑，諸如阿普卡林(aprikalim)、比卡林(bimakalim)、克羅卡林(cromakalim)、依馬卡林(emakalim)、尼可地爾(nicorandil)及吡那地爾(pinacidil)。
脂質降低劑
脂質降低劑用於降低血液中存在之膽固醇或脂肪糖之量。脂質降低劑之實例包括苯紮貝特(bezafibrate)(Bezalip®)、環丙貝特(ciprofibrate)(Modalim®)及士他汀(statin)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor®)、氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol®)、洛 伐他汀(lovastatin)(Mevacor®、Altocor®)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)(Livalo®、Pitava®)、普伐他汀(pravastatin)(Lipostat®)、羅素他汀(rosuvastatin)(Crestor®)及辛伐他汀(simvastatin)(Zocor®)。
在本發明中，呈現急性冠狀動脈疾病事件之患者常罹患繼發性醫學病狀，諸如代謝失調、肺部病症、周邊血管病症或胃腸病症之一或多者。此等患者可受益於組合療法之治療，該組合療法包含向患者投與如本文揭示之化合物(例如式I、IA、IB或VII)與至少一種治療劑之組合。
肺部病症組合療法
肺部病症係指與肺相關之任何疾病或病狀。肺部病症之實例包括(不限於)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎及氣腫。
用於治療肺部病症之治療劑之實例包括支氣管擴張劑，包括β2促效劑及抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇及電解質補充劑。用於治療肺部病症之治療劑之特定實例包括腎上腺素(epinephrine)、特布他林(terbutaline)(Brethaire®、Bricanyl®)、沙丁胺醇(albuterol)(Proventil®)、沙美特羅(salmeterol)(Serevent®、Serevent Diskus®)、茶鹼(theophylline)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent®)、噻托銨(tiotropium)(Spiriva®)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)(Solu-Medrol®、Medrol®)、鎂及鉀。
代謝失調組合療法
代謝失調之實例包括(不限於)糖尿病，包括第I型及第II型糖尿病、代謝症候群、血脂異常、肥胖、葡萄糖不耐、高血壓、血清膽固醇升高及三酸甘油酯升高。
用於治療代謝失調之治療劑之實例包括抗高血壓劑及脂質降低劑，如以上章節「心血管藥劑組合療法」中所述。用於治療代謝失調之其他治療劑包括胰島素、磺醯脲、雙胍、α-葡糖苷酶抑制劑及腸促胰島素(incretin)模擬物。
周邊血管病症組合療法
周邊血管病症為與位於心臟及腦外部之血管(動脈及靜脈)相關之病症，包括例如周邊動脈疾病(PAD)，即一種當向內部器官、手臂及腿供應血液之動脈由於動脈粥樣硬化而變得完全或部分受阻斷時顯現之病狀。
胃腸病症組合療法
胃腸病症係指與胃腸道相關之疾病及病狀。胃腸病症之實例包括胃食道逆流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、發炎性腸病(IBD)、胃腸炎、胃炎及消化性潰瘍疾病及胰臟炎。
用於治療胃腸病症之治療劑之實例包括質子泵抑制劑，諸如泮托拉唑(pantoprazole)(Protonix®)、蘭素拉唑(lansoprazole)(Prevacid®)、埃索美拉唑(esomeprazole)(Nexium®)、奧美拉唑(omeprazole)(Prilosec®)、雷貝拉唑(rabeprazole)；H2阻斷劑，諸如西咪替丁(cimetidine)(Tagamet®)、雷尼替丁(ranitidine)(Zantac®)、法莫替丁(famotidine)(Pepcid®)、尼紮替丁(nizatidine)(Axid®)；前列腺素(prostaglandin)，諸如迷索前列醇(misoprostol)(Cytotec®)；硫糖鋁(sucralfate)；及抗酸劑。
抗生素、止痛劑、抗抑鬱劑反抗焦慮劑組合療法
呈現急性冠狀動脈疾病事件之患者可展現受益於投與一或多種為抗生素、止痛劑、抗抑鬱劑及抗焦慮劑之治療劑與如本文揭示之化合物(例如式I、IA、IB或VII)之組合的病狀。
抗生素
抗生素為殺死微生物(包括細菌與真菌兩者)或阻止微生物生長之治療劑。抗生素藥劑之實例包括β-內醯胺抗生素，包括青黴素(阿莫西林(amoxicillin))、頭孢菌素(cephalosporin)，諸如頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)(Duricef®)、頭孢胺苄(cephalexin)(Keflex®)、頭 孢拉定(cephradine)(Velosef®)、頭孢克洛(cefaclor)(Ceclor®)、頭孢呋辛酯(cefuroxime axtel)(Ceftin®)、頭孢丙烯(cefprozil)(Cefzil®)、氯碳頭孢(loracarbef)(Lorabid®)、頭孢克肟(cefixime)(Suprax®)、頭孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)(Vantin®)、頭孢布烯(ceftibuten)(Cedax®)、頭孢地尼(cefdinir)(Omnicef®)、頭孢曲松(ceftriaxone)(Rocephin®)、碳青黴烯(carbapenems)及單環β-內醯胺(monobactams)；四環素類(tetracyclines)，諸如四環素(tetracycline)；巨環內酯抗生素(macrolide antibiotic)，諸如紅黴素(erythromycin)；胺基醣苷，諸如慶大黴素(gentamicin)、妥布黴素(tobramycin)、阿米卡星(amikacin)；喹諾酮(quinolone)，諸如環丙沙星(ciprofloxacin)；環肽，諸如萬古黴素(vancomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、多黏菌素(polymyxin)；林可醯胺(lincosamide)，諸如克林達黴素(clindamycin)；唑啶酮(oxazolidinoe)，諸如利奈唑胺(linezolid)；及磺胺抗生素，諸如磺胺異唑(sulfisoxazole)。
止痛劑
止痛劑為用於減輕疼痛之治療劑。止痛劑之實例包括鴉片劑及嗎啡模擬劑，諸如芬太尼(fentanyl)及嗎啡鹼 (morphine)；撲熱息痛(paracetamol)；NSAID及COX-2抑制劑。鑒於本發明之晚鈉通道阻斷劑能夠經由抑制NaV 1.7及1.8鈉通道來治療神經性疼痛，所以特別展望與止痛劑之組合。參見美國專利申請公開案20090203707。
抗抑鬱劑及抗焦慮劑
抗抑鬱劑及抗焦慮劑包括用於治療焦慮病症、抑鬱症之彼等藥劑及用作鎮靜劑及安神劑之彼等藥劑。抗抑鬱劑及抗焦慮劑之實例包括苯并二氮呯，諸如安定(diazepam)、氯羥去甲安定(lorazepam)及咪達唑侖(midazolam)；苯并二氮呯；巴比妥酸鹽(barbiturate)；格魯米特(glutethimide)；水合氯醛(chloral hydrate)；安寧(meprobamate)；舍曲林(sertraline)(Zoloft®、Lustral®、Apo-Sertral®、Asentra®、Gladem®、Serlift®、Stimuloton®)；依地普侖(escitalopram)(Lexapro®、Cipralex®)；費洛克汀(fluoxetine)(Prozac®、Sarafem®、Fluctin®、Fontex®、Prodep®、Fludep®、Lovan®)；文拉法辛(venlafaxine)(Effexor® XR、Efexor®)；西酞普蘭(citalopram)(Celexa®、Cipramil®、Talohexane®)；帕羅西汀(paroxetine)(Paxil®、Seroxat®、Aropax®)；曲唑酮(trazodone)(Desyrel®)；阿米替林(amitriptyline)(Elavil®)；及丁胺苯丙酮(bupropion)(Wellbutrin®、Zyban®)。
因此，本發明之一個態樣提供一種包含本發明之晚鈉通道阻斷劑及至少一種治療劑之組合物。在一替代性實施例中，組合物包含本發明之晚鈉通道阻斷劑及至少兩種治療劑。在其他替代性實施例中，組合物包含本發明之晚鈉通道阻斷劑及至少三種治療劑、本發明之晚鈉通道阻斷劑及至少四種治療劑、或本發明之晚鈉通道阻斷劑及至少五種治療劑。
組合療法之方法包括共投與含有本發明之晚鈉通道阻斷劑及一或多種治療劑之單一調配物、基本上同時投與一種以上包含本發明之晚鈉通道阻斷劑及一或多種治療劑之調配物、及以任何順序連續投與本發明之晚鈉通道阻斷劑及一或多種治療劑，其中較佳存在本發明之晚鈉通道阻斷劑及一或多種治療劑同時發揮其治療效應之一定時期。
6.合成實例化合物
本發明之化合物可使用本文揭示之方法及其鑒於本文之揭示內容及此項技術中熟知之方法將顯而易知之常規修改形式加以製備。除本文之教示之外，亦可使用習知及熟知合成方法。可如下列實例中所述來達成本文所述之典型化合物，例如具有由式I、IA、IB或VII或其他各式之一或多者所述之結構的化合物或本文揭示之化合物的合成。若可用，則試劑可例如自Sigma Aldrich或其他化學品供應商購得。
一般性合成法
本發明之化合物之典型實施例可使用下述一般性反應流程來合成。鑒於本文之描述，將顯而易知一般性流程可藉由用具有類似結構之其他物質替換起始物質以產生相應不同之產物來改變。隨後描述合成法以提供可如何改變起始物質以提供相應產物之眾多實例。鑒於規定取代基所針對之所要產物，必要起始物質通常可藉由檢查確定。起始物質通常自商業來源獲得或使用公開方法合成。對於合成作為本發明之實施例之化合物，檢查欲合成之化合物之結構將提供各取代基之身份。鑒於本文之實例，藉由簡單檢查方法，最終產物之身份通常將使得必要起始物質之身份顯而易知。
合成反應參數
本發明之化合物可使用例如下列一般性方法及程序自易於獲得之起始物質製備。應瞭解當給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳化程序確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基經受非所要反應所必需。適於各種官能基之保護基以及適於對特定官能基添加及脫除保護基之條件在此項技術中為熟知的。舉例而言，眾多保護基描述於 T.W.Greene及G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York及其中引用之參考文獻中。
此外，本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，必要時，此等化合物可以純立體異構物形式，亦即以個別對映異構物或非對映異構物形式；或以富含立體異構物之混合物形式製備或分離。除非另外指示，否則所有此等立體異構物(及富含立體異構物之混合物)皆包括在本發明之範疇內。純立體異構物(或富含立體異構物之混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性解析劑及其類似方法來分離。
下列反應之起始物質為通常已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修改形式製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商獲得，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他起始物質可藉由標準參考教科書中所述之程序或其明顯修改形式製備，諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及補編(Elsevier Science Publishers,1989)、organic Reactions，第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)、及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在與之關聯描述之反應條件下為惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物)。除非相反規定，否則本發明之反應中使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體，較佳氮氣下進行。
術語「足量(q.s.)」意謂增加足以達成所述功能之量，例如使溶液達到所要體積(亦即100%)。
合成式I化合物
式I化合物通常藉由以下方式製備：首先提供分子核心1-1且接著使用適合偶合條件(例如鈴木偶合(Suzuki coupling))連接所要-R1取代基。此方法以下展示於合成式I化合物之流程1中。
一般而言，使式1-1鹵化化合物(在此情況下為溴化化合物)與式R1-B(OH)2經適當取代之酸衍生物或其酸酯在惰性溶劑(例如水性N,N-二甲基甲醯胺)中，在弱鹼(例如碳酸鉀或碳酸氫鈉)存在下反應。反應通常在具有適當配體之金屬催化劑(例如二氯雙(三苯膦)鈀(II))存在下，在約120-170℃之溫度下進行約10分鐘至約1小時或在較低溫度(亦即90-110℃)下進行2至5天。當反應實質上完成時，藉由習知手段分離式I產物。
視情況選用之核心合成
在某些實施例中，核心可在添加-R1取代基之前或之後合成(流程2)。舉例而言，合成式2-3及2-4(亦即分別為式IA及IB)化合物之該種替代性途徑展示於以下流程2中。
在一個實施例中，式2-2化合物可由用式NH2-R4胺使式2-1化合物胺化來提供。
R2部分可在取代反應條件下，用式LG-R2適當試劑(其中LG為離去基，諸如鹵基、羥基、烷氧基或其類似基團)偶合於式2-2化合物以產生式2-3化合物。典型取代反應條件包括存在鹼(諸如碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺及其類似物)，在極性非質子性溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中，及視情況約100-150℃之高溫或在微波中。
在一個實施例中，式2-4化合物可由用式NH(R5R6)胺使式2-1化合物胺化來提供。
亦應瞭解，添加任何取代基皆可導致產生許多異構產物，任何或全部異構產物皆可使用習知技術加以分離及純化。
包括下列實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，隨後實例中揭示之技術表示由本發明者發現在實施本發明時起良好作用之技術，且因此可視為構成其較佳實施模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解可在不脫離本發明之精神及範疇之情況下，在揭示之特定實施例中作出許多改變且仍然會獲得相似或類似結果。
縮寫及頭字語之清單
實例 實例1 10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-1)
使7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5(2H)-酮(3.6 g，11.7 mmol)及五氯化磷(2.56 g，12.3 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液回流2小時。濃縮反應混合物以產生5-氯-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氮呯且不經進一步純化即用於隨後步驟中。
在100℃下加熱5-氯-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氮呯(11.7 mmol)於2,2-二甲氧基乙胺(20 mL)中之溶液1小時。濃縮反應混合物以產生呈油狀之(Z)-2,2-二甲氧基-N-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]亞氮呯-5(2H)-基)乙胺。將粗物質溶解於甲苯(80 mL)中且添加PPTS(6.0 g)並使混合物回流5小時。反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間且經矽藻土過濾。有機層用硫酸鈉乾燥且濃縮，隨後藉由矽膠層析(Rf=0.15，於2：1己烷/乙酸乙酯中)純化以產生呈白色固體狀之10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氮呯(2.3 g，歷經三步60%)。C18H13F3N2O× TFA.331.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 8.53(d,J=2.0 Hz,1H),7.99(d,J=8.0 Hz,2H),7.91(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.87(d,J=8.0 Hz,2H),7.77(d,J=12.0 Hz,2H),7.30(d,J=8.8 Hz,1H),4.65(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ -59.21(s,3F)。
實例2 10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-2)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-2。C18H13F3N2O2×TFA.347.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 8.45(d,2.0 Hz,1H),7.86(m,3H),7.76(d,J=12.0 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,2H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),4.65(m,4H)。19F NMR(DMSO)δ -57.30(s,3F)。
實例3 10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4] 氮呯(化合物I-3)
使7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5(2H)-酮(2 g，8.3 mmol)、P2S5(4.4 g，10.0 mmol)、乙腈(40 mL)及三乙胺(20 mL)之溶液回流4小時。濃縮混合物且溶解於二氯甲烷中，隨後用水洗滌三次。有機層用硫酸鈉乾燥且濃縮，隨後藉由矽膠層析(R=0.35，於2：1己烷/乙酸乙酯中)純化以產生呈黃色粉末狀之7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5(2H)-硫酮(1.3 g，61%)。
使7-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5(2H)-硫酮(500 mg，1.94 mmol)、無水肼(0.3 mL)及THF之溶液回流1小時。濃縮反應物且粗腙醯胺不經進一步純化即採用。使7-溴-5-亞肼基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氮呯於甲酸中之溶液回流1小時。濃縮混合物且經受典型鈴木反應條件，隨後進行製備性HPLC以產生化合物I-3。C17H12F3N3O.332.1(M+1)。
實例4 3-環丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4] 氮呯(化合物I-5)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-5。C20H16F3N3O.372.1(M+1)。
實例5 3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-6)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-6。C19H15F3N2O.345.1(M+1)。
實例6 3-(嘧啶-2-基)-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-7)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-7。C22H15F3N4O.409.1(M+1)。
實例7 3-苯甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-11)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-11。C25H19F3N2O.421.1(M+1)。
實例8 2-氯-3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-14)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-14。C19H14ClF3N2O.379.4(M+1)。
實例9 1-(10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯-3-基)乙酮(化合物I-15)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-15。C20H15F3N2O.373.1(M+1)。
實例10 3-甲基-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-17)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-17。C19H15F3N2O2.361.1(M+1)。
實例11 3-環丙基-10-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-18)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-5。C21H17F3N2O2.387.1(M+1)。
實例12 2-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-19)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物I-19。C19H15F3N2O.345.1(M+1)。
實例13 2-環丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-20)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-5。C21H17F3N2O.371.1(M+1)。
實例14 5-(N-嗎啉基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-1)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-1。C20H19F3N2O2.377.1(M+1)。
實例15 N-苯甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮 呯-5-胺(化合物II-2)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-2。C23H19F3N2O.397.1(M+1)。
實例16 5-(吡咯啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-3)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-3。C20H19F3N2O.361.1(M+1)。
實例17 N-環丙基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-4)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-4。C19H17F3N2O.347.1(M+1)。
實例18 N-苯甲基-N-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-5)
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備化合物II-5。C24H21F3N2O.411.1(M+1)。
實例19 (S)-N,N-二甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-15)
在攪拌下向化合物A(65 mg，0.20 mmol)及(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(69 mg，0.60 mmol)之無水DMF溶液(3 mL)中添加許尼希氏鹼(Hunig’s base)(0.30 mL，1.68 mmol)。反應混合物在120℃下經受Biotage微波加熱20分鐘。過濾所得混合物，在真空中濃縮，且經受Gilson製備性HPLC，用ACN於H2O中之梯度(5%至95%)溶離以產生化合物II-15(45 mg，0.11 mmol，55%)。LCMS m/z 404.2(M+H)，分析性HPLC100%純度。1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.72(s,2H)；7.93(m,4H)；7.82(d,J=8.1 Hz,2H)；7.31(d,J=8.2 Hz,1H)；4.35(m,2H)；3.61-3.33(m,5H)；3.16(s,1H)；2.77(m,1H)；2.15(s,6H)；2.07(m,1H)；179(m,1H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.42(s,3F)。
實例20 N-(嘧啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-7)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-7。
實例21 N-環丙基-N-甲基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-8)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-8。
實例22 N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-9)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-9。MS m/z 416.1,M+H。
實例23 1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)氮雜環丁烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(化合物II-12)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-12。
實例24 (R)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(化合物II-50)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-50。MS m/z 476.1,M+H)。
實例25 (S)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(化合物II-13)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-7。MS m/z 476.1,M+H)。
實例26 N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-14)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-14。MS m/z 401.1,M+H。
實例27 (S)-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)甲醇(化合物II-16)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-16。
實例28 N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-17)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-17。
實例29 1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物II-18)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-18。
實例30 5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-21)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-21。
實例31 1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-醇(化合物II-23)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-23。
實例32 N-(2-(2-氯苯氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-24)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-24。MS m/z 461.1,M+H。
實例33 7-(4-(三氟甲基)苯基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氫苯并[f][1,41 氮呯-5-胺(化合物II-25)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-25。MS m/z 466.1,M+H。
實例34 N-(1H-四唑-5-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-26)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-26。MS m/z 375.1,M+H。
實例35 7-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-27)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-27。
實例36 5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-28)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-28。
實例37 (R)-N,N-二甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-51)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-51。MS m/z 404.1,M+H。
實例38 N-(2,2,2-三氟乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-29)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-29。
實例39 1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-2-酮(化合物II-30)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-30。
實例40 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-52)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-52。
實例41 (S)-3-甲基-4-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(化合物II-53)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-7。
實例42 5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-31)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-31。MS m/z 416.1,M+H。
實例43 N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-54)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-54。MS m/z 383.1,M+H。
實例44 5-(3-(N-嗎啉基)吡咯啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-55)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-55。
實例45 (S)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-56)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-56。
實例46 1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(化合物II-57)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-7。MS m/z 476.1,M+H。
實例47 5-(2-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-58)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-58。
實例48 N-(吡咯啶-3-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-59)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-59。
實例49 N-(1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯啶-3-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-34)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-34。
實例50 嘧啶-2-基(3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基胺基)吡咯啶-1-基)甲酮(化合物II-35)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-35。
實例51 5-(3-(吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-60)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-7。MS m/z 438.1,M+H。
實例52 5-(1,3'-聯吡咯啶-1'-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-36)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-36。
實例53 N-(嘧啶-2-基甲基)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-37)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-37。MS m/z 468.1,M+H。
實例54 (R)-甲基(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物II-38)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-38。
實例55 (R)-N-甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-39)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合 物II-39。MS m/z 390.1,M+H。
實例56 (S)-甲基(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物II-40)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-40。MS m/z 490.1,M+H。
實例57 (R)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-41)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-41。
實例58 1-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(化合物II-42)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-42。
實例59 (S)-N-甲基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-44)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-44。
實例60 (S)-N-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(化合物II-45)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-45。
實例61 (R)-N-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(化合物II-46)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-46。
實例62 (R)-N-(1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基)吡啶甲醯胺(化合物II-47)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-47。
實例63 (S)-N,N-二乙基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-48)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-48。MS m/z 432.1,M+H。
實例64 1-(萘-1-基氧基)-3-((R)-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫 苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-基胺基)丙-2-醇(化合物II-61)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-61。
實例65 (R)-N,N-二乙基-1-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基)吡咯啶-3-胺(化合物II-49)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-49。
實例66 N-(吡啶-2-基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并 [f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-10)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-10。MS m/z 398.1,M+H，分析性HPLC >98%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.51(d,J=4.7 Hz,1H)；8.20(s,1H)；7.96-7.75(m,7H)；7.45(d,J=7.8 Hz,1H)；7.26(m,1H)；7.20(d,J=8.2 Hz,1H)；4.62(s,2H)；4.37(m,2H)；3.38(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.35(s,3F)。
實例67 N-(環丙基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-11)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-11。MS m/z 361.1,M+H，分析性HPLC >98%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.51(s,1H)；8.15(m,3H)； 8.07(m,3H)；7.45(d,J=8.3 Hz,1H)；4.61(s,2H)；3.43(m,2H)；1.36(m,1H)；0.71(m,2H)；0.49(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -60.96(s,3F)。
實例68 N-(吡啶-2-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-19)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-19。MS m/z 384.1,M+H，分析性HPLC >95%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.33(d,J=4.7 Hz,1H)；8.26(s,1H)；8.12(s,1H)；7.92-7.80(m,6H)；7.70(m,1H)；7.20(d,J=8.2 Hz,1H)；6.99(m,1H)；4.38(m,2H)；3.56(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.37(s,3F)。
實例69 N-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-20)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-20。MS m/z 428.1,M+H，分析性HPLC >95%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.26(s,1H)；8.13(m,1H)；7.92-7.67(m,7H)；7.20(d,J=8.6 Hz,1H)；6.96(m,1H)；6.82(d,J=8.6 Hz,1H)；4.48(m,2H)；4.40(m,2H)；3.69(m,2H)；3.43(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.36(s,3F)。
實例70 N-(2-苯氧乙基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-22)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-22。MS m/z 427.1,M+H，分析性HPLC >95%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.16(s,1H)；7.93-7.79(m,6H)；7.31-7.21(m,3H)；6.99-6.90(m,3H)；4.42(m,2H)；4.21(m,2H)；3.70(m,2H)；3.50(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.36(s,3F)。
實例71 N-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-33)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-33。MS m/z 451.1,M+H，分析性HPLC >98%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 10.53(s,1H)；8.11(d,J=7.6 Hz,1H)；8.06(s,1H)；797(m,2H)；7.88(m,2H)；7.63(m,2H)；7.40(m,1H)；7.31(m,1H)；7.24(m,2H)；5.06(m,2H)；4.51(m,2H)；3.86(S,3H)；3.63(m,2H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -6143(s,3F)。
實例72 3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物II-62)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-62。MS m/z 476.2,M+H，分析性HPLC >95%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 10.18(m,1H)；9.97(m,1H)；8.10(d,J=8.2 Hz,1H)；7.97-7.95(m,5H)；7.36(m,1H)；4.48(m,2H)；4.34(m,1H)；3.70(m,1H)；3.57(m,2H)；2.24(m,1H)；2.05(m,2H)；1.39(m,9H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.43(s,3F)。
實例73 (S)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物II-43)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-43。MS m/z 476.2,M+H，分析性HPLC >93%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.22(s,1H)；7.91(m,2H)；7.81(m,3H)；7.73(s,1H)；7.16(m,1H)；4.36(m,3H)； 3.58-3.20(m,7H)；2.12(m,1H)；1.88(m,1H)；1.38(m,9H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.36(s,3F)。
實例74 (R)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物II-63)
根據本文揭示之實例19，使用適當起始物質製備化合物II-63。MS m/z 476.2,M+H，分析性HPLC >95%；1H NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ 8.23(s,1H)；7.91(m,2H)；7.81(m,3H)；7.73(s,1H)；7.14(m,1H)；4.36(m,3H)；3.58-3.20(m,7H)；2.12(m,1H)；1.88(m,1H)；1.38(m,9H)。19F NMR(400 MHz；DMSO-d6)δ -61.36(s,3F)。
根據本文揭示之實例，使用適當起始物質製備下列化合物：
3-甲基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4] 氮呯(化合物I-4)
11-(4-(三氟甲基)苯基)-3,4,6,7-四氫-2H-苯并[f]嘧啶并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-8)
3-環丙基-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-9)
2-(10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯-3-基)丙-2-醇(化合物I-10)
3-溴-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2- d][1,4] 氮呯(化合物I-12)
3-氯-10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯(化合物I-13)
10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯-3-甲腈(化合物I-16)
10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯-2-甲酸乙酯(化合物I-21)
10-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6-二氫苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4] 氮呯-2-甲酸(化合物I-22)
5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯(化合物II-6)
N-苯基-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4] 氮呯-5-胺(化合物II-32)
實例75
製備含有下列成分之硬質明膠膠囊：
混合以上成分且填充入硬質明膠膠囊中。
實例76
使用以下成分製備錠劑配方：
摻合各組分且壓製以形成錠劑。
實例77
製備含有下列組分之乾燥粉末吸入器調配物：
混合活性成分與乳糖且添加混合物至乾燥粉末吸入器具中。
實例78
如下製備各自含有30 mg活性成分之錠劑：
使活性成分、澱粉及纖維素穿過20目美國篩且充分混合。聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，接著使其穿過16目美國篩。如此產生之顆粒在50℃至60℃下乾燥且穿過16目美國篩。接著添加先前穿過30目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石至顆粒中，其在混合之後在 壓錠機上壓製以產生各自稱重120 mg之錠劑。
實例79
如下製備各自含有25 mg活性成分之栓劑：
使活性成分穿過60目美國篩且懸浮於先前使用最少必需熱量熔融之飽和脂肪酸甘油酯中。混合物接著傾入標稱容量2.0 g之栓劑模中且使其冷卻。
實例80
如下製備每5.0 mL劑量各自含有50 mg活性成分之懸浮液。
摻合活性成分、蔗糖及三仙膠，穿過10目美國篩且 接著與先前製備之微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之溶液混合。苯甲酸鈉、調味劑及著色劑用一些水稀釋且在攪拌下添加。接著添加足以產生所需體積之水。
實例81
可如下製備皮下調配物：
實例82
製備具有下列組成之可注射製劑：
實例83
製備具有下列組成之表面製劑：
組合除水之外的所有以上成分且在攪拌下加熱至60℃。接著在劇烈攪拌下添加在60℃下之足量水以使各成分乳化且接著添加水補足100 g。
實例84
持續釋放組合物
如下製備本發明之持續釋放調配物：精細混合(乾燥摻合)化合物及pH值依賴性黏合劑及任何視情況選用之賦形劑。接著在噴霧至摻合粉末中之強鹼水溶液存在下粒化乾燥摻合混合物。顆粒經乾燥、篩檢、與視情況選用之潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)混合且壓製成錠劑。較佳強鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳氫氧化鈉)於水中之溶液(視情況含有多達25%之水可混溶性溶劑，諸如低級醇)。
所得錠劑可用視情況選用之成膜劑包覆以達成鑒別、掩味目的及改良吞咽容易性。成膜劑通常將以在錠劑重量之2%與4%之間的範圍內之量存在。適合成膜劑為此項技術所熟知且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基-甲基丙烯酸丁酯共聚物-Eudragit® E-Röhm.Pharma)及其類似物。此等成膜劑可視情況含有著色劑、增塑劑及其他補充成分。
壓製錠劑較佳具有足以承受8 Kp壓縮之硬度。錠劑尺寸將主要視錠劑中之化合物之量而定。錠劑將包括300至1100 mg化合物游離鹼。較佳地，錠劑包括之化合物游離鹼之量將在400-600 mg、650-850 mg及900-1100 mg之範圍內。
為影響溶解速率，應控制濕混含有化合物之粉末之時間。較佳地，總粉末混合時間，亦即粉末暴露於氫氧化鈉溶液之時間將在1至10分鐘且較佳2至5分鐘之範圍內。在粒化之後，自粒化機移除粒子且置放在流化床乾燥 器中以在約60℃下乾燥。
實例85
使用本文所述之方法及此項技術中熟知之方法在以下實例中進行活性測試。
鈉電流篩檢分析：
在自動電生理學平臺QPatch 16X(Sophion Bioscience,Copenhagen,Denmark)上進行晚鈉電流(Late INa)及峰值鈉電流(Peak INa)分析，該平臺使用全細胞膜片鉗(patch clamp)技術以同時量測穿過多達16個細胞之細胞膜的電流。分析使用自Millipore(Billerica,MA)購買之異源表現野生型人類心臟鈉通道hNav1.5之HEK293(人類胚腎)細胞株。無β次單元與Na通道α次單元共表現。用標準組織培養程序維持細胞且用含400 μg/mL遺傳黴素(Geneticin)之培養基來維持穩定通道表現。經分離以在QPatch上使用之細胞在37℃下於Detachin 1×(Genlantis,San Diego,USA)中培育5分鐘以確保80-90%之細胞為單細胞且不為細胞叢(cell cluster)之一部分。在23-25℃下進行實驗。
對於晚INa分析與峰值INa分析兩者，串聯電阻補償(series resistance compensation)設置為100%且自動進行串聯電阻及全細胞補償。在25 kHz下使電流數位化且對於晚INa分析及峰值INa分析而言，分別在12 kHz及 10 kHz下使電流經低通濾波。自動記錄穿過開放鈉通道之電流且儲存在Sophion Bioscience Oracle資料庫(Sophion Bioscience,Copehagen,Denmark)中。使用QPatch分析及資料庫軟體進行分析且於Excel中編譯資料。
藉由Gilead樣品庫於塑膠小瓶中常規製備於二甲亞碸(DMSO)中之10 mM化合物儲備物。在一些情況下，當化合物不溶於DMSO中時，其製備於100%乙醇中。必要時對儲備物進行音波處理。篩檢晚INa之細胞外溶液由以下構成：140 mM NaCl、4 mM KCl、1.8 mM CaCl2、0.75 mM MgCl2及5 mM HEPES，使用NaOH調整pH值至7.4。對於晚INa分析與峰值INa分析兩者，用於灌注細胞內部之細胞內溶液均含有：120 mM CsF、20 mM CsCl、5 mM EGTA、5 mM HEPES且用CsOH調整pH值至7.4。化合物在玻璃小瓶中於細胞外溶液中稀釋至1 μM且接著轉移至玻璃孔盤中，隨後用機器人添加至細胞中。在各實驗結束時用於晚INa及峰值INa分析以量測基線電流之0 mM Na細胞外溶液(0Na-ECF)含有：140 mM N-甲基-D-還原葡糖胺；4 mM KCl；1.8 mM CaCl2；0.75 mM MgCl2；5 mM HEPES且用HCl調整pH值至7.4。
晚INa篩檢分析：
對於hNav1.5晚INa分析，每10秒(0.1 Hz)藉由使細胞膜自-120 mV保持電位(holding potential)去極化 至-20 mV維持250毫秒(ms)來活化鈉通道。反應於-20 mV電壓階躍，典型hNav1.5鈉電流快速活化至峰值負電流且接著在3-4 ms內幾乎完全不活化。
測試化合物以確定其阻斷晚鈉電流之活性。當記錄Na電流時，藉由添加10 μM七氟菊酯(Tefluthrin)(擬除蟲菊酯(pyrethroid))至細胞外溶液中來產生晚INa。為確認使用自動篩檢方法觀測之對晚INa之阻斷，使用第二晚INa增強劑(ATX-II)及手動膜片鉗方法。ATX-II及七氟菊酯佔據不同的非重疊結合位點且差異性改變Na+通道功能以增加晚INa。已發現所測試之化合物通常會抑制由任一晚INa增強劑引起之增強之晚INa。出於篩檢之目的，晚INa既定為在階躍至-20 mV以活化Na通道之後，介於225 ms與250 ms之間的平均電流。在建立全細胞記錄組態之後，歷經16-17分鐘時期添加晚INa活化劑至各孔中4次以使晚Na電流組分達到穩定值。接著在晚INa活化劑存在下，添加化合物(通常在1 μM下)，歷經7或8分鐘之時程進行3次添加。在第三次化合物添加結束時進行量測且相對於當在兩次添加0Na-ECF之後自細胞外溶液移除所有Na+時之電流量校正各值。
結果報導為晚INa之阻斷百分比。舉例而言，當在用10 μM七氟菊酯活化晚INa進行之以上揭示的分析中加以測試時，化合物II-105使晚鈉電流抑制(或降低)45%(對於其他化合物資料，參見表1)。對心臟同功異型物hNav 1.5之晚INa之抑制支持使用本發明之化合物治療心 房性心律不整、心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、普林茲梅特爾氏(變異型)絞痛症、穩定絞痛症、不穩定絞痛症、運動誘發之絞痛症、充血性心臟病、缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺高血壓及間歇性跛行。
峰值INa篩檢分析：
亦評估化合物在若干其他分析中之效應，包括其對hNav1.5峰值INa之效應。降低晚INa及峰值INa之各濃度之測試化合物之間的良好差別有益於使得能夠區分降低晚INa誘導之電功能障礙及機械功能障礙之所要效應與降低峰值INa之非所要效應，該非所要效應可導致心臟中之電興奮傳導變緩或受阻斷。意欲式I化合物會避免顯著阻斷峰值INa。因為本文使用之細胞中之峰值INa可極大，所以在記錄時引入人為效應之情況下，浴中之Na+之濃度可降低至20 mM且添加非滲透陽離子以補償移除之Na+來維持溶液之容積莫耳滲透濃度及離子強度(參見以下溶液詳情)。對峰值INa之分析在測定由測試化合物達成之峰值電流阻斷%之前通常需要進行下行(rundown)校正。
開發一單獨峰值INa篩檢分析以允許評估化合物在低刺激頻率與高刺激頻率兩者下對峰值INa之效應以鑒別對於阻斷晚INa而言具有高度選擇性但不阻斷峰值INa的化合物。低刺激頻率0.1 Hz用於測定測試化合物在通道花費 大多數時間處於靜息(閉合)狀態時之效應且提供關於緊張性阻斷(TB)之資訊。較高刺激頻率(3 Hz)用於量測在通道花費更多時間處於活化及不活化狀態時對通道之阻斷且提供使用依賴性阻斷(UDB)之量度。使用依賴性阻斷係指以增加之頻率達成之阻斷通道活化的累積。由本發明之化合物達成之對心臟峰值INa的阻斷隨刺激頻率自0.1增加至1-5 Hz(在正常心臟中或在心動過速期間所遇之頻率)而增加。因此，預期在高心率下，諸如在快速性心律不整期間之高心率下，由本發明之化合物達成之峰值INa降低大於正常心率下的峰值INa降低。因此，本發明之化合物可降低歸因於尤其在缺血期間，心律不整之心肌中之晚INa及異常電活性及電傳導的Na+及Ca2+超載。
選擇-100 mV保持電位及3 Hz刺激頻率以使基準化合物在實驗條件下將具有較小但可偵測效應，從而允許直接比較新穎化合物與基準物。篩檢峰值INa之細胞外溶液由以下構成：20 mM NaCl,120 mM N-甲基-D還原葡糖胺、4 mM KCl、1.8 mM CaCl2、0.75 mM MgCl2及5 mM HEPES，使用HCl調整pH值至7.4。用於峰值INa分析之細胞內溶液與對於晚INa分析所概述(參見上文)相同。
對於峰值INa分析，藉由使細胞膜自保持電位-100 mV去極化至0 mV維持20 ms來活化Na+通道。在建立全細胞記錄組態之後，以低頻率刺激(0.1 Hz)7分鐘來刺激通道開放以使記錄可經監視且可評估記錄已穩定之程度。在此穩定時期之後，刺激頻率增加至3 Hz維持2分 鐘且接著返回至0.1 Hz。因為甚至在不存在化合物下，3 Hz刺激亦會導致峰值電流較小降低，所以此內部控制用於不存在化合物時之各細胞以校正化合物存在時由3 Hz刺激獲得之結果。在對照條件下進行3 Hz刺激之後，使細胞恢復200秒，隨後添加化合物。在60秒間隔下添加在1或3 μM(視1 μM下之晚INa阻斷%而定)下測試之測試化合物3次，同時在0.1 Hz下刺激通道開放以監視TB進展。在第三次添加化合物之後，施加320秒等待時期以允許達成平衡，隨後開始第二3 Hz刺激時期。在第二3 Hz刺激時期之前量測TB。藉由併入峰值INa及UDB之下行校正值來分析TB與UDB兩者，該校正值如藉由補償刺激方案在不存在化合物下對峰值INa之較小使用依賴性效應所計算。化合物II-11展現峰值INa TB 11%及峰值INa UDB 31%，兩者均在1 μM下量測。
以上資料說明相較於峰值INa，化合物II-11對阻斷晚INa具有選擇性(對於峰值INa TB，41%對11%)，此表明化合物II-11在有效阻斷晚INa之濃度下對穿過心臟之電傳導(由峰值INa驅動)應具有最小效應至無效應。
化合物II-11在1 μM下使峰值INa UDB受抑制31%。此表明在高心率下，諸如在快速性心律不整期間之高心率下，化合物II-11可比在正常心率下適用。因此，本發明之化合物可降低歸因於尤其在缺血期間，心律不整之心肌中之晚INa及異常電活性及電傳導的Na+及Ca2+超載。
上表中所示之分析結果確定測試之化合物例如藉由抑制(或降低)晚鈉電流而展示作為晚鈉電流之調節劑的活性。
在一些實施例中，式I化合物之效應對晚鈉電流具有特異性且對於一或多種其他離子通道展示少許活性或不展示活性。因此，在一些實施例中，具有降低晚鈉電流之活性之化合物對於峰值鈉電流亦將展現少許活性或不展現活性。
實例87 表現人類Na V 1.1 cDNA
用人類NaV1.1進行之所有實驗皆如所述進行(Kahlig，等人，PNAS.,2008,105：9799-9804)。簡言 之，藉由使用Qiagen Superfect試劑進行短暫轉染來達成hNav1.1之表現(5.5 μg DNA在對於α1：β1：β2之質體質量比10：1：1下轉染)。人類β1及β2 cDNA選殖於含有標記基因DsRed側接內部核糖體進入位點(IRES)之質體(DsRed-IRES2-hβ1)或標記基因eGFP側接內部核糖體進入位點(IRES)之質體(eGFP-IRES2-hβ2)中。
電生理學
全細胞電壓鉗記錄用於量測WT及突變NaV1.1通道之生物物理學性質，如先前所述(Kahlig,2008)。對於記錄hNav1.1 INa，HEK293細胞用含有以下(以mM計)之溶液超灌流：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10右旋糖、10 HEPES，pH值為7.35且容積莫耳滲透濃度為310 mOsmol/kg。吸液管溶液含有(以mM計)：110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES，pH值為7.35且容積莫耳滲透濃度為300 mOsmol/kg。在建立全細胞組態之後使細胞穩定10分鐘，隨後量測電流。串聯電阻經補償90%以確保在數微秒內以電壓誤差<2 mV達到指令電位(command potential)。藉由使用線上P/4程序減去洩漏電流且所有電流皆在5 kHz下經低通貝塞爾(Bessel)濾波並在50 kHz下經數位化。
對於使用依賴性研究，自保持電位-120 mV開始，用去極化脈衝串(-10 mV，5 ms，300個脈衝，10及25 Hz)刺激細胞。接著相對於反應於各頻率串中之第一脈衝 記錄之峰值電流校正電流。對於緊張性阻斷研究，在數位性減去在存在及不存在0.5 μM河豚毒素鹼(TTX)下記錄之電流之後，評估反應於200 ms去極化至-10 mV(0.2 Hz)之峰值及持續(晚)電流。在周邊中稱為晚INa之鈉電流在CNS中通常稱為持續INa。計算在200 ms階躍之最後10 ms期間之持續電流。使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A)軟體進行資料分析。結果呈現為平均值±SEM。
活體外藥理學
製備10 mM式I化合物於0.1 M HCl或DMSO中之儲備溶液。在每個實驗日製備式I化合物於浴溶液(bath solution)中之新鮮稀釋液且必要時再調整pH值至7.35。所有溶液中之最終DMSO濃度皆保持在0.1%下。使用灌注筆系統(Automate,Berkeley,CA)將灌注溶液直接施加於所鉗細胞。使用250微升尖端，在350 μL/min之流速下進行之直接細胞灌注由重力驅動。此系統鉗合灌注流內之所鉗細胞且能夠在1秒內達成完全溶液交換。在建立全細胞組態之後即刻開始連續灌注所鉗細胞。量測在對照溶液灌注期間之對照電流。適當時，用以下希爾(Hill)方程擬合濃度抑制曲線：I/I最大=1/[1+10^(logIC50-I)×k]，其中IC50為產生半數抑制之濃度且k為希爾斜率因數。
在電流記錄之前灌注含有本發明之化合物之溶液3分鐘以允許達成平衡(緊張性)藥物阻斷。由此穩定狀態條件量測對峰值電流之緊張性阻斷。量測在脈衝數300之脈衝串(-10 mV，5 ms，300個脈衝，10 Hz)期間，自保持電位-120 mV開始的對峰值電流之使用依賴性阻斷。兩個連續脈衝串刺激經平均化以獲得各記錄條件之平均電流跡線。
活體內藥理學
頸靜脈插入導管之雄性史泊格多利大鼠(250-350 g，Charles River Laboratories,Hollister,CA)用於活體內研究本發明之化合物之腦穿透。動物使用由Institutional Animal Care and Use Committee,Gilead Sciences核準。每組3只大鼠用含本發明之化合物之生理食鹽水在85.5 μg/kg/min下靜脈內輸注。在1、2.5或5小時之後，處死動物以收集血漿及腦，且藉由液相層析聯合串聯質譜(LC-MS/MS)量測本發明之化合物之濃度。腦組織於1% 2 N HCl酸化之5%氟化鈉中均質化(最終組織勻漿經稀釋3倍)。血漿及腦組織勻漿樣品(50 μl)與作為內部標準之氘化D3-式I一起沈澱，渦旋且離心。轉移上清液(50 μL)且在注射(10 μl)之前用水(450 μl)稀釋。使用Shimadzu LC-10AD液相層析儀及Luna C18(2)(3 μm，20×2.0 mm管柱)，用在等度條件下(75%溶液A，25%溶液B；流速0.300 ml/min)執行之由含有0.1%甲酸之水 (溶液A)及乙腈(溶液B)組成的移動相進行高效液相層析。使用以正離子模式，在MRM轉換428.1>98下操作之API3000質譜儀(Applied Biosystems,Foster City,CA)進行質譜分析。以ng化合物/g腦除以ng化合物/ml血漿之形式計算各樣品的腦與血漿比率。
實例I-2之化合物在1 μM下在10 Hz下之Chantest條件下阻斷Nav1.1通道電流1%。
實例88 表現人類Na V 1.2 cDNA
經野生型(WT)cDNA穩定轉染之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞用於記錄INa。除非另外陳述，否則所有試劑皆購自Sigma-Aldrich(St Louis,MO,U.S.A.)。
電生理學
全細胞電壓鉗記錄用於量測WT之生物物理學性質。簡言之，吸液管溶液由以下(以mM計)組成：110 CsF、10 NaF、20 CsCl、2 EGTA、10 HEPES，pH值為7.35且容積莫耳滲透濃度為300 mOsmol/kg。浴(對照)溶液含有(以mM計)：145 NaCl、4 KCl、1.8 CaCl2、1 MgCl2、10右旋糖、10 HEPES，pH值為7.35且容積莫耳滲透濃度為310 mOsmol/kg。在建立全細胞組態之後使細胞穩定10分鐘，隨後量測電流。串聯電阻經補償90%以確保在數微秒內以電壓誤差<2 mV達到指令電位。藉由 使用線上P/4程序減去洩漏電流且所有電流皆在5 kHz下經低通貝塞爾濾波並在50 kHz下經數位化。
為明確起見，代表性勻變電流在50 Hz下經離線低通濾波。使用評估反復刺激期間之通道活化、快速不活化及可用性的特定電壓鉗方案。結果呈現為平均值±SEM。
使用自保持電位-120 mV(0.2 Hz)階躍至-10mV(20 ms)來量測對峰值電流之緊張性阻斷。量測在脈衝數300之脈衝串(-10 mV，5 ms，300個脈衝，10 Hz或25 Hz)期間，自保持電位-120 mV開始的對峰值電流之使用依賴性阻斷。接著相對於反應於各頻率串中之第一脈衝記錄之峰值電流校正電流。對於緊張性阻斷研究，評估反應於20 ms去極化至-10 mV(0.2 Hz)之峰值電流。兩個連續脈衝串刺激經平均化以獲得各記錄條件之平均電流跡線，其接著用於離線減除及分析。
使用Clampfit 9.2(Axon Instruments,Union City,CA,U.S.A)、Excel 2002(Microsoft,Seattle,WA,U.S.A.)及OriginPro 7.0(OriginLab,Northampton,MA,U.S.A)軟體進行資料分析。結果呈現為平均值±SEM。
活體外藥理學
製備10 mM式I化合物於0.1 M HCl或DMSO中之儲備溶液。在每個實驗日製備式I化合物於浴溶液中之新鮮稀釋液且必要時再調整pH值至7.35。所有溶液中之最終DMSO濃度皆保持在0.1%下。使用灌注筆系統 (Automate,Berkeley,CA)將灌注溶液直接施加於所鉗細胞。使用250微升尖端，在350 μL/min之流速下進行之直接細胞灌注由重力驅動。此系統鉗合灌注流內之所鉗細胞且能夠在1秒內達成完全溶液交換。在建立全細胞組態之後即刻開始連續灌注所鉗細胞。量測在對照溶液灌注期間之對照電流。
在電流記錄之前灌注溶液3分鐘以允許達成平衡(緊張性)藥物阻斷。由此穩定狀態條件量測對峰值電流之緊張性阻斷。三個連續電流跡線經平均化以獲得各記錄之平均電流。平均電流跡線用於離線分析。適當時，用以下希爾(Hill)方程擬合濃度抑制曲線：I/I最大=1/[1+10^(logIC50-I)×k]，其中IC50為產生半數抑制之濃度且k為希爾斜率因數。
使用以上方法，可證實本發明之化合物對抑制心臟晚INa電流具有選擇性而不抑制腦同功異型物Nav1.1及Nav1.2之峰值及低頻率電流。本發明之化合物可抑制Nav1.1及Nav1.2之極高頻率激發(firing)或顯示以癲癇症患者觀測之對突變NaV1.1及NaV1.2之電壓依賴性阻斷。此外，本發明之化合物可展示抑制一組與癲癇症及頭痛(偏頭痛)症候群GEFS+、SMEI及FHM3相關之NaV1.1突變通道的活性，表明本發明之化合物能夠優先阻斷由此等突變通道傳送之異常增加持續電流。
當在以上揭示之針對hNav 1.2鈉通道同功異型物之分析中測試時，實例I-2之化合物在1 μM下在10 Hz下之 Chantest條件下阻斷Nav1.2通道電流18%。當在此等頻率下刺激時抑制hNav1.1及hNav1.2同功異型物或抑制兩種通道支持使用本發明之化合物治療癲癇症患者。

Claims (23)

  1. 一種式I化合物： 其中：-Y-Z-為-C(=NR4)-NR2-或-C(NR5R6)=N-；R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及 -O-R20；R2為氫、C1-6烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R26)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；n為0、1、2、3或4； 各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或連接於共有碳原子之兩個R3形成側氧基；或連接於共有或鄰近碳原子之兩個R3形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： 鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R4為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R4可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個 獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基、及雜芳基；R5為氫、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基 取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、 C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、 芳基及環烷基；其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物；其限制條件為當R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
  2. 一種由式IA表示之式I化合物： 其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R2為氫、C1-6烷基、-C(O)-R20、-C(O)-OR26、-C(O)-N(R26)(R26)、-N(R20)-S(=O)2-R20、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6烷基、C2-4炔基、鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、側氧基及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且 其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CF3、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN、-S(O)2-R20及-O-R20；n為0、1、2、3或4；各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、 -C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或連接於共有碳原子之兩個R3形成側氧基；或連接於共有或鄰近碳原子之兩個R3形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R4為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三 個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或R2及R4可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基、及雜芳基；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基 取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物；其限制條件為當R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成視情況經取代之咪唑基時，該咪唑基不直接經視情況經取代之三唑基取代，或R1不為視情況經取代之吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、 -N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
  4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中： R1為芳基；其中該芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；且R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及 -C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基；且其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代；n為0；R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
  6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：R1為經-O-CF3或-CF3取代之苯基；n為0；且 R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜芳基、-CN、-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-CN、-O-R20、C1-6烷基、芳基及雜芳基。
  7. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
  8. 一種由式IB表示之式I化合物： 其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基；其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0、1、2、3或4；各R3獨立地為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、 -NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；或連接於共有碳原子之兩個R3形成側氧基；或連接於共有或鄰近碳原子之兩個R3形成環烷基或雜環基；其中該環烷基或雜環基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；R5為氫、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環 基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20； 其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20；R20及R22在各情況下皆獨立地選自由以下組成之 群：氫、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；且其中該C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、醯胺基、側氧基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、芳氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-C(O)-NH2、芳基、環烷基及雜芳基；其中該雜芳基視情況進一步經C1-4烷基或環烷基取代；或當R20及R22連接於共有氮原子時，R20及R22可接合以形成雜環基或雜芳基，其接著視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷基、芳烷基、芳氧基、芳烷基氧基、醯胺基、-NO2、-SO2R26、-CN、C1-3烷氧基、-CF3、-OCF3、芳基、雜芳基及環烷基；且各R26獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-4烷基、芳基及環烷基；其中該C1-4烷基、芳基及環烷基可進一步經1至3個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、C1-4烷氧基、-CF3及-OCF3；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
  9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中：R1為芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基； 其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、 -C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取 代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
  10. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中：R1為芳基；其中該芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-Si(CH3)3、-O-R20、-S-R20、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-N(R20)(R22)、-C(O)-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R22、-N(R20)-C(O)-OR22、-N(R20)-S(=O)2-R26、-S(=O)2-R20、-O-S(=O)2-R20、-S(=O)2-N(R20)(R22)、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環基；且其中該C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、苯基、雜環基、雜芳基、C1-6烷基、環烷基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且R6為C1-15烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且 其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
  11. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中：R1為視情況經-O-R20或C1-6烷基取代之芳基；且其中該C1-6烷基視情況經一個、兩個或三個鹵基取代；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或 三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
  12. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中：R1為經-O-CF3或-CF3取代之苯基；n為0；R5為氫或C1-6烷基；且R6為C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、 -CN及-O-R20；其中該C1-6烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-NO2、C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20、-C(O)-N(R20)(R22)、-CN及-O-R20；且其中該C1-6烷基、芳烷基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基視情況進一步經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵基、-NO2、-N(R20)(R22)、-C(O)-R20、-C(O)-OR20；或R5及R6可與其所連接之原子接合在一起以形成雜環基或雜芳基；其中該雜環基或雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、C1-6烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-O-R20、-N(R20)(R22)、-N(R20)-C(O)-R20、-N(R20)-C(O)-OR20及-C(O)-OR20；且其中該C1-6烷基或雜環基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、側氧基、雜芳基及-O-R20。
  13. 如申請專利範圍第8項化合物，其中基團R5及R6 與其所連接之氮原子組合以形成選自由以下組成之群之雜環基：,,,,,, 及，其中與氮呯環之連接點位於如所繪製之二價氮原子處。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2及R4與其所連接之原子接合在一起以形成選自由以下組成之群之雜環基或雜芳基： ，其中虛線表示與氮呯環之連接點以形成三環基團。
  15. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或互變異構物。
  16. 一種化合物，其為N-(環丙基甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5-胺或其醫藥學上可 接受之鹽。
  17. 一種化合物，其為(R)-3-(7-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氮呯-5-基胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物之用途，係用於製造治療哺乳動物中可藉由用能夠降低晚鈉電流之藥劑治療減輕之疾病狀態的藥物。
  19. 如申請專利範圍第18項之用途，其中該疾病狀態為選自以下一或多者之心血管疾病：心房性及心室性心律不整、心臟衰竭(包括充血性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、收縮性心臟衰竭、急性心臟衰竭)、普林茲梅特爾氏(變異型)絞痛症(Prinzmetal's(variant)angina)、穩定及不穩定絞痛症、運動誘發之絞痛症、充血性心臟病、缺血、復發性缺血、再灌注損傷、心肌梗塞(myocardial infarction)、急性冠狀動脈症候群、周邊動脈疾病、肺高血壓及間歇性跛行(intermittent claudication)。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病狀態為糖尿病或糖尿病性周邊神經病。
  21. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病狀態導致以下一或多者：神經性疼痛、癲癇症、癲癇發作、頭痛或麻痺。
  22. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其係用於醫療中。
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