EA026385B1

EA026385B1 - Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов

Info

Publication number: EA026385B1
Application number: EA201291272A
Authority: EA
Inventors: Тецуя Кобаяши; Дмитрий Колтун; Грегори Нотт; Эрик Паркхилл; Джефф Заблокки
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2017-04-28
Also published as: EA026385B9; MX2012015096A; KR20130043158A; US8703759B2; TW201215608A; EA201291272A1; WO2012003392A1; NZ604478A; US20150080370A1; US20120010192A1; CN103096977B; AU2011272787A1; US9079901B2; HK1184092A1; TWI537266B; BR112012033402A2; AU2011272787B2; CN103096977A; JP2013535423A; CA2802288C

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами натриевых каналов, а также к их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. В конкретных вариантах реализации структура соединений представлена формулой IIгде R, R, R, R, R', R" и X являются такими, как определено в настоящем патенте. Настоящее изобретение также относится к способам получения и применения предложенных соединений и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Description

Изобретение относится к новым соединениям и их применению для лечения различных болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Поздний натриевый ток (1ИаЬ) является долговременной составляющей быстрого тока Να' в кардиомиоцитах и нейронах. Многие распространенные неврологические состояния и болезненные состояния сердца связаны с патологическим повышением (ΙΝα6). которое вносит вклад в патогенез как электрической, так и сократительной дисфункции у млекопитающих. См., например, Ра1ЬорЬу5ю1оду аиб Рбаттасо1оду о£ Иге Сатб1ас Ьа1е Бобшт СиггеШ, РЬаттасо1оду апб ТЬетареибск 119 (2008), 326-339. Соответственно, фармацевтические соединения, которые селективно ингибируют (ШаЬ) у млекопитающих, подходят для лечения подобных болезненных состояний.

Одним из примеров селективного ингибитора (ШаЬ) является ΚΑΝΕΧΑ® - соединение, одобренное Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (ΡΌΆ) для лечения хронической стабильной стенокардии. Также было показано, что ΚΑΝΕΧΑ® подходит для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемию, реперфузионное повреждение, аритмию и нестабильную стенокардию, а также для лечения диабета. Было бы желательным предложить новые соединения, селективно ингибирующие (ШаЬ) у млекопитающих и обладающие такой же селективностью в отношении пикового ингибирования 1па, как у ΚΛΝΕΧΆ®.

Краткое описание изобретения

Соответственно, в настоящем изобретении предложены новые соединения, которые функционируют как блокаторы поздних натриевых каналов. Согласно одному из вариантов реализации в изобретении предложены соединения формулы II

где X представляет собой -О-СР₃ или -СР₃; каждый из Κ' и Κ представляет собой водород;

Κ² выбран из группы, состоящей из водорода, Смщлкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, или гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, фосфора и/или кислорода, где указанный Смщлкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С_!-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ )(Κ ) и -Ο-Κ , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила и-Ο-Κ²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(Κ ) и -Ο-Κ ;

Κ³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_!-4алкила и С_!-3алкокси;

Κ⁴ представляет собой водород;

Κ⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и Сы₅алкила;

Κ²⁰ и Κ²² в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из ацила, Сыщлкила, С6-20арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где указанные Сыщлкил, С_6-20арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя

- 1 026385 заместителями, независимо выбранными из галогена, С^алкила, -ΟΝ, Чзалкокси, -СР₃, С_6-20арила, С₃_2оциклоалкила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или

2о 22 2о 22 когда К и К присоединены к общему атому азота, К и К могут быть объединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.

В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ лечения болезненного состояния у млекопитающего, которое поддается лечению агентом, способным блокировать поздний натриевый канал, причем указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера указанного соединения. В некоторых вариантах реализации болезненное состояние представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из одного или более следующих заболеваний: предсердная и желудочковая аритмия, сердечная недостаточность (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность, систолическую сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность), стенокардия Принцметала (вариантная стенокардия), стабильная и нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий, легочная гипертензия и перемежающаяся хромота. В некоторых вариантах реализации болезненное состояние представляет собой диабет или периферическую диабетическую нейропатию. В некоторых вариантах реализации болезненное состояние приводит к одному или более из следующего: боль, эпилепсия, конвульсии или паралич.

Согласно конкретным вариантам реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.

Соединения согласно настоящему изобретению включают, без ограничения: 2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-гидрокси-3-(2-метоксифенокеи)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4_!3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(оксазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-метокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

- 2 026385

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)· [ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-( пиридин-2-ил )-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он,

2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-( пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(2-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(2-( 6-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(3-бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(4-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он,

2-(2-(4-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3

а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(3-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он,

- 3 026385

2-(2-(3-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3·

а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(4-{трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(2,6-дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(3-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(3-(4-хлорпиридин-3-ил)проп-2-инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(3-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)ил)пропокси)бензонитрил;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(3-(2-(трифторметил)фенокси)пропил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

(К)-2-(3-метокси-2-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)пропил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-( пиридин-3-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(п-толилокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(3-(4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(хроман-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин·

3(2Н)-он;

2-(2,4-дифторфенэтнл)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

- 4 026385

2-(3-(пиридазин-3-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(пиридазин-3-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-он

2-(2-(5-метилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)мегил)-6-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(3-(пиразин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а] пиридин-3 (2Н)-он;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-( 1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-( пиридин-2-ил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-он,

2-(2-( 6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

- 5 026385

2-(2-(4-этоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(пиразин-2-ил)этнл)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(4-фенилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(5-метоксипиримидин-2-илОкси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4_!3-а]пиридин-3(2Н)-он

2-(2-(3-метилпиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1_>2,4]триазоло[4_>3

а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(3-бром-6-мегоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

2-(3-(4-фтор-3-(оксазол-2-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(3-(4-фтор-3-(пиридин-3-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3 (2Н)-он;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он,

- 6 026385

2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(2-(4-(диметила1П1По)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он, б-(3,5-дифтор-4-феноксифенил)-2-((3-мегил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-( метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

6-(4-бензоилфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(изохинолин-1-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3

а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(4-хлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

- 7 026385

6-(3_!4-дифторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1_!2,4]триазоло[4_!3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-циннамил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]1риазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-(метоксиметил )-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-6-(4-(трифторметокси)фенил )[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((5-(дифтормегил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил ίί 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-он;

2-(2-(4-(метилтио)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((2-(2-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)ил)этокси)пиримидин-4-илокси)ацетонитрил;

2-((1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-( (3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((3-(метоксиметил )-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-6-(4-(трифторметил)фенил )[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((3-трндейтерометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)· [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он_!

- 8 026385

2-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил )[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(4-изопропоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1_!2,4]триазоло[4_!3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-(2-(4-( циклопропилметокси)пиримидин-2-илокси)этил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1_!2,4]триазоло[4_!3-а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)· [1_!2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил )-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1_!2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенокси)фенил)[1_!2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-метил-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

5-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

5-метил-2-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

- 9 026385

2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3|211)-он;

2-изопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]^ггриазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-он;

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-он,

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)мегил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

6-(4-хлорфенил)-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он,

8-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((2-метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-он,

2-(3-(4,5-дихлор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,

2-((5-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;

или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанных соединений.

Подробное описание изобретения Определения и общие параметры

Используемые в настоящем описании представленные далее слова и фразы в целом имеют значения, предложенные ниже, за исключением тех случаев, когда в контексте, в котором их используют, указано иное.

Термин алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 15 атомов углерода. Этот термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.д.

Термин замещенный алкил относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, С_1-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ )(К ) и -О-К , и где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила и -О-К²⁰, где указанные С_!-6алкил, С_6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(К ) и -О-К .

Термин низший алкил относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин представлен группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.д.

Термин замещенный низший алкил относится к низшему алкилу, определенному выше, содержащему от 1 до 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), определенных

- 10 026385 для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, определенной выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определенных выше, а также прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определенными выше.

Термин алкилен относится к дирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, в некоторых вариантах реализации содержащему от 1 до 6 атомов углерода (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Этот термин представлен группами, такими как метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), изомерные пропилены (например, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и т.д.

Термин низший алкилен относится к бирадикалу разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, как правило, содержащему 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин замещенный алкилен относится к алкиленовой группе, определенной выше, содержащей 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидроксила, С^алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила или гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ )(К ) и -О-К , и где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила и -О-К²⁰;

где указанные С_!-6алкил, С_6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -ОК²⁰.

Термин аралкил относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен определены в настоящем изобретении. Возможно замещенный аралкил относится к возможно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с возможно замещенной алкиленовой группой. Подобные аралкильные группы представлены бензилом, фенилэтилом, 3-(4метоксифенил)пропилом и т.д.

Термин алкокси относится к группе К-О-, где К представляет собой возможно замещенный алкил или возможно замещенный циклоалкил, или К представляет собой группу -Υ-Ζ, в которой Υ представляет собой возможно замещенный алкилен, а Ζ представляет собой возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, или возможно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил определены в настоящем описании. В некоторых вариантах реализации алкоксигруппы представляют собой алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2диметилбутокси и т.д.

Термин низший алкокси относится к группе К-О-, в которой К представляет собой возможно замещенный низший алкил, определенный выше. Этот термин представлен группами, такими как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, т-бутокси, н-гексилокси и т.д.

Термин алкенил относится к монорадикалу разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группы, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей 1, 2 или 3 углеродуглеродные двойные связи. В некоторых вариантах реализации алкенильные группы включают этенил (или винил, т.е. -СН=СН₂), 1-пропилен (или аллил, -СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂) и т.д. В том случае, если алкенил присоединен к атому азота, двойная связь не может находиться в альфаположении относительно атома азота.

Термин замещенный алкенил относится к алкенильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰;

где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -ОК²⁰.

Термин алкинил относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, в некоторых вариантах реализации содержащему от 2 до 4 атомов углерода и содержащему от 1 до 4 углерод-углеродных тройных связей, например, 1, 2 или 3 углерод-углеродные тройные связи. В некоторых вариантах реализации алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (или пропинил, -С^ССН₃) и т.д. В том случае, если алкинил присоединен к атому азота, тройная связь не может находиться в альфа-положении относительно атома азота.

Термин замещенный алкинил относится к алкинильной группе, определенной выше, содержащей 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С7-20аралкила, С6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(К ) и -О-К .

- 11 026385

Термин арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 20 атомов углерода, содержащей единственное кольцо (например, фенил) или несколько колец (например, бифенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). В некоторых вариантах реализации арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.д.

Если в определении заместителя арила отсутствуют иные ограничения, то указанные арильные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила, -ΟΝ и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Ρ )(К ) и -О-К .

Термин арилокси относится к группе арил-О-, где арильная группа определена выше, и включает возможно замещенные арильные группы, также определенные выше. Термин арилтио относится к группе К-δ-, где К определен для арила.

Термин амино относится к группе -ΝΗ₂.

Термин замещенный амино относится к группе -ΝΡΡ. где каждый К независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила при условии, что обе группы К не являются водородом, или группы -Υ-Ζ, в которой Υ представляет собой возможно замещенный алкилен, а Ζ представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР₃, амино, замещенного амино, циано и У(О)_ПК, где К представляет собой алкил, арил или гетероарил, а η равен 0, 1 или 2.

Термин карбоксиалкил относится к группам -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил определены в настоящем описании и могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, СР₃, амино, замещенным амино, циано или Л(О)_МК, где К представляет собой алкил, арил или гетероарил, а η равен 0, 1 или 2.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, содержащих единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Указанные циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с единственным кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.д., или структуры с несколькими кольцами, такие как адамантанил и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, которые конденсированы с арильной группой, например, индан и т.д.

Термин циклоалкенил относится к циклическим алкильным группам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода, содержащих единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец, и содержащим по меньшей мере одну двойную связь и, в некоторых вариантах реализации, от 1 до 2 двойных связей.

Термины замещенный циклоалкил и замещенный циклоалкенил относятся к циклоалкильным или циклоалкенильным группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, УО-алкила, ЛО-арила, УО-гетероарила, УО₂-алкила, УО₂-арила и УО₂-гетероарила. Термин замещенный циклоалкил также включает циклоалкильные группы, где один или более атомов углерода в кольце циклоалкильной группы представляют собой карбонильную группу (т.е. атом кислорода представляет собой оксогруппу в кольце). Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР₃, амино, замещенного амино, циано и У(О)_ПК, где К представляет собой алкил, арил или гетероарил, а η равен 0, 1 или 2.

Термин галоген относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин ацил означает группу -С(О)К, в которой К представляет собой водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный гетероциклил, возможно замещенный арил и возможно замещенный гетероарил.

Термин алкиламин относится к Ρ-ΝΗ₂, в котором К представляет собой возможно замещенный алкил.

Термин диалкиламин относится к К-ΝΗΡ, в котором каждый К независимо представляет собой возможно замещенный алкил.

Термин триалкиламин относится к ΝΡ₃, в котором каждый К независимо представляет собой возможно замещенный алкил.

Термин гидрокси или гидроксил относится к группе -ОН. Термин арилтио относится к группе

- 12 026385

-8-арил. Термин гетероциклилтио относится к группе -8-гетероциклил. Термин алкилтио относится к группе -8-алкил.

Термин гетероциклоокси относится к группе -О-гетероциклил.

Термин алкоксиамино относится к группе -ΝΗΘΚ, в которой К представляет собой возможно замещенный алкил.

Термин гидроксиамино относится к группе -ΝΗΟΗ.

Термин гетероарил относится к группе, содержащей единственное кольцо или несколько колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, внутри по меньшей мере одного кольца. Термин гетероарил включает термины ароматический гетероарил и частично насыщенный гетероарил. Термин ароматический гетероарил относится к гетероарилу, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры ароматических гетероарилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин. Термин частично насыщенный гетероарил относится к гетероарилу, имеющему структуру, эквивалентную исходному ароматическому гетероарилу, в котором одна или более двойная связь в ароматическом кольце исходного ароматического гетероарила является насыщенной. Примеры частично насыщенных гетероарилов включают дигидропиррол, дигидропиридин, хроман и т.д.

Если в определении заместителя гетероарила отсутствуют иные ограничения, то указанные гетероарильные группы могут быть возможно замещены 1 -5 заместителями (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила (сложного алкильного эфира), арилтио, гетероарила, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, аралкила, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -80₂алкила, -80₂-арила и -80₂-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР₃, амино, замещенного амино, циано и -8(0)_ПК, где К представляет собой алкил, арил или гетероарил, а η равен 0, 1 или 2. Указанные гетероарильные группы могут содержать единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры азотсодержащих гетероциклилов и гетероарилов включают, без ограничения, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.д., а также Ν-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.

Термин гетероарилокси относится к группе гетероарил-О-.

Термин гетероциклил, гетероцикл или гетероциклический относится к монорадикальной насыщенной группе, содержащей единственное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащей от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода в кольце.

Если в определении заместителя гетероарила отсутствуют иные ограничения, то указанные гетероциклические группы могут быть замещены 1-5 заместителями (в некоторых вариантах реализации 1, 2 или 3 заместителями), выбранным из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80алкила, -80-арила, -80-гетероарила, -80₂-алкила, -80₂-арила и -80₂-гетероарила. Если в определении отсутствуют иные ограничения, то все заместители могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, СР₃, амино, замещенного амино, циано и -8(0)_ПК, где К представляет собой алкил, арил или гетероарил, а η равен 0, 1 или 2. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.д.

Термин тиол относится к группе -8Η.

Термин замещенный алкилтио относится к группе -8-замещенный алкил.

Термин гетероарилтиол относится к группе -8-гетероарил, где гетероарильная группа определена выше и включает замещенные гетероарильные группы, также определенные выше.

Термин сульфоксид относится к группе -8(0)К, в которой К представляет собой алкил, арил или гетероарил. Замещенный сульфоксид относится к группе -8(0)К, в которой К представляет собой замещенный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящем описании.

Термин сульфон относится к группе -8(0)₂К, в которой К представляет собой алкил, арил или гетероарил. Замещенный сульфон относится к группе -8(0)₂К, в которой К представляет собой замещен- 13 026385 ный алкил, замещенный арил или замещенный гетероарил, определенные в настоящем описании.

Термин кето или оксо относится к группе -С(О)-. Термин тиокарбонил относится к группе -С(8)-. Термин карбокси относится к группе -С(О)-ОН.

Возможный или возможно означает, что описываемое далее событие или условие может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, в которых указанное событие или условие происходит, и случаи, в которых событие или условие не происходит.

Замещенная группа включает варианты реализации, в которых монорадикальный заместитель связан с единственным атомом замещенной группы (например, с образованием ветви), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой бирадикальную мостиковую группу, связанную с двумя соседними атомами замещенной группы, образуя, таким образом, конденсированное с замещаемой группой кольцо.

Если данная группа (фрагмент), описанная в настоящем изобретении, присоединена ко второй группе, а место присоединения не уточнено, данная группа может быть присоединена в любом доступном месте данной группы к любому доступному месту второй группы. Например, низший алкилзамещенный фенил, если места присоединения не уточнены, может иметь любое доступное место присоединения низшей алкильной группы к любому доступному месту фенильной группы. В этом смысле доступное место представляет собой место в группе, в котором атом водорода группы может быть заменен на заместитель.

Предполагается, что соединение данной формулы (например, соединение формулы II) охватывает описываемые соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, гидраты, полиморфы и пролекарства указанных соединений. В дополнение, соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более асимметрических центров и могут быть получены в виде рацемической смеси или индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Количество стереоизомеров, присутствующих у любого данного соединения данной формулы, зависит от количества присутствующих асимметрических центров (для η асимметрических центров возможны 2^η стереоизомеров). Индивидуальные стереоизомеры можно получать путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного вещества на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения при помощи традиционных способов. В рамки настоящего изобретения включены индивидуальные стереоизомеры (включая индивидуальные энантиомеры и диастереоизомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров, все из которых обозначены структурами, представленными в настоящем описании, если прямо не указано иное.

Изомеры представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.

Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые различаются исключительно расположением атомов в пространстве.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацемической смесью. Термин (±) используют для обозначения рацемической смеси в соответствующих случаях.

Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Абсолютная стереохимия определяется согласно К/8-системе Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, то стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как К или 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающего), в котором они вращают плоскость поляризованного света на длине волны Ό-линии натрия.

Некоторые соединения существуют в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находятся в равновесии друг с другом. Например, амидсодержащие соединения могут существовать в равновесии с таутомерами имидокислоты. Независимо от того, какой таутомер показан, и независимо от природы равновесия между таутомерами, специалисту в данной области будет очевидно, что соединения содержат амидные таутомеры и таутомеры имидокислоты. Таким образом, подразумевается, что триазолонсодержащие соединения (в случае, когда К² представляет собой Н) включают свои триазолоновые таутомеры. Неограничивающие примеры указанных таутомеров приведены ниже

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое является достаточным для эффективного лечения, определенного далее, при введении млекопитающему, нуждающемуся в подобном лечении. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости от субъекта и болезненного состояния, требующего лечения, веса и возраста субъекта, тяжести болезненного состоя- 14 026385 ния, способа введения и т.д., и может быть легко определено специалистом в данной области.

Термин полиморф относится к различным кристаллическим структурам одного кристаллического соединения. Различия между полиморфами могут проистекать из различий в упаковке кристаллов (полиморфизм упаковки) или различий в упаковке различных конформационных изомеров одной молекулы (конформационный полиморфизм).

Термин сольват относится к комплексу, сформированному путем объединения соединений согласно настоящему изобретениюи растворителя.

Термин гидрат относится к комплексу, сформированному путем объединения соединений согласно настоящему изобретению и воды.

Термин пролекарство относится к соединениям формулы ΙΙ-ΐν, включающим химические группы, которые ίη νίνο могут быть преобразованы и/или отделены от остатка молекулы с получением активного лекарственного средства, фармацевтически приемлемой соли указанного лекарственного средства или его биологически активного метаболита.

Любые формулы или структуры, представленные в настоящем описании, включая соединения формулы II, также представляют собой немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, обозначенные формулами, представленными в настоящем описании, с тем исключением, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такими как, без ограничения, Н (дейтерий, Ό), Н (тритий), С, С, С, Ν, Ρ, Ρ, Р, ³⁵δ, ³⁶С1 и ¹²⁵1. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например, соединения, в состав которых входят радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹³С и ¹⁴С, включены в настоящее изобретение. Указанные изотопно меченые соединения могут подходить для метаболических исследований, исследований кинетики реакций, детектирования или визуализации, например, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), включая исследования распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или для радиационного лечения пациентов.

Меченные дейтерием или замещенные терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут иметь улучшенные свойства ΌΡΜΚ (лекарственный метаболизм и фармакокинетика), связанные с распределением, метаболизмом и выведением (ΆΌΜΕ). Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения ίη νίνο или понижению требуемой дозы. Меченое 18Ρ соединение может подходить для исследований ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопномеченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства можно в целом получать при помощи способов, описанных на схемах или в примерах и примерах получения, представленных далее, путем замены не меченого изотопами реагента на легкодоступный изотопно меченый реагент. Также замена более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. ²Н или Ό) может приводить к определенным терапевтическим преимуществам, возникающим в результате повышенной метаболической стабильности, например, увеличенному периоду полувыведения или понижению требуемой дозы или к увеличению терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя соединения согласно настоящему изобретению.

Концентрацию указанного более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, можно определять при помощи фактора изотопного обогащения. Понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, не обозначенный в виде конкретного изотопа, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома. Если не указано иное, в том случае, когда элемент обозначен конкретно как Н или водород, понимают, что данный элемент включает водород в его природном изотопном составе. Соответственно, понимают, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (Ό), представляет собой дейтерий.

Термин лечение или лечащий означает любое лечение заболевания у млекопитающего, включающее:

(ί) предотвращение заболевания, приводящее к отсутствию развития клинических симптомов заболевания;

(ίί) подавление заболевания, которое представляет собой прекращения развития клинических симптомов; и/или (ш) ослабление заболевания, которое приводит к регрессированию клинических симптомов.

Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать соли кислот и/или оснований вследствие присутствия амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным.

Термин фармацевтически приемлемая соль данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и не являются биологически или любым иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований можно получать из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических

- 15 026385 оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммонийные, кальциевые и магниевые соли. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два заместителя амина являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.д. Также включены амины, в которых два или три заместителя совместно с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Амины имеют общую структуру Ν(Κ )(К )(К ), где монозамещенные амины содержат два из трех заместителей на азоте (К , К и К ) в форме водорода, дизамещенные амины содержат один из трех заместителей на атоме азота (К³⁰, К³¹ и К³²) в форме водорода, а тризамещенные амины не содержат ни одного из трех заместителей на атоме азота (К³⁰, К³¹ и К³²) в форме водорода. К³⁰, К³¹ и К³² выбраны из ряда заместителей, таких как водород, возможно замещенный алкил, арил, гетерорил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил и т.д. Вышеупомянутые амины относятся к соединениям, в которых один, два или три заместителя на атоме азота такие, как указано в названии. Например, термин циклоалкениламин относится к циклоалкенил-ΝΗ^ где циклоалкенил определен в настоящем описании. Термин дигетероариламин относится к NΗ(гетероарилу)₂, где гетероарил определен в настоящем описании, и т.д.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примеров, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглутамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и т.д.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получать из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.д. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропановой кислоты, гликолевой кислоты, виноградной кислоты, оксалиловой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, птолуолсульфокислоты, салициловой кислоты и т.д.

Используемый в настоящем описании фармацевтически приемлемый носитель или фармацевтически приемлемый наполнитель включает всевозможные растворители, дисперсионные среды, оболочки, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты для задержки всасывания и т.д. Применение подобной среды и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением тех случаев, когда традиционная среда или агент являются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается применение указанной среды или агента в терапевтических композициях. Вспомогательные активные ингредиенты также могут входить в состав композиций.

Коронарные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, обусловленным любым одним или более чем одним из, например, сердечной недостаточности (включающей конгестивную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность), острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (включающей стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты.

Перемежающаяся хромота означает боль, связанную с заболеванием периферических артерий. Заболевание периферических артерий, или ЗПА, является типом окклюзивной болезни периферических сосудов (БПС). ЗПА действует на артерии, расположенные вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ЗПА является болезненное сжатие тазобедренных суставов, бедренных костей или икроножных мышц при ходьбе, подъеме по лестницам или физических нагрузках. Боль называют перемежающейся хромотой. Перечисляемые симптомы перемежающейся хромоты включают ЗПА и БПС.

Аритмия относится к любому аномальному сердечному ритму. Брадикардия относится к аномально медленному сердечному ритму, при этом тахикардия относится к аномально быстрому сердечному ритму. Используемое в настоящем описании лечение аритмии включает лечение наджелудочковой тахикар- 16 026385 дии, такой как мерцательная аритмия, трепетание предсердий, атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), включающие идиопатическую желудочковую тахикардию, мерцание желудочков, синдром преждевременного возбуждения и желудочковую тахикардию типа пируэт (ТйР).

Следует понимать, что для всех замещенных групп, определенных выше, не предполагается включать в настоящее изобретение полимеры, полученные путем определения заместителей, в свою очередь содержащих заместители (например, замещенный арил, содержащий в качестве заместителя замещенную арильную группу, которая в свою очередь замещена замещенной арильной группой и т.д.). Также в настоящее изобретение не включено бесконечное число заместителей, одинаковых или различных. В подобных случаях максимальное число подобных заместителей равно трем. Каждое из приведенных выше определений, таким образом, ограничено тем, что, например, замещенные арильные группы ограничены до -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.

Номенклатура

Названия соединений согласно настоящему изобретению получены при помощи программного обеспечения АСЭМате для составления названий химических соединений (Айуаисей ΟιοιηίδΙΓγ Эсус1ортсШ. 1пс., Τοτοηΐο). Другие соединения или радикалы могут быть названы общими названиями или системными или внесистемными названиями. Пример названия и порядка атомов в соединениях согласно настоящему изобретению проиллюстрирован для типового соединения формулы I

которое называется 2-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил)-6-((4-трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-он.

Соединения

В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы II

где X представляет собой -О-СР₃ или -СР₃; каждый из К' и К представляет собой водород;

К² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-15алкила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, или гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из серы, фосфора и/или кислорода, где указанный Сыщлкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С^алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ )(К ) и -О-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и-О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(К )- и -О-К ;

К³ выбран из группы, состоящей из водорода, С1_-4алкила и С1_-3алкокси;

- 17 026385

К⁴ представляет собой водород;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и С1_-1₅алкила;

К²⁰ и К²² в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из ацила, С_1-15алкила, С_6-20арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и где указанные С_1-15алкил, С_6-20арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-4алкила, -СЫ, С_1-3алкокси, -СР₃, С_6-20арила, С_3-20циклоалкила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или;

22 20 22 когда К и К присоединены к общему атому азота, К и К могут быть объединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.

В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы II, описанному выше, где К² представляет собой водород или Смщлкил, где указанный С_1-15алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С_4-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ы(К )(К ) и -О-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С_4-6алкила, С_4-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила, -СЫ и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ы(К )(К ) и -О-К .

В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы IV

где X представляет собой -О-СР₃ или -СР₃,

Ь выбран из группы, состоящей из связи и неразветвленного или разветвленного С_4-6алкилена, где указанный С_4-6алкилен возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1_-8алкокси, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ы(К²⁰)(К²²) и -О-К²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С_!-6алкила, С_4-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила, и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, -Ы(К²⁰)(К²²) и -ОК²⁰;

выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С_4-4алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С2-4алкинила, С6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ы(К )(К ) и -О-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -ОСР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил, возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, Ы(К )(К ) и -О-К ;

К²⁰ и К²² в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из ацила, С^щлкила, С6-20арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и

- 18 026385 где указанные С1_-1₅алкил С_6-20арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, С_1-4алкила, ди-С_1-6алкиламино, -СЫ, С_1-3алкокси, -СР₃, С_6-20арила, С_3-20циклоалкила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или 20 22 20 22 когда К и К присоединены к общему атому азота, К и К могут быть объединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.

В некоторых вариантах реализации Ь представляет собой неразветвленный или разветвленный С_1-6алкилен, где указанный неразветвленный или разветвленный С_1-6алкилен возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С_1-8алкокси, галогена, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С6-20арила, или гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ )(К ) и -0-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С_1-6алкила, С_1-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -0-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, Ы(К²⁰)(К²²) и -0К²⁰;

выбран из группы, состоящей из водорода, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила,С_6-20арила, гетероарила, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы и -0-К²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -0-СР₃, С_1-6алкила, С_1-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -0-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, Ы(К )(К ) и -0-К .

В некоторых вариантах реализации О представляет собой С_6-20арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где указанный С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -0-К²⁰, и где указанный С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ы(К )(К ) и -0-К .

Типичные группы К⁵ включают, без ограничения, водород, галоген, метил, метокси, гидроксиметил, СР₃, циано, амино, ацетамидо, алкиламидо и циклоалкилкарбоксамидо.

В некоторых вариантах реализации фрагменты К⁴ включают, без ограничения, водород, метокси и метил.

Типичные группы К³ включают, без ограничения, водород, галоген, метил, метокси, гидроксиметил, (морфолин-4-карбонилокси)метил, (диметилкарбамоилокси)метил, (цианометокси)метил, метоксиметил, амино, диметиламино и циклоалкилкарбоксамидо.

Фрагмент К² представляет собой водород, С_1-15алкил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, где указанный С_1-5алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С_1-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ы(К )(К ) и -0-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С_1-6алкила, С_1-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -0-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ы(К )(К ) и -0-К .

- 19 026385

В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение, выбранное из группы, состоящей из:

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-гидрокси-3-(2-мегоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(оксазол-2-илметил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-метокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(пиридин-2-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она,

- 20 026385

2-Т2-М-хлор-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(3-мегил-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-{2-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(6-мегилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а] пиридин-3 (2Н)-она,

2-(2-(3-бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(4-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(4-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(3-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(3-метилпиридин-2-ил)этил)-б-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а] пиридин-3 (2Н)-она,

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2,6-дифторфенэтил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-{3-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2_!4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

- 21 026385

2-(3-(4-хлорпиридин-3-ил)проп-2-инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(3-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)ил)пропокси)бензонитрил,

6-(4-(трифторметокси)фенил )-2-(3-(2-(трифторметил)фенокси)пропил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

(К)-2-(3-метокси-2-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)пропил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-( пиридин-3-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(п-толилокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(3-(4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

3(2Н)-она;

2-(2,4-дифторфенэтил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она,

2-(3-(пиридазин-3-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(пиридазин-3-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она

2-(2-(5-метилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она,

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

- 22 026385

2-(3-(пиразин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3

а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(1-метил-1Н-бензо[д]имидазол-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(пиридин-2-ил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(6-метоксипир ид ин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(4-этоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((3-меп1л-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(тримегилсилил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она,

- 23 026385

2-(2-(пиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(4-фенилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(5-метоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она

2-(2-(3-метилпиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(3-бром-6-метокеипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокеи)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(3-(4-фтор-3-(оксазол-2-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил )-(1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(3-(4-фтор-3-(пиридин-3-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а] пиридин-3 (2Н)-она;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(триметилсилил)фенил )-(1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(4-(диметиламино)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(3,5-дифтор-4-феноксифенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

- 24 026385

6-(4-бензоилфенил )-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((5-мегил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-( изохинолин-1-илокси)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

6-(4-хлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(3,4-дифторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-(1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-циннамил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она,

2-((3-(метоксиметил )-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

- 25 026385

2-((5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(4-(метилтио)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((2-(2-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин2(ЗН)-ил)этокси)пиримидин-4-илокси)ацетонитрил;2-((1-метил-1Н-пиразол-4ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((3-метилизоксазол-5-ил)мегил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-тридейтерометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-б-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

- 26 026385

2-(2-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-изопропоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-(2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4(трифтормегокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-( циклопропилметокси)пиримидин-2-илокси)этил )-6-(4(трифтормегокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

2-((5-циклопропил-1,3_!4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-метил-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2_!4]триазоло[4_!3-а]пиридин-3(2Н)-она;

5-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она,

5-метил-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин·

3(2Н)-она;

2-изопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

- 27 026385

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-б-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она,

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)мегил)-6-(4-(трифтормегил)фенил)[1,2_!4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-хлорфенил)-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

8-метил-6-(4-(трифтормегокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((2-метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 (2Н)-она;

2-(3-(4,5-дихлор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропилоксазол-2-ил)мегил)-6-(4-(трифтормегокеи)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

Другие варианты реализации

В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются эффективными для лечения состояний, которые, как известно, являются чувствительными к введению блокаторов поздних натриевых каналов, включающих, без ограничения, сердечно-сосудистые заболевания, такие как предсердные и желудочковые аритмии, включающие мерцание предсердий, стенокардию Принцметала (вариантную стенокардию), стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, ишемию и реперфузионное повреждение сердца, почки, печени и мозга, вызванную физическими нагрузками стенокардию, легочную гипертензию, застойное заболевание сердца, включая диастолическую и систолическую сердечную недостаточность, и инфаркт миокарда. В некоторых вариантах реализации соединения, предложенные в настоящем изобретении, которые функционируют в качестве блокаторов поздних натриевых каналов, можно применять для лечения заболеваний, воздействующих на нейромышечную систему, приводящих к боли, зуду, пароксизмам или параличу, или для лечения диабета или пониженной чувствительности к инсулину или болезненных состояний, связанных с диабетом, таких как диабетическая периферическая нейропатия.

Конкретные соединения согласно настоящему изобретению также могут иметь достаточную активность для модуляции нейрональных натриевых каналов, т.е. №„ 1.1, 1.2, 1.7 и/или 1.8, и могут обладать соответствующими фармакокинетическими свойствами и, таким образом, они могут быть активными в отношении центральной и/или периферической нервной системы. Следовательно, некоторые соединения согласно настоящему изобретению также могут подходить для лечения эпилепсии или боли или зуда невропатической природы.

Подразумевается, что в некоторых вариантах реализации настоящее изобретение охватывает соединения, описанные в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, таутомерные формы, полиморфы, сольваты и пролекарства указанных соединений. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемую соль присоединения, фармацевтически приемлемый сложный эфир, гидрат соли присоединения, таутомерную форму, полиморф, энантиомер, смесь энантиомеров, стереоизомер или смесь стереоизомеров (чистый или в виде рацемической или нерацемической смеси) соединения, описанного в настоящем изобретении, например, соединения формулы (II); такого как соединение формулы (II), обозначенное в настоящем описании.

В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения сердечнососудистого заболевания у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку терапевти- 28 026385 чески эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В другом варианте реализации сердечно-сосудистое заболевание выбрано из одного или более из следующих заболеваний: предсердная аритмия, желудочковая аритмия, сердечная недостаточность, диастолическая сердечная недостаточность, систолическая сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, стенокардия, вызванная физическими нагрузками, застойное заболевание сердца, ишемия, рецидивирующая ишемия, реперфузионное повреждение, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, заболевание периферических артерий, легочная гипертензия и перемежающаяся хромота. В другом варианте реализации болезненное состояние представляет собой диабет или периферическую диабетическую нейропатию. В другом варианте реализации болезненное состояние приводит к одному или более из следующего: нейропатическая боль, эпилепсия, конвульсии или паралич.

Фармацевтические композиции и введение

Соединения, предложенные согласно настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтических композиций. В настоящем изобретении, тем самым, предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более описанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель, включающие инертные твердые разбавители и вещества-наполнители, разбавители, включающие стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилители проницаемости, вещества, увеличивающие растворимость, и адъюванты. Фармацевтические композиции можно вводить индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Указанные композиции получают при помощи способов, известных в области фармацевтики (см., например, КетшдХои'з РЬагтасеиБса1 Заепсез, Масе РиЬЬзЫпд Со., РЫ1аНе1рПа, РА 17-е издание (1985); и МоНегп РЬагтасеиНсз, Магсе1 Эеккег. 1пс. 3-е издание (под редакцией Дж.С. Бенкера и К.Т. Родеса (0.3. Вапкег & СТ. КЬоНез))).

Фармацевтические композиции можно вводить в виде единственной или нескольких доз при помощи любых приемлемых способов введения агентов, имеющих аналогичную полезность, например, описанных в патентах и заявках на патент, включенных посредством ссылок, включающих ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способ, путем внутриартериальной инъекции, внутривенного, интраперитонеального, парентерального, внутримышечного, подкожного, перорального, местного введения, в виде ингаляции или с применением пропитанного или покрытого оболочкой устройства, такого как стент, например, или вводимого в артерии цилиндрического полимера.

Один из способов введения является парентеральным, в частности, в виде инъекции. Формы, в которые можно помещать новые композиции согласно настоящему изобретению для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, стерильные растворы в манните, декстрозе или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Водные растворы в солевом растворе также традиционно применяют для инъекций, но они являются менее предпочтительными в рамках настоящего изобретения. Также можно применять этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.д. (также их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, при помощи покрытия оболочкой, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и при помощи поверхностно-активных веществ. Профилактику действия микроорганизмов можно проводить с применением противобактериальных или противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.д.

Стерильные инъецируемые растворы получают путем введения соединения согласно настоящему изобретению в требуемом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости с последующей стерилизацией фильтрованием. В целом дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную среду дисперсии и другие требуемые ингредиенты, перечисленные выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофильная сушка, которые приводят к получению порошка активного ингредиента и любого дополнительного целевого ингредиента, описанного ранее для раствора, стерилизованного фильтрованием.

Пероральное введение представляет собой другой путь введения соединений согласно настоящему изобретению. Введение можно осуществлять в виде капсул или таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и т.д. При получении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем изобретении, активный ингредиент, как правило, разбавляют наполнителем, и/или заключают его внутри носителя, который может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель выступает в качестве разбавителя, он может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого вещества (определенного выше), которое выступает в качестве носителя, вещества-носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастил, саше, крахмальных капсул, эликсиров,

- 29 026385 суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом состоянии или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, не более 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъецируемых растворов и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазки, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с обеспечением быстрого, замедленного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после введения пациенту при помощи способов, известных в данной области. Системы для доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы с осмотическими насосами и системы, регулирующие растворение, содержащие покрытые полимерами резервуары или составы с матрицей лекарственное средство-полимер. Примеры систем с управляемым высвобождением представлены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. В другом составе для применения в способах согласно настоящему изобретению применяют устройства для трансдермальной доставки (пластыри). Указанные трансдермальные пластыри можно применять для обеспечения непрерывной или дискретной инфузии соединений согласно настоящему изобретению в управляемых количествах. Строение и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Указанные пластыри можно выполнить с возможностью обеспечения непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или доставки по мере необходимости.

В некоторых вариантах реализации композиции готовят в единичной дозируемой форме. Термин единичные дозируемые формы относится к физически дискретным частицам, подходящим для применения в единичных дозировках у человека и других млекопитающих, причем каждая частица содержит предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения целевого терапевтического действия, совместно с подходящим фармацевтическим наполнителем (например, к таблеткам, капсулам, ампулам). Соединения в целом вводят в фармацевтически эффективном количестве. В некоторых варинтах реализации в случае перорального введения, каждая стандартная доза содержит от 1 мг до 2 г соединения, описанного в настоящем изобретении, а в случае парентерального введения, в некоторых вариантах реализации от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящем изобретении. Следует понимать, тем не менее, что количество фактически вводимого соединения, как правило, определяется врачом с учетом важных условий, включающих состояние, требующее лечения, выбранный способ введения, фактически вводимое соединение и его относительная активность, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.д.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтически приемлемым наполнителем с образованием твердой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Называя эти предварительные композиции гомогенными, понимают, что активный ингредиент диспергируют равномерно в композиции таким образом, что композицию можно легко делить на равные эффективные стандартные дозируемые формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты оболочкой или приготовлены другим образом с получением дозируемой формы, обладающей преимуществом длительного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозируемые компоненты, причем последний находится в форме оболочки первого компонента. Два компонента можно разделять кишечнорастворимым слоем, который служит для противостояния разложению в желудке и обеспечивает безопасное прохождение внутреннего компонента в двенадцатиперстную кишку или его отложенное высвобождение. Ряд веществ можно применять для указанных кишечнорастворимых слоев или оболочек, эти вещества включают ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах реализации композиции вводят путем перорального или назального вдыхания для достижения местного или системного действия. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы можно ингалировать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство можно присоединять к маске для ингаляции или аппарату искусственного дыхания с перемежающимся положительным давлением. Композиции в виде растворов, суспензий или порошков можно вводить согласно некоторым вариантам реализации перорально или назально с применением устройств, которые доставляют состав при помощи соответствующего способа.

- 30 026385

В одном из вариантов реалиазации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы II, описанного выше, или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, стереоизомера или гидрата указанного соединения.

Комбинированная терапия

Пациенты, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, часто имеют заболевания или состояния, на которые благоприятное действие оказывает лечение другими терапевтическими агентами. Эти заболевания или состояния могут иметь сердечно-сосудистую природу или могут быть связаны с нарушениями функции легких, метаболическими нарушениями, желудочно-кишечными нарушениями и т.д. Кроме того, некоторые пациенты с сердечно-сосудистыми проблемами, которых подвергают лечению путем введения блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению, имеют состояния, на которые может оказывать благоприятное действие лечение терапевтическими агентами, которые представляют собой антибиотики, анальгетики и/или антидепрессанты и успокоительные средства.

Комбинированная терапия с агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Заболевания или состояния, связанные с сердечно-сосудистой системой, на которые может оказывать благотворное действие комбинированное лечение блокаторами поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и другими терапевтическими агентами, включают, без ограничений, стенокардию, включающую стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию, вызванную физическими нагрузками, вариантную стенокардию, аритмии, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, включающий инфаркт миокарда без повышения 8Т-сегмента (Ν8ΤΕΜΙ), легочную гипертензию, включающую легочную артериальную гипертензию, сердечную недостаточность, включающую застойную (или хроническую) сердечную недостаточность или диастолическую сердечную недостаточность и сердечную недостаточность с сохранением фракции выброса (диастолическая дисфункция), острую сердечную недостаточность или рецидивирующую ишемию.

Терапевтические агенты, подходящие для лечения заболеваний или состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, включают лекарственные средства против стенокардии, агенты против сердечной недостаточности, антитромботические агенты, агенты против аритмии, агенты против гипертензии и гиполипидемические средства.

Совместное введение блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтических агентов, подходящих для лечения состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой, обеспечивает улучшение стандартной терапии, которую получает пациент.

Средства против стенокардии

Средства против стенокардии включают бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Бета-блокаторы снижают потребность сердца в кислороде за счет снижения нагрузки, что приводит к понижению сердечного ритма и менее интенсивным сердечным сокращениям. Примеры бета-блокаторов включают ацебутолол (§сс1га1). атенолол (Теиотшш), бетаксолол (Кег1опе), бисопролол/гидрохлортиазид (Ζίαο). бисопролол (2еЬе1а), картеолол (Сайто1), эсмолол (Втеу1Ыос), лабеталол (Ыотшобупе, ТгапЛие). метопролол (Ьортеввот, Торго1 ХЬ), надолол (Сотдатб), пропранолол (1пбета1), соталол (Ве(арасе) и тимолол (В1осабтеп).

Нитраты расширяют артерии и вены и тем самым увеличивают коронарный кровоток и снижают кровяное давление. Примеры нитратов включают нитроглицерин, нитратные пластыри, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат.

Блокаторы кальциевых каналов предотвращают нормальный ток кальция в клетки сердца и кровеносных сосудов, что приводит к релаксации кровеносных сосудов и увеличивает подвод крови и кислорода к сердцу. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают амлодипин (Ыотуаве, Бо1ге1), бепридил (Уавсот), дилтиазем (СагЛ/ет, На/ас), фелодипин (Р1епбЛ), нифедипин (Лба1а1, Ргосагдиа), нимодипин (№то1ор), нисолдипин (8и1ат), верапамил (Салан, НорИп, Уете1ап) и никардипин.

Агенты против сердечной недостаточности

Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности, включают диуретики, ингибиторы АСЕ, сосудорасширяющие средства и сердечные гликозиды. Диуретики удаляют избыток жидкостей из тканей и кровотока и, тем самым, облегчают многие симптомы сердечной недостаточности. Примеры диуретиков включают гидрохлортиазид, метолазон ^атохо1уп), фуросемид (Ьа51х), буметанид (Витех), спиронолактон (ЛИасЮпе) и эплеренон (1пврта).

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) снижают нагрузку на сердце за счет расширения кровеносных сосудов и снижения сопротивления кровотоку. Примеры ингибиторов АСЕ включают беназеприл (Ьо1еп5ш), каптоприл (Саро(еп), эналаприл (Уаво1ес), фосиноприл (МопортП), лизиноприл (РптуЛ, Ζе5ΐ^Л), моэксиприл (Итуавс), периндоприл (Асеоп), квинаприл (АссиргЛ), рамиприл (АЛасе) и трандолаприл (Мау1к).

Сосудорасширяющие средства снижают давление в кровеносных сосудах за счет их релаксации и расширения. Примеры сосудорасширяющих средств включают гидралазин, диазоксид, празосин, клонидин и метилдопу. Ингибиторы АСЕ, нитраты, активаторы калиевых каналов и блокаторы кальциевых

- 31 026385 каналов также выступают в качестве сосудорасширяющих средств.

Сердечные гликозиды представляют собой соединения, которые увеличивают силу сердечных сокращений. Эти соединения увеличивают пропускную способность сердца и снижают активность нерегулярных сердцебиений. Примеры сердечных гликозидов включают дигиталис, дигоксин и дигитоксин.

Антитромботические средства

Антитромботические средства ингибируют свертываемость крови. Существуют три основных типа антитромботических средств - ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитические средства.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов ингибируют коагуляцию тромбоцитов и тем самым снижают свертываемость крови в артериях. Примеры ингибиторов агрегации тромбоцитов включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), тиклопидин, клопидогрел (плавике), дипиридамол, цилостазол, персантина сульфинпиразон, дипиридамол, индометацин и ингибиторы гликопротеина 1ГЬ/111а, такие как абциксимаб, тирофибан и эптифибатид (Гйедгейп). Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов также обладают действием, ингибирующим агрегацию тромбоцитов.

Антикоагулянты предотвращают рост кровяных сгустков и образование новых сгустков. Примеры антикоагулянтов включают бивалирудин (Апдютах), варфарин (Соитайт), нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, данапароид, лепирудин и аргатробан.

Тромболитические средства действуют, разрушая существующие сгустки крови. Примеры тромболитических средств включают стрептокиназу, урокиназу и тенектеплазу (ΤΝΚ) и тканевый активатор плазминогена (ί-РА).

Агенты против аритмии

Агенты против аритмии применяют для лечения нарушений частоты ударов сердца и сердечного ритма. Примеры агентов против аритмии включают амиодарон, дронедарон, квинидин, прокаинамид, лидокаин и пропафенон. Сердечные гликозиды и бета-блокаторы также применяют в качестве агентов против аритмии.

Комбинации с амиодароном и дронедароном являются особенно интересными вследствие открытого ранее синергического действия блокатора поздних натриевых каналов ранолазина и амиодарона и дронедарона. См. опубликованную заявку на патент США № 20100056536 и заявку на патент США 12/972949, которые включены в настоящее изобретение по всей полноте.

Средства против гипертензии

Средства против гипертензии применяют для лечения гипертензии, состояния, при котором кровяное давление значительно выше нормального. Гипертензию связывают со многими аспектами сердечнососудистых заболеваний, включая конгестивную сердечную недостаточность, атеросклероз и образование тромбов. Примеры средств против гипертензии включают антагонисты альфа-1-адренергических рецепторов, такие как празосин (МпйргеББ). доксазосина мезилат (Сагйига), празосина гидрохлорид (Μίη1рге55), празосин, политиазид (Мнй/1йе) и теразосина гидрохлорид (Ну1г1п); антагонисты бетаадренергических рецепторов, такие как пропранолол (Гпйега1), надолол (Согдагй), тимолол (В1осайгеп), метопролол (Ьоргекког) и пиндолол (У1ккеп); агонисты центрального альфа-адренорецептора, такие как клонидина гидрохлорид (Са1аргек), клонидина гидрохлорид и хлорталидон (С1огргек, СотЫргек), гуанабенц ацетат (ХУуйепкиг), гуанфацина гидрохлорид (Тепех), метилдопа (А1йоте1), метилдопа и хлортиазид (А1йос1ог), метилдопа и гидрохлортиазид (А1йогй); объединенные антагонисты альфа/бетаадренергических рецепторов, такие как лабеталол (№гтойупе, Тгапйа1е), карведилол (Согед); блокаторы адренергических нейронов, такие как гуанетидин (Гктейп), резерпин (Бегракй), средства против гипертензии, действующие на центральную нервную систему, такие как клонидин (Са1аргек), метилдопа (А1йоте1), гуанабенц (ХУуЮпкт); средства против ангиотензина ГГ; ингибиторы АСЕ, такие как периндоприл (Асеоп), каптоприл (Саро!еп), эналаприл (Уако1ес), лизиноприл (РпшуП, Ζе5ί^^1); антагонисты рецептора ангиотензина ГГ, такие как кандесартан (А1асапй), эпросартан (Теуе1еп), ирбесартан (Ауарго), лосартан (Со/ааг), телмисартан (МюагФк), валсартан (Июуап); блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил (Са1ап, Гкорйп), дилтиазем (СагШ/ет), нифедипин (Айа1а1, РгосагФа); диуретики; прямые сосудорасширяющие средства, такие как нитропруссид (№рпйе), диазоксид (Нурегк1а1 ГУ), гидралазин (Аргекойпе), миноксидил (Ьопйеп), верапамил; и активаторы калиевых каналов, такие как априкалим, бимакалим, кромакалим, эмакалим, никорандил и пинацидил.

Гиполипидемические средства

Гиполипидемические средства применяют для снижения количеств холестерина или жирных Сахаров, присутствующих в крови. Примеры гиполипидемических агентов включают безафибрат (Ве/аПр), ципрофибрат (Мойайт) и статины, такие как аторвастатин (Ырйог), флувастатин (Ье5со1), ловастатин (Меуасог, АЙосог), мевастатин, питавастатин (Пуа1о, Рйауа), правастатин (Ыро51а1), розувастатин (СгекЮг) и симвастатин ^осог).

Согласно настоящему изобретению пациент с проявлениями острой ишемической болезни сердца часто страдает от вторичных медицинских состояний, таких как одно или более состояние из метаболического нарушения, нарушения функции легких, нарушения периферической сосудистой системы или желудочно-кишечного нарушения. У этих пациентов может возникать благоприятное действие в резуль- 32 026385 тате лечения при помощи комбинированной терапии, включающей введение пациенту ранолазина в комбинации по меньшей мере с одним терапевтическим агентом.

Комбинированная терапия для лечения нарушений функции легких.

Нарушение функции легких относится к любому заболеванию или состоянию, связанному с легкими. Примеры нарушений функции легких включают, без ограничений, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит и эмфизему.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают бронхорасширяющие средства, включающие агонисты бета2 и антихолинэргические средства, кортикостероиды и электролитные присадки. Конкретные примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения нарушений функции легких, включают эпинефрин, тербуталин (ВгеЛане, Впсапу1), албутерол (РгоуепШ), салметерол (8егеуеп1, 8егеуеп1 Όίκίαικ). теофиллин, ипратропия бромид (А1гоуеп1), тиотропий (8ршуа), метилпреднизолон (8о1и-Мейго1, Мейго1), магний и калий.

Комбинированная терапия для лечения метаболических нарушений.

Примеры метаболических нарушений включают, без ограничений, диабет, включающий диабет I типа и II типа, метаболический синдром, дислипидемию, ожирение, непереносимость глюкозы, гипертензию, повышенное содержание холестерина в сыворотке и повышенное содержание триглицеридов.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения метаболических нарушений, включают средства против гипертензии и гиполипидемические агенты, описанные выше в разделе Комбинированная терапия агентами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительные терапевтические агенты, применяемые для лечения метаболических нарушений, включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и миметики инкретина.

Комбинированная терапия для лечения нарушений периферических сосудов.

Нарушения периферических сосудов представляют собой нарушения, связанные с кровеносными сосудами (артериями и венами), расположенными вне сердца и мозга, включающие, например, заболевание периферических артерий (ЗПА), состояние, которое развивается в том случае, если артерии, которые доставляют кровь во внутренние органы, руки и ноги становятся полностью или частично заблокированными в результате атеросклероза.

Комбинированная терапия для лечения желудочно-кишечных нарушений.

Желудочно-кишечные нарушения относятся к заболеваниям и состояниям, связанным с желудочнокишечным трактом. Примеры желудочно-кишечных нарушений включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), гастроэнтерит, гастрит, язвенную болезнь и панкреатит.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечных нарушений, включают ингибиторы протонной помпы, такие как пантопразол (Р1о1оп1х), лансопразол (Ргеуаий), эзомепразол (№хшт), омепразол (Ргйокес), рабепразол; блокаторы Н2, такие как циметидин (Тадате!), ранитидин (2ап1ас), фамотидин (Рерай), низатидин (Ах1Й); простагландины, такие как мисопростол (Су1о1ес); сукральфат и антациды.

Комбинированная терапия антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами.

Пациенты с острой ишемической болезнью сердца могут иметь состояния, на которые оказывает благоприятное действие введение терапевтического агента или агентов, которые являются антибиотиками, анальгетиками, антидепрессантами и успокоительными средствами, в комбинации с ранолазином.

Антибиотики

Антибиотики представляют собой терапевтические агенты, которые уничтожают или останавливают рост микроорганизмов, включая бактерии и грибы. Примеры антибиотиков включают β-лактамные антибиотики, включающие пенициллины (амоксициллин), цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефадроксил (Оиг1сеГ), цефалексин (Кейех), цефрадин (Уе1океГ), цефаклор (Сес1ог), цефуроксима аксетил (Сейш), цефпрозил (СеГ/П), лоракарбеф (БогаЬий), цефиксим (8иргах), цефподоксима проксетил (Уапйп), цефтибутен (Сейах), цефдинир (ОтшсеГ), цефтриаксон (КосерЫп), карбапенемы и монобактамы; тетрациклины, такие как тетрациклин; макролидные антибиотики, такие как эритромицин; аминогликозиды, такие как гентамицин, тобрамицин, амикацин; хинолоны, такие как ципрофлоксацин; циклические пептиды, такие как ванкомицин, стрептограмины, полимиксины; линкозамиды, такие как клиндамицин; оксазолидиноны, такие как линезолид; и сульфамидные антибиотики, такие как сульфизоксазол.

Анальгетики

Анальгетики представляют собой терапевтические агенты, которые применяют для облегчения боли. Примеры анальгетиков включают опиаты и морфиномиметики, такие как фентанил и морфин; парацетамол; НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и ингибиторы СОХ-2. С учетом способности блокаторов поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению лечить невропатическую боль путем ингибирования натриевых каналов №у 1.7 и 1.8, комбинации с анальгетиками являются объектом особенно пристального рассмотрения. См. опубликованную заявку на патент США 20090203707.

- 33 026385

Антидепрессанты и успокоительные средства

Антидепрессанты и успокоительные средства включают агенты, применяемые для лечения тревожных расстройств, депрессии, а также агенты, применяемые в качестве седативных средств и транквилизаторов. Примеры антидепрессантов и успокоительных средств включают бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам; бензодиазепины; барбитураты; глутетимид; хлораль гидрат; мепробамат; сертралин (ΖοΙοΓί. Ьик1га1, Аро-8еПга1, Акейга, С1айет, 8егЛй, 8Лти1о!оп); эсциталопрам (Ьехарго, С1рга1ех); флуоксетин (Ргогас, 8агаГет, Р1исЛп, Ройех, Ргойер, Р1ийер, Ьоуап); венлафаксин (ЕГГехог ХК, ЕГехог); циталопрам (Се1еха, ОргатЛ, Та1оЛехапе); пароксетин (РахЛ, 8егохй, Агорах); тразодон (Ие5уге1); амитриптилин (Е1ауЛ); и бупропион (\Уе11Ьйпп, ΖуЬаη).

Соответственно, в одном из аспектов изобретения предложена композиция, содержащая блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один терапевтический агент. В альтернативном варианте реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере два терапевтических агента. В других альтернативных вариантах реализации композиция содержит блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере три терапевтических агента, блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере четыре терапевтических агента или блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и по меньшей мере пять терапевтических агентов.

Способы комбинированной терапии включают совместное введение единого состава, содержащего блокаторы поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, по существу одновременное введение более чем одного состава, содержащего блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты, и последовательное введение блокатора поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтического агента или агентов в любом порядке, при этом предпочтительно существует период времени, в течение которого блокатор поздних натриевых каналов согласно настоящему изобретению и терапевтический агент или агенты одновременно оказывают свое терапевтическое действие.

Синтез соединений

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать при помощи способов, описанных в настоящем изобретении, и их традиционных модификаций, которые очевидны из представленного описания, а также способов, известных в данной области. Традиционные и хорошо известные способы синтеза можно применять в дополнение к описываемым в настоящем изобретении. Синтез типовых соединений, описанных в настоящем изобретении, например, соединений, имеющих структуры, описываемые одной или более формулой II, можно проводить согласно описанию представленных далее примеров. Доступные реагенты можно приобретать из коммерческих источников, например, в 81дта А1йпсН или у других поставщиков химических реактивов.

Общие способы синтеза

Типовые варианты реализации соединений согласно настоящему изобретению можно синтезировать с применением общих схем реакций, описанных далее. С учетом представленного описания очевидно, что общие схемы можно изменять путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, с получением продуктов с соответствующими различиями. Описания синтезов представлены в качестве многочисленных примеров влияния различия исходных веществ на получение соответствующих продуктов. Необходимые исходные вещества в целом можно определять путем исследования целевого продукта, для которого определены заместители. Исходные вещества получают из коммерческих источников или синтезируют при помощи опубликованных способов. При синтезе соединений, которые являются вариантами реализации настоящего изобретения, исследование структуры синтезируемого соединения приводит к определению каждого заместителя. Отличительные признаки конечного продукта в целом делают очевидными отличительные признаки требуемых исходных веществ в результате простого исследования, которое представлено далее в примерах.

Параметры реакций синтеза

Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителям, инертным в описываемых условиях проведения реакции (включающим, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.д.) Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях согласно настоящему изобретению, являются инертными органическими растворителями, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, в некоторых вариантах реализации - азота.

Термин ц.к. означает добавление количества, достаточного для достижения поставленной задачи, например, для доведения раствора до целевого объема (т.е. 100%).

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением, например, нижеследующих общих способов и процедур. Следует понимать, что в случаях, когда даны типичные условия процессов (т.е. температура реакций, время, молевые соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), также могут быть использованы и другие условия про- 34 026385 цессов, если не указано иное. Оптимальные условия процессов могут различаться в зависимости от конкретных реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при помощи стандартных способов оптимизации.

К тому же, специалисту в данной области будет очевидно, что для предотвращения вступления определенных функциональных групп в нежелательные реакции возможно потребуется использование традиционных защитных групп. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для установки и снятия защиты с определенных функциональных групп широко известны в области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в издании Т.У. Грина и Дж.М. Уатса (Т. Огеепе апй О. М. ХУШк) (1999) Рго!есйпд Огоирк ίη Огдашс δνηΐΐιοκίκ, 3гй Εάίΐίοη, ХУПеу, №ν Υογ1<, а также ссылках на литературу, приведенных в этом издании.

Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь один или более хиральных центров. Соответственно, если это является желательным, подобные соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, обогащенных стереоизомерами. Все подобные стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем охраны настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с использованием, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, широко известных в области техники. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть отделены при помощи, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральных разделяющих агентов и т.д.

Исходные вещества для нижеследующих реакций являются широко известными соединениями или могут быть получены при помощи известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие исходные вещества доступны из коммерческих источников, таких как А1йпсН СЬетюа1 Со. (Милуоки, Висконсин, США), ВасЬет (Торранс, Калифорния, США), Етка-СЬетсе или §1§та (Сент-Луис, Миссури, США). Другие исходные вещества могут быть получены при помощи способов, или их очевидных модификаций, описанных в стандартной литературе, такой как Кеадейк Гог Огдашс 8уп1Ьек1к Физера и Физера, тома 1-15 (издательство 1оЬп ХУПеу, апй §опк, 1991), СЬетЫгу оГ СагЬоп Сотроипйк Родда, тома 1-5, и §ирр1етейа1к (Е1кеу1ег §шепсе РиЬНкЬегк, 1989), Огдашс Кеасйопк, тома 1-40 (1оЬп ХУПеу, апй 8опк, 1991), Айуапсей Огдашс СЬетЫгу Марча, (1оЬп ХУПеу, апй 8опк, 5 издание, 2001), и СотргеЬепкАе Огдашс ТгапкГогтайопк Ларока (УСН РиЬНкЬегк 1пс., 1989).

Синтез соединений формулы II или IV

Соединения формулы I, как правило, получают с обеспечением в начале молекулярного ядра (1), которое может быть коммерчески получено, например, 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, 6-бром-3метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, 6-бром-И-этил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-амин и т.д., или может быть синтезировано йе поуо, и с последующим добавлением желательных заместителей Р'О в условиях, известных как сочетание по Сузуки. Этот способ представлен на схеме I.

В целом галогенированное соединение формулы (1), в данном случае бромированное соединение, подвергают реакции с соответствующим замещенным производным бороновой кислоты формулы К^!В(ОН)₂ в инертном растворителе, например, водном Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии слабого основания, например, бикарбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия (II) при температуре, составляющей примерно 120-170°С в течение примерно от 10 мин до 1 ч или при более низкой температуре, т.е. 90-110°С, в течение 2-5 дней. После завершения реакции по существу продукт формулы II или IV выделяют при помощи традиционных способов.

Следует понимать, что различные заместители К можно модифицировать или присоединять до или после присоединения фрагмента К¹. Например, в конкретных вариантах реализации фрагменты К², К³, К⁴или К⁵ могут быть присоединены к ядру перед присоединением заместителей К¹. Также, в случае если заместитель К² содержит гетероарильное кольцо, кольцо можно получать и циклизовать до или после присоединения фрагмента К¹.

Также следует понимать, что присоединение любого заместителя может приводить к получению ряда изомерных продуктов, каждый или все из которых можно выделять и очищать при помощи традиционных способов.

Возможный синтез ядра

Если соединение согласно настоящему изобретению синтезируют йе поуо, то различные компоненты соединений, как правило, вводят путем выбора соответствующих реагентов для синтеза ядра. Допол- 35 026385 нительную модификацию с получением целевых заместителей К¹, К², К³, К⁴, К⁵ можно проводить последовательно при помощи традиционных способов.

В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены согласно схеме II.

В целом галогенизированное соединение гидразина, в данном случае, бромированное соединение 21, циклизуют с использованием Ν,Ν'-карбонилдиимидазола (СО!) или похожего агента с получением соединения 2-2, которое затем подвергают реакции с подходящим образом замещенным производным бороновой кислоты формулы К^!-В(ОН)₂ или его бороновым эфиром в растворителе, например, водном толуоле-изопропаноле, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с подходящим лигандом, например, дихлор-бис-(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладием (II) при температуре примерно 95°С в течение 2-4 дней. После завершения реакции по существу продукт 2-3 выделяют при помощи традиционных способов. Затем соединение 2-3 алкилируют путем проведения реакции с галоидалкилом (к представляет собой галоген) в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия в растворителе, таком как диметилацетамид, при температуре примерно 110°С в течение 1-5 ч. После завершения реакции по существу продукт формулы I выделяют при помощи традиционных способов.

Следует понимать, что заместитель К² можно модифицировать или присоединять до (как показано на схеме I) или после присоединения фрагмента К¹ (как показано на схеме II).

Изменение группы К²

В другом варианте реализации соединения, содержащие гидроксильный заместитель в группе К², синтезируют согласно схеме III.

Схема III

Соединение 2-3 подвергают реакции с оксираном (К представляет собой алкил, арил и т.д.) в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия в растворителе, таком как диметилацетамид, при температуре примерно 140°С в течение 1-2 ч. После завершения реакции по существу соединение 3-1 (соединение формулы I) выделяют при помощи традиционных способов. В качестве альтернативы, гидроксильную группу соединения 3-1 можно алкилировать при помощи галоидалкила в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением соответствующего алкокси-соединения.

В другом варианте реализации соединения, содержащие алкокси- или гетероарилокси-заместитель в группе К² синтезируют согласно схеме IV.

- 36 026385

Схема IV

Соединение 2-3 алкилируют при помощи галоидалкила, содержащего гидроксильную группу, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия, в растворителе, таком как диметилацетамид, при температуре примерно 110°С в течение 1-5 ч. После завершения реакции по существу соединение 4-1 выделяют при помощи традиционных способов. Соединение 4-1 затем подвергают обработке галоидалкилом арила/гетероарила (Аг представляет собой арил или гетероарил и представляет собой галоген) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как диметилформамид, с получением соединения 4-2 (соединение формулы I), которое выделяют при помощи традиционных способов.

В другом варианте реализации группа К² для получения соединения формулы I может быть введена посредством реакции Митсунобу согласно схеме IV.

Соединение 2-3 и трифенилфосфин (РРЬ₃) растворяют в растворителе, таком как ТГФ, и указанную смесь подвергают обработке спиртом (К представляет собой алкил, арил и п=1-6) и диэтилазодикарбоксилатом (ΌΕΑΌ) при комнатной температуре. После перемешивания в течение нескольких часов соединение 5-1 (соединение формулы I) выделяют при помощи традиционных способов.

В другом варианте реализации в К² может быть введена группа оксазол-2-илметила согласно схеме VI.

Схема VI

Гидроксигруппа в аминоспирте 6-1 защищена обычно применяемыми защитными группами, такими как силильные группы, с получением соединения 6-2 (Р=защитная группа). Соединение 6-2 затем подвергают обработке хлорацетилхлоридом в присутствии основания, такого как ι-Ργ₂ΝΕϊ (диизопропилэтиламин), в присутствии растворителя, такого как СН₂С1₂ при 0°С с получением соединения 6-3. После сочетания соединения 6-3 с соединением 2-3 в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия, в растворителе, таком как ДМФ, производят удаление защитной группы с получением соединении 6-4. Соединение 6-4 подвергают обработке периодинаном Десса-Мартина в растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре с получением требуемого кетона или альдегида, соединения 6-5. Внутримолекулярная циклизация соединения 6-5 с РОС1₃ при 70-100°С в течение нескольких часов позволяет получить требуемый оксазол, соединение 6-6.

В другом варианте реализации арильная группа в К² может быть дополнительно замещена при по- 37 026385 мощи реакции Сузуки согласно схеме VII.

Схема VII

Соединение 7-1 можно получить, как показано выше на схеме V (Аг представляет собой арил, а к представляет собой галоген), после чего его подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным производным бороновой кислоты формулы Аг'-В(ОН)₂ в растворителе, например, ДМФ, в присутствии слабого основания, например, карбоната калия или бикарбоната натрия. Реакцию проводят в присутствии металлического катализатора с соответствующим лигандом, например, тетра(трифенилфосфин)палладия (IV) при температуре, составляющей примерно 120-170°С. После завершения реакции по существу продукт 7-2 выделяют при помощи традиционных способов.

В другом варианте реализации соединения формулы II или IV, содержащие гетероарильную группу, могут быть получены согласно схеме VIII.

Смесь соединения 8-1 (к представляет собой галоген) и галоидгетероарилом (Не1Аг представляет собой гетероарил, к представляет собой галоген) помещают в запечатанный флакон для микроволнового нагревания и нагревают примерно до 160°С в микроволновом реакторе в течение примерно 1-3 ч. Продукт выделяют при помощи традиционных способов с получением соединения 8-2, которое при условиях Сузуки, описанных в схеме II позволяет получить соединение 8-3 (соединение формулы I).

Следующие примеры включены, чтобы продемонстрировать предпочтительные варианты реализации изобретения. Специалистам в данной области очевидно, что способы, раскрытые в представленных далее примерах, представляют собой способы, которые, как открыли авторы настоящего изобретения, хорошо действуют при реализации изобретения и, таким образом, могут считаться составляющими предпочтительные варианты реализации изобретения. Тем не менее, специалистам в данной области с учетом настоящего описания должно быть очевидно, что в конкретных описываемых вариантах реализации можно проводить многие изменения и достигать похожих или аналогичных результатов в рамках сущности и объема настоящего изобретения. Соединения, перечисленные в примерах 108-196, были синтезированы при помощи методик, описанных в настоящем изобретении, а также при помощи способов, известных специалисту в данной области. Как видно из табл. 2 и 3 в примере 207, указанные соединения были синтезированы, и были проведены тесты их биологической активности.

Также следует понимать, что добавление любого заместителя может привести к получению ряда изомерных продуктов, каждый или все из которых могут быть выделены и очищены при помощи традиционных способов.

Таблица 1

Список сокращений и аббревиатур

Аббревиатура	Значение
°С	Градусов цельсия
аналиг.	Аналитический
АТФ	Аденозин-5’-трифосфат
АТХII	Токсин морской анемоны (Аиетоша зи1са1а)
АСК	Ацетонитрил
ВОС	трет-Бутоксикарбонил
СИ	1,1 '-Карбонилдиимидазол
СНО	Яичник китайского хомячка
Су	Циклогексан
б	Дублет
бб	Дублет дублетов
ОАВАЬ-Мез	Аддукт бис(триметилалюминий)-1,4-диазабицикло[2,2.2]октана
ΌΕΑΟ	Диэтилазодикарбоксилат
ΌΙΕΑ	Ν,Ν-Диизопропилэтиламин

- 38 026385

ДМФ	Диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид
άρρΓ	1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
άι	Дублет триплетов
ЕСР	Внеклеточная жидкость
ΕΌΟΙ	1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭДТА	Этилендиаминтетрауксусная кислота
ЕСТА	Этиленгликоль тетрауксусная кислота
ЭКВ	Эквиваленты
ЕЮАс	Этилацетат
ЕЮН	Этанол
г	Грамм
0418	Генетицин
ГТФ	Г уанин-5'-трифосфат
НЕРЕ8	(4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота)
НЕКС	Ген калиевого канала сердца
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч	Часов
Гц	Герц
1С?о	Концентрация полумаксимального ингибирования
ΙΜΚ.-32	Линия клеток нейробластомы человека
1КЕ8	Участок внутренней посадки рибосомы
ги	Международная единица
I	Константа взаимодействия
кг	Килограмм
кГц	Килогерц
л	Литр
ЖХМС	Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия
М	Молярный
м	Метр
ηι/ζ	Отношение массы к заряду
М+	Максимум масс-спектра
М+Н	Максимум масс-спектра + водород
МШа	Максимум масс-спектра + натрий
Ме	Метил
мг	Миллиграмм
МГц	Мегагерц
мин	Минута
мл	Миллилитр
мМ	Миллимолярный
мм	Миллиметр
ммоль	Миллимоль
моем	Миллиосмоль
МРМ	Магниторезонансная микроскопия
мс	Масс-спектрометрия
мс	Миллисекунд
мВ	Милливольт
Μ\ν/ηην	Микроволны

- 39 026385

N	Нормальный
нмоль	Наномоль
ЯМР	Ядерный магнитный резонанс
пА	Пикоампер
РЬ	Фенил
прей	Препаративный
Я.8.	В достаточном количестве
ВТ	Показатель хроматографической подвижности
кт	Комнатная температура
с	Секунда
8	Синглет
8ЕМ	Стандартная средняя ошибка
1	Триплет
ТВ	Тоническая блокировка
ТЕА	Триэтиламин
ТРА	Трифторуксусная кислота
ТГФ	Тетрагидрофуран
ТСХ	Тонкослойная хроматография
ТТХ	Т етродотоксин
Т_Т)В	Блокировка каналов, находящихся в активном состоянии
\ντ	Дикий тип
δ	Химический сдвиг
мкг	Микрограмм
мкл	Микролитр
мкМ	Микромолярный
мкм	Микрометр
мкмоль	Микромоль

Примеры

Пример 1. Получение соединения согласно настоящему изобретению.

А. Получение соединения 1, в котором К¹ представляет собой 4-трифторметоксифенил

Стадия 1. Синтез ядра 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она

Суспензию 40 г 5-бром-2-гидразинилпиридина (212 ммоль) и 38 г 1,1'-карбонилдиимидазола (234 ммоль) в 500 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Осадок собирали путем фильтрации. Получали 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он в виде светло-коричневого твердого вещества.

т/ζ (ИЭР)=213,9 [М+Н]+.

Ή ямр (δ, а₆-дмсо, 400 МГц) 12,59 (5, 1Н), 8,04 (аа, 1Н), 7,21 (т, 2Н).

Стадия 2. Присоединение фрагмента К¹

Смесь 6,4 г 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (31,3 ммоль), 12,4 г 4(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (60,0 ммоль), 12,4 г карбоната калия (90,0 ммоль) и 1,1 г

- 40 026385

РН(Нрр£)С1₂ в 200 мл дегазированной смеси 2:1:1 толуола:изопропанола:воды нагревали при 95°С в закрытом сосуде. Спустя 3 дня водный слой сливали, а органический концентрировали. Остаток растирали в порошок с этилацетатом с получением 6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она в виде темно-серого твердого вещества, т/ζ (ИЭР)=226,2 [М+Н]+.

Ή ямр (δ, а₆-дмСО, 400 МГц) 12,55 (к, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,82 (а, 2Н), 7,56 (аа, 1Н), 7,43 (а, 2Н), 7,33 (а, 1Н).

Стадия 2. Присоединение фрагмента К²

Смесь 90 мг (6-(4-трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (0,30 ммоль), 40 мг 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола (0,30 ммоль) и 23 мг карбоната калия (0,17 ммоль) в 2 мл ДМА нагревали при 110°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на 12 г силикателя, элюируя смесью 36 мл 5% этилацетата в гексане, затем 5-50% более 60 мл, и затем 50% 120 мл. Получали 2-((3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он в виде желтого твердого вещества, т/ζ (ИЭР)=392,0 [М+Н]+.

Ή ямр (δ, а₆-дмСО, 400 МГц) 7,95 (аа, 1Н), 7,54 (а, 2Н), 7,40 (аа, 1Н), 7,32 (а, 2Н), 7,20 (аа, 1Н), 5,43 (к, 2Н), 2,40 (к, 3Н).

Альтернативная стадия 2. Присоединение фрагмента К² посредством реакции Митсунобу

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (50,0 мг, 0,169 ммоль), (3циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанол (38,6 мг, 0,2535, 1,5 экв.) РРЬ₃ (60,5 мг, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл в атмосфере азота. В колбу добавляли ТГФ (3 мл) и диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 110,5 мг, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь помещали непосредственно в препаративную ВЭЖХ с получением 2-((3-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она в виде светло-желтых кристаллов. РПК (АТК) 1710 см^-1 (СО).

Альтернативная стадия 2. Присоединение фрагмента К²

Смесь 100 мг 6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (0,34 ммоль), 61 мг глицидилового эфира гваякола (0,34 ммоль) и 93 мг карбоната калия (0,68 ммоль) в 2 мл ДМА нагревали при 140°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали. Осадок очищали при помощи хроматографии с обращенной фазой, элюруя смесью воды и 0,1% ТРА и ацетонитрила и 0,1% ТРА. Получали 2-(2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он в виде твердого янтарного вещества, т/ζ (ИЭР)=476,1 [М +Н]+.

Ή ямр (δ, сось. 400 МГц) 7,96 (аа, 1Н), 7,54 (а, 2Н), 7,38 (аа, 1Н), 7,31 (а, 2Н), 7,21 (а, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 6,91 (т, 2Н), 4,47 (т, 1Н), 4,31 (а, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,85 (к, 3Н), 3,49 (к, 1Н).

- 41 026385

Возможная стадия 3. Вторичная модификация фрагмента К²

К раствору 2-(2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она в 2 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере Ν₂ добавляли 3 мг ЫаН в виде 60% дисперсии в масле (79 нмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли 5 мкл Ме1 (79 нмоль). Спустя 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии, элюируя с 1:1 этилацетатом: гексаном. Получали 2-(2-метокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он в виде грязно-белого твердого вещества, т/ζ (ИЭР)=490,1 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, СЭСЕ, 300 МГц) 7,95 (бб, 1Н), 7,55 (б, 2Н), 7,40-7,24 (т, 3Н), 7,20 (б, 1Н), 7,06-6,81 (т, 4Н), 4,31 (б, 2Н), 4,25-4,07 (т, 3Н), 3,83 (в, 3Н), 3,53 (в, 3Н).

В. Получение соединений формулы I с различными К¹ и К².

Аналогично, согласно способу по примеру 1А, представленному выше, но с возможной заменой 4трифторметоксифенилбороновой кислоты на другие бороновые кислоты или пинаколиновые эфиры и/или с заменой на другие галогенированные реагенты К², можно получать следующие соединения согласно настоящему изобретению:

2-(хинолин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 13)

ЖХМС (ΕΙ: 70 эВ) 437 (М++1);

2-(хинолин-8-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 202)

ЖХМС (ΕΙ: 70 эВ) 437 (М++1);

2-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 16)

ЖХМС (ΕΙ: 70 эВ) 387 (М++1);

2-(пиримидин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 203)

ЖХМС (ΕΙ: 70 эВ) 388 (М++1);

2-(оксазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 19)

- 42 026385

ЖХМС (ΕΡ 70 эВ) 399 (М++№), 377 (М++1);

2-(2-морфолиноэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 204)

ЖХМС (ΕΡ 70 эВ) 409 (М++1).

С. Получение соединений формулы I с различными Κ¹, Κ² и Κ³.

Аналогично, согласно способу по примеру 1А, представленному выше, но с возможной заменой 4трифторметоксифенилбороновой кислоты на другие бороновые кислоты или пинаколиновые эфиры и/или с заменой на другие галогенированные реагенты Κ², можно получать другие соединения формулы I.

Аналогично, согласно способу по примеру 1, представленному выше, но с возможной заменой 4трифторметоксифенилбороновой кислоты на другие бороновые кислоты или пинаколиновые эфиры и/или с заменой на другие коммерчески доступные соединения 5-(хлорметил)-3-метил-1,2,4-оксадиазола, были получены следующие примеры 2-44.

Пример 2.

2-((2-Метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 197)

МС (ИЭР+) 375,0 (основной пик, М+Н+); 771,1 (2М+№+).

Пример 3.

6-(4-Хлорфенил)-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 195)

МС (ИЭР+) 341,0 (основной пик, ³⁵С1-М+Н+); 343,0 (³⁷С1-М+Н+); 703,1 (³⁵С1₂-2М+№+); 705,1 (³⁵С1³⁷С1-2М+№+).

Ή ЯМР 7,91 (к, 1Н); 7,44 (к, 4Н); 7,38 (б, 1Н); 7,20 (б, 1Н); 6,72 (к, 1Н); 5,28 (к, 2Н); 2,29 (к, 3Н). Пример 4.

2-((4-Метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 192)

МС (ИЭР+) 375,0 (основной пик, М+Н+); 771,2 (2М+№+).

Ή ЯМР 8,02 (к, 1Н); 7,73 (б, 2Н); 7,63 (б, 2Н); 7,40 (бб, 1Н); 7,36 (к, 1Н); 7,21 (б, 1Н); 5,30 (к, 2Н); 2,16 (к, 3Н), ¹⁹Р ЯМР -63,18 (к).

Пример 5.

2-((4-Метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 191)

- 43 026385

МС (ИЭР+) 391,0 (основной пик, М+Н+); 803,2 (2ΜΐΝ;ι')_ ¹Н ЯМР 7,95 (к, 1Н); 7,53 (б, 2Н); 7,36 (т, 2Н); 7,31 (б, 2Н); 7,20 (б, 1Н); 5,30 (к, 2Н); 2,16 (к, 3Н).

¹⁹Ρ ЯМР -58,36 (к).

Пример 6.

2-Изопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение

190)

МС (ИЭР+) 338,0 (основной пик, М+Н+); 697,2 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 7.

2-(2,2,2-Трифторэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 189)

МС (ИЭР+) 378,0 (основной пик, М+Н+).

Пример 8.

2-Метил-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 185)

Μδ (ИЭР+) 294,1 (основной пик, М+Н+); 609,1 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 9.

2-((5-трет-Бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 184)

Μδ (ИЭР+) 417,1 (основной пик, М+Н+); 855,3 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 10.

2-((5-трет-Бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 183)

МС (ИЭР+) 433,1 (основной пик, М+Н+); 887,3 (2Μ-ΝΠ.

- 44 026385

Пример 11.

2-((5-Циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 182)

М8 (ИЭР+) 444,1 (основной пик, М-Н'); 909,3 (2Μ-ΝΗ.

Пример 12.

2-((4,5-Диметилоксазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 22)

МС (ИЭР+) 389,1 (основной пик, М+Н+); 799,2 (2М+№+).

Пример 13.

2-((5-Метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 25)

МС (ИЭР+) 375,0 (основной пик, М+Н+); 771,1 (2М+№+).

Ή ЯМР 8,02 (к, 1Η); 7.72 (й, 2Η); 7,63 (й, 2Η); 7,40 (йй, 1Η); 7,21 (й, 1Η); 6,74 (к, 1Η); 5,30 (к, 2Η); 2,30 (к, 3Η).

¹⁹Р ЯМР -63,18 (к).

Пример 14.

6-(4-(Трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 171)

МС (ИЭР+) 280,0 (основной пик, М+Н+); 581,1 (2М+№+).

Пример 15.

2-((5-Циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 170)

МС (ИЭР+) 434,0 (основной пик, М+Н+); 889,1 (2М+№+).

Пример 16.

2-((3-Тридейтерометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 169)

МС (ИЭР+) 395.0 (основной пик, М+Н+); 811,1 (2М+№+).

Ή ЯМР 7,95 (йй, 1Η), 7,54 (й, 2Η), 7,40 (йй, 1Η), 7,32 (й, 2Η), 7,20 (йй, 1Η), 5,43 (к, 2Η). ¹⁹Р ЯМР -58,36 (к).

- 45 026385

Пример 17.

2-((3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 168)

МС (ИЭР+) 405,4 (основной пик, М+Н+); 427,4 (М+Ыа+); 832,2 (2М+Ыа+).

Пример 18.

2-((3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 167)

МС (ИЭР+) 389,5 (основной пик, М+Н+); 411,4 (М+Ыа+); 800,2 (2М+Ыа+).

Ή ЯМР 8,02 (к, 1Н); 7,73 (й, 2Н); 7,63 (й, 2Н); 7,42 (йй, 1Н); 7,22 (й, 1Н); 5,44 (к, 2Н); 2,77 (ф 2Н);

1,31 (!, 3Н).

¹⁹Р ЯМР -63,19 (к).

Пример 19.

2-((3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 166)

МС (ИЭР+) 406,0 (основной пик, М+Н+); 428,0 (М+Ыа+); 833,1 (2М+Ыа+).

Пример 20.

2-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 165)

МС (ИЭР+) 390,1 (основной пик, М+Н+);801,2 (2М+Ыа+).

Пример 21.

2-((3-Метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 164)

МС (ИЭР+) 391,0 (основной пик, М+Н+); 413,0 (М+Ыа+); 803,1 (2М+Ыа+).

Пример 22.

2-(( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 163)

М8 (ИЭР+) 390,1 (основной пик, М+Н+); 801,2 (2М+Ыа+).

- 46 026385

Пример 23.

6-(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 155)

МС (ИЭР+) 410 (основной пик, М+Н+); 432,0 (М+Ыа+); 841,0 (2М+Ыа+).

Пример 24.

2-((5-(Дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 154)

МС (ИЭР+) 428,0 (основной пик, М+Н+); 450,0 (М+Ыа+); 877,1 (2М+Ыа+).

Пример 25.

2-((3-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 153)

МС (ИЭР+) 422,0 (основной пик, М+Н+); 444,0 (М+Ыа+); 865,1 (2М+Ыа+).

Пример 26.

2-Циннамил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение

151)

МС (ИЭР+) 412,0 (основной пик, М+Н+); 434,0 (М+Ыа+); 845,2 (2М+Ыа+).

Пример 27.

6-(3,4-Дифторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 150)

Ύ о ο-'ν

1Н ЯМР 7,93 (5, 1Н); 7,40-7,20 (т, 5Н); 5,43 (5, 2Н); 2,40 (5, 3Н).

¹⁹Р ЯМР (-136,20)-(-136,41) (т, 1Р); (-137,86)-(-138,02) (т, 1Р).

Пример 28.

6-(4-Хлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 149)

МС (ИЭР+) 342,0 (С1-М+Н); 344,0 (^3/С1-М+Н⁺); 364,0 (³⁵С1-М+Ыа+); 365,9 (³⁷С1-М+Н+); 705,1 (³⁵С1₂-2М+Ыа+); 707,1 (³⁵С1³⁷С1-2М+Ыа+).

- 47 026385

Пример 29.

2-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 148)

МС (ИЭР+) 376,0 (основной пик, М+Н+); 773,1 (2М+Ыа+).

Пример 30.

2-(1-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 147)

МС (ИЭР+) 406,1 (основной пик, М+Н+); 428,0 (М+Ыа+); 833,1 (2М+Ыа+).

Пример 31.

6-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 143)

МС (ИЭР+) 322,0 (основной пик, М+Н+); 665,1 (2М+Ыа+).

Ή ЯМР 12,51 (5, 1Н); 7,97 (в, 1Н); 7,70 (б, 2Н); 7,54 (б, 1Н); 7,27 (б, 1Н); 7,23 (б, 2Н); 7,12 (б, 2Н); 7,03 (б, 2Н).

¹⁹Р ЯМР -119,84 (т).

Пример 32.

2-((5-Циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 142)

Ή ЯМР 7,96 (5, 1Н); 7,77 (б, 2Н); 7,38 (б, 1Н); 7,32 (б, 2Н); 7,20 (б, 1Н); 5,27 (5, 2Н); 2,19 (т, 1Н); 1,22 (т, 4Н).

Пример 33.

6-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 140)

МС (ИЭР+) 418,1 (основной пик, М+Н+).

Пример 34.

2-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 137)

Ή ЯМР 8,02 (5, 1Н); 7,74 (б, 2Н); 7,63 (б, 2Н); 7,42 (бб, 1Н); 7,22 (б, 1Н); 5,44 (в, 2Н); 2,40 (в, 3Н). ¹⁹Р ЯМР -63,20 (в).

- 48 026385

Пример 35.

6-(3,4-Дихлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 134)

МС (ИЭР+) 346,0 (³⁵С12-М+Н+); 348,0 (³⁵С1³⁷С1-2М+№⁺); 773,0 (³⁵С14-М+№⁺); 775,0 (основной пик, ³⁵С13³⁷С1-2М+№⁺); 776,9 (³⁵С12³⁷С1₂-2М+№⁺).

Пример 36.

6-(4-Бензоилфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 131)

Ή ЯМР 8,05 (5, 1Н); 7,87 (а, 2Н); 7,82 (й, 2Н); 7,70-7,60 (т, 3Н); 7,60-7,48 (т, 3Н); 7,22 (й, 1Н); 5,44 (5, 2Н); 2,40 (5, 3Н).

Пример 37.

2-((5-(Метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 128)

МС (ИЭР+) 422,1 (основной пик, М+Н+); 444,0 (М+№+); 865,1 (2М+№+).

Пример 38.

6-(3,5-Дифтор-4-феноксифенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 127)

МС (ИЭР+) 436,1 (основной пик, М+Н+); 458,0 (М+№+); 893,1 (2М+№+).

Пример 39.

2-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 110)

МС (ИЭР+) 380,1 (основной пик, М+Н+); 402,1 (М+№+); 781,2 (2М+№+).

Пример 40.

6-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 93)

МС (ИЭР+) 418,1 (основной пик, М+Н+); 440,1 (М+№⁺); 857,2 (2М+№⁺).

Ή ЯМР 7,92 (5, 1Н); 7,47 (й, 2Н); 7,41 (й, 1Н); 7,20 (й, 1Н); 7,08-7,00 (т, 6Н); 5,43 (5, 2Н); 2,40 (5,

2Н).

¹⁹Р ЯМР -119,64 (т).

- 49 026385

Пример 41.

2-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 87)

МС (ИЭР+) 406,2 (основной пик, М+Н').

Пример 42.

2-(Хроман-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он единение 77)

МС (ИЭР+) 442,1 (основной пик, М+Н+); 905,2 (2Μ'Ν;ι').

Пример 43.

2-(2-(п-Толилокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он единение 75) (со(со-

МС (ИЭР+) 430,1 (основной пик, М+Н+); 452,0 (Μ>Ν;ι'); 881,2 (2ΜΐΝ;ι'). Пример 44.

2-(3-(3-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)пропокси)бензонитрил (соединение 70)

МС (ИЭР+) 455,1 (основной пик, М+Н+); 931,2 (2Μ'Ν;ι').

Аналогично, согласно способам, представленным выше, но с возможной заменой 5-бром-2гидразинилпиридина на другие замещенные производные гидразинопиридина, были получены следующие примеры 45-47.

Пример 45.

8-Метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 196)

МС (ИЭР+) 310,0 (основной пик, М+Н+); 332,0 (Μ>Ν;ι'); 641,1 (2ΜΐΝ;ι').

¹Н ЯМР 12,52 (в, 1Η); 7,96 (в, 1Η); 7,81 (б, 2Н); 7,43-7,40 (т, 3Η); 2,30 (в, 3Η).

¹⁹Р ЯМР -57,28 (в).

Пример 46.

5-Метил-2-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 188)

- 50 026385

МС (ИЭР+) 406,1 (основной пик, М+Н+); 428,0 (М+№+); 833,2 (2М+№+).

Пример 47.

5-Метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 187)

Ή ЯМР 12,36 (к, 1Н); 7,49-7,42 (т, 4Н); 7,03-6,98 (т, 2Н); 2,62 (к, 3Н).

¹⁹Р ЯМР -57,26 (к).

Пример 48.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 180)

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (825 мг) из примера 1, приведенного выше, растворяли в ДМА (10 мл) и добавляли 2-бромэтанол (1,0 г) и карбонат калия (235 мг). Нагревали в течение ночи при 110°С. Фильтровали, концентрировали и очищали при помощи хроматографии (этилацетат/гексаны). Получали 2-(2-гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он в виде твердого белого вещества (830 мг). т/ζ (ИЭР)=340,0 (основной пик, М+Н+); 701,1 (2М+№+). 2-(2-гидроксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1.2.4] триазоло[4,3-а] пиридин-3(2Н)-он (50 мг) растворяли в сухом ДМФ и добавляли суспензию ΝаН (12 мг, 60% в масле), и сразу после 2-хлор-5-трифторметилпиридин (54 мг). Концентрировали и очищали на силикагеле с использованием градиента этилацетат/гексаны с получением соединения 180 в виде твердого белого вещества (71 мг). т/ζ (ИЭР)=486,1 (основной пик, М+Н+); 508,1 (М+№+); 993,2 (2М+№+)]⁺.

Ή ЯМР (δ, СЭСк 400 МГц) 8,75 (к, 2Н); 7,98 (б, 1Н); 7,53 (б, 2Н); 7,40-7,30 (т, 3Н); 7,18 (б, 1Н); 4,90 (ί, 2Н); 4,49 (ί, 2Н).

¹⁹Р ЯМР (δ, СЭСк 376 МГц) -58,36 (к, 1Р); -61,99 (к, 1Р).

Аналогично, согласно способам, представленным выше, но с возможной заменой 2-хлор-4трифторметилпиримидина на другие реакционноспособные электрофилы, и 2-бромэтанола на другие бромоспирты были получены следующие примеры 49-71.

- 51 026385

Пример 49.

2-(2-(4-(Циклопропилметокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 179)

МС (ИЭР+) 488,1 (основной пик, М+Н+); 997,3 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 50.

2-(2-(4-(2,2,2-Трифторэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 178)

МС (ИЭР+) 516,1 (основной пик, М+Н+); 538,1 (ΜΐΝ;ι'); 1053,2 (2ΜΐΝ;ι').

Пример 51.

2-(2-(4-Изопропоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 177)

МС (ИЭР+) 476,1 (основной пик, М+Н+); 973,3 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 52.

2-(2-(Имидазо[1,2-а]пиразин-8-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 174)

МС (ИЭР+) 457,1 (основной пик, М+Н+); 935,2 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 53.

2-((2-(2-(3-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)этокси)пиримидин-4-илокси)ацетонитрил; (соединение 160)

МС (ИЭР+) 473,1 (основной пик, М+Н+); 495,0 (ΜΐΝ;ι'); 967,2 (2ΜΐΝ;ι')_

Пример 54.

2-(2-(4-(Метилтио)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 159)

МС (ИЭР+) 464,0 (основной пик, М+Н+); 949,1 (2ΜΐΝ;ι')_

Ή ЯМР 8,11 (б, 1Н); 7,91 (к, 1Н); 7,53 (б, 2Н); 7,38-7,28 (т, 3Н); 7,19 (б, 1Н); 6,81 (б, 1Н); 4,82 (ΐ, 2Н); 4,66 (ΐ, 2Н).

- 52 026385

Пример 55.

2-(2-(Изохинолин-1-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 141)

МС (ИЭР+) 467,1 (основной пик, М+Н+); 489,0 (М+№+); 955,2 (2М+№+).

Ή ЯМР 8.22 (й, 1Н); 7,94 (к, 1Н); 7,65 (й, 2Н); 7,61 (ΐ, 1Н); 7,51 (й, 2Н); 7,32-7,27 (т, 2Н); 7,20 (й, 1Н); 7,18 (й, 1Н); 4,91 (ΐ, 2Н); 4,55 (ΐ, 2Н).

¹⁹Р ЯМР -58,39 (к).

Пример 56.

2-(2-(4-(Диметиламино)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 126)

МС (ИЭР+) 479,1 (основной пик, М+Н+); 979,2 (2М+№+).

Ή ЯМР 7,92 (к, 1Н); 7,80 (й, 1Н); 7,53 (й, 2Н); 7,34 (йй, 1Н); 7,31 (й, 2Н); 7,19 (й, 2Н); 4,69 (ΐ, 2Н); 4,43 (ΐ, 2Н); 3,21 (к, 3Н); 3,20 (к, 3Н).

¹⁹Р ЯМР -58,36 (к, 3Р), -158,51 (Ьгк, 1Р).

Пример 57.

6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 120)

МС (ИЭР+) 460,1 (основной пик, ³⁵С1-М+Н+); 462,0 (³⁷С1-М+Н+); 941,1 (³⁵С1₂-2М+№+).

Пример 58.

6-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 122)

МС (ИЭР+) 444,0 (основной пик, М+Н+); 908,9 (2\ΓΝι').

Пример 59.

2-(2-(Пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 123)

МС (ИЭР+) 406,0 (основной пик, М+Н+); 832,9 (2\ΓΝι').

Ή ЯМР 8,50 (й, 2Н); 7,99 (к, 1Н); 7,80 (й, 2Н); 7,50 (й, 2Н); 7,39 (й, 1Н); 7,18 (й, 1Н); 6,96 (ΐ, 1Н); 4,81 (ΐ, 2Н); 4,47 (ΐ, 2Н); 0,29 (к, 9Н).

- 53 026385

Пример 60.

2-(2-(5-Метоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 116)

МС (ИЭР+) 448,1 (основной пик, М+Н+); 917,1 (2М+№+).

Пример 61.

2-(2-(4-Фенилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 115)

МС (ИЭР+) 494,1 (основной пик, М+Н+); 1009,2 (2М+№⁺).

Пример 62.

2-(2-(4-Этоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 106)

МС (ИЭР+) 462,1 (основной пик, М+Н+); 945,2 (2М+№+).

Пример 63.

2-(2-(5-Хлорпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 92)

МС (ИЭР+) 452,0 (основной пик, ³⁵С1-М+Н+); 454,0 (³⁷С1-М+Н+); 925,0 (³⁵С1₂-2М+№⁺).

Пример 64.

2-(2-(4-Циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 90)

МС (ИЭР+) 458, (основной пик, М+Н+); 937,2 (2М+№⁺).

Ή ЯМР 8,25 (а, 1Н); 7,90 (к, 1Н); 7,52 (а, 2Н); 7,34-7,29 (т, 3Н); 7,17 (а, 1Н); 6,81 (а, 1Н); 4,75 (ΐ, 2Н); 4,43 (ΐ, 2Н); 1,97 (т, 1Н); 1,18 (т, 2Н); 1,08 (т, 2Н).

¹⁹Р ЯМР -58,36 (к).

Пример 65.

2-(2-(4,6-Диметилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 88)

МС (ИЭР+) 446,1 (основной пик, М+Н+); 913,2 (2М+№+).

- 54 026385

Пример 66.

2-(3-(Пиразин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 85)

МС (ИЭР+) 418,0 (основной пик, М+Н+); 440,0 (М+Ыа+).

Ή ЯМР 8,22 (5, 1Н); 8,11 (5, 1Н); 8,05 (5, 1Н); 7,94 (5, 1Н); 7,53 (Н, 2Н); 7,39-7,24 (т, 3Н); 7,19 (Н, 1Н); 4,77 (ί, 2Н); 4,44 (ί, 2Н); 2,39 (квинтет, 1Н).

¹⁹Р ЯМР -58,36 (5).

Пример 67.

2-(2-(5-Метилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 82)

МС (ИЭР+) 432,1 (основной пик, М+Н+); 885,2 (2М+Ыа+).

Пример 68.

2-(2-(Пиридазин-3-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 81)

МС (ИЭР+) 418,0 (основной пик, М+Н+); 857,1 (2М+Ыа+).

Пример 69.

2-(3-(Пиридазин-3-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 79)

МС (ИЭР+) 432,1 (основной пик, М+Н+); 885,2 (2М+Ыа+).

Ή ЯМР 8,82 (Н, 1Н); 7,92 (5, 1Н); 7,53 (Н, 2Н); 7,40 (НН, 1Н); 7,57 (Н, 2Н); 7,38 (Н, 1Н); 7,35 (Н, 2Н); 7,18 (Н, 1Н); 7,02 (Н, 1Н); 4,61 (ί, 2Н); 4,25 (ί, 2Н); 2,41 (квинтет, 1Н).

Пример 70.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-(3-(2-(трифторметил)фенокси)пропил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 71)

МС (ИЭР+) 499,1 (основной пик, М+Н+); 1019,2 (2М+Ыа+).

Ή ЯМР 8,28 (НН, 1Н); 7,93 (Н, 1Н); 7,86 (НН, 2Н); 7,57 (Н, 2Н); 7,36-7,30 (т, 3Н); 7,20 (Н, 1Н); 6,96 (НН, 1Н); 4,53 (ί, 2Н); 4,24 (ί, 2Н); 2,39 (квинтет, 1Н).

¹⁹Р ЯМР -58,36 (5, 1Р), -64,37 (5, 1Р).

- 55 026385

Пример 71.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 72)

МС (ИЭР+) 485,0 (основной пик, М+Н+); 991,1 (2М+№+).

С применением способа, описанного в примере 1, были получены следующие примеры 72-88. Пример 72.

2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 35)

С1₈Н₁₄Р₃^О₂, т/ζ (ИЭР)=390,1 [М+Н]+.

Пример 73.

2-(2-(Пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 36)

С₂₀Н₁₅Р₃^О₂, т/ζ (ИЭР)=401,0 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,40-8,46 (т, 1Н), 8,09 (ΐ, 1=1,6 Нг, 1Н), 7,83 (й, 1=1,6, 8,8 Нг, 2Н), 7,66 (й, 1=2,0, 6,4 Нг, 1Н), 7,60 (йй, 1=1,6, 9,6 Нг, 1Н), 7,43 (й, 1=8,0 Нг, 2Н), 7,35 (йй, 1=0,8, 9,6 Нг, 1Н), 7,25 (й, 1=8,0 Нг, 1Н), 7,19-7,22 (т, 1Н), 4,28 (ΐ, 1=8,0 Нг, 2Н), 3,21 (ΐ, 1=8,0 Нг, 2Н).

Пример 74.

2-(2-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 41)

С1₈Н₁₃С1Р;№О₂, т/г (ИЭР)=424,1 [М+Н]+.

Пример 75.

2-(2-(3 -Метил-1Н-пиразол-1 -ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 42)

С1₉Н₁₆Р;№О₂, т/г (ИЭР)=404,1 [М+Н]+.

Пример 76.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 62)

С₂₀Н₁₂Р^₄О₂, т/г (ИЭР)=455,1 [М+Н]+.

- 56 026385

Пример 77.

2-(2-(Пиридин-3-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 73)

С₂₀Н₁₅Р₃Ы₄О₂, т/ζ (ИЭР)=401,1 [М+Н]+.

Пример 78.

2-(2-(1-Метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 97)

СЯI· 814,0, т/ζ (ИЭР)=454,1 [М+Н]⁺.

С применением способа, описанного в альтернативной стадии 2 примера 1, были получены следующие примеры 79-89.

Пример 79.

2-(2-(6-Метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 48)

С₂₁Н₁₇Р₃И₄О2, т/ζ (ИЭР)=415,1 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,11 (к, 1Н), 7,82-7,85 (т, 2Н), 7,60 (йй, 1=2,0, 10,0 Н, 1Н), 7,55 (1, 1=7,6 Ш, 1Н), 7,43 (й, 1=8,0 Н, 1Н), 7,36 (йй, 1=1,2, 10,0 Ш, 1Н), 7,05 (1, 1=8,4 Н, 2Н), 4,24 (1, 1=7,2 Ш, 2Н), 3,15 (1, 1=7,2 Нг, 2Н), 2,38 (к, 3Н).

Пример 80.

2-(2-(3-Бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 56)

С;Н Вг1_;\₄О_;. т/ζ (ИЭР)=481,0 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,47 (йй, 1=1,2, 4,4 Ш, 1Н), 8,10 (к, 1Н), 8,02 (йй, 1=1,6, 7,6 Н, 1Н), 7,84 (й, 1=8,8 Ш, 2Н), 7,60 (йй, 1=2,0, 10,0 Ш, 1Н), 7,43 (й, 1=8,0 Н, 2Н), 7,35 (й, 1=9,6 Ш, 1Н), 7,22 (йй, 1=4,0, 7,6 Н, 1Н), 4,32 (1, 1=6,8 Н, 2Н), 3,37 (1, 1=6,8 Н, 2Н).

Пример 81.

2-(3-(4-Хлорпиридин-3-ил)проп-2-инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он 9 (соединение 68)

Пример 82.

2-(2-(Пиридин-2-ил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 102)

- 57 026385

ΑΗ₁₇Ρ₃Ν₄0₂, т/ζ (ИЭР)=415,1 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,49-8,51 (т, 1Η), 8,09 (к, 1Η), 7,82 (й1, 1=2,0, 8,8 Ηζ, 2Н), 7,67 (ййй, 1=2,0, 9,2, 17,2 Ηζ, 1Η), 7,59 (йй, 1=2,0, 9,6 Ηζ, 1Η), 7,43 (й, 1=7,6 Ηζ, 2Η), 7,34 (йй, 1=0,8, 9,6 Ηζ, 1Η), 7,27 (й, 1=7,6 Ηζ, 1Η), 7,19-7,22 (т, 1Η), 4,11-4,21 (т, 2Η), 3,50 (ц, 1=7,2 Ηζ, 1Η), 1,21 (й, 1=6,4 Ηζ, 3Η).

Пример 83.

2-(2-(6-Метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 103)

ΑΗ₁₇Ρ₃Ν₄0₃, т/ζ (ИЭР)=431,2 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,09 (к, 1Η), 7,81-7,85 (т, 2Н), 7,60 (йй, 1=1,6, 9,6 Ηζ, 1Η), 7,56 (йй, 1=7,6, 8,4 Ηζ, 1Η), 7,43 (й, 1=8,0 Ηζ, 2Η), 7,36 (й, 1=9,6 Ηζ, 1Η), 6,82 (й, 1=7,2 Ηζ, 1Η), 6,60 (й, 1=8,0 Ηζ, 1Η), 4,28 (ΐ, 1=6,8 Ηζ, 2Η), 3,75 (к, 3Η), 3,14 (ΐ, 1=6,8 Ηζ, 2Η).

Пример 84.

2-(2-(Пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 111)

09Η₁₄Ρ₃Ν₅0₂, т/ζ (ИЭР)=402,0 [М+Н]+.

Пример 85.

2-(2-(Пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 113)

0₉Η₁₄Ρ₃Ν₅0₂, т/ζ (ИЭР)=402,0 [М+Н]+.

Пример 86.

2-(2-(Пиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 114)

0₉Η₁₄Ρ₃Ν₅0₂, т/ζ (ИЭР)=402,0 [М+Н]+.

Пример 87.

2-(2-(3-Метилпиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 117)

С1 Ι·.Γ_;Ν,0_;. т/ζ (ИЭР)=416,1 [М+Н]+.

Пример 88.

2-(2-(3-Бром-6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 118)

ΑΗ₁₆ΒγΡ₃Ν₄0₃, т/ζ (ИЭР)=509,1 [М+Η]'.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,10 (к, 1Η), 7,80-7,85 (т, 3Η), 7,60 (йй, 1=2,0, 9,6 Ηζ, 1Η), 7,43 (й,

- 58 026385

1=8,4 Нг, 2Н), 7,35 (й, 1=9,6 Нг, 1Н), 6,43 (й, 1=8,4 Ш, 1Н), 4,33 (!, 1=6,8 Нг, 2Н), 3,72 (к, 3Н), 3,26-3,30 (т, 2Н).

Пример 89.

2-(Пиридин-2-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 34)

Смесь 6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она (100мг, 0,467 ммоль), К₂СО₃ (129 мг, 0,94 ммоль) и 2-фторпиридина (1 мл) помещали в закрытый сосуд для микроволнового реактора и нагревали в микроволновом реакторе до 160°С в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой/ЕЮАс и разделяли слои. Органический слой промывали ЫаНСО₃ и солевым буфером. Органический слой (Мд8О₄), фильтровали, концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии (К_Г=0,23, 1:2 гексаны:Е!ОАс) с получением 70мг (выход 51%) 6-бром-2-(пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она, который сразу использовали в следующей реакции (М +1=292.1). Соединение 34 синтезировали согласно способу, описанному в примере 1, однако реакцию проводили в течение 24 ч (выход 28%). С₁₈Н_ПР₃Ы₄О₂, т/ζ (ИЭР)=373,2 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, й₆-ДМСО, 400 МГц) 8,54-8,57 (т, 1Н), 8,22 (!, 1=1,2 Нг, 2Н), 7,98-8,07 (т, 2Н), 7,88 (й!, 1=2,0, 8,4 Н, 2Н), 7,72 (йй, 1=2,0, 9,6 Н, 1Н), 7,43-7,47 (т, 3Н), 7,36-7,40 (т, 1Н).

Пример 90.

2-(2-(4-Фенил-1Н-имидазол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 45)

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (синтезированный согласно примеру 1, 500 мг, 1,69 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФ, и добавляли 1,2-дибромэтан (1,0 мл, 11,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой/ЕЮАс и разделяли слои. Органический слой промывали ЫаНСО₃. Органические вещества высушивали (Мд8О₄), фильтровали, концентрировали и очищали при помощи флэш-хроматографии (К{=0,46, 1: 1 гексаны:ЕЮАс) с получением 2-(2-бромэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она. К раствору 2-(2-бромэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она (50 мг, 0,124 ммоль) в 1 мл ДМФ добавляли К₂СО₃ (51 мг, 0,372 ммоль) и 4-фенил1Н-имидазол (36 мг, 0,249 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 24-72 ч до тех пор, пока не израсходовали 8М. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ с получением соединения 100 (24 мг, 41%). 08-490257. С₂₄Н1₈Р₃М₅О₂, т/ζ (ИЭР)=466,2 [М+Н]+.

Пример 91.

2-(2-(4-Циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 57)

- 59 026385

Смесь 2-(2-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она (синтезированного согласно примеру 1, 40 мг, 0,084 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (22 мг, 0,25 ммоль), брр£(Рб)С1₂ (9,0 мг, 0,013 ммоль), карбоната калия (46 мг, 0,33 ммоль) в дегазированном диоксане (1 мл) нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, и осадок очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 57 в виде белого порошка (30 мг, выход 81%). С₂₃Н₁₉Р₃Ы₄0₂, т/ζ (ИЭР)=441,1 [М+Н]+.

С применением способа, описанного в примере 91, были получены следующие примеры 92-94.

Пример 92.

2-(2-(4-Метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 58)

Вместо циклопропилбороновой кислоты использовали метилбороновую кислоту. С₂1Н1₇Р₃Ы₄0₂, т/ζ (ИЭР)=415,1 [М+Н]+.

Пример 93.

2-(2-(3-Циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 60)

С₂₃Н₁₉Р₃Ы₄0₂-НС0₂Н, т/ζ (ИЭР)=441,2 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, б₆-ДМСО, 400 МГц) 8,27-8,30 (т, 1Н), 8,25 (в, 1Н, соль муравьиной кислоты), 8,11 (в, 1Н), 7,84 (б, 1=8,8 Н, 2Н), 7,60 (бб, 1=1,6, 10,0 Нг, 1Н), 7,43 (б, 1=8,0 Н, 2Н), 7,36 (б, 1=10,0 Нг, 1Н), 7,32 (б, 1=8,0 Н, 1Н), 7,14 (бб, 1=4,8, 7,6 Н, 1Н), 4,35 (ί, 1=7,2 Н, 2Н), 3,40 (ί, 1=7,2 Ш, 2Н), 1,93-1,98 (т, 1Н), 0,87-0,92 (т, 2Н), 0,60-0,63 (т, 2Н).

Пример 94.

2-(2-(3-Метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 61)

Вместо циклопропилбороновой кислоты использовали метилбороновую кислоту.

С₂₁Н₁₇Р₃Ы₄0₂-НС0₂Н, т/ζ (ИЭР)=415,1 [М+Н]+.

Ή ЯМР (δ, б₆-ДМСО, 400 МГц) 8,40 (в, 1Н, соль муравьиной кислоты), 8,31 (б, 1=4,4 Κζ, 1Н), 8,12 (в, 1Н), 7,84 (б, 1=8,4 Ш, 2Н), 7,61 (бб, 1=2,0, 10,0 Ш, 1Н), 7,53 (б, 1=8,0 Ш, 1Н), 7,44 (б, 1=8,0 Ш, 2Н), 7,36 (б, 1=10,0 Ш, 1Н), 7,14 (бб, 1=5,2, 7,6 Н, 1Н), 4,31 (ί, 1=7,6 Ш, 2Н), 3,21 (ί, 1=7,6 Н, 2Н), 2,26 (в, 3Н).

Пример 95.

2-((3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 83)

- 60 026385

Данное соединение было получено с применением тех же условий, что были применены в примере 1, но порядок стадий изменен в обратном направлении. Вследствие того, что триазолон уже был алкилирован, последующая реакция Сузуки протекает гораздо быстрее. С₁₈Н₁₄Р₃^О₃, т/ζ (ИЭР)=406,0 [М+Н]+.

Пример 96.

2-(3-(4,5-Дихлор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 198)

4,5-Дихлор-2-метоксифенол (200,0 мг, 1,036 ммоль), эпихлоргидрин (958,6 мг, 10,36 ммоль, 10 экв.) и К₂СО₃ (1,43 г, 10,36 ммоль, 10 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл в атмосфере азота. В колбу добавляли ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. К смеси добавляли воду (30 мл), после чего экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над №₂8О₄ Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт (2-((4,5-дихлор-2метоксифенокси)метил)оксиран, 248,7 мг, 0,998 ммоль, 96,4%) применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. 6-(4-(Трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (47,2 мг, 0,169 ммоль), 2-((4,5-дихлор-2-метоксифенокси)метил)оксиран (50,5 мг, 0,2028 ммоль, 1,2 экв.) и К₂СО₃ (46,8 мг, 0,339 ммоль, 2,0 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл в атмосфере азота. В колбу добавляли ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, после чего фильтрат подвергали препаративной ВЭЖХ с получением соединения 198 в виде бесцветного масла (24,3 мг, 0,0460 ммоль, 27,2%). ЖХМС (ЕР 70 эВ) 552 (М'+2+№-1), 551 (М++1+№), 550 (М++№), 530 (М++2), 529 (М++1), 528 (М+).

Пример 97.

2-((2-Циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 181)

Дихлорацетон (1,0 г, 7,876 ммоль) и ацетамид (670,2 мг, 7,876 ммоль, 1 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл. Смесь нагревали при 130°С в течение 1 ч. Смесь растворяли в ДМФ

- 61 026385 и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (ЗЮ₂=25 г, ΛοΘΕί: гексан=1:3) для очистки. Хроматография позволяла получить требуемый оксазол в виде бесцветного масла - (4-(хлорметил)-2циклопропилоксазол, 297,9 мг, 1,890 ммоль, 24,0%). 6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (50,0 мг, 0,169 ммоль), 4-(хлорметил)-2-циклопропилоксазоле (40,0 мг, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.), К₂СО₃ (46,7 мг, 0,338 ммоль, 2 экв.) и ΝαΙ (25,3 мг, 0,169 ммоль, 1,0 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл. Смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали через ватный тампон и затем подвергали препаративной ВЭЖХ. Очистка позволяла получить соединение 194 в виде бесцветных кристаллов (17,2 мг, 0,0413 ммоль, 24,4%). ЖХМС (ΕΙ: 70 эВ) 417 (М++1).

Пример 98.

2-((5-Метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 172)

В круглодонной колбе вместимостью 50 мл 1-метил-2-аминоэтанол (500,0 мг, 6,66 ммоль) и имидазол (498,8 мг, 7,326 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в ТГФ (3 мл). Смесь охлаждали до -78°С, после чего при той же температуре добавляли ТЕЗОТТ (1,76 г, 6,66 ммоль, 1,0 экв.). Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч к смеси добавляли воду (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над №₂ЗО₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением Осилилированного аминоспирта в виде бесцветного масла (2-(триэтилсилилокси)пропан-1-амин, 2,34 г). Полученный продукт сразу использовали на следующей стадии.

2-(Триэтилсилилокси)пропан-1-амин (6,66 ммоль) и ι-Ργ₂ΝΕϊ (2,58 г, 19,98 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в СИ₂С1₂ (10 мл) в круглодонной колбе вместимостью 50 мл. К смеси добавляли раствор хлорацетилхлорида (1,5 г, 13,32 ммоль, 2,0 экв.) в СИ₂С1₂ (5 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 мин к смеси добавляли воду (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над №-ьЗО₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла (8,39 г). Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ЗЮ₂=80 г, ЕЮАс/гексан=1:7 к 1:3, К(=0,35). Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали при помощи роторного испарителя с получением требуемого продукта в виде светло-коричневого масла (2-хлор-Ы-(2(триэтилсилилокси)пропил)ацетамида, 859,4 мг).

6-(4-(Трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (99,0 мг, 0,355 ммоль) и К₂СО₃(98,1 мг, 0,71 ммоль, 2,0 экв.) помещали в круглодонную колбу вместимостью 50 мл. К смеси добавляли раствор 2-хлор-Ы-(2-(триэтилсилилокси)пропил)ацетамида (94,4 мг, 0,355 мг, 1,0 экв.) в ДМФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем при температуре 80°С в течение 1 ч. К смеси добавляли воду (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над №-ьЗО₄.

Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла и твердого вещества (252,0 мг). Затем неочищенный продукт подвергали обработке ТРА (0,5 мл) в СИ₂С1₂ (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель и реагент удаляли при пониженном давлении. К полученной смеси добавляли СИ₂С1₂ (5 мл) с получением суспензии. Суспензию фильтровали через стеклянный фильтр. Собирали кристаллы на фильтре - (Ш(2-гидроксипропил)-2(3-оксо-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)ацетамид, светлокоричневый порошок, 73,6 мг, 0,187 ммоль, 52,6%). ЖХМС (Е1: 70 эВ) 417 (М++№), 395 (М++1).

Ш(2-Гидроксипропил)-2-(3-оксо-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)ацетамид (30,0 мг, 0,0761 ммоль) подвергали обработке периодинаном Десс-Мартина (64,6 мг, 0,1522

- 62 026385 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (2 мл) при комнатной температуре в круглодонной колбе вместимостью 50 мл. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщ. вод. раствором Ыа₂8₂0₃ (30 мл), насыщ. вод. раствором ЫаНС0₃ (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органический слой высушивали над Ыа₂80₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде бесцветных кристаллов (2-(3-оксо-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)-Ы(2-оксопропил) ацетамид, 30,3 мг, 0,077 ммоль, >99%). ЖХМС (ЕР 70 эВ) 415 (М++Ыа), 393 (М++1).

2-(3-Оксо-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)-Ы-(2оксопропил)ацетамид растворяли в Р0С1₃ (3 мл) в круглодонной колбе вместимостью 50 мл. Смесь нагревали при 70-90°С в течение 2 ч и затем при 100°С в течение 15 ч. После удаления Р0С1₃ при пониженном давлении, полученный осадок охлаждали путем смешения с холодным насыщ. вод. раствором ЫаНС0₃ (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (30 мл х 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над Ыа₂80₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением соединения 172 в виде розовых кристаллов, 30,3 мг, 0,0756 ммоль, >99%. ЖХМС (ΕΣ: 70 эВ) 397 (М++Ыа), 375 (М++1).

Следующие примеры 99-101 были получены с применением описанных в настоящем изобретении способов.

Пример 99.

2-((4-Циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 194)

ЖХМС (ЕТ: 70 эВ) 423 (М++Ыа), 401 (М++1).

Пример 100.

2-((4-Циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 193)

ЖХМС^ 70 эВ) 440 (М++Ыа), 417 (М++1).

Пример 101.

2-((4-Циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

ЖХМС^ 70 эВ) 440 (М++Ыа), 417 (М++1).

Пример 102.

(2-(2,6-Дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он(соединение 63)

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (50,0 мг, 0,169 ммоль), 2-(2,6дифторфенил)этанол (40,1 мг, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.) и РРй₃ (66,5 мг, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в ТГФ (3 мл) в атмосфере азота в круглодонной колбе вместимостью 50 мл. Указанную смесь подвергали обработке диэтилазодикарбоксилатом (40% раствор толуола, б=0,956, 0,12 мл, 0,2535 ммоль, 1,5 экв.) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч смесь сразу подвергали препаративной ВЭЖХ. Очистка при помощи ВЭЖХ позволяла получить соединение 63 в виде бесцветных кристаллов (38,6 мг, 0,0887 ммоль, 52,5%).

ЖХМС (Е]: 70 эВ) 458 (М++Ыа), 436 (М++1), ГПК (АТК) 1701 (О=С).

Пример 103.

2-(2,4-Дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 78)

- 63 026385

ЖХМС (ΕΙ 70 эВ) 436 (М++1), 458 (Μ++Να), ΡΤΙΚ (ЛТК) 1717 (С=О).

Пример 104.

2-(3-(4-Фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 76)

ЖХМС (ΕΙ 70 эВ) 431 (М++1), 453 (Μ++Να), ΡΤΙΚ (ΑΤΚ) 1713 (С=О).

Пример 105.

2-(3-(3-Бром-4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 64)

ЖХМС (ΕΙ 70 эВ) 510 (М+), 512 (М++2), 532 (Μ++Να-1), 534 (Μ++№+1), ΡΤΙΚ (АТК) 1707 (С=О). Пример 106.

2-(3 -(4-Фтор-3 -(пиридин-3 -ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 121)

Соединение 64 (70,0 мг, 0,137 ммоль), 3-пиридинбороновую кислоту (25,3 мг, 0,2055 ммоль, 1,5 экв.) и Рб(РРЬ₃)₄ (7,9 мг, 0,00685 ммоль, 0,05 экв.) помещали в реакционный флакон Смита вместимостью 2-5 мл. В атмосфере азота к смеси добавляли ДМФ (4 мл) и 2М-№ьСО₃ (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 160°С в течение 10 мин при помощи микроволнового реактора (Вю1аде, ΟρΙίιηί/сг). После нагревания смесь фильтровали через целит (3 г) при помощи ΕιΟΑο (70 мл). Полученный фильтрат промывали солевым раствором (30 мл) и высушивали над Ν;·ι₂δΟ₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (δίΟ₂=25 г, ΕΐΟΑс/гексан=1 1 до только ΕΐΟΑο). Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрировали при помощи роторного испарителя с получением соединения 121 в виде бесцветного масла (46,7 мг, 0,0918 ммоль, 67,0%).

ЖХМС (ΕΙ 70 эВ) 509 (М++1), 531 (Μ++Να), ΡΤΙΚ (АТК) 1703 (С=О).

Пример 107.

2-(3-(4-Фтор-3-(оксазол-2-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)-фенил)[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 119)

ЖХМС (ΕΙ 70 эВ) 499 (М++1), 531 (Μ'ίΝα).

Следующие примеры 108-196 получали при помощи способов, описанных в настоящем изобретении.

- 64 026385

Пример 108.

2-((4-Метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 2)

Пример 109.

2-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 3)

Пример 110.

2-((5-Метилизоксазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 5)

Пример 111.

2-((3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 6)

Пример 112.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-((5-(3-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 7)

Пример 113.

2-(3-(5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 8)

- 65 026385

Пример 114.

2-((3-(2,6-Дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 9)

Пример 115.

2-(Бензо[с][1,2,5]оксадиазол-5-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 10)

Пример 116.

2-((5-(2-Метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 11)

Пример 117.

2-(4-(Трифторметокси)бензил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 12)

Пример 118.

2-(Хинолин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он единение 13) (со-

Пример 119.

2-(1-(3-Этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 14)

Пример 120.

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 15)

- 66 026385

Пример 121.

2-((4-Фенил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 17)

Пример 122.

2-((5-Метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 18)

Пример 123.

2-(Бензо[Н]тиазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 20)

Пример 124.

2-((5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 21)

Пример 125.

2-(3-Феноксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 24)

Пример 126.

2-((1,2,4-Оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 27)

Пример 127.

2-(2-Феноксиэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 28)

Пример 128.

2-((3-Бензил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- 67 026385

а]пиридин-3(2Н)-он(соединение 29)

Пример 129.

5-Метокси-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 30)

Пример 130.

2-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(3-феноксифенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 31)

Пример 131.

6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 32)

Пример 132.

2-((3-(2-Хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 33)

Пример 133.

2-(3-(2-Метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 37)

Пример 134.

2-(3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 38)

Пример 135.

2-(2-(3-Феноксипирролидин-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- 68 026385

а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 39)

Пример 136.

2-(2-(4-Хлорфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 40)

Пример 137.

2-(2-Гидрокси-3-феноксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 43)

Пример 138.

2-(2-(2,6-Диметилфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 44)

Пример 139.

2-(2-(2-Хлорфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 46)

Пример 140.

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 47)

- 69 026385

Пример 141.

2-(2-(Пиридин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 49)

Пример 142.

2-(2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 50)

Пример 143.

2-(3-(2-Фторфенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 51)

Пример 144.

2-(3-(2-Хлорфенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 52)

Пример 145.

6-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 53)

Пример 146.

2-(2-(3-Хлорфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 54)

Пример 147.

2-(2-(4-Фторфенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 55)

- 70 026385

Пример 148.

2-(4-Фторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 59)

Пример 149.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-(2-(6-(трифторметил)пиридин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 65)

Пример 150.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-2-(3-(2-(трифторметил)фенокси)пропил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 66)

Пример 151.

2-(3-(4-Фтор-2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 67)

Пример 152.

2-(2-(2-Метоксифенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 69)

Пример 153.

2-(2-(3,3'-Бипиридин-6-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он (соединение 74)

- 71 026385

Пример 154.

2-(3-(2-Хлорфенокси)-2-метоксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 80)

Пример 155.

2-(2-(2-(3-Метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 84)

Пример 156.

2-(2-((5-Метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 86)

Пример 157.

2-(3-(2-Хлорфенокси)-2-(пиримидин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 89)

Пример 158.

(8)-2-(3-Метокси-2-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 91)

Пример 159.

(3-((3-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)метилацетат (соединение 94)

Пример 160.

(3)-2-(3-(2-Хлорфенокси)-2-метоксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 95)

Пример 161.

(К)-2-(3-(2-Хлорфенокси)-2-метоксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 96)

Пример 162.

2-(3-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 98)

Пример 163.

2-(3-(2-Этоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 99)

Пример 164.

2-(3-(Бифенил-2-илокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 100)

Пример 165.

2-(2-Гидрокси-3-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)пропокси)бензонитрил (соединение 101)

Пример 166.

2-(3-(4-Фтор-2-метоксифенокси)-2-метоксипропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 104)

- 73 026385

Пример 167.

2-(2-Этокси-3-(4-фтор-2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 105)

Пример 168.

2-(2-Гидрокси-3-(2-метилбензо[б]тиазол-6-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 107)

Пример 169.

2-(2-Гидрокси-3-(2-изопропоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 108)

Пример 170.

2-(4-(Пиримидин-2-илокси)тетрагидрофуран-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 109)

Пример 171.

2-(2-(2-Оксо-3-феноксипирролидин-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 112)

- 74 026385

Пример 172.

2-(2-Этокси-3-(2-метилбензо[й]тиазол-6-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 124)

Пример 173.

2-(4-(4-Этоксипиримидин-2-илокси)тетрагидрофуран-3 -ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 125)

Пример 174.

2-(2-(3-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)этилоксо-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)этокси)пиримидине-4-карбонитрил (соединение 129)

Пример 175.

2-(2-(5-Хлор-4-метоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 130)

Пример 176.

2-(2-(4-(4-Хлорфенокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 132)

Пример 177.

2-(2-(4-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- 75 026385 [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 133)

Пример 178.

2-(2-(Пирроло[1,2-а]пиразин-1-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 135)

Пример 179.

2-((3-((3-Оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил)метил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 136)

Пример 180.

2-(2-(5-Фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 138)

Пример 181.

2-(2-(2-Хлорпиримидин-5-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 139)

Пример 182.

2-((5-(Пиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 144)

- 76 026385

Пример 183.

2-((5-(3-Метилпиридин-2-ил)изоксазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 145)

Пример 184.

6-(4-(4-Фторфенокси)фенил)-2-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 146)

Пример 185.

(8)-2-((5-(2,2-Диметил-1,3-диоксо1ап-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-он (соединение 152)

Пример 186.

2-(2-(4-(2-Гидроксиэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 156)

Пример 187.

2-((5-(Хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 157)

Пример 188.

(К)-2-((5-(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-он (соединение 158)

Пример 189.

6-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 161)

- 77 026385

Пример 190.

2-((5-((Пиримидин-2-илокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 162)

Пример 191.

2-((4,5-Диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он (соединение 173)

Пример 192.

2-((5-((Пиридин-2-илокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 175)

Пример 193.

2-((5-((2-Этоксифенокси)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 176)

Пример 194.

(К)-2-(2-(3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 186)

Пример 195.

6-(4-(Трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 200)

Пример 196.

2-Метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он (соединение 201)

- 78 026385

Пример 197.

Получали твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:

Количество

Ингредиент (мг/капсула)

Активный ингредиент 30,0

Крахмал 305,0

Стеарат магния 5,0

Представленные выше ингредиенты смешивали и помещали в твердые желатиновые капсулы. Пример 198.

Таблетку, содержащую соединения формулы I, получали с применением приведенных ниже ингредиентов:

Количество (мг/таблетка)

25,0

200,0

10,0

5,0

Ингредиент Активный ингредиент Целлюлоза, микрокристаллическая Коллоидный диоксид кремния Стеариновая кислота

Соединения смешивали и прессовали с образованием таблеток.

Пример 199.

Получали состав сухого порошка для ингаляции, содержащий следующие компоненты:

Ингредиент Масс.%

Активный ингредиент 5

Лактоза 95

Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь добавляли в приспособление для ингаляции сухого порошка.

Пример 200.

Таблетки, содержащие 30 мг активного ингредиента, получали, как показано ниже:

Количество

Ингредиент

Активный ингредиент

Крахмал

Микрокристаллическая целлюлоза

Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в стерильной воде)

Карбоксиметилкрахмал натрия

Стеарат магния

Тальк (мг/таблегка)

30,0 мг 45,0 мг 35,0 мг

4,0 мг

4,5 мг 0,5 мг 1,0 мг

120 мг

Всего

Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 20 меш (стандарт США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, а затем пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Полученные таким образом гранулы сушили при 50-60°С и пропускали через сито 16 меш (стандарт США). Карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 30 меш (стандарт США), затем добавляли к гранулам, которые после смешения прессовали в таблеточном устройстве с получением таблеток массой 120 мг.

Пример 201.

Суппозитории, содержащие 25 мг активного ингредиента, получали, как показано ниже:

Ингредиент

Активный ингредиент

Глицериды насыщенных жирных кислот, до

Количество мг

2000 мг

- 79 026385

Активный ингредиент пропускали через сито 60 меш (стандарт США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимального необходимого количества тепла. Смесь затем выливали в форму для суппозиториев с номинальной емкостью 2,0 г и оставляли охлаждаться.

Пример 202.

Суспензии, содержащие 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозу, получали, как показано ниже:

Ингредиент

Активный ингредиент

Ксантановая камедь

Карбоксиметилцеллюлоза натрия (11%) Микрокристаллическая целлюлоза (89%) Сахароза

Бензоат натрия

Ароматизатор и Краситель

Количество

50,0 мг 4,0 мг

50,0 мг 1,75 г 10,0 мг Я-ν.

Очищенная вода, до 5,0 мл

Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивали, пропускали через сито 10 меш (стандарт США), а затем смешивали с ранее полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в воде. Бензоат натрия, ароматизатор и краситель разбавляли в некотором количестве воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением необходимого объема.

Пример 203.

Состав для подкожного введения можно получать, как показано ниже:

Ингредиент Активный ингредиент Кукурузное масло

Пример 204.

Получали инъецируемый состав, содержащий следующую композицию Ингредиенты Активный ингредиент Маннит, И8Р (Фармакопея США)

Глюконовая кислота, И5Р

Вода (дистиллированная, стерильная)

Газообразный азот, ΝΡ

Количество

5,0 мг 1,0 мл

Количество

2,0 мг/мл 50 мг/мл ц.8. (рН 5-6) η.8., до 1,0 мл Ц.8.

Пример 205.

Получали состав для местного введения, содержащий следующую композицию:

Ингредиент граммы

Активный ингредиент 0,2-10

5рап 60 2,0

Τν/ееп 60 2,0

Минеральное масло 5,0

Петролатум 0,10

Метилпарабен 0,15

Пропилпарабен 0,05

ВНА (бутилированный гидроксианизол) 0,01

Вода ς.5-, до 100

Все представленные выше ингредиенты, за исключением воды, смешивали и нагревали до 60°С при перемешивании. Затем добавляли остаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для переведения в эмульсию ингредиентов, а затем добавляли воду, срк.. 100 г.

- 80 026385

Пример 206.

Композиция для замедленного высвобождения. Ингредиент Активный ингредиент

Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) Сополимер метакриловой кислоты Гидроксид натрия

Г идроксипропилметилцеллюлоза Стеарат магния

Диапазон, масс.%

50-95

1-35

0,1-1,0 0,5-5,0 0,5-5,0

Составы для замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению получали, как показано далее: соединение и рН-зависимое связующее вещество и любые возможные наполнители тщательно смешивали (путем сухого смешения). Смесь, полученную путем сухого смешения, затем гранулировали в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляли в перемешанный порошок. Гранулят сушили, просеивали, смешивали с дополнительными смазками (такими как тальк или стеарат магния) и прессовали в таблетки. В некоторых вариантах реализации водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, обычно гидроксид натрия, в воде (возможно содержащие до 25% смешиваемых с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки могут быть покрыты оболочкой дополнительного пленкообразующего агента для разделения частиц, для маскировки вкуса и для упрощения глотания. В некоторых вариантах реализации пленкообразующий агент присутствует в количестве от 2 до 4% массы таблетки. Подходящие пленкообразующие агенты хорошо известны в данной области и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутилметакрилатные сополимеры - Еийадтй® Е - КбНт. РНагта) и т.д. Эти пленкообразующие агенты могут необязательно содержать красители, пластификаторы и другие вспомогательные ингредиенты.

В некоторых вариантах реализации прессованные таблетки имеют твердость, достаточную для выдерживания давления 8 Кр. Размер таблеток зависит, главным образом, от количества соединения, присутствующего в таблетке. Таблетки содержат от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. В некоторых вариантах реализации таблетки содержат соединение в виде свободного основания в диапазоне 400-600 мг, 650-850 мг и 900-1100 мг.

Для воздействия на скорость растворения контролируют время, в течение которого соединение, содержащее порошок, смешивают мокрым способом. В некоторых вариантах реализации общее время смешения порошка, т.е. время, в течение которого порошок выдерживают в растворе гидроксида натрия, находится в диапазоне от 1 до 10 мин, в некоторых вариантах реализации от 2 до 5 мин. После грануляции частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку кипящего слоя примерно при 60°С.

Пример 207.

Исследования активности проводили согласно примерам, представленным далее, при помощи способов, описанных в настоящем изобретении, а также хорошо известных в данной области.

Скрининговые исследования тока натрия.

Исследования позднего тока натрия (поздний (Ьа1е) ΙΝα) и пикового натриевого тока (пиковый (Реак) ΙΝα) проводили на автоматизированной электрофизиологической платформе, Ра1сНХргекк 7000А (МЭ8 Апа1уОса1 ТесЬио1од1ек, 8ипиууа1е, СА), в которой используется способ пэтч-клампа всей клетки для измерения токов, проходящих через клеточную мембрану до 16 клеток одновременно. В исследовании использовали клеточную линию НЕК293 (зародышевой почки человека), гетерологически экспрессирующую человеческий сердечный натриевый канал дикого типа, ΗΝα_ν1.5. приобретенную в МПИроте (ВШепса, МА). Совместно с альфа-субъединицами канала Να бета-субъединицы не экспрессировали. Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур, стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 400 мкг/мл генетицина в культуральной среде. Клетки, выделенные для использования в РаЮНХргекк, инкубировали в течение 5 мин в Уеткепе 1Х, а затем в течение 2 мин в смеси 0,0125% Трипсин-ЭДТА (оба раза при 37°С) для того, чтобы 80-90 клеток были разделенными, а не являлись частью клеточного кластера. Эксперименты проводили при 24-27°С.

Для исследований позднего ΙΝ;·ι и пикового ΙΝ;·ι серийную компенсацию сопротивления устанавливали на 50%, а компенсация для целой клетки проводилась автоматически. Токи фильтровали при низких частотах при 10 кГц и преобразовывали в цифровую форму при 31,25 кГц. Токи через открытые натриевые каналы автоматически записывали и помещали в базу данных Эа1аХргекк2 (МЭ8 Апа1уОса1 ТесНпо1од1ек, 8ипиууа1е, СА). Анализ проводили при помощи аналитического программного обеспечения Оа1аХргекк2, данные обобщали в Ехсе1.

Маточные растворы соединений получали традиционно в стеклянных пробирках в концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО). В некоторых случаях, если соединения были нерастворимы в

- 81 026385

ДМСО, их получали в 100% этаноле. Маточные растворы обрабатывали ультразвуком при необходимости. Внеклеточный раствор для скрининга позднего ΙΝα состоял из: 140 мМ №С1, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС1₂, 0,75 мМ Μ§Ο₂ и 5 мМ ΒΕΡΕδ, рН доводили до 7,4 при помощи №ОН. Внеклеточный раствор для скрининга пикового ΙΝα состоял из: 20 мМ №С1, 120 мМ Ν-метил-О-глюкамина, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС1₂, 0,75 мМ Μ§Ο₂ и 5 мМ ΒΕΡΕδ, рН доводили до 7,4 при помощи НС1. Внутриклеточный раствор, используемый для перфузии внутрь клеток, для исследований позднего ΙΝα и пикового ΙΝα содержал: 120 мМ СкР, 20 мМ СкС1, 5 мМ ЭГТА, 5 мМ ΒΕΡΕδ, рН доводили до 7,4 при помощи СкОН. Соединения разбавляли во внеклеточном растворе до 10 мкМ в стеклянных пробирках, затем переносили планшеты со стеклянными лунками перед автоматическим добавлением к клеткам. Внеклеточный раствор Ыа, используемый в конце каждого эксперимента исследований позднего ΙΝα и пикового ΙΝα для измерения базовой линии, содержал 140 мМ Ν-метил-Э-глюкамина, 4 мМ КС1, 1,8 мМ СаС1₂, 0,75 мМ Μβί',’Ε и 5 мМ ΒΕΡΕδ, рН доводили до 7,4 при помощи НС1.

Скрининговое исследование позднего ΙΝα.

Для исследования позднего ΙΝα натриевые каналы активировали каждые 10 с (0,1 Гц) путем деполяризации клеточной мембраны до -20 мВ в течение 250 миллисекунд (мс) при исходном потенциале 120 мВ. В ответ на скачок напряжения -20 мВ, типичные токи натрия Να_ν1.5 быстро активируются в виде пикового отрицательного тока, а затем деактивируются практически полностью в течение 3-4 мс.

Все соединения исследовали для определения их активности блокирования позднего тока натрия. Поздний ток ΙΝα вырабатывали путем добавления 10 мкМ тефлутрина (пиретроид) к внешнеклеточному раствору при снятии токов Να. В некоторых экспериментах 50 нМ АТХ ΙΙ (токсин морской анемоны), другой активатор позднего ΙΝα, использовали для выработки позднего компонента тока. Оба активатора вырабатывают поздние компоненты, которые являются достаточными для того, чтобы блокировку позднего компонента соединениями можно было измерить. Для скрининга поздний ΙΝα определяли как среднее значение токов в диапазоне от 225 мс до 250 мс после скачка до -20 мВ для активации каналов Να. После определения конфигурации для снятия показаний целой клетки активаторы позднего ΙΝα добавляли в каждую лунку 4 раза в течение 16-17 мин, таким образом, поздний компонент тока Να достигал стабильного значения. Соединения затем добавляли (как правило, в концентрации 10 мкМ) в присутствии активатора позднего ΙΝα трижды в течение 7 или 8 мин. Измерения проводили, как правило, после окончания третьего добавления соединения. Измерения проводили после окончания третьего добавления соединения, значения нормировали к уровню тока после полного удаления Να' из внеклеточного раствора и после двух добавлений 0Nа-ΕСΡ. Результаты представлены в виде блокировки в процентах позднего ΙΝα.

Скрининговое исследование пикового ΙΝα.

Также исследовали действие соединений в некоторых других исследованиях, включая действие на пиковый ΙΝα. После скрининга соединений по воздействию на поздний ΙΝα, исследовали действие выбранных соединений в некоторых других исследованиях, включая их действие на пиковый ΙΝα. Одной из задач этого исследования являлось предотвращение значительной блокировки пикового ΙΝα. Так как пиковый ΙΝα в наших клетках может быть очень большим, что приводит к помехам при снятии показаний, концентрацию Να' в растворе снижали до 20 мМ и добавляли непроницаемый катион для компенсации удаленных ионов Να' для поддержания осмотической концентрации и ионной силы раствора (см. подробное описание растворов выше). Все измерения нормировали к уровню тока после полного удаления Να' из внеклеточного раствора после двух добавлений 0Να-Εί'.'Ρ.

В некоторых случаях измеряли действие соединения на пиковый ΙΝα при помощи данных исследования позднего ΙΝα. Но часто пиковые токи являлись слишком большими, чтобы это измерение стало возможным, поэтому было необходимо проведение отдельного исследования для оценки действия соединений на пиковый ΙΝα. Для исходного исследования пикового ΙΝα каналы активировали каждые 10 с путем деполяризации клеточной мембраны до -20 мВ в течение 250 мс при исходном потенциае -120 мВ. После определения конфигурации для снятия показаний, записанные токи оставляли для стабилизации на 6-7 мин. Соединение добавляли в концентрации 10 мкМ три раза в течение 8-9 мин. Анализ пикового ΙΝα, как правило, требует поправки на снижение количества ионов Να' перед определением блокировки (в %) пикового тока исследуемыми соединениями.

Было разработано новое скрининговое исследование пикового ΙΝα для обеспечения определения действия соединений на пиковый ΙΝα при низких и высоких частотах стимуляции. Задачей являлось определение соединений, которые имеют высокую селективность для блокировки ΙΝα, но не блокируют пиковый ΙΝα. Стимуляцию с низкой частотой (0,1 Гц) использовали для определения действия соединения в том случае, если канал находится большую часть времени в состоянии покоя (в закрытом состоянии), что дает информацию о тонической блокировке (ТВ). Стимуляцию с высокой частотой (3 Гц) использовали для измерения блокировки канала в том случае, если он большую часть времени находится в активированном и деактивированном состоянии, что позволяет измерить блокировку каналов, находящихся в активном состоянии (ИОВ). Исходный потенциал, составляющий -100 мВ, и стимуляцию с частотой 3 Гц выбирали таким образом, чтобы контрольное соединение обладало небольшим, но детектируемым действием в экспериментальных условиях и, тем самым, обеспечивало возможность прямого

- 82 026385 сравнения новых соединений с контрольным.

В указанном новом исследовании пикового ΙΝ;·ι каналы Ыа+ активировали путем деполяризации клеточной мембраны до 0 мВ в течение 20 мс при исходном потенциале -100 мВ. После определения конфигурации для снятия показаний каналы открывали путем стимуляции с низкой частотой (0,1 Гц) в течение 7 мин, таким образом можно отслеживать снятие сигнала и определять степень стабилизации сигнала. После периода стабилизации частоту стимуляции увеличивали до 3 Гц на 2 мин, а затем возвращали до 0,1 Гц. Так как стимуляция с частотой 3 Гц вызывает небольшое снижение пикового тока даже в отсутствии соединения, применяли этот внутренний контроль для каждой клетки, когда соединение отсутствует, для поправки результатов, полученных при стимуляции с частотой 3 Гц, когда соединение присутствует. После стимуляции с частотой 3 Гц в контролируемых условиях клетки оставляли восстанавливаться в течение 200 с перед добавлением соединения. Соединение (10 мкМ) добавляли трижды через 60-секундные интервалы, стимулируя открытие каналов с частотой 0,1 Гц для исследования прогрессирования блокировки. После 3-го добавления соединения следовал 320-секундный период ожидания для установления равновесия, затем начинали вторую стимуляцию с частотой 3 Гц. ТВ измеряли перед второй стимуляцией с частотой 3 Гц. ТВ и υΌΒ анализировали с учетом поправки на снижение концентрации ионов Ыа+ в случае пикового ΙΝ;·ι. а υΌΒ рассчитывали путем компенсации небольшого, зависящего от активации каналов, действия стимуляции на пиковый ΙΝ;·ι в отсутствии соединения.

Скрининговое исследование ΙιΕΕΟ.

Проводили скрининг соединений для исследования их активности в отношении блокирования калиевого канала ЬБКО. Канал ΙιΕΕΟ гетерологически экспрессируется в клеточной линии СНО (яичники китайских хомячков). Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур, стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи 500 мкг/мл 0418 в культуральной среде. Клетки отбирали для исследования на автоматизированной платформе для пэтч-клампа Ра1сНХргевв с применением Асситах ОппоуаЕуе Се11 ТесНпо1од1ев, 8ап 01едо, СА) для выделения отдельных клеток.

Для снятия электрофизиологических показаний использовали следующие растворы. Внешний раствор содержал: 2 мМ СаС1₂, 2 мМ М§С1₂, 4 мМ КС1, 150 мМ ЫаС1, 10 мМ глюкозы, 10 мМ ΜΕΡΕ8 (рН 7,4 с применением 1 М Ыа0Н, осмотическая концентрация). Внутренний раствор содержал: 140 мМ КС1, 10 мМ М§С1₂, 6 мМ ЭГТА, 5 мМ НВРБ8, 5 мМ АТФ (рН доводили до 7,25 при помощи КОН).

Каналы ΙιΕΕΟ активировали при помощи скачка напряжения до +20 мВ при исходном потенциале -80 мВ. В течение 5-секундного скачка до +20 мВ каналы активировались, а затем преимущественно деактивировались, таким образом, токи были относительно небольшими. При возвращении до -50 мВ с +20 мВ токи ΙιΕΕΟ на небольшой период времени значительно возрастали в связи с быстрой деактивацией, затем каналы закрывались. Первый скачок до -50 мВ в течение 300 мс использовали в качестве базовой линии для измерения величины пика при скачке напряжения до -50 мВ после активации канала. Пиковый ток при -50 мВ измеряли в контрольных условиях и после добавления соединения.

Все соединения получали в виде 10 мМ маточных растворов в ДМСО в стеклянных пробирках. Маточные растворы смешивали путем интенсивного перемешивания на вортексе и обработки ультразвуком в течение примерно 2 мин при комнатной температуре. Для исследования соединения разбавляли в стеклянных пробирках с проведением стадии промежуточного разбавления в чистом ДМСО, а затем дополнительного разбавления до рабочих концентраций во внешнем растворе. Разбавления проводили не ранее чем за 20 мин перед применением.

После определения конфигурации целой клетки, клетки исследовали в течение 90 с для определения стабильности и промывали внешним раствором в течение 66 с. Затем схему изменения напряжения, представленную выше, применяли к клеткам каждые 12 с на протяжении всего исследования. Только клетки со стабильными снимаемыми характеристиками, удовлетворяющие конкретным параметрам жизнедеятельности, оставляли для проведения добавления соединения.

Внешний раствор, содержащий 0,1% ДМСО (носитель), добавляли в клетки сначала для определения контрольной амплитуды пикового тока. После стабилизации тока в течение 3-5 мин добавляли 1 мкМ и 10 мкМ исследуемых соединений. Соединение в каждой концентрации добавляли 4 раза, клетки выдерживали в исследуемом растворе до достижения стабильного действия соединения или в течение 12 мин, как максимум. После добавления исследуемого соединения добавляли положительный контроль (1 мкМ Цизаприд), достоверными считали эксперименты с >95% блокировкой тока. Промывку в ячейке с внешним раствором проводили до достижения устойчивого восстановления тока. Данные анализировали при помощи Оа1аХргевв, С1атрГи (Мо1еси1аг Эеуюев, Шс., 8ипиууа1е) и 0пдт 7 (0пдт1аЬ Согр.).

Исследование активности кальциевых каналов Ь-типа в планшетах.

Клеточная культура. Клетки IΜК-32 (нейробластома человека) получали в ТНе Атепсап Туре Си11иге Со11ес1юп. Клетки выдерживали в ΜВΜ, содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ Ь-глутамина, 100 Ιυ/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина, 1% пирувата натрия, 1% бикарбоната натрия и 1% заменимых аминокислот. Клетки культивировали при 37°С во влажном инкубаторе с 5% СО₂/95% воздуха. Культуральную среду меняли каждые два дня, клетки повторно культивировали после достижения 70-80% конфлюентности.

- 83 026385

Исследование. Клетки ГМИ-32 помещали в 96-луночные планшеты для исследования М1сго1ек1 (ΒΌ РАЬСОЫТМ) в количестве 200000 клеток/лунку в 200 мкл культуральной среды на ночь. Культуральную среду удаляли и заменяли на 120 мкл красителя Са-4 (МО8 Апа1убса1 ТесЬпо1од1ек, 8иппууа1е, СА) в НВ88 (1х сбалансированного солевого раствора Хэнка и 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4), содержащего 2 мМ пробенецида. Клетки затем инкубировали в течение 1 ч при 37°С в инкубаторе. Исследуемые соединения разбавляли до концентрации 5 мкМ - 50 мкМ в НВ88, 40 мкл добавляли к клеткам перед началом исследования. Активности кальциевых каналов Ь-типа (Мах - Мш) измеряли после добавления 40 мкл 1 мкМ (-)Вау К 8644 и 50 мМ КС1 (конечная концентрация) при помощи Р1ех8!абоп (Мо1еси1аг Эеззсек) непосредственно после добавления исследуемых соединений. Затем рассчитывали ингибирование активности кальциевых каналов Ь-типа соединениями.

Было показано, что исследуемые соединения являлись эффективными в рамках описываемых способов исследования в концентрациях 1 мкМ и 10 мкМ в исследованиях позднего ГЫа и пикового и в концентрациях 1 мкМ и 10 мкМ в исследованиях НЕВС и кальциевых каналов Ь-типа. Результаты исследований подтверждают, что исследуемые соединения имеют активность в качестве модуляторов позднего тока натрия, например, за счет ингибирования (или снижения) позднего тока натрия.

Соединения исследовали при помощи описанных способов исследования. Данные получали путем исследования перечисленных соединений в концентрациях 10 мкМ и 1 мкМ в исследовании позднего ГЫа, и в концентрациях 1 мкМ и 10 мкМ в исследованиях НЕИС и кальциевых каналов Ь-типа. В табл. 2 ниже представлены данные для соединений, которые ингибируют поздний ГЫа по меньшей мере на 10% в концентрации 1 мкМ.

Таблица 2

Результаты исследования позднего ГЫа

м соеди- нения	Название	Поздний ΙΝ3 1мкМ
1.	2-((3-метил-1,2₅4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4(трифтормегокси)фенил)-[1₅2,4]триазоло[4₅3 -а]пиридин-3(2Н)- он;	27,4926
2.	2-(2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1_>2,4]триазоло[4_>3-а]пиридин-3(2Н)- он;	20,8324
3.	2-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	11,5042
4.	2-(оксазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	18,1054

- 84 026385

5.	2-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	29,4152
6.	2-(2-метокси-3-(2-метоксифенокси)пропил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2_>4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	55,0886
7.	2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	30,2998
8.	2-((3-циклОпропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	19,285
9.	2-(пиридин-2-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	26,0109
10	2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	12,2358
11	2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	48,3966
12.	2-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	12,2348
13.	2-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	18,874
14.	2-(2-(4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)этнл)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	11,7826
15	2-(2-(6-мегилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифтормегокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	34,9249
16	2-(2-(3-бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	39,7828
17	2-(2-(4-цикл0пропилпиридин-2-ил)этил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	20,7
18	2-(2-(4-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	14,8908
19	2-(2-(3-циклОпропилпиридин-2-ил)этил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	34,0592

- 85 026385

№ соеди- нения	Название	Поздний ΙΝ3 1мкМ
20.	2-(2-(3-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	41,5137
21.	6-(4-(трифтормегокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	21,6
22.	2-(2,6-дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	46,8866
23.	2-(3-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пнридин-3(2Н)- он;	16,71
24.	2-(3-(4-хлорпиридин-3-ил)проп-2-иннл)-6-{4(1рифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)он;	11,1201
25.	2-(3-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(ЗН)-ил)пропокси)бензонитрил,	29,8771
26.	6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(3-(2- (трифторметил)фенокси)пропил)-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3(2Н)-он;	26,0692
27.	(К)-2-(3-метокси-2-(3-(^гтрифторметил)пиридин-2илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	41,8779
28.	2-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	10,383
29,	2-(2-(п-толилокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	25,684
30,	2-(3-(4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	19,0357
31.	2-(хроман-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	32,1188
32.	2-(2,4-дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	36,6993
33.	2-(3-(пиридазин-3-илокси)пропил)-б-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)он;	11,7081
34.	2-(2-(пиридазин-3-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он	10,9591

- 86 026385

Ха соеди- нения	Название	Поздний ΙΝη 1мкМ
35.	2-(2-(5-метилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	32,5156
36.	2-((3-мегил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	10,7427
37.	2-(3-(пиразин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	12,2393
38.	2-((3-метил-1,2Л-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(2-метил-4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	21,3128
39.	2-(2-(4,6-Диметилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	20,752
40.	2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	36,2522
41.	2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он	35,2602
42	б-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5- ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	71,2637
43	2-(2-(1-мегил-1Н-бензо[с1]имидазол-2-ил)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	15,9545
44.	2-(2-(пиридин-2-ил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	36,2033
45	2-(2-(6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	49,6619
46.	2-{2-(4-этоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2Л]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	47,1789
47.	2-((3-метил-1,2 Л“Оксадиазол-5-ил)метил )-6-(4(триметилсилил)фенил)-[1,2Л]триазоло[4Д-а]пиридин-3(2Н)он.	44,3346
48	2-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	18,5967
49	2-(2-(пиримидин-4-нп)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	17,8222

- 87 026385

№ соеди- нения	Название	Поздний ΙΝ» 1мкМ
50.	2-(2-(пиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	14,4366
51	2-(2-(4-фенилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	22,8879
52	2-(2-(5-метоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	31,3385
53	2-(2-(3-метилпиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	18,2437
54	2-(2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- Он,	47,8823
55.	2-(3-(4-фтор-3-(оксазол-2-ил)фенил)пропил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он;	21,9669
56	6-(4-{4-хлорфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)- [1Д4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	73,8868
57.	2-(3-(4-фтор-3-(пиридин-3-ил)фенил)пропил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	13,0775
58.	6-{4-(4-фторфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	58,5091
59	2-{2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(триметилСилил)фенил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	38,0351
60.	2-(2-(4-(диметилагшпо)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	32,5571
61	6-(3,5-дифтор-4-феноксифенил)-2-(<3-метил-1,2>4-оксадиазол-5- ил)метил)-[1>2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	21,5076
62.	2-((5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	21,9863
63	6-(4-бензоилфенил)-2-((3-метил-1,2_}4-оксадиазол-5-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	34,7287
64	6-{3,4-Дихлорфенил)-2-((3-метил-1,2>4-оксадиазол-5-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	15,5405

- 88 026385

№ соеди- нения	Название	Поздний ΙΝα 1мкМ
65.	2-((3-метил-1Д4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-<4- (трифторметил)фенил)-[1Д4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	28,8284
66.	6-{4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((5-метил-1_>2_!4-оксадиазол-3- ил)мегил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	60,6005
67.	2-(2-(изохинолин-1-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[1,2,4]трназоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	29,8617
68.	2-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	20,0298
69.	6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин- 3(2Н)-он;	56,6125
70.	2-( 1 -(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он,	13,4441
71.	2-((5-метил-1Д4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-<4- (трифторметил)фенил)-[1Д4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	11,6007
72.	6-(4-хлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	26,174
73.	6-(3,4-дифторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)[1,2,4]триазоло[4,3 -а]пиридин-3(2Н)-он;	12,8483
74.	2-циннамил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3(2Н)-он;	16,5462
75.	2-((3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	23,2052
76.	2-((5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- ОН,	21,0473
77.	6-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он,	18,817
78.	2-(2-(4-(метилтио)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	49,6175

- 89 026385

№ соеди- нения	Название	Поздний ПМа 1мкМ
79.	2-(2-(2-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(ЗН)- ил)этокси)пиримидин-4-илокси)ацетонитрил;	24,6907
80.	2-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	11,9553
81.	2-((3-метилизоксазол-5-ил)метил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	16,9216
82.	2-(( 1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)метил)-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	10,8304
83.	2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4.,3-а]пиридин-3(2Н)он.	24,3827
84.	2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4- (трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	26,1662
85.	2-((3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4- (трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	19,1476
86.	2-((3-тридейтерометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	24,0589
87.	2-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	18,0428
88.	6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин- 3(2Н)-он,	19,6069
89.	2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	24,7699
90.	2-(2-(имидазо[1_>2-а]пиразин-8-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	26,2891
91.	2-(2-(4-изопропоксипиримидин-2-илокси)этил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	25,8338
92.	2-(2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он,	14,2338

- 90 026385

№ соеди- нения	Название	Поздний 1Ча 1мкМ
93.	2-(2-(4-(циклопропилметокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он.	30,2966
94.	6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-(5- (трифторметил)пиримндин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3(2Н)-он;	22,6454
95.	2-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он_?	23,8732
96	2-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил )-6-(4-(4фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	45,9277
97.	2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	14,6104
98.	2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил )-6-(4(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	18,8675
99.	2-метил-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3(2Н)-он;	10,0707
100.	5-метил -6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;	29,8408
101.	5-метил-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)мет ил )-6-(4(трифторметокси)фенил)-[1_!2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)он.	17,3208
102.	2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	15,2595
103.	2-изопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-он;	17,5984
104.	2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	28,8653
105.	2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	34,4214
106.	2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он	33,7808
107.	2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4- (трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он;	21,636
108	6-(4-хлорфенил)-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он	31,2149
109	8-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3- а]пиридин-3(2Н)-он,	38,29
ПО	2-((2-метилоксазол-5-ил)мегил)-6-(4-(трифторметил)фенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	19,6737
111	2-(3-(4,5-дихлор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил )-6-(4(трифторметил)фенил)-[1_!2_!4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он,	14,7506
112.	2-((5-циклопропилоксазол-2-ил)мегил)-6-(4- (трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)- он;	22,5

Результаты исследований, показанные выше в табл. 2, подтверждают, что исследуемые соединения обладают активностью модуляторов позднего тока натрия, например, за счет ингибирования (или снижения) позднего тока натрия.

В некоторых вариантах реализации действие соединения формулы Ι является специфическим к позднему току натрия, при этом соединения имеют небольшую активность или неактивны в отношении одного или более другого ионного канала. Таким образом, в некоторых вариантах реализации соединение, имеющее активность в отношении снижения позднего тока натрия, имеет небольшую активность

- 91 026385 или неактивно в отношении пикового тока натрия. В конкретных вариантах реализации соединение, имеющее активность в отношении снижения позднего тока натрия, имеет небольшую активность или неактивно в отношении калиевого канала ЬЕКС. В некоторых вариантах реализации соединение, имеющее активность в отношении снижения позднего тока натрия, имеет небольшую активность или неактивно в отношении кальциевого канала Ь-типа. Например, данное соединение может обеспечивать 30% (или более, например более чем 40%, более чем 50%, более чем 60%, более чем 70%, более чем 80%) снижение позднего тока натрия в исследовании, описанном в настоящем изобретении, при этом то же соединение может иметь небольшую активность или быть неактивным в отношении одного или более ионного канала, выбранного из пикового тока натрия, калиевого канала ЬЕКС и кальциевого канала Ьтипа. При этом соединение, обладающее небольшим действием, как правило, обеспечивает менее чем 30% снижение (например, менее чем 20% снижение, менее чем 15% снижение, менее чем 10% снижение) данной активности (например, в отношении пикового Ша, ЬЕКС, кальциевого канала Ь-типа), измеренной в рамках исследования, описанного в настоящем изобретении. При этом, неактивное действие означает, что любая измеренная активность отличается от контрольного опыта менее чем на стандартную ошибку измерения. Исследования, которые проводили для измерения активности, по этой причине необходимо проводить согласно представленному выше описанию для соединения в концентрации 10 мкМ (или в меньшей концентрации, соответствующей верхнему пределу растворимости).

Исследование канала Са²+ Ь-типа - СЬапТекЬ

Проводили скрининг выбранных соединений для исследования блокировки сердечного канала Са²+ Ь-типа (ЬСау1.2, закодированного геном человека СΑСNΑ1С и совместно экспрессирующимся с бета-2субъединицей, закодированной геном человека СΑСNΒ2 и альфа2дельта1, закодированной геном САСNΑ2^1). Канал Са²+ геторологически экспрессируется клеточной линией СНО (яичников китайских хомячков). Клетки выдерживали при помощи традиционных способов культивирования тканевых культур, стабильную экспрессию канала поддерживали при помощи выбора соответствующих антибиотиков в культуральной среде. Клетки отбирали для исследования на автоматической платформе для пэтч-клампа РаЮЬХргекк (модель 7000А, Мо1еси1аг Осуюск, 8иппууа1е, СА) путем двукратной промывки сбалансированным солевым раствором Хэнка, обработки клеток трипсином и повторного суспендирования в культуральной среде (4-6х10⁶ клеток в 20 мл). Клетки оставляли восстанавливаться в суспензии на 10 мин в инкубаторе для тканевых культур, в котором устанавливали 37°С в увлажненной атмосфере 95% воздуха и 5% СО2.

Для снятия электрофизиологических показаний применяли следующие растворы. Внешний раствор содержал (мМ): 137 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС1₂, 1 М§С1₂, 10 глюкозы и 10 НЕРЕ8 (рН 7,4 с применением №ЮН). Внутренний раствор содержал (мМ): 130 аспартата Ск, 5 М§С1₂, 5 ЭГТА, 4 АТФ, 0,1 ГТФ, 10 НЕРЕ8 (рН доводили до 7,2 при помощи Ν-метил-Э-глутамина).

Носитель добавляли к необработанным клеткам (п>2, где п=число клеток) с 5-10-минутными интервалами. Все изменения растворов проводили в четырех повторностях. В конце каждого эксперимента нифедипин в максимальной концентрации (10 мкМ) добавляли для блокировки тока ЬСау1.2. Ток утечки программно вычитали из общего тока в мембране.

Маточные растворы исследуемых соединений получали путем добавления диметилсульфоксида (ДМСО) и хранили замороженными. Каждый маточный раствор исследуемого соединения в ДМСО обрабатывали ультразвуком (модель 2510/5510, Вгапкоп иЬгакопюк, ИапЬигу, СТ) при комнатной температуре в течение по меньшей мере 20 мин для ускорения растворения. Исследуемые соединения в различных концентрациях получали в свежем виде ежедневно путем разбавления маточных растворов стандартным внеклеточным физиологическим солевым раствором (см. выше). Максимальное количество ДМСО, добавляемое совместно с соединением, составляло 0,1%. Все исследуемые соединения и контрольные растворы помещали в эмалированные 96-луночные планшеты перед помещением в Ра1сЬХргекк.

Исследуемые соединения в одной или двух концентрациях (1, 10 мкМ) добавляли с пятью (5)минутными интервалами при помощи одноразовых полиэтиленовых микропипеток к необработанным клеткам (п>2, где п=число клеток/исследуемая концентрация). Каждую исследуемую концентрацию соединения добавляли к клеткам в четырех повторностях. Общая продолжительность воздействия каждой концентрации исследуемого соединения составляла 5 мин.

Первоначально возникающую и стабилизированную блокировку каналов ЬСау1.2 (αΚ.'/β2/α2δ) измеряли с применением стимулирующей схемы изменения напряжения, состоящей из деполяризационных импульсов (длительность 200 мс; амплитуда 10 мВ) с 10-секундными интервалами при исходном потенциале -80 мВ. Пиковый ток измеряли во время скачка до 10 мВ.

Пример 208.

Скрининговое исследование Nа_ν1.7.

Экспериментальные данные подтверждают важную роль тетродотоксин-чувствительного №_у1.7 в патогенезе боли. В этом исследовании способы пэтч-клампа целой клетки применяли для определения действия соединений согласно настоящему изобретению на каналы №у1.7 человека (1ιΝί·ιν1.7+β 1 субъе- 92 026385 диницы), экспрессируемые клетками НЕК293. Клеточную линию №_у1.7 получали путем устойчивого трансфицирования клеток НЕК293 α-единицами и β1 субъединицами N^1.7 человека.

Клетки НЕК293, устойчиво экспрессирующие №_у1.7 человека, анализировали при помощи способа пэтч-клампа, было показано, что они имеют токи Ν;ί в диапазоне от -400 до -1800 пА (для нетрансфицированных клеток токи не наблюдали). Ток Ν;ί в этих клетках блокировали тетродотоксином (ТТХ), при этом значение 1С₅₀ составляло 10-74 нмоль/л. Аналогичные результаты получали при использовании мембранных красителей, чувствительных к изменению потенциала.

Маточные растворы соединений согласно настоящему изобретению (исследуемых соединений) получали в ДМСО в концентрации 40 ммоль/л непосредственно перед применением. Каждое исследуемое соединение исследовали в двух повторностях при 100 мкМ, затем серийно разбавляли 1 к 4 с получением 8 исследуемых концентраций. ТТХ применяли в качестве контрольного ингибитора тока №_у1.7.

Влияние исследуемых соединений на снижение тока ионов Ν;ί №_у1.7 измеряли при помощи набора для измерения мембранных потенциалов на основе флуоресцентного красителя (#К8123), производства Мо1еси1аг Эеуюек (СаПГогта, И8А). Вкратце, клетки помещали в предварительно покрытые поли-Элизином 96-луночные планшеты с черными стенками и прозрачным дном Вюсоа! в 100 мкл питательной среды за 24 ч перед проведением исследования. В день исследования мембранные красители, чувствительные к изменению потенциала, получали и предварительно нагревали с раствором Ηерек-ΗΒ88 до 37°С. В каждую лунку добавляли 100 мкл красителя и инкубировали при 37°С в течение 60 мин. Вератридин добавляли в каждую лунку для достижения конечной концентрации 50 мкмоль/л. Исследуемое соединение затем добавляли в каждую лунку в целевой концентрации и снимали данные флуоресценции. По полученному набору данных для каждого соединения рассчитывали значение 1С₅₀ с учетом результатов исследования.

В конкретных вариантах реализации соединение имеет высокоселективную активность в отношении модуляции позднего тока натрия по сравнению с активностью в отношении других ионных каналов. Селективность соединения можно определять путем нахождения снижения (в процентах) позднего тока натрия, вызванного соединением, измеренного согласно описанному выше исследованию. Снижение в процентах активности любых других ионных каналов, таких как калиевый канал ЬЕКС или кальциевый канал Ь-типа, вызванное соединением, определяли согласно представленному выше описанию. Селективность определяли как соотношение (снижения в процентах позднего тока натрия) и (снижения в процентах активности любых других ионных каналов). Исследования, проводимые для измерения активностей, таким образом, следует проводить согласно представленному выше описанию с использованием соединения в концентрации 10 мкМ (или меньшей концентрации, соответствующей верхнему пределу растворимости). В конкретных вариантах реализации селективность соединения согласно настоящему изобретению составляет по меньшей мере 5:1, например по меньшей мере 6:1, по меньшей мере 7:1, по меньшей мере 8:1, по меньшей мере 9:1, по меньшей мере 10:1, по меньшей мере 12:1, по меньшей мере 15:1, по меньшей мере 20:1 или по меньшей мере 25:1 при сравнении снижения в процентах позднего тока натрия и снижения в процентах одного из токов, выбранных из пикового тока натрия, тока калиевого канала ЬЕКС или кальциевого канала Ь-типа.

Пример 209.

Вещества и способы.

Экспрессия кДНК №_у1.1 человека.

Все конструкции дикого типа (^Т) и мутантные конструкции исследовали ранее в нашей лаборатории (Калиг (КаЬЪд), 2008; Лоссин (Ьоккш), 2002; Родес (КЬойек), 2004), экспрессию кДНК проводили согласно представленному ранее описанию (Калиг (КаЬЪд), 2008). Вкратце, экспрессию №_у1.1 достигали путем транзиентной трансфекции с применением реагента С1адеп 8ирегГес1 (5,5 мкг ДНК трансфицировали с массовым соотношением плазмидов α₁:β₁:β₂, составляющим 10:1:1). β! и β₂ кДНК человека клонировали в плазмиды, содержащие маркерные гены ЭкРей (НкКей-1КЕ8-2-Ьв1) или ЕСРР (ЕСРР-1КЕ82Ηβ₂) совместно с участком внутренней посадки рибосомы (1КЕ8). Если не отмечено иное, все реагенты приобретали в 8щта-А1йпсЬ (8ΐ. Ьошк, МО, И8А).

Электрофизиология.

Показания вольт-кламп целой клетки использовали для измерения биофизических свойств \УТ и мутантных каналов №_у1.1, описанных выше (Калиг (КаЬЪд), 2008). Вкратце, раствор, добавляемый через пипетку, состоял из (концентрации в мМ) 110 СкР, 10 №-1Е, 20 СкС1, 2 ЭГТА, 10 ИЕРЕ8, рΗ 7,35, осмотическая концентрация 300 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из (мМ) 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС1₂, 1 М§С1₂, 10 декстрозы, 10 ИЕРЕ8, рН 7,35, осмотическая концентрация 310 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения <2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи он-лайн инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц. Для ясности типичные линейные токи фильтровали независимо при низких частотах при 50 Гц.

- 93 026385

Конкретные способы вольт-кламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций, использовали, как показано на прилагаемых фигурах. Проводимости целой клетки, рассчитанные из амплитуды пикового тока, при помощи уравнения О^=Ша/(У-Е_ш) и нормировали к максимальной проводимости в диапазоне от -80 до +20 мВ. Кривые зависимостей проводимость-напряжение и проводимость-доступность каналов в стационарном состоянии строили при помощи больцмановских функций для определения напряжения при полумаксимальной активации/деактивации (У_1/2) и углового коэффициента (к). Зависящие от времени введение в деактивированное состояние и выведение из него оценивали путем определения восстановления пикового тока при помощи двухэкспоненциальной функции, 1/1_тах=А_£ х |1-ехр(-1/т_г)|+А_к х |1-ехр(-1/т_к)|, где τ_£ и т_к обозначают константы времени (для быстрых и медленных компонентов, соответственно), А_£ и Аз обозначают амплитуды быстрых и медленных фракций.

Для исследования активированных каналов клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Токи затем нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 200 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц) оценивали после вычета токов, полученных в присутствии и отсутствии 0,5 мкМ тетродотоксина (ТТХ). Незатухающий ток рассчитывали во время последних 10 мс 200-мс стадии. Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения С1атр£ίΐ 9.2 (Ахоп 1пк1гитеп1к, Ипюп Ску, СА, И8А), Ехсе1 2002 (Мюгокой, 8еак1е, ^А, И8А) и Ог1§1пРго 7.0 (Ог1§1пЬаЬ, ШпНатрЮп, МА, И8А). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО. Если не отмечено иное, статистические сравнения проводили при помощи однофакторного анализа АNОУА, а затем с применением критерия Тьюки для сравнения с ^Т-КаДЛ.

Фармакология ш укго.

Маточный раствор 20 мМ ранолазина (Океай, Еок1ег Ску, СА) готовили в 0,1 М НС1. Свежее разбавление соединений согласно настоящему изобретению в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, рН повторно доводили до 7,35. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы Рейикюи Реиск (Аиΐотаΐе, Вегке1е, СА). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 мкм. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора.

Перфузию растворов, содержащих соединения согласно изобретению, проводили в течение 3 мин перед определением токов для достижения равновесной (тонической) блокировки лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового и незатухающего тока измеряли в этом стационарном состоянии. Три последовательных значения остаточных токов усредняли с получением среднего тока для каждого определяемого состояния (контроль, ранолазин и ТТХ). Средние значения остаточных токов учитывали независимо и использовали для анализа. Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния, которые затем учитывали независимо и использовали для анализа. Блокировку линейного тока определяли при помощи линейного изменения напряжения до +20 мВ, начиная с исходного потенциала -120 мВ со скоростью 20 мВ/с, со стимуляцией каждые 30 с. Для минимизации дрейфа тока со временем анализировали только остаточные токи, определенные только во время контрольного опыта, применения соединения согласно настоящему изобретению или суперперфузии ТТХ. ТТХ вводили в присутствии или отсутствии ранолазина. Кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: 1/1_тах=1/[1+10^Л(1од1С₅₀-1)хк], где 1С₅₀ представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а к представляет собой угловой коэффициент.

Фармакология ίπ у1уо.

Самцов крыс линии Спраг-Доули с канюлированными яремными венами (250-350 г, Скаг1ек Куег ЬаЬогаФпек, НоШк1ег, СА) использовали для исследования проникновения в мозг соединений согласно настоящему изобретению ш У1уо. Использование животных одобрено комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных, Океай 8с1епсек. Трем крысам на группу инфузировали внутривенно соединение согласно настоящему изобретению в солевом растворе в количестве 85,5 мкг/кг/мин. Через 1, 2,5 или 5 ч животных умерщвляли для сбора плазмы и мозга, концентрации соединения согласно настоящему изобретению измеряли путем жидкостной хроматографии, сопряженной с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Ткани мозга гомогенизировали в 5% фториде натрия, подкисленном 1% 2Н НС1 (конечный гомогенат разбавляли в 3 раза). Образцы гомогенатов плазмы и мозга (50 мкл) осаждали совместно с дейтерированным 03-ранолазином, используемым в качестве внутреннего стандарта, перемешивали на вортексе и центрифугировали. Надосадочную жидкость (50 мкл) переносили и

- 94 026385 разбавляли водой (450 мкл) перед инъекцией (10 мкл). Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на жидкостном хроматографе δΐιίπΐί^ζιι ЬС-10АЭ и колонке Ειιηα С18(2), 3 мкм, 20x2,0 мм с мобильной фазой, состоящей из воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (раствор А), и ацетонитрила (раствор В), проводили в изократических условиях (75% раствора А, 25% раствора В, расход 0,300 мл/мин). Масс-спектрометрические анализы проводили на масс-спектрометре ΑΡΙ3000 (АррНеб Бпокуйетк, Рок!ег Сйу, СА) с рабочим режимом определения положительно заряженных ионов с ΜΚΜ переходом 428,1 >98. Соотношения содержания ранолазина в мозге и плазме рассчитывали для каждого образца в виде нг ранолазина/г мозга, отнесенные к нг ранолазина/мл плазмы.

Результаты.

При помощи описанных выше способов можно показать, что соединение согласно настоящему изобретению может ингибировать \νΤ-Να_ν1.1 и панель мутантных каналов Να_ν1.1, связанных с эпилепсией и синдромами мигрени ΟΕΡδ+, δΜΕΙ и ΡНΜ3, что подтверждает способность соединений согласно настоящему изобретению блокировать преимущественно аномально увеличенный незатухающий ток, переносимый через эти мутантные каналы. Способность соединений согласно настоящему изобретению пересекать гематоэнцефалический барьер также можно установить при помощи представленных выше способов.

Пример 210.

Вещества и способы.

Экспрессия кДНК Να_ν1.2 человека.

Клетки яичников китайских хомячков (СНО), стабильно трансфицированные кДНК дикого типа (^Τ) использовали для исследования токов Να'. Если не отмечено иное, все реагенты приобретали в δ^дта-Α1б^^сЬ (δΐ Ьошк, МО, ^А).

Электрофизиология.

Показатели вольт-кламп целой клетки использовали для измерения биофизических свойств ^Τ. Вкратце, раствор, добавляемый через пипетку, состоял из (мМ) 110 СкР, 10 ΝαΡ, 20 СкС1, 2 ЭГТА, 10 НΕΡΕδ, рН 7,35, осмотическая концентрация 300 мОсмоль/кг. Промывочный (контрольный) раствор состоял из (мМ) 145 №С1, 4 КС1, 1,8 СаС1₂, 1 Μ§Ο₂, 10 декстрозы, 10 ΠΕΡΕδ, рН 7,35, осмотическая концентрация 310 мОсмоль/кг. Клетки оставляли стабилизироваться на 10 мин после определения конфигурации целой клетки перед измерением тока. Последовательное сопротивление компенсировали на 90% для достоверного достижения рабочего потенциала в течение нескольких микросекунд с погрешностью напряжения <2 мВ. Токи утечки вычитали в реальном времени при помощи инструмента Р/4, все токи фильтровали при низких частотах через фильтр Бесселя при 5 кГц и переводили в цифровую форму при 50 кГц.

Для ясности типичные линейные токи фильтровали независимо при низких частотах при 50 Гц. Использовали специфические способы вольт-кламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций. Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО и, если не указано иное, статистические сравнения проводили при помощи однофакторного анализа АИОУА.

Измеряли тоническую блокировку пикового тока. Средние значения остаточных токов учитывали независимо и использовали для анализа. Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов) с частотами в диапазоне от 10 до 135 Гц при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния, которые затем независимо учитывали и использовали для анализа.

Специфические способы вольт-кламп, обеспечивающие активацию канала, быструю деактивацию и доступность в течение повторных стимуляций, использовали, как показано на прилагаемых фигурах. Проводимости целой клетки, рассчитанные из амплитуды пикового тока при помощи уравнения θΝ_α=Ι_Να/(ν-Ε_Να), нормировали к максимальной проводимости в диапазоне от -80 до +20 мВ. Кривые зависимостей проводимость-напряжение и проводимость-доступность каналов в стационарном состоянии строили при помощи больцмановских функций для определения напряжения при полумаксимальной активации/деактивации (ν_1/2) и углового коэффициента (к). Зависящие от времени введение в деактивированное состояние и выведение из него оценивали путем определения восстановления пикового тока при помощи двухэкспоненциальной функции, М_та_Х=А_£х[1-ехр(-1/т_£)]+А₈х[1-ехр(-1/т₈)], где τ_£ и т_к обозначают константы времени (для быстрых и медленных компонентов, соответственно), А_£ и А обозначают амплитуды быстрых и медленных фракций.

Для зависящих от использования исследований клетки стимулировали при помощи последовательностей деполяризующих импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Токи затем нормировали к пиковому току, определенному в ответ на первый импульс каждой частотной последовательности. Для исследований тонической блокировки пиковый ток и незатухающий ток в ответ на 200 мс деполяризацию до -10 мВ (0,2 Гц) оценивали после вычета токов, полученных в присутствии и отсутствии 0,5 мкМ тетродоксина (ТТХ). Незатухающий ток рассчитывали во время по- 95 026385 следних 10 мс 200-мс стадии. Анализ данных проводили при помощи программного обеспечения С1атрΓίί 9.2 (Ахоп ШвРитеШв, итоп СЛу, СА, и8А), Вxсе1 2002 (Мкговой, 8еай1е, ^А, и8А) и 0п§1иРго 7.0 (0г1§1пЬаЬ, Ыог1Натр1оп, МА, и8А). Результаты представлены в виде среднего значения ± СКО. Если не отмечено иное, статистические сравнения проводили при помощи однофакторного анализа АЫ0УА, а затем с применением критерия Тьюки для сравнения с \УТ-№,,1.2.

Фармакология ш уЛго.

Маточные растворы, содержащие 20 мМ соединений согласно настоящему изобретению (ОЛеаб, Еов1ег СЛу, СА) готовили в 0,1 М НС1. Свежее разбавление соединений согласно настоящему изобретению в промывочном растворе проводили в каждый день эксперимента, рН повторно доводили до 7,35. Непосредственное добавление раствора для перфузии в зафиксированные клетки проводили с применением системы РегГивюп РепсЛ (Аиίотаίе, Вегке1е, СА). Прямую перфузию в клетку проводили за счет силы тяжести со скоростью 350 мкл/мин с применением иглы 250 мкм. Эта система удерживает зафиксированную клетку внутри перфузионного потока и обеспечивает полный обмен раствора в течение 1 с. Перфузию зафиксированной клетки проводили непрерывно, начиная непосредственно после определения конфигурации целой клетки. Контрольные токи измеряли во время перфузии контрольного раствора.

Перфузию растворов, содержащих ранолазин, проводили в течение 3 мин перед определением токов для достижения равновесной (тонической) блокировки лекарственным средством. Тоническую блокировку пикового и незатухающего тока измеряли в этом стационарном состоянии. Три последовательных значения остаточных токов усредняли с получением среднего тока для каждого определяемого состояния (контроль, соединения согласно настоящему изобретению и ТТХ). Средние значения остаточных токов учитывали независимо и использовали для анализа. Блокировку пикового тока в активированных каналах измеряли во время 300 импульса последовательности импульсов (-10 мВ, 5 мс, 300 импульсов, 10 Гц) при исходном потенциале -120 мВ. Значения для двух последовательных стимуляций последовательностями импульсов усредняли с получением средних остаточных токов для каждого определяемого состояния, которые затем учитывали независимо и использовали для анализа. Блокировку линейного тока определяли при помощи линейного изменения напряжения до +20 мВ, начиная с исходного потенциала -120 мВ со скоростью 20 мВ/с, со стимуляцией каждые 30 с. Для минимизации дрейфа тока со временем анализировали только остаточные токи, определенные только во время контрольного опыта, применения соединения согласно настоящему изобретению или суперперфузии ТТХ. ТТХ вводили в присутствии или отсутствии ранолазина. Кривые зависимости ингибирования от концентрации строили с применением уравнения Хилла: I/I_т,_ι,= 1/|1 + 10^Λ(1одIС_5о-I)/к|. где Ιί'\₀ представляет собой концентрацию, которая приводит к половинному ингибированию, а к представляет собой угловой коэффициент.

Результаты.

Таким образом, показано, что соединения согласно настоящему изобретению способны ингибировать ^Т-Ыа_у1.2, что подтверждает способность соединений согласно настоящему изобретению предпочтительно блокировать аномально повышенный постоянный ток, проходящий через этот канал.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы ΙΙ где X представляет собой -О-СР₃ или -СР₃; каждый из К' и К представляет собой водород;

К² представляет собой водород, С1_-1₅алкил, гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, или гетероциклил, содержащий от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, где указанный С1-15алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1_-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ы(К )(К ) и -0-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -0-К²⁰,

- 96 026385 и

где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(Κ ) и -Ο-Κ ;

Κ³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_!-4алкила и С_!-3алкокси;

Κ⁴ представляет собой водород;

Κ⁵ выбран из группы, состоящей из водорода и См5алкила;

Κ²⁰ и Κ²² в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из ацила, С1_-1₅алкила, С6-20арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где указанные С1-15алкил, С6-20арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1_-4алкила, -ΟΝ, С1_-3алкокси, -СР₃, С_6-20арила, С3-20циклоалкила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или

20 22 20 22 когда Κ²⁰ и Κ²² присоединены к общему атому азота, Κ²⁰ и Κ²² могут быть объединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

Κ² представляет собой водород или С1_-1₅алкил, где указанный С_1-15алкил возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1_-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -Ο-Κ²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С_3-20циклоалкила, -ΌΝ и -Ο-Κ²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(Κ ) и -Ο-Κ .
3. Соединение формулы IV где X представляет собой -О-СР₃ или -СР₃;

Ь выбран из группы, состоящей из связи и неразветвленного или разветвленного С1_-6алкилена, где указанный С_1-6алкилен возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С_1-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -Ο-Κ²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -Ο-Κ²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -ΟΚ²⁰;

0 выбран из группы, состоящей из водорода, гидроксила, С_!-4алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С2-4алкинила, С6-20арила, гетероциклила, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, -Ν(Κ²⁰)(Κ²²) и -Ο-Κ²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероциклил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -Ο-Κ²⁰, где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, -Ν(Κ )(Κ ) и -Ο-Κ ;

Κ²⁰ и Κ²² в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из ацила, Смылкила,

- 97 026385

С_6-20арила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где указанные С_1-15алкил, С_6-20арил или гетероарил возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, С1_-4алкила, ди-С1_-6алкиламино, -С^

С1_-3алкокси, -СР₃, С_6-20арила, С_3-20циклоалкила и гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы; или 20 22 20 22 когда К²⁰ и К²² присоединены к общему атому азота, К²⁰ и К²² могут быть объединены с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что

Ь представляет собой неразветвленный или разветвленный С1_-6алкилен, где указанный С1-6алкилен возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, С1_-8алкокси, галогена, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С6-20арила или гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, Ш(К )(К ) и -О-К , где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С_1-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из гидроксила, галогена, -СР₃, Ш(К²⁰)(К²²) и -ОК²⁰;

0 выбран из группы, состоящей из водорода, С_2-4алкенила, С_2-4алкинила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и -О-К²⁰, где указанные С2-4алкенил, С2-4алкинил, С6-20арил, гетероарил возможно дополнительно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С_!-4алкокси, С_7-20аралкила, С_6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, Ш(К )(К ) и -О-К .
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что О представляет собой С_6-20арил или гетероарил, содержащий от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где указанный С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -О-СР₃, С1_-6алкила, С1_-4алкокси, С_7-20аралкила, С6-20арила, гетероарила, содержащего от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, С3-20циклоалкила и -О-К²⁰, и где указанные С1-6алкил, С6-20арил или гетероарил возможно дополнительно замещены одним, дву20 22 20 мя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, -СР₃, Ш(К )(К ) и -О-К .
6. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(пиридин-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(оксазол-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((4,5-диметилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-метокси-3-(2-метоксифенокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-((3-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(пиридин-2-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(пиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин- 98 026385

3(2Н)-она;

2-(2-(4-фенил-1Η-имидазол-1-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(6-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(3-бромпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(4-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(3-циклопропилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(3-метилпиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2,6-дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(3-(4-хлорпиридин-3-ил)проп-2-инил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)пропокси)бензонитрила;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(3-(2-(трифторметил)фенокси)пропил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

(К)-2-(3-метокси-2-(3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(пиридин-3-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(п-толилокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(4-фторфенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(хроман-2-илметил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2,4-дифторфенэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(пиридазин-3-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(пиридазин-3-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(5-метилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(пиразин-2-илокси)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-((3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)метил)-6-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(4,6-диметилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-циклопропилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(5-хлорпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(1-метил-1Н-бензо[й]имидазол-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(пиридин-2-ил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(4-этоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

- 99 026385

2-(2-(пиримидин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(пиримидин-4-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(пиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-фенилпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(5-метоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(3-метилпиразин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-(2-(3-бром-6-метоксипиридин-2-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(3-(4-фтор-3-(оксазол-2-ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(3 -(4-фтор-3 -(пиридин-3 -ил)фенил)пропил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(триметилсилил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(4-(диметиламино)-5-фторпиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

6-(3,5-дифтор-4-феноксифенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

6-(4-бензоилфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

6-(3,4-дихлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(изохинолин-1 -илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-хлорфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(3,4-дифторфенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-циннамил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-((5-(дифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

6-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-(метилтио)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((2-(2-(3-оксо-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил)этокси)пиримидин-4-ил)окси)ацетонитрила;

2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-((3-метилизоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

- 100 026385

2-(( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-((3-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((3-тридейтерометил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-((5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(2-(имидазо[1,2-а]пиразин-8-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-изопропоксипиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-(2-(4-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2-(4-(циклопропилметокси)пиримидин-2-илокси)этил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

6-(4-(трифторметокси)фенил)-2-(2-(5-(трифторметил)пиримидин-2-илокси)этил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-((2-циклопропилоксазол-4-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-((5-трет-бутилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

2-метил-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

5-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

5- метил-2-((3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-изопропил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-((4-метилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((4-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-она;

6- (4-хлорфенил)-2-((5-метилоксазол-2-ил)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

8-метил-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-она;

2-((2-метилоксазол-5-ил)метил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)она;

2-(3-(4,5-дихлор-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 (2Н)-она;

2-((5-циклопропилоксазол-2-ил)метил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3(2Н)-она, или фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер указанного соединения.
7. Способ лечения сердечно-сосудистого заболевания у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанное сердечно-сосудистое заболевание выбрано из одного или более из предсердной аритмии, желудочковой аритмии, сердечной недостаточности, стабильной стенокардии, нестабильной стенокардии, стенокардии, вызванной физическими нагрузками, застойного заболевания сердца, ишемии, реперфузионного повреждения, инфаркта миокарда, острого

- 101 026385 коронарного синдрома, заболевания периферических артерий, легочной гипертензии и перемежающейся хромоты.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная сердечная недостаточность выбрана из диастолической сердечной недостаточности, систолической сердечной недостаточности или острой сердечной недостаточности.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанная ишемия представляет собой рецидивирующую ишемию.
11. Способ лечения диабета или диабетической периферической нейропатии у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
12. Способ лечения нейропатической боли, эпилепсии, судорог или паралича у нуждающегося в этом человека, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
13. Фармацевтическая композиция для уменьшения позднего натриевого тока (ΙΝαΣ), содержащая фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.