KR101911560B1

KR101911560B1 - 이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물

Info

Publication number: KR101911560B1
Application number: KR1020137001153A
Authority: KR
Inventors: 데츠야 고바야시; 드미트리 콜툰; 그레고리 노트; 에릭 파크힐; 제프 자블로키
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2018-10-24
Also published as: US20120010192A1; CA2802288A1; US20150080370A1; EA026385B1; NZ604478A; CN103096977A; EA201291272A1; CN103096977B; PT2588197E; MX2012015096A; TW201215608A; BR112012033402A2; HK1184092A1; JP2016029107A; CA2802288C; KR20130043158A; JP2013535423A; AU2011272787B2; WO2012003392A1; US8703759B2

Abstract

본 개시물은 나트륨 채널 저해제인 화합물, 및 심혈관 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환 상태의 치료에서의 그 용도, 상기 화합물의 제조 및 사용 방법, 및 상기를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물의 구조는 하기 식 I 로 제시된다:

[식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 본원에 기재된 바와 같음].

Description

이온 채널 조정제로서의 융합된 헤테로시클릭 화합물 {FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ION CHANNEL MODULATORS}

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2010 년 7 월 2 일자에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 61/361,056 의 35 U.S.C. § 119(e) 하에 유익함을 청구하며, 그 내용은 본원에서 그 전문이 참조로 포함되어 있다.

분야

본 개시물은 신규 화합물 및 심혈관 질환 및 당뇨병을 포함하는 각종 질환 상태의 치료에서의 그 용도에 관한 것이다. 본 개시물은 또한 그 제조 방법 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

후기 나트륨 전류 (INaL) 는 심근세포 및 뉴런의 급속한 Na+ 전류의 유지 성분이다. 수많은 통상적 신경 및 심장 병태는 비정상적 (INaL) 향상과 관련이 있으며, 이는 포유류에서의 전력 및 수축성 기능이상 둘 모두의 병인의 원인이 된다. 예를 들어, [Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339] 를 참조하라. 따라서, 포유류에서 (INaL) 을 선택적으로 저해하는 약학 화합물은 상기 질환 상태를 치료하는데 유용하다.

(INaL) 의 선택적 저해제의 하나의 예는 만성 안정형 협심증 펙토리 (pectori) 의 치료를 위한 FDA 에 의해 승인된 화합물인 RANEXA® 이다. RANEXA® 은 또한 허혈, 재관류 손상, 부정맥 및 불안정형 협심증을 포함하는 각종 심혈관 질환의 치료, 및 또한 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 보여졌다. 포유류에서 (INaL) 을 선택적으로 저해하고 RANEXA® 로서 피크 INa 저해에 대해 동일한 선택성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이 요망될 것이다.

개요

따라서, 본 개시물은 후기 나트륨 채널 블로커로서 기능하는 신규 화합물을 제공한다. 하나의 예에서, 본 개시물은 화합물 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공하며:

[식 중:

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이며,

이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃, -O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

상기 C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R² 는 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-8 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸), -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁰, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C₁ _-8 알콕시, 할로, -NO₂, O-CF_3,-O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-8 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

R³ 은 수소, 히드록실, 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, -R²⁵-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-O-R²⁰, -R²⁵-C(O)-O-R²⁰, -R²⁵-C(O)-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-C(O)-O-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-N(R²⁰)-C(O)-R²² 및 -R²⁵-O-C(O)-N(R²⁰)(R²²) 로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알킬은 독립적으로 히드록실, 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R⁴ 는 수소, 임의 치환된 C₁ _-4 알킬, 아릴, -CF₃, -할로 및 -O-R²⁴ 로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C_1-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰ ^,-C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

R⁵ 는 수소, 임의 치환된 알킬, 아미노, 임의 치환된 알콕시, -CF₃, -O-CF₃, -CN 및 -N(R²⁰)C(O)-R²² 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁰ 및 R²² 는 각 경우에 독립적으로 수소, 아실, C₁ _-15 알킬, C₂ _-15 알케닐, C₂ _-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬, C₂ _-15 알케닐, C₂ _-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는

R²⁰ 및 R²² 가 통상의 질소 원자에 부착되는 경우, R²⁰ 및 R²² 는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이후 독립적으로 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃ 및 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R²⁵ 는 각 경우에 독립적으로 결합이거나, 또는 1 또는 2 개의 C₁ _-3 알킬기로 임의 치환된 C₁ _-6 알킬렌으로부터 선택되고;

R²⁴, R²⁶ 및 R²⁸ 은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃ 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음];

단, 상기 화합물은 1-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소-N-(3-(3-옥소-2,3-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤질)-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드가 아니다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 I' 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그 또는 용매화물을 제공한다:

[식 중:

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이며,

이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃-O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, C(O)OH, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며;

이때, 상기 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고,

R² 는 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-4 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸), -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁰, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C₁ _-4 알콕시, 할로, -NO_2,-O-CF₃, -O-CF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R^20,-C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂ _,-O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고,

R³ 은 수소, 히드록실, 할로, C₁ _-4 알킬, C₁ _-3 알콕시, -R²⁵-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-O-R²⁰, -R²⁵-C(O)-O-R²⁰, -R²⁵-C(O)-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-C(O)-O-N(R²⁰)(R²²), -R²⁵-N(R²⁰)-C(O)-R²² 및 -R²⁵-O-C(O)-N(R²⁰)(R²²) 로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 알킬은 독립적으로 히드록실, 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고,

R⁴ 는 수소, 임의 치환된 알킬, -CF₃, -할로 및 -O-R²⁴ 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²⁰ 및 R²² 는 각 경우에 독립적으로 수소, C₁ _-15 알킬, C₂ _-15 알케닐, C₂ _-15 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,

R²⁰ 및 R²² 가 통상의 질소 원자에 부착되는 경우, R²⁰ 및 R²² 는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이후 독립적으로 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃, 아릴 및 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R²⁶ 및 R²⁸ 은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 페닐 및 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃ 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음].

본 개시물의 일부 구현예는 치료적 유효 투여량의 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 제제로의 치료로 경감가능한 포유류에서의 질환 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 질환 상태는 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린쯔메탈 (Prinzmetal) (변이체) 협심증, 안정형 및 불안정형 협심증, 운동 유발성 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 순환 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐 고혈압 및 간헐성 파행 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관 질환이다. 일부 구현예에서, 질환 상태는 당뇨병 또는 당뇨병 말초 신경증이다. 일부 구현예에서, 질환 상태는 신경성 동통, 간질, 발작 또는 마비 중 하나 이상을 초래한다.

특정 구현예에서, 본 개시물은 치료적 유효량의 본 개시물의 화합물 (예를 들어, 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제) 를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-(2,6-디클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(2-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(퀴놀린-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(1-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(피리딘-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-페닐-1,2,5-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(옥사졸-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-페녹시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-페녹시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

5-메톡시-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(3-페녹시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-(2-클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(피리딘-2-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-클로로페녹시)-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-페녹시피롤리딘-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-클로로페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-히드록시-3-페녹시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2,6-디메틸페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-클로로페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-플루오로페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-클로로페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-클로로페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-브로모피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-시클로프로필피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-메틸피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-플루오로페네틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-시클로프로필피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-메틸피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2,6-디플루오로페네틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(3-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-(3-(4-클로로피리딘-3-일)프로프-2-이닐)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-메톡시페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)프로폭시)벤조니트릴;

(R)-2-(3-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리딘-3-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3,3'-바이피리딘-6-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(p-톨릴옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로페닐)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(크로만-2-일메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2,4-디플루오로페네틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(피리다진-3-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-(2-(피리다진-3-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-(2-(5-메틸피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(피라진-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-클로로페녹시)-2-(피리미딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-시클로프로필피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(S)-2-(3-메톡시-2-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(3-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸 아세테이트;

(S)-2-(3-(2-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(R)-2-(3-(2-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(2-에톡시페녹시)-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(바이페닐-2-일옥시)-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-히드록시-3-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)프로폭시)벤조니트릴;

2-(2-(피리딘-2-일)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-메톡시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-에톡시-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-에톡시피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-히드록시-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-히드록시-3-(2-이소프로폭시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-(피리미딘-2-일옥시)테트라히드로푸란-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리메틸실릴)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-옥소-3-페녹시피롤리딘-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피라진-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-페닐피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(5-메톡시피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-(2-(3-메틸피라진-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-3-(옥사졸-2-일)페닐)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리메틸실릴)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-에톡시-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일옥시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-(4-에톡시피리미딘-2-일옥시)테트라히드로푸란-3-일)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(디메틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(3,5-디플루오로-4-페녹시페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)에틸옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴;

2-(2-(5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-벤조일페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(4-클로로페녹시)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-플루오로피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(3,4-디클로로페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온

2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(5-플루오로피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-클로로피리미딘-5-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(이소퀴놀린-1-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(3-메틸피리딘-2-일)이속사졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-((5-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-클로로페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(3,4-디플루오로페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-신나밀-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(S)-2-((5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-((3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(디플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(2-히드록시에톡시)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(R)-2-((5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-(2-(4-(메틸티오)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)에톡시)피리미딘-4-일옥시)아세토니트릴;

6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-((피리미딘-2-일옥시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-메틸이속사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((3-트리듀테로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4,5-디메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-((피리딘-2-일옥시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-((2-에톡시페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-이소프로폭시피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-(시클로프로필메톡시)피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일옥시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((2-시클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-tert-부틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-메틸-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

(R)-2-(2-(3-(4-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

5-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

5-메틸-2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-이소프로필-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-시클로프로필옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-((4-시클로프로필옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-클로로페닐)-2-((5-메틸옥사졸-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

8-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((2-메틸옥사졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4,5-디클로로-2-메톡시페녹시)-2-히드록시프로필)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((5-시클로프로필옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온; 및

2-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온.

정의 및 일반적인 파라미터

본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 용어 및 문구가 사용되는 문맥에서 달리 지시하는 정도를 제외하고는, 일반적으로 하기 나열된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.

용어 "알킬" 은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "치환된 알킬" 은 하기를 칭한다:

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있음; 또는

2) 독립적으로 산소, 황 및 NR^a (여기서, R^a 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 선택되는 1-10 개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)_nR (이때, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의 추가 치환될 수 있음; 또는

3) 둘 모두가 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10 개의 원자 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자) 에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기.

용어 "저급 알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "치환된 저급 알킬" 은 치환된 알킬에서 정의된 바와 같은 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에서 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기, 또는 둘 모두가 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 칭한다.

용어 "알킬렌" 은 일부 구현예에서 1 내지 20 개의 탄소 원자 (예를 들어, 1-10 개의 탄소 원자, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자) 를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "저급 알킬렌" 은 일부 구현예에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬의 디라디칼을 칭한다.

용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 칭한다:

(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있음; 또는

(2) 독립적으로 -O-, -S-, 술포닐, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N- 및 -NR^a (여기서, R^a 는 수소, 임의 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 선택되는 1-10 개의 기 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 기) 에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기; 또는

(3) 둘 모두가 상기 정의된 바와 같은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖고, 또한 상기 정의된 바와 같은 1-10 개의 기에 의해 단속되는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂-N(CH₃)-CH₂CH₂-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등임.

용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유 결합된 아릴기로서, 상기 아릴 및 알킬렌이 본원에 정의된 것을 칭한다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환된 아릴기를 칭한다. 상기 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.

용어 "아르알킬옥시" 는 기 -O-아르알킬을 칭한다. "임의 치환된 아르알킬옥시" 는 임의 치환된 알킬렌기에 공유 결합된 임의 치환된 아르알킬기를 칭한다. 상기 아르알킬기는 벤질옥시, 페닐에틸옥시 등으로 예시된다.

용어 "알콕시" 는 기 R-O- (여기서, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 기 -Y-Z 이며, 이때 Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐; 또는 임의 치환된 시클로알케닐이며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같음) 를 칭한다. 일부 구현예에서, 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

용어 "저급 알콕시" 는 기 R-O- (이때, R 은 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 저급 알킬임) 를 칭한다. 상기 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.

용어 "알케닐" 은 2 내지 20 개의 탄소 원자 (일부 구현예에서, 2 내지 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자), 및 1 내지 6 개의 탄소-탄소 이중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 불포화 탄화수소 기의 모노라디칼을 칭한다. 일부 구현예에서, 알케닐기는 에테닐 (또는 비닐, 즉 -CH=CH₂), 1-프로필렌 (또는 알릴, -CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 바이시클로[2.2.1]헵텐 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착된 경우에, 이중 결합은 질소에 대한 알파일 수 없다.

용어 "저급 알케닐" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 칭한다.

용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "알키닐" 은 일부 구현예에서 2 내지 20 개의 탄소 원자 (일부 구현예에서, 2 내지 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 6 개의 탄소 원자) 및 1 내지 6 개의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들어 1, 2 또는 3 개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 탄화수소의 모노라디칼을 칭한다. 일부 구현예에서, 알키닐기는 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C≡CCH₃) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착된 경우에, 삼중 결합은 질소에 대한 알파일 수 없다.

용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알키닐기를 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "아미노카르보닐" 은 기 -C(O)NRR (여기서, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 둘 모두의 R 기가 연결되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노) 를 형성함) 을 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 기 -C(O)OR (여기서, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)_nR^a (이때, R^a 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의 추가 치환될 수 있음) 을 칭한다.

용어 "아실아미노" 는 기 -NRC(O)R (여기서, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 칭한다. 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)_nR (이때, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "아실옥시" 는 기 -OC(O)-알킬, -OC(O)-시클로알킬, -OC(O)-아릴, -OC(O)-헤테로아릴 및 -OC(O)-헤테로시클릴을 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "아릴" 은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 또는 다중 고리 (예를 들어, 바이페닐), 또는 다중 축합된 (융합된) 고리 (예를 들어, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴) 를 갖는 6 내지 20 개의 탄소 원자의 방향족 카르보시클릭기를 칭한다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 안트릴 등을 포함한다.

달리 아릴 치환기에 대한 정의로 제약되지 않는 한, 상기 아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의 치환될 수 있다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "아릴옥시" 는 기 아릴-O- (이때, 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 를 칭하고, 또한 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 기 R-S- (여기서, R 은 아릴에서 정의된 바와 같음) 를 칭한다.

용어 "아미노" 는 기 -NH₂ 를 칭한다.

용어 "치환된 아미노" 는 기 -NRR (여기서, 각 R 은, 둘 모두의 R 기가 수소가 아닌 경우, 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 또는 기 -Y-Z (이때, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임) 를 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "카르복시알킬" 은 기 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬로서, 상기 알킬 및 시클로알킬이 본원에 정의된 바와 같은 것을 칭하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)_nR (이때, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "시클로알킬" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 3 내지 20 개의 탄소 원자의 시클릭 알킬기를 칭한다. 상기 시클로알킬기는 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐과 같은 다중 고리 구조, 및 바이시클로[2.2.1]헵탄, 또는 아릴기에 융합된 시클릭 알킬기, 예를 들어 인단 등을 포함한다.

용어 "시클로알케닐" 은 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합된 고리, 및 하나 이상의 이중 결합, 및 일부 구현예에서 1 내지 2 개의 이중 결합을 갖는 3 내지 20 개의 탄소 원자의 시클릭 알킬기를 칭한다.

용어 "치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 칭한다. 용어 "치환된 시클로알킬" 은 또한 시클로알킬기의 하나 이상의 환식 탄소 원자가 카르보닐기 (즉, 산소 원자는 고리에 대한 옥소임) 인 시클로알킬기를 포함한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 칭한다.

용어 "아실" 은 기 -C(O)R (이때, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 및 임의 치환된 헤테로아릴임) 을 나타낸다.

용어 "알콕시카르보닐아미노" 는 기 -N(R^d)C(O)OR (이때, R 은 임의 치환된 알킬이고, R^d 는 수소 또는 임의 치환된 알킬임) 을 칭한다.

용어 "알킬 아민" 은 R-NH₂ (이때, R 은 임의 치환된 알킬임) 를 칭한다.

용어 "디알킬 아민" 은 R-NHR (이때, R 은 독립적으로 임의 치환된 알킬임) 을 칭한다.

용어 "트리알킬 아민" 은 NR₃ (이때, 각 R 은 독립적으로 임의 치환된 알킬임) 을 칭한다.

용어 "아지도" 는 기

를 칭한다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실" 은 기 -OH 를 칭한다.

용어 "아릴티오" 는 기 -S-아릴을 칭한다.

용어 "헤테로시클릴티오" 는 기 -S-헤테로시클릴을 칭한다.

용어 "알킬티오" 는 기 -S-알킬을 칭한다.

용어 "아미노술포닐" 은 기 -S(O)₂NRR (이때, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S(O)₂-알킬, S(O)₂-아릴 및 -S(O)₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "아미노카르보닐아미노" 는 기 -NR^cC(O)NRR (이때, R^c 는 수소 또는 알킬이고, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 칭한다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-아릴 및 -S(O)₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다.

용어 "헤테로시클로옥시" 는 기 -O-헤테로시클릴을 칭한다.

용어 "알콕시아미노" 는 기 -NHOR (이때, R 은 임의 치환된 알킬임) 을 칭한다.

용어 "히드록시아미노" 는 기 -NHOH 를 칭한다.

용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자, 및 1 내지 15 개의 탄소 원자를 포함하는 단일 또는 다중 고리를 포함하는 기를 칭한다. 용어 "헤테로아릴" 은 용어 "방향족 헤테로아릴" 및 "부분 포화 헤테로아릴" 로 총칭된다. 용어 "방향족 헤테로아릴" 은 그 부착점과는 상관없이 하나 이상의 고리가 방향족인 헤테로아릴을 칭한다. 방향족 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 피리딘, 퀴놀린, 프테리딘을 포함한다. 용어 "부분 포화 헤테로아릴" 은 포화된 기저의 방향족 헤테로아릴의 방향족 고리 중에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기저의 방향족 헤테로아릴과 동등한 구조를 갖는 헤테로아릴을 칭한다. 부분 포화 헤테로아릴의 예는 디히드로피롤, 디히드로피리딘, 크로만 등을 포함한다.

달리 헤테로아릴 치환기에 대한 정의로 제약되지 않는 한, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬 (알킬 에스테르), 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의 치환될 수 있다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리 (예를 들어, 인돌리지닐, 벤조티아졸 또는 벤조티에닐) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등 뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "헤테로아릴옥시" 는 기 헤테로아릴-O- 를 칭한다.

용어 "헤테로시클릴," "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭" 은 고리 내에 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자, 및 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 1 내지 40 개의 탄소 원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화기를 칭한다.

달리 헤테로시클릭 치환기에 대한 정의로 제약되지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S(O)₂-알킬, S(O)₂-아릴 및 -S(O)₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기 (일부 구현예에서, 1, 2 또는 3 개의 치환기) 로 임의 치환될 수 있다. 달리 정의로 제약되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (여기서, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 임의 추가 치환될 수 있다. 헤테로시클릭의 예는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.

용어 "티올" 은 기 -SH 를 칭한다.

용어 "치환된 알킬티오" 는 기 -S-치환된 알킬을 칭한다.

용어 "헤테로아릴티올" 은 기 -S-헤테로아릴로서, 상기 헤테로아릴기가 또한 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 것을 칭한다.

용어 "술폭시드" 는 기 -S(O)R (이때, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 칭한다. "치환된 술폭시드" 는 기 -S(O)R (이때, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 칭한다.

용어 "술폰" 은 기 -S(O)₂R (이때, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 을 칭한다. "치환된 술폰" 은 기 -S(O)₂R (이때, R 은 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 을 칭한다.

용어 "케토" 또는 "옥소" 는 기 -C(O)- 를 칭한다.

용어 "티오카르보닐" 은 기 -C(S)- 를 칭한다.

용어 "카르복시" 는 기 -C(O)-OH 를 칭한다.

"임의적인" 또는 "임의적으로" 는 하기에 기재된 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있는 것, 및 상기 설명이 상기 사례 또는 상황이 발생하는 예 및 발생하지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다.

"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합되는 구현예 (예를 들어, 브랜치 (branch) 형성) 를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2 개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 브리징 (bridging) 기이므로 치환된 기상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 구현예를 포함한다.

소정의 기 (부분) 가, 제 2 의 기에 부착되어 있고 그 부착 부위가 명시되어 있지 않은 것으로 본원에 기재된 경우, 소정의 기의 임의의 이용가능한 부위에서 소정의 기는 제 2 의 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착될 수 있다. 예를 들어, 부착 부위가 명시되어 있지 않은 "저급 알킬-치환된 페닐" 은 페닐기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 저급 알킬기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이러한 점에서, "이용가능한 부위" 는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.

소정식의 화합물 (예를 들어, "식 I 의 화합물") 은 본 개시물의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 수화물, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시물의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세믹 혼합물로서 또는 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 소정식의 임의의 소정의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 따라 다르다 (n 이 비대칭 중심의 수인 경우, 2ⁿ 개의 입체이성질체가 가능함). 개별적 입체이성질체를 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물을 분해시키거나, 또는 종래의 수단으로 화합물을 분해시킴으로써 수득할 수 있다. 개별적 입체이성질체 (개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세믹 및 비-라세믹 혼합물은 본 개시물의 범위 내에 포함되며, 이들 모두는, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 상기 명세서의 구조로 나타내는 것으로 의도된다.

"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.

"입체이성질체" 는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.

"거울상이성질체" 는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 적절한 경우 라세믹 혼합물을 나타내는 것으로 사용된다.

"부분입체이성질체" 는 2 개 이상의 비대칭 원자를 갖는 입체이성질체이지만, 이는 서로 거울상은 아니다.

절대 입체 화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체 화학은 R 또는 S 로 명시될 수 있다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 편광 평면을 회전시키는 방향에 따라 (우선성 또는 좌선성) (+) 또는 (-) 로 나타낸다.

일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형하에 존재할 수 있다. 호변이성질체를 나타내는 바와 상관없이, 및 호변이성질체 중에서 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 통상적 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 트리아졸론 함유 화합물 (R² 는 H 임) 은 그 트리아졸롤 호변이성질체를 포함하는 것으로 여겨진다. 마찬가지로, 트리아졸롤 함유 화합물은 그 트리아졸론 호변이성질체를 포함하는 것으로 여겨진다. 이들 호변이성질체의 비제한적인 예가 하기 나타나 있다:

용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 포유류에 투여되는 경우, 하기 정의된 바와 같이 치료에 영향을 미치기에 충분한 양을 칭한다. 치료적 유효량은 통상적 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는, 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 경중도, 투여 방식 등에 따라 가변적일 것이다.

용어 "다형체" 는 결정성 화합물의 상이한 결정 구조를 칭한다. 상이한 다형체는 결정 팩킹 (packing) 에서의 차이 (팩킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 형태이성질체 사이의 팩킹에서의 차이 (형태 다형성) 를 유도할 수 있다.

용어 "용매화물" 은 식 I 의 화합물 및 용매의 조합에 의해 형성된 착물을 칭한다.

용어 "수화물" 은 식 I 의 화합물 및 물의 조합에 의해 형성된 착물을 칭한다.

용어 "프로드러그" 는 생체내 전환될 수 있고/있거나 분자의 나머지로부터 분할되어 활성 약물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그 생물학적 활성 대사산물로 제공될 수 있는 화학기를 포함하는 식 I-IV 의 화합물을 칭한다.

식 I 화합물을 포함하는, 본원에 제시된 임의의 식 또는 구조는 또한 화합물의 미라벨링된 형태 뿐만 아니라 동위원소 라벨링된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 라벨링된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 본원에 제시된 식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내에 혼입시킬 수 있는 동위원소의 예는 ²H (중수소, D), ³H (트리튬), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I 와 같은 (이에 제한되지는 않음) 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 각종 동위원소 라벨링된 화합물, 예를 들어 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C 와 같은 방사성 동위원소를 혼입시킨 것들이 포함된다. 상기 동위원소 라벨링된 화합물은 대사 연구, 반응 동력학 연구, 검출 및 이미징 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 어세이를 포함하는, 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층 촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 중수소 라벨링된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME) 과 관련 있는, 개선된 DMPK (약물 대사 및 약물동력학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 보다 중질의 동위원소를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 유도하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 18F 라벨링된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에서 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 라벨링된 화합물 및 그 프로드러그를, 비-동위원소 라벨링된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 라벨링된 시약으로 대체시켜 하기 기재된 제조 및 예에서 및 반응식에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다. 추가로, 보다 중질의 동위원소, 특히 중수소 (즉, ²H 또는 D) 를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소, 또는 치료 지수의 개선을 유도하는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 상기 문맥에서의 중수소는 식 (I) 의 화합물에서의 치환기로서 간주되는 것으로 여겨진다.

상기와 같은 보다 중질의 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 구체적으로 특정 동위원소로 나타내지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 그 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소" 로 지정된 경우, 그 위치는 그 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 구체적으로 중수소 (D) 로 나타내는 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의미한다.

용어 "치료" 또는 "치료하는" 은 하기를 포함하는, 포유류에서의 질환의 임의 치료를 의미한다:

(i) 질환의 예방, 즉 질환의 임상 증상이 발증되지 않도록 유도;

(ii) 질환의 저해, 즉 임상 증상의 발증을 저지; 및/또는

(iii) 질환의 경감, 즉 임상 증상의 퇴행 유도.

수많은 경우에, 본 개시물의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그에 유사한 기의 존재로 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

소정의 화합물의 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 소정의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 칭한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기 유래의 염은 예로서만 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기 유래의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민의 염 (여기서, 아민상의 치환기 중 2 개 이상은 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반적으로 구조 N(R³⁰)(R³¹)(R³²) 로서, 이때 모노-치환된 아민은 질소상의 3 개의 치환기 (R³⁰, R³¹ 및 R³²) 중 2 개를 수소로서 갖고, 디-치환된 아민은 질소상의 3 개의 치환기 (R³⁰, R³¹ 및 R³²) 중 1 개를 수소로서 갖는 반면, 트리-치환된 아민은 질소상의 3 개의 치환기 (R³⁰, R³¹ 및 R³²) 중 어느 것도 수소로서 갖지 않는 것이다. R³⁰, R³¹ 및 R³² 는 수소, 임의 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아일, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등과 같은 각종 치환기로부터 선택된다. 상기 언급된 아민은 질소상의 1, 2 또는 3 개의 치환기가 명칭에 나열된 바와 같은 화합물을 칭한다. 예를 들어, 용어 "시클로알케닐 아민" 은 시클로알케닐-NH₂ 로서, 이때 "시클로알케닐" 이 본원에 정의된 바와 같은 것을 칭한다. 용어 "디헤테로아릴아민" 은 NH(헤테로아릴)₂ 로서, 이때 "헤테로아릴" 이 본원에 정의된 것과 같은 것 등을 칭한다.

적합한 아민의 구체예는 예로서만 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.

약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 무기 및 유기산으로부터 제조할 수 있다. 무기산 유래의 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산 유래의 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제" 는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수성 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 용도가 당업계에 익히 공지되어 있다. 임의의 종래의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립가능하지 않은 것을 제외하고는, 치료 조성물에서의 그 용도가 간주된다. 보충적 활성 성분을 또한 조성물 내에 혼입시킬 수 있다.

"관상동맥 질환" 또는 "심혈관 질환" 은, 예를 들어 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전 및 수축성 심부전 포함), 급성 심부전, 허혈, 순환 허혈, 심근경색, 부정맥, 협심증 (운동 유발성 협심증, 변이체 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증 포함), 급성 관동맥 증후군, 당뇨병 및 간헐성 파행 중 어느 하나 또는 하나 초과로부터 발생하는 심장맥관구조의 질환을 칭한다.

"간헐성 파행" 은 말초 동맥 질환 관련 통증을 의미한다. "말초 동맥 질환" 또는 PAD 는 폐쇄성 말초 혈관 질환 (PVD) 의 유형이다. PAD 는 심장 및 뇌의 외부 동맥에 영향을 미친다. PAD 의 가장 통상적인 증상은 걷거나, 계단을 오르거나, 또는 운동하는 경우에 둔부, 넓적다리 또는 종아리의 고통스런 경련이다. 상기 통증을 간헐성 파행으로 지칭한다. 증상 간헐성 파행을 나열하는 경우, PAD 및 PVD 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

부정맥은 임의의 비정상적 심박수를 칭한다. 서맥은 비정상적으로 느린 심박수를 칭하는 반면, 빈맥은 비정상적으로 급속한 심박수를 칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 부정맥의 치료는 심방 세동, 심방 조동, AV 방실결절 회귀성 빈맥, 심방 빈맥, 및 특발성 심실 빈맥, 심실 세동, 심실조기흥분 증후군 및 다형성 심실 빈맥 (Torsade de Pointes; TdP) 을 포함하는 심실 빈맥 (VT) 과 같은 심실위 빈맥의 치료를 포함하는 것으로 의도된다.

상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그 자체에 추가의 치환기를 갖는 한정된 치환기 유래의 중합체 (예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환된 치환기로서 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴 등) 가 본원에 포함된 것으로 의도되지 않는 것으로 여겨진다. 또한, 치환기가 동일 또는 상이하든지 간에 무한수의 치환기가 포함되지는 않는다. 상기 경우에, 상기 치환기의 최대 수는 3 이다. 따라서, 상기 정의 각각은, 예를 들어 치환된 아릴기가 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한되는 것으로 그 제한하에 제약된다.

명명법

본 개시물의 화합물의 명칭은 화학 화합물의 명칭용 ACD/Name 소프트웨어 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto) 를 이용해 제공된다. 기타 화합물 또는 라디칼은 통상적 명칭, 또는 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명될 수 있다. 본 개시물의 화합물의 명칭 및 넘버링 (numbering) 은 식 I 의 대표 화합물로 예시되며:

이는 2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온으로 명명된다.

화합물

따라서, 일부 구현예에서 본 개시물은 나트륨 채널 블로커로서 기능하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 I' 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것이다:

[식 중:

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이며,

이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃-O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, C(O)OH, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(=O)₂-R²⁶, -S(=O)₂-R²⁰, -S(=O)₂-N(R²⁰)(R²²), C_1-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CF₂, 페닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고,

R² 는 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-4 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸), -N(R²⁰)-S(=O)₂-R²⁰, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이며,

이때, 상기 알킬은 독립적으로 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 벤질, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬, C₂ _-15 알케닐, C₂ _-15 알키닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되거나; 또는

R²⁰ 및 R²² 가 통상의 질소 원자에 부착되는 경우, R²⁰ 및 R²² 는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이후 독립적으로 히드록실, 할로, 알킬, 벤질, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃, 아릴, 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R²⁵ 는 각 경우에 독립적으로 공유 결합이거나, 또는 1 또는 2 개의 C₁ _-3 알킬기로 임의 치환된 C₁ _-6 알킬렌으로부터 선택되고;

또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이며:

[식 중:

R¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이며,

이때, 상기 C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C₁ _-8 알콕시, 할로, -NO₂, O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

R²⁴, R²⁶ 및 R²⁸ 은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃ 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음].

일부 구현예에서, R¹ 이 헤테로아릴이고,

이때, 상기 헤테로아릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃, -O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R¹ 이 아릴이며,

이때, 상기 아릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃, -O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R¹ 이 페닐이며,

이때, 상기 페닐이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃, -O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

일부 구현예에서, R² 가 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-8 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸), -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁰, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬이 독립적으로 히드록실, C₁ _-8 알콕시, 할로, -NO₂, O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-8 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된다.

일부 구현예에서, R² 가 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-8 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸) 및 -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁰ 이며,

이때, 상기 C₁ _-8 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

하나의 구현예에서, 본 개시물은 R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 하나 이상이 수소가 아닌 상기 기재된 바와 같은 식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 II 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:

[식 중:

X 는 히드록실, 할로, -NO₂, CN, -SF₅, -Si(CH₃)₃, -O-CF₃, -O-R²⁰, -S-R²⁰, -C(O)-R²⁰, C(O)OH, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -N(R²⁰)-C(O)-R²², -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁶, -S(O)₂-R²⁰, -S(O)₂-N(R²⁰)(R²²), C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-3 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R' 및 R'' 는 각각 독립적으로 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-4 알콕시, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C₁ _-3 알콕시 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

R² 는 수소, C₁ _-15 알킬, C₁ _-4 알콕시, -C(O)-O-R²⁶, -C(O)-N(R²⁶)(R²⁸), -N(R²⁰)-S(O)₂-R²⁰, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C₁ _-4 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

이때, 상기 C₁ _-4 알킬은 독립적으로 히드록실 및 할로로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R⁴ 는 수소, 임의 치환된 알킬, 아릴, -CF₃, -할로 및 -O-R²⁴ 로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C_1-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

R²⁰ 및 R²² 가 통상의 질소 원자에 부착되는 경우, R²⁰ 및 R²² 는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이후 독립적으로 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃, 아릴 및 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

일부 구현예에서, X 가 C₁ _-3 알콕시 또는 C₁ _-4 알킬이며,

이때, 상기 C₁ _-4 알킬이 독립적으로 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-3 알콕시가 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된다.

일부 구현예에서, X 가 OCF₃ 이고, 각각의 R' 및 R'' 가 수소이다. 일부 구현예에서, X 가 CF₃ 이고, 각각의 R' 및 R'' 가 수소이다.

또 다른 구현예에서, 본 개시물은

R² 가 수소 또는 C₁ _-15 알킬이며,

이때, 상기 C₁ _-15 알킬이 독립적으로 히드록실, C₁ _-4 알콕시 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되는 상기 기재된 바와 같은 식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 III 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:

[식 중:

이때, 상기 알콕시, C₁ _-4 알킬, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

이때, 상기 C₁ _-15 알킬은 독립적으로 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,

이때, 상기 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C_1-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

L 은 결합 및 직선형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 직선형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬렌은 독립적으로 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

Q 는 수소, 히드록실, C₁ _-4 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

R²⁴ 및 R²⁶ 은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, C_1-4 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃ 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음].

일부 구현예에서, L 이 직선형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬렌이며,

이때, L 이 직선형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬렌이며,

이때, 상기 직선형 또는 분지형 C₁ _-6 알킬렌이 독립적으로 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;

Q 가 수소, 히드록실, C₁ _-4 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

이때, 상기 C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -CF₃, -O-CHF₂, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환된다.

일부 구현예에서, R³ 이 수소 또는 C₁ _-3 알콕시이다. 또 다른 구현예에서, R³ 이 수소이다. 일부 구현예에서, R⁴ 가 OCF₃ 으로 치환된 페닐 또는 수소이다. 일부 구현예에서, R⁵ 가 수소 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R' 및 R'' 가 수소이다.

또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기 식 IV 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:

[식 중:

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

Q 는 수소, 히드록실, 알콕시, 할로, -NO₂, -O-CF₃, -O-CHF₂, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

R²⁰ 및 R²² 가 통상의 질소 원자에 부착되는 경우, R²⁰ 및 R²² 는 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이후 독립적으로 히드록실, 할로, 알킬, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 모노- 또는 디알킬아미노, 아미노카르보닐, -NO₂, -SO₂R²⁶, -CN, C₁ _-3 알콕시, -CF₃, -OCF₃, 아릴 및 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되고;

R²⁶ 은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 시클로알킬로부터 선택되며, 이때 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 독립적으로 히드록실, 할로, C₁ _-4 알콕시, -CF₃ 및 -OCF₃ 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환될 수 있음].

일부 구현예에서, X 가 OCF₃ 이다. 기타 구현예에서, X 가 CF₃ 이다.

이때, 상기 알콕시, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;

Q 가 수소, C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 -O-R²⁰ 으로 이루어진 군으로부터 선택되며,

이때, 상기 C₂ _-4 알케닐, C₂ _-4 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

일부 구현예에서, Q 가 아릴 또는 헤테로아릴이며,

이때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -NO₂, -O-CF₃, C₁ _-6 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, -N(R²⁰)(R²²), -C(O)-R²⁰, -C(O)-O-R²⁰, -C(O)-N(R²⁰)(R²²), -CN 및 -O-R²⁰ 으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,

일부 R¹ 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 O, N 및 S 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 모노 또는 바이시클릭 고리이다. 예시적인 R¹ 부분은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

수많은 구현예에서, R¹ 부분은 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3 개의 치환기로 추가 치환된다. R¹ 고리 구조상의 통상의 치환기는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, tert-부틸, 할로; 아미노, 알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 디알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, 아미노알킬, 알카미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴옥시, 예컨대 페녹시, 알킬, 할로, 니트로 등으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된 페녹시; 할로 치환된 알킬, 예컨대 CF₃ 및 CHF₂; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 메티티오, 에틸티오, 프로필티오, 할로 치환된 알키옥시, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플로우로메톡시, 및 트리알킬실릴, 예컨대 트리메틸실릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 치환기는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

R¹ 이 아릴인 경우, 완전 포화된 시클릭 탄화수소가 포함되는 것으로 의도되지 않은 것으로 여겨진다.

통상의 R⁵ 기는 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, CF₃, 시아노, 아미노, 아세트아미도, 알킬아미도 및 시클로알킬카르복사미도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 구현예에서, R⁴ 부분은 수소, 메톡시 및 메틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

통상의 R³ 기는 수소, 할로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, (모르폴린-4-카르보닐옥시)메틸, (디메틸카르바모일옥시)메틸, (시아노메톡시)메틸, 메톡시메틸, 아미노, 디메틸아미노 및 시클로알킬카르복사미도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 R² 부분은 수소, 메틸, 아미노, 디메틸아미노, -CF₃, -OCF₃, -OCH₃, -OCH₂COOH, -NHCH₂CH₃, -CONHCH₃, -CH₂CONH₂, -CH₂CONHCH₃, -CH₂CON(CH₃)₂, -CH₂CONH(CH₂)₂OH, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂COOH, -COOCH₂CH₃, -CH₂COOCH₂CH₃, -CH₂OH, -COOH, 카르복시페닐, 메톡시카르보닐페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 R² 부분은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 구현예에서, 본 개시물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:

또 다른 구현예에서, 본 개시물의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

6-(3,4-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)아세트산;

4-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)벤조산;

2-(3-(4-클로로페녹시)-2-메톡시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(4-브로모피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(피리미딘-2-일옥시)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-(2-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(3-클로로페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-옥소-2-(3-페녹시피롤리딘-1-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-메톡시-3-페녹시프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-클로로페네틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온; 및

2-(3-(4-클로로페닐)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온.

추가적인 구현예

일부 구현예에서, 본 개시물에 의해 제공되는 화합물은 심방 세동을 포함하는 심방 및 심실 부정맥, 프린쯔메탈 (변이체) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 재관류 손상, 운동 유발성 협심증, 폐 고혈압, 확장성 및 수축성 심부전을 포함하는 울혈성 심장 질환, 및 심근경색과 같은 심혈관 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 후기 나트륨 채널 블로커의 투여에 반응하는 것으로 공지된 병태의 치료에 유효하다. 일부 구현예에서, 후기 나트륨 채널 블로커로서 기능하는 본 개시물에 의해 제공되는 화합물은 통증, 소양감, 발작 또는 마비를 야기하는 신경근계에 영향을 미치는 질환의 치료, 또는 당뇨병 또는 인슐린 감응도의 감소, 및 당뇨병 말초 신경증과 같은 당뇨병 관련 질환 상태의 치료에 사용될 수 있다.

본 개시물의 특정 화합물은 또한 뉴런 나트륨 채널, 즉 Na_v 1.1., 1.2, 1.7, 및/또는 1.8 의 조정에서의 충분한 활성을 가질 수 있고, 중추 및/또는 말초 신경계에 대해서 활성일 수 있도록 적절한 약물동력학적 특성을 가질 수 있다. 결과적으로, 본 개시물의 일부 화합물은 또한 신경병 기원의 간질 또는 통증 또는 소양감의 치료에 사용될 수 있다.

일부 구현예에서, 본 개시물은 본원에 개시된 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 호변이성질체 형태, 다형체, 용매화물 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 본 개시물은 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 식 (I) 의 화합물; 예컨대 본원에 명명된 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 부가 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 부가 염의 수화물, 호변이성질체 형태, 다형체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 (순수, 또는 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물로서) 을 포함한다.

하나의 구현예에서, 본 개시물은 상기 기재된 바와 같은 치료적 유효 투여량의 식 I 의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 후기 나트륨 전류를 감소시킬 수 있는 제제로의 치료에 의해 경감가능한 포유류에서의 질환 상태의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 질환 상태는 심방 및 심실 부정맥, 심부전 (울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전 포함), 프린쯔메탈 (변이체) 협심증, 안정형 및 불안정형 협심증, 운동 유발성 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 순환 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐 고혈압 및 간헐성 파행 중 하나 이상으로부터 선택되는 심혈관 질환이다. 또 다른 구현예에서, 질환 상태는 당뇨병 또는 당뇨병 말초 신경증이다. 추가적 구현예에서, 질환 상태는 하나 이상의 신경성 동통, 간질, 발작 또는 마비를 야기한다.

약학 조성물 및 투여

본 개시물에 따라 제공되는 화합물은 약학 조성물의 형태로 통상 투여된다. 따라서, 본 개시물은 활성 성분으로서 하나 이상의 기재된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 강화제, 가용화제 및 아쥬반트 (adjuvant) 를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물을 단독으로, 또는 기타 치료제와 조합하여 투여할 수 있다. 상기 조성물을 약학계에 익히 공지된 방식으로 제조한다 (예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 및 [Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조)

약학 조성물을 직장내, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함해, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 예를 들어 스텐트 또는 동맥-삽입된 원통형 중합체와 같은 함침 또는 코팅 장치를 통해, 예를 들어 참조문헌으로 포함된 이들 특허 및 특허 출원에 기재된 바와 같은 유사한 활용성을 갖는 제제의 허용된 투여 방식 중 어느 하나에 의해 단일 또는 다중 투여로 투여할 수 있다.

하나의 투여 방식은 비경구, 특히 주사에 의한 것이다. 본 개시물의 신규 조성물을 주사에 의한 투여로 혼입시킬 수 있는 형태는 수성 또는 유성 현탁물, 또는 에멀젼 (참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유 포함) 뿐만 아니라 엘릭시르 (elixir), 만니톨, 덱스트로오스, 또는 멸균 수용액, 및 유사 약학 비히클을 포함한다. 식염수에서의 수용액은 또한 주사용으로 편의적으로 사용되나, 본 개시물의 맥락에 있어서 별로 바람직하지는 않다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물유를 또한 활용할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산물의 경우에는 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 방지 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유도될 수 있다.

멸균 주사가능 용액을, 상기 계수된 바와 같은 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 요구량의 본 개시물에 따른 화합물을 혼입시킨 후, 여과 멸균시켜 제조한다. 일반적으로, 분산물을, 각종 멸균화 활성 성분을 상기 계수된 것들로부터 요구되는 기타 성분 및 염기성 분산 매질을 포함하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조한다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 일반적인 제조 방법은 이의 사전 멸균-여과 용액으로부터 활성 성분의 분말에 더하여 임의의 추가적인 목적하는 성분을 수득하는, 진공-건조 및 동결-건조 기법이다.

경구 투여는 본 개시물에 따른 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용정 등을 통해서일 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분을 통상적으로 부형제로 희석시키고/시키거나 캡슐, 사쉐 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 상기와 같은 담체 내에 동봉시킨다. 부형제가 희석제로서 기여하는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음) 의 형태일 수 있으며, 이는 활성 성분용 매질, 담체 또는 비히클로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지 (lozenge), 사쉐, 카시에 (cachet), 엘릭시르, 현탁물, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 까지의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 용액, 및 멸균 팩킹된 분말의 형태일 수 있다.

적합한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 제형물은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유; 습윤제; 에멀젼화 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.

본 개시물의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 활용함으로써 환자에게의 투여 이후의 활성 성분의 신속, 유지 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장물 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 포함하는 용해 시스템 및 삼투 펌프 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예가 U.S. 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902514; 및 5,616,345 에 제시되어 있다. 본 개시물의 방법에 사용되는 또 다른 제형물은 경피 전달 장치 ("패치") 를 활용한다. 상기 경피 패치를 사용해 조절된 양의 본 개시물의 화합물의 연속 또는 비연속 투입을 제공할 수 있다. 약학제의 전달을 위한 경피 패치의 사용 및 구성이 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139 를 참조하라. 상기 패치는 연속, 박동 또는 약학제의 요구 전달을 위해 구조화될 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 조성물은 단위 투여 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여 형태" 는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 일원화 투여로서 적합한 물리적으로 별개인 단위로서, 각 단위가 적합한 약학 부형제 (예를 들어, 정제, 캡슐, 앰플) 와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 산출된 소정량의 활성 물질을 포함하는 것을 칭한다. 상기 화합물은 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 경구 투여에 있어서는, 각 투여 단위는 1 mg 내지 2 g 의 본원에 기재된 화합물을 포함하고, 비경구 투여에 있어서는, 일부 구현예에서, 0.1 내지 700 mg 의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 그러나, 치료되는 병태, 선택되는 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그 관련 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 경중도 등을 포함해 관련 상황에 비추어 보았을 때, 실제로 통상 투여되는 화합물의 양이 내과의에 의해 결정되는 것으로 여겨질 것이다.

정제와 같은 고체 조성물의 제조를 위해, 주요 활성 성분을 약학 부형제와 혼합하여 본 개시물의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고체 사전제형 조성물을 형성한다. 이들 사전제형 조성물을 균질한 것으로 칭하는 경우, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 단위 투여 형태로 신속히 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통틀어 고르게 분산되어 있는 것을 의미한다.

본 개시물의 정제 또는 환약을 코팅시키거나, 또는 그렇지 않으면 화합시켜 연장 작용이라는 이점을 가능하게 하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있다 (외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 대한 엔벨로프 (envelope) 형태임). 위에서의 분해에 저항하도록 기여하고, 내부 성분이 온전히 십이지장을 통과하고 지연 방출되는 것을 가능하게 하는 장용층에 의해 2 개의 성분이 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용층 또는 코팅제에 사용될 수 있으며, 상기 물질은 다수의 중합체 산, 및 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다.

흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용가능한, 수성 또는 유기 용매 중의 현탁물 및 용액, 또는 그 혼합물, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 조성물을 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 사용함으로써 분무할 수 있다. 분무시킨 용액을 분무 장치로부터 직접 흡입할 수 있거나, 또는 분무 장치를 안면마스크 텐트 또는 간헐적 정압 호흡기에 부착시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 용액, 현탁물 또는 분말 조성물을 적절한 방식으로 제형물을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여할 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 개시물은 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체 및 상기 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 프로드러그, 입체이성질체 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

병용 치료

본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커의 투여로 치료받는 환자들은 때로는 기타 치료제로의 치료로부터 유익함을 얻는 질환 또는 병태를 나타낸다. 이들 질환 또는 병태는 심혈관 성질일 수 있거나, 또는 폐 장애, 대사 장애, 위장 장애 등과 관련 있을 수 있다. 추가로, 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커의 투여로 치료받는 일부 관상동맥 환자들은 항생물질, 진통제, 및/또는 항우울제 및 항불안제인 치료제로의 치료로부터 유익함을 얻을 수 있는 병태를 나타낸다.

심혈관제 병용 치료

기타 치료제로의 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커의 병용 치료로부터 유익함을 얻을 수 있는 심혈관 관련 질환 또는 병태는 안정형 협심증, 불안정형 협심증 (UA), 운동 유발성 협심증, 변이체 협심증을 포함하는 협심증, 부정맥, 간헐성 파행, 비-STE 심근경색 (NSTEMI) 을 포함하는 심근경색, 폐 동맥성 고혈압증을 포함하는 폐 고혈압, 울혈성 (또는 만성) 심부전 및 이완성 심부전 및 보존된 박출계수를 갖는 심부전 (확장성 기능이상), 급성 심부전을 포함하는 심부전, 또는 순환 허혈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

심혈관 관련 질환 또는 병태를 치료하기에 적합한 치료제는 항-협심증제, 심부전제, 안티트롬보틱제, 부정맥치료제, 항고혈압제 및 지질저하제를 포함한다.

심혈관 관련 병태를 치료하기에 적합한 치료제로의 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커의 공-투여는 환자가 현재 받는 케어 치료법 기준의 향상을 가능하게 한다.

항- 협심증제

항-협심증제는 베타-블로커, 칼슘 채널 블로커 및 니트레이트를 포함한다. 베타 블로커는 심박수의 감소 및 덜 격렬한 심장 수축을 초래하는, 그 작업량을 감소시킴으로써 심장의 산소에 대한 필요성을 감소시킨다. 베타-블로커의 예는 아세부톨롤 (Sectral), 아테놀롤 (Tenormin), 베탁솔롤 (Kerlone), 비소프롤롤/히드로클로로티아지드 (Ziac), 비소프롤롤 (Zebeta), 카르테올롤 (Cartrol), 에스몰롤 (Brevibloc), 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 메토프롤롤 (Lopressor, Toprol XL), 나돌롤 (Corgard), 프로프라놀롤 (Inderal), 소탈롤 (Betapace) 및 티몰롤 (Blocadren) 을 포함한다.

니트레이트는 동맥 및 정맥을 확장시킴으로써 관상동맥 혈류를 증가시키고 혈압을 감소시킨다. 니트레이트의 예는 니트로글리세린, 니트레이트 패치, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드-5-모노니트레이트를 포함한다.

칼슘 채널 블로커는 혈관이 이완되도록 유도함으로써 심장에 혈액 및 산소의 공급을 증가시키는, 심장 및 혈관의 세포 내에 칼슘의 정상적 유동을 방지한다. 칼슘 채널 블로커의 예는 암로디핀 (Norvasc, Lotrel), 베프리딜 (Vascor), 딜티아젬 (Cardizem, Tiazac), 펠로디핀 (Plendil), 니페디핀 (Adalat, Procardia), 니모디핀 (Nimotop), 니솔디핀 (Sular), 베라파밀 (Calan, Isoptin, Verelan) 및 니카르디핀을 포함한다.

심부전제

심부전의 치료에 사용되는 제제는 이뇨제, ACE 저해제, 혈관확장제 및 강심배당체를 포함한다. 이뇨제는 조직 및 순환계에서의 과량의 유체를 제거함으로써 수많은 심부전 증상을 경감시킨다. 이뇨제의 예는 히드로클로로티아지드, 메톨라존 (Zaroxolyn), 푸로세미드 (Lasix), 부메타니드 (Bumex), 스피로놀락톤 (Aldactone) 및 에플레레논 (Inspra) 을 포함한다.

안지오텐신 전환 효소 (ACE) 저해제는 혈관을 팽창시키고 혈류에 대한 저항성을 감소시킴으로써 심장에서의 작업량을 감소시킨다. ACE 저해제의 예는 베나제프릴 (Lotensin), 카프토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 포시노프릴 (Monopril), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril), 모엑시프릴 (Univasc), 페린도프릴 (Aceon), 퀴나프릴 (Accupril), 라미프릴 (Altace) 및 트란돌라프릴 (Mavik) 을 포함한다.

혈관확장제는 혈관을 이완시키고 팽창시킴으로써 혈관에서의 압력을 감소시킨다. 혈관확장제의 예는 히드랄라진, 디아족시드, 프라조신, 클로니딘 및 메틸도파를 포함한다. ACE 저해제, 니트레이트, 칼륨 채널 활성화제 및 칼슘 채널 블로커는 또한 혈관확장제로서 작용한다.

강심배당체는 심장의 수축력을 증가시키는 화합물이다. 이들 화합물은 심장의 양수량을 강화시키고, 불규칙적 심장박동 활성을 개선시킨다. 강심배당체의 예는 디지탈리, 디곡신 및 디기톡신을 포함한다.

안티트롬보틱제

안티트롬보틱제는 혈액의 응고력을 저해한다. 안티트롬보틱제의 3 개의 주요 유형이 존재한다 - 혈소판 저해제, 항응고제 및 혈전용해제.

혈소판 저해제는 혈소판의 응고력을 저해함으로써 동맥에서의 응고를 감소시킨다. 혈소판 저해제의 예는 아세틸살리실산 (아스피린), 티클로피딘, 클로피도그렐 (플라빅스), 디피리다몰, 실로스타졸, 페르산틴 술핀피라존, 디피리다몰, 인도메타신 및 당단백 llb/llla 저해제, 예컨대 아브식시마브, 티로피반 및 에프티피바티드 (Integrelin) 를 포함한다. 베타 블로커 및 칼슘 채널 블로커는 또한 혈소판-저해 효과를 갖는다.

항응고제는 혈전이 더 크게 성장하는 것을 방지하고, 새로운 응결의 형성을 방지한다. 항응고제의 예는 비발리루딘 (Angiomax), 와르파린 (Coumadin), 비분획화 헤파린, 저분자량 헤파린, 다나파로이드, 레피루딘 및 아르가트로반을 포함한다.

혈전용해제는 기존의 혈전을 분해시키도록 작용한다. 혈전용해제의 예는 스트렙토키나아제, 유로키나아제 및 테넥테플라제 (TNK) 및 조직 플라스미노겐 활성화제 (t-PA) 를 포함한다.

부정맥치료제

부정맥치료제는 심박수 및 리듬의 장애를 치료하는데 사용된다. 부정맥치료제의 예는 아미오다론, 드로네다론, 퀴니딘, 프로카인아미드, 리도카인 및 프로파페논을 포함한다. 강심배당체 및 베타 블로커는 또한 부정맥치료제로서 사용된다.

아미오다론 및 드로네다론과의 조합은 후기 나트륨 채널 블로커 라놀라진 및 아미오아론 및 드로네다론의 최근 발견된 상승 효과에 있어서 특히 중요하다. U.S. 특허 출원 공개 번호 20100056536 및 U.S. 특허 출원 12/972,949 를 참조하라 (그 전문이 본원에 포함되어 있음).

항고혈압제

항고혈압제는 고혈압, 혈압이 지속적으로 정상보다 더 높은 병태를 치료하는데 사용된다. 고혈압은 울혈성 심부전, 죽상동맥경화증 및 응결 형성을 포함하는 심혈관 질환의 수많은 양태와 관련이 있다. 항고혈압제의 예는 알파-1-아드레날린 안타고니스트, 예컨대 프라조신 (Minipress), 독사조신 메실레이트 (Cardura), 프라조신 히드로클로라이드 (Minipress), 프라조신, 폴리티아지드 (Minizide) 및 테라조신 히드로클로라이드 (Hytrin); 베타-아드레날린 안타고니스트, 예컨대 프로프라놀롤 (Inderal), 나돌롤 (Corgard), 티몰롤 (Blocadren), 메토프롤롤 (Lopressor) 및 핀돌롤 (Visken); 중추 알파-아드레날린수용체 아고니스트, 예컨대 클로니딘 히드로클로라이드 (Catapres), 클로니딘 히드로클로라이드와 클로르탈리돈 (Clorpres, Combipres), 구아나벤즈 아세테이트 (Wytensin), 구안파신 히드로클로라이드 (Tenex), 메틸도파 (Aldomet), 메틸도파와 클로로티아지드 (Aldoclor), 메틸도파와 히드로클로로티아지드 (Aldoril); 조합된 알파/베타-아드레날린 안타고니스트, 예컨대 라베탈롤 (Normodyne, Trandate), 카르베딜롤 (Coreg); 아드레날린 뉴런 차단제, 예컨대 구아네티딘 (Ismelin), 레세르핀 (Serpasil); 중추 신경계-작용 항고혈압제, 예컨대 클로니딘 (Catapres), 메틸도파 (Aldomet), 구아나벤즈 (Wytensin); 항-안지오텐신 II 제제; ACE 저해제, 예컨대 페린도프릴 (Aceon) 카프토프릴 (Capoten), 에날라프릴 (Vasotec), 리시노프릴 (Prinivil, Zestril); 안지오텐신-II 수용체 안타고니스트, 예컨대 칸데사르탄 (Atacand), 에프로사르탄 (Teveten), 이르베사르탄 (Avapro), 로사르탄 (Cozaar), 텔미사르탄 (Micardis), 발사르탄 (Diovan); 칼슘 채널 블로커, 예컨대 베라파밀 (Calan, Isoptin), 딜티아젬 (Cardizem), 니페디핀 (Adalat, Procardia); 이뇨제; 직접 혈관확장제, 예컨대 니트로프루시드 (Nipride), 디아족시드 (Hyperstat IV), 히드랄라진 (Apresoline), 미녹시딜 (Loniten), 베라파밀; 및 칼륨 채널 활성화제, 예컨대 아프리칼림, 비마칼림, 크로마칼림, 엠마칼림, 니코란딜 및 피나시딜을 포함한다.

지질저하제

지질저하제는 혈액에 존재하는 콜레스테롤 또는 지방 당류의 양을 저하시키는데 사용된다. 지질저하제의 예는 벤자피브레이트 (Bezalip), 시프로피브레이트 (Modalim) 및 스타틴, 예컨대 아토르바스타틴 (Lipitor), 플루바스타틴 (Lescol), 로바스타틴 (Mevacor, Altocor), 메바스타틴, 피타바스타틴 (Livalo, Pitava), 프라바스타틴 (Lipostat), 로수바스타틴 (Crestor) 및 심바스타틴 (Zocor) 을 포함한다.

본 개시물에서, 급성 관상동맥 질환 사례로 제시되는 환자는 때로는 하나 이상의 대사 장애, 폐 장애, 말초 혈관 장애 또는 위장 장애와 같은 2 차 질병을 앓는다. 상기 환자는 하나 이상의 치료제와 조합하여 라놀라진을 환자에 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법의 치료로부터 유익함을 얻을 수 있다.

폐 장애 병용 치료

폐 장애는 폐 관련 임의의 질환 또는 병태를 칭한다. 폐 장애의 예는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지염 및 기종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 베타2 아고니스트 및 항콜린제를 포함하는 기관지확장제, 코르티코스테로이드 및 전해질 보충제를 포함한다. 폐 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 구체예는 에피네프린, 테르부탈린 (Brethaire, Bricanyl), 알부테롤 (Proventil), 살메테롤 (Serevent, Serevent Diskus), 테오필린, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent), 티오프로퓸 (Spiriva), 메틸프레드니솔론 (Solu-Medrol, Medrol), 마그네슘 및 칼륨을 포함한다.

대사 장애 병용 치료

대사 장애의 예는 유형 I 및 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 비만, 포도당 과민증, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤 및 상승된 트리글리세라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

대사 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 상기 섹션 "심혈관제 병용 치료" 에 기재된 바와 같은 항고혈압제 및 지질저하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용되는 추가적인 치료제는 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 알파-글루코시다아제 저해제 및 인크레틴 미메틱을 포함한다.

말초 혈관 장애 병용 치료

말초 혈관 장애는, 예를 들어 내부 장기, 팔 및 다리에 혈액을 공급하는 동맥이 죽상동맥경화증의 결과로서 완전히 또는 부분 차단되어지는 경우 발증되는 병태인 말초 동맥 질환 (PAD) 을 포함하는 심장 및 뇌의 외부에 위치해 있는 혈관 (동맥 및 정맥) 관련 장애이다.

위장 장애 병용 치료

위장 장애는 위장관 관련 질환 및 병태를 칭한다. 위장 장애의 예는 위식도역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환 (IBD), 위장염, 위염 및 위궤양 질환 및 췌장염을 포함한다.

위장 장애를 치료하는데 사용되는 치료제의 예는 양성자 펌프 저해제, 예컨대 판토프라졸 (Protonix), 란소프라졸 (Prevacid), 에소메프라졸 (Nexium), 오메프라졸 (Prilosec), 라베프라졸; H2 블로커, 예컨대 시메티딘 (Tagamet), 라니티딘 (Zantac), 파모티딘 (Pepcid), 니자티딘 (Axid); 프로스타글란딘, 예컨대 미소프로스톨 (Cytotec); 수크랄페이트; 및 제산제를 포함한다.

항생물질, 진통제, 항우울제 및 항불안제 병용 치료

급성 관상동맥 질환 사례로 제시되는 환자들은 라놀라진과 조합하여 항생물질, 진통제, 항우울제 및 항불안제인 제제 또는 치료제의 투여로부터 유익함을 얻는 병태를 나타낼 수 있다.

항생물질

항생물질은 세균 및 진균류 둘 모두를 포함하는 미생물의 성장을 중지시키거나, 또는 살생시키는 치료제이다. 항생물질제의 예는 페니실린 (amoxicillin), 세팔로스포린, 예컨대 세파졸린, 세푸록심, 세파드록실 (Duricef), 세팔렉신 (Keflex), 세프라딘 (Velosef), 세파클로르 (Ceclor), 세푸록심 악텔 (Ceftin), 세프트로질 (Cefzil), 로라카르베프 (Lorabid), 세픽심 (Suprax), 세프포독심 프록세틸 (Vantin), 세프티부텐 (Cedax), 세프디니르 (Omnicef), 세프트리악손 (Rocephin), 카르바페넴 및 모노박탐을 포함하는 β-락탐 항생물질; 테트라시클린류, 예컨대 테트라시클린; 마크롤라이드 항생물질, 예컨대 에리트로마이신; 아미노글리코시드, 예컨대 겐타미신, 토브라미신, 아미카신; 퀴놀론, 예컨대 시프로플록사신; 시클릭 펩티드, 예컨대 반코마이신, 스트렙토그라민, 폴리믹신; 린코사미드, 예컨대 클린다마이신; 옥사졸리디노, 예컨대 리네졸리드; 및 술파 항생물질, 예컨대 술피속사졸을 포함한다.

진통제

진통제는 통증을 경감시키는데 사용되는 치료제이다. 진통제의 예는 오피에이트 및 모르피노미메틱, 예컨대 펜타닐 및 모르핀; 파라세타몰; NSAID 및 COX-2 저해제를 포함한다. Na_V 1.7 및 1.8 나트륨 채널의 저해를 통해 신경성 동통을 치료하기 위한 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커의 능력에 있어서, 진통제와의 조합이 특히 고려된다. U.S. 특허 출원 공개 2009/0203707 을 참조하라.

항우울제 및 항불안제

항우울제 및 항불안제는 불안 장애, 우울증을 치료하는데 사용되는 상기 제제, 및 진정제 및 정신안정제로서 사용되는 것들을 포함한다. 항우울제 및 항불안제의 예는 벤조디아제핀, 예컨대 디아제팜, 로라제팜 및 미다졸람; 엔조디아제핀; 바르비투레이트; 글루테티미드; 클로랄 수화물; 메프로바메이트; 세르트랄린 (Zoloft, Lustral, Apo-Sertral, Asentra, Gladem, Serlift, Stimuloton); 에스시칼로프람 (Lexapro, Cipralex); 플루옥세틴 (Prozac, Sarafem, Fluctin, Fontex, Prodep, Fludep, Lovan); 벤라팍신 (Effexor XR, Efexor); 시탈로프람 (Celexa, Cipramil, Talohexane); 파록세틴 (Paxil, Seroxat, Aropax); 트라조돈 (Desyrel); 아미트리프틸린 (Elavil); 및 부프로피온 (Wellbutrin, Zyban) 을 포함한다.

따라서, 본 개시물의 하나의 양태는 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커 및 하나 이상의 치료제를 포함하는 조성물에 대해서 제공된다. 대안적 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커와 2 개 이상의 치료제를 포함한다. 추가의 대안적 구현예에서, 상기 조성물은 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커와 3 개 이상의 치료제, 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커와 4 개 이상의 치료제, 또는 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커와 5 개 이상의 치료제를 포함한다.

병용 치료 방법은 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커 및 치료제 또는 제제를 포함하는 단일 제형물의 공-투여, 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커 및 치료제 또는 제제를 포함하는 하나 초과의 제형물의 본질적으로의 동시 투여, 및 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커 및 치료제 또는 제제의 임의 순서로의 순차적 투여를 포함하며, 바람직하게는 본 개시물의 후기 나트륨 채널 블로커 및 치료제 또는 제제가 동시에 그 치료 효과를 발휘하는 기간이 존재한다.

화합물의 합성

본 개시물의 화합물을 당업계에 익히 공지된 방법 빛 본원의 개시물에 있어서 명백한, 본원에 개시된 방법 및 그 일반적 변형법을 이용해 제조할 수 있다. 종래적 및 익히-공지된 합성 방법을 본원의 기법에 추가하여 이용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 하나 이상의 식 I 로 기재된 구조를 갖는 화합물의 합성을 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성할 수 있다. 입수가능하다면, 시약을 Sigma Aldrich 또는 기타 화학 업체로부터 시중에서 구입할 수 있다.

일반적 합성

본 개시물에 따른 화합물의 구현예를 하기 기재된 일반 반응식을 이용해 합성할 수 있다. 일반 반응식을, 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 기타 물질로 대체시킴으로써 상응하게 상이한 생성물을 유도함으로써 변경시킬 수 있음이 본원의 설명에 있어서 명백할 것이다. 합성에 대한 설명은 상응하는 생성물을 생성하기 위해 출발 물질이 얼마나 가변적일 수 있는지의 수많은 예를 제공하는 것으로 따른다. 치환기가 한정되어 있는 목적하는 생성물에 있어서, 필수적인 출발 물질은 일반적으로 검사에 의해 결정될 수 있다. 출발 물질을 시판원으로부터 입수하거나, 또는 공개된 방법을 이용해 합성한다. 본 개시물의 구현예인 화합물을 합성하는데 있어서, 합성되는 화합물의 구조의 검사는 각 치환기의 정체성을 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체성은 일반적으로 본원의 실시예에 있어서 단순 검사 과정에 의해 필수적인 출발 물질의 정체성을 명백하게 할 것이다.

합성 반응 파라미터

용어 "용매," "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 그와 함께 기재된 반응의 조건하에 불활성인 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함) 를 칭한다. 달리 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시물의 반응에 사용되는 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 일부 구현예에서는 질소하에 수행된다.

용어 "q.s." 는, 예를 들어 용액을 목적하는 부피로 만들기 위해 (즉, 100%) 언급된 기능을 달성하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.

본 개시물의 화합물을, 예를 들어 하기 일반 방법 및 절차를 이용해 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적인 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되는 경우, 기타 공정 조건이 또한 달리 언급되지 않는 한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 일반적 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정한 관능기가 목적하지 않은 반응을 겪지 않도록 하는데 필수적일 수 있다. 특정한 관능기의 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건 뿐만 아니라 각종 관능기를 위한 적합한 보호기가 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 본원에 이용된 참조문헌에 기재되어 있다.

나아가, 본 개시물의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 따라서, 목적하는 바에 따라, 상기 화합물을 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별적 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-농축 혼합물로서 제조 또는 단리시킬 수 있다. 모든 상기 입체이성질체 (및 농축 혼합물) 는 달리 지시되지 않는 한 본 개시물의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 농축 혼합물) 를, 예를 들어 당업계에 익히-공지된 입체선택성 시약 또는 광학 활성 출발 물질을 사용해 제조할 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세믹 혼합물을, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용해 분리시킬 수 있다.

하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그 명백한 변형법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 수많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemce 또는 Sigma (St. Louis, Missouri, USA) 와 같은 시판사로부터 입수가능하다. 그 밖의 것들은 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989)], [Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], [March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5^th Edition, 2001)] 및 [Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)] 와 같은 표준 참조 텍스트에 기재된 절차 또는 그 명백한 변형법으로 제조할 수 있다.

식 I 의 화합물의 합성

식 I 의 화합물을 일반적으로 우선 시중에서 입수될 수 있는 분자 코어 (1), 예를 들어 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 6-브로모-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 6-브로모-N-에틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-아민 등, 또는 데노보 (de novo) 합성될 수 있는 분자 코어 (1) 을 제공한 후, 스즈키 커플링으로 공지된 조건을 이용해 목적하는 R¹Q 치환기를 부착시켜 제조한다.

상기 공정이 식 I 의 화합물을 위한 반응식 I 에 하기 나타나 있다.

일반적으로, 식 (1) 의 할로겐화 화합물, 상기 경우에는 브롬화 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 식 R¹B(OH)₂ 의 적절히 치환된 보론산 유도체와 반응시킨다. 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 의 존재하에 약 120-170 ℃ 의 온도에서 약 10 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 저온에서, 즉 90-110 ℃ 에서 2 내지 5 일 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 식 I 의 생성물을 종래의 수단으로 단리시킨다.

각종 R 치환기를 R¹ 부분의 첨가 전후에 첨가하거나, 또는 개질시킬 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 예를 들어, 특정 구현예에서, R², R³, R⁴ 또는 R⁵ 부분을 R¹ 치환기의 첨가 전에 코어에 커플링시킬 수 있다. 또한, R² 치환기가 헤테로아릴 고리를 포함하는 경우에, R¹ 부분의 첨가 전후에 고리를 합성 및 고리화시킬 수 있다.

또한, 임의의 치환기의 첨가가 임의의 또는 모든 이성질체 생성물을 종래의 기법을 이용해 단리 및 정제할 수 있는, 수많은 이성질체 생성물의 제조를 유도할 수 있는 것으로 여겨질 것이다.

임의적 코어 합성

식 I 의 화합물을 데노보 합성시키는 경우, 화합물의 각종 성분을 전형적으로 코어 합성을 위한 적절한 반응물을 선택함으로써 확립시킨다. 이후, 목적하는 R¹, R², R³, R⁴ 또는 R⁵ 치환기를 제공하는 추가적인 변형법을 종래의 기법을 이용해 수행할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 식 I 의 화합물을 하기 반응식 II 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

일반적으로, 할로겐화 히드라진 화합물, 상기 경우에는 브롬화 화합물 2-1 을 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 또는 유사 제제를 사용해 고리화하여 화합물 2-2 를 수득한 후, 이를 용매, 예를 들어 수성 톨루엔-이소프로판올 중에 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 식 R¹-B(OH)₂ 의 적절히 치환된 보론산 유도체 또는 그 보론산 에스테르와 반응시킨다. 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 디클로로비스(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 의 존재하에 약 95 ℃ 의 온도에서 2 내지 4 일 동안 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 생성물 2-3 을 종래의 수단으로 단리시킨다. 이후, 화합물 2-3 을 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에 약 110 ℃ 의 온도에서 약 1 내지 5 시간 동안 알킬 할라이드 (W 는 할로임) 와 반응시켜 알킬화한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 식 I 의 생성물을 종래의 수단으로 단리시킨다.

R² 치환기를 R¹ 부분의 첨가 전 (반응식 1 에 나타낸 바와 같음) 또는 후 (반응식 II 에 나타낸 바와 같음) 에 첨가하거나, 또는 개질시킬 수 있는 것으로 여겨질 것이다.

R ² 기의 개질

또 다른 구현예에서, R² 기에서 히드록실 치환기를 포함하는 화합물을 하기 반응식 III 에 나타낸 바와 같이 합성한다.

화합물 2-3 을 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에 약 140 ℃ 의 온도에서 약 1 내지 2 시간 동안 옥시란 (R 은 알킬, 아릴 등임) 과 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화합물 3-1 (식 I 의 화합물) 을 종래의 수단으로 단리시킨다. 대안적으로, 화합물 3- 1 에서의 히드록실기를 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 알킬 할라이드를 사용해 알킬화하여 상응하는 알콕시 화합물을 수득할 수 있다.

또 다른 구현예에서, R² 기에서의 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시 치환기를 포함하는 화합물을 하기 반응식 IV 에 나타낸 바와 같이 합성한다.

화합물 2-3 을 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 디메틸아세트아미드와 같은 용매 중에 약 110 ℃ 의 온도에서 약 1 내지 5 시간 동안 히드록실기를 포함하는 알킬 할라이드로 알킬화한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 화합물 4-1 을 종래의 수단으로 단리시킨다. 이후, 화합물 4-1 을 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에 아릴/헤테로아릴 할라이드 (Ar 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 할로임) 로 처리하여 화합물 4-2 (식 I 의 화합물) 를 수득하며, 이를 종래의 수단으로 단리시킨다.

또 다른 구현예에서, 하기 반응식 V 에 나타낸 바와 같은 미츠노부 반응을 통해 R² 기를 도입시켜 식 I 의 화합물을 제조할 수 있다.

화합물 2.3 및 트리페닐포스핀 (PPh₃) 을 THF 와 같은 용매 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 알코올 (R 은 알킬, 아릴이고, n = 1-6 임) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) 로 실온에서 처리한다. 수 시간 동안 교반한 후, 화합물 5-1 (식 I 의 화합물) 을 종래의 수단으로 단리시킨다.

또 다른 구현예에서, R² 에서의 옥사졸-2-일메틸기를 하기 반응식 VI 에 나타낸 바와 같이 도입시킬 수 있다.

아미노알코올 6- 1 에서의 히드록시기를 실릴기와 같은 종래의 보호기로 보호시켜 화합물 6-2 (P=보호기) 를 수득한다. 이후, 화합물 6- 2 를 i-Pr₂NEt (디이소프로필에틸아민) 와 같은 염기의 존재하에 CH₂Cl₂ 와 같은 용매의 존재하에 0 ℃ 에서 크롤로아세틸 클로라이드로 처리하여 화합물 6-3 을 수득한다. 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 DMF 와 같은 용매 중에 화합물 6-3 과 화합물 2-3 을 커플링시킨 후 보호기를 제거하여 화합물 6- 4 를 수득한다. 화합물 6- 4 를 THF 와 같은 용매 중에 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난으로 처리하여 목적하는 케톤 또는 알데히드, 화합물 6- 5 를 수득한다. 수 시간 동안 70-100 ℃ 에서의 화합물 6-5 와 POCl₃ 과의 분자내 결정화를 통해 목적하는 옥사졸, 화합물 6-6 (식 I 의 화합물) 을 수득한다.

또 다른 구현예에서, R² 에서의 아릴기를 하기 반응식 VII 에 나타낸 바와 같은 스즈키 반응을 이용해 추가 치환시킬 수 있다.

화합물 7-1 을 상기 반응식 V (Ar 은 아릴이고, W 는 할로임) 에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있고, 이후 용매, 예를 들어 DMF 중에 약염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨의 존재하에 식 Ar'-B(OH)₂ 의 적절히 치환된 보론산 유도체와 반응시킨다. 적절한 리간드를 갖는 금속 촉매, 예를 들어 테트라(트리페닐포스핀) 팔라듐(IV) 의 존재하에 약 120-170 ℃ 의 온도에서 반응을 수행한다. 반응이 실질적으로 완료된 경우, 생성물 7-2 (식 I 의 화합물, Ar 및 Ar' 는 독립적으로 아릴임) 를 종래의 수단으로 단리시킨다.

또 다른 구현예에서, R² 로서의 헤테로아릴기를 포함하는 식 I 의 화합물을 하기 반응식 VIII 에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.

화합물 8-1 (W 는 할로임) 및 헤테로아릴 할라이드 (HetAr 은 헤테로아릴이고, W' 는 할로임) 의 혼합물을 밀봉 마이크로웨이브 바이알 중에 두고, 마이크로웨이브 반응기에서 약 1-3 시간 동안 약 160 ℃ 로 가열한다. 생성물을 종래의 수단으로 단리시켜 화합물 8- 2 를 수득하며, 이를 반응식 II 에 기재된 바와 같은 스즈키 조건에서 화합물 8-3 (식 I 의 화합물) 을 수득한다.

하기 실시예는 본 개시물의 일부 구현예를 입증하는데 포함된다. 후속하는 실시예에 개시된 기법이 본 개시물의 시행시 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기법을 나타내는 것으로 당업자에 의해 인지되어야 하고, 따라서 그 시행을 위한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 당업자는 본 개시물에 비추어 본 개시물의 취지 및 범위로부터 출발하지 않아도 여전히 비슷한 또는 유사한 결과를 수득하고 개시된 특정 구현예에서 수많은 변형이 있을 수 있는 것으로 인지해야 한다. 실시예 108-196 에 나열된 화합물을 본원에 기재된 절차를 이용해 뿐만 아니라 당업자에 공지된 방법을 이용해 합성하였다. 실시예 207 의 표 2 및 3 에서 보이는 바와 같이, 이들 화합물을 합성하고 생물학적 활성에 대해 시험하였다.

실시예

실시예 1

식 I 의 화합물의 제조

A. R ¹ 이 4- 트리플루오로메톡시페닐인 식 I 의 화합물의 제조

단계 1 - 6- 브로모 -[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 코어 합성 제조

500 mL 아세토니트릴 중의 40 g 5-브로모-2-히드라지닐피리딘 (212 mmol) 및 38 g 1,1'-카르보닐디이미다졸 (234 mmol) 의 현탁물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응물을 밤새 실온으로 냉각하였다. 그 침전물을 여과로 수합하였다. 밝은 갈색 고체로서 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 수합하였다.

단계 2 - R ¹ 부분의 첨가

200 mL 탈기된 2:1:1 톨루엔:이소프로판올:물 중의 6.4 g 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (31.3 mmol), 12.4 g 4-(트리플루오로메톡시)페닐 보론산 (60.0 mmol), 12.4 g 탄산칼륨 (90.0 mmol) 및 1.1 g Pd(dppf)Cl₂ 의 혼합물을 밀봉 용기에서 95 ℃ 에서 가열하였다. 3 일 후, 수성층을 디캔팅 (decanting) 하고, 유기물을 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하여 진회색 고체로서 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 수득하였다.

단계 2 - R ² 부분의 첨가

2 mL DMA 중의 90 mg 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (0.30 mmol), 40 mg 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.30 mmol) 및 23 mg 탄산칼륨 (0.17 mmol) 의 혼합물을 110 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 36 mL 5% 이후 60 mL 5-50% 이후 120 mL 50% 로 용리시킨 12 g 실리카상에서 컬럼 정제하였다. 2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 황색 고체로서 단리시켰다.

대안 단계 2 - 미츠노부 반응을 통한 R ² 부분의 첨가

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50.0 mg, 0.169 mmol), (3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올 (38.6 mg, 0.2535, 1.5 당량) 및 PPh₃ (60.5 mg, 0.2535 mmol, 1.5 당량) 을 질소 분위기하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 플라스크에 THF (3 mL) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40%, 110.5 mg, 0.2535 mmol, 1.5 당량) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취-HPLC 상에 직접 적재하여 밝은 황색 결정으로서 2-((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 수득하였다. FTIR (ATR) 1710 cm^-1 (CO).

대안 단계 2 - R ² 부분의 첨가

2 mL DMA 중의 100 mg 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (0.34 mmol), 61 mg 과이어콜 글리시딜 에테르 (0.34 mmol) 및 93 mg 탄산칼륨 (0.68 mmol) 의 혼합물을 140 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 농축시켰다. 그 잔류물을 물, 0.1% TFA 및 아세토니트릴, 0.1% TFA 로 용리시킨 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 2-(2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 호박색 고체로서 수합하였다.

임의 단계 3 - R ² 부분의 2 차 개질

N₂ 하에 2 mL 무수 테트라히드로푸란 중의 2-(2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 용액에 3 mg NaH 를 60% 오일 분산물 (79 nmol) 로서 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 5 μL MeI (79 nmol) 를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 농축시키고, 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시킨 분취 TLC 로 정제하였다. 2-(2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 황백색 고체로서 수합하였다.

B. R ¹ 및 R ² 가 가변적인 식 I 의 화합물의 제조

유사하게, 기타 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르를 4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로 임의 치환시키고/시키거나 기타 할로겐화 R² 반응물을 치환시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1A 의 절차를 따라 하기 식 I 의 화합물을 제조하였다:

2-(퀴놀린-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 13)

2-(퀴놀린-8- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 202)

2-(피리딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 16)

2-(피리미딘-2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 203)

2-( 옥사졸 -2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 19)

2-(2- 모르폴리노에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 204)

C. R ¹ , R ² 및 R ³ 이 가변적인 식 I 의 화합물의 제조

유사하게, 기타 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르를 4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로 임의 치환시키고/시키거나 기타 할로겐화 R² 반응물을 치환시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1A 의 절차를 따라 기타 식 I 의 화합물을 제조할 수 있다.

유사하게, 기타 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르를 4-트리플루오로메톡시페닐보론산으로 임의 치환시키고/시키거나 기타 시판용 화합물을 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸로 치환시키는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1 의 절차를 따라 하기 실시예 2- 44 를 제조하였다.

실시예 2

2-((2- 메틸옥사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 197)

MS (ESI+) 375.0 (기본 피크, M+H⁺); 771.1 (2M+Na⁺).

실시예 3

6-(4- 클로로페닐 )-2-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 195)

MS (ESI+) 341.0 (기본 피크, ³⁵Cl-M+H⁺); 343.0 (³⁷Cl-M+H⁺); 703.1 (³⁵Cl₂-2M+Na⁺); 705.1 (³⁵Cl³⁷Cl-2M+Na⁺).

실시예 4

2-((4- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 192)

MS (ESI+) 375.0 (기본 피크, M+H⁺); 771.2 (2M+Na⁺).

실시예 5

2-((4- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 191)

MS (ESI+) 391.0 (기본 피크, M+H⁺); 803.2 (2M+Na⁺).

실시예 6

2-이소프로필-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 190)

MS (ESI+) 338.0 (기본 피크, M+H⁺); 697.2 (2M+Na⁺).

실시예 7

2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 189)

MS (ESI+) 378.0 (기본 피크, M+H⁺).

실시예 8

2- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 185)

MS (ESI+) 294.1 (기본 피크, M+H⁺); 609.1 (2M+Na⁺).

실시예 9

2-((5- tert - 부틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 184)

MS (ESI+) 417.1 (기본 피크, M+H⁺); 855.3 (2M+Na⁺).

실시예 10

2-((5- tert - 부틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 183)

MS (ESI+) 433.1 (기본 피크, M+H⁺); 887.3 (2M+Na⁺).

실시예 11

2-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-(4- 플루오로페녹시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 182)

MS (ESI+) 444.1 (기본 피크, M+H⁺); 909.3 (2M+Na⁺).

실시예 12

2-((4,5- 디메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 22)

MS (ESI+) 389.1 (기본 피크, M+H⁺); 799.2 (2M+Na⁺).

실시예 13

2-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 25)

MS (ESI+) 375.0 (기본 피크, M+H⁺); 771.1 (2M+Na⁺).

실시예 14

6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 171)

MS (ESI+) 280.0 (기본 피크, M+H⁺); 581.1 (2M+Na⁺).

실시예 15

2-((5- 시클로프로필 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 170)

MS (ESI+) 434.0 (기본 피크, M+H⁺); 889.1 (2M+Na⁺).

실시예 16

2-((3- 트리듀테로메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 169)

MS (ESI+) 395.0 (기본 피크, M+H⁺); 811.1 (2M+Na⁺).

실시예 17

2-((3-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 168)

MS (ESI+) 405.4 (기본 피크, M+H⁺); 427.4 (M+Na⁺); 832.2 (2M+Na⁺).

실시예 18

2-((3-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 167)

MS (ESI+) 389.5 (기본 피크, M+H⁺); 411.4 (M+Na⁺); 800.2 (2M+Na⁺).

실시예 19

2-((3-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 166)

MS (ESI+) 406.0 (기본 피크, M+H⁺); 428.0 (M+Na⁺); 833.1 (2M+Na⁺).

실시예 20

2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 165)

MS (ESI+) 390.1 (기본 피크, M+H⁺);801.2 (2M+Na⁺).

실시예 21

2-((3- 메틸이속사졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 164)

MS (ESI+) 391.0 (기본 피크, M+H⁺); 413.0 (M+Na⁺); 803.1 (2M+Na⁺).

실시예 22

2-((1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 163)

MS (ESI+) 390.1 (기본 피크, M+H⁺); 801.2 (2M+Na⁺).

실시예 23

6-(3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 155)

MS (ESI+) 410.0 (기본 피크, M+H⁺); 432.0 (M+Na⁺); 841.0 (2M+Na⁺).

실시예 24

2-((5-( 디플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메 톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 154)

MS (ESI+) 428.0 (기본 피크, M+H⁺); 450.0 (M+Na⁺); 877.1 (2M+Na⁺).

실시예 25

2-((3-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 153)

MS (ESI+) 422.0 (기본 피크, M+H⁺); 444.0 (M+Na⁺); 865.1 (2M+Na⁺).

실시예 26

2- 신나밀 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 151)

MS (ESI+) 412.0 (기본 피크, M+H⁺); 434.0 (M+Na⁺); 845.2 (2M+Na⁺).

실시예 27

6-(3,4- 디플루오로페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 150)

실시예 28

6-(4- 클로로페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 149)

실시예 29

2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 148)

MS (ESI+) 376.0 (기본 피크, M+H⁺); 773.1 (2M+Na⁺).

실시예 30

2-(1-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 147)

MS (ESI+) 406.1 (기본 피크, M+H⁺); 428.0 (M+Na⁺); 833.1 (2M+Na⁺).

실시예 31

6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 143)

MS (ESI+) 322.0 (기본 피크, M+H⁺); 665.1 (2M+Na⁺).

실시예 32

2-((5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 142)

실시예 33

6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 140)

MS (ESI+) 418.1 (기본 피크, M+H⁺).

실시예 34

2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 137)

실시예 35

6-(3,4- 디클로로페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 134)

MS (ESI+) 346.0 (³⁵Cl₂-M+H⁺); 348.0 (³⁵Cl³⁷Cl-2M+Na⁺); 773.0 (³⁵Cl₄-M+Na⁺); 775.0 (기본 피크, ³⁵Cl₃ ³⁷Cl-2M+Na⁺); 776.9 (³⁵Cl₂ ³⁷Cl₂-2M+Na⁺).

실시예 36

6-(4- 벤조일페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 131)

실시예 37

2-((5-( 메톡시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 128)

MS (ESI+) 422.1 (기본 피크, M+H⁺); 444.0 (M+Na⁺); 865.1 (2M+Na⁺).

실시예 38

6-(3,5- 디플루오로 -4- 페녹시페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 127)

MS (ESI+) 436.1 (기본 피크, M+H⁺); 458.0 (M+Na⁺); 893.1 (2M+Na⁺).

실시예 39

2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리메틸실릴 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 110)

MS (ESI+) 380.1 (기본 피크, M+H⁺); 402.1 (M+Na⁺); 781.2 (2M+Na⁺).

실시예 40

6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 93)

MS (ESI+) 418.1 (기본 피크, M+H⁺); 440.1 (M+Na⁺); 857.2 (2M+Na⁺).

실시예 41

2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(2- 메틸 -4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 87)

MS (ESI+) 406.2 (기본 피크, M+H⁺).

실시예 42

2-( 크로만 -2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 77)

MS (ESI+) 442.1 (기본 피크, M+H⁺); 905.2 (2M+Na⁺).

실시예 43

2-(2-(p- 톨릴옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 75)

MS (ESI+) 430.1 (기본 피크, M+H⁺); 452.0 (M+Na⁺); 881.2 (2M+Na⁺).

실시예 44

2-(3-(3-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-일) 프로폭시 ) 벤조니트릴 (화합물 70)

MS (ESI+) 455.1 (기본 피크, M+H⁺); 931.2 (2M+Na⁺).

유사하게, 기타 치환된 히드라지노피리딘 유도체를 5-브로모-2-히드라지닐피리딘으로 임의 치환시키는 것을 제외하고는, 상기 절차를 따라 하기 실시예 45-47 을 제조하였다.

실시예 45

8- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 196)

MS (ESI+) 310.0 (기본 피크, M+H⁺); 332.0 (M+Na⁺); 641.1 (2M+Na⁺).

실시예 46

5- 메틸 -2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 188)

MS (ESI+) 406.1 (기본 피크, M+H⁺); 428.0 (M+Na⁺); 833.2 (2M+Na⁺).

실시예 47

5- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 187)

실시예 48

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(5-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-2- 일 옥시)에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 180)

대안 단계 2 - R ² 부분의 첨가

상기 실시예 1 로부터의 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (825 mg) 을 DMA (10 mL) 중에 용해시키고, 2-브로모에탄올 (1.0 g) 및 탄산칼륨 (235 mg) 을 첨가하였다. 밤새 110 ℃ 에서 가열하였다. 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 / 헥산) 로 정제하였다. 2-(2-히드록시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 백색 고체로서 수득하였다 (830 mg). m/z (ESI) = 340.0 (기본 피크, M+H⁺); 701.1 (2M+Na⁺). 2-(2-히드록시에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50 mg) 을 건조 DMF 중에 용해시키고, NaH 현탁물 (12 mg, 오일 중 60%) 을 첨가한 직후, 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (54 mg) 을 첨가하였다. 농축시키고, 에틸 아세테이트 / 헥산 구배를 사용하는 실리카상에서 정제하여 백색 고체로서 화합물 180 을 수득하였다 (71 mg). m/z (ESI) = 486.1 (기본 피크, M+H⁺); 508.1 (M+Na⁺); 993.2 (2M+Na⁺).

유사하게, 기타 반응성 친전자성 시약을 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘으로 임의 치환시키고, 기타 브로모알코올을 2-브로모에탄올로 임의 치환시키는 것을 제외하고는, 상기 절차를 따라 하기 실시예 49-71 을 제조하였다.

실시예 49

2-(2-(4-( 시클로프로필메톡시 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로 메톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 179)

MS (ESI+) 488.1 (기본 피크, M+H⁺); 997.3 (2M+Na⁺).

실시예 50

2-(2-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플 루오로메톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 178)

MS (ESI+) 516.1 (기본 피크, M+H⁺); 538.1 (M+Na⁺); 1053.2 (2M+Na⁺).

실시예 51

2-(2-(4- 이소프로폭시피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 177)

MS (ESI+) 476.1 (기본 피크, M+H⁺); 973.3 (2M+Na⁺).

실시예 52

2-(2-( 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 174)

MS (ESI+) 457.1 (기본 피크, M+H⁺); 935.2 (2M+Na⁺).

실시예 53

2-(2-(2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)에톡시)피리미딘-4-일옥시)아세토니트릴 (화합물 160)

MS (ESI+) 473.1 (기본 피크, M+H⁺); 495.0 (M+Na⁺); 967.2 (2M+Na⁺).

실시예 54

2-(2-(4-( 메틸티오 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 159)

MS (ESI+) 464.0 (기본 피크, M+H⁺); 949.1 (2M+Na⁺).

실시예 55

2-(2-(이소퀴놀린-1- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 141)

MS (ESI+) 467.1 (기본 피크, M+H⁺); 489.0 (M+Na⁺); 955.2 (2M+Na⁺).

실시예 56

2-(2-(4-(디메틸아미노)-5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루 오로메톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 126)

MS (ESI+) 479.1 (기본 피크, M+H⁺); 979.2 (2M+Na⁺).

실시예 57

6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-2-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 120)

MS (ESI+) 460.1 (기본 피크, ³⁵Cl-M+H⁺); 462.0 (³⁷Cl-M+H⁺); 941.1 (³⁵Cl₂-2M+Na⁺).

실시예 58

6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-2-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 122)

MS (ESI+) 444.0 (기본 피크, M+H⁺); 908.9 (2M+Na⁺).

실시예 59

2-(2-(피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리메틸실릴 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 123)

MS (ESI+) 406.0 (기본 피크, M+H+); 832.9 (2M+Na⁺).

실시예 60

2-(2-(5- 메톡시피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 116)

MS (ESI+) 448.1 (기본 피크, M+H⁺); 917.1 (2M+Na⁺).

실시예 61

2-(2-(4- 페닐피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 115)

MS (ESI+) 494.1 (기본 피크, M+H⁺); 1009.2 (2M+Na⁺).

실시예 62

2-(2-(4- 에톡시피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 106)

MS (ESI+) 462.1 (기본 피크, M+H⁺); 945.2 (2M+Na⁺).

실시예 63

2-(2-(5- 클로로피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 92)

MS (ESI+) 452.0 (기본 피크, ³⁵Cl-M+H⁺); 454.0 (³⁷Cl-M+H⁺); 925.0 (³⁵Cl₂-2M+Na⁺).

실시예 64

2-(2-(4- 시클로프로필피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 90)

MS (ESI+) 458.1 (기본 피크, M+H⁺); 937.2 (2M+Na⁺).

실시예 65

2-(2-(4,6-디메틸피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 88)

MS (ESI+) 446.1 (기본 피크, M+H⁺); 913.2 (2M+Na⁺).

실시예 66

2-(3-(피라진-2- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 85)

MS (ESI+) 418.0 (기본 피크, M+H⁺); 440.0 (M+Na⁺).

실시예 67

2-(2-(5- 메틸피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 82)

MS (ESI+) 432.1 (기본 피크, M+H⁺); 885.2 (2M+Na⁺).

실시예 68

2-(2-( 피리다진 -3- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 81)

MS (ESI+) 418.0 (기본 피크, M+H⁺); 857.1 (2M+Na⁺).

실시예 69

2-(3-( 피리다진 -3- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 79)

MS (ESI+) 432.1 (기본 피크, M+H⁺); 885.2 (2M+Na⁺).

실시예 70

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 71)

MS (ESI+) 499.1 (기본 피크, M+H⁺); 1019.2 (2M+Na⁺).

실시예 71

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 72)

MS (ESI+) 485.0 (기본 피크, M+H⁺); 991.1 (2M+Na⁺).

실시예 1 에 기재된 절차를 이용해, 하기 실시예 72-88 을 제조하였다.

실시예 72

2-(2-(1H- 피라졸 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 35)

C₁₈H₁₄F₃N₅O₂, m/z (ESI) = 390.1 [M + H]⁺.

실시예 73

2-(2-(피리딘-2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 36)

실시예 74

2-(2-(4- 클로로 -1H- 피라졸 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 41)

실시예 75

2-(2-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 42)

실시예 76

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 62)

실시예 77

2-(2-(피리딘-3-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 73)

실시예 78

2-(2-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페 닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 97)

실시예 1 의 대안 단계 2 에 기재된 절차를 이용해, 하기 실시예 79- 89 를 제조하였다.

실시예 79

2-(2-(6- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 48)

실시예 80

2-(2-(3- 브로모피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 56)

실시예 81

2-(3-(4- 클로로피리딘 -3-일) 프로프 -2- 이닐 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 9 (화합물 68)

C₁₂H₁₂ClF₃N₄O₂, m/z (ESI) = 445.0 [M + H]⁺.

실시예 82

2-(2-(피리딘-2-일)프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 102)

실시예 83

2-(2-(6- 메톡시피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 103)

실시예 84

2-(2-(피리미딘-2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 111)

실시예 85

2-(2-(피리미딘-4-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 113)

실시예 86

2-(2-(피라진-2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 114)

실시예 87

2-(2-(3- 메틸피라진 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 117)

실시예 88

2-(2-(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 118)

실시예 89

2-(피리딘-2-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 34)

6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (100 mg, 0.467 mmol), K₂CO₃ (129 mg, 0.94 mmol) 및 2-플루오로피리딘 (1 mL) 의 혼합물을 밀봉 마이크로웨이브 바이알 중에 두고, 마이크로웨이브 반응기에서 90 분 동안 160 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물/EtOAC 로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 NaHCO₃ 및 염수로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (R_f = 0.23, 1:2 헥산:EtOAc) 로 정제하여 70 mg (51%y) 6-브로모-2-(피리딘-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 수득하였으며, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다 (M+1 = 292.1). 반응을 24 시간 내에 수행해도, 화합물 34 를 실시예 1 에 개시된 절차에 따라 합성하였다 (28%y).

실시예 90

2-(2-(4- 페닐 -1H- 이미다졸 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 45)

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (실 시예 1 에 따라 합성, 500 mg, 1.69 mmol) 을 5 ml DMF 중에 용해시키고, 1,2 디브로모에탄 (1.0 mL, 11.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 밤새 95 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물/EtOAC 로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 NaHCO₃ 으로 세정하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (R_f = 0.46, 1:1 헥산:EtOAc) 로 정제하여 2-(2-브로모에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온을 수득하였다. 1 mL DMF 중의 2-(2-브로모에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50 mg, 0.124 mmol) 의 용액에 K₂CO₃ (51 mg, 0.372 mmol) 및 4-페닐-1H-이미다졸 (36 mg, 0.249 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 SM 이 소모될 때까지 24-72 시간 동안 85 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 역상 HPLC 로 정제하여 화합물 100 을 수득하였다 (24 mg, 41%). GS-490257. C₂₄H₁₈F₃N₅O₂, m/z (ESI) = 466.2 [M + H]⁺.

실시예 91

2-(2-(4- 시클로프로필피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 57)

탈기된 디옥산 (1 mL) 중의 2-(2-(4-브로모피리딘-2-일)에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (실시예 1 에 따라 합성, 40 mg, 0.084 mmol), 시클로프로필 보론산 (22 mg, 0.25 mmol), dppf(Pd)Cl₂ (9.0 mg, 0.013 mmol), 탄산칼륨 (46 mg, 0.33 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 그 잔류물을 역상 HPLC 로 정제하여 백색 분말로서 화합물 57 을 수득하였다 (30 mg, 수율 81%). C₂₃H₁₉F₃N₄O₂, m/z (ESI) = 441.1 [M + H]⁺.

실시예 91 에 기재된 절차를 이용해, 하기 실시예 92- 94 를 제조하였다.

실시예 92

2-(2-(4- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 58)

메틸 보론산을 시클로프로필 보론산 대신에 사용하였다. C₂₁H₁₇F₃N₄O₂, m/z (ESI) = 415.1 [M + H]⁺.

실시예 93

2-(2-(3- 시클로프로필피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 60)

실시예 94

2-(2-(3- 메틸피리딘 -2-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 61)

메틸 보론산을 시클로프로필 보론산 대신에 사용하였다.

실시예 95

2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 83)

상기 화합물을 단계 순서를 뒤바꾸는 것을 제외하고는, 실시예 1 과 동일한 실험 조건을 이용해 합성하였다. 트리아졸론이 이미 알킬화를 겪은 결과로서, 후속의 스즈키 반응이 통상 훨씬 더 빠르게 발생한다. C₁₈H₁₄F₃N₅O₃, m/z (ESI) = 406.0 [M + H]⁺.

실시예 96

2-(3-(4,5- 디클로로 -2- 메톡시페녹시 )-2-히드록시프로필)-6-(4-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 198)

4,5-디클로로-2-메톡시페놀 (200.0 mg, 1.036 mmol), 에피클로로히드린 (958.6 mg, 10.36 mmol, 10 당량) 및 K₂CO₃ (1.43 g, 10.36 mmol, 10 당량) 을 질소 분위기하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 플라스크에 주위 온도에서 DMF (3 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하였다. 이후, 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물 (2-((4,5-디클로로-2-메톡시페녹시)메틸)옥시란 (248.7 mg, 0.998 mmol, 96.4%) 을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. 6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (47.2 mg, 0.169 mmol), 2-((4,5-디클로로-2-메톡시페녹시)메틸)옥시란 (50.5 mg, 0.2028 mmol, 1.2 당량) 및 K₂CO₃ (46.8 mg, 0.339 mmol, 2.0 당량) 을 질소 분위기하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 플라스크에 DMF (3 mL) 를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 (Celite) 를 통해 여과하고, 그 여과물을 분취 HPLC 에 주입하여 무색 오일로서 화합물 198 을 수득하였다 (24.3 mg, 0.0460 mmol, 27.2%). LCMS (EI: 70 eV) 552 (M⁺+2+Na), 551 (M⁺+1+Na), 550 (M⁺+Na), 530 (M⁺+2), 529 (M⁺+1), 528 (M⁺).

실시예 97

2-((2- 시클로프로필옥사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 181)

디클로로아세톤 (1.0 g, 7.876 mmol) 및 아세트아미드 (670.2 mg, 7.876 mmol, 1 당량) 를 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 상기 혼합물을 130 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DMF 중에 용해시키고, 정제용 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ = 25 g, AcOEt:헥산 = 1:3) 상에 적재하였다. 크로마토그래피를 통해 무색 오일로서 목적하는 옥사졸, (4-(클로로메틸)-2-시클로프로필옥사졸 (297.9 mg, 1.890 mmol, 24.0%) 을 수득하였다. 6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50.0 mg, 0.169 mmol), 4-(클로로메틸)-2-시클로프로필옥사졸 (40.0 mg, 0.2535 mmol, 1.5 당량), K₂CO₃ (46.7 mg, 0.338 mmol, 2 당량) 및 NaI (25.3 mg, 0.169 mmol, 1.0 당량) 를 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 상기 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 무명 조각을 통해 여과시킨 후, 분취 HPLC 내에 주입하였다. 정제를 통해 무색 결정으로서 화합물 194 를 수득하였다 (17.2 mg, 0.0413 mmol, 24.4%). LCMS (EI: 70 eV) 417 (M++1)

실시예 98

2-((5- 메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 172)

50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에, 1-메틸-2-아미노에탄올 (500.0 mg, 6.66 mmol) 및 이미다졸 (498.8 mg, 7.326 mmol, 1.1 당량) 을 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각한 후, TESOTf (1.76 g, 6.66 mmol, 1.0 당량) 를 동일한 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 오일로서 O-실릴화 아미노알코올, (2-(트리에틸실릴옥시)프로판-1-아민 (2.34 g) 을 수득하였다. 수득한 생성물을 후속 단계에 즉시 사용하였다.

2-(트리에틸실릴옥시)프로판-1-아민 (6.66 mmol) 및 i-Pr₂NEt (2.58 g, 19.98 mmol, 3.0 당량) 를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 크롤로아세틸 클로라이드 (1.5 g, 13.32 mmol, 2.0 당량) 의 용액을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일로서 미정제 생성물을 수득하였다 (8.39 g). 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ = 80 g, EtOAc/헥산 = 1:7 에서 1:3, Rf = 0.35) 로 정제하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 회전 증발기로 농축시켜 밝은 갈색 오일로서 목적하는 생성물, (2-클로로-N-(2-(트리에틸실릴옥시)프로필)아세트아미드 (859.4 mg) 를 수득하였다.

6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (99.0 mg, 0.355 mmol) 및 K₂CO₃ (98.1 mg, 0.71 mmol, 2.0 당량) 을 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 두었다. 상기 혼합물에 DMF (3 mL) 중의 2-클로로-N-(2-(트리에틸실릴옥시)프로필)아세트아미드 (94.4 mg, 0.355 mg, 1.0 당량) 의 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 및 이후 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일 및 고체로서 미정제 생성물을 수득하였다 (252.0 mg). 이후, 미정제 생성물을 CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 TFA (0.5 mL) 로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 용매 및 시약을 감압하에 제거하였다. 수득한 혼합물에 CH₂Cl₂ (5 mL) 를 첨가하여 현탁물을 형성하였다. 현탁물을 유리 여과기를 통해 여과하였다. 여과기상의 결정을 수합하였다 (N-(2-히드록시프로필)-2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)아세트아미드, 밝은 갈색 분말 (73.6 mg, 0.187 mmol, 52.6%). LCMS (EI: 70 eV) 417 (M⁺+Na), 395 (M⁺+1).

N-(2-히드록시프로필)-2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)아세트아미드 (30.0 mg, 0.0761 mmol) 를 THF (2 mL) 중의 데스-마틴 퍼요오디난 (64.6 mg, 0.1522 mmol, 2.0 당량) 으로 50 mL 둥근 바닥 플라스크 중에 실온에서 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 Na₂S₂O₃ 포화 수용액 (30 mL), NaHCO₃ 포화 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 연속하여 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 무색 결정으로서 목적하는 생성물, (2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-N-(2-옥소프로필) 아세트아미드 (30.3 mg, 0.077 mmol, >99%) 를 수득하였다. LCMS (EI: 70 eV) 415 (M⁺+Na), 393 (M⁺+1).

2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)-N-(2-옥소프로필)아세트아미드를 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 POCl₃ (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 70-90 ℃ 에서 2 시간 동안 및 이후 100 ℃ 에서 15 시간 동안 가열하였다. 감압하에 POCl₃ 을 제거한 후, 수득한 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액 (30 mL) 으로 켄칭 (quenching) 하였다. 그 전부를 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 분홍색 결정으로서 화합물 172 를 수득하였다 (30.3 mg, 0.0756 mmol, >99%). LCMS (EI: 70 eV) 397 (M⁺+Na), 375 (M⁺+1).

하기 실시예 99-101 을 본원에 기재된 절차를 이용해 제조하였다.

실시예 99

2-((4- 시클로프로필옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 194)

실시예 100

2-((4- 시클로프로필옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 193)

실시예 101

2-((4- 시클로프로필옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 199)

실시예 102

(2-(2,6- 디플루오로페네틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 63)

6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (50.0 mg, 0.169 mmol), 2-(2,6-디플루오로페닐)에탄올 (40.1 mg, 0.2535 mmol, 1.5 당량) 및 PPh₃ (66.5 mg, 0.2535 mmol, 1.5 당량) 을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에 THF (3 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 아조디카르복실레이트 (40% 톨루엔 용액, d = 0.956, 0.12 mL, 0.2535 mmol, 1.5 당량) 로 실온에서 처리하였다. 5 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 분취 HPLC 상에 직접 적재하였다. HPLC 정제를 통해 무색 결정으로서 화합물 63 을 수득하였다 (38.6 mg, 0.0887 mmol, 52.5%). LCMS (EI: 70 eV) 458 (M⁺+Na), 436 (M⁺+1). FTIR (ATR) 1701 (O=C).

실시예 103

2-(2,4- 디플루오로페네틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 -[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 78)

실시예 104

2-(3-(4- 플루오로페닐 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )[1,2,4] 트리 아졸로-[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 76)

실시예 105

2-(3-(3- 브로모 -4- 플루오로페닐 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 64)

실시예 106

2-(3-(4- 플루오로 -3-(피리딘-3-일) 페닐 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 121)

화합물 64 (70.0 mg, 0.137 mmol), 3-피리딘보론산 (25.3 mg, 0.2055 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh₃)₄ (7.9 mg, 0.00685 mmol, 0.05 당량) 를 2-5 mL 스미스 공정 바이알 중에 두었다. 질소 분위기하에, DMF (4 mL) 및 2M-Na₂CO₃ (1 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (Biotage, Optimizer) 를 이용해 160 ℃ 에서 10 분 동안 가열하였다. 가열 후, 상기 혼합물을 EtOAc (70 mL) 를 사용해 셀라이트 (3 g) 를 통해 여과하였다. 수득한 여과물을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂ = 25 g, EtOAc/헥산 = 1:1 에서 곧장 EtOAc) 로 정제하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 회전 증발기로 농축시켜 무색 오일로서 화합물 121 을 수득하였다 (46.7 mg, 0.0918 mmol, 67.0%). LCMS (EI: 70 eV) 509 (M⁺+1), 531 (M⁺+Na). FTIR (ATR) 1703 (C=O).

실시예 107

2-(3-(4- 플루오로 -3-( 옥사졸 -2-일) 페닐 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )-페닐)[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 119)

하기 실시예 108-196 을 본원에 기재된 절차를 이용해 합성하였다.

실시예 108

2-((4- 메틸 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 2)

실시예 109

2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 3)

실시예 110

2-((5- 메틸이속사졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 5)

실시예 111

2-((3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 6)

실시예 112

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-((5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 7)

실시예 113

2-(3-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 8)

실시예 114

2-((3-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로 메톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 9)

실시예 115

2-( 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸 -5- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 10)

실시예 116

2-((5-(2- 메톡시페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 11)

실시예 117

2-(4-( 트리플루오로메톡시 )벤질)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 12)

실시예 118

실시예 119

2-(1-(3-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 14)

실시예 120

2-((3-에틸-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 15)

실시예 121

2-((4- 페닐 -1,2,5- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 17)

실시예 122

2-((5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 18)

실시예 123

2-( 벤조[d]티아졸 -2- 일메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 20)

실시예 124

2-((5- 메틸 -2- 페닐옥사졸 -4-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 21)

실시예 125

2-(3- 페녹시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 24)

실시예 126

2-((1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 27)

실시예 127

2-(2- 페녹시에틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 28)

실시예 128

2-((3-벤질-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 29)

실시예 129

5- 메톡시 -2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡 시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 30)

실시예 130

2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(3- 페녹시페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 31)

실시예 131

6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 32)

실시예 132

2-((3-(2- 클로로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 33)

실시예 133

2-(3-(2- 메톡시페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 37)

실시예 134

2-(3-(4- 클로로페녹시 )-2-히드록시프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 38)

실시예 135

2-(2-(3- 페녹시피롤리딘 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 39)

실시예 136

2-(2-(4- 클로로페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 40)

실시예 137

2-(2-히드록시-3- 페녹시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 43)

실시예 138

2-(2-(2,6- 디메틸페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 44)

실시예 139

2-(2-(2- 클로로페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아 졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 46)

실시예 140

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥 시)에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 47)

실시예 141

2-(2-(피리딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 49)

실시예 142

2-(2-(4,4- 디플루오로피페리딘 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 50)

실시예 143

2-(3-(2- 플루오로페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 51)

실시예 144

2-(3-(2- 클로로페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 52)

실시예 145

6-(4-(4- 클로로페녹시 ) 페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 53)

실시예 146

2-(2-(3- 클로로페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 54)

실시예 147

2-(2-(4- 플루오로페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 55)

실시예 148

2-(4- 플루오로페네틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 59)

실시예 149

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(2-(6-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥 시)에틸)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 65)

실시예 150

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-2-(3-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )프로필)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 66)

실시예 151

2-(3-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 67)

실시예 152

=2-(2-(2- 메톡시페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 69)

실시예 153

2-(2-(3,3'- 바이피리딘 -6-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 74)

실시예 154

2-(3-(2- 클로로페녹시 )-2- 메톡시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 80)

실시예 155

2-(2-(2-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페녹시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 84)

실시예 156

2-(2-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메톡시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 86)

실시예 157

2-(3-(2- 클로로페녹시 )-2-(피리미딘-2- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 89)

실시예 158

(S)-2-(3- 메톡시 -2-(3-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 91)

실시예 159

(3-((3-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-일) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 아세테이트 (화합물 94)

실시예 160

(S)-2-(3-(2- 클로로페녹시 )-2- 메톡시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 95)

실시예 161

(R)-2-(3-(2- 클로로페녹시 )-2- 메톡시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 96)

실시예 162

2-(3-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )-2-히드록시프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 98)

실시예 163

2-(3-(2- 에톡시페녹시 )-2-히드록시프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 99)

실시예 164

2-(3-( 바이페닐 -2- 일옥시 )-2-히드록시프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 100)

실시예 165

2-(2-히드록시-3-(3-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -2(3H)-일) 프로폭시 ) 벤조니트릴 (화합물 101)

실시예 166

2-(3-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )-2- 메톡시프로필 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 104)

실시예 167

2-(2- 에톡시 -3-(4- 플루오로 -2- 메톡시페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 105)

실시예 168

2-(2-히드록시-3-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 107)

실시예 169

2-(2-히드록시-3-(2- 이소프로폭시페녹시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 108)

실시예 170

2-(4-(피리미딘-2- 일옥시 )테트라히드로푸란-3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 109)

실시예 171

2-(2-(2-옥소-3- 페녹시피롤리딘 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 112)

실시예 172

2-(2- 에톡시 -3-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 )프로필)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 124)

실시예 173

2-(4-(4- 에톡시피리미딘 -2- 일옥시 )테트라히드로푸란-3-일)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 125)

실시예 174

2-(2-(3-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-일) 에틸옥소 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-일) 에톡시 )피리미딘-4- 카르보 니트릴 (화합물 129)

실시예 175

2-(2-(5- 클로로 -4- 메톡시피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 130)

실시예 176

2-(2-(4-(4- 클로로페녹시 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 132)

실시예 177

2-(2-(4-(3,3- 디플루오로아제티딘 -1-일)-5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-(트 리플루오로 메톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 133)

실시예 178

2-(2-( 피롤로[1,2-a]피라진 -1- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 135)

실시예 179

2-((3-((3-옥소-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-2(3H)-일) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 디온 (화합물 136)

실시예 180

2-(2-(5- 플루오로피리미딘 -2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 138)

실시예 181

2-(2-(2- 클로로피리미딘 -5- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 139)

실시예 182

2-((5-(피리딘-2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 144)

실시예 183

2-((5-(3- 메틸피리딘 -2-일) 이속사졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 )페닐)-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 145)

실시예 184

6-(4-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 )-2-((5-( 히드록시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 146)

실시예 185

(S)-2-((5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-(트 리플루오로메 톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 152)

실시예 186

2-(2-(4-(2- 히드록시에톡시 )피리미딘-2- 일옥시 )에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 156)

실시예 187

2-((5-( 클로로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 157)

실시예 188

(R)-2-((5-(2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-(트 리플루오로메 톡시) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 158)

실시예 189

6-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-2-((3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 메틸 )-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 161)

실시예 190

2-((5-((피리미딘-2- 일옥시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 162)

실시예 191

2-((4,5- 디메틸옥사졸 -2-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a]피리딘 -3(2H)-온 (화합물 173)

실시예 192

2-((5-((피리딘-2- 일옥시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 175)

실시예 193

2-((5-((2- 에톡시페녹시 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 176)

실시예 194

(R)-2-(2-(3-(4- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)에틸)-6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 186)

실시예 195

6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 200)

실시예 196

2- 메틸 -6-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-3(2H)-온 (화합물 201)

실시예 197

하기 성분을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:

상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.

실시예 198

하기 성분을 사용해 정제 식 (I) 을 제조하였다:

성분들을 블렌딩하고 압착시켜 정제를 형성한다.

실시예 199

하기 성분을 포함하는 건조 분말 흡입제 제형물을 제조한다:

활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 상기 혼합물을 건조 분말 흡입기에 첨가한다.

실시예 200

각각이 30 mg 의 활성 성분을 포함하는 정제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 번호 20 메시 (mesh) U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 수득한 분말과 혼합한 후, 16 메시 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 건조시키고, 16 메시 U.S. 체에 통과시킨다. 이후, 사전에 번호 30 메시 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하며, 이를 혼합 후에 정제기에서 압착시켜 각각의 중량이 120 mg 인 정제를 수득한다.

실시예 201

각각이 25 mg 의 활성 성분을 포함하는 좌제가 하기와 같이 제조된다:

활성 성분을 번호 60 메시 U.S. 체에 통과시키고 필수적인 최소 열을 이용해 사전 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 이후, 상기 혼합물을 명목상 2.0 g 용량의 좌제 몰드에 붓고, 냉각시킨다.

실시예 202

각각이 5.0 mL 투여량 당 50 mg 의 활성 성분을 포함하는 현탁물은 하기와 같이 제조된다:

활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 블렌딩하고, 번호 10 메시 U.S. 체에 통과시킨 후, 수중의 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 사전 제조된 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 일부의 물로 희석하고, 교반하에 첨가한다. 이후, 충분한 물을 첨가하여 요구되는 부피를 생성한다.

실시예 203

피하 제형물을 하기와 같이 제조할 수 있다:

실시예 204

하기 조성물을 갖는 주사가능 제제를 제조한다:

실시예 205

하기 조성물을 갖는 국소 제제를 제조한다:

물을 제외한 상기 성분 모두를 수합하고, 교반하에 60 ℃ 로 가열한다. 이후, 60 ℃ 에서 충분량의 물을 격렬한 교반하에 첨가하여 상기 성분을 에멀젼화한 후, 물을 q.s. 100 g 첨가한다.

실시예 206

지효성 조성물

본 개시물의 지효성 제형물을 하기와 같이 제조한다: 화합물 및 pH-의존형 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 긴밀하게 혼합한다 (건조-블렌딩한다). 이후, 건조-블렌딩된 혼합물을 블렌딩된 분말 내에 분무된 강염기의 수용액의 존재하에 과립화시킨다. 그 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활유 (예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합하고, 정제로 압착시킨다. 일부 구현예에서, 강염기의 수용액은 수중의 (임의로는, 25% 이하의 수혼화가능한 용매, 예컨대 저급 알코올 함유) 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 전형적으로 수산화나트륨의 용액이다.

수득한 정제를 동정, 맛-차폐 목적을 위해 및 연하의 용이함을 개선하기 위해 임의의 필름-형성제로 코팅시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 필름 형성제는 2% 내지 4% 의 정제 중량 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제가 당업계에 익히 공지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Rohm. Pharma) 등을 포함한다. 이들 필름-형성제는 임의로는 착색제, 가소제 및 기타 보충 성분을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 압착 정제는 8 Kp 압착을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 내 화합물의 양에 따라 다를 것이다. 정제는 300 내지 1100 mg 의 무염기 화합물을 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 양의 무염기 화합물을 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 미치기 위해, 화합물 함유 분말을 습식 혼합하는 시간을 조절한다. 일부 구현예에서, 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10 분 범위일 것이고, 일부 구현예에서는, 2 내지 5 분 범위일 것이다. 과립화 후에, 입자를 과립기로부터 제거하고, 약 60 ℃ 에서 건조용 유동층 건조기에 둔다.

실시예 207

활성 시험을 본원에 기재된 방법 및 당업계에 익히 공지된 방법을 이용해 하기 실시예에서 수행한다.

나트륨 전류 스크리닝 어세이

후기 나트륨 전류 (Late INa) 및 피크 나트륨 전류 (Peak INa) 어세이를 자동화 전기생리학 플랫폼, PatchXpress 7000A (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) 에서 수행하며, 이는 한 번에 16 개 이하의 세포의 세포막을 통한 전류를 측정하기 위한 전 세포 패치 클램프 기법을 이용한다. 상기 어세이는 Millipore (Billerica, MA) 로부터 구입한 야생형 인간 심장 나트륨 채널, hNa_v1.5 를 이종 발현시키는 HEK293 (인간 배아 신장) 세포주를 사용한다. 베타 하위단위를 Na 채널 알파 하위단위와 공동발현시키지 않았다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지하고, 안정한 채널 발현을 배양 배지에서 400 μg/ml 게네티신으로 유지한다. 80-90% 의 세포가 단일이고 세포 군집의 부분이 아님을 확실시하기 위해 PatchXpress 에서의 사용을 위해 단리시킨 세포를 5 분 동안 Versene 1X 중에 인큐베이션한 후, 2 분 동안 0.0125% 트립신-EDTA 중에 인큐베이션한다 (둘 모두는 37 ℃). 실험을 24-27 ℃ 에서 수행한다.

Late INa 및 Peak INa 어세이 둘 모두를 위해, 직렬 저항 보상을 50% 로 설정하고, 전-세포 보상을 자동 수행한다. 전류를 10 kHz 에서 로우-패스 (low-pass) 여과하고, 31.25 kHz 에서 디지털화한다. 개방 나트륨 채널을 통한 전류는 DataXpress2 데이터베이스 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) 에 자동 기록되고 저장된다. DataXpress2 분석 소프트웨어를 이용해 분석을 수행하고, Excel 로 데이터를 수합한다.

화합물 스톡 (stock) 을 유리 바이알 내에서 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM 까지 일반적으로 제조한다. 일부 경우에, 화합물이 DMSO 중에 용해되지 않은 경우, 100% 에탄올 중에 제조한다. 스톡을 필요에 따라 초음파처리한다. Late INa 의 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기로 구성된다: 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 0.75 mM MgCl₂ 및 5 mM HEPES (NaOH 를 사용해 pH 를 7.4 로 조정). Peak INa 의 스크리닝을 위한 세포외 용액은 하기로 구성된다: 20 mM NaCl, 120 mM N-메틸-D 글루카민, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl₂, 0.75 mM MgCl₂ 및 5 mM HEPES (HCl 을 사용해 pH 를 7.4 로 조정). Late INa 및 Peak INa 어세이 둘 모두를 위한 세포 내부의 관류에 사용되는 세포내 용액은 하기를 포함한다: 120 mM CsF, 20 mM CsCl, 5 mM EGTA, 5 mM HEPES (CsOH 를 사용해 pH 를 7.4 로 조정). 화합물을 유리 바이알 내에서 10 μM 까지 세포외 용액 중에 희석한 후, 유리 벽 플레이트로 옮긴 후, 세포에 로봇식 첨가한다. 기선 전류의 측정용 Late INa 및 Peak INa 어세이를 위한 각 실험의 종료시에 사용되는 0Na 세포외 용액은 하기를 포함한다: 140 mM N-메틸-D-글루카민; 4 mM KCl; 1.8 mM CaCl₂; 0.75 mM MgCl₂; 5 mM HEPES (HCl 을 사용해 pH 를 7.4 로 조정).

Late INa 스크리닝 어세이

Late INa 어세이를 위해, 나트륨 채널을 -120 mV 의 홀딩 전위차 (holding potential) 로부터 250 밀리초 (ms) 동안 세포막을 -20 mV 로 감극시켜 10 초마다 활성화시킨다. -20 mV 전압 단계에 대응하여, 전형적인 Na_v1.5 나트륨 전류는 피크 음전류로 급속히 활성화된 후, 3-4 ms 내에 거의 완전히 불활성화된다.

모든 화합물을 후기 나트륨 전류의 차단에서의 그 활성을 측정하기 위해 시험한다. 10 μM Tefluthrin (피레트로이드) 를 세포외 용액에 첨가함으로써 Late INa 전류를 발생시키면서 Na 전류를 기록한다. 일부 실험을 위해, 또 다른 후기 INa 활성화제인 50 nM ATX II (말미잘 독소) 를 사용해 후기 성분을 발생시켰다. 둘 모두의 활성화제는 화합물에 의한 후기 성분의 차단이 용이하게 측정될 수 있기에 충분히 큰 후기 성분을 발생시킨다. 스크리닝의 목적을 위해, 후기 INa 를 Na 채널을 활성화시키기 위해 -20 mV 로 단계화한 후 225 ms 내지 250 ms 의 평균 전류로서 한정한다. 전 세포 기록 배치를 확립한 후, Na 전류의 후기 성분이 안정한 값에 도달하도록 후기 INa 활성화제를 16-17 분의 기간에 걸쳐 4 회 각 웰에 첨가한다. 이후, 화합물을 후기 INa 활성화제의 존재하에 7 또는 8 분의 기간에 걸쳐 3 번의 첨가로 첨가한다 (전형적으로, 10 μM). 측정은 전형적으로 세 번째 화합물의 첨가 종료시에 실시된다. 측정은 세 번째 화합물의 첨가 종료시에 실시되고, 그 값을, 0Na-ECF 의 2 번의 첨가 후 모든 Na⁺ 를 세포외 용액으로부터 제거하는 경우의 전류 수준으로 정상화한다. 그 결과가 후기 INa 의 %차단율로서 보고되어 있다.

Peak INa 스크리닝 어세이

화합물을 또한 Peak INa 에 대한 그 효과를 포함해 여러 기타 어세이에서의 그 효과에 대해 평가하였다. 후기 INa 에 대한 화합물의 스크리닝 후에, 선택된 화합물을 피크 INa 에 대한 그 효과를 포함해 여러 기타 어세이에서의 그 효과에 대해 평가한다. 상기 프로그램의 하나의 목표는 피크 INa 의 주요 차단을 피하는 것이다. 이 세포에서의 피크 INa 가 매우 클 수 있기 때문에, 인공물을 그 기록에 도입시켜 배쓰에서의 Na⁺ 의 농도를 20 mM 로 감소시키고, 비침투성 양이온을 첨가해 용액 (상기 용액 세부사항 참조) 의 이온 강도 및 삼투압을 유지하기 위해 제거된 Na⁺ 을 보상한다. 모든 측정값을, 0Na-ECF 의 2 번의 첨가 후 모든 Na⁺ 를 세포외 용액으로부터 제거한 경우의 전류 수준으로 정상화한다.

일부 경우에, 후기 INa 어세이로부터의 데이터를 이용해 피크 INa 에 대한 화합물의 효과를 측정하였다. 그러나, 때로는 피크 전류가 너무 커서 상기를 가능하게 하지 않으며, 이는 피크 INa 에 대한 효과를 평가하기 위한 개별 어세이의 수행을 요구한다. 원래의 피크 INa 어세이를 위해, -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 250 ms 동안 세포막을 -20 mV 로 감극시켜 10 초마다 채널을 활성화시킨다. 전 세포 기록 배치를 확립시킨 후, 기록된 전류를 6-7 분 동안 안정화시킨다. 화합물을 8-9 분의 기간에 걸쳐 3 번의 첨가로 10 μM 로 첨가한다. 피크 INa 의 분석은 일반적으로 시험 화합물에 의한 피크 전류의 %차단율을 측정하기 전에 런다운 (rundown) 을 위한 보정을 요구한다.

새로운 Peak INa 스크리닝 어세이를 개발해 낮은 자극 빈도 및 높은 자극 빈도 둘 모두에서의 피크 INa 에 대한 화합물의 효과의 평가를 가능하게 하였다. 상기 목표는 후기 INa 의 차단에 매우 선택적이지만 피크 INa 를 차단하지 않는 화합물을 발견하는 것이다. 0.1 Hz 의 낮은 자극 빈도는, 그 채널이 휴지 (밀폐) 상태에서 대부분의 시간을 보내고 토닉 차단 (TB) 에 관한 정보를 제공하는 경우에 화합물의 효과를 측정하는데 이용된다. 더 높은 자극 빈도 (3 Hz) 는 활성화 및 불활성화 상태에서 더 많은 시간을 보내고 사용-의존형 차단 (UDB) 의 측정을 제공하는 경우에 채널의 차단을 측정하는데 이용된다. 이 벤치마크 (benchmark) 화합물이 소량이지만 실험 조건하에 검출가능한 효과를 가질 수 있도록 -100 mV 홀딩 전위차 및 3 Hz 자극 빈도가 선택되었다 (신규 화합물과 벤치마크 화합물의 직접 비교가 가능함).

새로운 피크 INa 어세이를 위해, -100 mV 의 홀딩 전위차로부터 20 ms 동안 세포막을 0 mV 로 감극시켜 Na⁺ 채널을 활성화시킨다. 전 세포 기록 배치를 확립한 후, 그 기록이 안정화되는 정도를 평가하고 그 기록을 모니터링할 수 있도록 채널을 낮은 빈도 자극 (0.1 Hz) 으로 7 분 동안 자극시켜 개방시킨다. 상기 안정화 기간 후에, 자극 빈도를 2 분 동안 3 Hz 로 증가시킨 후, 0.1 Hz 로 되돌린다. 3 Hz 자극은 심지어 화합물의 부재하에도 피크 전류의 감소를 작게 유도하기 때문에, 화합물이 존재하지 않는 경우에는 각 세포에 대해 상기 내부 대조군을 사용하여 화합물이 존재하는 경우 3 Hz 자극으로부터 그 결과값을 보정한다. 대조군 조건하의 3 Hz 자극 이후에, 화합물을 첨가하기 전에 세포를 200 초 동안 회복시킨다. 화합물 (10 μM) 을 60 초 간격으로 3 회 첨가하면서, 차단 진전율을 모니터링하기 위해 0.1 Hz 에서 채널을 자극해 개방시킨다. 세 번째 화합물의 첨가 후에, 320 초의 대기 기간은 3 Hz 자극의 두 번째 기간이 개시되기 전에 평형이 가능하도록 한다. 3 Hz 자극의 두 번째 기간 전에 TB 를 측정한다. TB 및 UDB 둘 모두를 피크 INa 를 위한 런다운 보정을 혼입시켜 분석하고, UDB 를 화합물의 부재하에 피크 INa 에 대한 자극 프로토콜의 소량 사용-의존형 효과를 보상함으로써 산출한다.

hERG 스크리닝 어세이

화합물을 스크리닝하여 hERG 칼륨 채널의 차단시 그 활성을 시험하였다. hERG 채널을 CHO (차이니스 햄스터 난소) 세포주에서 이종 발현시킨다. 세포를 표준 조직 배양 절차로 유지시키고, 안정한 채널 발현을 배양 배지에서 500 μg/ml G418 로 유지시킨다. Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) 를 갖는 PatchXpress 자동화 패치 클램프에서의 시험을 위해 세포를 채취해 단일 세포로 단리시킨다.

하기 용액을 전기생리학적 기록에 사용한다. 외부 용액은 하기를 포함한다: 2 mM CaCl2; 2 mM MgCl2; 4 mM KCl; 150 mM NaCl; 10 mM 글루코오스; 10 mM HEPES (pH 7.4, 1 M NaOH 를 사용, 삼투성). 내부 용액은 하기를 포함한다: 140 mM KCl, 10 mM MgCl2, 6 mM EGTA, 5 mM HEPES, 5 mM ATP (KOH 를 사용해 pH 를 7.25 로 조정).

전압을 +20 mV 에서 -80 mV 홀딩 전위차로 단계화하는 경우 hERG 채널은 활성화된다. +20 mV 에서의 5 초 단계 동안, 채널이 활성화된 후, 대게 불활성화되고, 따라서 그 전류는 비교적 작다. -50 mV 에서 +20 mV 로 되돌리는 경우, 불활성화가 급격히 제거됨으로써 hERG 전류는 일시적으로 훨씬 더 커지고, 이후 채널은 닫힌다. 300 ms 동안의 -50 mV 로의 제 1 단계는 채널 활성화 이후 -50 mV 로의 단계 동안의 피크 진폭 측정을 위한 기선으로서 이용된다. -50 mV 에서의 피크 전류를 대조군 조건하에 및 화합물의 첨가 이후 둘 모두에서 측정한다.

모든 화합물을 유리 바이알에서 10 mM DMSO 스톡으로서 제조한다. 스톡 용액을 실온에서 약 2 분 동안 격렬한 볼텍싱 및 초음파처리로 혼합한다. 시험을 위해, 화합물을 유리 바이알에서 중간 희석 단계를 이용해 순수 DMSO 중에 희석한 후, 외부 용액 중에 작용 농도로 추가로 희석한다. 사용하기 20 분 이하 전에 희석물을 제조한다.

전-세포 배치를 달성한 후, 세포를 90 초 동안 모니터링하여 안정성을 평가하고, 66 초 동안 외부 용액으로 세정한다. 이후, 상기 기재된 전압 프로토콜을 12 초마다 및 전 절차를 통틀어 세포에 적용시킨다. 안정한 기록 파라미터를 갖고 특정한 건강 기준을 충족시키는 세포만을 화합물 첨가 절차에 진입하도록 한다.

0.1% DMSO 를 포함하는 외부 용액 (비히클) 을 세포에 적용시켜 우선 대조군 피크 전류 진폭을 확립시킨다. 전류를 3 내지 5 분 동안 안정화시킨 후, 1 μM 및 이후 10 μM 시험 화합물을 적용한다. 각 화합물 농축물을 4 회 첨가하고, 세포를 화합물의 효과가 정상 상태에 도달할 때까지 또는 최대 12 분 동안 시험 용액 중에 유지시킨다. 시험 화합물의 첨가 이후, 양성 대조군 (1 μM Cisapride) 을 첨가하고, 유효한 것으로 간주되는 실험의 경우에는 전류의 >95% 를 차단해야 한다. 외부 용액 컴파트먼트의 세정을 전류의 회복이 정상 상태에 도달할 때까지 수행한다. 데이터를 DataXpress, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale) 및 Origin 7 (Originlab Corp.) 을 이용해 분석한다.

L-유형 칼슘 채널 활성 웰-플레이트 어세이

세포 배양: IMR-32 (인간 신경아세포종) 세포를 The American Type Culture Collection 으로부터 입수하였다. 10% 소태아혈청, 2 mM 의 L-글루타민, 100 IU/ml 의 페니실린, 50 μg/ml 의 스트렙토마이신, 1% 의 나트륨 피루베이트, 1% 의 중탄산나트륨 및 1% 의 비-필수 아미노산이 보충된 MEM 중에 세포를 유지시켰다. 세포를 37 ℃ 의 가습화된 5% CO2/95% 공기 인큐베이터에서 배양시켰다. 배양 배지를 2 일마다 바꾸었고, 세포를 70-80% 컨플루언트 (confluent) 에 도달할 때까지 재배양시켰다.

어세이: IMR-32 세포를 200,000 개의 세포/웰의 밀도로 200 μl 배양 배지에서 밤새 Microtest 96-웰 Assay Plate (BD FALCONTM) 상에 시딩하였다. 배양 배지를 제거하고, 2 mM 프로베네시드를 포함하는 HBSS (1x Hank 의 평형 염 용액 + 20 mM HEPES, pH 7.4) 중의 120 μl Ca-4 염료 (MDS Analytical Technologies, Sunnyvale, CA) 로 대체하였다. 이후, 세포를 1 시간 동안 37 ℃ 에서 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 HBSS 중에 5 μM - 50 μM 로 희석하고, 40 μl 를 어세이 전에 세포 중에 첨가하였다. L-유형 칼슘 채널 활성 (최대-최소) 을 시험 화합물의 첨가 직후 FlexStation (Molecular Devices) 을 이용해 40 μl 의 1 μM (-)Bay K 8644 에 더하여 50 mM KCl (최종 농도) 을 첨가한 후 측정하였다. 이후, 화합물에 의한 L-유형 칼슘 채널 활성의 저해율을 산출하였다.

화합물을 시험하고, 기재된 어세이 방법을 이용해 후기 INa 및 Peak INa 어세이에서는 1 μM 및 10 μM 의 농도에서, 및 hERG 및 L-유형 칼슘 채널 어세이에서는 1 μM 및 10 μM 에서 유효한 것이 밝혀졌다. 어세이 결과는 시험된 화합물이, 예를 들어 후기 나트륨 전류를 저해 (또는 감소) 시킴으로써 후기 나트륨 전류의 조정제로서 활성을 나타내는 것으로 나타냈다.

화합물을 기재된 어세이 방법을 이용해 시험하였다. 데이터를 후기 INa 어세이에서는 10 μM 및 1 μM 농도로, 및 hERG 및 L-유형 칼슘 채널 어세이에서는 1 μM 및 10 μM 로 나열된 화합물을 시험함으로써 수득한다. 1 μM 농도에서 적어도 10% 이상 Late INa 를 저해하는 이들 화합물에 대한 데이터가 하기 표 2 에 나타나 있다.

상기 표 2 에 나타낸 어세이 결과는, 시험된 화합물이, 예를 들어 후기 나트륨 전류를 저해 (또는 감소) 시킴으로써 후기 나트륨 전류의 조정제로서 활성을 나타내는 것으로 나타낸다.

일부 구현예에서, 식 I 의 화합물의 효과는 후기 나트륨 전류에 있어서 특이적이고, 하나 이상의 기타 이온 채널에 있어서 거의 또는 어떠한 활성도 나타내지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 후기 나트륨 전류의 감소 활성을 갖는 화합물은 또한 피크 나트륨에 있어서 거의 또는 어떠한 활성도 나타내지 않을 것이다. 특정 구현예에서, 후기 나트륨 전류의 감소 활성을 갖는 화합물은 또한 hERG 칼륨 채널에 있어서 거의 또는 어떠한 활성도 나타내지 않을 것이다. 일부 구현예에서, 후기 나트륨 전류의 감소 활성을 갖는 화합물은 또한 L-유형 칼슘 채널에 있어서 거의 또는 어떠한 활성도 나타내지 않을 것이다. 예를 들어, 소정의 화합물은 본원에 기재된 어세이에서 후기 나트륨 전류의 30% (이상, 예를 들어 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과) 감소를 제공할 수 있고, 동일한 화합물은 피크 나트륨 전류, hERG 칼륨 채널 및 L-유형 칼슘 채널 중 하나 이상에 있어서 거의 또는 어떠한 활성도 나타내지 않을 수 있다. 이러한 점에서, "거의" 효과를 갖지 않는 화합물은 전형적으로 본원에 기재된 어세이를 이용해 측정하는 경우 소정의 활성에서 (예를 들어, Peak INa, hERG, L-유형 칼슘) 30% 미만의 감소 (예를 들어, 20% 미만의 감소, 15% 미만의 감소, 10% 미만의 감소) 를 나타낼 것이다. 이러한 점에서, "어떠한" 효과도 없는 것은 측정된 임의의 활성이 측정의 표준 오차 미만으로 대조군과 상이할 것임을 의미한다. 이러한 점에서 활성을 측정하는데 수행되는 어세이는 10 μM 의 농도 (또는 그렇지 않다면, 용해도의 상한) 의 화합물을 사용해 상기 기재된 바와 같이 수행되어야 한다.

L-유형 Ca2 + 채널 어세이 - ChanTest

선택된 화합물을 심장 L-유형 Ca² ⁺ 채널 (hCav1.2, 인간 CACNA1C 유전자로 인코딩 및 베타 2 하위단위와 공동발현, 인간 CACNB2 유전자로 인코딩, 및 알파2델타1, CACNA2D1 유전자로 인코딩) 의 차단을 위해 스크리닝하였다. Ca² ⁺ 채널을 CHO (차이니스 햄스터 난소) 세포주에서 이종 발현시킨다. 세포를 표준 조직 배양 절차에 따라 유지시키고, 안정한 채널 발현을 배양 배지에서 적절히 선택된 항생물질로 유지시킨다. Hank 의 평형 염 용액으로 2 회 세정하고, 세포를 트립신으로 처리하고, 세포를 배양 배지 중에 재-현탁시킴으로써 (20 mL 중 4-6 x10⁶ 개 세포) PatchXpress 자동화 패치 클램프 (Model 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 상에서의 시험을 위해 세포를 채취한다. 현탁물 중의 세포를 가습화된 95% 공기, 5% CO₂ 분위기 중에 37 ℃ 로 설정된 조직 배양 인큐베이터에서 10 분 동안 회복시킨다.

하기 용액을 전기생리학적 기록에 사용한다. 외부 용액은 하기를 포함한다 (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 글루코오스, 10 HEPES (pH 7.4, NaOH 를 사용함). 내부 용액은 하기를 포함한다 (mM): 130 Cs 아스파르테이트, 5 MgCl2, 5 EGTA, 4 ATP, 0.1 GTP, 10 HEPES (N-메틸-D-글루카민을 사용해 pH 를 7.2 로 조정).

비히클을 나이브 (naive) 세포 (n≥2, 이때 n=세포수) 에 5-10 분 노출 간격 동안 적용한다. 각 용액 교환을 4 반복으로 수행한다. 각 실험의 종료시에, 포화 농도의 니페디핀 (10 μM) 을 첨가해 hCav1.2 전류를 차단한다. 누전 전류를 디지털식으로 전체 막 전류 기록으로부터 뺀다.

시험 화합물 스톡 용액을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 의 첨가로 제조하고 동결 저장한다. 각 시험 화합물 DMSO 스톡을 용해를 촉진시키기 위해 주위 실온에서 20 분 이상 동안 초음파처리한다 (Model 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT). 스톡 용액을 표준 세포외 생리 식염수 용액 내에 희석함으로써 시험 화합물 농축물을 매일 신선하게 제조한다 (상기 참조). 화합물과 함께 첨가되는 DMSO 의 최대 % 는 0.1% 이다. 모든 시험 화합물 및 대조군 용액을 유리-라이닝된 96-웰 화합물 플레이트에 둔 후, PatchXpress 상에 적재한다.

각 시험 화합물의 1 또는 2 개의 농축물 (1, 10 μM) 을 일회용 폴리에틸렌 마이크로피펫 팁을 통해 5 분 간격으로 나이브 세포 (n≥2, 이때 n=세포수/농축물) 에 적용한다. 각 시험 화합물 농축물을 4 반복으로 세포에 첨가한다. 각 시험 화합물 농축물에 대한 총 노출 기간은 5 분이다.

hCav1.2 (α1C/β2/α2δ 채널) 의 개시 및 정상 상태 차단을 -80 mV 홀딩 전위차로부터 10 초 간격으로 감극 시험 펄스 (기간 200 ms; 진폭 10 mV) 로 이루어진 자극 전압 패턴을 이용해 측정한다. 피크 전류를 10 mV 로의 단계 동안 측정한다.

실시예 208

Na _v 1 .7 스크리닝 어세이

증거는 통증 병인에서의 테트로도톡신-감응성 Na_v1.7 에 대한 역할을 지지한다. 상기 어세이에서, 전-세포 패치-클램프 기법을 HEK293 세포에서 발현시킨 인간 Nav1.7 (hNav1.7+β1 하위단위) 채널에 대한 식 (I) 의 화합물의 효과를 측정하는데 이용하였다. Na_v1.7 세포주를 인간 Na_v1.7 α 단위 및 β1 하위단위로 HEK293 세포를 안정하게 트랜스펙션시켜 제조하였다. huNa_v1.7 을 안정하게 발현시키는 HEK293 세포를 패치 클램프 기법으로 분석하고, -400 내지 -1800 pA 의 Na⁺ 전류를 갖는 것이 밝혀졌다 (어떠한 전류도 트랜스펙션시키지 않은 세포에는 기록되지 않았음). 이들 세포에서의 Na⁺ 전류는 10-74 nmol/L 의 IC₅₀ 값으로 테트로도톡신 (TTX) 에 의해 차단되었다. 막 전위-감응성 염료를 사용함으로써 유사한 결과를 수득하였다.

식 I 의 화합물 ("시험 화합물") 의 스톡 용액을 사용 직전에 40 mmol/L 의 농도로 DMSO 중에 제조하였다. 각 시험 화합물을 100 μM 에서 2 반복하여 시험한 후, 1/4 일련 희석을 통해 시험용의 8 개의 농축물을 수득하였다. TTX 를 Na_V1.7 전류의 대조군 저해제로서 사용하였다.

Na_v1.7 Na⁺ 전류를 감소시키기 위한 시험 화합물의 효과를 Molecular Devices (California, USA) 로부터의 형광성 염료-기재 막 전위 어세이 키트 (#R8123) 를 이용해 측정하였다. 간단하게는, 세포를 어세이하기 24 시간 전에 100 μl 성장 배지에서 폴리-D-리신 사전-코팅된 블랙-웰, 투명-바닥 96-웰 Biocoat 플레이트 내에 시딩하였다. 어세이 실시일에, 막 전위 염료를 제조하고, Hepes-HBSS 용액과 함께 37 ℃ 로 사전-가온하였다. 각 웰에, 100 μl 염료를 첨가하고, 37 ℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 베라트리딘을 각 웰에 첨가하여 50 μmol/L 의 최종 농도를 달성하였다. 이후, 시험 화합물을 목적하는 농도로 각 웰에 첨가하고, 형광성을 기록하였다. 각 시험 화합물 데이터 세트를 위해, IC₅₀ 값을 발생된 어세이 포인트를 기준으로 산출하였다.

특정 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 기타 이온 채널에서의 활성과 비교시 후기 나트륨 전류 조정 활성에 대해 고선택성을 나타낼 것이다. 화합물의 선택성은 상기 기재된 어세이에 의해 측정된 바와 같이 상기 화합물로 인한 후기 나트륨 전류의 백분율 감소를 측정함으로써 측정될 수 있다. 상기 화합물로 인한 hERG 칼륨 채널 또는 L-유형 칼슘 채널과 같은 또 다른 이온 채널 활성의 백분율 감소를 상기 기재된 바와 같이 측정한다. (또 다른 이온 채널 활성의 백분율 감소) 에 대한 (후기 나트륨 전류의 백분율 감소) 의 비를 취함으로써 선택성을 측정한다. 이러한 점에서 활성을 측정하는데 수행되는 어세이를 10 μM 의 농도 (또는 그렇지 않다면, 용해도의 상한) 의 화합물을 사용해 상기 기재된 바와 같이 수행해야 한다. 특정 구현예에서, 본 개시물의 화합물의 선택성은, 후기 나트륨 전류의 백분율 감소 대 피크 나트륨 전류, hERG 칼륨 채널 전류 또는 L-유형 칼슘 채널 중 하나의 백분율 감소와의 비교시 5:1 이상, 예를 들어 6:1 이상, 7:1 이상, 8:1 이상, 9:1 이상, 10:1 이상, 12:1 이상, 15:1 이상, 20:1 이상 또는 25:1 이상일 것이다.

실시예 209

물질 및 방법

인간 Na _V 1 .1 cDNA 의 발현

모든 야생형 (WT) 및 돌연변이 구조가 이 실험실에서 사전 연구되었고 (Kahlig, 2008; Lossin, 2002; Rhodes, 2004), cDNA 발현을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다 (Kahlig, 2008). 간단하게는, Na_V1.1 의 발현을 Qiagen Superfect 시약 (5.5 μg 의 DNA 를 α₁:β₁:β₂ 에 대해 10:1:1 의 플라스미드 질량비로 트랜스펙션시킴) 을 이용해 일시적 트랜스펙션에 의해 달성하였다. 인간 β₁ 및 β₂ cDNA 를 내부 리보솜 유입점 (IRES) 과 함께 마커 유전자 DsRed (DsRed-IRES2-hβ₁) 또는 EGFP (EGFP-IRES2-hβ₂) 를 포함하는 플라스미드 내에 클로닝하였다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 시약을 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A.) 로부터 구입하였다.

전기생리학

전-세포 전압-클램프 기록을 상기 기재된 바와 같은 WT 및 돌연변이 Na_V1.1 채널의 생물물리학적 특성을 측정하는데 이용한다 (Kahlig, 2008). 간단하게는, 피펫 용액은 하기로 이루어진다 (mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투압 300 mOsmol/kg). 배쓰 (대조군) 용액은 하기가 포함된다 (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 덱스트로오스, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투압 310 mOsmol/kg). 세포를 전류 측정 전에 전-세포 배치의 확립 후 10 분 동안 안정화시킨다. 코맨드 (command) 전위가 마이크로초 내에 도달하는 것을 확실시하기 위해 직렬 저항을 90% 보상한다 (전압 오차 <2 mV). 온라인 P/4 절차를 이용해 누전 전류를 빼고, 모든 전류를 5 kHz 에서 로우-패스 Bessel 여과하고, 50 kHz 에서 디지털화한다. 명확성을 위해, 대표적인 램프 전류를 50 Hz 에서 오프-라인 로우 패스 여과한다.

반복 자극시 채널 활성화, 급속한 불활성화 및 이용가능성을 평가하는 특이적 전압-클램프 프로토콜이 도 인세트 (inset) 에 나타낸 바와 같이 이용된다. G_Na = I_Na / (V-E_Na) 로 피크 전류 진폭으로부터 전-세포 전도도를 산출하고, -80 내지 +20 mV 의 최대 전도도로 정상화하였다. 전도도-전압 및 정상-상태 채널 이용가능성 곡선을 Boltzmann 함수로 피팅하여 절반-최대 활성화/불활성화 (V₁ _/2) 및 슬로프 인자 (k) 를 위한 전압을 측정한다. 2 개의 지수 함수, I/I_max = A_f × [1-exp(-t/τ_f)] + A_s × [1-exp(-t/τ_s)] (식 중, τ_f 및 τ_s 는 시간 상수를 나타내고 (각각, 빠른 성분 및 느린 성분), A_f 및 A_s 는 빠른 분획 진폭 및 느린 분획 진폭을 나타냄) 로 피크 전류 회복을 피팅시켜 불활성화로의 시간-의존형 진입 및 불활성화로부터의 회복을 평가한다.

사용-의존형 연구를 위해, -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz) 을 감극시켜 세포를 자극한다. 이후, 각 주파수 트레인에서 제 1 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 전류를 정상화한다. 토닉 차단 연구를 위해, 피크 및 영구 전류를 0.5 μM 테트로도톡신 (TTX) 의 유무하에 기록된 전류의 디지털식 감산에 따라 -10 mV (0.2 Hz) 로의 200 ms 감극에 대응하여 평가한다. 영구 전류를 200 ms 단계의 최종 10 ms 동안 산출한다. 데이터 분석을 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 이용해 수행한다. 결과를 평균 ± SEM 으로 나타낸다. 달리 표시되지 않는 한, WT-Na_V1.1 에 있어서 단방향 ANOVA 이후 Tukey 포스트-호크 (post-hoc) 시험을 이용해 통계적 비교를 실시한다.

시험관내 약리학

20 mM 라놀라진 (Gilead, Foster City, CA) 의 스톡 용액을 0.1 M HCl 중에 제조한다. 배쓰 용액 중의 식 IA 또는 IB 의 화합물의 신선한 희석물을 실험일마다 제조하고, pH 를 7.35 로 재조정하였다. 클램핑된 세포로의 관류 용액의 직접 적용은 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 이용해 달성된다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 이용해 350 μL/분의 유속으로 중력에 의해 유도된다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에 클램핑된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 교환을 가능하게 한다. 전-세포 배치의 확립 직후 연속 개시적으로 클램핑된 세포를 관류시킨다. 대조군 전류를 대조군 용액 관류 동안 측정한다.

본 개시물의 화합물을 포함하는 용액을 평형 (토닉) 약물 차단이 가능하도록 전류 기록 이전에 3 분 동안 관류시킨다. 피크 및 영구 전류의 토닉 차단을 상기 정상-상태 조건으로부터 측정한다. 각 기록 조건에 대한 평균 전류를 수득하기 위해 3 개의 순차 전류 트레이스 (trace) 를 평균화한다 (대조군, 라놀라진 및 TTX). 평균 전류 트레이스를 오프라인 감산 및 분석에 활용한다. 피크 전류의 사용-의존형 차단을 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz) 동안 측정한다. 각 기록 조건에 대한 평균 전류 트레이스를 수득하기 위해 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 평균화한 후, 이를 오프라인 감산 및 분석에 사용한다. 램프 전류의 차단을 30 초마다 자극시키는, 20 mV/s 의 속도로 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 +20 mV 에 대한 전압 램프로 평가한다. 시간-의존형 전류 드리프트 (drift) 를 최소화하기 위해, 대조군, 본 개시물의 화합물 또는 TTX 과융해시 기록되는 단 하나의 트레이스를 분석한다. TTX 를 라놀라진의 존재하에 적용하였다. 농도 저해 곡선을 Hill 등식: I/I_max = 1/[1+10^(logIC₅₀-I)*k] 으로 피팅하며, 이때 IC₅₀ 은 절반 저해율을 제공하는 농도이고, k 는 Hill 슬로프 인자이다.

생체내 약리학

경정맥 삽관된 수컷 스프래그 다우리 (Sprague Dawley) 래트 (250 - 350 g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) 를 생체내 본 개시물의 화합물의 뇌 침투의 연구에 사용한다. 동물 사용은 Institutional Animal Care and Use Committee, Gilead Sciences 에 의해 승인된다. 그룹 당 3 마리의 래트에 85.5 μg/kg/분으로 식염수 중의 본 개시물의 화합물을 정맥내 주입시킨다. 1, 2.5 또는 5 시간 후에, 동물을 혈장 및 뇌 수합을 위해 희생시키고, 본 개시물의 화합물의 농도를 탠덤 (tandem) 질량 분광계와 결합된 액체 크로마토그래피 (LC-MS/MS) 로 측정한다. 뇌 조직을 1% 2 N HCl 산성화된 5% 나트륨 플루오라이드 (최종 균질액은 3 배 희석되었음) 중에 균질화한다. 혈장 및 뇌 균질액 샘플 (50 μl) 을 내부 기준물로서 중수소화 D3-라놀라진과 함께 침전시키고, 볼텍싱하고, 원심분리한다. 상청액 (50 μL) 을 트랜스펙션시키고, 주입 (10 μl) 이전에 물 (450 μl) 로 희석한다. 고성능 액체 크로마토그래피를 등용매 조건하에 (75% 용액 A, 25% 용액 B; 유속 0.300 mL/분) 수행되는, 0.1% 포름산 (용액 A) 및 아세토니트릴 (용액 B) 을 포함하는 물로 이루어진 이동상을 포함하는 Luna C18(2), 3 μm, 20 x 2.0 mm 컬럼 및 Shimadzu LC-10AD 액체 크로마토그래프를 이용해 수행하였다. 질량 분광계 분석을 MRM 전이 428.1 > 98 인 양이온 모드에서 작동시키는 API3000 질량 분광계 (Applied Biosystems, Foster City, CA) 를 이용해 수행한다. 뇌-대-혈장 라놀라진 비를 각 샘플에 대해 ng 라놀라진/ml 혈장으로 나누는 ng 라놀라진/g 뇌로서 산출하였다.

결과

상기 방법을 이용해, 본 개시물의 화합물이, 바람직하게는 이들 돌연변이 채널에 의해 수행되는 영구 전류의 비정상적 증가를 차단하기 위한 본 개시물의 화합물의 능력을 입증함으로, 간질 및 편두통 증후군 관련 Na_V1.1 돌연변이 채널의 패널, GEFS+, SMEI 및 FHM3, 및 WT-Na_v1.1 을 저해하는 능력을 갖는 것으로 나타낼 수 있다. 혈액 뇌 관문을 가로지는 본 개시물의 화합물의 능력은 또한 상기 방법을 이용해 확립될 수 있다.

실시예 210

물질 및 방법

인간 Na _V 1 .2 cDNA 의 발현

차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 안정하게 트랜스펙션시킨 야생형 (WT) cDNA 를 Na+ 전류를 기록하는데 사용한다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 시약은 Sigma-Aldrich (St Louis, MO, U.S.A.) 로부터 구입된다.

전기생리학

전-세포 전압-클램프 기록은 WT 의 생물물리학적 특성을 측정하는데 사용된다. 간단하게는, 피펫 용액은 하기로 이루어진다 (mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투압 300 mOsmol/kg). 배쓰 (대조군) 용액은 하기가 포함된다 (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1 MgCl2, 10 덱스트로오스, 10 HEPES (pH 7.35 및 삼투압 310 mOsmol/kg). 전류 측정 전에 전-세포 배치의 확립 후 10 분 동안 세포를 안정화시킨다. 코맨드 전위가 마이크로초 내에 도달하는 것을 확실시하기 위해 직렬 저항을 90% 보상한다 (전압 오차 <2 mV). 누전 전류를 온라인 P/4 절차를 이용해 감산하고, 모든 전류를 5 kHz 에서 로우-패스 Bessel 여과하고, 50 kHz 에서 디지털화한다.

명확성을 위해, 대표적인 램프 전류를 50 Hz 에서 오프-라인 로우 패스 여과한다. 반복 자극시 채널 활성화, 급속한 불활성화 및 이용가능성을 평가하는 특이적 전압-클램프 프로토콜을 이용한다. 결과는 평균 ± SEM 으로서 제시되고, 달리 표시되지 않는 한, 단방향 ANOVA 를 이용해 통계적 비교를 실시한다.

피크 전류의 토닉 차단을 측정한다. 평균 전류 트레이스를 오프라인 감산 및 분석에 활용한다. 피크 전류의 사용-의존형 차단을 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 10 내지 135 Hz 의 주파수에서 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스) 동안 측정한다. 각 기록 조건을 위한 평균 전류 트레이스를 수득하기 위해 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 평균화한 후, 이를 오프라인 감산 및 분석에 이용한다.

반복 자극시 채널 활성화, 급속한 불활성화 및 이용가능성을 평가하는 특이적 전압-클램프 프로토콜을 이용한다. 전-세포 전도도를 G_Na = I_Na / (V-E_Na) 에 의해 피크 전류 진폭으로부터 산출하고, -80 내지 +20 mV 의 최대 전도도로 정상화한다. 전도도-전압 및 정상-상태 채널 이용가능성 곡선을 Boltzmann 함수로 피팅하여 절반-최대 활성화/불활성화 (V₁ _/2) 및 슬로프 인자 (k) 를 위한 전압을 측정한다. 불활성화로의 시간-의존형 진입 및 불활성화로부터의 회복을 2 개의 지수 함수, I/I_max = A_f × [1-exp(-t/τ_f)] + A_s × [1-exp(-t/τ_s)] (식 중, τ_f 및 τ_s 는 시간 상수를 나타내고 (각각, 빠른 성분 및 느린 성분), A_f 및 A_s 는 빠른 분획 진폭 및 느린 분획 진폭을 나타냄) 로 피크 전류 회복을 피팅하여 평가한다.

사용-의존형 연구를 위해, 세포를 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz) 을 감극시켜 자극한다. 이후, 전류를 각 주파수 트레인에서의 제 1 펄스에 대응하여 기록된 피크 전류로 정상화한다. 토닉 차단 연구를 위해, 피크 및 영구 전류를 0.5 μM 테트로도톡신 (TTX) 유무하에 기록된 전류의 디지털식 감산에 따라 -10 mV (0.2 Hz) 로의 200 ms 감극에 대응하여 평가한다. 영구 전류를 200 ms 단계의 최종 10 ms 동안 산출한다. 데이터 분석을 Clampfit 9.2 (Axon Instruments, Union City, CA, U.S.A), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, U.S.A.) 및 OriginPro 7.0 (OriginLab, Northampton, MA, U.S.A) 소프트웨어를 이용해 수행한다. 결과가 평균 ± SEM 으로 제시된다. 달리 표시되지 않는 한, WT-Na_V1.2 에 있어서 단방향 ANOVA 이후 Tukey 포스트-호크 시험을 이용해 통계적 비교를 실시한다.

시험관내 약리학

20 mM 의 본 개시물의 화합물의 스톡 용액 (Gilead, Foster City, CA) 을 0.1 M HCl 중에 제조한다. 배쓰 용액 중의 본 개시물의 화합물의 신선한 희석물을 실험일마다 제조하고, pH 를 7.35 로 재조정한다. 관류 용액의 클램핑된 세포로의 직접 적용을 Perfusion Pencil 시스템 (Automate, Berkeley, CA) 을 이용해 달성한다. 직접 세포 관류는 250 미크론 팁을 이용해 350 μL/분의 유속으로 중력에 의해 유도된다. 상기 시스템은 관류 스트림 내에 클램핑된 세포를 격리시키고, 1 초 내에 완전한 용액 교환을 가능하게 한다. 전-세포 배치의 확립 직후 연속 개시적으로 클램핑된 세포를 관류시킨다. 대조군 전류를 대조군 용액 관류 동안 측정한다.

라놀라진 함유 용액을 평형 (토닉) 약물 차단이 가능하도록 전류 기록 이전에 3 분 동안 관류시킨다. 피크 및 영구 전류의 토닉 차단을 상기 정상-상태 조건으로부터 측정한다. 각 기록 조건에 대한 평균 전류를 수득하기 위해 3 개의 순차 전류 트레이스를 평균화한다 (대조군, 본 개시물의 화합물 및 TTX). 평균 전류 트레이스를 오프라인 감산 및 분석에 활용한다. 피크 전류의 사용-의존형 차단을 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 펄스 수 300 의 펄스 트레인 (-10 mV, 5 ms, 300 펄스, 10 Hz) 동안 측정한다. 각 기록 조건에 대한 평균 전류 트레이스를 수득하기 위해 2 개의 순차적 펄스 트레인 자극을 평균화한 후, 이를 오프라인 감산 및 분석에 사용한다. 램프 전류의 차단을 30 초마다 자극시키는, 20 mV/s 의 속도로 -120 mV 의 홀딩 전위차로부터 +20 mV 에 대한 전압 램프로 평가한다. 시간-의존형 전류 드리프트를 최소화하기 위해, 대조군, 본 개시물의 화합물 또는 TTX 과융해시 기록되는 단 하나의 트레이스를 분석한다. TTX 를 본 개시물의 화합물의 존재하에 적용한다. 농도 저해 곡선을 Hill 등식: I/I_max = 1/[1+10^(logIC₅₀-I)*k] 으로 피팅하며, 이때 IC₅₀ 은 절반 저해율을 제공하는 농도이고, k 는 Hill 슬로프 인자이다.

결과

따라서, 본 개시물의 화합물이, 바람직하게는 상기 채널에 의해 수행되는 영구 전류의 비정상적 증가를 차단하기 위한 본 개시물의 화합물의 능력을 입증함으로, WT-Na_v1.2 의 저해 능력을 갖는 것을 나타낸다.

Claims

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하기 식 II 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:

[식 중:
X 는 -O-CF₃, 또는 -CF₃이고;
R' 및 R'' 는 각각 수소이고;
R² 는 수소, C_1-15 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며,
이때, 상기 C_1-15 알킬은 독립적으로 히드록실, C_1-8 알콕시, 할로, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,
이때, 상기 C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C_7-20 아르알킬, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_3-20 시클로알킬 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,
이때, 상기 C_1-6 알킬, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 중수소, 히드록실, 할로, -CF₃ 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;
R³ 은 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R⁴ 는 수소이고;
R⁵ 는 수소 및 C_1-20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²⁰은 각 경우에 독립적으로 수소, -C(O)C_1-20 알킬, C_1-15 알킬, C_6-20 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 상기 C_6-20 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로, C_1-4 알킬, 디알킬아미노, -CN, C_1-3 알콕시, -CF₃, C_6-20 아릴, C_3-20 시클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,
여기서, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 내에 1 내지 40개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화기이며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 고리 내에 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 다중 고리임.]
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제 7 항에 있어서, X 가 -O-CF₃인 화합물.
제 7 항에 있어서, X 가 -CF₃인 화합물.
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하기 식 IV 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물:

[식 중:
X 는 -O-CF₃ 또는 -CF₃이고;
L 은 결합 및 직선형 또는 분지형 C_1-6 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 상기 직선형 또는 분지형 C_1-6 알킬렌은 독립적으로 히드록실, C_1-20 알콕시, 할로 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,
Q 는 수소, 할로, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 -O-R²⁰으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 상기 C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 할로, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_7-20 아르알킬, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_3-20 시클로알킬 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며;
이때, 상기 C_1-6 알킬, C_6-20 아릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, -CF₃ 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되고;
R²⁰은 각 경우에 독립적으로 -C(O)C_1-20 알킬, C_1-15 알킬, C_6-20 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 상기 헤테로시클릴, C_6-20 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 히드록실, 할로, C_1-4 알킬, 디알킬아미노, -CN, C_1-3 알콕시, -CF₃, C_6-20 아릴 및 C_3-20 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환되며,
여기서, 각각의 헤테로시클릴은 독립적으로 고리 내에 1 내지 40개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로원자를 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 포화기이며, 각각의 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 고리 내에 1 내지 15개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 단일 또는 다중 고리임.]
제 19 항에 있어서, X 가 -O-CF₃인 화합물.
제 19 항에 있어서, X 가 -CF₃인 화합물.
제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, L 이 직선형 또는 분지형 C_1-6 알킬렌이며,
이때, 상기 직선형 또는 분지형 C_1-6 알킬렌이 독립적으로 히드록실, C_1-20 알콕시, 할로 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,
Q 가 수소, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 -O-R²⁰으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
이때, 상기 C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_6-20 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이 독립적으로 할로, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_7-20 아르알킬, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, C_3-20 시클로알킬 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,
이때, 상기 C_1-6 알킬, C_6-20 아릴 또는 시클로알킬이 독립적으로 히드록실, 할로, -CF₃ 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되는 것인 화합물.
제 22 항에 있어서, Q 가 C_6-20 아릴 또는 헤테로아릴이며,
이때, 상기 C_6-20 아릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 히드록실, 할로, -O-CF₃, C_1-6 알킬, C_1-4 알콕시, C_7-20 아르알킬, C_6-20 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C_3-20 시클로알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되며,
이때, 상기 C_1-6 알킬, 또는 C_6-20 아릴이 독립적으로 할로, -CF₃ 및 -O-R²⁰으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 추가 치환되는 화합물.

하기 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물: 2-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(4-플루오로펜에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2,6-디플루오로펜에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)프로필)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
2-(3-(4-클로로피리딘-3-일)프로프-2-이닐)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2,4-디플루오로펜에틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-(2-(3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)에톡시)피리미딘-4-카르보니트릴;

2-((3-((3-옥소-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-2(3H)-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온;

(S)-2-((5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온;

2-((4-메틸옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온; 2-((4-시클로프로필옥사졸-2-일)메틸)-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온

2-메틸-6-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온,

인간에서의 심혈관 질환, 당뇨병, 당뇨병 말초 신경증, 신경성 동통, 간질, 발작 또는 마비를 치료하기 위한, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료적 유효량의 제 7 항, 제 19 항 및 제 24 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물.
제 25 항에 있어서, 심혈관 질환이 심방 부정맥, 심실 부정맥, 울혈성 심부전, 확장성 심부전, 수축성 심부전, 급성 심부전, 프린쯔메탈 (Prinzmetal) 협심증, 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 운동 유발성 협심증, 울혈성 심장 질환, 허혈, 순환 허혈, 재관류 손상, 심근경색, 급성 관동맥 증후군, 말초 동맥 질환, 폐 고혈압 및 간헐성 파행 중 하나 이상으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
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