JP2008512489A - 三環式アニリドスピロヒダントインcgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
A1およびA2は、
(1)結合、
(2)−CR13R14(この場合、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)C1−6アルキルから、各々、独立して選択される)
から、各々、独立して選択され、この場合、A1およびA2のうちの一方は、場合によっては不在であり、
B1およびB4は、=C−、−C(R1)−および−N−から、各々、独立して選択され、
B2およびB3は、結合、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、および−SO2−から、各々、独立して選択され、この場合、B2およびB3のうちの一方は、場合によっては不在であり、
D1およびD2は、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、および−SO2−から、各々、独立して選択され、
T、UおよびVは、=C(R1)−および=N−から、各々、独立して選択され、この場合、T、UおよびVのうちの少なくとも1つは、=C(R1)−であり、
W、X、YおよびZは、結合、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、−S(O)−および−SO2−から、各々、独立して選択され、
R1およびR2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から7個の基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−OCF3およびオキソから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(f)−CO2R9(この場合、R9は、水素、−C3−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、独立して選択される)、
(g)−NR10R11(この場合、R10およびR11は、水素、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−COR9、−SO2R12および(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、各々、独立して選択される)、
(h)−SO2R12(この場合、R12は、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、独立して選択される)
(i)−CONR10aR11a(この場合、R10aおよびR11aは、水素、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、各々、独立して選択されるか、
R10aおよびR11aは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、および
(o)−O−C3−6シクロアルキル]、
(3)−C3−6シクロアルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から7個の置換基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(e)フェニル(これは、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)]、
(4)フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている:
(a)非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている、−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている、−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、および
(o)−CN]、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)ヒドロキシ、
(8)非置換であるか、1から5個のハロで置換されている、−O−C1−6アルキル、
(9)−CN、
(10)−CO2R9、
(11)−NR10R11、
(12)−SO2R12、
(13)−CONR10aR11a、
(14)−OCO2R9、
(15)−(NR10a)CO2R9、
(16)−O(CO)NR10aR11a、
(17)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(18)−(CO)−(CO)NR10aR11a、および
(19)−(CO)−(CO)OR9
から、各々、独立して選択され、
R4は、水素、C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)C1−6アルキルから選択され、
R5a、R5bおよびR5cは、水素、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−OCF3、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−CNから、各々、独立して選択され、
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキル[これは、非置換であるか、以下から独立して選択される1から7個の置換基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル(これは、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12、および
(j)トリフルオロメチル]
(3)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)
から選択され、
mは、1または2であり、
nは、1または2である)
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から5個の基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−OCF3から、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(f)−CO2R9(この場合、R9は、水素および−C1−4アルキルから選択される)、
(g)−NR10R11(この場合、R10およびR11は、水素、−COR9、−SO2R12および(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される)、
(h)−CONR10aR11a(この場合、R10aおよびR11aは、水素、−C5−6シクロアルキルおよび(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択されるか、
R10aおよびR11aは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(i)−(NR10a)CO2R9]、
(3)−C3−6シクロアルキル(これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシおよび−O−C1−6アルキルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(4)フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−C3−6シクロアルキル、−CO2R9、−NR10R11、−CONR10R11、(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−O−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている]、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)非置換であるか、1から3個のハロで置換されている、−O−C1−4アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a、および
(12)−(NR10a)CO2R9
から、各々、独立して選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)−O−C1−4アルキル、
(c)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、ハロおよびヒドロキシから各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(d)−CO2R9(この場合、R9は、水素および−C1−4アルキルから選択される)、
(e)−NR10R11(この場合、R10およびR11は、水素および(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される)、
(h)−CONR10aR11a(この場合、R10aおよびR11aは、水素および(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択されるか、
R10aおよびR11aは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成する)]、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−O−C1−4アルキル、−C3−6シクロアルキル、−NR10R11、−CONR10R11および(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている]、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)非置換であるか、1から3個のハロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a、および
(12)−(NR10a)CO2R9−
から、独立して選択される。
本発明の1つの実施形態において、R5a、R5bおよびR5cは、水素である。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−C3−6シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、および
(3)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)
から選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル(これは、非置換であるか、ハロおよびフェニルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)
から選択される。
天然受容体結合アッセイ: 本質的には記載されているとおりに(Edvinssonら,(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)、SK−N−MC細胞膜において125I−CGRPの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜(25μg)を、10pM 125I−CGRPおよび拮抗薬を含有する1mLの結合バッファ[10mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]中でインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)による濾過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで3回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液(50μL)を添加し、放射活性をTopcount(Packard Instrument)でカウントした。Prismを使用することによりデータ解析を行い、Cheng−Prusoffの式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いることによりKiを決定した。
(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
段階A. (±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(100mL)およびEtOH(100mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)とシアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)と炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)の攪拌混合物を3時間、70℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により回収し、H2O(5x200mL)で洗浄した。真空下で乾燥させることにより、表題化合物を淡色の固体として得た。MS:m/z=297(M+1)。
−70℃でTHF(1.2L)中の(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)の攪拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(THF中3.0M、51mL、152mmol)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を10分間攪拌し、次いで、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、180mL、305mmol)を30分かけて1滴ずつ添加した。−70℃で20分間攪拌を継続し、次いで、追加のt−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、60mL、102mmol)を10分かけて1滴ずつ添加した。さらに30分後、LCMS分析が反応の完了を示すまで、CO2(ガス)で従って反応混合物をバブリングした。混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2Oに懸濁させ、約500mLの最終体積まで濃塩酸を添加することによりpH=1から2に調整した。混合物を濾過し、単離した固体をH2O(4x100mL)で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。この粗製固体をEtOHと研和させることにより、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た。MS:m/z=261(M+1)。
段階A. (±)−6’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
濃H2SO4(30mL)中の(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(中間体1において説明したもの)(1.50g、5.76mmol)とアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の攪拌混合物を2時間、50℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。6NのNaOH水溶液の添加により従って混合物をpH8に調整し、真空下で濃縮して、固体を沈殿させた。従って沈殿を濾過により回収し、H2Oで大々的に洗浄した。真空下での乾燥により、表題化合物を薄褐色の固体として得た。MS:m/z=232(M+1)。
段階A. (±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(1mL)およびEtOH(1.5mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)と塩酸メチルアミン(300mg、4.44mmol)の混合物を周囲温度で20分間攪拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、18時間攪拌を継続した。混合物を0℃で1.0NのHCl攪拌水溶液(4.5mL)に1滴ずつ添加し、次いで、シアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を少しずつ添加した。攪拌混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を1滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、放置して冷却し、CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。CH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物の粗製サンプル(純度約70%)を得た。EtOHとの研和により、表題化合物を淡色の固体として得た。MS:m/z=311(M+1)。
−70℃でTHF(30mL)中の(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)の攪拌懸濁液に、臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M、1.37mL、1.37mmol)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を15分間攪拌し、次いで、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、1.61mL、2.73mmol)を1滴ずつ添加した。さらに30分後、LCMS分析が反応の完了を示すまで、CO2(ガス)で従って反応混合物をバブリングした。混合物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2O(20mL)に懸濁させ、溶液を1.0Nの塩酸の添加によりpH=1から2に調整し、次いで、これをNaCl(固体)で飽和させた。混合物を濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。この粗製固体をEtOHと研和することにより、表題化合物を淡黄褐色の固体として得た。MS:m/z=275(M+1)。
段階A. 7−ブロモ−2−テトラロン
塩化オキサリル(50mL、0.57mmol)中の3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の溶液を周囲温度で5分間攪拌し、次いで、還流温度で5時間攪拌した。塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を、CH2Cl2(500mL)中のAlCl3(23.2g、174.2mmol)の急速攪拌氷冷溶液に1滴ずつ添加した。この添加中、従って攪拌溶液の渦の中にエチレンガス流を吹き込み、反応温度を5℃未満に保った。反応混合物を放置して周囲温度に温め、次いで、氷の上に注入し、激しく攪拌した。有機部分を除去し、水性層をCH2Cl2(2x200mL)で抽出した。併せたCH2Cl2画分をシリカの2”パッドに通し、濃縮して、濃稠な赤色の油を得た。ヘキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た。MS:m/z=226(M+1)。
6−ブロモ−2−テトラロンの代わりに7−ブロモ−2−テトラロンを使用したが、本質的には中間体1について説明した手順に従って、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A. (±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
H2O(50mL)およびEtOH(50mL)中の2−インダノン(3.0g、22.6mmol)とシアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)と炭酸アンモニウム(22g、228mol)の攪拌混合物を3時間、70℃に加熱し、次いで、放置して周囲温度に冷却した。沈殿を濾過により回収し、H2O(5x100mL)で洗浄した。真空下での乾燥により、表題化合物を灰褐色の固体として得た。MS:m/z=202(M+1)。
段階A. (±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
濃硝酸(33mL)中の(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol、中間体5において説明したもの)の溶液を周囲温度で1時間攪拌した。次に、反応物を粉砕氷上に注入し、得られた固体を濾過により単離した。粗製材料をエタノールから再結晶させて、表題化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=248(M+1)。
EtOAc(100mL)およびMeOH(100mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)の懸濁液に、10%Pd/C(400mg)を添加し、従って反応物を水素(約1気圧)下で激しく攪拌した。1時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS:m/z=218(M+1)。
MeOH(20mL)中の2−インダノン(20.0g、151mmol)の混合物に塩酸メチルアミン(10.2g、151mmol)を添加した。攪拌混合物にH2O(20mL)を添加し、微小で均質なスラリーが発生した。この反応混合物を0℃に冷却し、H2O(20mL)中のKCN(9.84g、151mmol)を、温度が10℃を越えないように、30分かけてゆっくりと添加し、次いで、周囲温度で18時間攪拌を継続した。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。激しく攪拌している溶液を10分間、HCl(ガス)でバブリングし、白色の固体が沈殿した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=173(M+1)。
AcOH(45mL)中の段階Aからの塩酸2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル(6.0g、28.8mmol)の攪拌混合物に、H2O(6mL)中のシアン酸カリウム(4.65g、57mmol)の溶液を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。混合物を冷H2O(150mL)に注入し、沈殿を濾過により回収し、H2Oで洗浄し、空気乾燥させた。粗製固体を1NのHCl(30mL)に懸濁させ、2時間攪拌して50℃にした。反応混合物を冷却し、濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=217(M+1)。
攪拌発煙硝酸(100mL)に(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分かけてゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物をH2O(200mL)で稀釈し、沈殿を濾過により回収し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=261(M+1)。
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを使用したが、本質的には中間体6について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A. (−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7において説明したもの)をMeOHとCH3CNとジエチルアミンの混合物に溶解し、ChiralPak ADカラムを利用し、CH3CN:MeOH−90:10で溶出するHPLCによりこれらのエナンチオマーを分割した。溶出する最初の主要ピークは、(+)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであり、溶出する第二の主要ピークは、(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、表題化合物であった。MS:m/z=262(M+1)。
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに(−)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを使用したが、本質的には中間体6について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
段階A. 5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、エナンチオマーB
(−)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(265mg、1.15mmol、中間体8において説明したもの)をAcOH(7mL)に溶解し、N−クロロスクシンイミド(145mg、1.09mmol)を1度に添加した。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。残留物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)とCH2Cl2(70mL)とで分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、最初に溶出した5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンと、二番目に溶出した表題化合物とを得た。MS:m/z=266(M+1)。
段階A. 5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、エナンチオマーB
中間体9と同じ反応からこの表題化合物を得た。CH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、最初に溶出した表題化合物と、二番目に溶出した5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンとを得た。MS:m/z=266(M+1)。
段階A. (±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
THF(15mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.4g、5.66mmol、中間体6において説明したもの)と4−メトキシベンジルアルコール(0.94g、6.80mmol)とアゾジカルボン酸ジエチル(1.48g、8.49mmol)とトリフェニルホスフィン(2.23g、8.49mmol)との混合物を周囲温度で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液(15mL)とCH2Cl2(50mL)とで分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=368(M+1)。
DMF(1mL)中の段階Aからの(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(165mg、0.45mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物18mg、0.45mmol)を添加した。この混合物を5分間、周囲温度で攪拌し、臭化ベンジル(230mg、1.35mmol)を添加した。30分後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(3mL)とCHCl3(5mL)とで分配した。水性相をCHCl3(5mL)でさらに抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−75:25で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより従って粗生成物を精製して、表題化合物を淡色の固体として得た。MS:m/z=458(M+1)。
アセトニトリル(1.5mL)中の段階Bからの(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(110mg、0.24mmol)の攪拌溶液に、H2O(1mL)中の硝酸アンモニウムセシウム(IV)(395mg、0.72mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。周囲温度で3時間後、沈殿を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た。MS:m/z=338(M+1)。
EtOAc(1.5mL)およびMeOH(1.5mL)中の段階Cからの(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(80mg、0.24mmol)の溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、従って反応混合物を水素(約1気圧)下で激しく攪拌した。18時間後、触媒を濾過して除去し、濾液を濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS:m/z=308(M+1)。
臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−2−メチルプロパンを使用したが、本質的には中間体11について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。MS:m/z=274(M+1)。
段階A. 4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
トリホスゲン(56g、188.8mol)を、0℃でCH3CN(400mL)中の3−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(25.5g、167mol)の溶液に15分かけて少しずつ添加し、この混合物を放置して30分後には周囲温度にした。この反応物を真空下で濃縮し、トルエン(100mL)で希釈し、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。MS:m/z=180(M+1)。
炭酸セシウム(3.6g、11.1mmol)を、DMF(25mL)中の段階Aからの4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(990mg、5.5mmol)およびブロモ酢酸メチル(1.05mL、11.1mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、H2Oで反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。MS:m/z=324(M+1)。
MeOH(10mL)中の段階Bからの2,2’−(4−ニトロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1,3−ジイル)二酢酸ジメチル(270mg、0.84mmol)と10%Pd/C(50mg)の混合物を水素雰囲気(約1気圧)下で攪拌した。2時間後、この反応物をCeliteパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。この粗製固体をトルエン(3mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物(2mg、0.011mmol)を添加した。この混合物を30分間還流させながら加熱し、次いで、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
MeOH(40mL)およびCH3CN(5mL)中の段階Cからの(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチル(367mg、1.40mmol)の溶液に、1.0Nの水酸化ナトリウム(2.82mL、2.82mmol)を添加し、この反応混合物を室温で18時間攪拌した。この混合物を1NのHCl水溶液で中和し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
段階A. (6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチル
DMF(5mL)中の(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチル(300mg、1.15mmol、中間体9において説明したもの)の溶液に、炭酸セシウム(748mg、2.3mmol)およびヨードメタン(326mg、2.3mmol)を添加した。16時間後、この反応混合物をブライン(20mL)で反応停止させ、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=276(M+1)。
MeOH(10mL)中の段階Aからの(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチル(225mg、0.817mol)の溶液に、1.0Nの水酸化ナトリウム(1.2mL、1.2mmol)を添加した。3時間後、この反応混合物を1NのHCl水溶液で中和し、濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
段階A. 5−クロロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール
EtOH(15mL)中の4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(1.50g、10.5mmol)の溶液を加熱して還流させ、二酸化セレン(1.28g、11.5mmol)を添加した。この反応物を30分間還流させ、周囲温度に冷却した。沈殿した固体を濾過し、H2Oで徹底的に洗浄し、高真空化で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=219(M+1)。
濃H2SO4(12mL)中の段階Aからの5−クロロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール(800mg、1.80mmol)の溶液を0℃に冷却し、90%HNO3(0.8mL)を添加した。30分後、この反応物を0℃に冷却し、H2O(10mL)で希釈した。固体を濾過して除去し、冷H2Oで洗浄して、表題化合物を得た。MS:m/z=263(M+1)。
濃HCl(4mL)および48%HI水溶液(2mL)中の段階Bからの5−クロロ−4−ニトロ−2,1,3−ベンゾセレナジアゾール(650mg、2.47mmol)の溶液を周囲温度で2時間攪拌した。この反応物をNaHSO4とNa2CO3の1:1飽和水溶液(20mL)で希釈し、次いで、10MのNaOH水溶液を使用してpH10に調整した。この混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた暗赤色の固体をCH3CN(4mL)に溶解し、ホスゲン(トルエン中の20%溶液、1.5mL、3.2mmol)を添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、次いで、トルエンで希釈した。得られた固体を濾過することにより、表題化合物を得た。MS:m/z=214(M+1)。
炭酸セシウム(1.16g、3.60mmol)をDMF(5mL)中の段階Aからの5−クロロ−4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(255mg、1.20mmol)およびブロモ酢酸メチル(0.23mL、2.40mmol)の溶液に添加した。1.5時間後、H2O(30mL)で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を得た。MS:m/z=359(M+1)。
AcOH(1.0mL)および水(0.1mL)中の段階Dからの2,2’−(5−クロロ−4−ニトロ−2−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−1,3−ジイル)二酢酸ジメチル(100mg、0.28mmol)の溶液に細粒状鉄(78mg、1.4mmol)を添加し、このスラリーを70℃で1時間加熱した。この反応物を冷却し、濾過し、濃縮し、DMF(4mL)に溶解した。このDMF溶液を攪拌しながらH2O(30mL)に1滴ずつ添加し、沈殿を濾過により単離して、表題化合物を得た。MS:m/z=296(M+1)。
(6−メチル−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチルの代わりに(7−クロロ−2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸メチルを使用したが、本質的には中間体14について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。MS:m/z=282(M+1)。
段階A. (4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸t−ブチル
炭酸セシウム(1.75g、5.4mmol)を、DMF(15mL)中の4−ニトロ−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(800mg、4.5mmol、中間体9において説明したもの)およびブロモ酢酸t−ブチル(0.791mL、5.4mmol)の溶液に添加した。18時間後、H2O(100mL)で反応を停止させ、固体沈殿物を濾過により回収した。CH2Cl2:MeOH−95:5で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=294(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物26.7mg、0.66mmol)を、DMF(5mL)中の段階Aからの(4−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸t−ブチル(96mg、0.327mmol)の溶液に添加した。10分後、4−ブロモ酪酸メチル(178mg、0.98mmol)を添加し、この反応物を室温で18時間攪拌した。この混合物をH2Oで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより、この残留物を精製した。凍結乾燥により表題化合物を得た。MS:m/z=394(M+1)。
EtOH(30mL)およびEtOAc(15mL)中の段階Bからの4−[3−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−ニトロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ブタン酸メチル(129mg、0.33mmol)と10%Pd/C(40mg)の混合物を水素雰囲気(約1気圧)下で攪拌した。1時間後、この反応物をCeliteパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=364(M+1)。
トルエン(5mL)中の段階Cからの4−[7−アミノ−3−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル]ブタン酸メチル(119mg、0.327mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸・一水和物(2mg、0.011mmol)を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。3時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=332(M+1)。
CH2Cl2(3mL)中の段階Dからの(2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)酢酸t−ブチル(15mg、0.045mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。2時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=276(M+1)。
段階A. (8−メチル−2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)酢酸t−ブチル
炭酸セシウム(214mg、0.66mmol)およびヨードメタン(93mg、0.66mmol)を、DMF(5mL)中の(2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)酢酸t−ブチル(109mg、0.33mmol、中間体13において説明したもの)の溶液に添加した。18時間後、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより、この混合物を直接精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。MS:m/z=346(M+1)。
CH2Cl2(6mL)中の段階Aからの(8−メチル−2,7−ジオキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−fg][1,6]ベンゾジアゾシン−1(2H)−イル)酢酸t−ブチル(45mg、0.13mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。2時間後、この混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=290(M+1)。
段階A. N,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタナミン
酢酸(30mL)中のN,N,N’,N’−テトラメチルジアミノメタン(2.2mL、15.6mol)を酢酸(30mL)中の4−ニトロインドール(2.30g、14.2mol)の溶液に60分かけて1滴ずつ添加した。3.5時間後、この反応物を0℃に冷却し、20%水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを11に調整した。この混合物をCHCl3(3x300mL)で抽出し、併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=220(M+1)。
H2O(80mL)中のシアン化カリウム(9.20g、141mmol)を、DMF(80mL)中の段階AからのN,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)メタナミン(3.10g、14.1mmol)の溶液に添加し、この混合物を1時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、H2O(200mL)とEtOAc(400mL)とで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+Na+CH3CN)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物198mg、5.0mmol)を、DMF(15mL)中の段階Bからの(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)アセトニトリル(910mg、4.52mmol)の溶液に添加した。10分後、ブロモ酢酸t−ブチル(0.801mL、5.4mmol)を1滴ずつ添加し、この反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。この混合物をH2O(50mL)とEtOAc(100mL)とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=316(M+1)。
エタノール(50mL)中の段階Cからの[3−(シアノメチル)−4−ニトロ−1H−インドール−1−イル]酢酸t−ブチル(920mg、2.92mol)の溶液に、1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(14.6mL、14.6mmol)を添加し、この混合物を18時間還流させながら加熱した。追加量の1.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(15mL、15mmol)をこの反応物に添加し、大部分のEtOHをこのフラスコから蒸留により除去し、この混合物をさらに21時間還流させながら加熱した。この反応混合物を0℃に冷却し、濃HClを添加して、pHを1から2に調整した。この混合物をEtOAc(2x150mL)で抽出し、併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=279(M+1)。
濃硫酸(0.02mL)をEtOH(100mL)中の段階Dからの2,2’−(4−ニトロ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸(742mg、2.67mol)の溶液に添加し、この混合物を9時間還流させながら加熱した。この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で30mLの体積に濃縮した。この溶液をEtOAc(300mL)とNaHCO3水溶液(100mL)とで分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=335(M+1)。
EtOH(20mL)中の段階Eからの2,2’−(4−ニトロ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸ジエチル(140mg、0.419mmol)と10%Pd/C(20mg)の混合物を水素雰囲気(約1気圧)下で攪拌した。1.5時間後、この反応混合物をCeliteパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=305(M+1)。
トルエン(8mL)中の段階Fからの2,2’−(4−アミノ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸ジエチル(83mg、0.273mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸・一水和物(5mg、0.026mmol)を添加し、この混合物を還流させながら加熱した。2時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、混合物をEtOAc(40mL)とNaHCO3水溶液(15mL)とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CH2Cl2:MeOH−100:0から92:8の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=259(M+1)。
エタノール(3mL)および水(0.5mL)中の段階Gからの(4−オキソ−4,5−ジヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(3H)−イル)酢酸エチル(79mg、0.306mmol)の溶液に、1.0Nの水酸化リチウム水溶液(0.34mL、0.34mmol)を1滴ずつ添加した。5分後、1NのHCl水溶液を添加してこの混合物をpH7に調整し、この溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=231(M+1)。
段階A. 2,5−ジメチル−3−ニトロアニリン
冷却浴で冷却した濃硫酸(20mL)中のp−キシレン(10.4g、97.9mmol)の攪拌溶液に、90%硝酸(12.4mL、264mmol)を50分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を2時間、80℃に加熱し、次いで、氷の上に注入し、CH2Cl2(2x400mL)で抽出した。併せた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を部分精製した。得られた固体をCH2Cl2から再結晶させて、2,5−ジメチル−1,3−ジニトロベンゼンを得た。2,5−ジメチル−1,3−ジニトロベンゼン(3.68g、18.8mmol)をAcOH(35mL)に溶解し、鉄粉(1.95g、34.9mmol)を添加した。この混合物を3時間、110℃に加熱し、次いで、EtOAcおよびH2Oで洗浄しながらCeliteのパッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液(200mL)とEtOAc(200mL)とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から60:40の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=167(M+1)。
新たに蒸留したオルトギ酸トリエチル(1.65mL、9.92mmol)中の段階Aからの2,5−ジメチル−3−ニトロアニリン(1.21g、7.26mmol)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(2mg、0.011mmol)の溶液を、蒸留装置で45分間、120℃で加熱し、約0.4mLのEtOHを蒸留除去した。残留溶液の真空蒸留により、2,5−ジメチル−3−ニトロフェニルイミドギ酸エチル(沸点=146℃、約2mmHg)を淡黄色の固体として得た。0℃でDMF(2mL)中のシュウ酸ジエチル(868mg、5.94mmol)の溶液にカリウムエトキシド(435mg、5.17mmol)を添加し、得られた溶液をDMSO(3mL)中の2,5−ジメチル−3−ニトロフェニルイミドギ酸エチル(880mg、3.96mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を40℃で1時間加熱し、次いで、H2O(30mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=177(M+1)。
4−ニトロインドールの代わりに4−ニトロ−1H−インドールを使用したが、本質的には中間体18について説明した手順に従って、表題化合物を調製した。MS:m/z=245(M+1)。
段階A. (4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸メチル
塩化ジホスホリル(0.938mL、6.80mmol)を、0℃で4−ニトロインドール(1g、6.2mmol)およびピロリジニルグリオキシル酸メチル(Downieら,Tetrahedron,1993,49,4015−4043)(1.1g、6.8mmol)の溶液に1滴ずつ添加し、この混合物を3時間にわたって放置して周囲温度に温めた。MeOH、次いで、NaHCO3飽和水溶液を0℃でこの反応物に添加し、この溶液をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。併せた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、結晶が形成するまで真空下で濃縮した。これらの結晶を真空濾過により回収し、さらに2収量を濾液から単離して、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
トリエチルシラン(13mL、80.6mmol)をTFA(15mL)中の段階Aからの(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)(オキソ)酢酸メチル(1.0g、4.0mmol)の溶液に添加した。3時間後、この反応混合物を真空下で濃縮し、CHCl3:MeOH−100:0から98:2の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=237(M+1)。
アセトン(15mL)中の段階Bからの(±)−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル)酢酸メチル(700mg、3.0mmol)、炭酸ナトリウム(471mg、4.44mmol)およびヨウ化カリウム(98mg、0.59mmol)の溶液に、ブロモ酢酸エチル(9.9mL、88.9mmol)を添加した。この混合物を18時間還流させながら加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をH2O(15mL)とEtOAc(2x40mL)とで分配し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で50mLの体積に濃縮した。ヘキサンをこのEtOAc溶液に添加し、沈殿が形成した。真空濾過により所望の結晶を回収して、表題化合物を得た。MS:m/z=323(M+1)。
EtOH(10mL)中の段階Cからの(±)−2,2’−(4−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸エチルメチル(550mg、1.71mmol)と10%Pd/C(40mg)の混合物を水素雰囲気(約1気圧)下で攪拌した。3時間後、この反応物をCeliteパッドに通して濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=293(M+1)。
トルエン(35mL)中の段階Dからの(±)−2,2’−(4−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,3−ジイル)二酢酸エチルメチル(490mg、1.70mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸・一水和物(5mg、0.026mmol)を添加し、この混合物を48時間還流させながら加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、NaHCO3飽和水溶液(5mLとEtOAc(40mL)とで分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。CHCl3:EtOAc−90:10から40:60の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、ラセミ生成物を得た。Chiralpak ASカラムを利用し、MeOHで溶出するHPLCにより、これらのエナンチオマーを分割した。溶離する最初の主要ピークは、(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)酢酸エチル、エナンチオマーAであり、溶出する二番目の主要ピークは、(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)酢酸エチル、エナンチオマーB、表題化合物であった。MS:m/z=261(M+1)。
THF(1mL)、EtOH(1mL)およびH2O(1mL)中の段階Eからの(4−オキソ−2a,3,4,5−テトラヒドロピロロ[4,3,2−de]キノリン−1(2H)−イル)酢酸エチル、エナンチオマーB(55mg、0.211mmol)の溶液に、0.1Nの水酸化リチウム水溶液(0.232mL、0.232mmol)を添加した。15分後、1NのHCl水溶液を添加してこの溶液をpH7に調整し、この混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=233(M+1)。
中間体13から20について略述したものに類似した手順に本質的には従って、表1に記載する化合物を調製した。各中間体に最も関連した類似手順を表1に記載する。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
(−)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(23mg、0.10mmol、中間体8において説明したもの)と(2,5−ジオキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−1(2H)−イル)酢酸ナトリウム(21mg、0.077mmol、中間体13において説明したもの)とEDC(29mg、0.15mmol)とHOBT(23mg、0.153mmol)との混合物をDMF(3mL)中、周囲温度で18時間攪拌した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出するHPLCにより従って反応混合物を直接精製した。純粋な生成物含有画分を併せ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=461(M+1)。HRMS:m/z=461.1575;C23H21N6O5についての計算値m/z=461.1568。
実施例1について略述した手順に本質的に従って、表2に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論(上記参照)に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。
Claims (65)
- 式I:
A1およびA2は、
(1)結合、
(2)−CR13R14(この場合、R13およびR14は、水素、ヒドロキシ、ハロおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)C1−6アルキルから、各々、独立して選択される)
から、各々、独立して選択され、この場合、A1およびA2のうちの一方は、場合によっては不在であり、
B1およびB4は、=C−、−C(R1)−および−N−から、各々、独立して選択され、
B2およびB3は、結合、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、および−SO2−から、各々、独立して選択され、この場合、B2およびB3のうちの一方は、場合によっては不在であり、
D1およびD2は、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、および−SO2−から、各々、独立して選択され、
T、UおよびVは、=C(R1)−および=N−から、各々、独立して選択され、この場合、T、UおよびVのうちの少なくとも1つは、=C(R1)−であり、
W、X、YおよびZは、結合、=C(R1)−、−CR1R2−、−C(=O)−、−C(=S)−、=N−、−N(R1)−、−O−、−S−、−S(O)−および−SO2−から、各々、独立して選択され、
R1およびR2は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から7個の基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−OCF3およびオキソから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(f)−CO2R9(この場合、R9は、水素、−C3−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、独立して選択される)、
(g)−NR10R11(この場合、R10およびR11は、水素、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−COR9、−SO2R12および(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、各々、独立して選択される)、
(h)−SO2R12(この場合、R12は、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、独立して選択される)
(i)−CONR10aR11a(この場合、R10aおよびR11aは、水素、−C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−C1−6アルキルから、各々、独立して選択されるか、
R10aおよびR11aは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、および
(o)−O−C3−6シクロアルキル]、
(3)−C3−6シクロアルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から7個の置換基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(e)フェニル(これは、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)]、
(4)フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されいる:
(a)非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている、−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている、−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、および
(o)−CN]、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)ヒドロキシ、
(8)非置換であるか、1から5個のハロで置換されている、−O−C1−6アルキル、
(9)−CN、
(10)−CO2R9、
(11)−NR10R11、
(12)−SO2R12、
(13)−CONR10aR11a、
(14)−OCO2R9、
(15)−(NR10a)CO2R9、
(16)−O(CO)NR10aR11a、
(17)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(18)−(CO)−(CO)NR10aR11a、および
(19)−(CO)−(CO)OR9
から、各々、独立して選択され、
R4は、水素、C5−6シクロアルキル、ベンジル、フェニルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)C1−6アルキルから選択され、
R5a、R5bおよびR5cは、水素、C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、−OCF3、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−CNから、各々、独立して選択され、
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキル[これは、非置換であるか、以下から独立して選択される1から7個の置換基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル(これは、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12、および
(j)トリフルオロメチル]
(3)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)
から選択され、
mは、1または2であり、
nは、1または2である)
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - B1が、=C−、−C(R1)−および−N−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- B4が、=C−、−C(H)−および−N−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- B2が、=C(R1)−、−CR1R2−および−C(=O)−(この場合のR1およびR2は、本書の中で定義している)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- B3が、結合である、請求項1に記載の化合物。
- D1が、−CR1R2−および−N(R1)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- D2が、−CR1R2−および−N(R1)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Tが、=C(R1)−および=N−から選択され;Uが、=C(R1)−および=N−から選択され;Vが、=C(H)−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、結合、−CR1R2−および−C(=O)−から選択され、Xが、結合、−CR1R2−および−C(=O)−から選択され、Yが、結合、−CR1R2−および−C(=O)−から選択され、ならびにZが、結合、−CR1R2−および−C(=O)−から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル[これは、非置換であるか、以下から、各々、独立して選択される1から5個の基で置換されている:
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環(この場合、複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−OCF3から、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(f)−CO2R9(この場合、R9は、水素および−C1−4アルキルから選択される)、
(g)−NR10R11(この場合、R10およびR11は、水素、−COR9、−SO2R12および(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される)、
(h)−CONR10aR11a(この場合、R10aおよびR11aは、水素、−C5−6シクロアルキルおよび(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルから、各々、独立して選択されるか、
R10aおよびR11aは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(i)−(NR10a)CO2R9]、
(3)−C3−6シクロアルキル(これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシおよび−O−C1−6アルキルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている)、
(4)フェニルまたは複素環[この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−C3−6シクロアルキル、−CO2R9、−NR10R11、−CONR10R11、(非置換であるか、1から3個のフルオロで置換されている)−C1−4アルキルおよび(非置換であるか、1から6個のフルオロで置換されている)−O−C1−4アルキルから、各々、独立して選択される1から3個の置換基で置換されている]、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)非置換であるか、1から3個のハロで置換されている、−O−C1−4アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−CONR10aR11a、および
(12)−(NR10a)CO2R9
から、各々、独立して選択される、請求項1に記載の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。 - R4が、水素および(非置換であるか、フルオロで置換されている)−C1−6アルキルから選択され、ならびにR5a、R5bおよびR5cが、水素、C1−6アルキルおよびハロから、各々、独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、水素、−C1−4アルキル(これは、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、−C3−6シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)およびフェニルまたは複素環(この場合、複素環は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 前記第二の薬剤が、5HT1B/1D作動薬、5HT1D作動薬および5HT1F作動薬から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370およびPNU−142633から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバプロエクス(divalproex)ナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、アンギオテンシンII拮抗薬、アンギオテンシンI拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリルおよびエナラプリルから選択される、請求項31に記載の方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 前記第二の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンから選択される、請求項33に記載の方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 前記第二の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンおよびシバミドから選択される、請求項35に記載の方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 前記第二の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムおよびシタロプラムから選択される、請求項37に記載の方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 前記第二の薬剤が、モンテルカストおよびザフィルルカストから選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記第二の薬剤が、アプレピタントである、請求項40に記載の方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共同投与を含む、前記方法。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、5HT1B/1D作動薬、5HT1D作動薬および5HT1F作動薬から選択される、請求項44に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、エレトリプタン、アビトリプタン、フロバトリプタン、LY334370およびPNU−142633から選択される、請求項45に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンから選択される、請求項44に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、アスピリンまたはアセトアミノフェンである、請求項44に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、グルココルチコイドである、請求項44に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症薬である、請求項44に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンおよびスルファサラジンから選択される、請求項50に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、トピラメート、ゾニサミド、ジバルプロエクス(divalproex)ナトリウム、プレガバリン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリジンおよびチアガビンから選択される抗痙攣薬である、請求項44に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
アンギオテンシンII拮抗薬、アンギオテンシンI拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、ロサルタン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリルおよびエナラプリルから選択される、請求項53に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンから選択される、請求項55に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンおよびシバミドから選択される、請求項57に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムおよびシタロプラムから選択される、請求項59に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。 - 前記第二の薬剤が、モンテルカストおよびザフィルルカストから選択される、請求項62に記載の組成物。
- 前記第二の薬剤が、アプレピタントである、請求項62に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬からなる群から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP2146572B1 (en) | 2007-04-16 | 2013-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic anilide heterocyclic cgrp receptor antagonists |
WO2008130524A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Merck & Co., Inc. | Aryl heterocyclic cgrp receptor antagonists |
JP5511657B2 (ja) * | 2007-06-05 | 2014-06-04 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | カルボキサミドヘテロ環式cgrp受容体アンタゴニスト |
AU2008262406A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic anilide heterocyclic CGRP receptor antagonists |
TW201026672A (en) * | 2008-10-07 | 2010-07-16 | Schering Corp | Spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators |
EA025824B1 (ru) | 2009-07-27 | 2017-02-28 | Джилид Сайэнс, Инк. | Конденсированные гетероциклические соединения в качестве модуляторов ионных каналов |
US20110200669A1 (en) * | 2010-02-15 | 2011-08-18 | Winston Laboratories, Inc. | Method and compositions of civamide to treat disease of the intestines |
CA2802288C (en) | 2010-07-02 | 2018-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators |
CA2834164A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Fused benzoxazinones as ion channel modulators |
NO3175985T3 (ja) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
TWI549944B (zh) | 2011-07-01 | 2016-09-21 | 吉李德科學股份有限公司 | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01197484A (ja) * | 1987-12-18 | 1989-08-09 | F Hoffmann La Roche Ag | 三環式化合物 |
JPH01275580A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-11-06 | Pfizer Inc | ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物 |
JPH02233669A (ja) * | 1989-01-24 | 1990-09-17 | Warner Lambert Co | 新規な1,2―シクロヘキシルアミノアリールアミド類 |
JPH11512396A (ja) * | 1995-09-05 | 1999-10-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
WO2002100352A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Merck & Co., Inc. | Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines |
JP2003519222A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 置換ピペリジン、これを含む医薬組成物及び製法 |
WO2003104236A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3561198D1 (en) * | 1984-03-23 | 1988-01-28 | Pfizer | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications |
AU2004222383B2 (en) * | 2003-03-14 | 2009-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists |
WO2004082678A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | Merck & Co. Inc. | Aryl spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
JP4673295B2 (ja) | 2003-03-14 | 2011-04-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 単環式アニリドスピロヒダントインcgrp受容体拮抗物質 |
ATE509019T1 (de) | 2003-03-14 | 2011-05-15 | Merck Sharp & Dohme | Benzodiazepinspirohydantoine als cgrp- rezeptorantagonisten |
CN101014602B (zh) | 2004-09-08 | 2011-08-10 | 默沙东公司 | 单环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂 |
AU2005285292B2 (en) | 2004-09-09 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl spirolactam CGRP receptor antagonists |
CN101014345A (zh) * | 2004-09-09 | 2007-08-08 | 默克公司 | 三环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂 |
US7390798B2 (en) | 2004-09-13 | 2008-06-24 | Merck & Co., Inc. | Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists |
US8003792B2 (en) | 2004-09-13 | 2011-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists |
-
2005
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Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01197484A (ja) * | 1987-12-18 | 1989-08-09 | F Hoffmann La Roche Ag | 三環式化合物 |
JPH01275580A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-11-06 | Pfizer Inc | ピロロキノリン及びピロロフェノチアジンカルボキシレート並びに関連化合物 |
JPH02233669A (ja) * | 1989-01-24 | 1990-09-17 | Warner Lambert Co | 新規な1,2―シクロヘキシルアミノアリールアミド類 |
JPH11512396A (ja) * | 1995-09-05 | 1999-10-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 化合物および方法 |
JP2003519222A (ja) * | 1999-12-30 | 2003-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | 置換ピペリジン、これを含む医薬組成物及び製法 |
WO2002100352A2 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Merck & Co., Inc. | Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines |
WO2003104236A1 (en) * | 2002-06-01 | 2003-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009515974A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スピロヒダントイン三環式cgrp受容体アンタゴニスト |
JP2009544618A (ja) * | 2006-07-21 | 2009-12-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cgrpレセプターアンタゴニスト |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090221535A1 (en) | 2009-09-03 |
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US7750010B2 (en) | 2010-07-06 |
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AU2005285083A1 (en) | 2006-03-23 |
ATE518852T1 (de) | 2011-08-15 |
EP1794146B1 (en) | 2011-08-03 |
CA2579850A1 (en) | 2006-03-23 |
EP1794146A2 (en) | 2007-06-13 |
AU2005285083B2 (en) | 2011-03-10 |
WO2006031676A2 (en) | 2006-03-23 |
WO2006031676A3 (en) | 2007-04-26 |
CN101076527B (zh) | 2011-11-30 |
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