JP2009515975A - 二環式スピロヒダントインcgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
二環式スピロヒダントインcgrp受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009515975A JP2009515975A JP2008541280A JP2008541280A JP2009515975A JP 2009515975 A JP2009515975 A JP 2009515975A JP 2008541280 A JP2008541280 A JP 2008541280A JP 2008541280 A JP2008541280 A JP 2008541280A JP 2009515975 A JP2009515975 A JP 2009515975A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- unsubstituted
- halo
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 I*1c2ccccc2CCC1 Chemical compound I*1c2ccccc2CCC1 0.000 description 5
- LODKPEZVHPPHIE-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CC1)(C(N2)=O)N/C2=[O]/C)(C2)C1=CC=C2C(O)=O Chemical compound CC(CC(CC1)(C(N2)=O)N/C2=[O]/C)(C2)C1=CC=C2C(O)=O LODKPEZVHPPHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCTWSAZZDSSFB-UHFFFAOYSA-N CC(NC(N)=O)O Chemical compound CC(NC(N)=O)O SKCTWSAZZDSSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQBIWFTAAOMIZ-UHFFFAOYSA-N CCc1cnc(cc(CC(C2)(C(N3)=O)N(C)C3=O)c2c2)c2n1 Chemical compound CCc1cnc(cc(CC(C2)(C(N3)=O)N(C)C3=O)c2c2)c2n1 SIQBIWFTAAOMIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILNVHLBTAZWBW-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1)C(c2ccccc2)O)c2c1cccc2 Chemical compound CN(C(C1)C(c2ccccc2)O)c2c1cccc2 IILNVHLBTAZWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWKHALUTMUOVMT-GFCCVEGCSA-N CN([C@](Cc1ccc2N)(Cc1c2Cl)C(N1)=O)C1=O Chemical compound CN([C@](Cc1ccc2N)(Cc1c2Cl)C(N1)=O)C1=O FWKHALUTMUOVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IFUNIQHSVFQBFD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1N2)cc(C)c1N(C[NH+](N(C)C)[O-])C2=O Chemical compound Cc(cc1N2)cc(C)c1N(C[NH+](N(C)C)[O-])C2=O IFUNIQHSVFQBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUVVCIDCVIYJR-UHFFFAOYSA-N NC1=C(O)[I]=CC=C1 Chemical compound NC1=C(O)[I]=CC=C1 PEUVVCIDCVIYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGRQEINISFUJA-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(CC(C2)(C(N3)=O)N(Cc4ccccc4)C3=O)c2cc1 Chemical compound Nc1cc(CC(C2)(C(N3)=O)N(Cc4ccccc4)C3=O)c2cc1 AQGRQEINISFUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFKRKLOTPJCAU-UHFFFAOYSA-N Nc1cc(CC(C2)(C(N3)O)NC3=O)c2cc1 Chemical compound Nc1cc(CC(C2)(C(N3)O)NC3=O)c2cc1 WCFKRKLOTPJCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLWVMZALMJTTNN-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(CCC2(C3)NCNC2=O)c3c1 Chemical compound Nc1ccc(CCC2(C3)NCNC2=O)c3c1 MLWVMZALMJTTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYWWPNFEOUBYDY-UHFFFAOYSA-N O=C(C(CCc1c2)(Cc1ccc2Br)N1)NC1=O Chemical compound O=C(C(CCc1c2)(Cc1ccc2Br)N1)NC1=O TYWWPNFEOUBYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N OC(Cc1cccc(Br)c1)=O Chemical compound OC(Cc1cccc(Br)c1)=O KYNNBXCGXUOREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)は、カルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的選択的プロセシングによって生じる天然37アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。CGRPは、主として感覚求心性および中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む幾つかの生物学的作用を媒介する。CGRPは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ1個および3個のアミノ酸が異なるα型およびβ型で発現する。CGRP−αおよびCGRP−βは、類似の生物学的特性を示す。CGRPは、細胞から放出されると、特定の細胞表面受容体に結合することによってその生体応答を開始し、この結合は主としてアデニリルシクラーゼの活性化につながる。CGRP受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋由来のものを含む、幾つかの組織および細胞で同定され、薬理学的に評価されている。
薬理学的特性に基づいて、これらの受容体は、CGRP1およびCGRP2と示される、少なくとも2つのサブタイプに分類される。7個のN末端アミノ酸残基を欠くCGRPのフラグメントであるヒトα−CGRP−(8−37)は、CGRP1の選択的アンタゴニストであり、CGRPの線状類似体、ジアセトアミドメチルシステインCGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP)は、CGRP2の選択的アゴニストである。CGRPは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病理にかかわるとされている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛発作中に頚動脈でCGRPレベルの上昇が起こることが認められた(Goadsby等.,Ann.Neurol.,1990,28,183−187)。CGRPは、頭蓋内脈管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張の増大をもたらし、これが片頭痛発作中の頭痛の主な原因であると考えられている(Lance,Headache Pathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,Purines and Nitric Oxide,Lippincott−Raven Publishers,1997,3−9)。硬膜の主動脈である中硬膜動脈は、CGRPを含む幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維によって神経支配される。ネコにおいて、三叉神経節刺激はCGRPレベルの上昇をもたらし、ヒトでは、三叉神経系の活性化が顔面潮紅および外頚動脈におけるCGRPレベルの上昇をもたらした(Goadsby等.,Ann.Neurol.,1988,23,193−196)。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の直径を増大し、この作用はペプチドCGRPアンタゴニスト、CGRP(8−37)を事前投与することによって遮断された(Williamson等.,Cephalalgia,1997,17,525−531)。三叉神経節刺激はラットの顔面血流を増大し、これはCGRP(8−37)によって阻害された(Escott等.,Brain Res.1995,669,93−99)。マーモセットにおいて三叉神経節の電気刺激は顔面血流の増大をもたらし、これは非ペプチドCGRPアンタゴニストBIBN4096BSによって遮断できた(Doods等.,Br.J.Pharmacol.,2000,129,420−423)。このようにCGRPの血管作用は、CGRPアンタゴニストによって軽減、予防または逆転され得る。
ラット中硬膜動脈のCGRPに媒介される血管拡張は、三叉神経尾側核のニューロンを感作することが示された(Williamson等.,The CGRP Family:Calcitonin Gene−Related Peptide(CGRP),Amylin,and Adrenomedullin,Landes Bioscience,2000,245−247)。同様に、片頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛に関連する幾つかの症状は、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る(Burstein等.,Ann.Neurol.,2000,47,614−624)。CGRPアンタゴニストは、ニューロン感作の影響の軽減、予防または逆転に有益である可能性がある。
CGRPアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、これらの化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、CGRPが関与する障害の有用な薬剤となる。このような障害には、片頭痛および群発性頭痛(Doods,Curr Opin Inves Drugs,2001,2(9),1261−1268;Edvinsson等.,Cephalalgia,1994,14,320−327)、慢性緊張型頭痛(Ashina等.,Neurology,2000,14,1335−1340)、疼痛(Yu等.,Eur.J.Pharm.,1998,347,275−282)、慢性疼痛(Hulsebosch等.,Pain,2000,86,163−175)、神経原性炎症および炎症性疼痛(Holzer,Neurosci.,1988,24,739−768;Delay−Goyet等.,Acta Physiol.Scanda.1992,146,537−538;Salmon等.,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358)、眼痛(May等.Cephalalgia,2002,22,195−196)、歯痛(Awawdeh等.,Int.Endocrin.J.,2002,35,30−36)、インスリン非依存性糖尿病(Molina等.,Diabetes,1990,39,260−265)、血管障害、炎症(Zhang等,Pain,2001,89,265)、関節炎、喘息(Foster等.,Ann.NY Acad.Sci.,1992,657,397−404;Schini等.,Am.J.Physiol.,1994,267,H2483−H2490;Zheng等.,J.Virol.,1993,67,5786−5791)、ショック、敗血症(Beer等.,Crit.Care Med.,2002,30(8),1794−1798)、アヘン剤離脱症候群(Salmon等.,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358)、モルヒネ耐性(Menard等.,J.Neurosci.,1996,16(7),2342−2351)、男性および女性ののぼせ(Chen等.,Lancet,1993,342,49;Spetz等.,J.Urology,2001,166,1720−1723)、アレルギー性皮膚炎(Wallengren,Contact Dermatitis,2000,43(3),137−143)、脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患(Rohrenbeck等.,Neurobiol.of Disease 1999,6,15−34)、皮膚疾患(GeppettiおよびHolzer編.,Neurogenic Inflammation,1996,CRC Press,Boca Raton,FL)、神経性皮膚発赤、皮膚酒さ(rosaceousness)および紅斑が含まれる。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
本発明は、CGRP受容体のリガンド、特にCGRP受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、これらを調製する方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこれらを用いる治療方法に関する。
本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストであり、片頭痛などのCGRPが関与する疾患の治療または予防に有用である、化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCGRPが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。
本発明は、式Iの化合物、および医薬的に許容されるこれらの塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
Bは、置換されていない、またはR1、R2、R3aおよびR3bから独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
R1、R2、R3aおよびR3bは独立して、
(1)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環、
この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル、
(vi)−OCF3、
(vii)オキソ、
(viii)アミノ、
(ix)フェニル、および
(x)ベンジル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(f)−CO2R9、
R9は独立して、
(i)水素、
(ii)置換されていないまたは1から6個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)トリフルオロメチル、および
(5)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(iii)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されているC1−6アルキル、
(III)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、
(VII)ヒドロキシ、および
(VIII)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(g)−NR10R11、
R10およびR11はそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−6アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル、および
(VI)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から6個の置換基で置換されており、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびに
(v)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(vi)−COR9、ならびに
(vii)−SO2R12
から選択され、
(h)−SO2R12、
R12は、
(i)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
ならびに
(iv)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(i)−CONR10aR11a、
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−6アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル、および
(VI)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から6個の置換基で置換されており、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(v)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、または
R10aおよびR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、
(VII)−COR9、および
(VIII)−SO2R12
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(o)−SO2NR10aR11a、ならびに
(p)−O−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(2)−C3−6シクロアルキル、
この−C3−6シクロアルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(e)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(3)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CO2R9、および
(g)−NR10R11
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)置換されていない、または1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、
(o)−SO2NR10aR11a、および
(p)−CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(4)ハロ、
(5)オキソ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていない、または1から5個の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル、
(e)−CO2R9、および
(f)−NR10R11
から選択され、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SR12、
(12)−S(O)R12、
(13)−SO2R12、
(14)−SO2NR10aR11a、
(15)−CONR10aR11a、
(16)−OCO2R9、
(17)−(NR10a)CO2R9、
(18)−O(CO)NR10aR11a、
(19)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(20)−(CO)−(CO)NR10aR11a、ならびに
(21)−(CO)−(CO)OR9
から選択され、または
R3aおよびR3bならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、および
(VI)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、および
(x)−(NR10a)CO2R9
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(b)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(ii)ハロ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、および
(v)−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(c)ハロ、
(d)−SO2R12、
(e)ヒドロキシ、
(f)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−COR12、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)−CO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、ならびに
(o)オキソ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
A1、A2およびA3はそれぞれ独立して、
(1)結合、
(2)−CR13R14−
R13およびR14はそれぞれ独立して、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、
このC1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)−C3−6シクロアルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(c)ヒドロキシ、ならびに
(d)ハロ
から選択され、
(3)−NR10−、
(4)−CR13R14−NR10−、
(5)−CR13R14−CH2−、
(6)−CH2−CR13R14−、
(7)−O−CR13R14−、
(8)−CR13R14−O−、
(9)−C≡C−、
(10)−C(R13)=C(R14)−、および
(11)−C(=O)−
から選択され、または
A1、A2およびA3の1または2個は場合により不在であり、
A4、A5、A6およびA7の0から1個は、
(1)−O−、
(2)−C(=O)−、
(3)−N(R15)−
R15は、
(i)水素、
(ii)置換されていないまたは1から5個の置換基で置換されているC1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)トリフルオロメチル、および
(f)フェニル
から選択され、
から選択され、
から選択され、
A4、A5、A6およびA7の残りはそれぞれ独立して、
(1)結合、および
(2)−CR13R14−
から選択され、
A4およびA7の1つまたは両方は場合により不在であり、
E1およびE5はそれぞれ独立して、
(1)=C(R4)−、
(2)−CR4R5−、
(3)−C(=O)−、
(4)−C(=S)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−、
(8)−O−、
(9)−S−、および
(10)−SO2−
から選択され、
E3およびE4はそれぞれ独立して、
(1)結合、
(2)=C(R4)−、
(3)−CR4R5−、
(4)−C(=O)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−、および
(8)−O−
から選択され、
E3およびE4の1つまたは両方は場合により不在であり、
E2は、
G1およびG2はそれぞれ独立して、
(1)=C(R4)−、
(2)=N−、および
(3)=N+(O−)−
から選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CONR10aR11a、
(g)−CO2R9、および
(h)−NR10R11
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、および
(d)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SO2R12、
(12)−CONR10aR11a、
(13)−OCO2R9、ならびに
(14)−(NR10a)CO2R9
から選択され、
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキル、
この−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12、および
(j)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(3)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていないまたは1から5個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ、および
(e)トリフルオロメチル
から選択され、
から選択される。
本発明の一実施形態は、式Iaの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の他の実施形態は、式Ibの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の他の実施形態は、式Icの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の他の実施形態は、式Idの化合物および医薬的に許容されるこれらの塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
本発明の一実施形態において、Bは、以下からなる群から選択され、
本発明の一実施形態において、Bは、2−オキソベンゾイミダゾリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、インドリルである。
本発明の一実施形態において、Bは、インドリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、イソインドリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、テトラヒドロキノリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、テトラヒドロイソキノリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、2−オキソインドリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、2−オキソベンゾオキサゾリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、アザインドリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、2−オキソアザベンゾイミダゾリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、フタルイミジルである。
本発明の一実施形態において、Bは、2−オキソテトラヒドロキノリニルである。
本発明の一実施形態において、Bは、ベンゾイミダゾリルである。
本発明の一実施形態において、
R1、R2、R3aおよびR3bはそれぞれ独立して、
(1)−C1−6アルキル
(この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される。)、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(e)−O−C1−6アルキル、
(f)−O−C3−6シクロアルキル、および
(g)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(2)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていない、または1から3個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−(CO)R9、
(e)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていない、または1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−NH2、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(9)−CN、および
(10)−SO2NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)
から選択される。
R1、R2、R3aおよびR3bはそれぞれ独立して、
(1)−C1−6アルキル
(この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択される。)、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(e)−O−C1−6アルキル、
(f)−O−C3−6シクロアルキル、および
(g)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(2)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていない、または1から3個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−(CO)R9、
(e)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていない、または1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−NH2、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(9)−CN、および
(10)−SO2NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、
R1およびR2はそれぞれ独立して、
(1)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニル、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(e)−O−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(2)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−(CO)R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(e)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(9)−SO2NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)
から選択される。
R1およびR2はそれぞれ独立して、
(1)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニル、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(e)−O−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(2)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)−(CO)R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(e)−CONR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)、
(9)−SO2NR10aR11a(R10aおよびR11aは、本明細書に定義されている。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、R3aおよびR3bならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル
(この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)ハロ、および
(ii)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(b)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。)、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)ヒドロキシ、ならびに
(e)オキソ
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル
(この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)ハロ、および
(ii)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(b)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。)、
(c)−CO2R9(R9は、本明細書に定義されている。)、
(d)ヒドロキシ、ならびに
(e)オキソ
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、R3aおよびR3bならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)フルオロ、および
(ii)フェニル
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(b)−CO2−C1−4アルキル、
(c)−CO2−ベンジル、
(d)ヒドロキシル、ならびに
(e)オキソ
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)フルオロ、および
(ii)フェニル
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(b)−CO2−C1−4アルキル、
(c)−CO2−ベンジル、
(d)ヒドロキシル、ならびに
(e)オキソ
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、A1はCH2である。
本発明の一実施形態において、A1は結合である。
本発明の一実施形態において、A1は−C(=O)−である。
本発明の一実施形態において、A2はCH2である。
本発明の一実施形態において、A2は結合である。
本発明の一実施形態において、A3は結合である。
本発明の一実施形態において、A4はCH2および結合から選択される。
本発明の一実施形態において、A4は結合である。
本発明の一実施形態において、A5はCH2である。
本発明の一実施形態において、A6はCH2である。
本発明の一実施形態において、A7はCH2および結合から選択される。
本発明の一実施形態において、A7は結合である。
本発明の一実施形態において、E1は=C(R4)−、−CR4R5−、=N−、および−N(R4)−から選択され、R4およびR5は本明細書に定義されている。
本発明の一実施形態において、E1は=N−および−N(H)−から選択される。
本発明の一実施形態において、E5は=C(R4)−、−CR4R5−、=N−、および−N(R4)−から選択され、R4およびR5は本明細書に定義されている。
本発明の一実施形態において、E5は=C(H)−、−CH2−、=N−、および−N(H)−から選択される。
本発明の一実施形態において、E3は結合、=C(R4)−、−CR4R5−、=N−、および−N(R4)−から選択され、R4およびR5は本明細書に定義されている。
本発明の一実施形態において、E3は結合、=C(H)−、=N−、および−N(H)−から選択される。
本発明の一実施形態において、E4は結合および−CH2−から選択される。
本発明の一実施形態において、E4は結合である。
本発明の一実施形態において、E2は
本発明の一実施形態において、E2は
本発明の一実施形態において、G1は=C(H)−である。
本発明の一実施形態において、G1は=C(R4)−であり、R4は本明細書に定義されている。
本発明の一実施形態において、G2は=C(H)−である。
本発明の一実施形態において、G2は=C(R4)−であり、R4は本明細書に定義されている。
本発明の一実施形態において、
R4およびR5は独立して、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、および
(e)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、および
(b)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル
(8)−CN、ならびに
(9)−NR10R11
から選択される。
R4およびR5は独立して、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、および
(e)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、および
(b)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル
(8)−CN、ならびに
(9)−NR10R11
から選択される。
本発明の一実施形態において、
R4およびR5は独立して、
(1)水素、
(2)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(3)フェニル、
(5)ハロ、および
(6)ヒドロキシ
から選択される。
R4およびR5は独立して、
(1)水素、
(2)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(3)フェニル、
(5)ハロ、および
(6)ヒドロキシ
から選択される。
本発明の一実施形態において、R4およびR5は独立して、水素、ハロ、およびメチルから選択される。
本発明の一実施形態において、R4は水素である。
本発明の一実施形態において、R5は水素である。
本発明の一実施形態において、R6は
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、および
(d)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニルまたは複素環(複素環は、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される。)
から選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、および
(d)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(3)フェニルまたは複素環(複素環は、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、R6は
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、および
(b)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)
から選択される。
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、および
(b)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、R6は水素またはメチルである。
本発明の一実施形態において、R6はメチルである。
本発明の一実施形態において、R9は独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−5アルキル
(この−C1−5アルキルは、置換されていない、または1から5個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、および
(3)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、フェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−C1−4アルキル、
(III)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、および
(VII)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−5アルキル
(この−C1−5アルキルは、置換されていない、または1から5個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、および
(3)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、フェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−C1−4アルキル、
(III)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、および
(VII)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、R9は独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または1から3個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−4アルキル、および
(IV)−フェニル
(このフェニルは置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、および
(3)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、および
(III)−O−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル
(この−C1−4アルキルは、置換されていない、または1から3個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−4アルキル、および
(IV)−フェニル
(このフェニルは置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、および
(3)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。)、
(iii)−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環
(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、および
(III)−O−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択される。
本発明の一実施形態において、R10およびR11はそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−5アルキル
(この−C1−5アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、および
(IV)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)トリフルオロメチル、および
(V)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル
(このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9、ならびに
(vii)−SO2R12
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−5アルキル
(この−C1−5アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、および
(IV)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)トリフルオロメチル、および
(V)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル
(このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(vi)−COR9、ならびに
(vii)−SO2R12
から選択される。
本発明の一実施形態において、R10およびR11はそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル、
(iii)フェニル、
(iv)ベンジル、および
(v)−COR9
から選択される。
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル、
(iii)フェニル、
(iv)ベンジル、および
(v)−COR9
から選択される。
本発明の一実施形態において、
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル
(この置換−C1−4アルキルは、されていない、または
(I)ハロ、および
(II)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル
(このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択され、または
R10aおよびR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、および
(VII)−COR9
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル
(この置換−C1−4アルキルは、されていない、または
(I)ハロ、および
(II)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル
(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)、
(v)ベンジル
(このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されている。)
から選択され、または
R10aおよびR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、および
(VII)−COR9
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル、
(iii)フェニル、および
(iv)ベンジル
から選択され、または
R10aおよびR11aは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、および
(IV)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル、
(iii)フェニル、および
(iv)ベンジル
から選択され、または
R10aおよびR11aは一緒になり、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、および
(IV)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。
本発明の一実施形態において、R12は、
(i)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iv)ベンジル(このベンジルは置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)
から選択される。
(i)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル(このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)、
(iv)ベンジル(このベンジルは置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)
から選択される。
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は=N−であり、E2は
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は−N(H)−であり、E2は
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は=N−であり、E3およびE4は不在であり、E2は
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は=N−であり、E2は
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は=N−であり、E2は
R6は−CH3であり、A4およびA7は不在であり、A5およびA6は−CH2−であり、G1およびG2は=C(H)−であり、E1は−N(H)−であり、E2は
Bは下式であり、
Bは、下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bは−CH3で置換された下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bはオキソで2回置換された下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bはメチルで置換された下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式であり、
Bは下式である本発明の幾つかの実施形態において、
上述の構造または下位構造の1つ以上が同じ名称を有する複数の置換基を挙げている場合、このような各可変記号は同様の名称である各可変記号と同一でも異なっていてもよいことが理解される。例えば、R4は上記の式IaからIeのそれぞれにおいて2回挙げられているが、式IのR4はそれぞれ独立して、R4に定義されたいずれの下位構造であってもよい。本発明は、各R4が所与の構造に関して同一でなければならない構造および下位構造に限定されない。ある構造または下位構造に複数回出現する任意の可変記号に関しても同じことが当てはまる。
さらに前述の実施形態に関して、ある部分が上で示した以外の位置で置換されている追加の実施形態も意図されることが理解される。このような位置異性体の例として、本発明は、下記の部分だけでなく、
同様に本発明は、下記の部分だけでなく、
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在する可能性がある。このような不斉中心はそれぞれ独立して2種の光学異性体を生じさせ、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として、考えられる光学異性体およびジアステレオマーは全て本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような異性体型を全て包含するものである。
本明細書に記載した幾つかの化合物はオレフィン二重結合を含有し、別に指定のないかぎり、EおよびZ両方の幾何異性体を含むものである。
これらのジアステレオマーの独立合成、またはこれらのクロマトグラフィによる分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することによって、当分野で知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置を有する不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶解析によって求めることができる。
所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶またはクロマトグラフィなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離するなど、当分野で周知の方法で行うことができる。このカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。この後、付加されたキラル残基を開裂することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を用いるクロマトグラフ法によって、化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、これらの方法は同分野で周知である。
または、当分野で周知の方法で、既知の配置を有する光学的に純粋な出発材料または試薬を用いる立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
当業者に理解されるように、全てのR10およびR11置換基が環構造を形成できるわけではない。さらに、環を形成できる置換基であっても、環構造を形成してもしなくてもよい。
同様に当業者に理解されるように、本明細書では、ハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。
本明細書では、「アルキル」は、二重結合も三重構造も有さない直鎖、分岐鎖および環式構造を意味することが意図される。したがって、C1−6アルキルは、直鎖または分岐鎖の配置で1、2、3、4、5または6個の炭素を有する基を同定するものとして定義され、C1−6アルキルは、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。「シクロアルキル」は、この一部または全てが原子3個以上の環を形成するアルキルである。C0またはC0アルキルは、直接共有結合の存在を同定するものとして定義される。
本明細書では、「アリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である、各環が7員までの任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが含まれる。
本明細書では、注記されている場合を除いて、「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和または不飽和であり、炭素原子、ならびにN、OおよびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な4から7員単環式または安定な8から11員二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していることができる。このような複素環基の例には、これに限定されるものではないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、2−オキソヘキサヒドロアゼピン、2−オキソピペラジン、2−オキソピペリジン、2−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのN−オキシドが含まれる。
本明細書では、注記されている場合を除いて、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環を含有し、いずれかの環が飽和(ピペリジニルなど)、部分飽和、または不飽和(ピリジニルなど)であってよく、炭素原子、ならびにN、O、およびSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な5から7員単環式または安定な9から10員縮合二環式複素環系を表し、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのN−オキシドが含まれる。
C1−C6アルコキシにあるような「アルコキシ」という用語は、1から6個の炭素原子の直鎖、分岐鎖および環式配置のアルコキシ基を含むものを指すことが意図される。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
「医薬的に許容される」という語句は、堅実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適しており、妥当なベネフィット/リスク比率に相応である化合物、材料、組成物、および/または投与形態を指すために本明細書では用いられる。
本明細書では、「医薬的に許容される塩」は、この酸または塩基塩を作ることによって親化合物が改変されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、これに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
「結合」および「不在」という用語は、本発明の特定の実施形態において存在しない原子(または化学的部分)を指すために、本明細書では場合により交換可能に用いられる。このような実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単純に互いに結合している。例えば、本明細書に記載および特許請求されている本発明のある実施形態において、−A1−A2−A3−がBをE2に結合している場合、A1はCR13R14と定義され、A2およびA3は「不在」と記載されている。このような分子では、A1がA3に隣接する部分、すなわちE2部分に直接結合しており、下位構造B−A1−E2となることが理解される。特定の原子または部分、特に他の原子または部分を結合または連結する役目を果たす原子または部分の不在は、このような他の原子または部分が結合していないことを意味しない。
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書では、式Iの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むものであることが理解される。
本発明の例となるのは、実施例および本明細書に開示される化合物の使用である。本発明の範囲内である特定の化合物には、下記の実施例に開示される化合物、ならびにこれらの塩、およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
対象化合物は、有効量の化合物を投与することを含む、このような拮抗を必要としている哺乳動物などの患者でCGRP受容体を拮抗する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示される化合物のCGRP受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、本発明の方法に従って他の種々の哺乳動物を治療することができる。
本発明の他の実施形態は、CGRP受容体のアンタゴニストである治療上有効量の化合物を患者に投与することを含む、患者においてCGRP受容体が関与する疾患または障害を治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法に関する。
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてCGRP受容体の活性を拮抗するための薬剤の製造方法に関する。
本発明の方法において治療される対象は一般に、CGRP受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物、例えばヒトの雄性または雌性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す対象化合物の量を意味する。本明細書では、「治療」という用語は、特にこのような疾患または障害の素因のある患者における言及した状態の治療、および予防または予防的治療の両方を指す。
本明細書では、「組成物」という用語は、指定した量の指定成分を含む生成物、ならびに指定した量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分、および担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の2種以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または1種以上の成分の解離から、または1種以上の成分による他の種類の反応または相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造された任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
化合物の「投与」およびまたは化合物を「投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物、または本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものであると理解されるべきである。
CGRP受容体活性のアンタゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、当分野で知られている方法によって実証することができる。125I−CGRPの受容体との結合の阻害、およびCGRP受容体の機能的拮抗を、以下のように判定した。
天然受容体結合アッセイ:SK−N−MC細胞膜において、125I−CGRPの受容体への結合を、本質的に(Edvinsson等.(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)に記載のとおり行った。簡潔に、10pM125I−CGRPおよびアンタゴニストを含有する結合バッファ[10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]1ml中で膜(25μg)を温置した。室温で3時間温置した後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしたGFBガラス繊維フィルタプレート(Millipore)を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファで3回洗浄し、この後、プレートを風乾した。シンチレーション液(50μl)を添加し、Topcount(Packard Instrument)で放射能をカウントした。Prismを用いてデータ分析を行い、Cheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いてKiを求めた。
天然受容体機能アッセイ:10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、0.1mM 可欠アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、100単位/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを補った最小必須培地(MEM)において、37℃、湿度95%、および5% CO2で、SK−N−MC細胞を増殖した。cAMPアッセイのために、細胞を96ウェルのポリ−D−リシン被覆プレート(Becton−Dickinson)に5×105細胞/ウェルで平板接種し、アッセイ前に〜18時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液(PBS、Sigma)で洗浄し、この後、無血清MEM中の300μMイソブチルメチルキサンチンと共に37℃で30分間前温置した。アンタゴニストを添加し、細胞を10分間温置した後、CGRPを添加した。温置をさらに15分間続け、この後、細胞をPBSで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってcAMPを求めるために処理した。100nM CGRPを用いて、基底を超える最大刺激を定義した。Prismを用いて、用量反応曲線を作成した。用量比(DR)を算出し、これを用いて全Schildプロットを作図した(ArunlakshanaおよびSchild(1959)Br.J.Pharmacol.14,48−58)。
組換え受容体:ヒトCRLR(Genbankアクセッション番号L76380)を、5’NheIおよび3’PmeIフラグメントとして、発現ベクターpIREShyg2(BD Biosciences Clontech)にサブクローニングした。ヒトRAMP1(Genbankアクセッション番号AJ001014)を、5’NheIおよび3’NotIフラグメントとして、発現ベクターpIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)にサブクローニングした。293細胞(ヒト胎児腎細胞、ATCC#CRL−1573)を、10%ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlペニシリンおよび100ug/mlストレプトマイシンを補った4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム、および2mMグルタミンを含むDMEMで培養し、37℃、湿度95%で維持した。HBSS中0.1%EDTAを含む0.25%トリプシンで処理することによって、細胞を継代培養した。75cm2フラスコでDNA10ugをリポフェクトアミン2000(Invitrogen)と共形質移入することによって、安定な細胞系の作製を達成した。CRLRおよびRAMP1発現構築物を等量で共形質移入した。形質移入の24時間後、細胞を希釈し、翌日に選択培地(増殖培地+300ug/mlハイグロマイシンおよび1ug/mlプロマイシン)を添加した。FACS Vantage SE(Becton Dickinson)を用いる単一細胞付着によって、クローン細胞系を作製した。細胞増殖のために、増殖培地を150ug/mlハイグロマイシンおよび0.5ug/mlプロマイシンに調節した。
組換え受容体結合アッセイ:組換えヒトCRLR/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、50mM HEPES、1mM EDTAおよびCompleteプロテアーゼインヒビター(Roche)を含有する収穫バッファに収穫した。この細胞懸濁液をラボ用ホモジナイザーで粉砕し、48000gで遠心して、膜を単離した。ペレットを収穫バッファ+250mMスクロースに再懸濁し、−70℃で保存した。結合アッセイのために、10pM125I−hCGRP(Amersham Biosciences)およびアンタゴニストを含有する結合バッファ(10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2、および0.2%BSA)1ml中、室温で3時間、膜10ugを温置した。0.05%ポリエチレンイミンで遮断した96ウェルGFBガラス繊維フィルタプレート(Millipore)を通して濾過することによって、アッセイを終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファ(10mM HEPES、pH7.4)で3回洗浄した。シンチレーション液を添加し、プレートをTopcount(Packard)で数えた。非特異的結合を求め、結合CPMデータを下記の等式に適合させる非線形最小二乗法を用いて決定した見かけ解離定数(Ki)でデータ分析を行った。
組換え受容体機能アッセイ:細胞を96ウェルのポリ−D−リシン被覆プレート(Corning)において85,000細胞/ウェルで完全増殖培地に平板接種し、アッセイ前に〜19時間培養した。細胞をPBSで洗浄し、この後、L−グルタミンおよび1g/L BSAを含むCellgro Complete無血清/低タンパク培地(Mediatech,Inc.)において、37℃、湿度95%で30分間、阻害剤と共に温置した。イソブチルメチルキサンチンを濃度300μMで細胞に添加し、37℃で30分間温置した。ヒトα−CGRPを濃度0.3nMで細胞に添加し、次いで37℃で5分間温置した。α−CGRP刺激後、細胞をPBSで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従って2段階アッセイ手順を用いてcAMPを求めるために処理した(cAMP SPA直接スクリーニングアッセイシステム、RPA559、Amersham Biosciences)。用量反応曲線をプロットし、等式y=((a−d)/(1+(x/c)b)+d(式中、y=反応、x=用量、a=最大反応、d=最小反応、c=変曲点、およびb=勾配である)によって定義される4変数ロジスティック適合からIC50値を求めた。
特に下記実施例の化合物は、前述のアッセイにおいて、一般に約50μM未満のKiまたはIC50値を有し、CGRP受容体のアンタゴニストとして活性を有した。このような結果は、CGRP受容体のアンタゴニストとしての使用におけるこれらの化合物の固有活性を示している。
本発明の化合物がCGRPアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいて、CGRPが関与する障害の有用な薬剤となる。
本発明の化合物は下記の1種以上の状態または疾患、すなわち頭痛、片頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、気管支過敏症、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性ののぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳の外傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚疾患、神経性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎ならびにCGRP受容体の拮抗によって治療または予防され得る他の状態の治療、予防、改善、制御またはリスクの低減において有用である。特に重要なのは、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。
対象化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害および状態を予防、治療、制御、改善する、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
対象化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせて、前述の疾患、障害、および状態を予防、治療、制御、改善、またはこのリスクを低減する方法において有用である。
本発明の化合物は、式Iの化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、制御、改善またはリスクの低減において、これらの薬物の組み合わせがいずれかの薬物単独より安全であるか、またはより有効である場合、1種以上の他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、これらが通常用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時または逐次的に投与することができる。式Iの化合物が1種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、このような他の薬物と式Iの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、この併用療法は、式Iの化合物と1種以上の他の薬物が様々な重複するスケジュールで投与される療法も含むことができる。さらに1種以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、単独で用いられる場合より低用量で用いられ得ることが意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて、1種以上の他の活性成分を含有する組成物が含まれる。
例えば、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニストなど、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、およびリザトリプタン、5−HT1Dアゴニスト、例えばPNU−142633など、および5−HT1Fアゴニスト、例えばLY334370など;シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤など、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ;非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物;またはグルココルチコイドと併せて用いることができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンなどと共に投与することができる。
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−1阻害剤など;NK−1受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント;NMDAアンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン−1受容体アンタゴニスト;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断剤、例えばラモトリジン;アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなど;リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば5−リポキシゲナーゼの阻害剤など;α受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン;α受容体アゴニスト;バニロイド受容体アンタゴニスト;レニン阻害剤;グランザイムB阻害剤;サブスタンスPアンタゴニスト;エンドセリンアンタゴニスト;ノルエピネフリン前駆体;抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペイトなど;セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト;オピオド(opiod)アゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル(febtanyl)など;mGluR5アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤;GABA A受容体モジュレーター、例えばアカンプロセートカルシウム;ニコチンアンタゴニストまたはニコチンを含むアゴニストニコチンを含む;ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト;選択的セロトニン再取込阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム;抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン;ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト;酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成阻害剤と併せて用いることができる。
さらに本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤;神経カルシウムチャネル遮断剤、例えばシバミドなど;AMPA/KAアンタゴニスト、例えばLY293558など;シグマ受容体アゴニスト;およびビタミンB2と併せて用いることができる。
さらに本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン、またはメチルセルジドと併せて用いることができる。
さらに本発明の化合物は、β−アドレナリンアンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど;MAO阻害剤、例えばフェネルジン;カルシウムチャネル遮断剤、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン(nisolipine)、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、またはプロクロルペラジン;神経弛緩剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピンなど;抗痙攣剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエックスナトリウムなど;降圧剤、例えばアンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン(irbesartin)、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど;またはA型もしくはB型ボツリヌス毒素と併せて用いることができる。
本発明の化合物は、増強剤、例えばカフェイン、H2−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなど;うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、またはレボ−デスオキシ−エフェドリンなど;鎮咳剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンなど;利尿剤;運動促進剤、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドンなど;および鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリンなどと併せて用いることができる。本発明の化合物は、制吐剤と併せて用いることもできる。
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛剤、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン;5−HT1アゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト;ならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブなどと併せて用いられる。
上述の組み合わせには、1種の他の活性化合物だけでなく、2種以上の他の活性化合物と本発明の化合物との組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、制御、改善、またはリスクの低減に用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。このような他の薬物は、このために通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明の化合物が1種以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分も含有する組成物が含まれる。
本発明の化合物と他の活性成分との重量比は多様であってよく、各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量が用いられる。したがって、例えば本発明の化合物を他の薬剤と併用するとき、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、一般に約1000:1から約1:1000、または約200:1から約1:200の範囲となる。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせも一般に上述の範囲内となるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量が用いられるべきである。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々にまたは一緒に投与することができる。さらに、1つの要素の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時、または投与後であってよく、同一または異なる投与経路であってよい。
本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内注射または注入、皮下注射、またはインプラント)によって、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸、舌下、または局所投与経路によって投与することができ、それぞれの投与経路に適した従来の非毒性の医薬的に許容される担体、助剤およびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤として、単独または一緒に製剤化することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態で好都合に提供することができ、薬学分野で周知の任意の方法で調製することができる。全ての方法に、活性成分を1種以上の副成分を構成する担体と合わせるステップが含まれる。一般に医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体、またはこの両方と合わせて均一および密接に混和し、この後必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書では、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として、経口使用に適した形態であることができる。経口で用いるための組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に効率的(elegant)で口当たりの良い調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技法で被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を用いることができる。錠剤は、制御放出用の浸透治療錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号に記載の技法で被覆することもできる。経口錠剤は、急速溶融錠剤またはカシェ剤、迅速溶解錠剤または急速溶解フィルムなどの即時放出用に製剤化することもできる。
経口で用いるための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油媒質、例えば落花生油、パラフィン油、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴム;天然ホスファチドであってよい分散化剤または湿潤剤、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁剤は、1種以上の保存剤、例えばエチル、またはn−プロピル、p−ヒドロキシ安息香酸、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、および1種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することもできる。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、またはパラフィン油などの鉱物油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりのよい経口調剤を提供するために、上に記載したような甘味剤、および香味剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤、および懸濁化剤の例は、すでに上に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えばパラフィン油またはこれらの混合物であることができる。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであることができる。これらのエマルションは、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有することもできる。
医薬組成物は、無菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態であることができる。この懸濁剤は、上述の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で知られている方法に従って製剤化することができる。無菌注射可能調剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射可能溶液または懸濁剤、例えば1,3−ブタンジオールの溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のなかで、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液を用いることができる。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁媒質として従来用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に用いられる。
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製できる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用の場合、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤などが用いられる。同様に、局所投与のために、経皮用パッチも用いることができる。
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療上有効な化合物を含むことができる。
CGRP受容体活性の拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御、改善、またはこのリスクの低減において、適切な用量レベルは通常、1日当たり、患者の体重1kg当たり約0.01から500mgとなり、これを単回または複数回用量で投与できる。適切な用量レベルは、1日当たり約0.01から250mg/kg、1日当たり約0.05から100mg/kg、または1日当たり約0.1から50mg/kgであってよい。この範囲内で、用量は1日当たり0.05から0.5、0.5から5、または5から50mg/kgであってよい。経口投与の場合、治療される患者の症状に合わせて用量を調製するために、活性成分1.0から1000ミリグラム、特に活性成分1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0および1000.0ミリグラムを含有する錠剤の形態で、組成物を提供することができる。化合物は、1日当たり1から4回のレジメンで投与することができ、または1日当たり1回もしくは2回投与することができる。
頭痛、片頭痛、群発頭痛、または本発明の化合物が適応される他の疾患を治療、予防、制御、改善、またはこのリスクを低減するとき、一般に単回日用量もしくは1日2から6回の分割用量として、または持続放出形態で、本発明の化合物が動物の体重1kg当たり約0.1ミリグラムから約100ミリグラムの日用量で投与されるとき、満足な結果が得られる。殆どの大型哺乳動物の場合、総日用量は、約1.0ミリグラムから約1000ミリグラム、または約1ミリグラムから約50ミリグラムである。70kgの成人の場合、総日用量は一般に、約10ミリグラムから約1000ミリグラムとなる。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重篤度、および治療を受けている宿主を含む種々の要因によって決まることが理解される。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を下記のスキームおよび実施例に例示する。出発材料は、当分野で知られている手順に従って、または本明細書に例示のとおり製造される。
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記のスキームおよび特定の実施例、またはこの修正法に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にこれら自体は知られているが、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。本発明において特許請求される化合物を製造するための一般的な手順は、下記のスキームを参照することにより、当業者には容易に理解および認識することができる。
スピロヒダントイン中間体の合成は、スキーム1から9に記載のとおり行うことができる。R4、R5、R13、R14およびR15を有するスピロヒダントイン中間体は、適切に置換された出発材料を用いることによって、または当分野で知られている方法によって所望どおり任意の中間体および/または最終生成物を誘導体化することによって調製することができる。
炭酸アンモニウムとシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを用いて、ブッヘラー−ベルグス(Bucherer−Bergs)条件下、市販の6−ブロモ−2−テトラロン1をスピロヒダントイン2に容易に変換することができる。BurckhalterおよびCampbell(J.Org.Chem.1961,26,4232)に記載されているアリールアセチルクロリドのエテンとのフリーデル−クラフツ反応など、種々の文献方法を用いて他の2−テトラロンを容易に得て、対応するスピロヒダントインに同じように変換することができる。スキーム1では、スピロヒダントイン2を臭化エチルマグネシウム、次いでt−ブチルリチウムで処理して金属−ハロゲン交換を行い、得られたアリールリチウム種を二酸化炭素で急冷して、酸3を得る。Wolff(Org.React.1946,3,307)に総説されているとおり、アジ化水素酸による3のシュミット反応を用いて、アニリン4を得ることができる。別法として、Yamada等(Tetrahedron 1974,30,2151)の手順に従って、3およびジフェニルホスホリルアジドを用いる修正クルチウス転位によって、カルバミン酸t−ブチルまたはベンジル誘導体を経てアニリン4を得ることができる。
スキーム2では、6−ブロモ−2−テトラロン1をメチルアミン塩酸塩およびシアン化カリウム、次いでシアン酸カリウムおよび塩酸で処理して、メチル化ヒダントイン誘導体5を得る。スキーム1に記載のものと類似の手順を用いて、酸6およびアニリン7を得ることができる。
スキーム3は、7−置換テトラリン誘導体10および11への経路を例示するものである。3−ブロモフェニル酢酸を対応する酸塩化物に変換し、これをエテンとのフリーデル−クラフツ反応に供して、7−ブロモ−2−テトラロン9を得る。スキーム1に記載の手順を用いてこの中間体を加工して、酸10およびアニリン11を得ることができる。
スキーム4は、インダンをベースとするスピロヒダントイン鍵中間体の合成を詳述する。示すようにブッヘラー−ベルグス化学によって、2−インダノン12をスピロヒダントイン13に変換する。13を硝酸で処理して、5−ニトロインダン誘導体14を得て、触媒的水素添加条件下、これを対応するアニリン15に還元することができる。別法として、2段階法を用いて、2−インダノン12をN−メチルスピロヒダントイン16に変換することができる。12をシアン化カリウムおよびメチルアミン塩酸塩で処理して、アミノニトリルを得て、シアン酸カリウムおよび酢酸を用いてこれをスピロヒダントイン16に変換する。スキーム4に詳述したとおり、13に用いたニトロ化−還元の手順に16を供して、対応するアニリン18を得る。
当業者によく知られている技法を用い、スピロヒダントイン中間体を分割して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、ChiralPak ADカラムでのニトロ中間体17のクロマトグラフィを用いて、個々のエナンチオマー(R)−17および(S)−17を得ることができ、これらのエナンチオマーを触媒的水素添加によって対応するアニリン[(R)−18および(S)−18]に還元することができる。エナンチオマー的に純粋なアニリンを用いる標準的なカップリング手順を用いて、最終生成物の個々のエナンチオマーを得る。分割はジアステレオマー塩の分別結晶などの、他の方法で行うことができ、他の合成中間体または最終生成物に対して行うことができる。別法として、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体など、鍵中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富んだ最終生成物を得ることができる。
水素またはメチル以外のR6置換基を含有するスピロヒダントイン化合物は、スキーム2およびスキーム4のR6がメチルである場合に類似した方法によって調製することができる。または、適切に保護されたスピロヒダントイン中間体を、スキーム5に示すように誘導体化することができる。
スキーム5に例示した経路は、光延(Mitsunobu)反応を用いて、例えばX=4−メトキシフェニルによって、スピロヒダントイン14のイミド窒素を選択的に保護する。この保護ステップでは、他のアルキル化条件を用いることもできる。水素化ナトリウムまたは他の塩基を用いて、保護スピロヒダントイン19を種々のR6基でアルキル化して、スピロヒダントインを脱保護することができる。示した例では臭化物R6Brを用いてアルキル化を行うが、塩化物またはスルホナートなど、他の種々のR6誘導体を用いることができる。銅またはパラジウムに促進されるアリール化またはヘテロアリール化反応などの他の条件を用いて、アリールまたはヘテロアリールR6基を導入することもできる。この後、スピロヒダントイン生成物20を脱保護して、21を得る。スキーム5では、硝酸アンモニウムセリウム(IV)を用いて、4−メトキシベンジル保護基を除去するが、脱保護条件の選択は、Xの性質に応じて多様であってよい。最後に、先のスキームと同様に、水素添加条件を用いて中間体22を得ることができる。
スキーム1から5に記載したようなアニリン中間体を、本発明の化合物の合成に有用な種々の他の鍵中間体に変換することができる。例えば、スキーム6は、代表的なアニリンを幾つかのキノリン中間体に変換する方法を例示する。
アニリン22を(E)−3−エトキシアクリロイルクロリドでアシル化し、得られたアミドを硫酸で処理して、ヒドロキシキノリン29を得ることができ、これをオキシ塩化リン中で加熱することによって、対応する塩化物30に変換することができる。酸および酸化剤の存在下、アニリン24をクロトンアルデヒドと縮合して、2−メチルキノリン31を得る。類似の条件下で他のアルデヒドを用いることにより、代替的に置換されたキノリンを得ることができる。キノリン31を二酸化セレンで酸化することにより、用いる酸化剤の量および反応時間に応じて、アルデヒド32またはカルボン酸33のいずれかを得ることができる。アルデヒド32を水素化ホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコールを得て、これを塩化チオニルで処理して、塩化物34を得ることができる。種々の既知の方法を用いて、30、32、33および34などの中間体を、本発明の化合物に変換することができる。スキーム6に示した方法はアニリン22を用いる例であるが、種々のキノリン中間体を提供するために、本明細書に記載のものなど種々のアニリン基質に適用できることが理解される。
スキーム7は、有用なジアミン中間体の合成を例示する。アニリン22をトリフルオロアセトアニリドに変換し、これを標準的なニトロ化条件に供し、次いでアシル保護基を除去して、ニトロアニリン35を得る。例えば触媒的水素添加によって、このニトロ化合物を還元して、フェニレンジアミン36を得る。同じニトロアニリン中間体(35)を用いて、他の有用なジアミン中間体を得ることもできる。他の例をスキーム8に示すが、35を加工して、2−アミノフェネチルアミン42を得る。ニトロアニリンをジアゾ化し、このジアゾニウム塩をヨウ化カリウムと反応させて37を得て、これを2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基で保護することができる。得られたヨウ化物38は、様々な既知の方法によって改変することのできる多用性中間体である。例えば、パラジウムに媒介されるカップリングを用いて、エステル39などの多くの異なる生成物を得ることができ、エステル39は、スキーム8に示したとおり、ヨウ化物のカップリング相手が2−t−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリドであるときに得られる。t−ブチルエステルとSEM保護基を同時に除去して、酸40を得る。この酸をアルコールに還元することができ、この後のDPPAによる処理によってアルコールは対応するアジド41に変換される。触媒的水素添加、または他の幾つかの既知の方法を用いて、ニトロおよびアジド部分の両方を還元して、対応するジアミン42を得ることができる。
前述のスキーム6から8に例示した方法は、本発明の化合物を製造するのに有用な幾つかの中間体の合成を説明するものである。示した例はアニリン22の類似体を用いるが、他の有用な中間体を得るために、このような方法を他の種々のアニリンに拡大して適用してもよいことを当業者は理解する。例えば、スキーム9は、スキーム6の中間体に類似しているが、より一般的な構造である複素環中間体の合成を例示する。
場合により代わりの試薬または条件を用いて、スキーム9の変換を実行できることが、当業者には理解される。場合により対象となる化合物を得るために、追加の化学的ステップが必要とされる可能性があり、または種々の保護基法を用いることができる。
スキーム6から9に記載の中間体を用い、種々の既知の方法を用いて本発明の化合物を合成することができる。これらの方法の幾つかをスキーム10に例示する。適切なアミン(RR’NH)による47のようなアルデヒドの標準的な還元的アミノ化を用いて、対象となる最終生成物50を得ることができる。同様に、標準的なカップリング反応を用いて、カルボン酸48をアミド51に変換することができ、これはRおよびR’が適切に選択されるとき、本発明の他の例となり得る。
スキーム10はさらに、本発明の他の化合物(52および53)を得るための、通常は塩基性条件下での塩化物45および49の適切な相手(XH)とのカップリングを例示するものである。RR’NHまたはXHの正確な性質は、対象となる最終化合物のアイデンティティを決定するだけでなく、この反応が行われる条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、47の還元的アミノ化は、47およびアミンの正確な性質に応じて、MeOH中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、スキーム10に示したものとは別の条件を用いて行うことができる。同様に、RR’NHと酸48のカップリングは、PyBOPのような別のカップリング試薬の使用、または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化など、種々の既知の条件下で行うことができる。当業者は、45または49のいずれかと、通常はアミン、ラクタムまたは類似の化合物であるXHとの反応に適した条件を、化学文献の先例、および本明細書に記載の実施例から推論する。
場合により本発明の化合物は、スキーム11に示した方法を用いて得ることができる。アルデヒド47とグリニャール試薬RMgBrなどの適切な有機金属種(RM)との反応を用いて、アルコール54を得ることができる。遷移金属触媒を利用する多様な既知のカップリング反応を用いて、塩化物45と適切な相手RXとをカップリングして、55を得ることもできる。所望の生成物55の性質に応じて、RXは、ボロン酸、ハロゲン化物、または有機金属試薬などの種々の有用なカップリング相手から選択することができる。スキーム11では、パラジウム触媒が用いられるが、ニッケル触媒などの代替物も対象となる化合物を提供することができる。文献に記載のとおり、このような金属触媒と共に種々のリガンドを用いることができる。
スキーム12は、ジアミン前駆体から他の幾つかの複素環構造を得る方法を示している。周知のBOPなどのカップリング試薬を用いて、フェニレンジアミン56を酸RCO2Hとカップリングして、アニリド中間体を得ることができ、これを酸性条件下でこの場で環化して、ベンゾイミダゾール57を得ることができる。スキーム12に示すように、同じ出発材料56を適切なケトアルデヒドと縮合して、キノキサリン生成物58を得ることができる。必要とされるケトアルデヒドは、既知の方法を用いて合成することができる。これは本明細書に記載したカップリング相手の1つの誘導体であることができ、または本発明の所望の化合物を得るために、キノキサリン形成後のこの後の官能化が必要とされることがある。他の環の大きさも得ることができる。例えば、ジアミン59は種々のイミド酸エステルと容易に反応して、構造60のジヒドロベンゾジアゼピン生成物を提供する。必要なイミド酸エステル中間体は、酸性条件下で対応するニトリルをアルコールで処理するなど、既知の方法を用いて得ることができる。
スキーム10から12では、本発明の化合物を合成するための幾つかの方法を例示する。対象となる化合物の合成には別法を用いてもよいことが理解される。試薬、溶媒、温度、および他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質によって決まる。場合により、適切な保護基法を用いることができる。他の場合には、本発明の化合物を得るために、スキーム10から12に示した生成物のさらなる加工が必要とされる可能性がある。前述のとおり、スキーム10から12においてカップリング相手(例えば、RR’NH、XH、またはRCO2H)のアイデンティティは、本発明の化合物が得られるように適切に選択されなければならない。このようなカップリング相手の合成の幾つかの代表的な例を以下のスキームに示す。以下のスキームの多くで、二環式中間体の合成が示され(例えば、スキーム13の101)、これをスキーム10に例示したものなど、対象となる化合物を生じるカップリングに直接用いることができる。以下のスキームの多くは、このような二環式中間体をさらに加工して、スキーム12に例示したものなど、本発明の化合物を生じ得る他の有用な中間体を得る(例えば、スキーム13の103)ことも示している。
スキーム13では、1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いて2−アミノフェノール100をカルボニル化して、ベンゾオキサゾロン101を得て、これを水素化ナトリウム、次いでブロモ酢酸t−ブチルで処理して、エステル102を得ることができる。トリフルオロ酢酸を用いる標準的な脱保護によって、酸中間体103を得る。
スキーム14は、置換ベンゾイミダゾロン誘導体への一般的な経路を例示するものである。ベンゾイミダゾロン104の簡単なアルキル化によって、アセタート誘導体105を得て、クロマトグラフィによってこれを任意のビスアルキル化材料から分離することができる。種々のアリールまたはヘテロアリールR1の場合、銅触媒を用いる、対応する臭化物(R1Br)と105との反応によって、N,N−二置換中間体106を得る。このt−ブチルエステル106を酸性条件下で脱保護して、107を得て、これを容易に最終生成物に変換することができる。
スキーム14の化学は、幾つかの方法で変更することができる。例えば、105から106の鍵となる変換に関して別の条件を用いることによって、種々のR1置換基の導入が可能となる。このような別の条件の例には、105とのパラジウム触媒カップリング、または、例えば水素化ナトリウム、次いでR1Clを用いる、塩基性条件下での105のアニオンのアルキル化もしくはアリール化が含まれる。置換基R1およびR2のさらなる化学的操作も本発明の範囲内であることが理解される。合成手順の1つ以上の中間ステップにおいて、様々な条件下でR1またはR2を改変して、多様な群の最終生成物を得ることができる。この方法の一例をスキーム15に示す。
スキーム15では、ベンゾイミダゾロン104を2,4−ジブロモチアゾールと反応させて、ブロモチアゾール108を得る。108の臭化物とチオメトキシドと置き換えて、中間体109を得て、本明細書に示した他のスキームと同じように、これをアルキル化して、エステル110を得ることができる。OXONE(登録商標)を用いるなどの酸化条件に110を供して、対応するスルホキシドを得ることができ、これを脱保護して、酸111を得ることができる。これらの条件のわずかな修正を適用して、対応する硫化物またはスルホキシド類似体を得ることができる。
スキーム16では、置換ベンゾイミダゾロン107への別の経路を示す。この経路では、アミン(R1NH2)を2−クロロニトロアレーン誘導体112と縮合させて、アミン113を得る。例えば触媒的水素添加条件下、ニトロ基を還元して、対応するアニリンを得ることができ、これをトリホスゲンで処理して、ベンゾイミダゾロン114を得ることができる。以前のスキームと同じように114を加工することにより、所望の酸中間体107が得られる。この方法の簡単な変形では、アレーン112を2−クロロ−3−ニトロピリジンなどの複素環と置き換えて、アザ類似体107を得ることができる。
スキーム17では、対応するアントラニル酸からの位置特異的に置換されたベンゾイミダゾロン中間体114への経路を示す。アントラニル酸115をホスゲンで処理して、ベンゾオキサジンジオン116を得ることができる。116を適切なブロモ酢酸でアルキル化し、この後、NaOHでベンゾオキサジンジオン環を開環して、アルキル化アントラニル酸117を得る。酸117をジフェニルホスホリルアジドで処理することにより、クルチウス転位が起こり、中間体イソシアナートが捕捉され、ベンゾイミダゾロン114が得られる。この経路は、アントラニル酸出発材料の置換パターンによって決定された位置にR2置換基を導入する方法を提供する。
スキーム18では、位置特異的に置換されたベンゾイミダゾロン中間体114を生成する別の方法を示す。標準的なアルキル化条件下、ニトロアニリン118を適切なアルキル化剤で処理して、113を得ることができる。この中間体(スキーム16に前述)を他のスキームと同じように加工して、ベンゾイミダゾロン114を得ることができる。
N−スピロオキシインドール酢酸の合成をスキーム19に概説する。米国特許第5,849,780 A号(1998)に記載の化学に従って、このような例ではハロゲン化物またはこの等価物、例えば2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン、および塩基、例えばカリウムt−ブトキシドまたはブチルリチウムによるオキシインドール120のアルキル化から開始し、中間体121を得る。臭素で処理して三臭化物122を生成し、これを水素化ナトリウムで処理したとき、スピロオキシインドール123を得ることができる。別法として、120を二ハロゲン化物または他のビスアルキル化剤、例えば2−ヨードエチルエーテルでアルキル化して、スピロオキシインドールを直接生成することができる。オキシインドール123をブロモ酢酸エチルでアルキル化し、この後、加水分解して、所望の酸中間体125を得る。アリール環の置換基のさらなる化学的操作も本発明の範囲内であることが理解される。この方法の一例を最後のステップに示すが、ここでは臭化エチルマグネシウムおよびt−ブチルリチウムで処理して臭化物を除去して、カルボン酸126を生成する。
スピロオキソインドールを合成するための別の方法をスキーム20に概説するが、ここでは米国特許第6,573,386 B1号(2001)に記載の化学に従って、オキシインドール127を最初にアクリル酸メチルでトリアルキル化する。同じ反応フラスコで、次いで中間体をディークマン(Dieckmann)縮合、N−脱アルキル化、および脱カルボキシル化して、スピロシクロヘキサノン128を生成する。前述のスキームに記載のとおり、さらなる操作を用いて、130のようなカルボン酸中間体を生成することができる。
スキーム21は、置換インドール酢酸への一般的な経路を例示するものである。置換インドール131は、2段階の手順を経て(N,N,N’,N’−テトラメチルメタンジアミンによるアルキル化、次いでシアン化カリウムによる置換)、インドールアセトニトリル133に変換できる。別法として、マイクロ波反応器において、インドール131をジメチルアミンおよびホルムアルデヒドと反応させることによって、最初の中間体132を形成することができる。メタノール中の塩酸で処理して、このニトリルをメチルエステル134に変換できる。前述のスキームと類似のさらなる操作によって、136のようなカルボン酸中間体136を生成できる。アザインドール酢酸は、適切に置換されたアザインドールから開始する類似のスキームによって合成することもできる。
異なる保護基法、十分に慣例となっている方法の適用、および前述のスキームに記載されたもの以外の出発材料および試薬の使用を含む、これらの経路の簡単な変更を用いて、対象となる他の酸を提供することができる。
場合によって、例えば置換基の操作によって、最終生成物はさらに改変することができる。これらの操作には、これに限定されるものではないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解反応を含むことができる。
場合によって、前述の反応スキームを実行する順序は、反応を促進するため、または望ましくない反応生成物を回避するために、変えることができる。本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は例示に過ぎず、どのような形でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
中間体1
ステップA.(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(100mL)およびEtOH(100mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)、シアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)、および炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)の攪拌混合物を70℃に3時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過で回収し、H2O(5×200mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
H2O(100mL)およびEtOH(100mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(17.6g、78.2mmol)、シアン化ナトリウム(9.58g、195mmol)、および炭酸アンモニウム(97.7g、1.02mol)の攪拌混合物を70℃に3時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過で回収し、H2O(5×200mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=297(M+1)。
ステップB.(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)のTHF(1.2L)攪拌懸濁液に、−70℃で臭化エチルマグネシウム(THF中3.0M、51mL、152mmol)を滴加した。得られた混合物を10分間攪拌し、この後、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、180mL、305mmol)を30分間かけて滴加した。攪拌を−70℃で20分間継続し、この後、追加のt−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、60mL、102mmol)を10分間かけて滴加した。さらに30分後、LCMS分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にCO2(g)を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2Oに懸濁し、濃塩酸を添加して溶液をpH=1から2に調整し、最終容量約500mLにした。混合物を濾過し、単離した固体をH2O(4×100mL)で洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をEtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=261(M+1)。
(±)−6’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(14.9g、50.5mmol)のTHF(1.2L)攪拌懸濁液に、−70℃で臭化エチルマグネシウム(THF中3.0M、51mL、152mmol)を滴加した。得られた混合物を10分間攪拌し、この後、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、180mL、305mmol)を30分間かけて滴加した。攪拌を−70℃で20分間継続し、この後、追加のt−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、60mL、102mmol)を10分間かけて滴加した。さらに30分後、LCMS分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にCO2(g)を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2Oに懸濁し、濃塩酸を添加して溶液をpH=1から2に調整し、最終容量約500mLにした。混合物を濾過し、単離した固体をH2O(4×100mL)で洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をEtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=261(M+1)。
中間体2
ステップA.(±)−6’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
濃H2SO4(30mL)中の(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(中間体1に記載)(1.50g、5.76mmol)およびアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の攪拌混合物を50℃に2時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。6N NaOH水溶液を添加して、混合物をpH8に調整し、真空下で濃縮して、固体を沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで広範に洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
濃H2SO4(30mL)中の(±)−6’−カルボキシ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(中間体1に記載)(1.50g、5.76mmol)およびアジ化ナトリウム(749mg、11.53mmol)の攪拌混合物を50℃に2時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。6N NaOH水溶液を添加して、混合物をpH8に調整し、真空下で濃縮して、固体を沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで広範に洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=232(M+1)。
中間体3
ステップA.(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
H2O(1mL)およびEtOH(1.5mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)およびメチルアミン塩酸塩(300mg、4.44mol)の混合物を周囲温度で20分間攪拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、攪拌を18時間継続した。混合物を1.0N HCl水溶液(4.5mL)の攪拌溶液に0℃で滴加し、この後、シアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を少しずつ添加した。この攪拌混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を滴加した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、冷まし、CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物の粗試料を得た(純度約70%)。EtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=311(M+1)。
H2O(1mL)およびEtOH(1.5mL)中の6−ブロモ−2−テトラロン(1.00g、4.44mmol)およびメチルアミン塩酸塩(300mg、4.44mol)の混合物を周囲温度で20分間攪拌した。シアン化カリウム(289mg、4.44mmol)を添加し、攪拌を18時間継続した。混合物を1.0N HCl水溶液(4.5mL)の攪拌溶液に0℃で滴加し、この後、シアン酸カリウム(360mg、4.44mmol)を少しずつ添加した。この攪拌混合物を95℃に加熱し、濃塩酸(0.44mL)を滴加した。反応混合物をこの温度で1時間加熱し、冷まし、CH2Cl2(80mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物の粗試料を得た(純度約70%)。EtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=311(M+1)。
ステップB.(±)−6’−カルボキシ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)のTHF(30mL)攪拌懸濁液に、−70℃で臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M、1.37mL、1.37mmol)を滴加した。得られた混合物を15分間攪拌し、この後、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、1.61mL、2.73mmol)を滴加した。さらに30分後、LCMS分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にCO2(g)を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2O(20mL)に懸濁し、1.0Nの塩酸を添加して溶液をpH=1から2に調整し、次いで、NaCl(s)で飽和した。混合物を濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をEtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
(±)−6’−ブロモ−3−メチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン(211mg、0.682mmol)のTHF(30mL)攪拌懸濁液に、−70℃で臭化エチルマグネシウム(THF中1.0M、1.37mL、1.37mmol)を滴加した。得られた混合物を15分間攪拌し、この後、t−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、1.61mL、2.73mmol)を滴加した。さらに30分後、LCMS分析によって反応完了が示されるまで、反応混合物にCO2(g)を通気した。混合物を周囲温度にゆっくりと温め、真空下でTHFを除去した。残留物をH2O(20mL)に懸濁し、1.0Nの塩酸を添加して溶液をpH=1から2に調整し、次いで、NaCl(s)で飽和した。混合物を濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、この後、真空下で乾燥した。この粗固体をEtOHで摩砕して、表題化合物を得た。MS:m/z=275(M+1)。
中間体4
ステップA.7−ブロモ−2−テトラロン
3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の塩化オキサリル(50mL、0.57mol)溶液を周囲温度で5分間、この後、還流で5時間攪拌した。塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を迅速に攪拌したAlCl3(23.2g、174.2mmol)のCH2Cl2(500mL)氷冷溶液に滴加した。添加中、攪拌溶液のボルテックスにエチレンガス流を吹き込み、反応温度を<5℃に保った。反応混合物を周囲温度に温め、この後、氷に注ぎ、強く攪拌した。有機部分を除去し、水層をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を2’’シリカパッドに通し、濃縮して、濃厚な赤色の油を得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=226(M+1)。
3−ブロモフェニル酢酸(10.4g、48.4mmol)の塩化オキサリル(50mL、0.57mol)溶液を周囲温度で5分間、この後、還流で5時間攪拌した。塩化オキサリルを真空下で除去し、残留物を無水CH2Cl2(100mL)に溶解した。この溶液を迅速に攪拌したAlCl3(23.2g、174.2mmol)のCH2Cl2(500mL)氷冷溶液に滴加した。添加中、攪拌溶液のボルテックスにエチレンガス流を吹き込み、反応温度を<5℃に保った。反応混合物を周囲温度に温め、この後、氷に注ぎ、強く攪拌した。有機部分を除去し、水層をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせたCH2Cl2画分を2’’シリカパッドに通し、濃縮して、濃厚な赤色の油を得た。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から75:25の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=226(M+1)。
(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオン
中間体1および中間体2に関して記載した手順に本質的に従ったが、6−ブロモ−2−テトラロンの代わりに、7−ブロモ−2−テトラロンを用いて、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体1および中間体2に関して記載した手順に本質的に従ったが、6−ブロモ−2−テトラロンの代わりに、7−ブロモ−2−テトラロンを用いて、(±)−7’−アミノ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−ナフタレン]−2,5−ジオンを調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体5
ステップA.(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
H2O(50mL)およびEtOH(50mL)中の2−インダノン(3.0g、22.6mmol)、シアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)、および炭酸アンモニウム(22g、228mol)の攪拌混合物を70℃に3時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過によって回収し、H2O(5×100mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=202(M+1)。
H2O(50mL)およびEtOH(50mL)中の2−インダノン(3.0g、22.6mmol)、シアン化ナトリウム(3.3g、67.3mmol)、および炭酸アンモニウム(22g、228mol)の攪拌混合物を70℃に3時間加熱し、この後、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過によって回収し、H2O(5×100mL)で洗浄した。真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=202(M+1)。
中間体6
ステップA.(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol、中間体5に記載)の濃硝酸(33mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。次いで、反応物を砕氷に注ぎ、得られた固体を濾過によって単離した。粗材料をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
(±)−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.0g、14.8mmol、中間体5に記載)の濃硝酸(33mL)溶液を周囲温度で1時間攪拌した。次いで、反応物を砕氷に注ぎ、得られた固体を濾過によって単離した。粗材料をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
ステップB.(±)−5’−アミノ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)のEtOAc(100mL)およびMeOH(100mL)懸濁液に、10%Pd/C(400mg)を添加し、反応物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。1時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=218(M+1)。
(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.77g、7.16mmol)のEtOAc(100mL)およびMeOH(100mL)懸濁液に、10%Pd/C(400mg)を添加し、反応物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。1時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=218(M+1)。
中間体7
ステップA.2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル塩酸塩
MeOH(20mL)中の2−インダノン(20.0g、151mmol)混合物に、メチルアミン塩酸塩(10.2g、151mmol)を添加した。この攪拌混合物にH2O(20mL)を添加し、細かく均質化されたスラリーを生じた。反応混合物を0℃に冷却し、温度が10℃を超えないように、H2O(20mL)中のKCN(9.84g、151mmol)を30分間かけてゆっくりと添加し、この後、攪拌を周囲温度で18時間続けた。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、この後、MgSO4で乾燥した。強く攪拌した溶液にHCl(g)を10分間通気し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、Et2Oで洗浄、乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=173(M+1)。
MeOH(20mL)中の2−インダノン(20.0g、151mmol)混合物に、メチルアミン塩酸塩(10.2g、151mmol)を添加した。この攪拌混合物にH2O(20mL)を添加し、細かく均質化されたスラリーを生じた。反応混合物を0℃に冷却し、温度が10℃を超えないように、H2O(20mL)中のKCN(9.84g、151mmol)を30分間かけてゆっくりと添加し、この後、攪拌を周囲温度で18時間続けた。反応混合物をEt2O(250mL)で抽出し、有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、この後、MgSO4で乾燥した。強く攪拌した溶液にHCl(g)を10分間通気し、白色固体を沈殿させた。固体を濾過し、Et2Oで洗浄、乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=173(M+1)。
ステップB.(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
AcOH(45mL)中のステップAの2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル塩酸塩(6.0g、28.8mmol)の攪拌混合物に、シアン酸カリウム(4.65g、57mmol)のH2O(6mL)溶液を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。混合物を冷H2O(150mL)に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し、風乾した。粗固体を1N HCl(30mL)に懸濁し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。MS:m/z=217(M+1)。
AcOH(45mL)中のステップAの2−(メチルアミノ)インダン−2−カルボニトリル塩酸塩(6.0g、28.8mmol)の攪拌混合物に、シアン酸カリウム(4.65g、57mmol)のH2O(6mL)溶液を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。混合物を冷H2O(150mL)に注ぎ入れ、沈殿物を濾過によって単離し、H2Oで洗浄し、風乾した。粗固体を1N HCl(30mL)に懸濁し、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、単離した固体をH2Oで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。MS:m/z=217(M+1)。
ステップC.(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
攪拌した発煙(90%)硝酸(100mL)に(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分間かけて少しずつ、ゆっくりと添加した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、沈殿物を濾過で回収し、H2Oで洗浄、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
攪拌した発煙(90%)硝酸(100mL)に(±)−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(4.5g、20.9mmol)を30分間かけて少しずつ、ゆっくりと添加した。反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、沈殿物を濾過で回収し、H2Oで洗浄、真空下で乾燥して、表題化合物を得た。MS:m/z=262(M+1)。
(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
中間体6に関して記載した手順に本質的に従ったが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに、(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体6に関して記載した手順に本質的に従ったが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに、(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体8
ステップA.(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7に記載)を、MeOH、CH3CNおよびジエチルアミンの混合物に溶解し、ChiralPak ADカラムを用い、CH3CN:MeOH−90:10で溶出して、エナンチオマーをHPLCで分割した。溶出する最初の大きなピークは(S)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであり、溶出する第2の大きなピークは表題化合物、(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであった。MS:m/z=262(M+1)。
(±)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7に記載)を、MeOH、CH3CNおよびジエチルアミンの混合物に溶解し、ChiralPak ADカラムを用い、CH3CN:MeOH−90:10で溶出して、エナンチオマーをHPLCで分割した。溶出する最初の大きなピークは(S)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであり、溶出する第2の大きなピークは表題化合物、(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンであった。MS:m/z=262(M+1)。
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
中間体6に関して記載した手順に本質的に従ったが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに、(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体6に関して記載した手順に本質的に従ったが、(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに、(R)−3−メチル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを用いて、表題化合物を調製した。MS:m/z=232(M+1)。
中間体9
ステップA.(S)−5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(265mg、1.15mmol、中間体8に記載)をAcOH(7mL)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(145mg、1.09mmol)を一度に添加した。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、この後、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)とCH2Cl2(70mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した(R)−5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、および2番目に溶出した表題化合物を得た。MS:m/z=266(M+1)。
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(265mg、1.15mmol、中間体8に記載)をAcOH(7mL)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(145mg、1.09mmol)を一度に添加した。混合物を周囲温度で5時間攪拌し、この後、溶媒を真空下で除去した。残留物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)とCH2Cl2(70mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した(R)−5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、および2番目に溶出した表題化合物を得た。MS:m/z=266(M+1)。
中間体10
ステップA.(R)−5’−アミノ−4’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
中間体9と同じ反応から表題化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した表題化合物、および2番目に溶出した(S)−5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを得た。MS:m/z=266(M+1)。
中間体9と同じ反応から表題化合物を得た。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、最初に溶出した表題化合物、および2番目に溶出した(S)−5’−アミノ−6’−クロロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンを得た。MS:m/z=266(M+1)。
中間体11
ステップA.(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
THF(15mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.4g、5.66mmol、中間体6に記載)、4−メトキシベンジルアルコール(0.94g、6.80mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.48g、8.49mmol)、およびトリフェニルホスフィン(2.23g、8.49mmol)の混合物を周囲温度で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液(15mL)とCH2Cl2(50mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=368(M+1)。
THF(15mL)中の(±)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(1.4g、5.66mmol、中間体6に記載)、4−メトキシベンジルアルコール(0.94g、6.80mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル(1.48g、8.49mmol)、およびトリフェニルホスフィン(2.23g、8.49mmol)の混合物を周囲温度で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液(15mL)とCH2Cl2(50mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−90:10から60:40の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=368(M+1)。
ステップB.(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
ステップAの(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(165mg、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散18mg、0.45mmol)を添加した。混合物を周囲温度で5分間攪拌し、臭化ベンジル(230mg、1.35mmol)を添加した。30分後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(3mL)とCHCl3(5mL)に分配した。水層をさらにCHCl3(5mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−75:25で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=458(M+1)。
ステップAの(±)−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(165mg、0.45mmol)のDMF(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散18mg、0.45mmol)を添加した。混合物を周囲温度で5分間攪拌し、臭化ベンジル(230mg、1.35mmol)を添加した。30分後、混合物をNaHCO3飽和水溶液(3mL)とCHCl3(5mL)に分配した。水層をさらにCHCl3(5mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−75:25で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=458(M+1)。
ステップC.(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
ステップBの(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(110mg、0.24mmol)のアセトニトリル(1.5mL)攪拌溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(395mg、0.72mmol)のH2O(1mL)溶液を滴加した。周囲温度で3時間後、沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。MS:m/z=338(M+1)。
ステップBの(±)−3−ベンジル−1−(4−メトキシベンジル)−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(110mg、0.24mmol)のアセトニトリル(1.5mL)攪拌溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(395mg、0.72mmol)のH2O(1mL)溶液を滴加した。周囲温度で3時間後、沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。MS:m/z=338(M+1)。
ステップD.(±)−5’−アミノ−3−ベンジル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
ステップCの(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(80mg、0.24mmol)のEtOAc(1.5mL)およびMeOH(1.5mL)溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。18時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=308(M+1)。
ステップCの(±)−3−ベンジル−5’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(80mg、0.24mmol)のEtOAc(1.5mL)およびMeOH(1.5mL)溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。18時間後、触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=308(M+1)。
中間体12
中間体11に関して記載した手順に本質的に従ったが、臭化ベンジルの代わりに、1−ブロモ−2−メチルプロパンを用いて、表題化合物を調製した。MS:m/z=274(M+1)。
中間体13
ステップA.(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.00g、13.0mmol、中間体8に記載)およびp−クロラニル(3.19g、13.0mmol)を1−BuOH(3.2mL)と濃塩酸(3.2mL、39mmol)の混合物に懸濁し、混合物を加熱還流した。1−BuOH(3mL)中のクロトンアルデヒド(1.09g、15.6mmol)を20分間かけて滴加した。還流でさらに20分後、混合物を周囲温度に冷まし、10N NaOH(3.9mL、39mmol)を添加し、中和した混合物を真空下で濃縮して、褐色の残留物を得た。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=282(M+1)。
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(3.00g、13.0mmol、中間体8に記載)およびp−クロラニル(3.19g、13.0mmol)を1−BuOH(3.2mL)と濃塩酸(3.2mL、39mmol)の混合物に懸濁し、混合物を加熱還流した。1−BuOH(3mL)中のクロトンアルデヒド(1.09g、15.6mmol)を20分間かけて滴加した。還流でさらに20分後、混合物を周囲温度に冷まし、10N NaOH(3.9mL、39mmol)を添加し、中和した混合物を真空下で濃縮して、褐色の残留物を得た。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=282(M+1)。
ステップB.(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド
ジオキサン(60mL)中のステップAの(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(1.70g、6.04mmol)、二酸化セレン(1.01g、9.06mmol)および粉末状モレキュラーシーブ4A(680mg)の混合物を90分間加熱還流した。CH2Cl2−MeOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をNaHCO3飽和水溶液(400mL)とMeOH(30mL)を含有するEtOAc(1.5L)に分配した。有機層を抽出し、水層をEtOAc(400mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。MS:m/z=296(M+1)。
ジオキサン(60mL)中のステップAの(7R)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(1.70g、6.04mmol)、二酸化セレン(1.01g、9.06mmol)および粉末状モレキュラーシーブ4A(680mg)の混合物を90分間加熱還流した。CH2Cl2−MeOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をNaHCO3飽和水溶液(400mL)とMeOH(30mL)を含有するEtOAc(1.5L)に分配した。有機層を抽出し、水層をEtOAc(400mL)で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。MS:m/z=296(M+1)。
中間体14
ステップA.(7R)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(2.62g、8.89mmol、中間体13に記載)のMeOH(20mL)攪拌溶液にNaBH4(672mg、17.8mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=298(M+1)。
(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(2.62g、8.89mmol、中間体13に記載)のMeOH(20mL)攪拌溶液にNaBH4(672mg、17.8mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=298(M+1)。
ステップB.(7R)−2−(クロロメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
ステップAの(7R)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(200mg、0.67mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液に、塩化チオニル(0.98mL、13.5mmol)を滴加した。反応混合物を30分間攪拌し、沈殿物を濾過によって単離した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(20mL)に注ぎ入れ、この混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して固体を得て、これを濾過した固体と合わせて表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=316(M+1)。
ステップAの(7R)−2−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(200mg、0.67mmol)のCH2Cl2(5mL)攪拌溶液に、塩化チオニル(0.98mL、13.5mmol)を滴加した。反応混合物を30分間攪拌し、沈殿物を濾過によって単離した。濾液をNaHCO3飽和水溶液(20mL)に注ぎ入れ、この混合物をCH2Cl2(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して固体を得て、これを濾過した固体と合わせて表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=316(M+1)。
中間体15
ステップA.N2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド
DMF(100mL)中の2,4−ジメチル−6−ニトロアニリン(5.00g、30.1mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(18.3g、150mmol)、K2CO3(6.24g、45.2mmol)、およびKI(499mg、3.01mmol)の混合物を120℃で7時間、次いで130℃で14時間加熱した。冷却した混合物をH2O(200mL)で急冷し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=252(M+1)。
DMF(100mL)中の2,4−ジメチル−6−ニトロアニリン(5.00g、30.1mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(18.3g、150mmol)、K2CO3(6.24g、45.2mmol)、およびKI(499mg、3.01mmol)の混合物を120℃で7時間、次いで130℃で14時間加熱した。冷却した混合物をH2O(200mL)で急冷し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=252(M+1)。
ステップB.N2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド
ステップAのN2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(2.54g、10.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で72時間攪拌し、この後、EtOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
ステップAのN2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(2.54g、10.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で72時間攪拌し、この後、EtOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
ステップC.2−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
ステップBのN2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(930mg、4.20mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でトリホスゲン(1.25g、4.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、この後、H2O(50mL)で急冷し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
ステップBのN2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(930mg、4.20mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でトリホスゲン(1.25g、4.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、この後、H2O(50mL)で急冷し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
中間体16
ステップA.t−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート
DMF(50mL)中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール(4.00g、29.8mmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(5.53g、28.3mmol)の攪拌混合物に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散1.31g、32.8mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、この後、NaHCO3飽和水溶液で急冷し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(500mL)とH2O(300mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
DMF(50mL)中の2−ヒドロキシベンゾイミダゾール(4.00g、29.8mmol)およびブロモ酢酸t−ブチル(5.53g、28.3mmol)の攪拌混合物に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散1.31g、32.8mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、この後、NaHCO3飽和水溶液で急冷し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(500mL)とH2O(300mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ステップB.t−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート
ピリジン(30mL)中のステップAのt−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート(1.75g、7.05mmol)、2−ブロモピリジン(3.36mL、35.2mmol)、銅粉末(1.57g、24.7mmol)、CuCl(140mg、1.41mmol)、およびKOAc(2.08g、21.1mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(150mL)と10%クエン酸水溶液(100mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
ピリジン(30mL)中のステップAのt−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート(1.75g、7.05mmol)、2−ブロモピリジン(3.36mL、35.2mmol)、銅粉末(1.57g、24.7mmol)、CuCl(140mg、1.41mmol)、およびKOAc(2.08g、21.1mmol)の混合物を100℃で3時間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(150mL)と10%クエン酸水溶液(100mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
ステップC.(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸
ステップBのt−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート(2.27g、6.98mmol)のEtOAc(100mL)溶液を0℃で、HCl(g)で飽和した。混合物を0℃で合わせて3時間放置し、30分毎にHClで再飽和した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=270(M+1)。
ステップBのt−ブチル(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセタート(2.27g、6.98mmol)のEtOAc(100mL)溶液を0℃で、HCl(g)で飽和した。混合物を0℃で合わせて3時間放置し、30分毎にHClで再飽和した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=270(M+1)。
中間体17
ステップA.(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(100mg、0.432mmol、中間体7に記載)に0℃で70%HNO3(1mL)、次いで濃H2SO4(1mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度に温め、18時間攪拌し、この後、氷に注ぎ、沈殿物を濾過で除去した。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、水性濾液をHPLCで精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。MS:m/z=277(M+1)。
(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(100mg、0.432mmol、中間体7に記載)に0℃で70%HNO3(1mL)、次いで濃H2SO4(1mL)を添加した。得られた混合物を周囲温度に温め、18時間攪拌し、この後、氷に注ぎ、沈殿物を濾過で除去した。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、水性濾液をHPLCで精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。MS:m/z=277(M+1)。
ステップB.5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン
ステップAの(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(15mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。2時間後、触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=247(M+1)。
ステップAの(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(15mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)溶液に10%Pd/C(5mg)を添加し、反応混合物を水素下(約1atm)で強く攪拌した。2時間後、触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=247(M+1)。
中間体18
(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(580mg、2.51mmol、中間体8に記載)をCHCl3(250mL)に懸濁し、N−ブロモコハク酸イミド(335mg、1.88mmol)を一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で40分間攪拌し、この後、NaHCO3希薄水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、最初に溶出された(R)−5’−アミノ−4’−ブロモ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン、および2番目に溶出された表題化合物を得た。MS:m/z=353(M+1+CH3CN)。
中間体19
中間体13に関して記載した手順に本質的に従うが、(R)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオンの代わりに、(±)−5’−アミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体7に記載)を用いて、表題化合物を調製する。
中間体20
中間体14に関して記載した手順に本質的に従うが、(7R)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒドの代わりに、(±)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(中間体19に記載)を用いて、表題化合物を調製する。
中間体21
ジオキサン(30mL)およびH2O(3mL)中の(±)−2,3’−ジメチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(500mg、1.78mmol、中間体19に記載)および二酸化セレン(592mg、5.33mmol)の混合物を18時間加熱還流する。反応混合物を冷まし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を得る。
中間体22
ステップA.(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
3N塩酸(50mL)およびTHF(20mL)中の(S)−5−アミノ−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(6.14g、20.7mmol、中間体13に記載)の懸濁液に−5℃で、H2O(10mL)中のNaNO2(1.60g、23.2mmol)を、反応温度が0℃未満に維持される速度で滴加した。さらに15分後、反応温度を0℃未満に保ちながら、H2O(9mL)中のKI(9.2g、55mmol)を30分間かけて滴加した。さらに15分後、混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=408(M+1)。
3N塩酸(50mL)およびTHF(20mL)中の(S)−5−アミノ−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(6.14g、20.7mmol、中間体13に記載)の懸濁液に−5℃で、H2O(10mL)中のNaNO2(1.60g、23.2mmol)を、反応温度が0℃未満に維持される速度で滴加した。さらに15分後、反応温度を0℃未満に保ちながら、H2O(9mL)中のKI(9.2g、55mmol)を30分間かけて滴加した。さらに15分後、混合物をCH2Cl2(3×300mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、デカントし、真空下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=408(M+1)。
ステップB.(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップAの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(5.14g、12.6mmol)のDMF(40mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、525mg、13.1mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。この後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.23mL、12.6mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応をNaHCO3希薄水溶液(200mL)で急冷し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=538(M+1)。
ステップAの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(5.14g、12.6mmol)のDMF(40mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、525mg、13.1mmol)を添加し、混合物を5分間攪拌した。この後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(2.23mL、12.6mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応をNaHCO3希薄水溶液(200mL)で急冷し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=538(M+1)。
ステップC.t−ブチル((2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル)アセタート
ステップBの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(4.02g、7.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(349mg、0.38mmol)、および1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン(532mg、0.75mmol)を含有するフラスコに、2−t−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Rieke、Et2O中0.5M、15.7mL、7.85mmol)を添加し、得られた溶液を40℃に1時間加熱した。反応をNaHCO3希薄水溶液(100mL)で急冷し、混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=526(M+1)。
ステップBの(2R)−5−ヨード−6−ニトロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(4.02g、7.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(349mg、0.38mmol)、および1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセン(532mg、0.75mmol)を含有するフラスコに、2−t−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛クロリド(Rieke、Et2O中0.5M、15.7mL、7.85mmol)を添加し、得られた溶液を40℃に1時間加熱した。反応をNaHCO3希薄水溶液(100mL)で急冷し、混合物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得たが、これは次のステップで用いるのに十分な純度であった。MS:m/z=526(M+1)。
ステップD.[(2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル]酢酸
ステップCのt−ブチル((2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル)アセタート(2.01g、3.83mmol)のMeOH(25mL)溶液を、HCl(g)で飽和し、周囲温度で18時間放置した。混合物を真空下で濃縮乾固し、この後、MeOH(25mL)に再び溶解した。この攪拌溶液を10N NaOHでpH10に調整し、エチレンジアミン(0.26mL、3.83mmol)を添加した。得られた混合物を3時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。残留物をTHF(25mL)に溶解し、1N NaOH(25mL、25mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、この後、減圧下でTHFを除去した。残留混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を廃棄し、水層をHCl水溶液でpH2に調整し、この後、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=340(M+1)。
ステップCのt−ブチル((2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル)アセタート(2.01g、3.83mmol)のMeOH(25mL)溶液を、HCl(g)で飽和し、周囲温度で18時間放置した。混合物を真空下で濃縮乾固し、この後、MeOH(25mL)に再び溶解した。この攪拌溶液を10N NaOHでpH10に調整し、エチレンジアミン(0.26mL、3.83mmol)を添加した。得られた混合物を3時間攪拌し、この後、真空下で濃縮乾固した。残留物をTHF(25mL)に溶解し、1N NaOH(25mL、25mmol)を添加した。混合物を周囲温度で18時間攪拌し、この後、減圧下でTHFを除去した。残留混合物をNaHCO3飽和水溶液(50mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を廃棄し、水層をHCl水溶液でpH2に調整し、この後、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=340(M+1)。
ステップE.(2S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップDの[(2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル]酢酸(753mg、2.22mmol)のTHF(15ml)攪拌溶液に、−78℃でボラン(THF中1M、9.1mL、9.1mmol)を滴加した。5分後、混合物を0℃に温め、この温度で3時間、攪拌を続けた。反応を1N HClで慎重に急冷し、周囲温度で攪拌を続けた。混合物をNaHCO3飽和水溶液でpH8に調整し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
ステップDの[(2S)−6−ニトロ−2’−オキソ−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−5−イル]酢酸(753mg、2.22mmol)のTHF(15ml)攪拌溶液に、−78℃でボラン(THF中1M、9.1mL、9.1mmol)を滴加した。5分後、混合物を0℃に温め、この温度で3時間、攪拌を続けた。反応を1N HClで慎重に急冷し、周囲温度で攪拌を続けた。混合物をNaHCO3飽和水溶液でpH8に調整し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=326(M+1)。
ステップF.(2S)−5−(2−アジドエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップEの(2S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(174mg、0.54mmol)のDMF(4mL)攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(177mg、0.64mmol)およびDBU(0.096mL、0.64mmol)を添加した。混合物を100℃で6時間加熱し、この後、H2O(20mL)で急冷し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=351(M−1)。
ステップEの(2S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(174mg、0.54mmol)のDMF(4mL)攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(177mg、0.64mmol)およびDBU(0.096mL、0.64mmol)を添加した。混合物を100℃で6時間加熱し、この後、H2O(20mL)で急冷し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から80:20の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=351(M−1)。
ステップG.(2S)−5−アミノ−6−(2−アミノエチル)−−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップFの(2S)−5−(2−アジドエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(236mg、0.67mmol)のEtOH(15mL)溶液に、10%Pd/C(172mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で5時間攪拌し、この後、MeOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=295(M+1)。
ステップFの(2S)−5−(2−アジドエチル)−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(236mg、0.67mmol)のEtOH(15mL)溶液に、10%Pd/C(172mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で5時間攪拌し、この後、MeOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=295(M+1)。
中間体23
中間体26に関して記載した手順に本質的に従うが、(S)−5−アミノ−6−ニトロ−1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オンの代わりに、(±)−5’−アミノ−6’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(中間体22に記載)を用いて、表題化合物を調製する。
中間体24
THF(15mL)中の2−アミノ−4,6−ジメチルフェノール(412mg、3.00mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(730mg、4.50mmol)の混合物を3時間加熱還流した。混合物を冷まし、溶媒を減圧下で除去した。残留物をEtOAcに溶解し、1.0N HCl水溶液(2×)、次いでブライン、次いでEtOAcで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=164(M+1)。
中間体25
ステップA.N2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド
DMF(100mL)中の2,4−ジメチル−6−ニトロアニリン(5.00g、30.1mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(18.3g、150mmol)、K2CO3(6.24g、45.2mmol)、およびKI(499mg、3.01mmol)の混合物を120℃で7時間、次いで130℃で14時間加熱した。冷却した混合物をH2O(200mL)で急冷し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=252(M+1)。
DMF(100mL)中の2,4−ジメチル−6−ニトロアニリン(5.00g、30.1mmol)、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(18.3g、150mmol)、K2CO3(6.24g、45.2mmol)、およびKI(499mg、3.01mmol)の混合物を120℃で7時間、次いで130℃で14時間加熱した。冷却した混合物をH2O(200mL)で急冷し、CH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=252(M+1)。
ステップB.N2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド
ステップAのN2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(2.54g、10.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で72時間攪拌し、この後、EtOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
ステップAのN2−(2,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(2.54g、10.1mmol)のEtOH(50mL)溶液に、10%Pd/C(500mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下(約1atm)で72時間攪拌し、この後、EtOHで洗浄しながら、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン:EtOAc−100:0から0:100の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
ステップC.2−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド
ステップBのN2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(930mg、4.20mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でトリホスゲン(1.25g、4.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、この後、H2O(50mL)で急冷し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
ステップBのN2−(2−アミノ−4,6−ジメチルフェニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド(930mg、4.20mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、0℃でトリホスゲン(1.25g、4.20mmol)を添加した。反応混合物を1時間攪拌し、この後、H2O(50mL)で急冷し、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0から95:5の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=248(M+1)。
中間体26
ステップA.t−ブチル(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセタート
5,7−ジメチル−2−ベンゾオキサゾリノン(200mg、1.23mmol、中間体24に記載)のDMF(2mL)攪拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散59mg、1.47mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸t−ブチル(287mg、1.47mmol)を添加し、攪拌を2時間続けた。反応混合物をH2Oで急冷し、逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、HPLCで直接精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。MS:m/z=222(M−C4H7)。
5,7−ジメチル−2−ベンゾオキサゾリノン(200mg、1.23mmol、中間体24に記載)のDMF(2mL)攪拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散59mg、1.47mmol)を添加した。混合物を周囲温度で10分間攪拌し、この後、ブロモ酢酸t−ブチル(287mg、1.47mmol)を添加し、攪拌を2時間続けた。反応混合物をH2Oで急冷し、逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、HPLCで直接精製した。凍結乾燥によって表題化合物を得た。MS:m/z=222(M−C4H7)。
ステップB.(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)酢酸
ステップAのt−ブチル(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセタートのCH2Cl2(0.7mL)およびCF3CO2H(0.3mL)溶液を周囲温度に2時間放置した。トルエン(5mL)を添加し、混合物を真空下で濃縮して、暗色の固体として表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
ステップAのt−ブチル(5,7−ジメチル−2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾール−3(2H)−イル)アセタートのCH2Cl2(0.7mL)およびCF3CO2H(0.3mL)溶液を周囲温度に2時間放置した。トルエン(5mL)を添加し、混合物を真空下で濃縮して、暗色の固体として表題化合物を得た。MS:m/z=222(M+1)。
中間体27
(実施例1)
2−(5,7−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド(157mg、0.633mmol、中間体15に記載)のDMF(0.5mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、28mg、0.70mmol)を添加し、得られた混合物を30分間攪拌した。(7R)−2−(クロロメチル)−3’−メチル−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン(100mg、0.32mmol、中間体14に記載)のDMF溶液を滴加し、得られた混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をTFA数滴で急冷し、逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、HPLCで直接精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、NaHCO3飽和水溶液(10mL)に注ぎ入れた。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。MS:m/z=527(M+1)。HRMS:m/z=527.2413;C29H31N6O4のm/z計算値=527.2402。
(実施例2)
3N HCl(1mL)中の(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(14mg、0.053mmol、中間体16に記載)および5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(13mg、0.053mmol、中間体17に記載)の攪拌混合物を100℃で26時間加熱した。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、冷却した混合物をHPLCで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得た。MS:m/z=480(M+1)。HRMS:m/z=480.1782;C26H21N7O3のm/z計算値=480.1779。
(実施例3)
ステップA.N−[(4S)−6’−ブロモ−3−メチル−2,5−ジオキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−5’−イル]−2−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド
DMF(1mL)中の(S)−5’−アミノ−6’−ブロモ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(50mg、0.161mmol、中間体18に記載)および(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(52mg、0.193mmol、中間体16に記載)の攪拌混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.161mmol)、次いでPyBOP(126mg、0.242mmol)を添加した。反応混合物を40℃に5時間加熱し、この後、PyBOP(126mg、0.242mmol)を添加し、加熱を18時間継続した。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、冷却した混合物をHPLCで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=563(M+1)。
DMF(1mL)中の(S)−5’−アミノ−6’−ブロモ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(50mg、0.161mmol、中間体18に記載)および(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(52mg、0.193mmol、中間体16に記載)の攪拌混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.161mmol)、次いでPyBOP(126mg、0.242mmol)を添加した。反応混合物を40℃に5時間加熱し、この後、PyBOP(126mg、0.242mmol)を添加し、加熱を18時間継続した。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、冷却した混合物をHPLCで精製した。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=563(M+1)。
ステップB.(4S)−3−メチル−2’−[(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−5’,7’−ジヒドロ−2H,5H−スピロ[イミダゾリジン−4,6’−インデノ[5,6−d][1,3]オキサゾール]−2,5−ジオン
DMF(1mL)およびピリジン(0.1mL)中のステップAのN−[(4S)−6’−ブロモ−3−メチル−2,5−ジオキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−5’−イル]−2−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド(16mg、0.029mmol)、K2CO3(6mg、0.043mmol)、およびCuBr(8mg、0.057mmol)の攪拌混合物を140℃に6時間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで摩砕して、薄い色の固体を得た。この固体をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=481(M+1)。HRMS:m/z=481.1598;C26H21N6O4のm/z計算値=481.1619。
DMF(1mL)およびピリジン(0.1mL)中のステップAのN−[(4S)−6’−ブロモ−3−メチル−2,5−ジオキソ−1’,3’−ジヒドロスピロ[イミダゾリジン−4,2’−インデン]−5’−イル]−2−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)アセトアミド(16mg、0.029mmol)、K2CO3(6mg、0.043mmol)、およびCuBr(8mg、0.057mmol)の攪拌混合物を140℃に6時間加熱した。冷却した混合物をEtOAc(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで摩砕して、薄い色の固体を得た。この固体をCH2Cl2:MeOH−100:0から90:10の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=481(M+1)。HRMS:m/z=481.1598;C26H21N6O4のm/z計算値=481.1619。
(実施例4)
ステップA.1−(3−イミノ−2−オキソプロピル)−3−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン
(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(144mg、0.535mmol、中間体16に記載)のTHF(5mL)攪拌溶液に、−10℃でトリエチルアミン(0.097mL、0.695mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.090mL、0.695mmol)を添加し、得られた混合物を−10℃で3時間攪拌した。ジアゾメタン(約1.0mmol)のEt2O(3mL)冷溶液を添加し、攪拌を16時間継続し、混合物をゆっくりと周囲温度に温めた。混合物を−10℃に冷却し、ジアゾメタン(約1.5mmol)のEt2O(5mL)冷溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2O(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)に分配した。水層をさらにEt2O(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで摩砕して、薄い色の固体を得た。この固体をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=266(M−N)。
(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)酢酸(144mg、0.535mmol、中間体16に記載)のTHF(5mL)攪拌溶液に、−10℃でトリエチルアミン(0.097mL、0.695mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(0.090mL、0.695mmol)を添加し、得られた混合物を−10℃で3時間攪拌した。ジアゾメタン(約1.0mmol)のEt2O(3mL)冷溶液を添加し、攪拌を16時間継続し、混合物をゆっくりと周囲温度に温めた。混合物を−10℃に冷却し、ジアゾメタン(約1.5mmol)のEt2O(5mL)冷溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度に温め、3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2O(20mL)とNaHCO3飽和水溶液(10mL)に分配した。水層をさらにEt2O(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOHで摩砕して、薄い色の固体を得た。この固体をヘキサン:EtOAc−100:0から50:50の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=266(M−N)。
ステップB.2−オキソ−3−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロパナール
ステップAの1−(3−イミノ−2−オキソプロピル)−3−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(54mg、0.19mmol)のアセトン(2mL)攪拌溶液に、0℃でジメチルジオキシラン溶液(アセトン中0.02M、9.6mL、0.19mmol)を添加した。反応混合物を90分間攪拌し、真空下で濃縮して、次のステップで用いるのに十分な純度で表題化合物を得た。
ステップAの1−(3−イミノ−2−オキソプロピル)−3−ピリジン−2−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾール−2−オン(54mg、0.19mmol)のアセトン(2mL)攪拌溶液に、0℃でジメチルジオキシラン溶液(アセトン中0.02M、9.6mL、0.19mmol)を添加した。反応混合物を90分間攪拌し、真空下で濃縮して、次のステップで用いるのに十分な純度で表題化合物を得た。
ステップC.(±)−3’−メチル−2−[(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)メチル]−6,8−ジヒドロ−2’H,5’H−スピロ[シクロペンタ[g]キノキサリン−7,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン
ステップBの2−オキソ−3−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロパナール(54mg、0.19mmol)、5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(47mg、0.19mmol、中間体17に記載)、およびMgSO4(約5g)の混合物を、周囲温度で13時間、CH2Cl2(10mL)およびMeOH(10mL)中で攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=492(M+1)。HRMS:m/z=492.1781;C27H22N7O3のm/z計算値=492.1779。
ステップBの2−オキソ−3−(2−オキソ−3−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロパナール(54mg、0.19mmol)、5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(47mg、0.19mmol、中間体17に記載)、およびMgSO4(約5g)の混合物を、周囲温度で13時間、CH2Cl2(10mL)およびMeOH(10mL)中で攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0から90:9:1の勾配で溶出して、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を得た。MS:m/z=492(M+1)。HRMS:m/z=492.1781;C27H22N7O3のm/z計算値=492.1779。
(実施例5)
(±)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルバルデヒド(19mg、0.063mmol、中間体19に記載)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(13mg、0.095mmol)、およびAcOH(0.0054mL、0.095mmol)のMeOH(1mL)攪拌溶液に、NaCNBH3(6mg、0.095mmol)を添加する。混合物をTFAで急冷し、真空下で濃縮乾固する。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、残留物をHPLCで精製する。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。
(実施例6)
(±)−3’−メチル−2’,5’−ジオキソ−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,4’−イミダゾリジン]−2−カルボン酸(9mg、0.030mmol、中間体21に記載)、イソインドリン(7mg、0.060mmol)、EDC(9mg、0.045mmol)、HOBT(7mg、0.045mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.026mL、0.151mmol)の混合物を、周囲温度で18時間、DMF(1mL)中で攪拌する。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、反応混合物をHPLCで直接精製する。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。
(実施例7)
5’,6’−ジアミノ−3−メチル−スピロ[イミダゾリジン−4,2’−インダン]−2,5−ジオン(27mg、0.11mmol、中間体17に記載)、3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロパン酸[MitskyavichyusおよびSapiyanskaite,Chem.Heterocycl.Compd.,1985,21,1251−1254](21mg、0.10mmol)、BOP(50mg、0.11mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.019mL、0.11mmol)の混合物を周囲温度で1時間、DMF(0.4mL)中で攪拌し、この後、AcOH(0.4mL)を添加し、得られた混合物を60℃に6時間加熱する。逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1から5:95:0.1の勾配で溶出して、反応混合物をHPLCで直接精製する。生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物を得る。
(実施例8から13)
実施例1に概説した手順に本質的に従って、表1に挙げた化合物を調製する。必要とされる出発材料は、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
実施例1に概説した手順に本質的に従って、表1に挙げた化合物を調製する。必要とされる出発材料は、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
(実施例14から28)
実施例5に概説した手順に本質的に従って、表2に挙げた化合物を調製する。必要とされるアミンは、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
実施例5に概説した手順に本質的に従って、表2に挙げた化合物を調製する。必要とされるアミンは、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
(実施例29から34)
実施例7に概説した手順に本質的に従って、表3に挙げた化合物を調製する。必要とされるカルボン酸は、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
実施例7に概説した手順に本質的に従って、表3に挙げた化合物を調製する。必要とされるカルボン酸は、市販され入手可能であるか、文献に記載されているか、本明細書に記載の方法に従って合成されるか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成される。場合により、直接的保護基法を適用する。
(実施例35)
実施例1に概説した手順に本質的に従って、表4に挙げた化合物を調製した。必要とされる出発材料は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
実施例1に概説した手順に本質的に従って、表4に挙げた化合物を調製した。必要とされる出発材料は、市販され入手可能であったか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法に従って合成されたか(上記参照)、または有機合成分野の技術者によって容易に合成された。場合により、直接的保護基法を適用した。
本発明を幾つかの特定の本発明の実施形態を参照して説明および例示したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルに様々な適応、変更、修正、置換、削除、または追加を行えることを当業者は理解するであろう。例えば、上記の本発明の化合物によって任意の適応症に関して治療される哺乳動物の応答性が異なるため、本明細書で上記した特定の用量以外の有効用量を適用でき得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤の種類および投与様式に従って、ならびにこれらに応じて異なる可能性があり、予期されるこのような結果の変動または相違は本発明の目的および実施に基づいて意図される。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されることが意図される。
Claims (23)
- 式Iの化合物および医薬的に許容されるこの塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
Bは、以下からなる群から選択されるビシクロ複素環であり、
Bは、置換されていないまたはR1、R2、R3aおよびR3bから独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
R1、R2、R3aおよびR3bは独立して、
(1)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニルまたは複素環、
この複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル、
(vi)−OCF3、
(vii)オキソ、
(viii)アミノ、
(ix)フェニル、および
(x)ベンジル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(f)−CO2R9、
R9は独立して、
(i)水素、
(ii)置換されていないまたは1から6個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)トリフルオロメチル、および
(5)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(iii)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−C1−6アルキル、
(III)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、
(VII)ヒドロキシ、および
(VIII)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(g)−NR10R11、
R10およびR11はそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−6アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、
(IV)−OCF3、
(V)−C3−6シクロアルキル、および
(VI)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から6個の置換基で置換されており、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
ならびに
(v)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(vi)−COR9、ならびに
(vii)−SO2R12
から選択され、
(h)−SO2R12、
R12は、
(i)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている。)−C1−6アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
ならびに
(iv)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
(i)−CONR10aR11a、
R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(VII)−O−C1−6アルキル、
(VIII)ハロ、
(IX)ヒドロキシ、
(X)−OCF3、
(XI)−C3−6シクロアルキル、および
(XII)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から6個の置換基で置換されており、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、
(VI)−OCF3、および
(VII)CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(v)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択され、
または
R10aおよびR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、
(VII)−COR9、および
(VIII)−SO2R12
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(o)−SO2NR10aR11a、ならびに
(p)−O−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(2)−C3−6シクロアルキル
この−C3−6シクロアルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、
(e)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(3)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CO2R9、および
(g)−NR10R11
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(g)−CO2R9、
(h)−(CO)R9、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)オキソ、
(l)−SR12、
(m)−S(O)R12、
(n)−SO2R12、
(o)−SO2NR10aR11a、および
(p)−CN
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(4)ハロ、
(5)オキソ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から5個の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル、
(e)−CO2R9、および
(f)−NR10R11
から選択され、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SR12、
(12)−S(O)R12、
(13)−SO2R12、
(14)−SO2NR10aR11a、
(15)−CONR10aR11a、
(16)−OCO2R9、
(17)−(NR10a)CO2R9、
(18)−O(CO)NR10aR11a、
(19)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(20)−(CO)−(CO)NR10aR11a、ならびに
(21)−(CO)−(CO)OR9
から選択され、または
R3aおよびR3bならびにこれらが結合している炭素原子は一緒になり、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびピペラジニルから選択される環を形成し、
この環は、置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)トリフルオロメチル、および
(VI)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、および
(x)−(NR10a)CO2R9
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(b)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(i)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(ii)ハロ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、および
(v)−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(c)ハロ、
(d)−SO2R12、
(e)ヒドロキシ、
(f)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−COR12、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)−CO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、ならびに
(o)オキソ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
A1、A2およびA3はそれぞれ独立して、
(1)結合、
(2)−CR13R14−、
R13およびR14は、それぞれ独立して、
(a)水素、
(b)C1−6アルキル、
このC1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)−C3−6シクロアルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(c)ヒドロキシ、ならびに
(d)ハロ
から選択され、
(3)−NR10−、
(4)−CR13R14−NR10−、
(5)−CR13R14−CH2−、
(6)−CH2−CR13R14−、
(7)−O−CR13R14−、
(8)−CR13R14−O−、
(9)−C≡C−、
(10)−C(R13)=C(R14)−、および
(11)−C(=O)−
から選択され、または
A1、A2およびA3の1または2個は場合により不在であり、
A4、A5、A6およびA7の0から1個は、
(1)−O−、
(2)−C(=O)−、
(3)−N(R15)−、
R15は、
(i)水素、
(ii)置換されていないまたは1から5個の置換基で置換されているC1−6アルキル、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)ヒドロキシ、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)トリフルオロメチル、および
(f)フェニル
から選択され、
から選択され、
から選択され、
A4、A5、A6およびA7の残りはそれぞれ独立して、
(1)結合、および
(2)−CR13R14−
から選択され、
A4およびA7の1つまたは両方は場合により不在であり、
E1およびE5はそれぞれ独立して、
(1)=C(R4)−、
(2)−CR4R5−、
(3)−C(=O)−、
(4)−C(=S)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−、
(8)−O−、
(9)−S−、および
(10)−SO2−
から選択され、
E3およびE4はそれぞれ独立して、
(1)結合、
(2)=C(R4)−、
(3)−CR4R5−、
(4)−C(=O)−、
(5)=N−、
(6)=N+(O−)−、
(7)−N(R4)−、および
(8)−O−
から選択され、
E3およびE4の1つまたは両方は場合により不在であり、
E2は、
G1およびG2はそれぞれ独立して、
(1)=C(R4)−、
(2)=N−、および
(3)=N+(O−)−
から選択され、
R4およびR5はそれぞれ独立して、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル、
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
(f)−CONR10aR11a、
(g)−CO2R9、および
(h)−NR10R11
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキ
ル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、および
(d)置換されていないまたは1から6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SO2R12、
(12)−CONR10aR11a、
(13)−OCO2R9、ならびに
(14)−(NR10a)CO2R9
から選択され、
R6は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキル、
この−C1−6アルキルまたは−C3−6シクロアルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、および
(v)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12、および
(j)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から7個の置換基で置換されており、
(3)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または1から5個の置換基で置換されており、
この置換基はそれぞれ独立して、
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ、および
(e)トリフルオロメチル
から選択され、
から選択される。] - Bが、2−オキソベンゾイミダゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソインドリニル、2−オキソベンゾオキサゾリニル、アザインドリニル、2−オキソアザベンゾイミダゾリニル、フタルイミジル、2−オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3aおよびR3bがそれぞれ独立して、
(1)−C1−6アルキル
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、
(c)−CO2R9、
(d)−CONR10aR11a、
(e)−O−C1−6アルキル、
(f)−O−C3−6シクロアルキル、および
(g)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されおり、
(2)フェニルまたは複素環、
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、2−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9、
(d)−(CO)R9、
(e)−CONR10aR11a、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(6)−NH2、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a、
(9)−CN、および
(10)−SO2NR10aR11a
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1およびR2がそれぞれ独立して、
(1)−C1−4アルキル、
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)フルオロ、
(b)フェニル、
(c)−CO2R9、
(d)−CONR10aR11a、
(e)−O−C3−6シクロアルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(2)フェニルまたは複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、チアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、およびテトラヒドロチオピラニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)−CO2R9、
(d)−(CO)R9、
(e)−CONR10aR11a、
(f)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(g)ヒドロキシ、
(h)オキソ、
(i)−S−C1−4アルキル、
(j)−S(O)−C1−4アルキル、および
(k)−SO2−C1−4アルキル
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(6)−CN、
(7)−C3−6シクロアルキル、
(8)−(CO)−(CO)NR10aR11a、および
(9)−SO2NR10aR11a
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R3aおよびR3bならびにこれらが結合している炭素原子が一緒になり、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、
この環は置換されていない、または
(a)−C1−6アルキル、
この−C1−6アルキルは、置換されていない、または
(i)ハロ、および
(ii)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(b)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。)、
(c)−CO2R9、ヒドロキシ、ならびに
(d)オキソ
から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。 - A1がCH2、結合または−C(=O)−であり、A2がCH2または結合であり、A3が結合であり、A4がCH2または結合であり、A5がCH2であり、A6がCH2であり、A7がCH2または結合である、請求項1に記載の化合物。
- G1が、=C(R4)−であり、G2が、=C(R4)−である、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5が独立して、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル、
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、および
(e)フェニル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(3)−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル
このフェニルは、置換されていない、または
(a)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、および
(b)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(5)ハロ、
(6)ヒドロキシ、
(7)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CN、ならびに
(9)−NR10R11
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R6が、
(1)水素、
(2)−C1−4アルキル
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−C3−6シクロアルキル、および
(d)フェニルからそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(3)フェニルまたは複素環(この複素環は、ピリジル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択される。)
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R9が独立して、
(i)水素、
(ii)置換されていないまたは1から5個の置換基で置換されており−C1−5アルキル、
この置換基は、それぞれ独立して、
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(1)−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、および
(3)ハロ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
から選択され、
(iii)−C3−6シクロアルキル、ならびに
(iv)フェニルまたは複素環
この複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、置換されていない、または
(I)ハロ、
(II)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−C1−4アルキル、
(III)置換されていないまたは1から3個のハロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)オキソ、
(VI)−CN、および
(VII)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R10およびR11がそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−5アルキル、
この−C1−5アルキルは、置換されていない、または
(I)−O−C1−4アルキル、
(II)ハロ、
(III)ヒドロキシ、および
(IV)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、
(iii)−C4−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)トリフルオロメチル、および
(V)−OCF3
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
(v)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
(vi)−COR9、ならびに
(vii)−SO2R12
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R10aおよびR11aがそれぞれ独立して、
(i)水素、
(ii)−C1−4アルキル、
この−C1−4アルキルは、置換されていない、または
(I)ハロ、および
(II)ヒドロキシ
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(V)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
(v)ベンジル
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から4個の置換基で置換されており、
から選択される、または
R10aおよびR11aは一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルから選択される環を形成し、
この環は、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、
(V)フェニル、
(VI)ベンジル、および
(VII)−COR9
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - R12が、
(i)置換されていないまたは1から3個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(ii)−C3−6シクロアルキル、
(iii)フェニル、
このフェニルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
(iv)ベンジル、
このベンジルは、置換されていない、または
(I)−C1−4アルキル、
(II)−O−C1−4アルキル、
(III)ハロ、および
(IV)トリフルオロメチル
からそれぞれ独立して選択される1から3個の置換基で置換されており、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてCGRP受容体活性に対し拮抗する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療上有効量を、頭痛、片頭痛または群発性頭痛の治療、制御、改善またはこのリスクの低減を必要としている患者に投与することを含む、哺乳動物患者において頭痛、片頭痛または群発性頭痛を治療、制御、改善またはこのリスクを低減する方法。
- 片頭痛、群発性頭痛および頭痛の治療または予防を必要としているヒトに、
請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療上有効量ならびにセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤および抗痙攣剤から選択される第2の薬剤の治療上有効量
を併用投与することを含む、片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73833305P | 2005-11-18 | 2005-11-18 | |
PCT/US2006/044194 WO2007061695A2 (en) | 2005-11-18 | 2006-11-14 | Bicyclic spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009515975A true JP2009515975A (ja) | 2009-04-16 |
Family
ID=38067730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008541280A Withdrawn JP2009515975A (ja) | 2005-11-18 | 2006-11-14 | 二環式スピロヒダントインcgrp受容体アンタゴニスト |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8071771B2 (ja) |
EP (1) | EP1951228B1 (ja) |
JP (1) | JP2009515975A (ja) |
AU (1) | AU2006316645A1 (ja) |
CA (1) | CA2629454A1 (ja) |
WO (1) | WO2007061695A2 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE493412T1 (de) | 2005-11-18 | 2011-01-15 | Merck Sharp & Dohme | Spirohydantoin-aryl-cgrp-rezeptorantagonisten |
WO2007061696A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists |
AU2006316642A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam tricyclic CGRP receptor antagonists |
WO2007061677A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists |
CA2629421A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists |
EP2326177A4 (en) * | 2008-08-18 | 2012-10-24 | Merck Sharp & Dohme | 3- AND 6-QUINOLINES WITH ANTAGONISTS OF PEPTIDE RECEPTORS ASSOCIATED WITH THE N-HETEROCYCLIC CALCITONIN GENE |
EP2408304A4 (en) * | 2009-03-18 | 2012-12-12 | Merck Sharp & Dohme | CGRP RECEPTOR ANTAGONISTS |
GB201707938D0 (en) | 2017-05-17 | 2017-06-28 | Univ Sheffield | Compounds |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2709306B1 (fr) | 1993-07-20 | 1995-10-20 | Adir | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
AU5410498A (en) | 1996-12-12 | 1998-07-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives |
WO2000027845A1 (en) | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Merck & Co., Inc. | Spiro-indolines as y5 receptor antagonists |
US20040186155A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-09-23 | Dayno Jeffrey Marc | Combination therapy for the treatment or prevention of migraine |
DE602004013563D1 (de) | 2003-03-14 | 2008-06-19 | Merck & Co Inc | Rantagonisten |
EP1606264B1 (en) * | 2003-03-14 | 2012-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Monocyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
ATE493412T1 (de) | 2005-11-18 | 2011-01-15 | Merck Sharp & Dohme | Spirohydantoin-aryl-cgrp-rezeptorantagonisten |
WO2007061696A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists |
AU2006316642A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spirolactam tricyclic CGRP receptor antagonists |
WO2007061677A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists |
CA2629421A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Merck & Co., Inc. | Spirohydantoin tricyclic cgrp receptor antagonists |
-
2006
- 2006-11-14 WO PCT/US2006/044194 patent/WO2007061695A2/en active Application Filing
- 2006-11-14 US US12/085,005 patent/US8071771B2/en active Active
- 2006-11-14 JP JP2008541280A patent/JP2009515975A/ja not_active Withdrawn
- 2006-11-14 CA CA002629454A patent/CA2629454A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-14 EP EP06837568A patent/EP1951228B1/en active Active
- 2006-11-14 AU AU2006316645A patent/AU2006316645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1951228A4 (en) | 2010-11-03 |
EP1951228A2 (en) | 2008-08-06 |
WO2007061695A2 (en) | 2007-05-31 |
AU2006316645A1 (en) | 2007-05-31 |
EP1951228B1 (en) | 2012-10-10 |
US20090176757A1 (en) | 2009-07-09 |
WO2007061695A3 (en) | 2007-12-06 |
US8071771B2 (en) | 2011-12-06 |
CA2629454A1 (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5039553B2 (ja) | カルボキサミドスピロラクタムcgrp受容体拮抗薬 | |
US8071770B2 (en) | Spirohydantoin aryl CGRP receptor antagonists | |
US8003792B2 (en) | Bicyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists | |
JP4673294B2 (ja) | 二環式アニリドスピロヒダントインcgrp受容体拮抗物質 | |
US7659300B2 (en) | Monocyclic anilide spirolactam CGRP receptor antagonists | |
AU2005285083B2 (en) | Tricyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists | |
US7851464B2 (en) | Spirolactam aryl CGRP receptor antagonists | |
EP1954268B1 (en) | Spirolactam bicyclic cgrp receptor antagonists | |
JP5129752B2 (ja) | スピロヒダントイン三環式cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP5511657B2 (ja) | カルボキサミドヘテロ環式cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2008512459A (ja) | アリールスピロラクタムcgrp受容体拮抗薬 | |
JP2010511714A (ja) | Cgrp受容体アンタゴニストとしての束縛されたスピロ環式化合物 | |
JP2007523870A (ja) | ヒドロキシピリジンcgrp受容体拮抗薬 | |
JP2010521457A (ja) | 単環式アニリドスピロラクタムcgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2010523663A (ja) | 第3級アミド、スルホンアミド、カルバミン酸及び尿素末端基をもつcgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2009515973A (ja) | スピロラクタム三環式cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2011512410A (ja) | イミダゾベンゾアゼピンcgrp受容体アンタゴニスト | |
US8071771B2 (en) | Bicyclic spirohydantoin CGRP receptor antagonists | |
JP2012512248A (ja) | Cgrp受容体アンタゴニストとしてのイミダゾリノン誘導体 | |
JP2008516957A (ja) | Cgrp受容体拮抗薬 | |
JP2010524931A (ja) | 二環式アニリドヘテロ環式cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2011523958A (ja) | Cgrp受容体アンタゴニストとしての分岐状3−及び6−置換キノリン | |
JP2010524934A (ja) | アリール複素環式cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2012505217A (ja) | Cgrp受容体アンタゴニスト | |
JP2012502036A (ja) | 単環式アミドcgrp受容体アンタゴニスト |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20091105 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20111205 |