ES2255330T3 - Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5. - Google Patents
Espiroindolinas como antagonistas del receptor y5.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula estructural I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que; V, W, X y Z se seleccionan independientemente de CH y N; R1 es H, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, F o Cl; R2 es S(O)nR6, COR6 o CHO, en los que n es 0, 1 ó 2; y R6 es N(R3)2 o alquilo C1-3; R3 es independientemente H o alquilo C1-3; Ar es arilo o heteroarilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente de: (1) hidrógeno, (2) arilo, no sustituido o sustituido con (a) halógeno, (b) alcoxi C1-3, (c) -N(alquilo C1-3)2, (d) alcanoilo C2-4, o (e) arilo, (3) nitro, (4) alquilo C1-5, (5) alcoxi C1-5, (6) hidroxi-alquilo C1-3, (7) carboxi, (8) halógeno, (9) alquiltio C1-5, (10) alcoxi(C1-5)-carbonilo, (11) piridilcarbonilo, (12) benzoilo, (13) fenil-alcoxi(C1-3), (14) piridilo, no sustituido o sustituido con alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, (15) cicloalquilo C3-6, (16) oxazolilo, (17) tiazolilo, (18) triazolilo, (19) fenoxi o (20) alcanoilo C2-6. en la que ¿heteroarilo¿ es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros, o una versión condensada con benzo o pirido del mismo, y todos ellos tienen además de átomos de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomo(s) que constituyen el anillo, y ¿arilo¿ es fenilo o naftilo.
Description
Espiroindolinas como antagonistas del receptor
Y5.
La invención se refiere a compuestos que son
espiroindolinas de estructura general:
La invención también se refiere al uso de estos
nuevos compuestos para antagonizar de forma selectiva los
receptores Y5 y así inhibir la ingestión de alimento obsesiva y la
obesidad resultante y complicaciones asociadas con la misma.
La invención también se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos como principio
activo.
La invención se refiere además a procedimientos
para preparar los compuestos de la invención.
El neuropéptido Y (NPY) es un miembro de la
familia de polipéptidos pancreáticos con una distribución muy
extendida por todo el sistema nervioso de los mamíferos. El NPY y
los compuestos de la misma familia provocan una amplia variedad de
efectos fisiológicos mediante la activación de al menos seis
subtipos de receptores acoplados a la proteína G conocidos como Y1,
Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6. El subtipo Y5 se aisló, caracterizó y publicó
recientemente en la patente de EE.UU. 5.602.024 (WO 96/16542).
El documento WO 96/16542 citado también publica
el descubrimiento de compuestos químicos que se unen selectivamente
al receptor Y5 y que actúan como antagonistas del receptor Y5,
algunos de los cuales se mostró que inhibían la ingestión de
alimento en ratas.
Ahora, con la presente invención se proporciona
una clase de compuestos caracterizada como espiroindolinas, que son
útiles en el tratamiento, control o prevención de enfermedades,
trastornos, o afecciones mediados por activación del receptor Y5.
Así pues, estos compuestos son útiles en el tratamiento de la
obesidad en el hombre o en animales y en afecciones causadas o
exacerbadas por la obesidad.
Los compuestos de esta invención se representan
por el compuesto de la fórmula estructural I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que;
V, W, X y Z se seleccionan independientemente
entre CH y N;
R^{1} es H, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3, F o Cl;}
R^{2} es S(O)_{n}R^{6},
COR^{6} o CHO, en los que
- n es 0, 1 ó 2; y
- R^{6} es N(R^{3})_{2} o alquilo C_{1-3};
R^{3} es independientemente H o alquilo
C_{1-3};
Ar es arilo o heteroarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente entre:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo, no sustituido o sustituido con
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1-3},
- (c)
- -N(alquilo C_{1-3})_{2},
- (d)
- alcanoilo C_{2-4}, o
- (e)
- arilo,
- (3)
- nitro,
- (4)
- alquilo C_{1-5},
- (5)
- alcoxi C_{1-5},
- (6)
- hidroxi-alquilo C_{1-3},
- (7)
- carboxi,
- (8)
- halógeno,
- (9)
- alquiltio C_{1-5},
- (10)
- alcoxi(C_{1-5})-carbonilo,
- (11)
- piridilcarbonilo,
- (12)
- benzoilo,
- (13)
- fenil-alcoxi(C_{1-3}),
- (14)
- piridilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3},
- (15)
- cicloalquilo C_{3-6},
- (16)
- oxazolilo,
- (17)
- tiazolilo,
- (18)
- triazolilo,
- (19)
- fenoxi o
- (20)
- alcanoilo C_{2-6}.
en la que "heteroarilo" es un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros, o una versión condensada con benzo o
pirido del mismo, y todos ellos tienen además de átomos de carbono,
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como
átomo(s) que constituyen el anillo, y "arilo" es fenilo
o naftilo.
El término "alquilo" significa estructuras
lineales o ramificadas y combinaciones de las mismas, que contienen
el número de átomos de carbono indicado. Los ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s- y
t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
"Cicloalquilo" significa un hidrocarburo que
tiene el número de átomos de carbono indicado, que contiene uno o
más anillos. Son ejemplos de grupos cicloalquilo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Halógeno" incluye F, Cl, Br y I salvo que
se especifique lo contrario.
Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen
tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzotienilo,
benzofuranilo, indolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
tiadiazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzopirazolilo,
bencimidazolilo, piridotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo o
triazolilo.
"Alcoxi" significa estructuras lineales y
ramificadas y combinaciones de las mismas, que contienen el número
de átomos de carbono indicado. Los ejemplos de grupos alcoxi
incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, s- y
t-butoxi, pentoxi y similares.
"Alcanoilo" significa estructuras lineales y
ramificadas y combinaciones de las mismas, que contienen el número
de átomos de carbono indicado. Los ejemplos de grupos alcanoilo
incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo,
isovalerilo, pivaloilo y similares.
Una realización de los nuevos compuestos de esta
invención es aquella en la que Ar es fenilo, de fórmula estructural
I(a)
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos dentro de esta
realización es aquella en la que X y Z son ambos nitrógeno, y V y W
son ambos -CH=.
Una subclase es aquella en la que R^{2} es
-SO_{3}(alquilo C_{1-3}) o
-SO_{2}NH_{2}.
Una subclase de la subclase de compuestos de esta
realización es aquella en la que R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de: fenilo, piridilo, benzoilo, halógenofenilo,
fenoxi,
alquil(C_{1-5})-piridilo,
bencidrilo,
fenil-alcoxi(C_{1-3}),
NO_{2}, alcanoilo C_{2-4}, halógeno, alcoxi
C_{1-5},
alcoxi(C_{1-3})-carbonilo,
alquiltio C_{1-5}, triazolilo, carboxi, hidrógeno,
alquilo C_{1-5}, piridilcarbonilo, y
alcoxi(C_{1-3})-fenilo.
Los compuestos típicos de esta subclase de
subclase son aquellos en los que R^{2} y
fenilo(R^{4})(R^{5}) son como se muestran en la
siguiente Tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda realización de los compuestos de esta
invención es aquella en la que Ar es un heteroarilo de 5 ó 6
miembros, que además de átomos de carbono tiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados de N, O y S como átomos que constituyen
el anillo, o versiones de los mismos condensadas con benzo o pirido,
de fórmula estructural I(b);
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos dentro de esta
realización, es aquella en la que X y Z son ambos nitrógeno, y V y
W son ambos -CH=.
Una subclase es aquella en la que R^{2} es
-SO_{2}(alquilo C_{1-3}) o
-SO_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2}.
Una subclase de la subclase de compuestos dentro
de esta realización es aquella en la que el grupo heteroarilo, Ar,
se selecciona de: tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo,
benzotiazolilo, oxazolilo, piridotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo, oxadiazolilo e imidazolilo.
Los compuestos típicos de esta subclase de
subclase son aquellos en los que R^{2} y
Ar(R^{4})(R^{5}) son como se muestran en la Tabla
II.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera realización de los compuestos de esta
invención, es aquella en la que uno de X y Z es N y el otro es
-CH=, de fórmula estructural 1(c):
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos dentro de esta
realización, es aquella en la que X es N, Z es -CH= y V y W son
ambos -CH=.
Los compuestos típicos dentro de esta clase son
aquellos mostrados en la Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda clase de compuestos dentro de esta
realización, es aquella en la que X es -CH=, Z es N y V y W son
ambos -CH=.
\newpage
Los compuestos típicos dentro de esta segunda
clase son aquellos mostrados en la Tabla IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Una cuarta realización de los compuestos de esta
invención es aquella en la que R^{2} es -COR^{6} de fórmula
estructural I(d):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Una clase de compuestos dentro de esta
realización, es aquella en la que X y Z son ambos N y V y W son
ambos -CH=.
Los compuestos típicos dentro de esta realización
son aquellos mostrados en la Tabla V:
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta realización de los compuestos de esta
invención, es aquella en la que uno de V o W es nitrógeno (N) y el
otro es -CH=, de fórmula I(e):
Una clase de compuestos dentro de esta
realización, es aquella en la que R^{1} y R^{3} son H y X y Z
son ambos nitrógeno.
Una subclase de compuestos dentro de esta clase
es aquella en la que R^{2} es -SO_{2}CH_{3}.
\newpage
En la siguiente Tabla VI se representan
compuestos típicos dentro de esta subclase:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento contienen uno o más centros asimétricos y por lo
tanto pueden dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. Se
entiende que la presente invención incluye dichos diastereoisómeros
posibles así como sus formas racémicas y enantioméricamente puras
resueltas y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o
bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos.
Cuando el compuesto de la presente invención es
ácido, las sales se pueden preparar a partir de bases inorgánicas
tales como aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro, litio, magnesio,
manganeso, potasio, sodio, cinc y similares. Son particularmente
preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio.
Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas
naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas,
tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etilmorfolina, N-etilpiperidina,
N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, N-(2-hidroxietil)piperidina,
N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina,
lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina,
trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, adípico,
aspártico, 1,5-naftalenodisulfónico,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
1,2-etanodisulfónico, etanosulfónico,
etilendiaminatetraacético, fumárico, glucoheptónico, glucónico,
glutámico, hidroyódico, hidrobrómico, hidroclórico, isetiónico,
láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
2-naftalenosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico,
pantoténico, fosfórico, piválico, propiónico, salicílico,
esteárico, succínico, sulfúrico, tartárico,
p-toluenosulfónico, undecanoico,
10-undecenoico, y similares. Son particularmente
preferidos los ácidos cítrico, hidrobrómico, hidroclórico, maleico,
metanosulfónico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Se entenderá que
en los siguientes materiales, las referencias a los compuestos de
Fórmula I significan que también incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de esta invención son los
procedimientos usados para preparar los compuestos nuevos.
Los compuestos en los que X y Z son ambos
nitrógeno se preparan por los procedimientos generales resumidos en
el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
La Cbz-espirodinlina 3 se prepara
de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron 53,
10983-10992 (1997). En un procedimiento, el
compuesto 3 se trata con un reactivo R^{2}Cl, en el que R^{2} es
como se ha definido antes, en presencia de una base tal como una
amina terciaria, incluyendo trietilamina (Et_{3}N),
diisopropiletilamina (DIEA) o piridina, seguido de eliminación del
grupo protector carbobenciloxi (Cbz) por hidrogenolisis con
hidrógeno sobre un catalizador de metal noble a temperatura y
presión ambientes, en un alcohol inferior tal como metanol o
etanol, o en un disolvente de éter tal como éter dietílico o
tetrahidrofurano (THF) o mezclas de los mismos, para dar el
compuesto 4 siguiendo los procedimientos descritos en
Tetrahedron 53, 10983-10992, (1997), en el
que se describe la preparación del compuesto 4 en el que R^{2} es
-SO_{2}CH_{3}.
Después, el compuesto 4 (con R^{2} protegido si
es necesario) se trata con un carbamato de fenilo de estructura
PhOCONH-Ar(R^{4})(R^{5}) en presencia de
una amina terciaria en un disolvente orgánico tal como un
halógenoalcano tal como cloroformo, cloruro de metileno, dicloruro
de etileno o similares, a temperatura de reflujo, o en presencia de
NaOH en H_{2}O/DMSO, hasta que se completa la reacción en
aproximadamente ½ a aproximadamente 3 horas, seguido de
desprotección del grupo R^{2} si es necesario, para proporcionar
el Compuesto I (R^{3} = H).
En los procedimientos anteriores, los carbamatos
de fenilo se preparan por reacción de las correspondientes aminas
de estructura NH_{2}-Ar(R^{4})(R^{5})
que están disponibles en el comercio o se sintetizan fácilmente,
con cloroformiato de fenilo en piridina a temperatura ambiente como
se describe en el siguiente Ejemplo I.
Alternativamente, el Compuesto I se prepara por
tratamiento del compuesto 4 con un isocianato de estructura
OCN-Ar(R^{4})(R^{5}) en un alcano clorado
a temperatura de reflujo, hasta que se completa la reacción en
aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas.
El Compuesto I también se puede preparar llevando
a cabo los procedimientos anteriores en orden inverso. El nitrógeno
de la indolina 3 se protege con BOC por tratamiento con dicarbonato
de di-terc-butilo en presencia de una base, tal como NaOH o
trietilamina, en un disolvente inerte tal como dioxano acuoso o
metanol y el grupo Cbz se hidrogenoliza con hidrógeno y un
catalizador de metal noble para dar el compuesto 5. El tratamiento
del compuesto 5 con el carbamato o isocianato de fenilo descritos
previamente proporciona el compuesto 6 que tras desprotección con
un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o trifluoroacético en un
disolvente inerte, tal como acetato de etilo o cloruro de metileno,
y tratamiento con R^{2}Cl en presencia de una amina terciaria
como se ha descrito antes, proporciona el Compuesto I (R^{3} =
H).
Los compuestos de esta invención son antagonistas
del receptor Y5 y como tales son útiles para prevenir y tratar
trastornos o enfermedades asociadas con el subtipo de receptor Y5,
preferiblemente para tratar trastornos de alimentación tales como
la obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y otras afecciones
anómalas, tales como diabetes, hipertensión, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, insuficiencia cardiaca congestiva, disfunción
renal, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad,
choque, ataque epiléptico, pérdida de memoria, trastornos del
sueño, dolor, migraña, hemorragia cerebral, congestión nasal,
trastornos gastrointestinales, artritis y síndrome de
inmunodeficiencia, en el que dicho tratamiento comprende administrar
a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz y no tóxica de un compuesto de esta
invención, que antagoniza selectivamente el receptor Y5 de forma
preferente frente a otros receptores NPY.
Son útiles niveles de dosificación del orden de
0,01 mg a 140 mg/kg de peso corporal por día, en el tratamiento de
las afecciones indicadas antes, o alternativamente de 0,5 mg a 7 g
por paciente por día. Por ejemplo, la obesidad se puede prevenir o
tratar de forma eficaz por administración de 0,01 a 50 mg del
compuesto por kilogramo de peso corporal por día, o alternativamente
de 0,5 mg a 3,5 g por paciente por día.
Los antagonistas de Y5 de esta invención también
se pueden usar combinados con otros agentes antiobesidad para
aumentar la eficacia en la prevención y tratamiento de la obesidad.
Dichos agentes incluirán, pero no se limitan: sibutramina,
dexenfluramina; leptina; secretagogos de la hormona del crecimiento
tales como los publicados y descritos específicamente en la patente
de EE.UU. 5.536.716; agonistas de la melanocortina tales como
Melanotan II; agonistas beta-3 tales como los
publicados y descritos específicamente en las publicaciones de
patente WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 y WO
98/32753; agonistas de 5HT-2; antagonistas de
orexina; antagonistas de la hormona concentradora de melanina;
antagonistas de galanina; agonistas de CCK; agonistas de
GLP-1; agonistas de la hormona liberadora de
corticotropina; y antagonistas de Y1.
Para tratar cualquiera de estas enfermedades
mediadas por el receptor Y5, los compuestos de la invención se
pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, con
pulverizador para inhalación o vía rectal en formulaciones
unitarias de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y
vehículos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos convencionales.
El término parenteral como se usa en el presente documento incluye
inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección
intraesternal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas nuevas de esta
invención que contienen el principio activo pueden estar en una
forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o de aceite, polvos o
gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o
jarabes o elixires. Las composiciones dirigidas al uso oral se
pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en
la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas, y dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes de sabor,
agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de
proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de sabor
agradable. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado
con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos que son
adecuados para fabricar comprimidos. Estos excipientes pueden ser,
por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio,
carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio;
agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz
o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón,
gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo,
estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos
pueden no estar recubiertos o se pueden recubrir mediante técnicas
conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto
gastrointestinal y de esta forma proporcionar una acción sostenida
durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede usar un material
de retardo del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir por la técnica
descrita en las patentes de EE.UU. 4.256.108; 4.166.452; y
4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la
liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también se pueden
presentar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el
principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en
forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo
se mezcla con agua o disolventes miscibles tales como
propilenglicol, PEG y etanol o un medio de aceite, por ejemplo
aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el material
activo mezclado con excipientes adecuados para fabricar las
suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión,
por ejemplo, carboximetil-celulosa sódica,
metil-celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico,
polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma
arábiga; agentes de dispersión o humectantes que pueden ser
fosfátidos naturales, por ejemplo lecitina, o productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo
estearato polioxietilénico o productos de condensación de óxido de
etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de sorbitol polioxietilénico, o
productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales
derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo,
monooleato de sorbitán polietilénico. Las suspensiones acuosas
también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes de sabor, y uno o más agentes edulcorantes, tales como
sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones en aceite se pueden formular
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo
aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las
suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, por
ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden
añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos antes, y
agentes de sabor para proporcionar una preparación oral de sabor
agradable. Estas composiciones se pueden conservar por adición de
un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
preparar una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el
principio activo mezclado con un agente de dispersión o humectante,
agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de
dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados se
ejemplifican por los mencionados antes. También puede haber
presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes
edulcorantes, de sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
también pueden estar en forma de una emulsión de aceite en agua. La
fase de aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de
oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo
parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes
adecuados pueden ser fosfátidos naturales, por ejemplo aceite de
soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y
productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de
etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitán polioxietilénico. Las
emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y de
sabor.
Los jarabes y elixires se puede formular con
agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un
emoliente, un conservantes y agentes de sabor y colorantes. Las
composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión
acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede
formular de acuerdo con la técnica conocida, usando los agentes de
dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se
han mencionado antes. La preparación inyectable estéril también
puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un
diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral y no tóxico,
por ejemplo, en forma de una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden usar están el agua, solución de Ringer y
solución de cloruro sódico isotónica. También se pueden usar
codisolventes tales como etanol, propilenglicol o
polietilenglicoles. Además, se usan de forma conveniente aceites
fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este
propósito se puede usar cualquier aceite fijo blando incluyendo mono
o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos
tales como ácido oleico en la preparación de productos
inyectables.
También se pueden administrar los compuestos de
la invención en forma de un supositorio para administración rectal
del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las
temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal, y por
lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos
materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico se usan cremas, pomadas, geles,
soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de
Fórmula I. (Para los propósitos de esta solicitud, la aplicación
tópica incluirá lavados bucales y gárgaras). Las formulaciones
tópicas en general pueden comprender un vehículo, codisolvente,
emulsionante, potenciador de la penetración, sistema conservante y
emoliente farmacéuticos.
La cantidad de principio activo que se puede
combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma
de dosificación variará dependiendo del paciente tratado y del modo
de administración particular. Por ejemplo, una formulación dirigida
a la administración oral en seres humanos puede contener de 0,5 mg a
5 g de agente activo compuesto con una cantidad conveniente y
adecuada de material vehículo que puede variar de 5 a 95 por ciento
de la composición total. Las formas de dosificación unitaria en
general contendrán de 1 mg a 500 mg de un principio activo, de
forma típica 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg,
600 mg, 800 mg, o 1000 mg.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis
específico para cualquier paciente particular dependerá de una
variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud
general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y de
la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia.
Los siguientes ejemplos describen la síntesis en
el laboratorio de compuestos específicos de la invención, y no se
pretende que limiten el alcance de la invención de ninguna forma con
respecto a los compuestos o procedimientos. Se entiende que aunque
se usen reactivos, disolventes, temperaturas y periodos de tiempo
específicos, hay muchas posibles alternativas equivalentes que se
pueden usar para producir resultados similares. Se entiende que
esta invención incluye dichos equivalentes.
Las abreviaturas usadas en el presente documento
tienen los siguientes significados:
| Ac | acetilo |
| Boc | t-butoxicarbonilo |
| BSA | albúmina de suero bovino |
| MCPBA | ácido m-cloroperbenzoico |
| Cbz | carbobenciloxi |
| Et | etilo |
| HEPES | [ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetano-sulfónico] |
| IPE | éter de isopropilo |
| Me | metilo |
| PCC | clorocromato de piridinio |
| PhMe-MeCN | tolueno acetonitrilo |
| PMSF | fluoruro de tolueno-sulfonilo |
| WSC.HCl | agua soluble en carbodiimida.HCl |
Etapa
1
Se añadió cloroformiato de fenilo (0,64 ml, 5,1
mmol) a una solución vigorosamente agitada de
2-amino-5-fenilpirazina
1-1 (794 mg, 4,64 mmol) en piridina (10 ml) a
temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente toda
la noche, la mezcla se diluyó con EtOAc para dar una suspensión, en
la que precipitó el compuesto deseado. La suspensión se lavó
sucesivamente con KHSO_{4} 1 N, salmuera y agua destilada. El
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar el
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo 1-2 (847 mg, 63%). El filtrado se
concentró a presión reducida para producir un precipitado que se
recogió y secó para dar la segunda cosecha (340 mg, 25%).
Etapa
2
Una mezcla de
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo 1-2 (7, 350 mg, 1,20 mmol), hidrocloruro
de
1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
1-3 (400 mg, 1,32 mmol) y Et_{3}N (0.5 ml, 3.6
mmol) en CHCl_{3} (6 ml) se calentó a reflujo durante 3 h.
Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
ácido cítrico al 10%, solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a presión reducida para
iniciar la precipitación. El precipitado se recogió por filtración y
se secó a vacío para dar el compuesto 100 (517 mg, 93%) en forma de
un polvo blanco.
P.f.: 201 - 203ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) estaba de
acuerdo con la estructura del título propuesta.
FABMS: 464 (M + H)
Los compuestos nº 101 - nº 137 se prepararon a
partir del hidrocloruro de
1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
y los carbamatos de fenilo adecuados de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Nº
101
P.f.; 203 - 205ºC.
Nº
102
P.f.: 186 - 188ºC
Nº
103
P.f.: 197 - 199ºC.
Nº
104
P.f.: 234 -235ºC.
Nº
105
P.f.: 180,5 - 182,7ºC.
Nº
106
P.f.: 196 – 198ºC.
\newpage
Nº
107
P.f.: 242 - 242,5ºC.
Nº
108
P.f.: 272 - 274ºC
Nº
109
P.f.: 220 - 222ºC.
Nº
110
P.f.: 222 - 225ºC.
Nº
111
P.f.: 143,2 -147,4ºC.
Nº
112
P.f.: 214ºC.
Nº
113
P.f.: 251 - 253ºC.
Nº
114
P.f.: 224ºC.
Nº
115
P.f.: 122 - 123ºC.
Nº
116
P.f.: 252 - 254°C.
Nº
117
P.f.: 152- 156ºC.
\newpage
Nº
118
P.f.: 213 - 215ºC.
Nº
119
P.f.: 189 - 192ºC.
Nº
120
P.f.: 158 - 160ºC.
Nº
121
P.f.: 235 - 237ºC.
Nº
122
P.f.: 185 - 187ºC.
Nº
123
P.f.: 133 - 136ºC.
Nº
124
RMN ^{1}H (DMSO-d6) ppm: 1,62 -
1,87 (4H, m), 2,96 - 3,09 (2 H, m), 3,05 (3H, s), 3,78 (3H, s),
3,92 (2H, s), 4,04 - 4,16 (2H, m), 6,87 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,19
-7,37 (7H, m), 8,35 (1H, s ancho).
Nº
125
P.f.: 163ºC.
Nº
126
P.f.: 216 - 218°C.
Nº
127
P.f.: 232 - 234ºC.
Nº
128
P.f.: 195-199ºC.
Nº
129
P.f.: 243 - 244ºC.
Nº
130
P.f.: 224 - 225ºC.
Nº
131
P.f.: 219 - 220ºC.
Nº
132
P.f.: 213 - 214°C
Nº
133
P.f.: 179 - 182ºC
Nº
134
P.f.: 194 - 196ºC.
Nº
135
P.f.: 172 - 176ºC.
Nº
136
RMN ^{1}H (DMSO-d6) ppm: 1,64 -
1,92 (4H, m), 2,95 - 3,16 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,18
- 4,30 (2H, m), 7,04 (1H, m), 7,18 - 7,37 (3H, m), 7,66 (1H, dd, J =
4,3, 8,5 Hz), 8,14 (1H, m), 8,22 - 8,30 (2H, m), 8,80 (1H, m), 9,84
(1H, s ancho).
Nº
137
P.f.: 182 - 183ºC.
El compuesto nº 138 se preparó a partir del
hidrocloruro de
7-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1.
Nº
138
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 -
1,96 (4H, m), 3,09 - 3,18 (2H, m), 3,33 (3H, s), 4,14 - 4,26 (2H,
m), 6,93 - 7,10 (3H, m), 7,90 (1H, s ancho), 7,97 (2H, d, J = 6,8
Hz), 8,56 (1H, s), 9,54 (1H, d, J = 2,3 Hz).
El compuesto nº 139 se preparó a partir del
hidrocloruro de
6-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1.
Nº
139
P.f.: 234 - 237ºC.
Los compuestos nº 140 - nº 144 se prepararon a
partir del hidrocloruro de
1-etilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y los correspondientes carbamatos de
fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Nº
140
P.f.: 139 - 140ºC.
Nº
141
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,44 (3H,
t, J = 7,4 Hz), 1,80 - 1,85 (2H, m), 1,95 - 2,04 (2H, m), 3,10 -
3,20 (2H, m), 3,17 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,97 (2H, s), 4,11 - 4,16
(2H, m), 6,8 - 6,9 (1 H, s ancho), 7,08 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,16
(1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,23 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,37 (1 H, d, J =
8,1 Hz), 7,48 - 7,58 (5H, m), 7,76 - 7,83 (4H, m).
Nº
142
P.f.: 249,0 - 249,8ºC.
Nº
143
P.f.: 178,3 - 178,5ºC.
Nº
144
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,43 (3H,
t, J = 7,5 Hz), 1,75 - 1,82 (2H, m), 1,89 - 2,00 (2H, m), 3,01 -
3,13 (2H, m), 3,16 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,96 (2H, s),
4,10 - 4,20 (2H, m), 6,86 - 6,90 (1H, m), 6,93 - 6,95 (1H, m), 6,98
- 7,07 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,22 (1H, t, J = 7,5 Hz),
7,33 - 7,41 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,60 (1 H, s).
El compuesto nº 145 se preparó a partir del
hidrocloruro de
1-etilsulfonil-5-fluoroespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-(1-fenilimidazol-4-il)carbamato
de fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1.
Nº
145
P.f.: 140 - 141ºC.
Nº
146
P.f.: 247 - 249ºC.
\newpage
Nº
147
P.f.: 234 - 238ºC.
Nº
148
P.f.: 242 - 243ºC.
Nº
149
P.f.: 237 - 239ºC.
Los compuestos nº 150 y nº 151 se prepararon a
partir del hidrocloruro de
5-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y los correspondientes carbamatos de
fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
Nº
150
P.f.: 262 - 266ºC
Nº
151
P.f.: 239 - 240ºC.
Nº
152
P.f.: 193-194ºC
Nº
153
P.f.: 211 - 214°C
El compuesto nº 154 se preparó a partir de
hidrocloruro de
1-etilsulfonil-6-fluoroespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-[5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-pirazinil]carbamato
de fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
1.
Nº
154
P.f.: 228 - 230°C
Nº
155
P.f.: 223 - 224ºC.
Se añadió solución acuosa de NaOH 10 M (75
\mul) a una solución del hidrocloruro de
1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
2-1 (225 mg, 0,74 mmol) en DMSO (2,5 ml). Se añadió
a la mezcla N-(2-benzotiazolil)carbamato de
fenilo 2-2 (200 mg, 0,74 mmol) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla
se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se
lavó con NaOH diluido y salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía
en columna de gel de sílice para dar el compuesto 200 (279 mg, 85%)
en forma de un sólido amorfo incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm; 1,72 -1,84
(2H, m), 1,88 - 2,00 (2 H, m), 2,92 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 13,0
Hz), 3,86 (2H, s), 4,23 - 4,33 (2H, m), 7,03-7,16
(2H, m), 7,20 - 7,28 (3H, m), 7,38 - 7,42 (2H, m), 7,51 - 7,61 (1H,
m), 7,70 - 7,75 (1H, m).
FABMS: 443 (M + H)
El compuesto nº 201 se preparó a partir del
hidrocloruro de
1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado por el procedimiento descrito en el documento de EE.UU.
5.536.716] y N-(3-bifenilil)carbamato de
fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2.
Nº
201
P.f.: 211 - 212°C.
El compuesto nº 202 se preparó a partir del
hidrocloruro de
5-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
2.
Nº
202
P.f.: 215,5 - 215,8ºC.
Los compuesto nº 203 y nº 204 se prepararon a
partir del hidrocloruro de
1-etilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
[preparado de forma análoga al procedimiento descrito en el
documento de EE.UU. 5.536.716] y
N-[1-(3-fluorofenil)-4-imidazolil]carbamato
de fenilo o
N-[1-(2-fluorofenil)-4-imidazolil]carbamato
de fenilo, respectivamente, de acuerdo con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 2.
Nº
203
P.f.: 200 - 202ºC.
\newpage
Nº
204
P.f.; 180 - 181,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El hidrocloruro de
1-sulfamoilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
3-1 se preparó por el procedimiento descrito en el
documento WO 9602530.
A una suspensión de hidrocloruro de
1-sulfamoilespiro[indolin-3,4'-piperidina]
3-1 (100 mg, 0,33 mmol) y
4-acetilfenilcarbamato de fenilo 3-2
(92 mg, 0,36 mmol) en CHCl_{3} (3 ml) se añadió Et_{3}N (0,23
ml, 1,65 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a
temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y la torta
de filtración se lavó con CHCI_{3} para dar el compuesto 300 (47
mg, 33%) en forma de un sólido blanco.
P.f.: 233 - 236°C.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) estaba de
acuerdo con la estructura del título propuesto.
FABMS: 429 (M + H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Etapa
1
Se añadió isocianato de clorosulfonilo (2,70 ml,
31,1 mmol) a una solución agitada de alcohol terc-butílico
(2,96 ml, 31,1 mmol) en EtOAc (400 ml) a -40°C, y la mezcla
resultante se agitó a -20ºC durante 20 min. La mezcla se enfrió a
-78ºC, y se añadió una solución del compuesto 4-1
(5,00 g, 15,5 mmol) en EtOAc (40 ml) a la mezcla de reacción. La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14
h. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se
concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (80 g, hexano-EtOAc
4:13:12:1) para dar el compuesto 4-2 (2,13 g,
27%).
Etapa
2
Una mezcla del compuesto 4-2 (411
mg, 0,820 mol) y Pd(OH)_{2}-C al 20%
(200 mg) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml) se agitó a presión atmosférica
de hidrógeno durante 3 h. El catalizador se filtró, y el filtrado
se concentró para dar el compuesto 4-3 (215 mg,
71%).
Etapa
3
Se añadió Et_{3}N (0,285 ml, 1,46 mmol) a una
mezcla agitada del compuesto 4-3 (250 mg, 0,681
mmol) y
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo (202 mg, 0,681 mmol) en CHCI_{3} (3 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El aceite
residual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(10 g, hexano-EtOAc-MeOH 1:1:0
\rightarrow 8:8:1) para dar el compuesto 4-4 (208
mg, 54%).
\newpage
Etapa
4
A una mezcla agitada del compuesto
4-4 en CHCI_{3} (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La
mezcla se agitó durante 14 h y se concentró. La mezcla resultante
se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El sólido
residual se cristalizó en EtOAc y éter isopropílico para dar el 400
(130 mg, 76%) en forma de cristales incoloros.
P.f.: > 300ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) estaba de
acuerdo con la estructura del título propuesta.
FABMS: 471 (M + H)
Los compuestos nº 401 y nº 402 se prepararon
usando los carbamatos de fenilo adecuados de forma análoga al
procedimiento del Ejemplo 4.
Nº
401
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
ppm: 1,59 - 1,69 (2H, m), 1,71 - 1,85 (2H, m), 2,95 - 3,10 (2H, m),
3,81 (2H, s), 4,05 - 4,17 (2H, m), 6,98 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,18
- 7,48 (6H, m), 7,68 - 7,75 (2H, m), 8,33 (1H, s).
Nº
402
P.f.: 226-227ºC.
Etapa
1
A una solución agitada del compuesto
5-1 (542 mg, 1,08 mmol) y yodometano (0,202 ml, 3,24
mmol) en DMF (3 ml) se añadió hidruro sódico (contenido en
dispersión en aceite al 60%, 52 mg; 1,30 mmol) a 0ºC. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se
vertió en solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con EtOAc.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y
se concentró. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (20 g, hexano-EtOAc 6:1
\rightarrow 4:1) para dar el compuesto 5-2 (495
mg,
83%).
83%).
Etapa
2
Una mezcla de 450 mg (0,898 mmol) del compuesto
5-2 y 200 mg de
Pd(OH)_{2}-C al 20% en THF (5 ml) y
MeOH (5 ml) se agitó en atmósfera de H_{2} durante 14 h. Después
el catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el
compuesto 5-3 (371 mg, 99%).
Etapa
3
A una mezcla agitada del compuesto
5-3 (185 mg; 0,486 mmol) y
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo (144 mg; 0,486 mmol) en CHCl_{3} (2 ml) se añadieron
0,285 ml (1,46 mmol) de Et_{3}N. La mezcla se calentó a reflujo 3
h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter de isopropilo a
la mezcla, y el precipitado resultante se recogió por filtración
para dar el producto bruto 5-4. El producto bruto se
disolvió en CHCl_{3} (1 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla se
agitó durante 14 h y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc,
se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se trituró con
CHCl_{3} para dar el compuesto 500 (130 mg, 55%) en forma de un
sólido incoloro.
P.f.: 230 - 231°C.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) estaba de
acuerdo con la estructura del título propuesta.
FABMS: 485 (M + H)
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
A una solución del compuesto 6-1
(267 mg, 0,87 mmol) en THF (5 ml), se añadieron Et_{3}N (0,356
ml, 2,56 mmol) y AcCl (0,092 ml, 1,30 mmol). La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida.
El residuo purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo 2/1 \rightarrow 1/1
\rightarrow 1/2 \rightarrow 1/4 \rightarrow 1/8 (v/v)) para
dar el compuesto 6-2 (260 mg, 82%).
Etapa
2
A una solución del compuesto 6-2
(260 mg, 0,71 mmol) en EtOH/THF (6 ml/2 ml), se añadió
Pd(OH)_{2}-C al 20% (110 mg). La
mezcla resultante se agitó en atmósfera de H_{2} a temperatura
ambiente toda la noche. El catalizador se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto
6-3 (155 mg, 91%).
Etapa
3
A una solución del compuesto 6-3
(155 mg, 0,67 mmol) en CHCI_{3} (3 ml), se añadieron Et_{3}N
(0,256 ml, 1,84 mmol) y
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo 6-4 (182 mg, 0,61 mmol). La mezcla
resultante se agitó calentando a reflujo durante 1,5 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
CHCl_{3}, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión
reducida. El residuo se trituró con Et_{2}O para dar el compuesto
600 (176 mg, 66%) en forma de un sólido blanco.
P.f.: 260°C.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 434 (M + H).
Usando el procedimiento sustancialmente como se
describe en el Ejemplo 6, pero sustituyendo el
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo usado en la Etapa 3 por los carbamatos de fenilo
adecuados, se prepararon los siguientes compuestos:
Nº
601
Nº
602
Nº
603
Nº
604
Nº
605
Nº
606
Nº
607
Nº
608
Nº
609
Nº
610
Nº
611
Nº
612
Nº
613
Nº
614
\newpage
Nº
615
Nº
616
Etapa
1
Una mezcla del compuesto 7-1 (300
mg, 3,54 mmol) y p-TsOH.H_{2}O (10 mg) en formiato de etilo
(5 ml) se agitó calentando a reflujo durante 20 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró
a presión reducida. El residuo se recogió con CHCl_{3}, y se lavó
con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo 4/1 \rightarrow 1/1
(v/v)) para dar el compuesto 7-2 (290 mg, 89%).
Etapa
2
A una solución del compuesto 7-2
(290 mg, 0,83 mmol) en EtOH/THF (7 ml/5 ml) se añadió
Pd(OH)_{2}-C al 20% (360 mg). La
mezcla resultante se agitó en atmósfera de H_{2} a temperatura
ambiente toda la noche. El catalizador se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto
7-3 (160 mg, 89%).
\newpage
Etapa
3
El compuesto 7-3 (320 mg, 1,48
mmol) se disolvió en CHCI_{3} (5 ml), y se añadieron Et_{3}N
(0,560 ml, 4,02 mmol) y
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo ( 400 mg, 1,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a
reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se diluyó con CHCl_{3}, el cual se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano/ acetato de etilo/metanol 10/1/0
\rightarrow 6/1/0 \rightarrow 1/1/0 \rightarrow 6/6/1
\rightarrow 3/3/1 \rightarrow 1/1/1 (v/v/v)) para dar el
compuesto 7-4 (200 mg, 72%) en forma de un sólido
blanco amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 420 (M + H)
Etapa
1
A una solución del compuesto 8-1
(400 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 ml), se añadió NaH (62 mg, 2,60 mmol,
lavado con n-hexano seco antes de usar), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió cloruro
de dimetil-carbamoilo (0,18 ml, 1,95 mmol) a la
mezcla, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con
solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (MgSO_{4}),
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice
(n-hexano/acetato de etilo 1/1 \rightarrow 1/2
\rightarrow 1/4 (v/v)) para dar el compuesto 8-2
(535 mg) en forma de producto bruto.
Etapa
2
A una solución del compuesto 8-2
(535 mg, 1,36 mmol) en EtOH/THF (3 ml/1 ml) se añadió
Pd(OH)_{2}-C al 20% (200 mg). La
mezcla resultante se agitó en atmósfera de H_{2} a temperatura
ambiente toda la noche. El catalizador se filtró, y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto
8-3 (320 mg, 95%, dos etapas).
Etapa
3
El compuesto 8-3 (300 mg, 1,16
mmol) se disolvió en CHCI_{3} (3 ml), y se añadieron Et_{3}N
(0,44 ml, 3,15 mmol) y
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato
de fenilo (317 mg, 1,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a
reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se extrajo con CHCl_{3}, el cual se lavó con solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar el
compuesto 800 (334 mg, 69%) en forma de un sólido blanco.
P.f. 267ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 463 (M + H)
Los compuestos en los que X es átomo de carbono y
Z es átomo de nitrógeno en la siguiente fórmula general, se
preparan en general de acuerdo con el Ejemplo 9.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de monometiléster del ácido
tereftálico (40,0 g, 0,222 moles) y Rh-C al 5%
(húmedo) (40 g) en 1,4-dioxano (200 ml) y MeOH (160
ml) se agitó en atmósfera de H_{2} a 50 atm durante 18 h. Después
el catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar 41,0 g
(99%) del compuesto 9-1.
Etapa
2
A una solución agitada de 41,0 g (0,220 mol) del
compuesto 9-1 en THF (200 ml) enfriada a 0ºC se
añadieron 27,4 ml (0,289 mol) de Me_{2}S\cdotBH_{3}. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se añadió
AcOH (6 ml). La mezcla resultante se diluyó con H_{2}O y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar 36,1 g (95%) del
compuesto 9-2.
Etapa
3
A una mezcla agitada de Celita (10 g) y el
compuesto 9-2 (3,00 g; 17,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se añadió PCC (11,3 g; 52,3 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se diluyó con
hexano (100 ml). Después, la mezcla resultante se filtró y el
filtrado se concentró para dar el compuesto 9-3
(2,65 g; 90%).
Etapa
4
A una solución agitada del compuesto
9-3 (2,65 g; 15,6 mmol) en 35 ml de
PhMe-MeCN (39:1) enfriada a 0°C se añadió
fenilhidrazina (1,54 ml; 15,6 mmol) y TFA (3,61 ml; 46,8 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se añadió
MeOH (35 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (885
mg; 23,4 mmol) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La mezcla de reacción
se vertió en solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró para dar el producto bruto
9-4 (3,60 g).
Etapa
5
A una solución agitada del producto bruto
9-4 en THF (50 ml) enfriada a 0°C, se añadieron
Et_{3}N (6,52 ml; 46,8 mmol) y AcCl (2,22 ml; 31,2 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y después se vertió en ácido
cítrico al 10%. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El aceite residual se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (100 g,
hexano-EtOAc 3:1 \rightarrow 2:1 \rightarrow
4:3) para dar 577 mg del compuesto 9-5 (14%) y 1,42
g de la mezcla del compuesto 9-5 y
9-6 (33%).
Etapa
6
A una solución agitada del compuesto
9-6 (1,42 g; 5,20 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió
NaOH 4 N (5,2 ml; 20,8 mmol). La solución se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h y se concentró el MeOH. Se añadió HCl 1 N (30
ml) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El aceite residual se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (80 g,
CCl_{3}-MeOH 1:0, 200:1, 100:1) para dar 367 mg
del compuesto 9-7 (26%) y 627 mg del compuesto
9-8 (44%).
Etapa
7
A una solución agitada de 20 mg (73,3 mmol) del
compuesto 9-7 (20 mg; 73,3 mmol) y
3-aminoquinolina (21 mg; 73,3 mmol) en piridina
(0,5 ml) se añadió WSC\cdotHCl (21 mg; 101 mmol). La mezcla se
agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en
H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con
H_{2}O y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El
aceite residual se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (5 g, hexano-EtOAc-MeOH 1:1:0
\rightarrow 8:8:1 \rightarrow 6:6:1 \rightarrow 4:4:1) para
dar el compuesto 900 (17,0 mg; 58%) en forma de un sólido amorfo
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 400 (M + H)
Los siguientes compuestos nº 901 - nº 905 se
prepararon a partir de las aminas adecuadas de forma análoga al
procedimiento del Ejemplo 9.
Nº
901
P.f.: 119,8 - 120,5ºC
Nº
902
P.f.: 212,5 - 213,0ºC.
Nº
903
P.f.: 212- 213ºC.
Nº
904
P.f.: 287 - 292ºC.
Nº
905
P.f.: 264 - 266ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El indeno 10-1 se sintetizó por
el procedimiento descrito en la patente de EE.UU. 5.536.716.
A una solución del indeno 10-1
(9,82 g, 34,4mmol) en THF (100 ml) se añadió lentamente
BH_{3}\cdotSMe_{2} 2 M en THF (24,1 ml, 48,2 mmol) a 0°.
Después de agitar 4 h a 0°, la mezcla se trató con NaOH 2 N (100 ml)
y H_{2}O_{2} al 30% (25 ml) durante 30 min a 0°. La capa
orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter etílico
(100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución
acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% y salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/acetato de
etilo (600 ml 4/1 \rightarrow 2/1) para dar el compuesto
10-2 (4,83 g, 46%) en forma de un sólido amorfo y
su regioisómero 10-3 (5,02 g, 48%) en forma de un
sólido.
\newpage
Etapa
2
A una solución del alcohol 10-2
(4,83 g, 15,9 mmol) en CHCI_{3} (70 ml) y trietilamina (6,65ml)
se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (2,46 ml) a 0°. La
mezcla se agitó durante 15 min y se diluyó con Et_{2}O. La capa
orgánica se lavó con solución acuosa de NH_{4}CI, solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío.
El residuo se disolvió en DMF(40ml) y se
añadió tiometóxido sódico (2,23 g, 31,8 mmol) a la solución.
Después de agitar durante 50 min a temperatura ambiente, la mezcla
resultante se vertió en agua y se extrajo con Et_{2}O, y se lavó
con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío.
El residuo se disolvió con CHCl_{3} (100 ml) y
se añadió MCPBA (10,3 g, 47,7 mmol) a la solución a 0°. Después de
agitar durante 20 min a 0ºC, se añadió a la suspensión solución
acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} y solución acuosa de NaHCO_{3}.
La mezcla se extrajo con Et_{2}O, y se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} dos veces y salmuera. La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en gel de sílice (Merck 7734, 300 ml,
Hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 5,33 g (92%) de la sulfona
10-4.
Etapa
3
La sulfona 10-4 (5,27 g) se
disolvió en acetato de etilo (50 ml) y la solución se trató con HCl
4 N en acetato de etilo (10 ml) a 0°. Después de agitar durante 2,5
h a temperatura ambiente, se añadió otra vez a la mezcla HCl 4 N en
acetato de etilo (10 ml). Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla
resultante se evaporó y el residuo se suspendió en acetato de etilo
y se recogió para dar la sal de HCl de la amina 10-5
(3,72 g; 85%) en forma de un sólido blanco.
Etapa
4
La sal de HCl de la amina 10-5
(160 mg) y el compuesto de fenoxi 10-6 (153 mg, 0,53
mmol) se suspendieron en CHCI_{3} (3,0 ml) y trietilamina (0,16
ml), y la suspensión se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla
resultante se enfrió a temperatura ambiente. Después de diluir con
acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución acuosa de
NH_{4}Cl, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se suspendió con acetato de etilo y IPE, y se recogió para
dar la urea 1000 (177 mg) en forma de sólido.
Los siguientes compuestos se prepararon por los
procedimientos descritos en el Ejemplo 10.
Nº
1001
Sólido amorfo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,79 -
1,87 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,42 (1H, dd, J = 14,5 Hz, 6,5
Hz), 2,75 (1 H, dd, J = 14,5 Hz, 9,6 Hz), 2,80 (3 H, s), 2,99 - 3,09
(2H, m), 4,56 - 4,61 (2H, m), 4,72 (1H, dd, J = 9,6 Hz, 6,5 Hz),
7,21 - 7,49 (10H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz).
Nº
1002
Sólido amorfo.
RMN ^{1}H ((CD_{3})_{2}CO) \delta
ppm: 1,89 - 2,06 (4H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,3 Hz, 6,2 Hz), 2,79
(1H, dd, J = 14,3 Hz, 9,3 Hz), 2,96 (3H, s), 3,20 - 3,23 (2H, m),
4,30 - 4,35 (2H, m), 4,94 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 6,2 Hz), 6,63 (1H,
s), 7,29 - 7,34 (1H, m), 7,38 - 7,40 (2H, m), 7,52 - 7,54 (2H, m),
7,66 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,81 - 7,84 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 1,2
Hz), 9,50 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución del alcohol 11-1
(1,05 g, 3,46 mmol) en CHCI_{3} (15 ml) y trietilamina (1,45 ml,
10,4 mmol) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,535 ml, 6,92
mmol) a 0°. La mezcla se agitó durante 15 min y se diluyó con
Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de
NH_{4}CI, solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en DMSO (40 ml) y se añadió tioacetato sódico (395 mg,
31,1 mmol) a la solución. Después de agitar durante 1,5 h a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua y se
extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por una cromatografía en gel de sílice (WAKO
C-200, Hexano/acetato de etilo = 8/1 \rightarrow
5/1) para dar el tioacetato 11-2 (1,05 g; 89%).
Etapa
2
El tioacetato 11-2 (222 mg, 0,614
mmol) se disolvió en acetato de etilo (2,0 ml) y la solución se
trató con HCl 4 N en acetato de etilo (5,0 ml). Después de agitar
durante 3,5 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se
evaporó y el residuo se coevaporó tres veces con CHCl_{3}, se
diluyó y se recogió para dar la sal de HCl de la amina
11-3 (201 mg, cuantitativo) en forma de un sólido
amorfo.
Etapa
3
La sal de HCl de la amina 11-3
(201 mg, 0,614 mmol) y el compuesto de fenoxi 11-4
(176 mg; 0,608 mmol) se suspendieron en CHCl_{3} (6,0 ml) y
trietilamina (0,200 ml), y la suspensión se calentó a reflujo
durante 3 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente.
Después de diluir con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó
con solución acuosa de NH_{4}CI, solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se suspendió con
etanol y se recogió para dar la urea 11-5 (235 mg;
84%) en forma de un sólido.
Etapa
4
La urea 11-5 (200 mg) se disolvió
en metanol (3,0 ml) y THF (3,0 ml) y la solución se trató con
solución acuosa de NaOH 2 N (3,0 ml) a 60° durante 1,5 h. La mezcla
resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, y
se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío. El residuo se suspendió con acetato de etilo y
hexano, y se recogió para dar el tiol 11-6 (155 mg;
85%) en forma de un sólido blanco.
Etapa
5
A la solución del tiol 11-6 (79,5
mg) en metanol anhidro (3,0 ml) se añadió metóxido sódico (31,1 mg)
y yoduro de metilo (0,036 ml). Después de agitar durante 12 h a
temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con acetato de
etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se trituró
con IPE para dar el compuesto demetiltio 1100 (72,6 mg; 88%) en
forma de un sólido blanco.
A una solución de
2,3-dihidro-1-metiltio-N-4-bifenililespiro[1H-inden-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida
(1100, 55,4 mg, 0,129 mmol) en metanol (3,0 ml), THF (2,0 ml) y
H_{2}O (1,0 ml) se añadió meta-peryodato sódico
(34,6 mg, 0,161 mmol). Después de agitar durante 35 h a temperatura
ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con acetato de etilo y éter de isopropilo para dar la
2,3-dihidro-1-metilsulfinil-N-4-bifenililespiro[1H-inden-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida
(45,4 mg; 79%) en forma de un sólido amorfo 1200.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,90 -
2,10 (4H, m), 2,30 - 2,50 (1H, m), 2,50 - 2,70 (0,5H m) 2,48 (1,5H,
s), 2,55 (1,5H, s), 2,73 - 2,82 (0,5H, m), 3,05 - 3,30 (2H, m), 4,00
- 4,30 (2H + 0,5H, m), 4,39 - 4,47 (0,5H, m), 6,55 - 6,67 (0,5H, s
ancho), 6,67 - 6,80 (0,5H, s ancho), 7,20 - 7,60 (13H, m).
FABMS: 446 (M + H)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una solución de
3-cloro-2-piridilacetonitrilo
[preparado por el procedimiento descrito en el documento
JP08295663] (1,46 g, 9,57 mmol) en DMSO (19 ml) se añadió lentamente a NaH (dispersión en aceite al 60%, 1,01 g, 25,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de N,N-bis(2-cloroetil)-p-metoxibencilamina (2,21 g, 8,43 mmol) en DMSO (19 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75ºC durante 4 h. Después de enfriar, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar la 4-(3-cloro-2-piridil)-4-ciano-1-(4-metoxifenil)metilpiperidina 1 (1,91 g, 60%) en forma de un aceite naranja.
JP08295663] (1,46 g, 9,57 mmol) en DMSO (19 ml) se añadió lentamente a NaH (dispersión en aceite al 60%, 1,01 g, 25,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una solución de N,N-bis(2-cloroetil)-p-metoxibencilamina (2,21 g, 8,43 mmol) en DMSO (19 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75ºC durante 4 h. Después de enfriar, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar la 4-(3-cloro-2-piridil)-4-ciano-1-(4-metoxifenil)metilpiperidina 1 (1,91 g, 60%) en forma de un aceite naranja.
Etapa
2
Una mezcla de
4-(3-cloro-2-piridil)-4-ciano-1-(4-metoxifenil)metilpiperidina
(1,91 g, 5,59 mmol) e hidruro de
tri-terc-butoxialumino y litio
(solución 1 M en THF, 22 ml) en 1,4-dioxano (28 ml)
se agitó a 125ºC toda la noche en un tubo cerrado. Después de
enfriar, se añadió solución acuosa de NaOH 1 N (50 ml) y acetato de
etilo a la mezcla, y la mezcla se filtró a través de Celita. La capa
orgánica se separó y lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 7/3 \rightarrow cloroformo/metanol = 9/1) para dar la
4-aza-1'-(4-metoxifenil)metilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(2) (0,80 g, 46%) en forma de un sólido naranja.
Etapa
3
A una suspensión de
4-aza-1'-(4-metoxifenil)metilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(0,80 g, 2,59 mmol) en acetato de etilo (13 ml) se añadieron
Et_{3}N (1,08 ml, 7,77 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (0,24
ml, 3,1 mmol) a 0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó
con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó
a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1) para dar la
4-aza-1'-(4-metoxifenil)metil-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(476 mg, 47%).
Etapa
4
Una mezcla de
4-aza-1'-(4-metoxifenil)metil-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(476 mg, 1,23 mmol), ciclohexeno (3 ml) y Pd/C al 10% (500 mg) en
etanol (12 ml) y THF (12 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. El
catalizador se separó por filtración, y el filtrado se concentró a
presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en
columna de alúmina (cloroformo/metanol = 9/1) dio la
4-aza-1-metilsutfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(102 mg, 31%).
Etapa
5
Una mezcla de
4-aza-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(100 mg, 0,37 mmol),
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (108 mg, 0,37 mmol) y Et_{3}N (0,26 ml, 1,87 mmol) en
CHCl_{3} (1,9 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de
enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo
y se añadió HCl/acetato de etilo 4 N (0,38 ml). Se evaporó el
disolvente y el residuo se cristalizó en metanol, cloroformo y éter
de diisopropilo para dar el hidrocloruro de
4-aza-1-metilsulfonil-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida
(143 mg, 76%) en forma de un polvo marrón.
P.f.: 138 - 145ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 465 (M + H)
\newpage
Etapa
1
Una solución de
2-cloro-3-piridilacetonitrilo
[preparado por el procedimiento de Bremner, y col,
Synthesis, 1992, 6, 528 - 530] (2,14 g, 14,0 mmol) en DMSO
(28 ml) se añadió lentamente a NaH (al 60% en aceite, 1,51 g, 37,8
mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió una solución de
N,N-bis(2-cloroetil)-p-metoxibencilamina
(3,67 g, 14,0 mmol) en DMSO (28 ml), y la mezcla resultante se agitó
a 75ºC durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre
agua y acetato de etilo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa
de NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/ acetato de etilo
9/1 \rightarrow 1/1) para dar la
4-(2-cloro-3-piridil)-4-ciano-1-(4-metoxifenil)metilpiperidina
1 (1,62 g, 34%) en forma de un sólido marrón.
Etapa
2
Una mezcla de
4-(2-cloro-3-piridil)-4-ciano-1-(4-metoxifenil)metilpiperidina
(1,62 g, 4,74 mmol) e hidruro de
tri-terc-butoxialumino y litio (1 M
solución en THF, 19 ml) en 1,4-dioxano (24 ml) se
agitó a 130ºC toda la noche en un tubo cerrado. Después de enfriar,
se añadieron NaOH 1 N (50 ml) y EtOAc a la mezcla, y la mezcla se
filtró a través de Celita. Se separó la capa orgánica y se lavó con
salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice (hexano/acetato de etilo 4/1 \rightarrow
cloroformo/metanol 9/1) para dar la
7-aza-1'-(4-metoxifenil)metilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(2) (0,96 g, 66%) en forma de un sólido marrón.
Etapa
3
A una suspensión de
7-aza-1'-(4-metoxifenil)metilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(0,96 g, 3,10 mmol) en EtOAc (16 ml) se añadieron Et_{3}N (1,30
ml, 9,30 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (0,36 ml, 4,65 mmol) a
0ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). La solución se pasó a través de una almohadilla
de gel de sílice y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. El
filtrado y lavado se combinaron y se evaporó el disolvente para dar
la
7-aza-1'-(4-metoxifenil)metil-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(0,99 g, 82%) en forma de un sólido amorfo marrón.
Etapa
4
Una mezcla de
7-aza-1'-(4-metoxifenil)metil-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(0,82 g, 2,12 mmol), ciclohexeno (5 ml) y Pd/C al 10% (0,82 g) en
EtOH (20 ml) y THF (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. El
catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a
presión reducida. El residuo se volvió a precipitar en MeOH, EtOAc
y IPE para dar la
7-aza-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(0,47 g, 83%) en forma de un polvo marrón.
Etapa
5
Una mezcla de
7-aza-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(134 mg, 0,50 mmol),
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (116 mg, 0,45 mmol) y Et_{3}N (0,35 ml, 2,5 mmol) en
CHCl_{3} (2,5 ml) se agitó a 90ºC en un tubo cerrado durante 1,5
h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con
NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró
a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía
en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 7/3
\rightarrow cloroformo/metanol = 9/1) dio la
7-aza-1-metilsulfonil-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida
(181 mg, 78%) en forma de un polvo blanco.
P.f.: 214-215°C.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) estaba de acuerdo con la
estructura del título propuesta.
FABMS: 465 (M + H)
Los compuestos nº 1401 y nº 1402 se prepararon a
partir de
7-aza-1-metilsulfonilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo o
N-(3-fenil-5-isoxazolil)carbamato
de fenilo, respectivamente, de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 14.
Nº
1401
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \delta
ppm: 1,69 - 1,90 (4H, m), 3,02 - 3,12 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,97
(2H, s), 4,05 - 4,20 (2H, m), 7,00 (1H, dd, J = 7,5, 5,0 Hz), 7,50
- 7,80 (10H, m), 8,12 (1H, dd, J= 5,0, 1,4 Hz), 9,0 (1H, s
ancho).
Nº
1402
P.f.:211-212°C.
A una solución agitada de
1-metilsulfonil-espiro[indolina-3,4'-piperidina]
(2,66 g, 10 mmol) en diclorometano (50 ml), se añadió
4-isocianatobenzoato de etilo (191 g, 10 mmol) a
temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante
cuatro horas y durante este tiempo se produjo la precipitación. La
mezcla se evaporó para separar el diclorometano, y después se
suspendió en metanol (20 ml) y se filtró seguido de lavado con
metanol frío para dar el compuesto 1500 en forma de un sólido blanco
(4,56 g, 100%).
RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta ppm 8,00 (d,
J= 8,8 Hz, H); 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,43-7,06
(m, 4H); 6,62 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7 Hz, H), 4,14 (D ancho, J = 13
Hz, 2H); 3,90 (s, H), 3,09 (dt, J = 1, 13 Hz, 2H); 2,94 (s, 3H),
2,00 (dt, J = 4, 13 Hz, 2H), 1,82 (d ancho, J = 13 Hz, 2 H), 1,38
(t, J = 7 Hz, 3H).
EM - ESI: 458 (M+1)
Los siguientes compuestos se prepararon de forma
similar a partir de
1-metilsulfonil-espiro[indolina-3,4'-piperidina]
y los isocianatos adecuados.
Nº
1501
Nº
1502
Nº
1503
\newpage
Nº
1504
Nº
1505
A una solución agitada de
1-metilsufonil-N-(4-acetilfenil)espiro[indolina-3,4'-piperidina]-1'-carboxamida
(400 mg) en etanol/diclorometano (5/5 ml) a 0°C, se añadió
borohidruro sódico (100 mg). La mezcla se agitó durante 1 hora y
después se añadió HCl 3 N (0,2 ml) para destruir el exceso de
hidruro. Después la mezcla se concentró y se repartió entre agua y
diclorometano. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó para dar el compuesto del título, 1600, en forma de un
polvo blanco (386 mg).
EM - ESI: 430 (M+1)
Este compuesto se preparó a partir de la
1-sulfamoilespiro[indolina-3,4'-piperidina]
(L. Guo, A. Patchett, L. Yang, documento US 5.783.582, 21 de julio,
1998) e isocianato de 3,4-diclorofenilo por los
mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 15
RMN (DMSO-d6, 400 MHz): \delta
ppm: 8,84 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,31- 7,25 (m, 4H),
7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J =
13,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H),
1,79-1,74 (m, 2H), 1,65 (d, J = 13,2 Hz, 2H), EM -
ESI: 455 (M+1)
Usando sustancialmente el mismo procedimiento
descrito en el Ejemplo 15, se prepararon los siguientes compuestos
a partir de la
1-sulfamoil-espiro[indolina-3,4'-piperidina]
y el isocianato adecuado.
Nº
1701
Nº
1702
Nº
1703
Nº
1704
Nº
1705
Nº
1706
Nº
1707
Nº
1708
Nº
1709
Nº
1710
Nº
1711
Nº
1712
Nº
1713
Nº
1714
Nº
1715
Nº
1716
\newpage
Nº
1717
Nº
1718
Nº
1719
Nº
1720
Nº
1721
Nº
1722
Se añadieron piridina (0,121 ml, 1,50 mmol) y
ácido
trans-1-metilsulfonilespiro[indolin-3,4'-ciclohexano]-1'-carboxílico
[preparado por el procedimiento del Ejemplo 9] (92,8 mg, 0,330
mmol) a una solución de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
(152 mg, 0,90 mmol) en CHCI_{3} (0,800 ml) y THF (0,800 ml).
Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente se añadió a
la mezcla
2-amino-5-acetilpirimidina.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h.
La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con KHSO_{4} al 5%,
NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Después de
separar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH = 100/0 \rightarrow
99/1) para dar un aceite que se trituró con
EtOAc-hexano para dar el compuesto 1800 (93,8 mg,
56%) en forma de un polvo blanco.
P.f.: 100-105ºC
Los compuestos nº 1801 - 1803 se prepararon a
partir de
2-amino-5-acetilpirazina
de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 10.
Nº
1801
P.f.: 220,8 - 221,2ºC.
Los siguientes compuestos nº 1802 - nº 1803 se
prepararon a partir del ácido
6-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolin-3,4'-ciclohexano]-1'-carboxílico
[preparado por el procedimiento del Ejemplo 9] y las aminas
adecuadas de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 10.
Nº
1802
P.f.: 196 - 198ºC.
Nº
1803
P.f.: 228,1 - 228,3ºC.
Los siguientes compuestos nº 1804 - nº 1805 se
prepararon a partir de ácido
5-fluoro-1-metilsulfonilespiro[indolin-3,4'-ciclohexano]-1'-carboxílico
[preparado por el procedimiento del Ejemplo 9] y las aminas
adecuadas de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 10.
Nº
1804
P.f.: 210,5 - 211,7ºC.
Nº
1805
P.f.: 209,3 - 209,6ºC.
Se lavaron células LMtk que expresan receptores
Y5 humanos con tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) que contenía sacarosa al
20%, se homogeneizaron y se centrifugaron a 1.000 x g durante 15
min. El líquido sobrenadante se centrifugó a 100.000 x g durante 45
min. El sedimento se volvió a suspender en tampón HEPES 5 mM (pH
7,4) y se volvió a centrifugar. La fracción de membrana se volvió a
suspender con un homogeneizador en el mismo tampón y se usó para
este estudio.
Se llevó a cabo la unión de [^{125}I]PYY
a la membrana en 0,2 ml de tampón Tris 25 mM (pH 7,4) que contenía
MgCl_{2} 10 mM, PMSF 1 mM, bacitracina al 0,1% y BSA al 0,5%. Las
membranas (100 - 300 \mug/ml) se incubaron a 25ºC durante 120 min
con [^{125}I]PYY (25 pM). Los péptidos unidos y libres se
separaron por filtración usando un filtro de vidrio GF/C (Whatman,
Inglaterra) previamente sumergido en polietilenimina al 0,3%. La
radiactividad que quedaba en el filtro se cuantificó usando un
dispositivo Cobra® (Packard, Japón). La unión específica de
[^{125}I]PYY se definió como la diferencia entre la unión
total y la unión no específica en presencia de PYY 1 \muM.
Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
18, se encontró que un número representativo de los compuestos de
esta invención tenían valores de CI_{50} menores de 1 mM.
En procedimientos similares a los descritos en el
Ejemplo 18, en los que se usan membranas que expresan otros
subtipos de NPY en lugar de las membranas con Y5, muchos de los
compuestos de esta invención tienen una gran selectividad por el
receptor Y5 frente a los receptores NPY, Y1, Y2 e Y4. Por ejemplo,
muchos de los compuestos de esta invención tienen CI_{50} >
1000 nM en Y1, Y2 e Y4.
Ratas macho Sprague-Sawley de 7
semanas de edad (Charles River, Japón) se mantuvieron a temperatura
(23 \pm 3ºC), humedad (55 \pm 15%) y ciclo de
luz-oscuridad (luz de 7:00 a 19:00) controlados. Las
ratas se albergaron de forma individual con acceso al alimento
(CE-2, Clea Japón) y agua corriente a voluntad.
Las ratas se anestesiaron con pentobarbital
sódico (50 mg/kg, i.p., Dainabot, Japón). Una cánula guía de acero
inoxidable permanente para inyección intracerebroventricular (ICV)
(calibre 21, 10 mm de longitud) se implantó de forma estereotáxica
en el ventrículo lateral derecho. Las coordenadas estereotáxicas
usadas eran las siguientes: 0,9 mm posterior y 1,2 mm lateral
respecto al bregma y 1,5 mm ventral respecto a la superficie
cerebral.
Se dejó a los animales al menos 6 días de
recuperación después de la operación antes de empezar el
experimento de alimentación. El día anterior al experimento se
cogieron y se les administró una inyección de prueba, y se midió la
ingestión nocturna de alimento. Las ratas que comieron más de 15 g
durante la noche anterior al experimento se usaron en el siguiente
experimento.
Los compuestos de ensayo se suspendieron en
metilcelulosa al 0,5% y se administraron por vía oral con sonda. La
administración de los compuestos de ensayo se inició normalmente a
las 10:00. El volumen de dosificación era 5 ml/kg. Una hora después
de la administración de fármaco, se inyectó por vía ICV polipéptido
pancreático bovino (PP, 5 g/ 10 \mul/1 min) mediante un inyector
de acero inoxidable (calibre 26) unido a una microjeringa Hamilton
de 50 \mul mediante tubo de polietileno. El inyector se extendía 2
mm más allá del extremo de la cánula guía. El PP bovino se disolvió
en PBS 10 mM que contenía BSA al 0,05%. Dos horas después de la
inyección se midió la ingestión de alimento para cada rata.
El compuesto 100 se administró por vía oral 1
hora antes de la inyección ICV de bPP en las ratas macho
Sprague-Dawley saciadas. El compuesto 100 (1, 3, 10
y 30 mg/kg) suprimió la ingestión de alimento inducida por bPP de
una forma dependiente de la dosis, y se calculó que la dosis mínima
eficaz era 3 mg/kg. Además, este compuesto con 100 mg/kg p.o. no
produjo ningún comportamiento anómalo en las ratas y ratones durante
las 24 horas posteriores a la dosificación. Por lo tanto, el
compuesto 100 tiene una potente actividad antagonista de Y5 in
vivo, sin producir un comportamiento anómalo.
| Cantidad mg | |||
| Compuesto de fórmula I | 1,0 | 2,0 | 25,0 |
| Celulosa microcristalina | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Almidón de maíz modificado para alimento | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Lactosa | 58,5 | 57,5 | 34,5 |
| Estearato magnésico | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Cantidad mg | |||
| Compuesto de fórmula (I) | 26,0 | 50,0 | 100,0 |
| Celulosa microcristalina | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
| Almidón de maíz modificado para alimento | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
| Lactosa | 213,5 | 189,5 | 139,5 |
| Estearato magnésico | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula estructural I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que;
V, W, X y Z se seleccionan independientemente de
CH y N;
R^{1} es H, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, F o Cl;
R^{2} es S(O)_{n}R^{6},
COR^{6} o CHO, en los que
- n es 0, 1 ó 2; y
- R^{6} es N(R^{3})_{2} o alquilo C_{1-3};
R^{3} es independientemente H o alquilo
C_{1-3};
Ar es arilo o heteroarilo;
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de:
- (1)
- hidrógeno,
- (2)
- arilo, no sustituido o sustituido con
- (a)
- halógeno,
- (b)
- alcoxi C_{1-3},
- (c)
- -N(alquilo C_{1-3})_{2},
- (d)
- alcanoilo C_{2-4}, o
- (e)
- arilo,
- (3)
- nitro,
- (4)
- alquilo C_{1-5},
- (5)
- alcoxi C_{1-5},
- (6)
- hidroxi-alquilo C_{1-3},
- (7)
- carboxi,
- (8)
- halógeno,
- (9)
- alquiltio C_{1-5},
- (10)
- alcoxi(C_{1-5})-carbonilo,
- (11)
- piridilcarbonilo,
- (12)
- benzoilo,
- (13)
- fenil-alcoxi(C_{1-3}),
- (14)
- piridilo, no sustituido o sustituido con alquilo C_{1-3} o alcoxi C_{1-3},
- (15)
- cicloalquilo C_{3-6},
- (16)
- oxazolilo,
- (17)
- tiazolilo,
- (18)
- triazolilo,
- (19)
- fenoxi o
- (20)
- alcanoilo C_{2-6}.
en la que "heteroarilo" es un heterociclo
aromático de 5 ó 6 miembros, o una versión condensada con benzo o
pirido del mismo, y todos ellos tienen además de átomos de carbono,
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como
átomo(s) que constituyen el anillo, y "arilo" es fenilo
o naftilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es fenilo, de fórmula estructural I(a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
X y Z son ambos nitrógeno, y V y W son ambos -CH=.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{2} es -SO_{2}(alquilo C_{1-3}) o
-SO_{2}NH_{2}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de: fenilo,
piridilo, benzoilo, halógenofenilo, fenoxi,
alquil(C_{1-5})-piridilo,
bencidrilo,
fenil-alcoxi(C_{1-3}),
NO_{2}, alcanoilo C_{2-4}, halógeno, alcoxi
C_{1-5},
alcoxi(C_{1-3})-carbonilo,
alquiltio C_{1-5}, triazolilo, carboxi,
hidrógeno, alquilo C_{1-5}, piridilcarbonilo, y
alcoxi(C_{1-3})-fenilo.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de los
representados en la siguiente Tabla:
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que además de átomos de
carbono tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como
átomos que constituyen el anillo, o versiones de los mismos
condensadas con benzo o pirido, de fórmula estructural
I(b);
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que
X y Z son ambos nitrógeno, y V y W son ambos -CH=.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que
R^{2} es -SO_{2}(alquilo C_{1-3}) o
-SO_{2}N(alquilo
C_{1-3})_{2}.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en el
que el grupo heteroarilo, Ar, se selecciona de: tiazolilo,
tiadiazolilo, pirazolilo, piridilo, benzotiazolilo, oxazolilo,
piridotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, pirazinilo, tienilo,
isoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo e
imidazolilo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de los
representados en la siguiente Tabla:
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que uno de X y Z es N y el otro es -CH=, de fórmula estructural
I(c):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que X es N, Z es -CH= y V y W son ambos -CH=.
14. El compuesto de la reivindicación 13, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de los
representados en la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de la reivindicación 12, en el
que en la que X es -CH=, Z es N y V y W son ambos -CH=.
16. El compuesto de la reivindicación 15, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de los
representados en la siguiente Tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
17. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es -COR^{6} de fórmula estructural I(d):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 17, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado de los
representados en la siguiente Tabla.
19. El compuesto de la reivindicación 1 de
fórmula estructural I(e), en el que uno de V o W es nitrógeno
y el otro es -CH=.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que R^{1} y R^{3} son ambos hidrógeno.
21. El compuesto de la reivindicación 20, en el
que R^{2} es -SO_{2}CH_{3} o SO_{2}NH_{2}.
22. El compuesto de la reivindicación 21,
seleccionado de los compuestos representados en la siguiente
Tabla.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para usar en un procedimiento de tratamiento
con terapia.
25. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un medicamento
para tratar la obesidad.
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