DE69720051T2

DE69720051T2 - Harnstoffderivate

Info

Publication number: DE69720051T2
Application number: DE69720051T
Authority: DE
Inventors: Takehiro Fukami; Takahiro Fukuroda; Masaki Ihara; Akio Kanatani
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-12-02
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: EP0955293B1; EP0955293A1; CA2273102A1; DE69720051D1; US6043246A; AU5135998A; WO1998024768A1; EP0955293A4

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf dem Gebiet der Medizin geeignet. Insbesondere sind die Pyrazolderivate der vorliegenden Erfindung nützlich als Neuropeptid Y- Rezeptorantagonisten und als Mittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen der Kreislauforgane, des zentralen Nervensystems und des Stoffwechselsystems.
Neuropeptid Y (nachfolgend als NPY bezeichnet) ist ein aus 36 Aminosäuren bestehendes Peptid, das erstmals 1982 durch Tatemoto et al. aus dem Schweinehirn isoliert wurde [Nature, Vol. 296, S. 659 (1982)]. NPY ist in den zentralen und peripheren Nervensystemen weit verteilt und hat zahlreiche in vivo Funktionen als eines der Peptide, die am reichlichsten im Nervensystem vorhanden sind. Das heißt, NPY agiert in dem zentralen Nervensystem als Appetitanreger und fördert signifikant die Fett-Akkumulation über die Sekretion verschiedener Hormone und Tätigkeiten des Nervensystems. Es ist bekannt, dass eine kontinuierliche intrazerebroventrikuläre Verabreichung von NPY auf Basis der obigen Mechanismen Obesität und Insulinresistenz erzeugt. NPY ist auch verbunden mit der Steuerung der Stimmungszustände und Funktionen des zentralen autonomen Nervensystems. Zusätzlich ist NPY im peripheren Nervensystem zusammen mit Norepinephin im sympathischen Nervenende zugegen und mit der Spannung des sympathischen Nervensystems verbunden. Es ist bekannt, dass eine periphere Verabfolgung von NPY eine Vasokonstriktion bewirkt und die Mechanismen anderer Vasokonstriktoren, einschließlich Norepinephrin, verstärkt [International Journal of Obesity, Vol. 19, S. 517 (1995), Endocrinology, Vol. 133, S. 1753 (1993); British Journal of Pharmacology, Vol.95, S. 419 (1988)].
Die Funktion von NPY wird exprimiert, wenn sie an einen im zentralen oder peripheren Nervensystem vorhandenen Rezeptor gebunden ist. Daher kann die Expression der Funktion von NPY verhindert werden, wenn die Bindung von NPY an den NPY-Rezeptor inhibiert wird. Folglich ist anzunehmen, dass Verbindungen, die zur Inhibition der Bindung von NPY an den NPY-Rezeptor in der Lage sind, zur Prävention oder Behandlung verschiedener mit NPY im verbundener Krankheiten nützlich sind, z. B. Krankheiten der Kreislauforgane, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Kardiopathie und Angiospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Epilepsie und Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Obesität, Diabetes und Dysendocrisiasis, oder Glaukom [Trends in Pharmalogical Sciences, Vol. 15, p. 153 (1994)].
Zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung strukturell ähnliche Verbindungen sind in den internationalen Publikationen WO 96/14843, JP 3093774A, JP 2300173A, JP 51146465A etc. offenbart. Diese Publikationen offenbaren jedoch nicht eindeutig die erfindungsgemäßen Verbindungen, noch legen sie diese nahe. Und eine antagonistische Wirkung auf NPY ist darin überhaupt nicht beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Medikaments mit einer antagonistischen Wirkung auf NPY.
Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend ein Pyrazolderivat der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung,
worin
A ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup5; darstellt,
Ar¹ einen Arylrest darstellt, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt ist,
Ar² einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenen und den niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- und Arylresten ausgewählt ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine durch Verknüpfung mit R&sup5; gebildete Bindung darstellt,
R² ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, oder R³ und R&sup4; miteinander zu einer Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, welche einen niederen Alkylrest besitzen kann, und
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, oder eine durch Verknüpfung mit R¹ gebildete Bindung darstellt, wobei
der Ausdruck "Arylrest" Phenyl, Naphthyl oder Anthryl bedeutet,
der Ausdruck "Heteroaryl" einen 5 oder 6-gliedrigen monozyklischen aromatischen heterozyklischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder einen kondensierten aromatischen heterozyklischen Rest, worin der monozyklische aromatische heterozyklische Rest und der genannte Arylrest kondensiert sind, oder worin gleiche oder verschiedene Mitglieder der genannten monozyklischen aromatischen heterozyklischen Reste miteinander kondensiert sind,
der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "niederer Alkenylrest" einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "niederer Halogenalkylrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Halogenalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "niederer Alkylthiorest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
der Ausdruck "niederer Alkylaminorest" einen mit einem niederen Alkylrest monosubstituierten Aminorest bedeutet, und
der Ausdruck "niederer Dialkylaminorest" einen mit einem niederen Alkylrest disubstituierten Aminorest bedeutet,
oder dessen Salz.
Da die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine antagonistische Wirkung auf NPY besitzt, ist sie nützlich als Mittel zur Behandlung verschiedener mit NPY verbundener Krankheiten, z. B. Krankheiten der Kreislauforgane, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Kardiopathie und Angiospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Epilepsie und Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Obesität, Diabetes und Dysendocrisiasis, oder Glaukom.
Speziell die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist nützlich als Mittel zur Behandlung von Bulimie, Obesität, Diabetes oder ähnlichen Erkrankungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz ebenso wie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Symbole und Ausdrücke, wie hier benutzt, sind nachfolgend beschrieben.
Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet wie hier verwendet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet wie hier verwendet einen geradkettigen, verzweigten, oder zyklischen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, und verdeutlichende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, 1-Cyclopropylethyl, 2-Cyclopropylethyl 1-Cyclopropylpropyl, 2-Cyclopropylpropyl, 3- Cyclopropylpropyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentylethyl und Cyclohexylmethyl und ähnliche Reste.
Der Ausdruck "niederer Halogenalkylrest" wie hier verwendet bedeutet den obigen niederen Alkylrest, umfassend das zuvor genannte Halogenatom, und seine verdeutlichende Beispiele umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2- Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 1-Chlorethyl, 2-Chlorethyl und ähnliche Reste.
Der Ausdruck "Arylrest" wie hier verwendet bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Anthryl, von denen Phenyl und Naphthyl bevorzugt sind.
Der Ausdruck "niederer Alkenylrest" wie hier verwendet bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-1-ethenyl, 2- Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 3-Methyl-2- butenyl und 4-Pentenyl und ähnliche Reste.
Der Begriff "niederer Alkoxyrest" wie hier verwendet bedeutet einen Alkoxyrest, umfassend den zuvor genannten niederen Alkylrest, nämlich einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, Isobutyloxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropyl-methyloxy, 1-Cyclopropylethyloxy, 2- Cyclopropylethyloxy, 1-Cyclopropylpropyloxy, 2- Cyclopropylpropyloxy, 3-Cyclopropylpropyloxy, Cyclopentylmethyloxy, 2-Cyclopentylethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Methylendioxy, Ethylendioxy und Trimethylendioxy und ähnliche Verbindungen.
Der Ausdruck "niederer Alkylthiorest" wie hier verwendet bedeutet einen Alkylthiorest, umfassend den zuvor genannten niederen Alkylrest, namentlich einen Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert- Butylthio, Pentylthio, Cyclopropylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio, Cycloheptylthio, Cyclopropylmethylthio, 1-Cyclopropylethylthio, 2- Cyclopropylethylthio, 1-Cyclopropylpropylthio, 2- Cyclopropylpropylthio, 3-Cyclopropylpropylthio, Cyclopentylmethylthio, 2-Cyclopentylethylthio und Cyclohexylmethylthio und ähnliche Reste.
Der Ausdruck "niederer Alkylaminorest" wie hier verwendet bedeutet einen mit dem zuvor genannten niederen Alkylrest monosubstituierten Aminorest und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, sek-Butylamino und tert-Butylamino und ähnliche Reste.
Der Ausdruck "niederer Dialkylaminorest" wie hier verwendet bedeutet einen mit dem zuvor genannten niederen Alkylrest disubstituierten Aminorest und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Methylpropylamino und Diisopropylamino und ähnliche Reste.
Der Ausdruck "Heteroarylrest" wie hier verwendet bedeutet einen 5 oder 6-gliedrigen monozyklischen aromatischen heterozyklischen Rest mit einem oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 3, Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder einen kondensierten aromatischen heterozyklischen Rest, worin der genannte monozyklische aromatische heterozyklische Rest und der zuvor genannte Arylrest kondensiert sind, oder worin gleiche oder verschiedene Mitglieder der genannten monozyklischen aromatischen heterozyklischen Reste miteinander kondensiert sind, und seine verdeutlichenden Beispiele umfassen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl und Pteridinyl und ähnliche Verbindungen.
Der Ausdruck "Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" wie hier verwendet bedeutet einen geradkettigen Alkylenrest, namentlich Ethylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
Das "Salz" der Verbindung der allgemeinen Formel (I) bedeutet jegliches pharmazeutisch verträgliche Salz, und seine Beispiele umfassen Säureadditionssalze basierend auf basischen Gruppen, wie einer basischen heterozyklischen Gruppe oder einem Aminosubstituenten oder ähnlichen Resten.
Verdeutlichende Beispiele des Säureadditionssalzes umfassen ein anorganisches Salz wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat und Perchlorat, ein organisches Salz wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Ascorbat und Trifluoracetat, und Sulfonate wie Methansulfonat, Isethionat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
Der Ausdruck "Mittel zur Behandlung" wie hier verwendet bedeutet ein Medikament, das zur Behandlung und/oder Prävention verschiedener Krankheiten verwendbar ist.
Verschiedene in Formel (I) verwendete Symbole werden weiterhin im Detail beschrieben mit Verweis auf ihre bevorzugte Ausführungsform, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung deutlicher zu erklären.
"A" bedeutet ein Stickstoffatom oder einen durch C-R&sup5; dargestellten Rest.
Ein Stickstoffatom ist als "A" bevorzugt.
Ar¹ bedeutet einen Arylrest, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt ist.
Der Ausdruck "ein Arylrest, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt ist" bedeutet den zuvor genannten Arylrest, unsubstituiert oder substituiert an jeder substituierbaren Position mit 1 oder mehr, vorzugsweise 1 oder 2, Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt sind.
Bevorzugte Beispiele des Halogenatoms als Substituent umfassen Chlor und Brom.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrestes als Substituent umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und Pentyl, von denen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Cyclopropyl mehr bevorzugt sind.
Bevorzugte Beispiele des niederen Halogenalkylrests als Substituent umfassen Trifluormethyl.
Der genannte Substituent ist vorzugsweise ein Halogenatom.
Bevorzugte Beispiele des Arylrests als Ar¹ umfassen Phenyl.
Folglich umfassen bevorzugte Beispiele von Ar¹ Phenyl und 3-Chlorphenyl, wovon 3-Chlorphenyl mehr bevorzugt ist.
Ar² bedeutet einen Aryl- oder Heteroarylrest, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- und Arylresten ausgewählt ist.
Der Ausdruck "Aryl- oder Heteroarylrest, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- und Arylresten ausgewählt ist" bedeutet den zuvor genannten Aryl oder Heteroarylrest, unsubstituiert oder substituiert an jeder substituierbaren Position mit 1 oder mehr, vorzugsweise 1 oder 2, Sustituenten, die gleich oder verschieden sein können und aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- und Arylresten ausgewählt sind.
Bevorzugte Beispiele des Halogenatoms als Substituent umfassen Chlor und Brom.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrestes als Substituent umfassen Methyl und Ethyl.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkenylrestes als Substituent umfassen Vinyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 2- Butenyl und 3-Methyl-2-butenyl, von denen Vinyl und 2- Propenyl mehr bevorzugt sind.
Bevorzugte Beispiele des niederen Halogenalkylrests als Substituent umfassen Fluormethyl und Trifluormethyl.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkoxyrests als Substituent umfassen Methoxy, Ethoxy, Propyloxy und Methylendioxy, von denen Methoxy und Methylendioxy mehr bevorzugt sind.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylthiorests als Substituent umfassen Methylthio, Ethylthio und Propylthio, von denen Methylthio mehr bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylaminorests als Substituent umfassen Methylamino.
Bevorzugte Beispiele des niederen Dialkylaminorests als Substituent umfassen Dimethylamino.
Bevorzugte Beispiele des Arylrests als Substituent umfassen Phenyl.
Als genannter Substituent sind ein Halogenatom und ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, niederer Alkylthio oder niederer Dialkylaminorest bevorzugt.
Bevorzugte Beispiele des Arylrests als Ar² umfassen Phenyl, und diejenigen der Heteroarylreste, welche Pyridyl enthalten.
Folglich umfassen bevorzugte Beispiele von Ar² Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4- Pyridyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4- Bromphenyl, 5-Chlor-3-pyridyl, 5-Brom-3-pyridyl, 2- Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3- Ethylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 5-Methyl-2- pyridyl, 6-Methyl-3-pyridyl, 6-Ethyl-3-pyridyl, 2-Methyl- 4-pyridyl, 2-Ethyl-4-pyridyl, 2-Propyl-4-pyridyl, 2- Butyl-4-pyridyl, 3-Methyl-4-pyridyl, 3-Vinylphenyl, 4- Vinylphenyl, 4-(2-Propenyl)phenyl, 5-Vinyl-3-pyridyl, 3- Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2- Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 4-Isopropyloxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 6-Methoxy-3-pyridyl, 2-Methoxy- 4-pyridyl, 3-Dimethylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Methoxy-3-dimethylaminophenyl, 2-Methylthiophenyl, 3- Methylthiophenyl, 4-Methylthiophenyl, 2-Methylthio-4- pyridyl, 3-Biphenylyl und 4-Biphenylyl, von denen 4-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 2-Ethyi-4- pyridyl, 2-Propyl-4-pyridyl, 2-Butyl-4-pyridyl, 3- Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 3-Methyl-4-pyridyl, 3- Ethyl-4-pyridyl, 4-Vinylphenyl, 4-(2-Propenyl)phenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3-Methoxy-4- pyridyl, 4-Methylthiophenyl und 3-Methylthio-4-pyridyl mehr bevorzugt sind.
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine durch Verknüpfung mit R&sup5; gebildete Bindung.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrests als R¹ umfassen Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck "eine durch Verknüpfung mit R&sup5; gebildete Bindung" bedeutet, dass wenn A ein durch C-R&sup5; dargestellter Rest ist, R¹ und R&sup5; miteinander verknüpft sind, um eine Doppelbindung zusammen mit der existierenden Bindung zu bilden.
Bevorzugt als R¹ ist Wasserstoff oder eine durch Verknüpfung mit R&sup5; gebildete Bindung.
R² bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrests als R² umfassen Methyl und Ethyl.
Wasserstoff ist bevorzugt als R².
R³ und R&sup4; können gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, oder R³ und R&sup4; sind miteinander zu einem Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verknüpft, welcher einen niederen Alkylrest besitzen kann.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrests als R³ und R&sup4; umfassen Methyl und Ethyl.
Der Ausdruck "ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher einen niederen Alkylrest besitzen kann" bedeutet den zuvor genannten Alkylenrest, unsubstituiert oder substituiert an jeder substituierbaren Position mit 1 oder mehreren der zuvor genannten niederen Alkylreste, die gleich oder verschieden sein können, wovon der unsubstituierte Alkylenrest bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrestes als Substituent umfassen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, von denen Methyl mehr bevorzugt ist.
Bevorzugte Beispiele von R³ und R&sup4; umfassen einen niederen Alkylrest, der gleich oder verschieden sein kann, und einen Alkylenrest mit 2 bis 4, speziell 2, Kohlenstoffatomen, welcher durch Verknüpfung von R³ und R&sup4; gebildet wird und einen niederen Alkylrest besitzen kann.
R&sup5; bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest oder eine durch Verknüpfung mit R¹ gebildete Bindung.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkylrests als R&sup5; umfassen Methyl und Ethyl.
Bevorzugte Beispiele des niederen Alkoxyrests als R&sup5; umfassen Methoxy, Ethoxy und Propyloxy.
Der Ausdruck "eine durch Verknüpfung mit R¹ gebildete Bindung" bedeutet, dass wenn A ein durch C-R&sup5; dargestellter Rest ist, R¹ und R&sup5; miteinander verknüpft sind, um eine Doppelbindung zusammen mit der existierenden Bindung zu bilden.
Bevorzugt als R&sup5; sind Wasserstoff, Hydroxyl oder eine durch Verknüpfung mit R¹ gebildete Bindung.
Abhängig von der Art des Substituenten können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als verschiedene Stereoisomere existieren, einschließlich optischer Isomere, Diastereomere und geometrische Isomere und Tautomere. All diese Stereoisomere und Tautomere und deren Mischungen sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung enthalten.
Um unnötige Verwirrung bei der Benennung der jeweiligen Verbindung der vorliegenden Erfindung zu vermeiden, werden in diesem Zusammenhang Positionsnummern des Pyrazolring-Bestandteils der Verbindung der allgemeinen Formel (I) definiert, wie in der nachfolgenden allgemeinen Formel (I') gezeigt, und die Nomenklatur und andere Erklärungen jeder Verbindung sind auf Grundlage dieser Formel beschrieben.
Verdeutlichende Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfassen:
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(2-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(2-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-Phenyl-3-(4-phenylpiperazinyl)carbonylaminopyrazol, 5-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3-Dimethylarninophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol
5-(3-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol,
3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrazol,
5-(2-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methylthiophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
3-(4-Phenylpiperazinyl)carbonylamino-5-(4-pyridyl)- pyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl[2-(methylphenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol,
5-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-[2-(phenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol,
5-(4-Biphenylyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,
5-(3-Dimethylamino-4-methoxyphenyl)-3-(4- phenylpiperazinyl)-carbonylaminopyrazol,
3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperidino)- carbonylaminopyrazol,
5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylhomopiperazinyl)- carbonylaminopyrazol.
Nachfolgend wird ein Herstellungsverfahren für die Verbindung der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch eines der nachfolgenden Verfahren oder die in den Beispielen gezeigten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin Ar² wie zuvor definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin Ar³ einen Phenylrest darstellt, der mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sein kann, und X ein Halogenatom darstellt,
zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formal (IV)
worin Ar² und Ar³ wie voranstehend definiert sind, und anschließender Umsetzung der Verbindung (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
worin A, Ar¹, R¹, R², R³, R&sup4; wie voranstehend definiert sind.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird allgemein durchgeführt unter Verwendung von 0,5 Mol bis zu überschüssigen Molen, vorzugsweise 1 Mol bis 1,5 Mol, der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) bezüglich 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und bevorzugte Beispiele eines solchen Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylether, Benzol, Toluol und Dimethylformamid und eine Mischung davon.
Ebenso ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchzuführen und Beispiele der zu verwendenden Base umfassen eine organische Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4- Dimethylaminopyridin, oder eine anorganische Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat.
Es ist wünschenswert, die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 Mol bis zu überschüssigen Molen bezüglich 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu verwenden. Wenn die Base flüssig ist, kann sie gleichermaßen als Lösungsmittel und als Base verwendet werden. Eine Reaktionstemperatur befindet sich gewöhnlich in dem Bereich von -78ºC bis 100ºC, vorzugsweise von -20ºC bis 50ºC.
Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich in dem Bereich von 5 Minuten bis 7 Tagen, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird allgemein durchgeführt unter Verwendung von 1 Mol bis zu überschüssigen Molen, vorzugsweise 1 Mol bis 1,5 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (V) bezüglich 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wahlweise nach Isolation der in der voranstehenden Umsetzung erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (IV).
Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt und bevorzugte Beispiele eines solchen Lösungsmittels umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid und eine Mischung davon.
Ebenso ist es wünschenswert, die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchzuführen und bevorzugte Beispiele der zu verwendenden Base umfassen Triethylamin und Diisopropylethylamin.
Die genannte Base wird allgemein in einer Menge von 1 Mol bis zu überschüssigen Molen, vorzugsweise 1 Mol bis 5 Mol bezüglich 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) verwendet.
Die Reaktionstemperatur befindet sich gewöhnlich in dem Bereich von -30ºC bis 200ºC', vorzugsweise von 20ºC bis 100ºC.
Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich in dem Bereich von 5 Minuten bis 7 Tagen, vorzugsweise von 30 Minuten bis 24 Stunden.
Die Zielverbindung aus jedem Schritt kann leicht nach jedem üblichen Trennungsverfahren isoliert und gereinigt werden. Beispiele solcher Verfahren umfassen Lösungsextraktion, Umkristallisation, Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann nach jedem üblichen Verfahren in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden und umgekehrt.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist kommerziell erhältlich, oder sie kann beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, die in den Literaturstellen beschrieben sind, wie Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, Hrsg: A. R. Katritzky, Pergamon Press (1984), oder nach deren Abwandlungen, oder alternativ mit dem folgenden Verfahren oder dem in den Referenzbeispielen beschriebenen Verfahren.
worin R einen niederen Alkylrest darstellt und Ar² und X wie zuvor definiert sind.
Gemäß diesem Verfahren kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit Acetonitril in Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) zu erhalten, und nachfolgend die Verbindung (3) mit Hydrazin umzusetzen.
Die Bedingungen für die Umsetzung der Verbindung (1) mit Acetonitril variieren abhängig von der Art der verwendeten Base.
Wenn z. B. n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid oder ähnliche Verbindungen als Base verwendet werden, wird die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran oder Ethylether, bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur für eine Reaktionszeit von 30 Minuten bis 6 Stunden.
Wenn Natriumhydrid oder ähnliches als Base verwendet wird, wird die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Tetrahydrofuran, Ethylether oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100ºC für eine Reaktionszeit von 1 Stunde bis 6 Stunden.
Die Umsetzung der Verbindung (3) mit Hydrazin wird gewöhnlich on einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie Ethanol, Propanol, Isoamylalkohol, Essigsäure, Benzol, Toluol oder Xylol oder eine Mischung davon, unter Verwendung von Hydrazin in einer Menge von 0,5 Mol bis 10 Mol, vorzugsweise von 1 Mol bis 1,5 Mol, bezüglich 1 Mol der Verbindung (3).
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 50ºC und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Reaktionszeit liegt gewöhnlich bei 30 Minuten bis 7 Tagen, vorzugsweise von 1 Stunde bis 48 Stunden.
Das für die Umsetzung verwendete Hydrazin kann entweder ein Anhydrid oder ein Hydrat sein.
Außerdem kann die Verbindung der allgemeinen Formel (3) auch hergestellt werden durch Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) statt der Verbindung der allgemeinen Formel (1), und ihre Umsetzung mit Cyanid.
In diesem Zusammenhang ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder (2) kommerziell erhältlich oder sie kann in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren oder deren Modifikationen hergestellt werden, welche gegebenenfalls in geeigneter Weise kombiniert werden können.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (V) ist kommerziell erhältlich oder sie kann in Übereinstimmung mit bekannten Verfahren oder deren Modifikationen hergestellt werden, welche gegebenenfalls in geeigneter Weise kombiniert werden können.
Die Nützlichkeit der Verbindung der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel wird in den folgenden pharmakologischen Testbeispielen durch Aufzeigen ihrer antagonistischen Aktivität auf NPY demonstriert.

Pharmakologisches Testbeispiel 1 (Test auf Inhibition der NPY-Bindung)

Eine einen menschlichen NPY Y5-Rezeptor codierende cDNA-Sequenz [Internationale Veröffentlichung WO 96/16542] wurde in die Expressionsvektoren pcDNA3, pRc/RSV (hergestellt von Invitrogen) und pCI-neo (hergestellt von Promega) kloniert. Durch Verwendung der kationischen Lipidmethode (vgl. Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, Vol. 84, S. 7413 (1987)] wurden COS-7, CHO und LM(tk-) Wirtszellen (American Type Culture Collection) mit den so hergestellten Expressionsvektoren transformiert, um Zellen zu erhalten, in denen die NPY Y5-Rezeptoren exprimiert waren.
Jede der dem gemäß aus den Zellen, in denen der NPY Y5-Rezeptor exprimiert wurde, hergestellten Membranpräparationen wurde zusammen mit jeder zu testenden Verbindung und 20000 cpm [¹²&sup5;I] peptid YY (hergestellt von Amersham) bei 25ºC für 2 Stunden in einer Assay-Pufferlösung inkubiert (25 mM HEPES-Puffer, pH 7,4, enthaltend 10 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 0,1% Bacitracin) und anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch einen GF/C Glasfilter filtriert. Nach Waschen mit 50 mM Tris-Puffer, pH 7,4, enthaltend 0,3% BSA, wurde die Radioaktivität auf dem Glasfilter mit einem Gammazähler gemessen. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 uM Peptid YY gemessen, um die Konzentration jeder getesteten Verbindung zu errechnen, die benötigt wird, um 50% der spezifischen Bindung des Peptids YY zu inhibieren (IC&sub5;&sub0; Wert) [vgl. Endocrinology, Vol. 131, S. 2090 (1992)]. Als Ergebnis wurde der IC&sub5;&sub0; Wert der Verbindung aus Beispiel 17 zu 27 nM errechnet.
Wie oben gezeigt, inhibiert die Verbindung der vorliegenden Erfindung in starkem Maße die Bindung des Peptids YY (ein Homologes von NPY) an den NPY Y5 Rezeptor.

Pharmakologisches Testbeispiel 2 (Test auf Inhibition des durch bPP induzierten Futterverhaltens)

Unter Pentobarbitalanästhesie (einmalige intraperitoneale Injektion von 50 mg/kg), wurde eine chronische Führungskanüle (Außendurchmesser 0,8 mm, Innendurchmesser 0,5 mm, Länge 10 mm) stereotaktisch in einen rechten lateralen zerebralen Ventrikel einer jeden männlichen SD- Ratte eingeführt (7-8 Wochen alt, 200 bis 300 g) und mit einem Dentalharz befestigt. Eine Spitze der Führungskanüle wurde 0,9 mm hinter einem Bregma, 1,2 mm rechts der Medianlinie und in einer Tiefe von 1,5 mm von der Gehirnoberfläche positioniert. Eine innere Nadel wurde derart eingeführt, dass ihre Spitze von der Spitze der Führungskanüle um etwa 2 mm vorragte und in einem lateralen zerebralen Ventrikel ankam. Nach einer Erholungsperiode von etwa einer Woche, wurde ein Bovine-Pankreas Polypeptid (bPP, 5 ug/Kopf/10 ul) dem lateralen cerebralen Ventrikel verabreicht. Eine zu testende Verbindung wurde simultan als Mischung mit bPP verabreicht. Die Nahrungsaufnahme wurde während 2 Stunden ab der Verabreichung gemessen. In diesem Zusammenhang wurden bPP und die zu testende Verbindung nach deren Lösung in 50% Propylenglykol verabreicht.
Die erfindungsgemäße Verbindung inhibiert signifikant den Anstieg der Nahrungsaufnahme, der durch simultan verabreichtes bPP (ein Homologes von NPY) herbeigeführt wurde.
Folglich ist die erfindungsgemäße Verbindung (I) nützlich als Mittel zur Behandlung verschiedener mit NPY verbundener Krankheiten, zum Beispiel Krankheiten der Kreislauforgane, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Kardiopathie und Angiospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Epilepsie und Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Obesität, Diabetes und Dysendocrisiasis, oder Glaukom, im speziellen Bulimie, Obesität und Diabetes.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann oral oder parenteral verabreicht werden und durch Formulierung in jede für eine solche Verabreichung geeigneter Dosierungsform kann sie verwendet werden als Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Kreislauforgane, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Kardiopathie und Angiospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Epilepsie und Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Obesität, Diabetes und Dysendocrisiasis, oder Glaukom. In der klinischen Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung ist es auch möglich, die Verbindung nach ihrer Formulierung in verschiedene pharmazeutische Zubereitungen durch Zugabe jedes pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffs zu verabreichen. Beispiele eines solchen Zusatzstoffs umfassen diejenigen, die allgemein auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, wie Gelatine, Lactose, Sucrose, Titandioxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weißes Weichparaffin, Magnesiumaluminat-methasilicat, wasserfreies Calciumphosphat, Citronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbitol, Sorbitanfettsäureester, Polysorbat, Sucrosefettsäureester, Polyoxyethylen hydriertes Rizinusöl, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk, pflanzliches Öl, Benzylalkohol, Gummiarabicum, Propylenglycol, Polyalkylenglycol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin.
Beispiele der als Mischung mit diesen Zusatzstoffen zu formulierenden Dosierungsform umfassen feste Präparationen, wie Tabletten, Kapseln, Granalien, Pulver oder Zäpfchen, und flüssige Präparationen wie Syrupe, Elixiere oder Injektionslösungen, die gemäß jedem üblichen Verfahren auf dem Gebiet der Arzneimittel hergestellt werden können. In diesem Zusammenhang kann im Fall einer flüssigen Zubereitung diese in einer Form vorliegen, die in Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gelöst oder suspendiert ist, wenn sie verwendet wird. Ebenso kann sie, speziell im Fall einer Injektion, wenn nötig in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Glucoselösung gelöst sein oder weiterhin mit Puffer und/oder Konservierungsmittel vermischt sein.
Die pharmazeutische Zubereitung kann eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von 1,0-100 Gewichts-% enthalten, vorzugsweise von 1,0 bis 60 Gewichts-%, bezüglich der Gesamtzubereitung. Die pharmazeutische Zubereitung kann ebenso jegliche weitere therapeutisch wirksame Verbindung enthalten.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung zum Beispiel klinisch verwendet wird, variiert ihre Dosierung und die Anzahl ihrer Verabreichungen abhängig von Geschlecht, Alter, Körpergewicht und der Verfassung jedes einzelnen Patienten und der Art und der Reichweite der beabsichtigten therapeutischen Wirkungen und ähnliches. Wird sie einem Erwachsenen verabreicht, ist es allgemein wünschenswert, in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg pro Tag durch Aufteilen der täglichen Dosis auf 1 bis mehrere Male pro Tag oral zu verabreichen, oder in einer Menge von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag durch Aufteilen der täglichen Dosis auf 1 bis mehrere Male pro Tag parenteral zu verabreichen.

Bevorzugte Ausführungsform der Erfindung

Weiterhin wird die vorliegende Erfindung mit Verweis auf die folgenden Beispiele im Detail beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4- phenylpiperazinyl)-carbonylaminopyrazol

(1) Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)-3- phenoxycarbonylaminopyrazol

Phenylchlorcarbonat (0,87 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Amino-5-(4-methoxyphenyl)pyrazol (1,19 g) in Pyridin (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (30 ml) getrennt und die organische Schicht wurden mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (50 ml · 2), gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (50 ml) und gesättigter Salzlake (50 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (0,95 g) als hellgelbe Kristalle (Schmelzpunkt: 286-291ºC) zu erhalten.

(2) Herstellung von 5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)-carbonylaminopyrazol

Ein Gemisch aus 5-(4-Methoxyphenyl)-3-phenoxycarbonylaminopyrazol (93 mg), 1-Phenylpiperazin (54 mg) und Triethylamin (91 mg) wurde 2 Stunden in Chloroform (3 ml) unter Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Lösung abkühlen gelassen, Ethylether (3 ml) zugefügt, und die so gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (103 mg) als farblose Kristalle zu erhalten (Schmelzpunkt: 235-245ºC)
Jede der Verbindungen der Beispiele 2 bis 32 wurde auf die selbe Weise erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass die in Beispiel 1 verwendeten Startmaterialien durch die passenden Startmaterialien entsprechend der erwünschten Verbindung ersetzt wurden.

Beispiel 2

5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 245-248ºC

Beispiel 3

5-(2-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 123-127ºC

Beispiel 4

5-(3-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 140-141ºC

Beispiel 5

5-(4-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 233-235ºC

Beispiel 6

5-(2-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 183-185ºC

Beispiel 7

5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 252-254ºC

Beispiel 8

5-(4-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 250-252ºC

Beispiel 9

5-(3-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 226-228ºC

Beispiel 10

5-Phenyl-3-(4-phenylpiperazinyl)carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 232ºC

Beispiel 11

5-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 242-246ºC

Beispiel 12

5-(3-Dimethylaminophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 155-163ºC (Dihydrochlorid)

Beispiel 13

5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 116-119ºC

Beispiel 14

5-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 245-246ºC

Beispiel 15

5-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 231-235ºC

Beispiel 16

5-(3-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 208-209ºC

Beispiel 17

3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol

Schmelzpunkt: 214-216ºC

Beispiel 18

3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrazol

Schmelzpunkt: 115-117ºC

Beispiel 19

5-(2-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 168-169ºC

Beispiel 20

5-(4-Methylthiophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 253-258ºC

Beispiel 21

5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 223-228ºC

Beispiel 22

3-(4-Phenylpiperazinyl)carbonylamino-5-(4-pyridyl)- pyrazol

Schmelzpunkt: 249-255ºC

Beispiel 23

5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl[2-(methylphenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol

¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,99 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,56 (4H, s), 3,83 (3H, s), 6,23 (1H, brs), 6,75-6,85 (3H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22-7,32 (2H, m), 7,45 (1H, brs), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz)

Beispiel 24

5-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 172-174ºC

Beispiel 25

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 111-116ºC

Beispiel 26

5-(4-Methoxyphenyl)-3-[2-(phenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 183-184ºC

Beispiel 27

5-(4-Biphenylyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 274-276ºC

Beispiel 28

5-(3-Dimethylamino-4-methoxyphenyl)-3-(4- phenylpiperazinyl)-carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 233-235ºC

Beispiel 29

3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol

Schmelzpunkt: 234-236ºC

Beispiel 30

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridin-1-yl)carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 232-235ºC

Beispiel 31

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperidino)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 205-208ºC

Beispiel 32

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylhomopiperazinyl)- carbonylaminopyrazol

Schmelzpunkt: 115-123ºC

Referenzbeispiel 1

Herstellung von 3-Amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazol

(1) Herstellung von 3,4-Dimethoxybenzoyiacetonitril

Trockenes Acetonitril (1,8 ml) wurde zu einer Lösung von n-Butyllithium (eine 2,5 M Lösung in Hexan, 13,8 ml) in trockenem THF (30 ml) bei -78ºC gegeben, und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von Methyl-3,4- dimethoxybenzoat (6,42 g) in trockenem THF (15 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei -78ºC für 3 Stunden gerührt, und anschließend bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Nach Zugabe von Wasser (100 ml) wurde die Reaktionslösung mit Ethylether (100 ml) extrahiert. Nach Ansäuern der wäßrigen Schicht mit 6 N Chlorwasserstoffsäure, wurde sie mit Ethylacetat (200 ml · 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlake gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, um die Titelverbindung (3,6 g) als hellgelbe Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,95 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,51 (1H, s)

(2) Herstellung von 3-Amino-5-(3,4-dimethoxyphenyl)- pyrazol

3,4-Dimethoxybenzoylacetonitril (3,6 g) wurden in Ethanol (20 ml) gelöst, wozu anschließend unter Eiskühlung Hydrazinmonohydrat (0,87 ml) gegeben wurde. Die Mischung wurde unter Rückfluss 7 Stunden erhitzt, abkühlen gelassen und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung (2,92 g) als farblose Kristalle zu erhalten (Schmelzpunkt: 124-125ºC).
Jede der folgenden Verbindungen wurde auf die selbe Weise erhalten wie die oben beschriebene, außer dass das in der obigen Umsetzung verwendete Methyl-3,4- Dimethoxybenzoat durch eine passende Verbindung entsprechend der erwünschten Verbindung ersetzt wurden.
3-Amino-5-(3-chlorphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 103-104ºC
3-Arnino-5-(3,4-dichlorphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 169-170ºC
3-Amino-5-(4-dimethylaminophenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 215-218ºC (Zersetzung)
3-Amino-5-(3-dimethylaminophenyl)pyrazol (Dihydrochlorid)
Schmelzpunkt: 195-200ºC (Zersetzung)
3-Amino-5-(4-isopropoxyphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 160-165ºC
3-Amino-5-(3-Bromphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 126-130ºC
3-Amino-5-(4-methylthiophenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 150-156ºC
3-Amino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 134-136ºC
3-Amino-5-(4-biphenylyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 256-258ºC
3-Amino-5-(3-dimethylamino-4-methoxyphenyl)pyrazol
Schmelzpunkt: 158-160ºC

Industrielle Anwendbarkeit

Da die erfindungsgemäße Verbindung eine antagonistssche Wirkung auf NPY besitzt, ist sie nützlich als Mittel zur Behandlung verschiedener mit NPY verbundener Krankheiten, z. B. Krankheiten der Kreislauforgane, wie Bluthochdruck, Nephropathie, Kardiopathie und Angiospasmus, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Bulimie, Depression, Epilepsie und Demenz, Stoffwechselkrankheiten, wie Obesität, Diabetes und Dysendocrisiasis, oder Glaukom.

Claims

1. Pyrazolderivat der allgemeinen Formel (L)

worin

A ein Stickstoffatom oder eine Gruppe C-R&sup5; darstellt,

Ar¹ einen Arylrest darstellt, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenatomen und den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt ist,

Ar² einen Aryl- oder Heteroarylrest darstellt, der einen Substituenten besitzen kann, welcher aus den Halogenen und den niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino- und Arylresten ausgewählt ist,

R¹ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine durch Verknüpfung mit R&sup5; gebildete Bindung darstellt,

R² ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen, oder R³ und R&sup4; miteinander zu einer Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verknüpft sind, welche einen niederen Alkylrest besitzen kann, und R&sup5; ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyl-, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest, oder eine durch Verknüpfung mit R¹ gebildete Bindung darstellt, wobei

der Ausdruck "Arylrest" Phenyl, Naphthyl oder Anthryl bedeutet,

der Ausdruck "Heteroaryl" einen 5 oder 6-gliedrigen monozyklischen aromatischen heterozyklischen Rest mit einem oder mehreren Heteroatomen bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, oder einen kondensierten aromatischen heterozyklischen Rest, worin der monozyklische aromatische heterozyklische Rest und der genannte Arylrest kondensiert sind, oder worin gleiche oder verschiedene Mitglieder der genannten monozyklischen aromatischen heterozyklischen Reste miteinander kondensiert sind,

der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "niederer Alkenylrest" einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "niederer Halogenalkylrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Halogenalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "niederer Alkylthiorest" einen geradkettigen, verzweigten oder zyklischen Alkylthiorest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

der Ausdruck "niederer Alkylaminorest" einen mit einem niederen Alkylrest monosubstituierten Aminorest bedeutet, und

der Ausdruck "niederer Dialkylaminorest" einen mit einem niederen Alkylrest disubstituierten Aminorest bedeutet,

oder dessen Salz.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar¹ ein Phenylrest ist, der einen Substituenten besitzen kann, der aus den Halogenen, den niederen Alkyl- und niederen Halogenalkylresten ausgewählt ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar² ein Phenyl- oder Pyridylrest ist, der einen Substituenten besitzen kann, der aus den Halogenen, niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Halogenalkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Alkylthio-, niederen Alkylamino-, niederen Dialkylamino und Arylresten ausgewählt ist.

4. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R¹ und R² Wasserstoffatome sind.

5. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, worin R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und beide eine niedere Alkylgruppe sind oder zusammen einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden, der einen niederen Alkylrest besitzen kann.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Alkylengruppe 2 Kohlenstoffatome enthält.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(2-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Methylphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(2-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-Phenyl-3-(4-phenylpiperazinyl)carbonylaminopyrazol,

5-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3-Dimethylaminophenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Isopropoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Ethoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3-Bromphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol,

3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]carbonylamino-5-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrazol,

5-(2-Chlorphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Methylthiophenyl) -3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3,4-Methylendioxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

3-(4-Phenylpiperazinyl)carbonylamino-5-(4-pyridyl)- pyrazol,

5-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl[2-(methylphenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol,

5-(3-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-methyl-4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(4-Methoxyphenyl)-3-[2-(phenylamino)ethyl]- aminocarbonylaminopyrazol,

5-(4-Biphenylyl)-3-(4-phenylpiperazinyl)- carbonylaminopyrazol,

5-(3-Dimethylamino-4-methoxyphenyl)-3-(4- phenylpiperazinyl)-carbonylaminopyrazol,

3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)carbonylamino-5-(4- methoxyphenyl)pyrazol,

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylpiperidino)- carbonylaminopyrazol, oder

5-(4-Methoxyphenyl)-3-(4-phenylhomopiperazinyl)- carbonylaminopyrazol.

8. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung, umfassend

die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

worin Ar² wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III)

worin Ar³ einen Phenylrest darstellt, der mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe substituiert sein kann, und X ein Halogenatom darstellt,

zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formal (IV)

worin Ar² und Ar³ wie voranstehend definiert sind, und anschließender Umsetzung der Verbindung (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)

worin A, Ar¹, R¹, R², R³, R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert sind, und der wahlweisen Überführung des resultierenden Pyrazolderivats der Formel (I) in dessen Salz.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Neuropeptid Y Rezeptor-Antagonist.

10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Bulimie, Obesität oder Diabetes.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazetisch verträglichen Zusatzstoff oder ein Lösungsmittel.