ES2228817T3

ES2228817T3 - Nuevos modulados positivos alostericos del receptor de ampa (mpara), procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Info

Publication number: ES2228817T3
Application number: ES01911553T
Authority: ES
Inventors: Karin Winter; Thomas Weiser; Stefen Matthias Blech; Angelo Ceci
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-30
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2021-01-30
Also published as: CA2399377C; MXPA02007460A; US20030158181A1; US20030158183A1; TR200402650T4; US6800623B2; AR027352A1; PT1265904E; DE10004572A1; JP2003522180A; DE50103760D1; UY26566A1; WO2001057045A1; EP1265904A1; EP1265904B1; CO5261505A1; DK1265904T3; ATE277054T1; US20020013313A1; JP4891510B2

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) **(Fórmula)** en donde A significa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, NH o N-alquilo C C1-C4, R1 significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -SO2H, -SO2-alquilo C1-C6, -SO-alquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -O, fenilalquilo C1-C4, -alquil C1-C4-NR7R8 y -alquil C1-C4-O-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, R2, R9, significan iguales o diferentes, un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, halógeno, . -NO2, -SO2H, -SO2-alquilo C1-C6, -SOalquilo C1-C6, -CO-alquilo C1-C6, -OH, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, alquilo C1-C4-NR7R8 y alquil-C1-C4O-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o R1 y R2 significan juntos un puente de alquileno C2-C6, R7, R8, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C1-C4, y R3, R4, R5, R6, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, fenil-alquilo C C1-C4, halógeno, -CN, -NO2, -SO2H, -SO3H, -SO2-alquilo C1-C6, -SO-alquilo C1-C6, -SO2NR7R8, -COOH, -CO-alquilo C1-C6, -O-CO-alquilo C1C4, -CO-NR7R8, -OH, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -NR7R8 y un resto arilo, eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de halógeno, -NO2, -SO2H, o alquilo C1-C4, pudiendo los grupos alquilo mencionados en los radicales R1 a R9 estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y pudiendo los grupos alquilo mencionados en los radicales R1 y R3 a R15 estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, -NO2, -SO2H o -alquilo C1-C4, eventualmente en forma de sus diferentes enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales farmacéuticamente inocuas.

Description

Nuevos modulados positivos alostéricos del receptor de AMPA (MPARA), procedimiento para su preparación y su uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a nuevos moduladores positivos alostéricos del receptor de AMPA, a procedimientos para su preparación y a su uso como medicamentos.

Las benzotiadiazidas son conocidas en el estado de la técnica como moduladores alostéricos del receptor de AMPA (documentos WO 98/12185, WO 93/21170, US 5.985.871). Igualmente, se describieron benzoxazinas con un efecto de este tipo (documento WO 99/42456).

En el caso de los compuestos según la invención se trata de compuestos de fórmula general (I):

1

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en donde:

A significa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, NH o N-alquilo C_{1}-C_{4},

R^{1} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -SO_{2}H, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

R^{2}, R^{9} iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y alquil C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{2}-C_{6},

R^{7}, R^{8} iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-NR^{7}R^{8}, -COOH, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-CO-alquilo
C_{1}-C_{4}, -CO-NR^{7}R^{8}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{7}R^{8} y un resto arilo, eventualmente sustituido, una o varias veces, con átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H, o alquilo C_{1}-C_{4},

eventualmente en forma de sus diferentes enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales farmacológicamente inocuas.

Se prefieren los compuestos de fórmula general (I), en donde

A significa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o N-alquilo C_{1}-C_{2},

R^{1} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O, -alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil C_{1}-C_{4}-O-C_{1}-C_{4} alquilo, bencilo,

R^{2}, R^{9}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil -C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{6}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}H_{3},

-SOCH_{3}, -CO-alquilo C_{1}-C_{4}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, y -S-alquilo C_{1}-C_{4},

Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula general (I), en donde

A significa un átomo de azufre o N-alquilo C_{1}-C_{2},

R^{1}, R^{2}, R^{9}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{4}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, NO_{2}, bencilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{3}H y halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo, particularmente preferido flúor o cloro,

Además, son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I), en donde

A significa un átomo de azufre o N-CH_{3},

R^{1}, R^{2}, R^{9}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{4}, y

R^{3}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo, particularmente preferido flúor o cloro, y

R^{4} significa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

Según la invención, son de particular importancia los compuestos de fórmula general (I), en donde

R^{1} representa metilo, etilo, i-propilo, n-butilo o bencilo, eventualmente en forma de sus diferentes enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales farmacológicamente inocuas.

Particularmente preferidos son los compuestos de fórmula general (I), en donde

A significa un átomo de azufre,

R^{1} significa metilo,

R^{2}, R^{9} significa hidrógeno,

R^{3} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, metilo, CN y halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo, particularmente preferidos flúor o cloro,

R^{5} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, metilo y halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo, particularmente preferidos flúor o cloro,

R^{4} significa hidrógeno, y

R^{6} significa hidrógeno o metilo, preferiblemente hidrógeno,

eventualmente en forma de sus sales farmacológicamente inocuas.

También son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I), en donde

A significa un átomo de azufre,

R^{1} significa metilo,

R^{3}significa hidrógeno, flúor o cloro, y

R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9} significan hidrógeno,

eventualmente en forma de sus sales farmacológicamente inocuas.

Como grupos alquilo, mientras no se indique otra cosa, se designan grupos alquilo ramificados y sin ramificar con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden citar: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo se utilizan, eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Mientras no se describa otra cosa, las definiciones de propilo, butilo, pentilo y hexilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los respectivos restos. De esta manera, por ejemplo propilo abarca n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec-.butilo y terc-.butilo, etc.

En los grupos alquilo antes citados se puede sustituir eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor y cloro. Particulamente preferido es el sustituyente flúor. Eventualmente, pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo
alquilo.

El grupo alquilo indicado en el grupo fenil-alquilo C_{1}-C_{4} puede estar en forma ramificada o sin ramificar. Mientras no se indique otra cosa, los grupos fenil-alquilo C_{1}-C_{4} preferidos son bencilo y feniletilo. Bencilo es particularmente preferido.

Como puente de alquileno de C_{2}-C_{6}, mientras no se indique lo contrario, se designan los grupos alquileno ramificados y sin ramificar con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etileno, propileno, metiletileno, dimetilmetileno, n-butileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, etc. Particularmente preferidos son los puentes de n-propileno y n-butileno.

Como radical arilo se designa un sistema cíclico aromático con 6-10 átomos de carbono, preferiblemente fenilo.

En los radicales arilo antes citados eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H o alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente flúor, cloro, -NO_{2}, etilo o metilo, de modo particularmente preferido flúor o metilo.

Como cicloalquilo C_{3}-C_{6} se designan radicales hidrocarbonados cíclicos saturados con 3 - 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como halógeno, mientras no se indique otra cosa, se designa flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente flúor, cloro y bromo, de modo particularmente preferido flúor y cloro, en especial preferiblemente flúor.

Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula (I), o sus diferentes enantiómeros y diastereosiómeros se pueden transformar en sus sales, en particular para su aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológica y farmalógicamente aceptables. Estas sales pueden presentarse por un lado, como sales por adición de ácidos fisiológica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Por otro lado, el compuesto de fórmula (I), en el caso de que R^{1} sea igual a hidrógeno, se puede transformar, mediante la reacción con bases inorgánicas, también en sales fisiológica y farmacológicamente aceptables con cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos como ion conjugado. Para preparar las sales por adición de ácidos se pueden considerar, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. También se pueden utilizar mezclas de los ácidos antes citados. Para la preparación de las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos del compuesto de fórmula (I), en la cual R^{1} significa hidrógeno, se consideran preferiblemente los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos y alcalinotérreos, prefiriéndose los hidróxidos e hidruros de metales alcalinos, particularmente del sodio y del potasio, siendo especialmente preferidos hidróxido sódico y
potásico.

La preparación de los compuestos según la invención se puede llevar a cabo de manera en sí conocida. Los siguientes procesos generales de síntesis 1 y 2 representados en los esquemas 1 y 2 se deben entender como aclaración de la invención, sin limitar la misma a su objeto.

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Procedimiento 1

Esquema 1

2

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3

Partiendo de un compuesto de fórmula (IV) se prepara un compuesto de fórmula (V) por sulfonación y subsiguiente cloración. El compuesto de fórmula (VI), obtenido después de la condensación que se lleva a cabo con derivados de ácido aminoacético, se cicla mediante la adición de ácido polifosfórico, para dar el compuesto diana (I). Los compuestos de fórmula (IV), que no se adquieren en el comercio, se preparan antes mediante la transformación de los compuestos de fórmula (II) en los compuestos de fórmula (III), en donde R', R'' son iguales o diferentes, y significan alquilo C1-C6 o juntos un grupo 1,2-etileno ó 1,3-propileno, y su subsiguiente ciclación mediante la acción de ácidos fuertes.

Se describe a continuación más detalladamente la preparación general de los compuestos según la invención en base a los derivados de benzotiofeno (A=S). De manera análoga, el procedimiento se puede llevar a cabo con los correspondientes derivados de indol o benzofurano:

Síntesis de los dietoxi-etil-tiofenoles (III)

Se disuelven 10 mmol del tiofenol (II) en 2 - 100 ml, preferiblemente 3 - 20 ml, de modo particularmente preferido 4 ml de un alcohol, en particular metanol, y se combinan con 10 - 50 mmol, preferiblemente 11 - 30 mmol, de modo particularmente preferido 12 mmol de una solución de alcoholato, en particular una solución de etanolato sódico. Después de 20 - 120 min, preferiblemente 30 min, se añaden 10 - 50 mmol, preferiblemente 11 - 30 mmol, de modo particularmente preferido 12 mmol, de dialquilacetal de bromacetaldehído y la solución se calienta durante 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, a 20 - 100ºC, preferiblemente a 50 - 70ºC. Después de concentrar la solución, el residuo se reparte entre un disolvente orgánico y agua, en particular se recoge con 30 ml de éter y 30 ml de agua. Se separan las fases, y la fase acuosa se extrae a continuación con éter. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y se concentran al vacío. El producto bruto se utiliza sin ninguna otra purificación en la siguiente reacción.

De manera alternativa al disolvente metanol, se pueden utilizar etanol, tetrahidrofurano, tolueno, benceno, dimetilformamida, triclorometano, diclorometano, acetona o acetato de etilo, de manera alternativa a la solución de metanolato sódico, se pueden utilizar hidróxido potásico, terc-.butilato potásico, hidróxido lítico, trietilamina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno), hidruro sódico o carbonato potásico como base.

Síntesis de los benzotiofenos (IV)

Se disponen a 140ºC 10 - 100 ml, preferiblemente 30 ml, de ácido polifosfórico y 10 - 250 ml, preferiblemente 40 ml de clorobenceno y se añaden 10 mmol del dialcoxi-etil-tiofenol (III). Después de 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, con agitación a 90 - 160ºC, preferiblemente a 140ºC, se separan las fases y se extrae la fase inorgánica con éter. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra al vacío. Se purifica el residuo por destilación. De manera alternativa al ácido polifosfórico, se pueden utilizar una mezcla formada por pentóxido fosfórico/ácido fosfórico y cloruro de zinc, de manera alternativa al clorobenceno se pueden utilizar tolueno o xileno.

Sulfonación de los benzotiofenos (IV)

Se disuelven 10 mmol del derivado de benzotiofeno (IV) en 2 - 100 ml, preferiblemente 3 - 80 ml, de modo particularmente preferido 4 ml de anhídrido de ácido acético y se añaden gota a gota a 0 - 50ºC, preferiblemente a 5 - 20ºC, 10 - 100 mmol, preferiblemente 11 - 80 mmol, de modo particularmente preferido 11 mmol de ácido sulfúrico concentrado. Después de 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, con agitación a 20 - 100ºC, preferiblemente a 25ºC, la mezcla se vierte sobre una solución saturada de NaCl. Se filtran con succión los cristales que se forman y se secan.

De manera alternativa al anhídrido de ácido acético, se pueden utilizar cloruro de metileno, éter diisopropílico, acetato de etilo, triclorometano, tolueno, benceno ó 1,4-dioxano, de manera alternativa al ácido sulfúrico concentrado, se pueden utilizar ácido sulfúrico fumante, trióxido de azufre, clorosulfatos o sus combinaciones.

Síntesis de los cloruros de ácido benzotiofen-3-sulfónico (V)

Se combinan sucesivamente 10 mmol de los ácidos benzotiofen-3-sulfónicos con 10 - 500 mmol, preferiblemente 90 mmol, de oxitricloruro fosfórico y 8 - 50 mmol, preferiblemente 10 mmol de pentacloruro fosfórico y se calientan durante 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, a 20 - 100ºC, preferiblemente a reflujo. A continuación se concentra al vacío la mezcla de reacción y se añade agua helada. Después de la extracción con éter, se secan con sulfato disódico los extractos orgánicos reunidos y se libera de disolvente al vacío. El producto bruto obtenido se utiliza sin otra purificación en las siguientes etapas.

De manera alternativa a la mezcla de oxitricloruro fosfórico/pentacloruro fosfórico se pueden utilizar cloruro de tionilo, pentacloruro fosfórico, una mezcla de ácido fosfórico/cloro o fosgeno. De manera alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en los diluyentes acetato de etilo, agua, acetonitrilo, N,N-dimetilacetamida, sulfolano, DMF, hexano o dicloroetano.

Síntesis de los ácidos benzotiofen-3-sulfonil-amino-acéticos

Se disuelven 10 mmol de los clorosulfonil-benzotiofenos, 10 - 100 mmol, preferiblemente 11 - 30 mmol, de modo particularmente preferido 12 mmol del ácido aminoacético y 10 - 100 mmol, preferiblemente 11 - 30 mmol, de modo particularmente preferido 12 mmol de hidróxido sódico en 16 ml de agua y 16 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante 2 - 16 h a 0 - 110ºC, preferiblemente a 65ºC, a continuación se separan las fases. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 2 N y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato sódico y se concentran al vacío. Se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía. De manera alternativa al hidróxido sódico, se pueden utilizar trietilamina, carbonato potásico, hidrógenocarbonato sódico o hidruro sódico, de manera alternativa al tolueno, se pueden utilizar tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, triclorometano, dioxano, acetona, benceno, etanol, metanol, acetato de etilo o acetonitrilo.

Ciclación de los ácidos benzotiofen-3-sulfonil-amino-acéticos (VI)

Se combinan 10 mmol de los ácidos benzotiofen-3-sulfonil-amino-acéticos con 10 - 200 g, preferiblemente 40 g, de ácido polifosfórico y se agitan durante 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, a 20 - 110ºC, preferiblemente a 75 - 95ºC. A continuación, la mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos sobre sulfato disódico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía.

Procedimiento 2

Esquema 2

5

Los compuestos de fórmula (V), preparados como compuestos intermedios en el procedimiento 1, se hacen reaccionar con aminas primarias para dar los compuestos de fórmula (VII) y, a continuación, se ciclan mediante la adición de un compuesto de fórmula R^{2}R^{9}C=O, en presencia de ácido fuerte, para dar los compuestos diana (I).

Para la preparación de los compuestos de fórmula (I), en donde R^{1} y R^{2} significan hidrógeno, se pueden utilizar paraformaldehído, trioxano o formalina, como ácidos fuertes se pueden utilizar ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico.

Se describirá a continuación con más detalle la preparación general de los compuestos según la invención según el Esquema 2 con referencia a los derivados de benzotiofeno (A=S). Análogamente, el procedimiento se puede llevar a cabo con los correspondientes derivados de indol o benzofurano.

Síntesis de las benzotiofen-sulfonamidas (VII)

Se combinan 10 mmol de los ácidos cloro-benzotiofen-sulfónicos (V) con una solución alcohólica de la amina primaria (10 - 1000 mmol en 5 - 200 ml, por ejemplo 200 mmol en 50 ml de etanol) y, a continuación, se calientan durante 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, a 0 - 100ºC, preferiblemente a reflujo. A continuación se concentra la mezcla de reacción al vacío y se purifica por cromatografía.

De manera alternativa al disolvente alcohólico se pueden utilizar tolueno, benceno, triclorometano, diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, agua, acetonitrilo, anhídrido de ácido acético, acetona, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dioxano o hexano.

Ciclación de las benzotiofen-sulfonamidas (VII) para dar los compuestos diana (I)

Se disuelven 10 mmol de las benzotiofen-sulfonamidas en 0 - 100 ml, preferiblemente 20 - 80 ml, de modo particularmente preferido aproximadamente 40 ml de ácido metanosulfónico y se mezclan con una solución de 3 - 50 mmol, preferiblemente 4 - 30, de modo particularmente preferido 5 mmol de trioxano en 0 - 100 ml, preferiblemente 12 ml aproximadamente, de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita durante 2 - 16 h, preferiblemente 5 h, a 20 - 100ºC, preferiblemente a 30 - 80ºC, de modo particularmente preferido a 35ºC y, a continuación, se vierte sobre agua helada. Después de la extracción con éter y secado de los extractos orgánicos reunidos sobre Na_{2}SO_{4}, se concentra la solución. El producto bruto se purifica mediante cromatografía.

Alternativamente al trioxano, se pueden utilizar paraformaldehido o formalina, alternativamente al ácido trifluoroacético, se pueden utilizar trifluoruro de boro*éter dietílico, ácido acético, ácido polifosfórico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. Como posibles disolventes, se pueden utilizar anhídrido de ácido acético o diclorometano.

Los nuevos compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar de forma análoga a los siguientes ejemplos de síntesis. No obstante, estos Ejemplos se deben entender solamente como modo de proceder ejemplar para una aclaración ulterior de la invención, sin que los mismos la limiten a su objeto.

Síntesis de 3,3-dióxido de 4-metil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno Ejemplo 1

Etapa 1

Benzotiofen-3-sulfonato sódico

Se disponen 20 g de benzotiofeno en 25 ml de anhídrido de ácido acético, se enfrían hasta 5ºC y se mezclan lentamente con 8,7 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de un tiempo de reacción de 2 horas a temperatura ambiente, la solución se vierte en 400 ml de agua helada y a continuación se lava con 250 ml de éter dietílico. Mediante la adición de NaCl, se precipita con sal el producto de la solución acuosa, el sólido blanco precipitado se filtra con succión y se seca en la estufa de secado a 60ºC.

Rendimiento: 26 g.

Etapa 2

3-clorosulfonil-1-benzotiofeno

Se disponen 180 g de benzotiofen-3-sulfonato sódico en 650 ml de oxicloruro fosfórico y, a continuación, se combinan con 156 g de pentacloruro fosfórico. Se calienta la mezcla de reacción durante 3,5 horas a reflujo, antes de eliminar por destilación al vacío el oxicloruro fosfórico en exceso. Se recoge el residuo en 800 ml de cloroformo y se separa por filtración el precipitado que se forma. Se concentra el filtrado y se agita en 800 ml de éter de petróleo con calor. Se separa por filtración la sustancia cristalina que precipita, se lava con éter de petróleo y se seca a 35ºC.

Rendimiento: 113 g. P. f.: 88-89ºC.

Etapa 3

Ácido [(benzotiofen-3-sulfonil)-metil-amino]-acético

Se añaden a una mezcla de 200 ml de tolueno y 200 ml de agua, 6 g de NaOH, 23,27 g de 3-clorosulfonil-benzotiofeno y 13,36 g de sarcosina y se agita durante 6,5 horas a 60ºC. Para el tratamiento se separa la fase acuosa y se extrae la fase orgánica con 100 ml de solución de NaOH 2 N. Se acidifican las fases acuosas reunidas con HCl concentrado y, a continuación, se extrae dos veces con sendos 300 ml de acetato de etilo. Después del lavado con solución salina acuosa saturada y del secado sobre sulfato magnésico, se concentra la fase orgánica. El producto bruto obtenido se recristaliza en 100 ml de dicloroetano.

Rendimiento: 13,14 g. P. f.: 139-140ºC.

Etapa 4

4,5-dihidro-4-metil-3,3-dióxido-tieno[2,3,4-ij][2,3]benzotiazina

Se combinan 110 g de ácido polifosfórico con 10, 5 g de ácido [(benzotiofen-3-sulfonil)-metil-amino]-acético y se agita durante 75 min a 70-75ºC, apareciendo un fuerte desprendimiento de gases. La mezcla de reacción se incorpora con agitación en 1 l de agua caliente y se extrae tres veces con sendos 250 ml de cloruro de metileno. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 300 ml de solución de NaOH 2 N y, a continuación, se seca sobre sulfato magnésico. Se purifica por cromatografía el residuo que queda después de la concentración. Rendimiento: 3,8 g. P. f.:149-
150ºC.

Síntesis de 3,3 dióxido de 4-etil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno Ejemplo 2

Se disuelven 1,90 g de N-etil-benzo[b]tiofen-3-sulfonamida en 25 ml de ácido metanosulfónico a 35ºC y se combina con una solución de 0,29 g de trioxano en 8 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2,5 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre 400 ml de agua helada. Se separa por filtración el sólido que se forma, se lava con 200 ml de agua y, a continuación, se disuelve en caliente en 400 ml de etanol/isopropanol (1:1) y se separa de los residuos sólidos mediante una nueva filtración. Se purifica por cromatografía el residuo remanente después de la concentración por evaporación. Rendimiento: 0,82 g. P. f.: 156ºC.

Síntesis de 3,3-dióxido de 8-cloro-4-metil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno Ejemplo 3

Se disuelven 0,2 g de metilamida de ácido 7-cloro-benzo[b]tiofen-3- sulfónico en 3 ml de ácido metanosulfónico a 35ºC y se combina con una solución de 0,03 g de trioxano en 0,9 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2 h de agitación a 35ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua helada y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos con Na_{2}SO_{4}, se concentra al vacío y, a continuación, se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0,06 g. P. f.: 146ºC.

Síntesis de 3,3-dióxido de 6-fluoro-4-metil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno Ejemplo 4

Se disuelven 0,37 g de metilamida de ácido 5-fluoro-benzo[b] tiofen-3-sulfónico en 5,9 ml de ácido metanosulfónico a 35ºC y se combina con una solución de 0,06 g de trioxano en 1,8 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2,5 h de agitación a 35ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua helada y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos con Na_{2}SO_{4}, se concentra al vacío y, a continuación, se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0,22 g. P. f.: 175ºC.

Síntesis de 3,3-dióxido de 6-cloro-4-metil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno Ejemplo 5

Se disuelven 0,60 g de metilamida de ácido 5-cloro-benzo[b] tiofen-3-sulfónico en 8,9 ml de ácido metanosulfónico a 35ºC y se combina con una solución de 0,09 g de trioxano en 2,7 ml de ácido trifluoroacético. Después de 3 h de agitación a 35ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre 100 ml de agua helada. Se secan los extractos orgánicos reunidos con Na_{2}SO_{4}, se concentra al vacío y a continuación se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0,30 g. P. f.: 196ºC.

Síntesis de 3,3-dióxido de 1,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-3-tia-1,4-diaza-acenaftileno Ejemplo 15

Se disuelven 0,4 g de N,N'-dimetilindol-3-sulfonamida en 100 ml de ácido metanosulfónico a 35ºC y se combinan con 0,54 g de trioxano en 25 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1 h de agitación a 35ºC, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos reunidos con Na_{2}SO_{4}, se concentran al vacío y, a continuación, se purifican por cromatografía. Rendimiento: 0,07 g. P. f.: 190ºC.

Síntesis de 4-metil-3,3-dioxo-4,5-dihidro-3H-1,3-ditia-4-aza-acenaftilen-6-carbonitrilo Ejemplo 16

Se añade a 0,32 g de cianuro de cobre(I) y 10 ml de piridina 1 g de 3,3-dióxido de 6-bromo-4-metil-4,5-dihidro-1,3-ditia-4-aza-acenaftileno. Se calienta la mezcla de reacción durante 7 h a 190ºC, a continuación se vierte sobre 10 ml de solución de amoníaco y se combina con agua y éter (30 ml de cada uno). Se extrae la fase acuosa con éter. Se lavan las fases orgánicas reunidas con 10 ml de ácido clorhídrico y, a continuación, se secan sobre Na_{2}SO_{4}. Después de concentrar la solución al vacío, sigue una purificación por cromatografía. Rendimiento: 0,06 g. P. f.: 238ºC.

De manera análoga a los modos de proceder anteriormente descritos, se obtienen, entre otros, los siguientes compuestos de fórmula IA, representando Ph fenilo:

TABLA 1

6

\vskip1.000000\baselineskip

7

8

Como se ha hallado, los compuestos de fórmula general (I) se distinguen por sus diversas posibilidades de aplicación en el campo terapéutico. Se han de destacar posibilidades de aplicación, para las cuales juegan un papel la modulación positiva de los receptores de AMPA.

El efecto de los compuestos según la invención como moduladores del receptor de AMPA se midió de manera electrofisiológica en células, que expresan receptores funcionales de AMPA. Se investigó en este caso si las sustancias de ensayo tienen una influencia alostérica positiva sobre la corriente inducida por los agonistas.

El ensayo se llevó a cabo a concentraciones entre 0,3 \mumol y 300 \mumol.

TABLA 2 Intensificación de la corriente inducida por los agonistas (+ actividad buena, ++ actividad muy buena)

Ejemplo	Efectividad
1	++
2	+
3	+
4	++
5	+
15	+

También, con los nuevos compuestos se pueden tratar enfermedades o estados, en los cuales las redes neuronales, que necesitan para su función receptores de AMPA, están dañadas o perjudicadas en su función.

De esta manera, los compuestos de fórmula general (I) se pueden utilizar en demencias, en enfermedades neurodegenerativas o psicóticas y en trastornos neurodegenerativos, así como en isquemias cerebrales de diferentes orígenes, preferiblemente en el caso de esquizofrenia o en trastornos de aprendizaje y memoria.

Se incluyen también las siguientes: estado epiléptico, hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma cerebral, edema cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, disfunción sexual, trastornos de la función sensorial/motora, formación de la memoria, alteraciones de la conducta hipercinética (en particular en niños), hipotonia, infarto de miocardio, presión cerebral (elevada presión intracraneal), apoplejía isquémica y hemorrágica, isquemia global cerebral en el caso de parada cardíaca, dolor agudo y crónico neuropático, polineuropatía diabética, sensación de campanilleo, asfixia perinatal, psicosis, enfermedad de Parkinson y depresión, así como estados de ansiedad relacionados.

También se pueden utilizar los nuevos compuestos en combinación con otros principios activos, por ejemplo los que se utilizan para las mismas indicaciones o, p. ej., con neurolépticos, nootrópicos, psicoestimulantes, etc. Se puede llevar a cabo la administración de manera tópica, oral, transdermal, nasal, parenteral o por inhalación. También se pueden combinar los compuestos de fórmula general I o sus sales con principios activos de otro tipo.

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden administrar solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Formas de aplicación apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones - en particular soluciones para inyección (s. c., i. v., i. m.) e infusión -, elixires, emulsiones o polvos dispersables. En estos casos, la proporción de compuesto(s) farmacéuticamente activo(s) debe estar en cada caso en el intervalo de 0,1 - 90% en peso, preferiblemente 0,5 - 50% en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación indicado más adelante.

Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, mediante el mezclado del o de los principios activos con excipientes conocidos, por ejemplo diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, fosfato cálcico o lactosa, disgregrantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, tales como almidón o gelatina, lubricantes, tales como estearato magnésico o talco, y/o agentes para conseguir un efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetatoftalato de celulosa, o poli(acetato de vinilo). También los comprimidos pueden tener varias capas.

De manera correspondiente, se pueden fabricar grageas mediante el recubrimiento de núcleos fabricados de manera análoga a los comprimidos, con los agentes que se utilizan habitualmente en el recubrimiento de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para conseguir un efecto de depósito o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede tener varias capas. De manera similar, la envolvente de las grageas puede tener varias capas para conseguir un efecto de depósito, pudiéndose utilizar los excipientes antes citados para los comprimidos.

Los elixires de los principios activos o de las combinaciones de los principios activos según la invención pueden contener además un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un saborizante, p. ej., aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener adyuvantes de suspensión o espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos.

Las soluciones de inyección e infusión se preparan de manera habitual, p. ej. con la adición de agentes isotónicos, conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, tales como sales alcalinas del ácido etilendiaminatetraacético, eventualmente utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar por ejemplo en el uso de agua como diluyente de manera opcional disolventes orgánicos como solubilizantes o adyuvantes de disolución, y envasarse en viales de inyección o ampollas o frascos de infusión.

Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o combinaciones de principios activos se pueden fabricar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes, tales como ácido láctico o sorbita, y encapsulándolos en cápsulas de gelatina.

Se pueden fabricar supositorios apropiados, por ejemplo, mediante la mezcladura con vehículos previstos para ello tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.

Como coadyuvantes se pueden citar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos tales como parafina (p. ej. fracciones del petróleo), aceites de origen vegetal (p. ej. aceite de cacahuete o sésamo), alcoholes monofuncionales o polifuncionales (p. ej. etanol o glicerina), vehículos tales como, p. ej., polvo mineral natural (p. ej. caolines, arcillas, talco, greda), polvos minerales sintéticos (p. ej. ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (p. ej. sacarosa, lactosa y fructosa), emulsionantes (p. ej. lignina, lejías residuales de sulfitos, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (p. ej. estearato magnésico, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).

La administración se realiza de manera habitual, preferiblemente de manera oral o transdermal, de modo particularmente preferido oral. En el caso de la administración oral, por supuesto que las tabletas pueden contener, además de los citados excipientes, también aditivos, tale como, p. ej. citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos, tales como almidón, preferiblemente almidón de patatas, gelatina y similares. Además se pueden utilizar con ellos lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco para hacer comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, se pueden combinar los principios activos, además de con los coadyuvantes antes citados, con diferentes potenciadores del sabor o colorantes.

Para el caso de administración parenteral, se pueden utilizar disoluciones de los principios activos con el uso de materiales de soporte líquidos apropiados.

La dosificación para la aplicación intravenosa se encuentra en 1 - 1000 mg por hora, preferiblemente entre 5 - 500 mg por hora.

A pesar de ello, puede ser opcionalmente necesario apartarse de las cantidades citadas, sobre todo en función del peso corporal o el tipo del modo de administración, de la conducta individual con respecto al medicamento, del tipo de su formulación o del momento o intervalo, en el cual se realiza la administración. De esta manera, puede ser en algunos casos suficiente utilizar menos de la dosis mínima, mientras que en otros casos se debe sobrepasar el límite superior citado. En el caso de la administración de cantidades mayores, puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas individuales durante el día.

Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención sin limitarla, sin embargo, en su alcance.:

Ejemplos de formulación farmacéuticos

A)	Comprimidos	Por comprimido

	Principio activo	100 mg
	Lactosa	140 mg
	Almidón de maíz	240 mg
	Polivinilpirrolidona	15 mg
	Estearato magnésico	5 mg
		\overline{500 \ mg}

Se mezclan entre sí el principio activo finamente molido, la lactosa y una parte del almidón de maíz. Se criba la mezcla, tras lo cual, se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato magnésico se criban y se mezclan entre sí. La mezcla se comprime para dar comprimidos de forma y tamaño apropiados.

B)	Comprimidos	Por comprimido

	Principio activo	80 mg
	Lactosa	55 mg
	Almidón de maíz	190 mg
	Celulosa microcristalina	35 mg
	Polivinilpirrolidona	15 mg
	Carboximetilalmidón sódico	23 mg
	Estearato magnésico	2 mg
		\overline{400 \ mg}

Se mezclan entre sí el principio activo finamente molido, una parte del almidón de maíz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona, se criba y se elabora con el resto del almidón y agua para obtener un granulado, que se seca y se criba. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato magnésico, se mezcla y la mezcla se comprime para dar comprimidos de tamaño apropiado.

C)	Solución de ampollas

	Principio activo	50 mg
	Cloruro sódico	50 mg
	Agua para inyecciones	5 ml

El principio activo se disuelve en agua a su propio pH u opcionalmente a pH 5,5 - 6,5 y se añade cloruro sódico como isotónico. Se filtra la solución obtenida para liberarla de pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que a continuación se esterilizan y se sellan por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.

Claims

1. Compuestos de fórmula general (I)

9

en donde

R^{1} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, -alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

R^{2}, R^{9}, significan iguales o diferentes, un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, halógeno,. -NO_{2}, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y alquil-C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6},

o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{2}-C_{6},

R^{7}, R^{8}, iguales o diferentes, significan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, -CN, -NO_{2},
-SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -COOH, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-CO-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO-NR^{7}R^{8}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{7}R^{8} y un resto arilo, eventualmente sustituido una o varias veces con átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H, o alquilo C_{1}-C_{4},

pudiendo los grupos alquilo mencionados en los radicales R^{1} a R^{9} estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y

pudiendo los grupos alquilo mencionados en los radicales R^{1} y R^{3} a R^{15} estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H o -alquilo C_{1}-C_{4},

eventualmente en forma de sus diferentes enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales farmacéuticamente inocuas.

2. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en donde

A significa un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o N-alquilo C_{1}-C_{2},

R^{1} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -O, -alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo,

R^{2}, R^{9}, significan iguales o diferentes, un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -CO-alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -alquil C_{1}-C_{4}-NR^{7}R^{8} y -alquil C_{1}-C_{4}-O-alquilo C_{1}-C_{4}, o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{6}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, alquilen C_{1}-C_{4}-fenilo, halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}H, -SO_{3}H, -SO_{2}CH_{3}, -SOCH_{3}\cdot,-CO-alquilo C_{1}-C_{4}, -OH, -O-alquilo C_{1}-C_{4}, y -S-alquilo C_{1}-C_{4},

pudiendo los grupos alquilo mencionados en A y en los radicales R^{1} a R^{6} y R^{9} estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, y

pudiendo el grupo bencilo mencionado en el radical R^{1} estar eventualmente sustituido con átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H o -alquilo C_{1}-C_{4},

3. Compuestos de fórmula general (I) según reivindicación 1 ó 2, en la que

A significa un átomo de azufre o N-alquilo C_{1}-C_{2},

R^{1}, R^{2}, R^{9}, iguales o diferentes, significan hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{4}, y

R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, CF_{3}, -NO_{2}, bencilo, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{3}H y halógeno,

pudiendo el grupo bencilo mencionado en los radicales R^{1} a R^{6} y R^{9} estar eventualmente sustituido con átomos de halógeno, -NO_{2}, -SO_{2}H o -alquilo C_{1}-C_{4},

4. Compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 3, en donde

A significa un átomo de azufre o N-CH_{3},

R^{1} y R^{2} significan juntos un puente de alquileno C_{3}-C_{4}, y

R^{3}, R^{5}, R^{6}, iguales o diferentes, significan un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y halógeno, y

R^{4} significa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1}-C_{4},

pudiendo los grupos alquilo mencionados en A y en los radicales R^{1} a R^{6} y R^{9} estar eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de halógeno, elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo,

5. Compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

R^{1} representa metilo, etilo, i-propilo, n-butilo o bencilo,

pudiendo los grupos metilo, etilo, i-propilo o n-butilo mencionados en el radical R^{1} estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo, -NO_{2}, -SO_{2}H o -alquilo C_{1}-C_{4},

6. Compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 5, en donde

A significa un átomo de azufre,

R^{1} significa metilo,

R^{2}, R^{9} significan hidrógeno,

R^{3} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, metilo, CN y halógeno,

R^{5} significa un resto elegido del grupo formado por hidrógeno, metilo y halógeno,

R^{4} significa hidrógeno, y

R^{6} significa hidrógeno o metilo,

pudiendo los grupos metilo mencionados en los radicales R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{6} estar eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo,

eventualmente en forma de sus sales farmacológicamente inocuas.

7. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en donde

A significa un átomo de azufre,

R^{1} significa metilo, eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno elegidos del grupo consistente en flúor, cloro, bromo y yodo,

R^{3} significa hidrógeno, flúor o cloro, y

R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9} significan hidrógeno,

eventualmente en forma de sus sales farmacológicamente inocuas.

8. Compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.

9. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 8 como medicamento.

10. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 8 para su uso como medicamento con efecto neuroprotector.

11. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 10 como medicamento con efecto neuroprotector.

12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas y/o isquemia cerebral de diferentes orígenes.

13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia.

14. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos de la memoria.

15. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de demencias.

16. Preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7 o sus sales fisiológicamente aceptables, eventualmente en combinación con coadyuvantes y/o vehículos usuales.