JP2003522180A - 新規な正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーター（ｐａａｒｍ）、その製法及び医薬組成物としての使用 - Google Patents
新規な正のアロステリックａｍｐａ受容体モジュレーター（ｐａａｒｍ）、その製法及び医薬組成物としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、下記一般式(I)を有する新規な正のアロステリックAMPA受容体モジュレーター、その製法及び医薬組成物としての使用に関する。
【化１】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は明細書に記載された通りである。）
Description
【０００１】
本発明は、新規なアロステリックAMPA受容体モジュレーター、その製法及び医
薬組成物としての使用に関する。 本発明の化合物は、下記一般式(I)を有する化合物、又はその種々のエナンチ
オマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩である。
薬組成物としての使用に関する。 本発明の化合物は、下記一般式(I)を有する化合物、又はその種々のエナンチ
オマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩である。
【０００２】
【化２】
【０００３】
（式中、Aはイオウ原子、酸素原子、NH又はN-C1-C4アルキルであり、
R1は水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキ
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1 -C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であり、 R2及びR9は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O- C1-C4-ア
ルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であるか、又は R1及びR2は共にC2-C6-アルキレン橋であり、 R7及びR8は同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであり、及
び R3、R4、R5及びR6は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキ
ル、-SO2-NR7R8、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C 1 -C4-アルキル、-CO-NR7R8、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR 7 R8及びハロゲン原子、-NO2、-SO2H及びC1-C4-アルキルでモノ又はポリ置換され
ていてもよいアリールより選ばれる基である。）
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1 -C4-アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であり、 R2及びR9は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O- C1-C4-ア
ルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であるか、又は R1及びR2は共にC2-C6-アルキレン橋であり、 R7及びR8は同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであり、及
び R3、R4、R5及びR6は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキ
ル、-SO2-NR7R8、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C 1 -C4-アルキル、-CO-NR7R8、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR 7 R8及びハロゲン原子、-NO2、-SO2H及びC1-C4-アルキルでモノ又はポリ置換され
ていてもよいアリールより選ばれる基である。）
【０００４】
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子、酸素原子又はN-C1-C2-アルキルであり、
R1が水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキ
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル又はベンジル
より選ばれる基であり、 R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8又は-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-ア
ルキルより選ばれる基であるか、又は R1及びR2が共にC3-C6-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2CH3、-SOCH3、-CO-C1-C4-アルキル、
-OH、-O-C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキルより選ばれる基である化合物、
又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しう
る塩が好ましい。
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル又はベンジル
より選ばれる基であり、 R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8又は-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-ア
ルキルより選ばれる基であるか、又は R1及びR2が共にC3-C6-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2CH3、-SOCH3、-CO-C1-C4-アルキル、
-OH、-O-C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキルより選ばれる基である化合物、
又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しう
る塩が好ましい。
【０００５】
一般式(I)の化合物は、
Aがイオウ原子又はN-C1-C2-アルキルであり、
R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル又はベン
ジルであるか、又は、 R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル、CF 3 、NO2、ベンジル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO3H及びハロゲン原子、好ましくは
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、最も好ましくはフッ素原子又は塩素原子より
選ばれる基である化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー
、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好ましい。 また、一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子又はN-CH3であり R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルである
か、又は、 R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、 R3、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル及びハロ
ゲン原子より選ばれる基であり、及び R4が水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4-アルキルである化合物、又はその種々
のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好
ましい。
ジルであるか、又は、 R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル、CF 3 、NO2、ベンジル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO3H及びハロゲン原子、好ましくは
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、最も好ましくはフッ素原子又は塩素原子より
選ばれる基である化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステレオマー
、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好ましい。 また、一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子又はN-CH3であり R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルである
か、又は、 R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、 R3、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル及びハロ
ゲン原子より選ばれる基であり、及び R4が水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4-アルキルである化合物、又はその種々
のエナンチオマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩が特に好
ましい。
【０００６】
一般式(I)の化合物は、R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベン
ジルである化合物、又はその種々のエナンチオマー又は薬理学的に許容しうる塩
が本発明によれば特に重要である。 一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R2及びR9が水素原子であり、 R3が水素原子、メチル、CN及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R5が水素原子、メチル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R4が水素原子であり、及び R6が水素原子又はメチルである化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩が特
に好ましい。 一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R3が水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、及び R2、R4、R5、R6、R9が水素原子である化合物、又はその薬理学的に許容しうる
塩が最も好ましい。
ジルである化合物、又はその種々のエナンチオマー又は薬理学的に許容しうる塩
が本発明によれば特に重要である。 一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R2及びR9が水素原子であり、 R3が水素原子、メチル、CN及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R5が水素原子、メチル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R4が水素原子であり、及び R6が水素原子又はメチルである化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩が特
に好ましい。 一般式(I)の化合物は、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R3が水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、及び R2、R4、R5、R6、R9が水素原子である化合物、又はその薬理学的に許容しうる
塩が最も好ましい。
【０００７】
用いられるアルキル基は、特にことわらない限り、炭素原子1〜6個、好ましく
は炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖 アルキル基である。例としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。メチル基、エ
チル基、プロピル基又はブチル基は略号Me、Et、Prop又はBuで表されてもよい。
特にことわらない限り、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルの定義は、問
題の基の可能な異性体すべてを包含している。従って、例えば、プロピルにはn-
プロピル又はiso-プロピルが含まれ、ブチルにはiso-ブチル、sec-ブチル又は t
ert-ブチルが含まれる。 上記アルキル基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい
。置換基フッ素が特に好ましい。所望される場合には、アルキル基の水素原子す
べてが置換されてもよい。 フェニル-C1-C4-アルキル基の中のアルキル基は、分枝鎖又は直鎖であっても
よい。特にことわらない限り、ベンジルやフェニルエチルは好ましいフェニル-C 1 -C4-アルキル基である。ベンジルが特に好ましい。
は炭素原子1〜4個を有する分枝鎖又は直鎖 アルキル基である。例としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである。メチル基、エ
チル基、プロピル基又はブチル基は略号Me、Et、Prop又はBuで表されてもよい。
特にことわらない限り、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルの定義は、問
題の基の可能な異性体すべてを包含している。従って、例えば、プロピルにはn-
プロピル又はiso-プロピルが含まれ、ブチルにはiso-ブチル、sec-ブチル又は t
ert-ブチルが含まれる。 上記アルキル基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、フッ素、塩
素、臭素又はヨウ素で置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい
。置換基フッ素が特に好ましい。所望される場合には、アルキル基の水素原子す
べてが置換されてもよい。 フェニル-C1-C4-アルキル基の中のアルキル基は、分枝鎖又は直鎖であっても
よい。特にことわらない限り、ベンジルやフェニルエチルは好ましいフェニル-C 1 -C4-アルキル基である。ベンジルが特に好ましい。
【０００８】
C2-C6-アルキレン橋は、特にことわらない限り、炭素原子2〜6個を有する分枝
鎖又は直鎖 アルキレン基、例えば、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、
ジメチルメチレン、n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1.
1-ジメチルエチレン、1.2-ジメチルエチレン等であってもよい。n-プロピレン橋
又はn-ブチレン橋が特に好ましい。 アリール基は、炭素原子6-10個を有する芳香環系、好ましくはフェニルである
。 上記アリール基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、-NO2、-SO2H
又は-C1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、-NO2、エチル又はメチル、最
も好ましくはフッ素又はメチルで置換されていてもよい。 C3-C6-シクロアルキルという用語は、炭素原子3-6個を有する飽和環状炭化水
素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。 ハロゲンという用語は、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、更に好ましくはフッ素又は塩素、最も好
ましくはフッ素を意味する。
鎖又は直鎖 アルキレン基、例えば、エチレン、プロピレン、メチルエチレン、
ジメチルメチレン、n-ブチレン、1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1.
1-ジメチルエチレン、1.2-ジメチルエチレン等であってもよい。n-プロピレン橋
又はn-ブチレン橋が特に好ましい。 アリール基は、炭素原子6-10個を有する芳香環系、好ましくはフェニルである
。 上記アリール基においては、1個以上の水素原子がハロゲン原子、-NO2、-SO2H
又は-C1-C4-アルキル、好ましくはフッ素、塩素、-NO2、エチル又はメチル、最
も好ましくはフッ素又はメチルで置換されていてもよい。 C3-C6-シクロアルキルという用語は、炭素原子3-6個を有する飽和環状炭化水
素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキ
シルである。 ハロゲンという用語は、特にことわらない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ
素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、更に好ましくはフッ素又は塩素、最も好
ましくはフッ素を意味する。
【０００９】
上述したように、式(I)の化合物又はその種々のエナンチオマー又はジアステ
レオマーは、その塩、特に医薬用の場合、生理的に許容しうる塩又は薬理学的に
許容しうる塩に変換することができる。これらの塩は、一方では、無機酸又は有
機酸との式(I)の化合物の生理的又は薬理学的に許容しうる酸付加塩の形を取る
ことができる。もう一方では、R1が水素である式(I)の化合物は、無機塩基との
反応により対イオンとしてアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属イオンと
の生理的又は薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。酸付加塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製することができ
る。また、上記酸の混合物を用いることも可能である。R1が水素である式(I)の
化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を調製する場合、アルカリ金属
水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属水素化物又はアルカリ
金属土類水素化物を用いることが好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム又は
カリウムの水酸化物又は水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムが特に好ましい。 本発明の化合物は、それ自体既知の方法で調製することができる。下記図式1
及び図式2に示された下記一般合成法は、その内容に限定せずに本発明を図示す
るものである。方法1 図式1
レオマーは、その塩、特に医薬用の場合、生理的に許容しうる塩又は薬理学的に
許容しうる塩に変換することができる。これらの塩は、一方では、無機酸又は有
機酸との式(I)の化合物の生理的又は薬理学的に許容しうる酸付加塩の形を取る
ことができる。もう一方では、R1が水素である式(I)の化合物は、無機塩基との
反応により対イオンとしてアルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属イオンと
の生理的又は薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。酸付加塩は、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、
コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて調製することができ
る。また、上記酸の混合物を用いることも可能である。R1が水素である式(I)の
化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を調製する場合、アルカリ金属
水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物又はアルカリ金属水素化物又はアルカリ
金属土類水素化物を用いることが好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム又は
カリウムの水酸化物又は水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム又は水酸化カリ
ウムが特に好ましい。 本発明の化合物は、それ自体既知の方法で調製することができる。下記図式1
及び図式2に示された下記一般合成法は、その内容に限定せずに本発明を図示す
るものである。方法1 図式1
【００１０】
【化３】
【００１１】
式(IV)の化合物から出発して、スルホン化、続いて塩素化により、式(V)の化
合物が調製される。アミノ酢酸誘導体との縮合後に得られた式(VI)の化合物は、
ポリリン酸を加えることにより環化されて標的化合物(I)を得る。式(IV)の市販
で入手できない化合物は、予め式(II)の化合物を式(III)の化合物（式中、R’及
びR’’は同じでも異なってもよく、C1-C6-アルキルであり、共に1,2-エチレン
又は1,3-プロピレンでもある。）に変換し、続いて強酸の作用によって環化する
ことにより調製される。 図式1に示される本発明の化合物の一般合成を、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)
によって以下で詳細に記載する。
合物が調製される。アミノ酢酸誘導体との縮合後に得られた式(VI)の化合物は、
ポリリン酸を加えることにより環化されて標的化合物(I)を得る。式(IV)の市販
で入手できない化合物は、予め式(II)の化合物を式(III)の化合物（式中、R’及
びR’’は同じでも異なってもよく、C1-C6-アルキルであり、共に1,2-エチレン
又は1,3-プロピレンでもある。）に変換し、続いて強酸の作用によって環化する
ことにより調製される。 図式1に示される本発明の化合物の一般合成を、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)
によって以下で詳細に記載する。
【００１２】ジエトキシエチルチオフェノール(III)の合成:
10ミリモルのチオフェノール(II)を2〜100 ml、好ましくは3〜20 ml、最も好
ましくは4 mlのアルコール、特にメタノールに溶解し、10〜50ミリモル、好まし
くは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアルコキシド溶液、特にナト
リウムエトキシド溶液と合わせる。20〜120分後、好ましくは30分後、10〜50ミ
リモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのブロモアセト
アルデヒドジアルキルアセタールを添加し、その溶液を2〜16時間、好ましくは5
時間、20〜100℃、好ましくは50〜70℃まで加熱する。その溶液を蒸発させた後
、残留物を有機溶媒と水に分け、特に30 mlのエーテルと30 mlの水で処理する。
相を分離し、次に水相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を精製せずに次の反応に用いる。 溶媒のメタノールの代わりに、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、トリクロロメタン、ジクロロメタン、アセト
ン又は酢酸エチルを用いることも可能であり、ナトリウムメトキシド溶液の代わ
りに、塩基として水酸化カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化リチウム
、トリエチルアミン、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、水素
化ナトリウム又は炭酸カリウムを用いることが可能である。
ましくは4 mlのアルコール、特にメタノールに溶解し、10〜50ミリモル、好まし
くは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアルコキシド溶液、特にナト
リウムエトキシド溶液と合わせる。20〜120分後、好ましくは30分後、10〜50ミ
リモル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのブロモアセト
アルデヒドジアルキルアセタールを添加し、その溶液を2〜16時間、好ましくは5
時間、20〜100℃、好ましくは50〜70℃まで加熱する。その溶液を蒸発させた後
、残留物を有機溶媒と水に分け、特に30 mlのエーテルと30 mlの水で処理する。
相を分離し、次に水相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を精製せずに次の反応に用いる。 溶媒のメタノールの代わりに、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、トリクロロメタン、ジクロロメタン、アセト
ン又は酢酸エチルを用いることも可能であり、ナトリウムメトキシド溶液の代わ
りに、塩基として水酸化カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、水酸化リチウム
、トリエチルアミン、DBU (1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、水素
化ナトリウム又は炭酸カリウムを用いることが可能である。
【００１３】ベンゾチオフェン(IV)の合成
:
10〜100 ml、好ましくは30 mlのポリリン酸と10〜250 ml、好ましくは40 mlの
クロロベンゼンを140℃で用い、10ミリモルのジアルコキシエチルチオフェノー
ル(III)を添加する。90〜160℃、好ましくは140℃で2〜16時間、好ましくは5時
間撹拌した後、相を分離し、無機相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液
をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を蒸留により精製する。 ポリリン酸の代わりに、五酸化リン/リン酸と塩化亜鉛の混合液を用いること
が可能であり、クロロベンゼンの代わりにトルエン又はキシレンを用いてもよい
。
クロロベンゼンを140℃で用い、10ミリモルのジアルコキシエチルチオフェノー
ル(III)を添加する。90〜160℃、好ましくは140℃で2〜16時間、好ましくは5時
間撹拌した後、相を分離し、無機相をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液
をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残留物を蒸留により精製する。 ポリリン酸の代わりに、五酸化リン/リン酸と塩化亜鉛の混合液を用いること
が可能であり、クロロベンゼンの代わりにトルエン又はキシレンを用いてもよい
。
【００１４】ベンゾチオフェン(IV)のスルホン化:
10ミリモルのベンゾチオフェン誘導体(IV)を2〜100 ml、好ましくは3〜80 ml
、最も好ましくは4 mlの酢酸無水物に溶解し、10〜100ミリモル、好ましくは11
〜80ミリモル、最も好ましくは11ミリモルの濃硫酸を0〜50℃、好ましくは5〜20
℃で滴下する。20〜100℃、好ましくは25℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌
した後、混合液をNaCl飽和溶液に注ぐ。生じた結晶を吸引ろ過し、乾燥する。 酢酸無水物の代わりに、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル
、トリクロロメタン、トルエン、ベンゼン又は1,4-ジオキサンを用いることが可
能であり、濃硫酸の代わりに発煙硫酸、三酸化イオウ、クロロ硫酸塩又はその組
合わせを用いてもよい。
、最も好ましくは4 mlの酢酸無水物に溶解し、10〜100ミリモル、好ましくは11
〜80ミリモル、最も好ましくは11ミリモルの濃硫酸を0〜50℃、好ましくは5〜20
℃で滴下する。20〜100℃、好ましくは25℃で2〜16時間、好ましくは5時間撹拌
した後、混合液をNaCl飽和溶液に注ぐ。生じた結晶を吸引ろ過し、乾燥する。 酢酸無水物の代わりに、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル
、トリクロロメタン、トルエン、ベンゼン又は1,4-ジオキサンを用いることが可
能であり、濃硫酸の代わりに発煙硫酸、三酸化イオウ、クロロ硫酸塩又はその組
合わせを用いてもよい。
【００１５】ベンゾチオフェン-3-硫酸塩化物(V)の合成:
10ミリモルのベンゾチオフェン-3-スルホン酸を10〜500ミリモル、好ましくは
90ミリモルのオキシ塩化リン及び8〜50ミリモル、好ましくは10ミリモルの五塩
化リンと順次合わせ、20〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時
間加熱する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、氷水を添加する。エーテル
で抽出した後、合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で除去する。得られた粗生成物を精製せずに次の工程で用いる。 オキシ塩化リン/五塩化リンの混合液の代わりに、塩化チオニル、五塩化リン
、リン酸/塩素の混合液又はホスゲンを用いることも可能である。反応は、希釈
液の酢酸エチル、水、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン
、DMF、ヘキサン又はジクロロエタン中で行うこともできる。
90ミリモルのオキシ塩化リン及び8〜50ミリモル、好ましくは10ミリモルの五塩
化リンと順次合わせ、20〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時
間加熱する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、氷水を添加する。エーテル
で抽出した後、合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
で除去する。得られた粗生成物を精製せずに次の工程で用いる。 オキシ塩化リン/五塩化リンの混合液の代わりに、塩化チオニル、五塩化リン
、リン酸/塩素の混合液又はホスゲンを用いることも可能である。反応は、希釈
液の酢酸エチル、水、アセトニトリル、N,N-ジメチルアセトアミド、スルホラン
、DMF、ヘキサン又はジクロロエタン中で行うこともできる。
【００１６】ベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸の合成
:
10ミリモルのクロロスルホニルベンゾチオフェン、10〜100ミリモル、好まし
くは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアミノ酢酸及び10〜100ミリ
モル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルの水酸化ナトリウ
ムを16 mlの水と16 mlのトルエンに溶解する。反応混合液を0〜110℃、好ましく
は65℃で2〜16時間撹拌し、次に相を分離する。水相を2N塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。 水酸化ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム又は水素化ナトリウムを用いることが可能であり、トルエンの代わりに
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン
、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、エタノール、メタノール、酢酸エチル又は
アセトニトリルを用いることが可能である。
くは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルのアミノ酢酸及び10〜100ミリ
モル、好ましくは11〜30ミリモル、最も好ましくは12ミリモルの水酸化ナトリウ
ムを16 mlの水と16 mlのトルエンに溶解する。反応混合液を0〜110℃、好ましく
は65℃で2〜16時間撹拌し、次に相を分離する。水相を2N塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させる。残留物をクロマトグラフィーで精製する。 水酸化ナトリウムの代わりに、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム又は水素化ナトリウムを用いることが可能であり、トルエンの代わりに
、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン
、ジオキサン、アセトン、ベンゼン、エタノール、メタノール、酢酸エチル又は
アセトニトリルを用いることが可能である。
【００１７】ベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸(VI)の環化:
10ミリモルのベンゾチオフェン-3-スルホニルアミノ酢酸を10〜200 g、好まし
くは40 gのポリリン酸と合わせ、20〜110℃、好ましくは75〜95℃で2〜16時間、
好ましくは5時間撹拌する。次に、反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。
残留物をクロマトグラフィーで精製する。方法2 図式2
くは40 gのポリリン酸と合わせ、20〜110℃、好ましくは75〜95℃で2〜16時間、
好ましくは5時間撹拌する。次に、反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。合わせた有機抽出液を硫酸二ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。
残留物をクロマトグラフィーで精製する。方法2 図式2
【００１８】
【化４】
【００１９】
方法1において中間化合物として調製した式(V)の化合物を第一級アミンと反応
させて式(VII)の化合物を形成し、次に強酸の存在下に式R2R9C=Oの化合物を添加
することにより環化して標的化合物(I)を形成する。 R1及びR2が水素である式(I)の化合物を調製するためにパラホルムアルデヒド
、トリオキサン又はホルマリンを用いることができ、強酸としてメタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸を用いることができる。 図式2に示される本発明の一般合成は、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)によって
以下に記載される。対応するインドール又はベンゾフラン誘導体と同じように方
法が行われ得る。
させて式(VII)の化合物を形成し、次に強酸の存在下に式R2R9C=Oの化合物を添加
することにより環化して標的化合物(I)を形成する。 R1及びR2が水素である式(I)の化合物を調製するためにパラホルムアルデヒド
、トリオキサン又はホルマリンを用いることができ、強酸としてメタンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸又はポリリン酸を用いることができる。 図式2に示される本発明の一般合成は、ベンゾチオフェン誘導体(A=S)によって
以下に記載される。対応するインドール又はベンゾフラン誘導体と同じように方
法が行われ得る。
【００２０】ベンゾチオフェンスルホンアミド(VII)の合成
:
10ミリモルのクロロベンゾチオフェンスルホン酸(V)を第一級アミンアルコー
ル溶液(10〜1000ミリモル/5〜200 ml、例えば、200ミリモル/50 mlエタノール)
と合わせ、次に0〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時間加熱す
る。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで精製する。 アルコール溶媒の代わりに、トルエン、ベンゼン、トリクロロメタン、ジクロ
ロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、酢酸
無水物、アセトン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン又はヘキサンを用いることが可能である。
ル溶液(10〜1000ミリモル/5〜200 ml、例えば、200ミリモル/50 mlエタノール)
と合わせ、次に0〜100℃、好ましくは還流で2〜16時間、好ましくは5時間加熱す
る。次に、反応混合液を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィーで精製する。 アルコール溶媒の代わりに、トルエン、ベンゼン、トリクロロメタン、ジクロ
ロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水、アセトニトリル、酢酸
無水物、アセトン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン又はヘキサンを用いることが可能である。
【００２１】ベンゾチオフェンスルホンアミド(VII)の標的化合物(I)への環化:
10ミリモルのベンゾチオフェンスルホンアミドを0〜100 ml、好ましくは20〜8
0 ml、最も好ましくは約40 mlのメタンスルホン酸に溶解し、0〜100 ml、好まし
くは約12 mlのトリフルオロ酢酸中の3〜50ミリモル、好ましくは4〜30ミリモル
、最も好ましくは5ミリモルのトリオキサンの溶液と合わせる。反応混合液を20
〜100℃、好ましくは30〜80℃、最も好ましくは35℃で2〜16時間、好ましくは5
時間撹拌し、次に氷水に注ぐ。エーテルで抽出し合わせた有機抽出液をNa2SO4で
乾燥した後、その溶液を蒸発濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製す
る。 トリオキサンの代わりに、パラホルムアルデヒド又はホルマリンを用いること
が可能であり、トリフルオロ酢酸の代わりに、三フッ化ホウ素、ジエチルエーテ
ル、酢酸、ポリリン酸、リン酸又は硫酸を用いることが可能である。酢酸無水物
又はジクロロメタンは、溶媒として用いることができる。 一般式(I)の新規な化合物は、下記の合成例と同じように合成することができ
る。しかしながら、これらの実施例は、単に手順の例として本発明を具体的に説
明するものであり、それらの内容に限定されない。
0 ml、最も好ましくは約40 mlのメタンスルホン酸に溶解し、0〜100 ml、好まし
くは約12 mlのトリフルオロ酢酸中の3〜50ミリモル、好ましくは4〜30ミリモル
、最も好ましくは5ミリモルのトリオキサンの溶液と合わせる。反応混合液を20
〜100℃、好ましくは30〜80℃、最も好ましくは35℃で2〜16時間、好ましくは5
時間撹拌し、次に氷水に注ぐ。エーテルで抽出し合わせた有機抽出液をNa2SO4で
乾燥した後、その溶液を蒸発濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製す
る。 トリオキサンの代わりに、パラホルムアルデヒド又はホルマリンを用いること
が可能であり、トリフルオロ酢酸の代わりに、三フッ化ホウ素、ジエチルエーテ
ル、酢酸、ポリリン酸、リン酸又は硫酸を用いることが可能である。酢酸無水物
又はジクロロメタンは、溶媒として用いることができる。 一般式(I)の新規な化合物は、下記の合成例と同じように合成することができ
る。しかしながら、これらの実施例は、単に手順の例として本発明を具体的に説
明するものであり、それらの内容に限定されない。
【００２２】4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン 3,3-ジオキシドの合 成(実施例1) 工程1: ベンゾチオフェン-3-スルホン酸ナトリウム:
20 gのベンゾチオフェンを25 mlの酢酸無水物に入れ、5℃まで冷却し、それに
8.7 mlの濃硫酸を徐々に添加する。周囲温度で2時間の反応時間後、その溶液を4
00 mlの氷水に注ぎ、次に250 mlのジエチルエーテルで洗浄する。NaClを添加す
ることにより水溶液から生成物を分離し、沈殿した白色固形物を吸引ろ過し、60
℃の乾燥している戸棚で乾燥する。収量: 26 g。
8.7 mlの濃硫酸を徐々に添加する。周囲温度で2時間の反応時間後、その溶液を4
00 mlの氷水に注ぎ、次に250 mlのジエチルエーテルで洗浄する。NaClを添加す
ることにより水溶液から生成物を分離し、沈殿した白色固形物を吸引ろ過し、60
℃の乾燥している戸棚で乾燥する。収量: 26 g。
【００２３】工程2: 3-クロロスルホニル-1-ベンゾチオフェン:
180 gのベンゾチオフェン-3-スルホン酸ナトリウムを650 mlのオキシ塩化リン
に入れてから156 gの五塩化リンと合わせる。反応混合液を3.5時間還流した後、
減圧下で蒸留することにより過剰のオキシ塩化リンを除去する。残留物を800 ml
のクロロホルムに溶解し、生じた沈殿をろ過により分ける。ろ液を蒸発により濃
縮し、800 mlの石油エーテルに加熱しながら撹拌する。このように沈殿した結晶
性物質をろ別し、石油エーテルで洗浄し、35℃で乾燥する。 収量: 113 g、M.p.: 88-89℃。
に入れてから156 gの五塩化リンと合わせる。反応混合液を3.5時間還流した後、
減圧下で蒸留することにより過剰のオキシ塩化リンを除去する。残留物を800 ml
のクロロホルムに溶解し、生じた沈殿をろ過により分ける。ろ液を蒸発により濃
縮し、800 mlの石油エーテルに加熱しながら撹拌する。このように沈殿した結晶
性物質をろ別し、石油エーテルで洗浄し、35℃で乾燥する。 収量: 113 g、M.p.: 88-89℃。
【００２４】工程3: [(ベンゾチオフェン-3-スルホニル)メチルアミノ]酢酸:
6 gのNaOH、23.27 gの3-クロロスルホニル-ベンゾチオフェン及び13.36 gのサ
ルコシンを200 mlのトルエンと200 mlの水の混合液に添加し、60℃で6.5時間撹
拌する。処理するために、水相を分離し、有機相を100 mlの2 N NaOH溶液で抽出
する。合わせた水相を濃塩酸で酸性にし、次に300 mlの酢酸エチルで２回抽出す
る。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を蒸発により濃
縮する。得られた粗生成物を100 mlのジクロロエタンから再結晶する。収量: 13
.14 g、M.p.: 139-140℃。
ルコシンを200 mlのトルエンと200 mlの水の混合液に添加し、60℃で6.5時間撹
拌する。処理するために、水相を分離し、有機相を100 mlの2 N NaOH溶液で抽出
する。合わせた水相を濃塩酸で酸性にし、次に300 mlの酢酸エチルで２回抽出す
る。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を蒸発により濃
縮する。得られた粗生成物を100 mlのジクロロエタンから再結晶する。収量: 13
.14 g、M.p.: 139-140℃。
【００２５】工程4: 4,5-ジヒドロ-4-メチル-3,3-ジオキシドチエノ[2,3,4-ij][2,3]ベンゾ
チアジン: 110 gのポリリン酸を10.5 gの[(ベンゾチオフェン-3-スルホニル)メチルアミ
ノ]酢酸と合わせ、70-75℃で75分間撹拌し、そのときガスが激しく発生する。反
応混合液を1リットルの温水に入れて撹拌し、250 mlの塩化メチレンで抽出する
。合わせた有機相を300 mlの2 N NaOH溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発後に残存している残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量:
3.8 g、M.p.: 149-150℃。
チアジン: 110 gのポリリン酸を10.5 gの[(ベンゾチオフェン-3-スルホニル)メチルアミ
ノ]酢酸と合わせ、70-75℃で75分間撹拌し、そのときガスが激しく発生する。反
応混合液を1リットルの温水に入れて撹拌し、250 mlの塩化メチレンで抽出する
。合わせた有機相を300 mlの2 N NaOH溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾
燥する。蒸発後に残存している残留物をクロマトグラフィーで精製する。収量:
3.8 g、M.p.: 149-150℃。
【００２６】4-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオキシドの合 成(実施例2):
1.90 gのN-エチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-スルホンアミドを25 mlのメタンス
ルホン酸に35℃で溶解し、8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.29 gのトリオキサンの
溶液と合わせる。周囲温度で2.5時間撹拌した後、反応混合液を400 mlの氷水に
注ぐ。生成した固形物をろ過により分離し、200 mlの水で洗浄し、400 mlのエタ
ノール/イソプロパノール(1:1)に温めつつ溶解し、ろ過することにより固形分残
留物から分離する。ろ液を濃縮した後に残っている残留物をクロマトグラフィー
で精製する。収量: 0.82 g、M.p.: 156℃。
ルホン酸に35℃で溶解し、8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.29 gのトリオキサンの
溶液と合わせる。周囲温度で2.5時間撹拌した後、反応混合液を400 mlの氷水に
注ぐ。生成した固形物をろ過により分離し、200 mlの水で洗浄し、400 mlのエタ
ノール/イソプロパノール(1:1)に温めつつ溶解し、ろ過することにより固形分残
留物から分離する。ろ液を濃縮した後に残っている残留物をクロマトグラフィー
で精製する。収量: 0.82 g、M.p.: 156℃。
【００２７】8-クロロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオ
キシドの合成(実施例3) : 0.2 gの7-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で3 m
lのメタンスルホン酸に溶解し、0.9 mlのトリフルオロ酢酸中の0.03 gのトリオ
キサンの溶液と合わせる。35℃で2時間後、反応混合液を100 mlの氷水に注ぎ、
水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で
蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p.: 146℃。
キシドの合成(実施例3) : 0.2 gの7-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で3 m
lのメタンスルホン酸に溶解し、0.9 mlのトリフルオロ酢酸中の0.03 gのトリオ
キサンの溶液と合わせる。35℃で2時間後、反応混合液を100 mlの氷水に注ぎ、
水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で
蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p.: 146℃。
【００２８】6-フルオロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジ
オキシドの合成(実施例4): 0.37 gの5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で
5.9 mlのメタンスルホン酸に溶解し、1.8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.06 gのト
リオキサンの溶液と合わせる。35℃で2.5時間撹拌した後、反応混合液を 100 ml
の氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾
燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.22 g、
M.p.: 175℃。
オキシドの合成(実施例4): 0.37 gの5-フルオロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを35℃で
5.9 mlのメタンスルホン酸に溶解し、1.8 mlのトリフルオロ酢酸中の0.06 gのト
リオキサンの溶液と合わせる。35℃で2.5時間撹拌した後、反応混合液を 100 ml
の氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾
燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.22 g、
M.p.: 175℃。
【００２９】6-クロロ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,3-ジオ
キシドの合成(実施例5): 0.60 gの5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを8.9 mlの
メタンスルホン酸に35℃で溶解し、2.7 mlのトリフルオロ酢酸中の0.09 gのトリ
オキサンの溶液と合わせる。35℃で3時間撹拌した後、反応混合液を100 mlの氷
水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し
、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.30 g、M.p.
: 196℃。
キシドの合成(実施例5): 0.60 gの5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-スルホン酸メチルアミドを8.9 mlの
メタンスルホン酸に35℃で溶解し、2.7 mlのトリフルオロ酢酸中の0.09 gのトリ
オキサンの溶液と合わせる。35℃で3時間撹拌した後、反応混合液を100 mlの氷
水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し
、減圧下で蒸発させた後、クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.30 g、M.p.
: 196℃。
【００３０】1,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-3-チア-1,4-ジアザアセナフチレン-3,3-ジオキ
シドの合成(実施例15): 4 gのN,N'-ジメチルインドール-3-スルホンアミドを100 mlのメタンスルホン
酸に35℃で溶解し、25 mlのトリフルオロ酢酸中の0.54 gのトリオキサンと合わ
せる。35℃で1時間撹拌した後、反応混合液を氷に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽
出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマ
トグラフィーで精製する。収量: 0.07 g、M.p.: 190℃。
シドの合成(実施例15): 4 gのN,N'-ジメチルインドール-3-スルホンアミドを100 mlのメタンスルホン
酸に35℃で溶解し、25 mlのトリフルオロ酢酸中の0.54 gのトリオキサンと合わ
せる。35℃で1時間撹拌した後、反応混合液を氷に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽
出する。合わせた有機抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた後、クロマ
トグラフィーで精製する。収量: 0.07 g、M.p.: 190℃。
【００３１】4-メチル-3,3-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-6- カルボニトリル(実施例16)
1 gの6-ブロモ-4-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-ジチア-4-アザアセナフチレン-3,
3-ジオキシドを0.32 gのシアン化銅(I)と10 mlのピリジンに添加する。反応混合
液を190℃で7時間加熱し、次に10 mlのアンモニア溶液に注ぎ、水とエーテル(そ
れぞれ30 ml)と合わせる。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を10 ml
の希塩酸で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥する。その溶液を減圧下で蒸発させた後、
クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p. 238℃。 上記方法と同じようにPhがフェニルである式IAの下記化合物が特に得られる。
3-ジオキシドを0.32 gのシアン化銅(I)と10 mlのピリジンに添加する。反応混合
液を190℃で7時間加熱し、次に10 mlのアンモニア溶液に注ぎ、水とエーテル(そ
れぞれ30 ml)と合わせる。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を10 ml
の希塩酸で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥する。その溶液を減圧下で蒸発させた後、
クロマトグラフィーで精製する。収量: 0.06 g、M.p. 238℃。 上記方法と同じようにPhがフェニルである式IAの下記化合物が特に得られる。
【００３２】
表１
【００３３】
【化５】
【００３４】
【００３５】
表1続き
【００３６】
一般式(I)の化合物は、治療分野において広範囲の用途を特徴とすることがわ
かった。AMPA受容体の正のモジュレーションが一部果たしている用途について特
に述べなければならない。 AMPA受容体モジュレーターとしての本発明の化合物の作用は、機能性AMPA受容
体を発現させる細胞について電気生理学的に測定した。試験物質がアゴニスト誘
導電流に対して正のアロステリック作用を有するかを知るために研究を行った。 0.3μモル〜300μモルの濃度で試験を行った。
かった。AMPA受容体の正のモジュレーションが一部果たしている用途について特
に述べなければならない。 AMPA受容体モジュレーターとしての本発明の化合物の作用は、機能性AMPA受容
体を発現させる細胞について電気生理学的に測定した。試験物質がアゴニスト誘
導電流に対して正のアロステリック作用を有するかを知るために研究を行った。 0.3μモル〜300μモルの濃度で試験を行った。
【００３７】
表2: アゴニスト誘導電流の増強(+ 良好な活性、++ 非常に良好な活性)
【００３８】
新規な化合物は、機能するためにAMPA受容体が必要である神経回路網が損傷又
は機能が制限されている疾患又は症状にも使用し得る。 従って、一般式(I)の化合物は、痴呆、神経変性疾患、いろいろな原因の脳虚
血、好ましくは精神分裂病又は学習障害や記憶障害にも使用し得る。 てんかん、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳水腫、筋萎縮性側索硬
化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、性機能障害、感覚/運動機能障害、
記憶形成、多動行動変化(特に子供)、低血圧、心筋梗塞、脳圧(高頭蓋内圧)、虚
血性又は出血性発作、心停止の全脳虚血、急性又は慢性神経病性疼痛、糖尿病性
ポリニューロパシー、耳鳴、周産期仮死、精神病、パーキンソン病又はうつ病、
又は関連の不安状態も含まれる。 新規な化合物は、同様の徴候に用いられるもののような他の活性物質、例えば
、神経弛緩剤、向知性剤、精神刺激剤等と共に投与することができる。局所的に
、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に又は吸入で投与することができる
。更に、一般式Iの化合物又はその塩は、他の種類の活性物質と組合わせること
もできる。
は機能が制限されている疾患又は症状にも使用し得る。 従って、一般式(I)の化合物は、痴呆、神経変性疾患、いろいろな原因の脳虚
血、好ましくは精神分裂病又は学習障害や記憶障害にも使用し得る。 てんかん、低血糖症、低酸素症、無酸素症、脳外傷、脳水腫、筋萎縮性側索硬
化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、性機能障害、感覚/運動機能障害、
記憶形成、多動行動変化(特に子供)、低血圧、心筋梗塞、脳圧(高頭蓋内圧)、虚
血性又は出血性発作、心停止の全脳虚血、急性又は慢性神経病性疼痛、糖尿病性
ポリニューロパシー、耳鳴、周産期仮死、精神病、パーキンソン病又はうつ病、
又は関連の不安状態も含まれる。 新規な化合物は、同様の徴候に用いられるもののような他の活性物質、例えば
、神経弛緩剤、向知性剤、精神刺激剤等と共に投与することができる。局所的に
、経口的に、経皮的に、経鼻的に、非経口的に又は吸入で投与することができる
。更に、一般式Iの化合物又はその塩は、他の種類の活性物質と組合わせること
もできる。
【００３９】
一般式(I)の化合物は、それだけで又は本発明の他の活性物質と共に投与する
ことができ、他の薬理的活性物質と共に投与することもできる。適切な製剤とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤 - 特に注射用液(s.c.、i.v.、i.
m.)又は輸液 エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤が挙げられる。医薬的に活性
な化合物の含量は、全体として0.1〜90 wt.%、好ましくは0.5〜50 wt.%の組成物
の範囲内で、即ち、下で指定される用量範囲を達成するのに十分な量でなければ
ならない。 適切な錠剤は、例えば、活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はア
ルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸
マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース
、フタル酸酢酸セルロース、又は酢酸ポリビニルのような放出を遅らせる薬剤と
を混合することにより得ることができる。 コーティング錠剤は、錠剤と同じように製造されたコアを錠剤コーティングに
通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク
、二酸化チタン又は砂糖で被覆することにより調製することができる。放出遅延
を得るために又は禁忌を予防するために、コアは多くの層からなっていてもよい
。同様に、錠剤コーティングは、放出遅延を達成するために多くの層からなるこ
ともでき、上記錠剤用賦形剤を用い得る。
ことができ、他の薬理的活性物質と共に投与することもできる。適切な製剤とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤 - 特に注射用液(s.c.、i.v.、i.
m.)又は輸液 エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤が挙げられる。医薬的に活性
な化合物の含量は、全体として0.1〜90 wt.%、好ましくは0.5〜50 wt.%の組成物
の範囲内で、即ち、下で指定される用量範囲を達成するのに十分な量でなければ
ならない。 適切な錠剤は、例えば、活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はア
ルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸
マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース
、フタル酸酢酸セルロース、又は酢酸ポリビニルのような放出を遅らせる薬剤と
を混合することにより得ることができる。 コーティング錠剤は、錠剤と同じように製造されたコアを錠剤コーティングに
通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク
、二酸化チタン又は砂糖で被覆することにより調製することができる。放出遅延
を得るために又は禁忌を予防するために、コアは多くの層からなっていてもよい
。同様に、錠剤コーティングは、放出遅延を達成するために多くの層からなるこ
ともでき、上記錠剤用賦形剤を用い得る。
【００４０】
本発明の活性物質又はその組合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は
、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖又は香味増強剤、例
えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有することができる。ま
た、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁化補助剤又は粘稠剤、
脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒド
ロキシベンゾエートのような保存剤を含有することもできる。 注射用液や輸液は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシ安息香酸塩、
又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加することに
より、任意により乳剤及び/又は分散剤を用いて調製され、希釈剤として水が用
いられる場合には、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いられてもよく、
注射用バイアル又はアンプル又は輸液びんへ移される。
、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖又は香味増強剤、例
えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有することができる。ま
た、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような懸濁化補助剤又は粘稠剤、
脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はp-ヒド
ロキシベンゾエートのような保存剤を含有することもできる。 注射用液や輸液は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシ安息香酸塩、
又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加することに
より、任意により乳剤及び/又は分散剤を用いて調製され、希釈剤として水が用
いられる場合には、有機溶媒を溶媒和剤又は溶解助剤として用いられてもよく、
注射用バイアル又はアンプル又は輸液びんへ移される。
【００４１】
1種以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、
活性物質とラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合しゼラチン
カプセルに充填することにより調製することができる。 適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体
のようなこのために準備された担体と混合することによりつくることができる。 用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば、石
油留分）のような薬学的に許容しうる有機溶媒、植物油(例えば、落花生油、ご
ま油)、一又は多官能価アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担
体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合
成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸又はケイ酸塩)、砂糖(例えば、ショ糖、ラク
トース又はグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチル
セルロース、デンプン又はポリビニルピロリドン)又は滑沢剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はラウリル硫酸ナトリウム)が挙げ
られる。
活性物質とラクトース又はソルビトールのような不活性担体とを混合しゼラチン
カプセルに充填することにより調製することができる。 適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体
のようなこのために準備された担体と混合することによりつくることができる。 用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン類（例えば、石
油留分）のような薬学的に許容しうる有機溶媒、植物油(例えば、落花生油、ご
ま油)、一又は多官能価アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担
体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合
成鉱物粉末(例えば、高分散ケイ酸又はケイ酸塩)、砂糖(例えば、ショ糖、ラク
トース又はグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチル
セルロース、デンプン又はポリビニルピロリドン)又は滑沢剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はラウリル硫酸ナトリウム)が挙げ
られる。
【００４２】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口経路又は経皮経路、特に経口で投与され
る。経口投与の場合、錠剤は、上記担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム又はリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはジャガイ
モデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することができることは当然
のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又は
タルクのような滑沢剤は、打錠工程のために同時に用いることができる。水性懸
濁液の場合には、活性物質を上記賦形剤のほかに種々の香味増強剤又は着色剤と
組合わせることができる。 非経口用の場合、活性物質と適切な液体担体との溶液を用いることができる。 静脈内使用の用量は、1〜1000 mg/時間、好ましくは5〜500 mg/時間である。 しかしながら、体重、投与経路、薬剤に対する個々の応答、薬剤の種類又は薬
剤が投与される時間又は間隔によっては指定された量以外がしばしば必要である
。従って、ある場合には、上記最少投与量より少なく用いることが十分な量であ
ってもよく、ある場合には、上限を超えてもよい。多量を投与する場合、一日に
わたって少量の多回投与量に分けられることが勧められる。 次の製剤の実施例は、本発明を例示するものであり、範囲を制限するものでは
ない。
る。経口投与の場合、錠剤は、上記担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム又はリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはジャガイ
モデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することができることは当然
のことである。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム又は
タルクのような滑沢剤は、打錠工程のために同時に用いることができる。水性懸
濁液の場合には、活性物質を上記賦形剤のほかに種々の香味増強剤又は着色剤と
組合わせることができる。 非経口用の場合、活性物質と適切な液体担体との溶液を用いることができる。 静脈内使用の用量は、1〜1000 mg/時間、好ましくは5〜500 mg/時間である。 しかしながら、体重、投与経路、薬剤に対する個々の応答、薬剤の種類又は薬
剤が投与される時間又は間隔によっては指定された量以外がしばしば必要である
。従って、ある場合には、上記最少投与量より少なく用いることが十分な量であ
ってもよく、ある場合には、上限を超えてもよい。多量を投与する場合、一日に
わたって少量の多回投与量に分けられることが勧められる。 次の製剤の実施例は、本発明を例示するものであり、範囲を制限するものでは
ない。
【００４３】医薬製剤の実施例
A) 錠剤 1錠当たり
活性物質 100 mg
ラクトース 140 mg
トウモロコシデンプン 240 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
500 mg
微細活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンの一部を共に混合する。
混合物を篩過した後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練合し、湿塊を造
粒し、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシ
ウムを篩過し、共に混合する。混合物を圧縮して適切な形とサイズの錠剤を得る
。
混合物を篩過した後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練合し、湿塊を造
粒し、乾燥する。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシ
ウムを篩過し、共に混合する。混合物を圧縮して適切な形とサイズの錠剤を得る
。
【００４４】
B) 錠剤 1錠当たり
活性物質 80 mg
ラクトース 55 mg
トウモロコシデンプン 190 mg
ミクロクリスタリンセルロース 35 mg
ポリビニルピロリドン 15 mg
デンプングリコール酸ナトリウム 23 mg
ステアリン酸マグネシウム 2 mg
400 mg
微細活性物質、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセル
ロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、混合物を篩過し、残りのコーン
スターチと水と処理して顆粒を形成し、これを乾燥し、篩過する。デンプングリ
コール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧
縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
ロース及びポリビニルピロリドンを共に混合し、混合物を篩過し、残りのコーン
スターチと水と処理して顆粒を形成し、これを乾燥し、篩過する。デンプングリ
コール酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧
縮して適切なサイズの錠剤を形成する。
【００４５】
C) アンプル溶液
活性物質 50 mg
塩化ナトリウム 50 mg
注射用水 5 ml
活性物質をそれ自体のpH又は任意によりpH 5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナト
リウムを添加して等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質のない状態にし
、ろ液を無菌条件下でアンプルに移した後、滅菌し、融合により密封する。アン
プルは、5 mg、25 mg及び50 mgの活性物質を含有する。
リウムを添加して等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質のない状態にし
、ろ液を無菌条件下でアンプルに移した後、滅菌し、融合により密封する。アン
プルは、5 mg、25 mg及び50 mgの活性物質を含有する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
Ｃ０７Ｄ 513/16 Ｃ０７Ｄ 513/16
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ
，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)
，ＡＥ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，Ｌ
Ｖ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 ブレッヒ シュテファン マッティアス
ドイツ連邦共和国 88447 ヴァルトハウ
ゼン ミュラーヴェッヒ ９
(72)発明者 ツェーツィ アンゲロ
ドイツ連邦共和国 88400 ビベラッハ
アムリスヴィルシュトラッセ ７
Ｆターム(参考） 4C072 AA02 AA07 BB02 BB03 BB06
CC01 CC17 EE15 FF19 GG07
UU01
4C086 AA01 AA02 AA03 CB29 MA01
MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16
ZA18 ZA36
Claims (18)
- 【請求項１】 下記一般式(I)を有する化合物、又はその種々のエナンチオ
マー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。 【化１】 （式中、Aはイオウ原子、酸素原子、NH又はN-C1-C4アルキルであり、 R1は水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキ
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、フェニル-C1-C4-アルキル、-C1-C4 アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1 -C4アルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であり、 R2及びR9は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O- C1-C4-ア
ルキル及びC3-C6-シクロアルキルより選ばれる基であるか、又は、 R1及びR2は共にC2-C6-アルキレン橋であり、 R7及びR8は同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルであり、及
び R3、R4、R5及びR6は同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキ
ル、-SO2-NR7R8、-COOH、-CO-C1-C6-アルキル、-O-CO-C1-C4-アルキル、-CO-O-C 1 -C4-アルキル、-CO-NR7R8、-OH、-O-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル、-NR 7 R8及びハロゲン原子、-NO2、-SO2H又はC1-C4-アルキルでモノ又はポリ置換され
ていてもよいアリールより選ばれる基である。） - 【請求項２】 式中、 Aがイオウ原子、酸素原子又はN-C1-C2アルキルであり、 R1が水素原子、1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C6-アルキ
ル、-SO2H、-SO2-C1-C6-アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、
-O、-C1-C4-アルキル-NR7R8、-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-アルキル又はベンジル
より選ばれる基であり、 R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン原子で置
換されていてもよいC1-C6-アルキル、ハロゲン原子、-NO2、-SO2H、-SO2-C1-C6-
アルキル、-SO-C1-C6-アルキル、-CO-C1-C6-アルキル、-OH、-O-C1-C6-アルキル
、-S-C1-C6-アルキル、-C1-C4-アルキル-NR7R8又は-C1-C4-アルキル-O-C1-C4-ア
ルキルより選ばれる基であるか、又は、 R1及びR2が共にC3-C6-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、1個以上のハロゲン
原子で置換されていてもよいC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、ハロ
ゲン原子、-CN、-NO2、-SO2H、-SO3H、-SO2CH3、-SOCH3、-CO-C1-C4-アルキル、
-OH、-O-C1-C4-アルキル又は-S-C1-C4-アルキルより選ばれる基である、 請求項1記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジアステ
レオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項３】 式中、 Aがイオウ原子又はN-C1-C2-アルキルであり、 R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル又はベン
ジルであるか、又は R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、及び R3、R4、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル、CF3
、NO2、ベンジル、-SO2-C1-C4-アルキル、-SO3H及びハロゲン原子より選ばれる
基である、 請求項1又は2記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチオマー又はジ
アステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】 式中、 Aがイオウ原子又はN-CH3であり、 R1、R2及びR9が同じでも異なってもよく、水素原子又はC1-C4-アルキルである
か、又は R1及びR2が共にC3-C4-アルキレン橋であり、 R3、R5及びR6が同じでも異なってもよく、水素原子、C1-C4-アルキル及びハロ
ゲン原子より選ばれる基であり、及び R4が水素原子、ハロゲン原子又はC1-C4-アルキルである、 請求項1〜3のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその種々のエナンチ
オマー又はジアステレオマー、又は薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】 式中、R1がメチル、エチル、i-プロピル、n-ブチル又はベン
ジルである請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその種々
のエナンチオマー又は薬理学的に許容しうる塩。 - 【請求項６】 式中、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R2及びR9が水素原子であり、 R3が水素原子、メチル、CN及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R5が水素原子、メチル及びハロゲン原子より選ばれる基であり、 R4が水素原子であり、 R6が水素原子又はメチルである、 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、又はその薬理学的に許容
しうる塩。 - 【請求項７】 式中、 Aがイオウ原子であり、 R1がメチルであり、 R3が水素原子、フッ素原子又は塩素原子であり、 R2、R4、R5、R6、R9が水素原子である、 請求項1記載の一般式(I)の化合物、又はその薬理学的に許容しうる塩。
- 【請求項８】 医薬組成物として用いられる請求項1〜7のいずれか1項に記
載の一般式(I)の化合物。 - 【請求項９】 医薬組成物としての請求項8記載の一般式(I)の化合物の使用
。 - 【請求項１０】 神経保護作用を有する医薬組成物としての請求項8記載の
一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１１】 神経保護作用を有する医薬組成物としての請求項10記載の
一般式(I)の化合物。 - 【請求項１２】 神経変性疾患及び／又はいろいろな原因の脳虚血の治療及
び／又は予防用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の
一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１３】 精神分裂症の治療用医薬組成物を調製するための請求項1
〜7のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。 - 【請求項１４】 記憶障害の治療及び／又は予防用医薬組成物を調製するた
めの請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１５】 痴呆の治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜7のい
ずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。 - 【請求項１６】 請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有
効量を患者に投与することを特徴とする、神経変性疾患及び／又は脳虚血を治療
及び／又は予防する方法。 - 【請求項１７】 請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有
効量を患者に投与することを特徴とする、記憶障害及び／又は痴呆を治療及び／
又は予防する方法。 - 【請求項１８】 任意に慣用の賦形剤及び／又は担体と組み合わせてもよい
、活性物質として請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物又はその
生理的に許容しうる塩の1種以上を含有する医薬製剤。
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