CZ289468B6 - Thiazolobenzoheterocykly, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Thiazolobenzoheterocykly obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je s ra; R.sub.2.n. je vod k nebo alkyl; -R.sub.3.n.-R.sub.4.n.-R.sub.5.n.-R.sub.6.n.- je °et zec vzorce -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CO-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH(R.sub.8.n.)-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-S-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-SO-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-SO.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-N(R.sub.9.n.)-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CO-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-CH(R.sub.8.n.)-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-S-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-SO-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-SO.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-C(alk) (alk')-S-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-C(alk) (alk')-SO-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-C(alk) (alk')-SO.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH(R.sub.10.n.)-S-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH-(R.sub.10.n.)-SO-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH-(R.sub.10.n.)-SO.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-N-(R.sub.9.n.)-CH.sub.2.n.- nebo -CH.sub.2.n.-CO-N-(R.sub.9.n.)-CH.sub.2.n.-; R.sub.7.n. je polyfluoralkyl nebo polyfluoralkoxyl; R.sub.8.n. je hydroxyl; R.sub.9.n. je vod k nebo alkyl nebo benzyl; R.sub.10.n. je alkyl, -CH.sub.2.n.OH, -COOalk, -COOH nebo -CONH.sub.2.n., jejich izomery, racemick slou eniny, enantiomery, jejich soli, zp soby jejich p° pravy a l iva, kter je obsahuj . Slou eniny p sob proti k°e m a zasahuj do glutamatergn ho p°enosu..sub. .n.\

Description

Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I:

jejich izomerů, racemátů, enantiomerů, jejich solí, způsobu jejich přípravy a léčiv, která je obsahují.

Dosavadní stav techniky

EP 0 374 040 popisuje deriváty imino-2-benzothiazolinu, které mají podobnou aktivitu; jako sloučeniny podle vynálezu, a dále popisuje léčení neurodegenerativních onemocnění nebo onemocnění centrálního nervového systému.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, kde:

Ri je atom síry,

R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, —R₃—R4“R5—Ró~ je retezec vzorce —CH₂—CH₂—CH₂—CH2—, —CH?—CH₂—CH₂—CO—, —CH2-CH2— CH₂-CH(R₈}-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH₂-CH₂-CHr-SO2-, -CH₂-CH₂CH2-O-, -CHH3H₂-CH2-N(R₉)_, -CHj-CHr-CO-CHj, -CH^Hj-CHCRgj-CHj-, -CH₂CH2-S-CH2-, -CH₂-CH2-SO-CH₂- -CH2-CH2-SO2-CH2-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH2-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO-CH2-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO2-CH₂-, -CH₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, -CH₂CH-(Rio)-SO-CH2-, -CHz-CH-fR^j-SOz-CHz-, -CHj-C^-O-CH-r-, -CH2-CHr-N-(R₉>CH₂-nebo-CH₂-CO-N-(R9)-CH2-,

R₇ je polyfluoralkylová skupina nebo polyfluoralkoxyskupina,

Rg je hydroxylová skupina,

R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina,

R₁₀ je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH nebo skupina -CONH₂, alkje alkylová skupina, alk'je alkylová skupina.

-1 CZ 289468 B6

Pokud není uvedeno jinak, v definicích uvedených výše a níže alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a má přímý nebo rozvětvený řetězec.

Mezi polyfluoralkylové skupiny patří trifluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina, 1,1,2,2-tetrafluorethylová skupina, perfluorethylová skupina, perfluorpropylová skupina a perfluorbutylová skupina.

Mezi polyfluoralkoxyskupiny patří trifluormethoxyskupina, perfluorethoxyskupina, 2,2,2trifluorethoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupina, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxyskupina, perfluorpropoxyskupina a perfluorbutoxyskupina.

Mezi výhodné polyfluoralkylové skupiny a polyfluoralkoxyskupiny patří trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina a pentafluorethoxyskupina.

Předkládaný vynález se dále týká solí sloučenin vzorce I s anorganickými a organickými kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jedno nebo více asymetrických center se vyskytují v izomemích formách; tyto izomery a směsi tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Racemáty a enantiomery těchto sloučenin tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde Ri je atom síry, R₂ je atom vodíku, -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH₂—CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH-(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂S-, -CH₂-CHHZH₂-O-, -CHj-CHz-CHj-NÍR,)-, -CH₂-CH₂-CO-€H₂-, -CH₂-CH₂-CH(R₈)CH₂-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, -CH₂-CH₂O-CH₂—, -CH₂-CH₂-N-(R₉>-CH₂- nebo -CHr-CO-N-^j-CHr-,

R₇ je polyfluoralkylové nebo polyfluoralkoxylová skupina,

Rg je hydroxylová skupina, R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina a R10 je alkylová skupina, skupina COOalk nebo skupina CONH₂, se mohou připravit pomocí reakce thiokyanátu alkalického kovu s derivátem obecného vzorce II:

R

kde R₇ má stejný význam, jako ve vzorci I a -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH₂-C1I₂-CH₂CHr-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH-(R₈>-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂CH₂-O_, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉>-, -CHr-CHr-CO-CHr-, -CH₂-CH₂-CH(R₈)-CH₂-, -CH₂CHz-S-CHz-, -CHr-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R_1Q}-S-CH₂-, -CHr-CHr-O-CH₂-CH₂-CHr-N-(R₉)-CH₂- nebo -CH₂-CO-N-(R₉)-CH₂-,

R₇ je polyfluoralkylové nebo polyfluoralkoxylová skupina,

Rg je hydroxylová skupina, R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina a R₁₍) je alkylová skupina, skupina COOalk nebo skupina CONH₂, alk a alk' je alkylová skupina.

Tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti bromu, chloru, chloramidu nebo chloridu měďnatého, v organickém rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě 15 °C až teplotě varu reakčního média. Jako thiokyanát alkalického kovu je výhodné použít thiokyanát draselný.

-2CZ 289468 B6

Deriváty vzorce II jsou nové a jako takové tvoří součást podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny vzorce I, kde R₂ je alkylová skupina, se mohou připravit pomocí alkylace odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku.

Tato alkylace se provádí jakýmkoli způsobem, který umožňuje alkylaci iminové funkční skupiny. Způsob se s výhodou provádí pomocí derivátu Ra-X, kde Ráje alkylová skupina a X je reaktivní skupina, jako je atom halogenu (s výhodou atom chloru, atom bromu nebo atom jodu) nebo tosyloxyskupina, v inertním organickém rozpouštědle, jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například ethanol, propanol nebo butanol), keton (například aceton nebo methylethylketon) nebo dimethylformamid, v přítomnosti báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný), při teplotě 20 °C až teplotě varu reakčního média.

Sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4-R5-IU- je řetězec vzorce -CH₂-CH2-CH(R₈)-CH2- nebo -CH₂-CH₂-CH₂-CH(Rg)- a R_g je hydroxylová skupina, se mohou také získat redukcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina a -R3-R4-R5-IU- je řetězec vzorce -CH2-CH2-CO-CH2- nebo -CH₂-CH₂CH2-CO-.

Tato reakce se provádí jakýmkoli způsobem, který umožňuje převést keton na alkohol. Způsob se obvykle provádí pomocí tetrahydridoboritanu sodného, v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě 0 až 25 °C.

Sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina a -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-, -CH2-CH2-SO-CH2-, -CH₂-CH₂-SO2CHr-, -CH2-C(alk)(alk')-SO-CH^, -CHz-QalkXalťj-SOr-CHr-, -CHz-CH-ÍR^j-SO-CHz-CHr-CH-^Rioj-SOz-CHa-, se mohou připravit oxidací sloučeniny vzorce I, kde -R3-R4-R5Ré- je řetězec vzorce -CH₂-CHr-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CHj-CíalkXalUj-S-CHznebo —CH2—CH—(Rio)—S—CH2-·.

Tato oxidace se provádí podle známých postupů oxidace derivátů obsahujících síru podle M. Hudlický, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograf, 186, 252-263 (1990). Způsob se například provádí pomocí působení organické peroxokyseliny nebo soli takové kyseliny (peroxokarboxylové kyseliny nebo peroxosulfonové kyseliny, zejména peroxobenzoové kyseliny, 3-chlorperbenzoové kyseliny, 4-nitroperbenzoové kyseliny, peroctové kyseliny, pertrifluoroctové kyseliny permravenčí kyseliny nebo monoperftalové kyseliny) nebo anorganických perkyselin nebo solí těchto kyselin (například dikyseliny jodisté nebo kyseliny peroxosírové), v inertním rozpouštědle, jako jsou chlorovaná rozpouštědla (například chloroform, dichlormethan), při teplotě 0 až 25 °C. Může se také použít peroxid vodíku nebo jodistan (například jodistan sodný), v inertním rozpouštědle, jako je nižší alifatický alkohol, voda nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě 0 až 20 °C. Je také možné provádět tento způsob pomocí terc.butylhydroperoxidu v přítomnosti tetraizopropoxidu titanu nebo oxonu® (Peroxymonosíran draselný), v nižším alifatickém alkoholu nebo ve směsi vody a alkoholu, při teplotě okolo 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4-R5-R6-je řetězec vzorce -CH₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, kde R₎₀ je skupina -CHr-OH, se mohou připravit redukcí odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4Rr-Ró-je řetězec vzorce -CH₂-CH(Ri_O)-S-CH₂-, kde R10 je skupina -COOalk.

Tato reakce se provádí pomocí známých postupů, které umožňují získat alkohol z odpovídajícího esteru. S výhodou se způsob provádí pomocí tetrahydridoboritanu sodného, v alkoholu, jako je ethanol, při teplotě varu reakčního média.

-3CZ 289468 B6

Sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -Rj-Rf-Rj—Ré- je řetězec vzorce -CH₂-CH(R_IO)-S-CH₂-, kde Rio je skupina -COOH, se mohou připravit pomocí hydrolýzy odpovídající sloučeniny vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R₃Rí-Rs-Ró-je řetězec vzorce -CH₂-CH(R|₀)-S-CH2-, kde Rio je skupina -COOalk.

Tato reakce se provádí pomocí jakéhokoli způsobu umožňujícího převést ester na odpovídající kyselinu. Způsob se obecně provádí pomocí hydroxidu alkalického kovu (například hydroxidu sodného), v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol), při teplotě 15 °C až teplotě varu reakčního média.

Deriváty vzorce II, kde -R3-R4-R5-R5- je řetězec vzorce -CHt-CíL-CIT-CI-T- a R₇ je polyfluoralkylová skupina nebo polyfluoralkoxyskupina se mohou připravit pomocí reakce 1,4dihalogenbutanu s lithným derivátem 4-polyfluoralkyIanilinu nebo 4-polyfluoralkoxyanilinu, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, a potom se odstraní chránící skupiny.

Tato reakce se obvykle provádí v tetrahydrofuranu, při teplotě -78 °C. Je výhodné chránit aminoskupinu ve formě terc.butylkarbamátu; v tomto případě se odstranění chránící skupiny provádí pomocí kyseliny trifluoroctové, v inertním organickém rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan), při teplotě okolo 20 °C. S výhodou se použije l-chlor-4-jodbutan. Lithný derivát se získá pomocí reakce terc.butyllithia v pentanu s 4polyfluoralkylanilinem nebo 4-polyfluoralkoxyanilinem, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, v tetrahydrofuranu při -78 °C.

4- Polyfluoralkylanilin a 4-polyfluoralkoxyanilin jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit pomocí použití nebo úpravy způsobů popsaných vJ. Org. Chem., 29, 1 (1964) a v patentech US 3 920 444, US 2 436 100, DE 2 606 982, EP 205 821 a EP 546 391.

Deriváty vzorce II, kde -R₃“R4-R₅-R₆- je řetězec vzorce -CH₂-CH₂-CH₂-S~, -CHr-ClT-CH?O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH2-C(alk)(alk')-S-CH^, -CHr-CH(Rio)-

5- CH₂-, kde R10 je alkylová skupina, -CH₂-CH₂-O-CHt- nebo -CH₂-CH₂-N(R9)-CH2-, se mohou připravit redukcí derivátu vzorce III:

kde R₇ má stejný význam, jako ve vzorci I a -R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CHt-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂-S-CH₂-, -QalkXalťj-S-CHr-, -CH(R₁₀)-S-CH₂-, kde R|₀ je alkylová skupina, -CHr-O-CHr- nebo -CH₂-N(R₉)-CH2-, kde R₉ má stejný význam, jako ve vzorci I.

Tato reakce se obvykle provádí pomocí redukčního činidla, jako je tetrahydridohlinitan lithný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolo 20 °C nebo komplex boran-dimethylsulfíd, v inertním rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě varu reakčního média.

Deriváty vzorce III, kde -Ri-Rs-R;- je řetězec vzorce -C(alk)(alk')-S-CH2-, -CH(Ri₀)-SCH₂~, kde R]o je alkylová skupina se mohou získat pomocí cyklizace derivátu vzorce IV:

-4CZ 289468 B6

kde je aminoskupina popřípadě chráněná a buď Rb je atom síry, Rc, Rd a Re jsou každý atom vodíku nebo alkylová skupina a R₇ má stejný význam, jako ve vzorci I, nebo Rb je atom selenu, Rc a Rd jsou každý atom vodíku a Reje alkylová skupina. S výhodou je aminoskupina chráněna ve formě terc.butylkarbamátu. Pokud je Re alkylová skupina, cyklizace se obvykle provádí pomocí kyseliny trifluoroctové, v inertním organickém rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například chloroform nebo dichlormethan) při teplotě okolo 20 °C nebo alternativně pomocí paratoluensulfonové kyseliny, v toluenu, při teplotě varu reakčního média. Pokud je Re atom vodíku, cyklizační reakce se s výhodou provádí v xylenu, pomocí zahřívání reakčního média k varu.

Deriváty vzorce IV, kde Re je alkylová skupina, se mohou připravit pomocí reakce síry nebo selenu a potom derivátu Hal-CRcRd-COOalk, kde Hal je atom halogenu, Rc a Rd mají stejný význam, jako je uvedeno výše, s lithným derivátem 2-methyl-4-polyfluoralkylanilinu nebo 2methyl-4-polyfluoralkoxyanilinu, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, s výhodou ve formě terc.butylkarbamátu, v tetrahydrofuranu, při teplotě -70 až 20 °C. Lithný derivát 2-methyl-4polyfluoralkylanilinu nebo 2-methyl—4-polyfluoralkoxyanilinu, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, se může připravit pomocí reakce terc.butyllithia s 2-methyl-4-polyfluoralkylanilinem nebo 2-methyl-4-polyfluoralkoxyanilinem, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, v tetrahydrofuranu, při teplotě okolo -70 °C. Deriváty vzorce IV, kde Re je atom vodíku, se mohou získat pomocí hydrolýzy odpovídajícího derivátu vzorce IV, kde Re je alkylová skupina. Tato hydrolýza se obecně provádí pomocí hydroxidu sodného, v ethanolu, při teplotě 15 °C až teplotě varu reakčního média.

2-Methyl—4-polyfluoralkylanilin nebo 2-methyl-4-polyfluoralkoxyanilin, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, se mohou získat pomocí reakce methyljodidu s lithným derivátem 4-polyfluoralkylanilinu nebo 4-polyfluoralkoxyanilinu, jejichž aminoskupiny jsou chráněny, v tetrahydrofuranu, při teplotě -70 °C až 20 °C.

Deriváty vzorce III, kde -Rt-Rs-Ré- je řetězec vzorce -CH2-N(R₉)-CH2- a deriváty vzorce II, kde -R₃—R4-R₅-Rfi— je řetězec vzorce -CH₂-CO-N(R₉)-CH2-, se mohou získat pomocí reakce chloracetylchloridu s anilinem vzorce V:

(V), kde R₇ a R₉ mají stejný význam, jako ve vzorci I; a oddělením obou derivátů.

Tato reakce se obecně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether (například diethylether), v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného) při teplotě okolo 20 °C.

Aniliny vzorce V se získají podle následujícího reakčního schématu:

-5CZ 289468 B6

NHBOC cerc.bucyllichiumf^ —---►

CO,

NHBOC benzylamin

GOjH nebo alkylamin nebo vodný amoniak

CONHR,

NHBOC

NH₂

CHjNHRj cet rahydridohlin itan lithný

4------------

CONHRj

V těchto vzorcích R₇ a R₉ mají stejný význam jako ve vzorci I a BOC je terc.butoxykarbonylová skupina. Reakční podmínky jsou podrobněji definovány v příkladu 8.

Deriváty vzorce III, kde -R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH2-O-CH2-, se mohou získat pomocí použití nebo úpravy způsobu popsaného v E. Těsta a L. Fontanella, II Farmaco, 1965, 20, 323335 podle následujícího reakčního schématu:

NaBH₄

ClSiMe*

THF

CCOCHjCI tnethylamin CHjCl,

t-BuOK cecrahydrofuran

NHCOCHjCI

V těchto vzorcích R₇ má stejný význam, jako ve vzorci I, Me je methylová skupina a Bu je butylová skupina.

Deriváty vzorce III, kde -R₄-R₅-R₆- je řetězec vzorce -CH2-CH2-S-, -CH₂-CH₂-Se-, -CH₂CH2-O-, -CH2-CH₂-N(R₉)-, se mohou připravit z derivátu vzorce VI:

(VI), kde Rf je hydroxylová skupina, thiolová skupina, skupina SeH nebo skupina NH(R₉), R₇ a R₉ mají stejný význam, jako je uvedeno ve vzorci I, pomocí použití nebo úpravy způsobů popsaných například v X. HUANG, Synthesis, 851-852 (1984), W. C. LUMMA a kol., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) a E. J. JACOBSEN kol., J. Med. Chem., 39,10 158-175 (1996).

Deriváty vzorce VI se mohou připravit pomocí použití nebo úpravy způsobů popsaných například v R. BELCHER a kol., J. Chem. Soc., 384b (1954); B. L. MYLARY, J. Med. Chem., 34, 108122 (1991); D. W. COMBS a kol., J. Med. Chem., 35, 172-176 (1992), W. C. LUMMA a kol., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) a A. V. ZEIGER kol., J. Org. Chem., 42 (3), 542 (1977).

-6CZ 289468 B6

Deriváty vzorce II, kde -Rj-Rj-Rs-Ré- je řetězec vzorce -CH2-CH2-CH2-OC- se mohou připravit pomocí dekarboxylace a následného odstranění chránící skupiny ze sloučeniny vzorce VII:

(VII), kde R₇ má stejný význam, jako ve vzorci I, Rg je p-toluensulfonylová skupina a Et je ethylová skupina.

Tato reakce se obecně provádí pomocí kyseliny chlorovodíkové, v kyselině octové, při teplotě varu reakčního média. Odstranění chránících skupin se obecně provádí pomocí hořčíkových hoblin, ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu, při teplotě okolo 20 °C.

Deriváty vzorce VII se mohou získat podle následujícího reakčního schématu:

V těchto vzorcích R₇ má stejný význam jako je uvedeno ve vzorci I, Rg je p-toluensulfonylová skupina, Et je ethylová skupina a tBu je terc.butylová skupina. Reakce se provádí za podmínek, které jsou přesněji definovány v příkladu 1.

Deriváty vzorce II, kde -R3-R4-R5-R6-je řetězec vzorce -CH2-CH₂-CH2-CH(Rg)- nebo -CH₂CH₂-CH(Rg)-CH2- a R_g je hydroxylová skupina, se mohou získat pomocí redukce odpovídajícího derivátu vzorce II, kde R2 je atom vodíku nebo alkylová skupina a -R3-R4-R5R$-je řetězec vzorce -CH2-CH2-CO-CH7- nebo -CH2-CH2-CH2-CO-.

Tato reakce se provádí pomocí jakéhokoli způsobu umožňujícího převedení ketonu na alkohol. Tento způsob se obecně provádí pomocí borohydridu sodného, v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě 0 až 25 °C.

Deriváty vzorce II, kde -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH2-CH2-CO-CH2-, se mohou získat pomocí dekarboxylace a odstranění chránících skupin z derivátu vzorce VIII:

(Vlil), kde R₇ má stejný význam, jako je uvedeno ve vzorci I, tBu je terc.butylová skupina a Et je ethylová skupina.

Tato reakce se obvykle provádí pomocí kyseliny chlorovodíkové, v kyselině octové, při teplotě varu reakčního média.

Deriváty vzorce VIII se mohou získat podle následujícího schématu:

V těchto vzorcích R₇ má stejný význam jako je uvedeno ve vzorci I, Et je ethylová skupina a tBu je terc.butylová skupina.

Deriváty vzorce II, kde -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH2-CH(Ri₀)-S-CH2-, kde Ri₀ je skupina -CONH₂, se mohou získat pomocí reakce amoniaku s odpovídajícím derivátem vzorce II, kde -R₃-R4-R₅-R₆- je řetězec vzorce -CH2-CH(Ri₀)-S-CH₂-, kde R10 je skupina COOalk.

-8CZ 289468 B6

Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (například ethanol), při teplotě okolo 20 °C.

Deriváty vzorce II, kde -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH2~CH(R|o)-S-CH2-, kde Ri₀ je skupina COOalk, se mohou získat pomocí redukce derivátu vzorce IX:

kde R7 má stejný význam, jako je uvedeno ve vzorci I.

Tato reakce se s výhodou provádí pomocí hořčíku v inertním rozpouštědle jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (například methanol), při teplotě okolo 40 °C.

Deriváty vzorce IX se mohou získat podle následujícího reakčního schématu:

var

V těchto vzorcích má R₇ stejný význam, jako je uvedeno ve vzorci I, alk je alkylová skupina, BOC je terc.butoxykarbonylová skupina.

Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že při provádění způsobů podle předkládaného vynálezu může být nezbytné chránit aminoskupiny, aby se zabránilo postranním reakcím. Způsob se s výhodou provádí tak, jak je popsáno v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), nebo vMc Omie, Protective Groups in Organic Chemistiy, Plenům Press (1973). Aminoskupiny mohou být například chráněny skupinami vybranými ze skupiny, kterou tvoří methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, tbutoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, trichlorethoxykarbonylová skupina, trichloracetylová skupina, trifluoracetylová skupina, chloracetylová skupina, tritylová skupina, benzhydrylová skupina, benzylová skupina, allylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina nebo jejich substituované deriváty nebo ve formě terc.butyl- nebo methyl-karbamátu a potom se mohou regenerovat pomocí trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu nebo ve formě benzylkarbamátů a potom se mohou regenerovat pomocí hydrogenace.

Reakční směsi získané různými postupy popsanými výše se zpracují pomocí běžných fyzikálních postupů (například odpaření, extrakce, destilace, chromatografie a krystalizace) nebo běžných chemických postupů (například vznik solí).

Enantiomery sloučenin obecného vzorce I obsahujících alespoň jedno asymetrické centrum, se mohou získat pomocí syntézy z chirálních prekurzorů nebo pomocí rozdělení racemátů, například

-9CZ 289468 B6 pomocí chromatografie na chirální pevné fázi typu obsahujícího (S,S) WHELCK-01®, Chiralcel OJ® nebo chirální kolony podle W. H. PIRKLE a kol., Asymmetric synthesis, díl 1, Academie Press (1983).

Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volné báze se mohou popřípadě převést na adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.

Příklady farmaceuticky přijatelných solí, které se mohou použít jako adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jsou acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofyllinacetát, salicylát, methylen-bis-[3-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují výhodné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou antikonvulzivní a zasahují do glutamatergního přenosu a jsou proto vhodné pro léčení nebo prevenci všech typů ischémií (jako je fokální nebo globální ischémie) následujících po mozkově cévních příhodách, jako je tromboembolická nebo hemoragická mrtvice, zástava srdce, arteriální hypotenze, srdeční, cévní nebo plicní operace nebo závažné hypoglykemie. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení následků způsobených anoxií, pokud je perinatální nebo následující po utopení, vysokého tlaku nebo cerebrospinálních lézí. Sloučeniny se mohou také použít pro léčení nebo prevenci vývoje neurodegenerativních onemocnění, Huntingtonovy chorey, Alzheimerovy nemoci a dalších demencí, amyotropní laterální sklerózy nebo jiných pohybově nervových onemocnění, olivopontocelebelámí atrofíe a Parkinsonovy nemoci. Tyto sloučeniny se mohou také použít proti epileptogenním (epilepsie) a/nebo konvulzivním projevům, pro léčení mozkových nebo míšních poranění, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha (R. PUJOL a kol., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)) nebo sítnice (J. L. MONSINGER a kol., Exp. Neurol., 113,10-17 (1991)), hučení v uších, úzkosti (KEHNE a kol., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), deprese (TRULLAS a kol., Eur. J. Pharmacol., 185, 1, (1990)), schizofrenie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), TOURETTEOVA syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch nedostatku pozornosti, poruch hormonálního stavu (nadbytečné vylučování GH a LH, vylučování kortikosteronu), jako analgetika (DICKENSON a kol., Neurose. Letters, 121, 263 (1991)), jako protizánětlivá činidla (SLUTA kol., Neurose. Letters, 149, 99-102 (1993)), antianorektika (SORRELS a kol., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigrační léky, antiemetika a pro léčení otravy neurotoxiny a dalšími látkami, které jsou antagonisty receptorů NMDA a AMPA, a také pro léčení neurologických onemocnění spojených s virovými onemocněními, jako je virová meningitida a encefalitida, AIDS (LIPTON a kol., Neuron 7, III (1991)), vztekliny, spalniček a tetanu (BAGETTA a kol., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro prevenci snášenlivosti a závislosti na symptomech závislosti na lécích a alkoholu a toxikománii a závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech. Mohou se také použít při léčení poruch spojených s mitochondriálními abnormalitami, jako je mitochondriální myopatie, Leberův syndrom, Wemickeova ecefalopatie, Rettův syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, „hydroxybutyric-aminoacidurie“, encefalopatie z olova (chronická otrava olovem) a poruchy sulfitoxidázy.

Aktivita těchto sloučenin se určila u myší podle metody maximálního elektrošoku. Bílé myši CD1 se nitrožilně léčily testovanými sloučeninami v solném médiu 10 minut předtím, než byly podrobeny elektrickému šoku (75 mA; trvání 0,04 sekundy) pomocí očních elektrod. Normálně tento šok způsobí u neléčených myší svalové křeče vyznačující se natažením končetin. Pokud se svalové křeče neobjeví, zvířata se považují za chráněná. Při tomto testu mají sloučeniny vzorce I hodnotu ED₅₀ nižší nebo rovnu 4 mg/kg.

Aktivita těchto sloučenin jako antiglutamátu se určila při křečích vyvolaných glutamátem podle techniky popsané ví. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982); glutamát se injektoval intracerebroventrikulámí cestou podle techniky popsané v R. CHERMAT a P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6,489-492 (1975). Jejich hodnota ED₅₀ je nižší než 10 mg/kg.

-10CZ 289468 B6

Sloučeniny obecného vzorce I mají nízkou toxicitu. Jejich LD₅₀ je vyšší než 15mg/kg při nitrožilním podávání myším.

Pro léčebné použití se mohou sloučeniny vzorce I použít jako takové nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí, které jsou v použitých dávkách netoxické.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R? je trifluormethoxyskupina nebo trifluormethylová skupina.

Výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R] je atom síry, R₂ je atom vodíku, -Rj-Rp-Rs-Ré- je řetězec vzorce -CH₂-CH₂-CH₂-CH,-, -CH₂-CH₂-CH₂-CO-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH(R₈)-, -CH₂-CH2-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, '-CHj-CH^H^SOr-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂CH₂^CO-CH₂- -ČH₂-CH₂-CH(R₈)-CH₂- -CHr-CH₂-SCH₂-, -CH2-CH2-SO-CH2-, -CH,-CH₂-SO,-CH,- -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂CHÍRwj-S-CHr-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CHrGHr-N-ÍRgj-CHr- nebo -CH₂-CO-N-(R₉)CH₂-, R₇ je trifluormethylová skupina trifluormethoxyskupina, R₈ je hydroxylová skupina, R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina, R10 je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH nebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk'je alkylová skupina, jejich izomery, racemáty, enantiomery a jejich soli.

Přesněji jsou výhodné následující sloučeniny vzorce I:

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol,

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin,

2-imino-9-trifluormethyl—4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin,

7,7-dioxid 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

7-oxid 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazo!o[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin,

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5][l,4]benzodiazepin-5on,

6- benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepin,

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1 jbenzothiazepinu,

7- oxid 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

GZ 289468 B6

2-imino-9-trifluonnethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin,

2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzo- thiazepinu,

6-oxid 2-imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu,

6-benzyl-2-imino-9-trifluonnethyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5-jk] [ 1,4]benzodiazepin-5on,

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-jk][l,4]benzodiazepin,

2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5-karbamoyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5,5-dimethyl-2-imino-9-trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5- hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, jejich izomery, racemáty, enantiomery a jejich soli.

Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:

6- oxid (R,S)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzo- thiazepinu,

6-oxid (+)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu,

6-oxid (-)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu, (R,S)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, (+)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, (-)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin a jejich soli.

Vynález ilustrují následující příklady, aniž by jej omezovaly.

-12CZ 289468 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Brom (1,2 g) zředěný 10 ml octové kyseliny se po kapkách přidá během 10 minut, při teplotě 20 °C, k roztoku 1,7 g thiokyanátu draselného a 1,9 g (R,S)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-[lH]benzazepin-5-olu v 30 ml octové kyseliny. Reakční směs se míchá 20 hodin při stejné teplotě, nalije se na led, zalkalizuje se 20% vodným roztokem amoniaku a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí 100 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při 40 °C. Zbytek (0,4 g) se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu s ethylacetátem jako mobilní fází. Izolovaný produkt se odpaří se směsí 4 ml izopropyletheru a petroletheru (50/50 objemově) a tím se získá 0,15 g (R,S)-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7olu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 167 °C.

Elementární analýza C12H11F3N2O2S: vypočteno (%) C: 47,37, H: 3,64, F: 18,73, N: 9,21, O: 10,52, S: 10,54; nalezeno C: 47,6, H: 3,5, F: 18,4; N: 9,1, S: 10,6.

(R,S)-7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5-ol lze připravit následujícím způsobem: 1,08 g hoblin hořčíku se při teplotě 20 °C přidá k roztoku 3,6 g (R,S)-l-(4toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5-olu v 30 ml tetrahydrofuranu a 40 ml methanolu. Reakční směs se míchá 24 hodin při stejné teplotě, nalije do destilované vody a vzniklá želatinová hmota se odpaří s etherem, zfiltruje se a pak třikrát promyje 40 ml ethyletheru. Tím se získá světle žlutý filtrát, který se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří za sníženého tlaku při 50 °C. Tím se získá 1,9 g (R,S)-7-trifluor-methoxy-

2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5-olu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 110 °C.

(R,S)-l-(4-Toluensulfonyl)-7-trifluor-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5-ol lze připravit následujícím způsobem: 0,7 g natriumborohydridu se po malých částech přidá k roztoku 3,7 g l-(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro-lH,4H-[l]benzazepin-5onu v 40 ml ethanolu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Po obvyklém zpracování se získají 3 g (R,S)-l-(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-5-olu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 160 °C.

l-(4-Toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro-lH,4H-[l]benzazepin-5-on lze připravit následujícím způsobem: 5 ml kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku 2,2 g ethyl-5-oxo-l(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[ 1 ]benzazepin-4-karboxylátu ve 20 ml octové kyseliny. Tím se vytvoří bílá sraženina a reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu. Pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku, získají žlutý olej se převede do 300 ml ethyletheru a směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantaci a dvojnásobném promytí 50 ml destilované vody se směs promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 60 °C. Tím se získá 1,58 g l-(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3-dihydro-lH,4H-[l]benzazepin-5-onu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 96 °C.

Ethyl-5-oxo-l-(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin4-karboxylát lze připravit následujícím způsobem: 9,97 g t-butoxidu draselného se přidá k 2,75 ml bezvodého toluenu zahřívaného k teplotě varu v atmosféře argonu, a pak se po kapkách přidá roztok 23 g ethyl-2-[(3-ethoxykarbonylpropyl)-(4-toluensulfonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzoátu v 300 ml bezvodého toluenu. Po dokončení přidávání pokračuje zahřívání ještě 1 hodinu. Po ochlazení se přidá 90 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se převede do destilované vody. Po dekantaci se organická fáze promyje nasyceným roztokem chloridu

-13CZ 289468 B6 sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 60 °C. Získaný zbytek se rozpustí ve 100 ml vroucího cyklohexanu a po ochlazení se vzniklá sraženina oddělí filtrací a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku (70 Pa). Tím se získá 10,75 g ethyl-5-oxo-l-(4-toluensulfonyl)-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-4karboxylátu ve formě béžového prášku s teplotou tání 97 °C.

Ethyl-2-[(3-ethoxykarbonylpropyl)-(4-toluensulfonyl)amino]-5-trifluormethoxybenzoát lze připravit následujícím způsobem: připraví se směs 5,5 g ethyl-2-(4-toluensulfonyl)amino-5trifluormethoxybenzoátu, 5,6 g uhličitanu draselného a 3,18 g ethyl-4-brombutyrátu v 30 ml dimethylformamidu. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 60 °C. Získaný hnědý olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje destilovanou vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 50 °C. Tím se získá 5,7 g ethyl-2-[(3-ethoxykarbonylpropyl)-(4toluensulfonyl)amino]-S-trifluormethoxybenzoátu ve formě žlutého oleje.

'HNMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz) 1,10 (3H, t, J=6 Hz, CH₃), 1,30 (3H, t, J=6 Hz, CH₃), 1,65 (2H, m, CH₂), 2,40 (5H, m, COCH, a PhCH₃), 3,45 a 3,70 (IH každý, m, NCH₂), 4,00 (2H, q, J=6 Hz, OCH₂), 4,25 (2H, q, J=6 Hz, OCH₂), 7,05 (IH, d, >8 Hz, arom. CH), 7,40 (4H, s, 4 tosyl CH), 7,65 (IH, dd, J=8 a 2 Hz, arom. CH), 7,70 (IH, d, J=2 Hz, arom. CH).

Ethyl-2-(4-toluensulfonyl)amino-5-trifluormethoxybenzoát lze připravit následujícím způsobem: k roztoku 17,5 g ethyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzoátu v 70 ml pyridinu se za míchání a při teplotě 20 °C přidá 16,1 g 4-toluensulfonylchloridu. Míchá se 24 hodin, směs se pak zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 60 °C. Získaný hnědý olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se postupně promyje kyselinou chlorovodíkovou (2N roztok), destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, a pak se vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 50 °C. Získá se oranžový olej, který se odpaří s petroletherem a poskytne 27,8 g ethyl-2-(4-toluensulfonyl)amino-5-trifluormethoxybenzoátu ve formě bílého prášku s teplotou tání 76 °C.

Ethyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzoát lze připravit následujícím způsobem: 55 ml trifluoroctové kyseliny se přidá k 21 g ethyl-2-terc.butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoátu ve 150 ml dichlormethanu. Po 4 hodinách při teplotě 20 °C se získaný čemý roztok zahustí do sucha. Ke zbytku se přidá zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se petroletherem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou do neutrálního pH, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 50 °C. Tím se získá 14 g ethyl-2amino-5-trifluormethoxybenzoátu ve formě hnědého oleje.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T-27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,30 (3H, t, J=6 Hz, CH₃), 4,30 (2H, q, J=6 Hz, OCH₂), 6,85 (2H, s, NH₂), 6,87 (IH, d, J=8 Hz, arom. CH), 7,30 (IH, dd, J=8 a 2 Hz, arom. CH), 7,55 (IH, d, J=2 Hz, arom. CH).

Ethyl-2-terc.butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoát lze připravit následujícím způsobem: 200 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu se během 1 hodiny přilije k roztoku 34,5 g tbutyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu ve 430 ml bezvodého tetrahydrofuranu v atmosféře argonu. Teplota se udržuje na -78 °C. Směs se vytemperuje na -20 °C a tak se míchá 2,5 hodiny. Pak se opět ochladí na -78 °C a najednou se přilije 75 ml diethylkarbamátu. Po 16 hodinách při teplotě 20 °C, se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 250 ml ethyletheru. Po dekantaci se vodná fáze opět extrahuje dvakrát 200 ml ethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku. Získaný červený olej se rozpustí v petroletheru a roztok se zfiltruje přes silikagel za promývání petroletherem. Filtrát se zahustí do sucha a poskytne olej, který zkrystaluje. Po překrystalování z 50 ml hexanu se získá 21,5 g ethyl

-14CZ 289468 B6

2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoátu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 82 °C.

t-Butyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamát lze připravit následujícím způsobem: roztok 47 g di—t— butyldikarbonátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se během 10 minut přidá při 0 °C k roztoku 32,75 g 4-trifluormethoxyanilinu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při 80 °C, a pak se zahustí do sucha. Získá se bílý krystalický produkt, který se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a roztok se třikrát promyje destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha. Převrstvení petroletherem, filtrace a vysušení za sníženého tlaku (70 Pa) při 20 °C poskytne 35,5 g t-butyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 110 °C.

Příklad 2

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 0,7 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 1 g 7trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepinu a 1,46 g thiokyanátu draselného v 15 ml octové kyselině. Získaný hustý oranžový olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (mobilní fáze směs ethylacetátu a petroletheru, 70/30 objemově). Získá se žlutý olej, který se rozpustí v izopropyletheru, a přidá se 0,45 ml roztoku chlorovodíku v izopropanolu (cca. 5N). Vznikne bílá sraženina, která se odfiltruje a pak vysuší ve vakuu (70 Pa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,52 g 2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepinhydrochloridu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 270 °C (rozklad).

Elementární analýza Ci₂H_i2C1F₃N₂OS; vypočteno %: C: 44,38, H: 3,72, Cl: 10,92, F: 17,55, N: 8,63,0: 4,93, S: 9,87; nalezeno %: C: 44,3, H: 3,5, Cl: 10,9, F: 17,7, N: 9,1.

7-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin lze připravit následujícím způsobem: 5 ml trifluoroctové kyseliny se přidá k roztoku 2,3 g t-butyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylátu v 25 ml dichlormethanu. Po 1 hodině při teplotě 20 °C se získaný červený roztok zahustí do sucha za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyletherem. Organická fáze se promyje destilovanou vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2,2 kPa) při 50 °C. Tím se získá 1,3 g hnědého oleje, který se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (mobilní fáze směs petroletheru a dichlormethanu, 70/30 objemově). Po odpaření za sníženého tlaku se izoluje 1,14 g 7-trifluormethoxy-2,3,4,5tetrahydro-lH-[l]benzazepinu ve formě mazlavé pevné látky, která se bez dalšího čištění použije v dalším kroku.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆, T 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,50 až 1,70 (4H, m, 2 CH₂), 2,60 (2 H, m, PhCH₂), 2,90 (2 H, m, NCH₂), 5,40 (1 H, s, NH), 6,80 až 7,00 (3H, m, 3 arom. CH).

t-Butyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylát lze připravit následujícím způsobem: 32 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu se během 1 hodiny přidá k roztoku (v atmosféře argonu, -78 °C) 5,54 g t-butyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při teplotě -20 °C, pak se opět ochladí na-78 °C a během 15 minut se přikape 2,65 ml l-chlor-4-jodbutanu. Reakční směs pak 5 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se třikrát extrahuje celkem 200 ml ethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí destilovanou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak zahustí do sucha za sníženého tlaku. Získaný olej (6,65 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (mobilní fáze petrolether a dichlormethan, 50/50 objemově). Tím se získá 2,3 g t-butyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylátu ve formě žlutého oleje.

-15CZ 289468 B6 'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T=120 °C, δ v ppm (200 MHz): 1,65 až 1,90 (4H, m, 2 CH₂),

2,70 (2H, m, PhCH₂), 3,50 (2H, t, J=6 Hz, NCH₂), 7,05 až 7,35 (3H, m, 3 arom. CH).

Příklad 3

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 2,38 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 3,2 g Ίtrifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepinu a 5 g thiokyanátu draselného v 35 ml octové kyseliny. Izolovaný žlutohnědý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (mobilní fáze ethylacetát). Získá se žlutý olej, který se rozpustí v 15 ml izopropyletheru a přidá se 1 ml 1,94N roztoku methansulfonové kyseliny v izopropanolu. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje a pak vysuší ve vakuu (70 Pa) při 50 °C. Tím se získá 0,7 g 2-imino-9-trifluormethyl4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepinmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 226 °C.

Elementární analýza CbHisFjN^S, vypočteno %: C: 42,38, H: 4,1, F: 15,2, N: 7,5, O: 13,3, S: 17,41, nalezeno %: C: 42,4, H: 3,9, F: 15,2, N: 7,5, S: 17,4.

7-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin lze připravit jako v příkladu 2, ale vychází se z 5 g t-butyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylátu v 50 ml dichlormethanu a 5 ml trifluoroctové kyseliny. Tím se získá 3,3 g 7-trifluormethyl-

2.3.4.5- tetrahydro-lH-[l]benzazepinu ve formě červeného oleje, který se takto použije v dalším kroku.

*H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,60 až 1,90 (4H, m, 2 CH₂), 2,75 (2H, t, J=6 Hz, PhCH₂), 3,00 (2H, t, J=6 Hz, NCH₂), 5,90 (IH, široký s, NH), 6,90 (IH, d, J=8 Hz, arom. CH), 7,28 (IH, dd, J=2 a 8 Hz, arom. CH), 7,33 (IH, d, J=2 Hz, arom. CH).

t-Butyl-7-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylát lze připravit podle příkladu 2, ale vychází se z 26,1 g t-butyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 160 ml 1,5M roztoku t—butyllithia a 24 g l-chlor-4-jodbutanu. Získá se 36 g hnědého oleje, který se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (mobilní fáze petrolether a dichlormethan, 70/30 objemově). Tím se získá 16,2 g t-butyl-7-trifluormethyl-

2.3.4.5- tetrahydro-lH-[l]benzazepin-l-karboxylátu ve formě nazelenalého oleje, který se takto použije v dalším kroku.

Příklad 4

K roztoku 1 g 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu v 20 ml dichlormethanu se přidá během 15 minut při teplotě 20 °C roztok 1,55 g 3chlorperbenzoové kyseliny (80% čistoty) v 10 ml dichlormethanu a směs se pak míchá 24 hodin při stejné teplotě. Pak se přidá 100 ml 1M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. Po oddělení fází se vodná extrahuje dvakrát 50 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (1,4 g) se chromatograficky čistí na 30 g silikagelu (20-45 pm) tlakem dusíku (150 kPa), průměr sloupce 2 cm, mobilní fáze ethylacetát. Získaný produkt (300 mg) se rozpustí v 35 ml absolutního ethanolu a přidá se 69 ml methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C, pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v izopropanolu, oddělí se filtrací, promyje se izopropanolem a izopropyletherem a vysuší se za sníženého tlaku. Tím se získá 0,21 g 2-imino9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin-7,7-dioxidmethansulfonátu ve formě a bílé pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

-16CZ 289468 B6

Elementární analýza C_I2Hi3F₃N₂O6S3, vypočteno %: C: 33,17, H: 3,02, F: 13,12, N: 6,45, O: 22,10, S: 22,14, nalezeno %: C: 33,20, H: 2,71, F: 12,7, N: 6,30, S: 22,1.

Příklad 5

K roztoku 1 g 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu v 30 ml dichlormethanu se během 15 minut po kapkách přidá (při teplotě 0 °C) roztok 770 mg 3-chlorperbenzoové kyseliny (80% čistota) v 5 ml dichlormethanu. Směs se pak míchá 1 hodinu. Pak se přidá 35 ml IM vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 1 hodinu při 20 °C. Po oddělení fází se vodná extrahuje 15 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje ve 20 ml izopropyletheru, oddělí se filtrací, promyje izopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Získaný produkt (716 mg) se rozpustí v 70 ml absolutního ethanolu, roztok se zfiltruje a pak se přidá 160 ml methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C, roztok se pak zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a získaný produkt se suspenduje v izopropanolu, oddělí se filtrací, promyje izopropanolem a izopropyletherem a vysuší se za sníženého tlaku. Tím se získá 0,70 g 2-imino-9trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef)[l,5]benzothiazepin-7-oxidmethansulfonátu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O5S3, vypočteno %: C: 34,45, H: 3,13, F: 13,62, N: 6,69, O: 19,12, S: 22,99, nalezeno %: C 34,44, H: 2,86, F: 13,37, N: 6,68, S: 22,8.

Příklad 6

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 0,4 ml bromu v 5 ml octové kyseliny, 2g8trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzothiazepinu a 1,71 g thiokyanátu draselného v 24 ml octové kyseliny. Získaný surový produkt se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 40 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní směs ethylacetát a cyklohexan, 50/50 objemově). 0,5 g produktu (z celkového získaného 1,5 g) se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se 0,117 ml methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při 20 °C, roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje ve 20 ml izopropyletheru, oddělí se filtrací, promyje izopropyletherem a vysuší se za sníženého tlaku (2 kPa) při 20 °C. Tím se získá 0,56 g 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4Hthiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě béžové pevné látky tající při teplotě přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, O: 15,9, S: 23,9, nalezeno %: C: 35,8, H: 3,0, F: 14,3, N: 7,00, S: 23,8.

8-Trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]-benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: k 21,4 ml 0,5M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu v atmosféře argonu při 5 °C se během 15 minut přidá po kapkách roztok 2,5 g 8-trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H[l,5]benzothiazepin-4-onu v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 20 °C, a pak se postupně přidá 500 ml destilované vody, 100 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po dekantaci se vodná fáze třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí dosucha za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získají 2g 8-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzothiazepinu ve formě žlutého oleje.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,95 (2H, m, CH₂); 3,00 (2H, m, SCH₂); 3,30 (2H, m, NCH₂), 5,90 (1H, m, NH); 6,85 (1H, d, J=8 Hz, arom. CH); 7,00 (1H, d, J=8 Hz, arom. CH); 7,12 (1H, s, arom. CH).

-17CZ 289468 B6

8-Trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H-[l,5]benzothiazepin—4-on lze připravit následujícím způsobem: k suspenzi 11,5 g 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazolu ve 115 ml destilované vody se přidá 70 g pecek hydroxidu draselného v dávkách asi 10 g. Směs se pak 16 hodin míchá a zahřívá kvaru. Po ochlazení na 20 °C se přidá 16,4 g ethyl-3-brompropionátu a pak 30 ml destilované vody a směs se míchá 16 hodin při stejné teplotě. Směs se pak okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 5 °C a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se třikrát promyjí destilovanou vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný surový produkt se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 250 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 4 cm, mobilní fáze ethylacetát a cyklohexan, 75/25 objemově). Tím se získá 2,5 g bílé pevné látky, která se suspenduje v izopropyletheru, oddělí se filtrací, promyje izopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 1,6 g 8-trifluormethoxy-2,3-dihydro-5H-[l,5]benzothiazepin-4-onu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 188 °C.

2-Amino-6-trifluormethoxybenzothiazol lze získat podle L. M. YAGUPOL'SKII a další, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

Příklad Ί

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 1,2 g bromu v 2 ml octové kyseliny, 2,5 g 4benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-lH,2H-[l,4]benzodiazepin-3-onu a 1,6 g thiokyanátu draselného v 25 ml octové kyseliny. Získaný produkt se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 75 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze ethylacetát). Získaný produkt (0,6 g z celkem získaných 2,25 g) se rozpustí ve 45 ml ethanolu a přidá se 0,1 ml methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 3 hodiny při 20 °C, roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v ethyletheru, oddělí se filtrací, promyje ethyletherem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při 20 °C. Tím se získá 0,74 g

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepin5-on-methansulfonátu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza Ci9H_l8F₃N₃O₅S2, vypočteno %: C: 46,62, H: 3,71, F: 11,64, N: 8,58, O: 16,34, S: 13,10, nalezeno %: C: 46,5, H: 3,4, F: 11,3, N: 8,5, S: 12,6.

Příklad 8

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 4,15 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 8,3 g 4benzyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l,4]benzodiazepinu ve 120 ml octové kyseliny a 10 g thiokyanátu draselného. Získá se 2,7 g hnědého oleje, který se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu a pak na neutrální alumině deaktivované 10 % vody (v obou případech je mobilní fází směs ethylacetátu a cyklohexanu (50/50 objemově). Získaný produkt (0,68 g) se rozpustí v 45 ml ethanolu a přidá se 0,23 ml methansulfonové kyseliny. Směs se 2 hodiny míchá při 20 °C, pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v ethanolu, oddělí filtrací, promyje ethanolem a pak ethyletherem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa) při 20 °C. Získá se 0,32 g 6-benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2Hthiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepindimethansulfonátu ve formě béžové pevné látky steplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C2oH24F₃N₃0₇S₃, vypočteno %: C: 42,02, H: 4,23, F: 9,97, N: 7,35, O: 19,59, S: 16,83, nalezeno %: C: 41,2, H: 4,2, F: 9,3, N: 7,2, S: 16,51.

4-Benzyl-7-trifluormethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l,4]benzodiazepin lze připravit podle příkladu 6, ale použije se 95 ml roztoku lithiumaluminiumhydridu (O,35M roztok)

-18CZ 289468 B6 vtetrahydrofuranu a 6g 4-benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydro-lH,3H-[l,4]benzodiazepin2-onu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získá se 4,8 g 4-benzyl-7-trifluormethoxy-

2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepinu ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR spektrum v DMSO-de, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,75 (2H, m, NCH), 3,00 (2H, m, NCH₂); 3,58 (2H, s, CH₂); 3,63 (2H, s, CH₂); 5,65 (1H, t, J=2 Hz, NH); 6,80 (1H, d, J=2 Hz, CH); 6,90 (1H, d, J=8 Hz, CH); 7,00 (IH, dd, J=8 a 2 Hz, CH); 7,30 (5H, m, 5 aryl CH).

4-Benzyl-7-trifluormethoxy—4,5-dihydro-l H,3H-[ 1,4]benzodiazepin-2-on a 4-benzyl-7trifluormethoxy-4,5-dihydro-lH,2H-[l,4]benzodiazepin-3-on lze připravit následujícím způsobem: 16,5 g chloracetylchloridu se přidá k roztoku (při teplotě 20 °C) 15,1 g 2-benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilinu v 350 ml ethyletheru, a pak se přidá 350 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se míchá 1 hodinu při stejné teplotě. Nerozpustná hmota se odstraní filtrací a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa). Zbytek se rozpustí v 300 ml směsi tetrahydrofuran/izopropylalkohol (50/50 objemově) a přidá se 17,6 g t-butoxidu draselného, směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C. Po okyselení 12 ml octové kyseliny a zředění 350 ml destilované vody se směs dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa). Získaný olej se převede do 50 ml směsi cyklohexanu a ethylacetátu (75/25 objemově), kde vykrystaluje pevná látka, která se oddělí filtrací, promyje 10 ml stejné směsi a poskytne 6,04 g 4-benzyl-7-trifluormethoxy-4,5-dihydrolH,3H-[l,4]benzodiazepin-2-onu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 178 °C. Filtrát se zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa) a zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (160 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 3,5 cm, mobilní fáze směs ethylacetát/cyklohexan (50/50 objemově). Tím se získá 5,72 g 4-benzyl-7-trifluormethoxy—4,5-dihydro-lH,2H-[l,4]benzodiazepin-3-onu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 124 °C.

2-Benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilin lze připravit následujícím způsobem: 100 ml bezvodého 1,4-dioxanu se přidá k 97 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (v atmosféře argonu při 20 °C). Pak se přikape roztok 15 g N-benzyl-2-amino-5trifluormethoxybenzamidu v 70 ml bezvodého 1,4-dioxanu a směs se míchá a zahřívá kvaru 24 hodin. Po hydrolýze (při 5 °C) pomalým přidáním 20 ml destilované vody se odfiltruje vzniklá nerozpustná látka, promyje se destilovanou vodou a pak ethylacetátem a pak se odloží. Organická fáze filtrátu se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 150 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 3,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 75/25 objemově). Tím se získá 7,39 g 2-benzylaminomethyl-4-trifluormethoxyanilinu ve formě bezbarvého oleje.

*HNMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,65 (1H, s, NH), 3,65 (2H, s,NCH₂), 3,72 (2H, s, NCH₂), 5,40 (2H, s, NH₂), 6,70 (1H, d, J=8 Hz, arom. CH), 6,98 (1H, d, J=8 Hz, arom. CH), 7,04 (1H, s, arom. CH), 7,20 až 7,50 (5H, m, aromatické 5CH).

N-Benzyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzamid lze připravit následujícím způsobem: roztok 5 g N-benzyl-2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzamidu v 25 ml trifluoroctové kyseliny se ponechá 16 hodin při teplotě 20 °C, a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně dvakrát 15 ml destilované vody a 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v pentanu, oddělí se filtrací a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 3,55 g N-benzyl-2-amino-5-trifluormethoxybenzamidu ve formě krémové zbarvené pevné látky s teplotou tání 143 °C.

N-Benzyl-2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzamid lze připravit následujícím způsobem: 12,9 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu se přidá k roztoku (v argonové atmosféře při 10 °C) 20 g 2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoové kyseliny, 16,9 g 1

-19CZ 289468 B6 hydroxybenzotriazolu a 6,8 g benzylaminu ve 400 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při stejné teplotě a pak 16 hodin při teplotě 20 °C. Po ochlazení na 0 °C se nerozpustná látka oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem a filtrát se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje 25 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje ve směsi petroletheru a pentanu (50/50 objemově), oddělí filtrací, promyje směsí petroletheru a pentanu a vysuší se za sníženého tlaku (2kPa). Tím se získá 21,7 g N-benzyl-2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzamidu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 144 °C.

2-t-Butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoovou kyselinu lze připravit následujícím způsobem: 168 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu se po kapkách přidá během 1 hodiny k roztoku (při -70 °C v atmosféře argonu) 29 g t-butyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny 30 minut při -20 °C, pak se ochladí na -70 °C a po malých dávkách se přidá přebytek pevného oxidu uhličitého vysušeného bezvodým tetrahydrofuranem. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C a pak se přidá 500 ml nasyceného vodného chloridu amonného a 200 ml ethylacetátu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 200 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje ve směsi petroletheru a pentanu (50/50 objemově), oddělí se filtrací, promyje pentanem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 31,7 g 2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethoxybenzoové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 204-208 °C.

Příklad 9

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 1,5 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 2,34 g Ίtrifluormethoxy-l,2,3,4,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepinu, 2,5 g thiokyanátu draselného a 20 ml octové kyseliny. Získaný produkt (3,42 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 80 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově). Získaný produkt se nechá ztuhnout působením 5 ml petroletheru, oddělí se filtrací a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (0,66 g) se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se 0,15 ml methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při 20 °C, roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se překrystaluje z 10 ml směsi ethanolu a izopropyletheru 75/25 objemově. Tím se získá 0,28 g 2-imino-9trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, O: 15,9, S: 23,9, nalezeno %: C: 35,6, H: 3,0, F: 14,1, N: 6,9, S: 23,7.

7-Trifluormethoxy-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: postupuje se podle příkladu 6, ale vychází se z 3,4 g 7-trifluormethoxy-l,5-dihydro-3H- [4,l]benzothiazepin-2-onu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 15,5 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a 15 ml bezvodého 1,4-dioxanu. Tím se získá 2,34 g 7trifluormethoxy-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepinu ve formě žlutého oleje.

’HNMR spektrum vDMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,80 (2H, m, SCH₂), 3,25 (2H, m, NCH₂), 3,75 (2H, s, SCH₂-aryl), 5,60 (1H, t, J=5 Hz, NH), 7,05 (2H, m, 2 arom. CH), 7,20 (1H, s, arom. CH).

7-Trifluormethoxy-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzothiazepin-2-on lze připravit následujícím způsobem: 4,7 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu se po kapkách přidá během 1 hodiny (při -70 °C v argonové atmosféře) k roztoku 10,3 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethoxyfenyl

-20CZ 289468 B6 karbamátu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při -20 °C, ochladí se na -70 °C, přidá se 1,1 g síry, a pak se míchá 1 hodinu při -20 °C. Směs se ochladí na -70 °C, přidá se 5,4 g methylbromacetátu, a pak se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Po hydrolýze 50 ml destilované vody se směs třikrát extrahuje 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a pak se přidá 15 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C, pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v 40 ml ethylacetátu a roztok se promyje 40 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v izopropyletheru, oddělí se filtrací, promyje se stejným rozpouštědlem a vysuší za sníženého tlaku (2kPa). Tím se získá 3,45 g 7-trifluormethoxy-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzothiazepin-2onu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 190 °C.

t-Butyl-2-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamát lze připravit následujícím způsobem: 106 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu se po kapkách během 1 hodiny přidá k roztoku (při -70 °C, v atmosféře argonu) 20 g t-butyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu v 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při -20 °C, ochladí se na -70 °C, přidá se 10,3 g jodmethanu a pak se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Po hydrolýze 100 ml destilované vody se směs třikrát extrahuje 60 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v petroletheru, oddělí se filtrací, promyje stejným rozpouštědlem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 15,1 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethoxyfenylkarbamátu ve formě světle oranžové pevné látky s teplotou tání 98 °C.

Příklad 10

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 1,6 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 2,3 g Ίtrifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepinu, 2,1 g thiokyanátu draselného a 30 ml octové kyseliny. Po překrystalování z absolutního ethanolu se získá 1,15 g 2-imino-9trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O3S3, vypočteno %: C: 37,3, H: 3,39, F: 14,75, N: 7,25, O: 12,42, S: 24,89, nalezeno %: Č: 37,2, H: 3,2, F: 14,4, N: 7,2, S: 24,6.

7-Trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: postupuje se podle příkladu 6, ale vychází se z 3,6 g 7-trifluormethyl-l,5-dihydro-3H- [4,l]benzothiazepin-2-onu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 50 ml bezvodého 1,4-dioxanu a 17,5 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Tím se získá 2,4 g 7trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepinu ve formě béžové pevné látky steplotou tání 94 °C.

7-Trifluormethyl-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzothiazepin-2-on lze připravit následujícím způsobem: směs 14,3 g methyl-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)acetátu v 50 ml dichlormethanu a 15 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 3 hodin 30 minut při teplotě 20 °C. Směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a získaný produkt se rozpustí v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 3 hodiny se zahřívá k varu. Směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje 100 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v izopropyletheru, oddělí se filtrací, promyje se směsí ethylacetátu a cyklohexanu (50/50 objemově) a vysuší se za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 3,7 g 7-trifluormethyl-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzothiazepin-2-onu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 239 °C.

-21CZ 289468 B6

Methyl-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsuIfanyl)acetát lze připravit následujícím způsobem: 67 ml 1,5M roztoku t-butyllithia vpentanu se po kapkách během 1 hodiny a 15 minut přidá (při -70 °C v atmosféře argonu) k roztoku 13,7 g t-butyl-2-methyl-4trifluormethylfenylkarbamátu ve 180 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3 hodiny při -20 °C, ochladí se na -70 °C, přidá se 1,6 g síry, a pak se míchá 1 hodinu při -20 °C. Směs se ochladí na —40 °C, přidá se 7,6 g methylbromacetátu, a pak se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Po hydrolýze 300 ml destilované vody se směs dvakrát extrahuje celkem 160 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v petroletheru a roztok se zfiltruje a pak zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získá se 14,3 g methyl-(2-t-butoxykarbonylamino-5trifluormethylbenzylsulfanyl)acetátu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 54 °C.

’HNMR spektrum vDMSO-d₆, T=27 °C, δ vppm (300 MHz): 1,45 (9H, s, CH₃)₃, 3,25 (2H, s, SCH₂CO), 3,60 (3H, s, OCH₃), 4,00 (2H, s, SCH₂-aryl), 7,60 (2H, m, 2 arom. CH), 7,85 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 8,85 (1H, s, NH).

Methyl-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)acetát lze připravit následujícím postupem: 14 g methylthioglykolátu se přidá k suspenzi 5,2 g hydridu sodného (80% disperze v tekutém parafínu) v 59 ml dimethylformamidu, ochlazené na 0 °C v atmosféře dusíku a směs se pak míchá 1 hodinu 30 min při teplotě 20 °C. Pak se přidá roztok 37,8 g t-butyl-2brommethyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 30 ml dimethylformamidu a směs se míchá 16 hodin. Směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a získaný med se převede do 200 ml destilované vody a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa). Získaný olej (32,6 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (360 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 4 cm, mobilní fáze cyklohexan/ethylacetát 90/10 objemově). Tím se získá 15,2 g methyl-(2-tbutoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)acetátu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 54 °C.

t-Butyl-2-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamát se připraví následovně: 154 ml 1,5M roztoku t-butyllithia v pentanu se po kapkách přidá během 1 hodiny k roztoku (při -70 °C v atmosféře argonu) 30 g t-butyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 390 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při -20 °C, ochladí se na -70 °C, přidá se 16,4 g jodmethanu a pak se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Po hydrolýze 300 ml destilované vody se směs dvakrát extrahuje celkem 160 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se suspenduje v petroletheru, oddělí se filtrací, promyje se stejným rozpouštědlem a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 20,5 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 101 °C.

t-Butyl-2-brommethyl-4-trifluormethylfenylkarbamát lze připravit následujícím způsobem: směs 40 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu, 26 g N-bromsukcinimidu a 1,5 g benzoylperoxidu v 290 ml tetrachlormethanu se zahřívá k varu a ozařuje se 100W Mazdasolovou lampou po dobu 4 hodin. Vzniklý sukcinimid se odstraní filtrací a filtrát se postupně promyje 500 ml destilované vody, 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 200 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa). Olej se převede do petroletheru a získané krystaly se oddělí filtrací. Tím se získá 37,9 g t-butyl2-brommethyl-4—trifluormethylfenylkarbamátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 98 °C.

Příklad 11

Postupuje se podle příkladu 4, ale vychází se z 6,35 g 2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu a 15,1 g 3-chlorperbenzoové kyseliny (80% čistota) v 130 ml dichlormethanu. Tím se získá 4,12 g 2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro

-22CZ 289468 B6

2H,7H-thiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6,6-dioxidmethansulfonátu ve formě bílého prášku s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O5S3, vypočteno %: C: 34,45, H: 3,13, F: 13,62, N: 6,69, S: 22,99, nalezeno %: C: 34,46, H: 2,94, F: 13,17, N: 6,71, S: 23,11.

Příklad 12

Postupuje se podle příkladu 5, ale vychází se z 230 mg 2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu a 198 mg 3-chlorperbenzoové kyseliny (80% čistota) v 8 ml dichlormethanu. Tím se získá 210 mg (R,S)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidmethansulfonátu ve formě bílého prášku s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9, nalezeno %: C: 36,2, H: 2,9, F: 13,9, N: 7,0, S: 23,5.

Příklad 13 (R,S)-2-Imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6oxid (400 mg) se rozpustí ve 160 ml dichlormethanu a směs se nastříkne na 700 g (S,S) WHELCK-01® chirální stacionární fázi v koloně (průměr 60 mm, délka 400 mm, mobilní fáze dichlormethan/n-heptan/methanol 50/50/2 objemově) s průtokem 70 ml/min. Získá se 200 mg (+)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6oxidu ([a]⁰⁼+27,7°±l°, c=0,2 % v methanolu) a 200 mg (-)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5dihydro-2H,7H-thiazolo[3,3,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidu ([α]^ο=-28,2°±1°, c=0,2 % v methanolu).

200 mg (+)-2-imino-9-trifluormethyM,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidu se rozpustí v 30 ml ethanolu se 70 mg methansulfonové kyseliny a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs se pak zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa) a bezbarvý roztok se převede do 10 ml acetonu. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a dvakrát se promyje 2 ml acetonu. Získá se 240 mg (+)n-2-imino-9-trifluor-methyl-4,5-dihydro-2H,7Hthiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 230 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9, nalezeno %: C: 35,51, H: 2,78, F: 14,26, N: 6,75, S: 23,95.

[a]⁰=+73,l^o±l,l°, c=0,5 % v methanolu.

200 mg (-)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidu se rozpustí v 30 ml ethanol se 70 mg methansulfonové kyseliny a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs se pak zahustí do sucha ve vakuu (2 kPa) a zbylá bezbarvá tekutina se převede do 10 ml acetonu. Pevná látka se oddělí filtrací a promyje se dvakrát 2 ml acetonu. Tak se získá 230 mg (-)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7Hthiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-6-oxidmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 235 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9, nalezeno %: C: 35,70, H: 3,14, F: 13,30, N: 6,91, S: 24,23.

[α]^ο=74,2°±1,2° c=0,5 % v methanolu.

-23CZ 289468 B6

Příklad 14

0,92 g 3-chlorperbenzoové kyseliny (80% čistota) se přidá (v atmosféře argonu při 0 °C) k roztoku 1,2 g 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,S]benzothiazepinu v 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu 30 minut při stejné teplotě. Po chromatografií v ethylacetátu a působení methansulfonové kyseliny se získá 0,88 g 2-imino-9trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin-7-oxidmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání vyšší než 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S3, vypočteno %: C: 35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, O: 15,9, S: 23,9, nalezeno %: C: 35,7, H: 3,3, F: 13,8, N: 6,9, S: 24,0.

Příklad 15

Postupuje se podle příkladu 4, ale vychází se z 1 g 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,S]benzothiazepinu a 2,2 g 3-chlorperbenzoové kyseliny (80% čistota) v 20 ml dichlormethanu. Tím se získá 789 mg 2-imino-9-trifluormethyl-5,6dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin-6,6-dioxidmethansulfonátu ve formě bílého prášku s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O5S3, vypočteno %: C: 34,45, H: 3,13, F: 13,62, N: 6,69, S: 22,99, nalezeno %: C: 34,16, H: 3,17, F: 13,56, N: 6,75, S: 23,23.

Příklad 16

Postupuje se podle příkladu 1, ale použije se 6,3 g bromu v 20 ml octové kyseliny, 9g8trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzothiazepintrifluoracetátu, 8,3 g thiokyanátu draselného a 90 ml octové kyseliny. Získaný produkt (6,96 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 90 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 3 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově). 4,4 g získaného produktu (z celkem získaných 5,7 g) se rozpustí v 80 ml ethanolu a přidá se 1,5 ml methansulfonové kyseliny. Tím se získá 5 g 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě a bílé pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O3S3, vypočteno: C: 37,3, H: 3,39, F: 14,75, N: 7,25, O: 12,42, S: 24,89, nalezeno %: C: 37,4, H: 3,0, F: 14,7, N: 7,3, S: 25,3.

8-Trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro[l,5]benzothiazepintrifluoracetát lze připravit následujícím způsobem: roztok 15 ml trifluoroctové kyseliny se přidá k roztoku 13 g t-butyl-8trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzothiazepin-5-karboxy!átu v 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 20 °C a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se rozpustí v 60 ml ethylacetátu a roztok se promyje 100 ml destilované vody, vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (16,6 g) se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 160 g 20-45 pm silikagelu, průměr kolony 4 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 75/25 objemově). Získaný produkt se suspenduje v petroletheru a oddělí se filtrací. Získá se 9 g 8-trifluormethyl2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzothiazepintrifluoracetátu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 60 °C.

t-Butyl-8-trifluormethyl-2,3,4,5-tetrahydro-[ 1,5]benzothiazepin-5-karboxylát lze připravit následujícím způsobem: 102 ml 1,5M roztoku t-butyllithia v pentanu se přidá (při 0 °C

-24CZ 289468 B6 v atmosféře argonu) po kapkách během 1 hodiny k roztoku 20 g t-butyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá 4 hodiny při -20 °C, ochladí se na -60 °C, přidá se 2,5 g síry a pak se míchá 45 minut při -20 °C. Směs se ochladí na -60 °C, přidá se 15,6 g l-chlor-3-jodpropanu a pak se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Potom se 7 hodin zahřívá k varu, a pak se míchá při teplotě 20 °C po dobu 48 hodin. Směs se hydrolyzuje 200 ml destilované vody a extrahuje se dvakrát celkem 180 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 450 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 6 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 90/10 objemově). Tím se získá 13 g t-butyl-8-trifluormethyl-[l,5]benzothiazepin-5-karboxylátu ve formě světle žlutého oleje.

'HNMR spektrum vDMSO-de, T=27 °C, δ vppm (300 MHz): 1,50 (9H, s, (CH₃)₃), 1,95 (2H, m, CH₂), 3,05 (2H, t, J=6 Hz, SCH₂), 3,70 (2H, t, J=6 Hz, CH₂C1), 7,60 (1H, dd, J=8 a 2 Hz, arom. CH), 7,75 (1H, d, J=2 Hz, arom. CH), 7,85 (1H, d, J=8 Hz, arom. CH), 8,60 (1H, s, NHCO).

Příklad 17

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 0,660 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 1 g (R,S)3-methyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepinu, 0,864 g thiokyanátu draselného a 15 ml octové kyseliny. Před alkalizací vodným amoniakem se odstraní nerozpustná látka filtrací a promyje se ethylacetátem. Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 40 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 1,5 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově). Získaný produkt (730 mg) se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 0,277 g methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C, roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se převrství acetonem, zfíltruje, promyje acetonem a pak izopropyletherem a 16 hodin se suší vodvětrávané sušárně. Tím se získá 0,834 g (R,S)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyM,5-dihydro-2H,7Hthiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza Ci₃Hi₅F₃N₂O₃S₃, vypočteno %: C: 38,99, H: 3,78, F: 14,23, N: 7,00, O: 11,99, S: 24,02, nalezeno %: C: 39,05, H: 3,45, F: 13,94, N: 7,03, S: 24,37.

425 mg (R,S)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,l]benzothiazepinmethansulfonátu se rozpustí ve směsi 25 ml ethanolu, 0,5 ml triethylaminu a 200 ml n-heptanu a směs se nastříkne na 700 g stacionární fáze CHIRALCEL OJ (20 pm, průměr kolony 60 mm, délka 400 mm, mobilní fáze n-heptan/izopropanol/triethylamin 90/10/0,1 objemově) s průtokem 90 ml/min. Získá se 150 mg (+)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 102 °C;

[α]^ο=+1Ο5,8°±1,7°, c=0,5 v methanolu;

Elementární analýza C₁₂HnF₃N₂S₂, vypočteno %: C: 47,36, H: 3,64, F: 18,73, N: 9,20, S: 21,07, nalezeno %: C: 47,59, H: 3,24, F: 18,44, N: 8,99, S: 20,92;

a 150 mg (-)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 102 °C;

[a]°—103,1 °± 1,6°, c=0,5 v methanolu;

-25CZ 289468 B6

Elementární analýza C12H11F3N2S2, vypočteno %: C: 47,36, H: 3,64, F: 18,73, N: 9,20, S: 21,07, nalezeno %: C: 47,64, H: 3,24, F: 18,37, N: 8,97, S: 20,93.

(R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: 16,5 ml 2M roztoku boran-dimethylsulfid komplexu v toluenu se po kapkách přidá k roztoku 4,5 g (R,S)-3-methyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-

2- onu ve 120 ml toluenu a směs se 1 hodinu 30 minut zahřívá k varu. Po ochlazení na 20 °C se směs míchá 15 minut v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 55 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 80/20 objemově). Tím se získá 2,36 g (R,S)-3-methyl-7trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzothiazepinu ve formě bezbarvého oleje, který krystaluje ve formě bílých krystalů s teplotou tání 62 °C.

(R,S)-3-Methyl-7-trifluormethyl-l ,2,3,5-tetrahydro[4,1 ]benzothiazepin-2-on lze připravit následujícím způsobem: roztok 13,6 g methyl-(R,S)-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionátu, 2 g 4-toluensulfonové kyseliny a 200 ml toluenu se 48 hodin zahřívá k varu. Po ochlazení na 20 °C se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 150 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 3,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 50/50 objemově a pak čistý ethylacetát). Tím se získá 4,5 g (R,S)-3-methyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-2-onu ve formě béžové pevné látky s teplotou tání 220 °C.

Methyl-(R,S)-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionát lze připravit následujícím způsobem: 20 g trifluoroctové kyseliny se najednou přidá k roztoku 17,3 g methyl(R,S)-2-(2-tbutoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionátu a 200 ml dichlormethanu a směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C. Po zahuštění do sucha za sníženého tlaku (2 kPa), se zbytek převede do ethylacetátu a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Bazická fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 13,6 g methyl(R,S)-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionátu ve formě hnědého oleje, který se takto použije dále.

Methyl(R,S)-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionát lze připravit podle příkladu 10, ale vychází se z 15 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 91 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu, 1,75 g síry a 11 g methyl(R,S)-2-brompropionátu. Tím se získá 17,3 g methyl (R,S)-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)propionátu ve formě čirého žlutého oleje, který se takto použije dále.

Příklad 18

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 0,76 g bromu v 6 ml octové kyseliny, 1,3 g (R,S)-

3- karbamoyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepinu, 0,912 g thiokyanátu draselného a 11 ml octové kyseliny. Před alkalinizací vodným amoniakem se nerozpustná látka odstraní filtrací a promyje se ethylacetátem. Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 30 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze ethylacetát a cyklohexan 90/10 objemově). Získaný produkt (560 mg) se překrystaluje z 5 ml acetonitrilu a tak se získá 390 mg (R,S)-5-karbamoyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 114 °C.

-26CZ 289468 B6

Elementární analýza Ci₂HioF₃N₃OS₂, vypočteno %: C: 43,43, H: 3,02, F: 17,1, N: 12,61, O: 4,80, S: 19,24, nalezeno %: C: 42,83, H: 2,79, F: 16,68, N: 12,3, S: 19,01.

(R,S)-3-Karbamoyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: 3 g methyl(R,S)-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-3karboxylátu se rozpustí v 20 ml 5,6M roztoku amoniaku v methanolu a směs se míchá při teplotě 20 °C 16 hodin. Směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku a suchý extrakt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 35 g, 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově a čistý ethylacetát). Tím se získá 1,3 g (R,S)-3-karbamoyl-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepinu ve formě oranžového oleje.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (250 MHz): 3,5 a 3,9 (1H, každý, m, NCH₂), 3,6 a 4,6 (1H každý, d, J=16 Hz, SCH₂), 3,6 (1H, dd, J=4 a 12 Hz, SCH), 6,4 (1H, m, NH), 6,8 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,1 a 7,5 (1H každý, s, CONH₂), 7,28 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,32 (1H, s, arom. CH).

Methyl-(R,S)-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-3-karboxylát lze připravit následujícím způsobem: směs 4,7 g methyl-7-trifluormethyl-l,5-dihydro[4,l]benzothiazepin-3-karboxylátu, 15,55 g hořčíkových hoblin a 150 ml methanolu se zahřívá na 40 °C. Po zahájení reakce se lázeň odstaví a reakce sama zůstává ve varu. Po ukončení varu se směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 270 ml 4M chlorovodíkové kyseliny. Nerozpustná hmota se odstraní filtrací a promyje dichlormethanem. Po oddělení vrstev se organický extrakt vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 3,07 g methyl (R,S)-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-3-karboxylátu ve formě hnědého oleje.

’HNMR spektrum vDMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (250 MHz): 3,6 až 4,1 (7H, m, NCH₂+SCH+^I/2SCH2+OCH3), 4,4 (1H, d, J=16Hz, ^1/2SCH2), 6,5 (1H, m, NH), 6,8 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,28 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,32 (1H, s, arom. CH).

Methyl-7-trifluormethyl-l,5-dihydro[4,l]-benzothiazepin-3-karboxylát lze připravit následujícím způsobem: 9,25 g trifluoroctové kyseliny se pomalu přidá k roztoku 7,05 g methyl-3dimethylamino-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)akrylátu a 75 ml dichlormethanu a směs se míchá 24 hodin při teplotě 20 °C. Potom se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a zbytek se převede do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se jednou extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 6,1 g methyl-7trifluormethyl-l,5-dihydro[4,l]benzothiazepin-3-karboxylátu ve formě oranžové pevné látky s teplotou tání 260 °C.

Methyl-3-dimethylamino-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)akrylát lze připravit následujícím způsobem: 15,6 g t-butyloxy-bis(dimethylamino)methanu se přidá k roztoku 11,3 g methyl-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)acetátu a 230 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu. Směs se dvě hodiny zahřívá k varu a pak se míchá 48 hodin při teplotě 20 °C. Pak se provede hydrolýza nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Zbytek (12,1 g) se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 400 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 4,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 80/20 objemově). Tím se získá 7,05 g methyl-3-dimethylamino-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)akrylátu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

’HNMR spektrum vDMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (250 MHz): 1,50 (9H, s, (CH₃)₃), 2,95 (6H, s, N(CH₃)₂), 3,60 (3H, s, OCH₃), 3,80 (2H, s, SCH₂), 7,30 (1H, d, J=2 Hz, arom. CH), 7,50

-27CZ 289468 B6 (1H, dd, J=2 a 7 Hz, arom. CH), 7,65 (1H, s, ethylenický CH), 7,90 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 8,90 (1H, s, NH).

Příklad 19

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 0,34 g bromu v 3 ml octové kyseliny, 0,55 g 3,3dimethyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-5H-[4,l]benzothiazepinu, 0,45 g thiokyanátu draselného a 10 ml octové kyseliny. Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 40 g 20-45 pm silikagel, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově). Získaný produkt (610 mg) se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 0,22 g methansulfonové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při teplotě 20 °C, roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt se převrství směsí acetonu a izopropyletheru 65/35 objemově, filtruje se, promyje se acetonem a pak izopropyletherem a 16 hodin se suší vodvětrávané sušárně. Tím se získá 0,595 g 5,5-dimethyl-2-imino-9trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinmethansulfonátu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání přes 260 °C.

Elementární analýza C14H17F3N2O3S3, vypočteno %: C: 40,57, H: 4,13, F: 13,75, N: 6,76, O: 11,58, S: 23,21, nalezeno %: C: 40,23, H: 3,63, F: 13,46, N: 6,65, S: 23,6.

3.3- Dimethyl-7-trifluormethyl-l,2-dihydro-5H-[4,l]benzothiazepin lze připravit následujícím způsobem: k roztoku 1,6 g 3,3-dimethyl-7-trifluormethyl-l,5-dihydro[4,l]benzothiazepin-2onu v 80 ml bezvodého toluenu se po kapkách přidá 7,3 ml 2M roztoku komplexu borandimethylsulfid v toluenu. Směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Po ochlazení na 20 °C se směs převede do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá se 30 min. Potom se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 100 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 80/20). Tím se získá 0,55 g 3,3-dimethyl-7trifluormethyl-l,2-dihydro-5H-[4,l]benzothiazepinu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 142 °C.

3.3- Dimethyl-7-trifluormethyl-l,5-dihydro[4,l]benzothiazepin-2-on lze připravit následujícím způsobem: roztok 3,9 g 2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionové kyseliny a 40 ml xylenu se zahřívá 72 hodin k varu. Směs se pak zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 55 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 75/25 objemově). Získaný produkt se odpaří s izopropyletherem a oddělí filtrací a pak promyje izopropyletherem a vysuší za sníženého tlaku. Tím se získá 1,47 g 3,3-dimethyl-7trifluormethyl-l,5-dihydro-[4,l]benzothiazepin-2-onu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 210 °C.

2-(2-Amino-5-trifluormethylbenzylsulfonyl)-2-methylpropionovou kyselinu lze připravit následujícím způsobem: roztok 2,55 g methyl-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2methylpropionátu, 0,59 g pecek hydroxidu draselného (85% čistota) a 30 ml absolutního ethanolu se míchá při teplotě 20 °C po dobu 5 dní. Směs se pak okyselí 18 ml 5M roztoku chlorovodíku v izopropanolu a směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Zbytek se převede do ethylacetátu a nerozpustný zbytek se odstraní filtrací a promyje se ethylacetátem. Filtrát se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 50 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2 cm, mobilní fáze směs ethylacetát a methanol 95/5 objemově). Izoluje se produkt, který se odpaří s petroletherem a zbytek se oddělí filtrací, promyje petroletherem a vysuší. Tím se získá 2,2 g 2-(2-amino-5trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 113 °C.

-28CZ 289468 B6

Methyl-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionát lze připravit následujícím způsobem: roztok 9,2 g methyl-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionátu, 10,3 g trifluoroctové kyseliny a 100 ml dichlormethanu se míchá při teplotě 20 °C po dobu 72 hodin. Směs se zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) a zbytek se převede do 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát se vysuší síranem hořečnatým, zfíltrují a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) za získání oleje, který se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 80 g, 20-45 pm silikagel, průměr sloupce 3 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 75/25 objemově). Tím se získá 5 g methyl-2-(2-amino-5-trifluormethylbenzylsulfanyi)-2-methylpropionátu ve formě žlutého oleje.

'HNMR spektrum vDMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,49 (6H, s, 2CH₃), 3,6 (3H, s, OCH₃), 3,8 (2H, s, SCH₂), 5,6 (2H, s, NH₂), 6,75 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,25 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,35 (1H, s, arom. CH).

Methyl-2-(2-t-butoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionát lze připravit podle příkladu 10, ale vychází se z 15 g t-butyl-2-methyl-4-trifluormethylfenylkarbamátu v 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 91 ml 1,5M roztoku t—butyllithia v pentanu, 1,75 g síry a 11,9 g methyl-2-brom-2-methylpropionátu. Tím se získá 9,2 g methyl-2-(2-tbutoxykarbonylamino-5-trifluormethylbenzylsulfanyl)-2-methylpropionátu ve formě bezbarvého oleje.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (250 MHz): 1,56 (6H, s, 2 CH₃), 1,58 (9H, s, (CH₃)₃), 3,6 (3H, s, OCH₃), 4,0 (2H, s, SCH₂), 7,65 (1H, d, J=7 Hz, arom. CH), 7,75 (2H, m, arom. 2CH), 8,9 (1H, s, NH).

Příklad 20 (R,S)-5-Hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de]- [4,l]benzothiazepin se připraví následujícím postupem: 300 mg natriumborohydridu se přidá pod argonem k roztoku 2,5 g methyl-(R,S)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7Hthiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-5-karboxylátu v 25 ml absolutního ethanolu a směs se 5 hodin zahřívá k varu a potom 16 hodin při teplotě 20 °C. Pak se zhydrolyzuje 50 ml destilované vody a extrahuje se 50 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 30 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 2,5 cm, mobilní fáze směs cyklohexanu a ethylacetátu 50/50 objemově). Získaná pevná látka se převede do izopropyletheru, oddělí se filtrací a vysuší za sníženého tlaku (2 kPa). Tím se získá 40 mg (R,S)5-hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu ve formě surové pevné látky s teplotou tání 167 °C.

Elementární analýza Ci₂HnF₃N₂OS₂, vypočteno %: C: 44,99, H: 3,46, F: 17,79, N: 8,74, O: 4,99, S: 20,02, nalezeno %: C: 44,41, H: 3,01, F: 16,84, N: 8,51, S: 20,4.

Příklad 21

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 1,66 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 3 g methyl(R,S)-7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzothiazepin-3-karboxylátu, 2,2 g thiokyanátu draselného a 30 ml octové kyseliny. Získaný produkt se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (tlak dusíku 150 kPa, 80 g 20-45 pm silikagelu, průměr sloupce 3,5 cm, mobilní fáze směs ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově). Tím se získá 2,5 g methyl-(R,S)-2-imino-9

-29CZ 289468 B6 trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin-5-karboxylátu formě oleje.

Příklad 22

Postupuje se podle příkladu 1, ale vychází se z 1,47 g bromu v 5 ml octové kyseliny, 2 g 7trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzoxazepinu, 3 g thiokyanátu draselného a 50 ml octové kyseliny. Po chromatografii na silikagelu ve směsi ethylacetátu a cyklohexanu 50/50 objemově a přidání methansulfonové kyseliny se získá 1,79 g 2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzoxazepinmethansulfonátu ve formě bělavé pevné látky s teplotou tání 258 °C.

Elementární analýza C12H13F3N2O4S2, vypočteno %: C: 38,92, H: 3,54, F: 15,39, N: 7,56, O: 17,28, S: 17,31, nalezeno %: Č: 38,67, H: 3,31 F: 15,02, N: 7,69, S: 17,47.

7-Trifluormethyl-l,2,3,5-tetra-hydro[4,l]benzoxazepin lze připravit následujícím způsobem: 15 ml 2N roztoku komplexu boranmethylsulfid v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá v atmosféře argonu a při teplotě 20 °C k suspenzi 2,22 g 7-trifluormethyl-l,5-dihydro-3H[4,1 ]benzoxazepin-2-onu ve 100 ml toluenu. Reakční směs se pak 1 h 45 min zahřívá k varu. Pak se ochladí na 20 °C, zhydrolyzuje se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se dvakrát extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak zahustí na rotační vakuové odparce. Po převrstvení zbytku petroletherem se získají 2g 7-trifluormethyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzoxazepinu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 85 °C.

7-Trifluormethyl-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzoxazepinu-2-on lze připravit následujícím způsobem: 2,9 g t-butoxidu draselného se pod argonem přidají při teplotě 5 °C k roztoku 2,95 g 2chlor-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylfenyl)acetamidu v 330 ml tetrahydrofuranu. Směs se při této teplotě míchá 1 hodinu, pak se zhydrolyzuje 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a pak se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak zahustí na rotační vakuové odparce. Po převrstvení zbytku směsí ethyletheru a petroletheru se získá 2,2 g 7-trifluormethyl-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzoxazepin-2-onu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 183 °C.

2-Chlor-N-(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylfenyl)acetamid lze připravit následujícím způsobem: 2,1 ml chloracetylchloridu se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a pod argonem se při teplotě 5 °C přidá k roztoku 5,54 g 2-amino-5-trifluormethylfenylmethanolu v 100 ml dichlormethanu a 6 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 5 °C, a pak 18 hodin při teplotě místnosti. Pak se nalije do 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se extrahuje 200 ml ethyletheru. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí na rotační vakuové odparce. Po chromatografii na silikagelu ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu 65/35 objemově a převrstvení zbytku směsí ethyletheru a petroletheru se získají 4 g 2-chlor-N(2-hydroxymethyl-4-trifluormethylfenyl)acetamidu ve formě bělavé pevné látky s teplotou tání 92 °C.

2-Amino-5-trifluormethylfenylmethanol lze připravit následujícím způsobem: 7,3 g natriumborohydridu se pod argonem při teplotě 5 °C přidá k roztoku 7,3 g 2-amino-5-trifluormethylbenzoové kyseliny v 250 ml tetrahydrofuranu a pak se přidá 24 ml chlortrimethylsilanu. Směs se míchá 44 hodin při teplotě místnosti, pak se ochladí na 5 °C a pak se hydrolyzuje 100 ml destilované vody. Potom se dvakrát extrahuje ethyletherem (400 a pak 150 ml). Spojené organické fáze se promyjí 100 ml IN roztokem hydroxidu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým a zahustí na rotační vakuové odparce. Tím se získá 7,9 g 2-amino-5-trifluormethylfenylmethanolu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 70 °C.

-30CZ 289468 B6

2-Amino-5-trifluonnethylbenzoovou kyselinu lze připravit podle M. L. Carmellino a další, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 29 (10), 743-(1994).

Léčiva podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu vzorce I nebo její sůl v čistém stavu nebo ve formě prostředku, ve kterém je spojena s jakýmkoliv jiným farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze používat perorálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Jako pevné prostředky pro perorální podávání lze použít tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granule. V těchto prostředcích je aktivní složka podle předkládaného vynálezu smíchána v proudu argonu s jedním nebo několika ředidly jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo křemelina. Tyto prostředky mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, například jeden nebo více lubrikantů jako stearan hořečnatý nebo mastek, barvivo, potah (cukrem potažené tablety) nebo polevu.

Jako kapalné prostředky pro perorální podávání mohou být použity farmaceuticky upotřebitelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafíny. Tyto prostředky mohou obsahovat i jiné látky než ředidla, například zvlhčovač, sladidlo, zahušťovadlo, příchuť nebo stabilizátor.

Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, pro injekce organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat podporující látky, zejména zvlhčovadla, izotonika, emulgační látky, disperze a stabilizátory. Sterilizaci lze provést řadou způsobů, například aseptickou filtrací, použitím sterilizačních činidel, ozařováním nebo zahříváním. Mohou být také ve formě sterilních pevných prostředků, které lze před použitím rozpustit ve sterilní vodě nebo jakémkoliv jiném sterilním médiu pro injekce.

Prostředky pro rektální použití jsou čípky nebo rektální tobolky, které kromě aktivní složky obsahují excipienty jako kakaové máslo, semisyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, mléka, oční kapky, nosní kapky nebo aerosoly.

Při léčení lidí jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvláště vhodné pro léčení a/nebo prevenci křečí a onemocnění souvisejících s glutamatergním přenosem. Jsou proto vhodné pro léčení a/nebo prevenci všech typů ischémií (jako je fokální nebo globální ischémie) následujících po mozkově cévních příhodách, jako je tromboembolická nebo hemoragická mrtvice, zástava srdce, arteriální hypotenze, srdeční, cévní nebo plicní operace nebo závažné hypoglykemie. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčení následků způsobených anoxií, pokud je perinatální nebo následující po utopení, vysokého tlaku nebo cerebrospinálních lézí. Sloučeniny se mohou také použít pro léčení nebo prevenci vývoje neurodegenerativních onemocnění, Huntingdonovy chorey, Alzheimerovy nemoci a dalších demencí, amyotropní laterální sklerózy nebo jiných pohybově nervových onemocnění, olivopontocelebelámí atrofie a Parkinsonovy nemoci. Tyto sloučeniny se mohou také použit proti epileptogenním (epilepsie) a/nebo křečovým projevům, pro léčení mozkových nebo míšních poranění, traumat spojených s degenerací vnitřního ucha nebo sítnice, hučení v uších, úzkosti, deprese, schizofrenie, TOURETTEOVA syndromu, hepatické encefalopatie, poruch spánku, poruch nedostatku pozornosti, poruch hormonálního stavu (nadbytečné vylučování GH a LH, vylučování kortikosteronu), jako analgetika, jako protizánětlivá činidla, antianorektika, antimigrační léky, antiemetika a pro léčení otravy neurotoxiny a také neurologických onemocnění spojených s virovými onemocněními, jako je virová meningitida a encefalitida, AIDS, vzteklina, spalničky a tetanus. Tyto sloučeniny jsou také vhodné pro prevenci, snášenlivost k a závislosti na symptomech závislosti na lécích a alkoholu

CZ 289468 B6

a toxikománii a závislosti na opiátech, barbiturátech, amfetaminu a benzodiazepinech. Mohou se také použití při léčení poruch spojených s mitochondriálními abnormalitami, jako je mitochondriální myopatie, Leberův syndrom, Wemickeova encefalopatie, Rettův syndrom, homocysteinemie, hyperprolinemie, „hydroxybutyric-aminoacidurie“, encefalopatie z olova (chronická otrava olovem) a poruchy sulfitoxidázy.

Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 10 mg a 100 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž se jednotlivé dávky pohybují mezi 5 mg až 50 mg aktivní látky.

Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má léčit.

Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.

Příklad A

Želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití obvyklého postupu:

Sloučenina vzorce I Celulóza Laktóza Koloidní oxid křemičitý Sodná sůl karboxymethylškrobu Mastek Stearát hořečnatý

50 mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg.

Příklad B

Tablety obsahující 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se podle obvyklého postupu:

Sloučenina vzorce I Laktóza Celulóza Polyvidon Sodná sůl karboxymethylškrobu Mastek Stearát hořečnatý Koloidní oxid křemičitý

50 mg 104 mg 40 mg 10 mg 22 mg 10 mg 2 mg 2 mg

Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 pro povrchovou úpravu tablet potažených filmem obsahujících 245 mg.

Příklad C

Injektovatelný roztok obsahující 10 mg aktivní složky, který má následující složení:

Aktivní složka Kyselina benzoová Benzylalkohol

10 mg 80 mg 0,06 ml

Benzoát sodný Ethanol 95% Hydroxid sodný Propylenglykol Voda ml

0,4 ml mg

1,6 ml qs do 4 ml.

Příloha 1

Výsledky biologického testování některých sloučenin podle vynálezu (popis viz strana 17 popisu)

Sloučenina/příklad	Křeče vyvolané glutamátem DE50 (mg/kg i.v.)
1	0,94
4	0,58
9	1,3
10	0,92
15	0,56

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Thiazolobenzoheterocykly vzorce I kde

R] je atom síry,

R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, —R₃—R4—Rs—R$— je retezec vzorce —CH₂—CH2—CH₂—CH₂—, —CH₂—CH2—CH₂—CO—, —CH2—CH₂— CH₂-CH(R₈>-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH2-SO-, -CH2-CH₂-CH₂-SO₂-, -CHr-CHrCH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂-CH₂-CO-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(R_s)-CH₂-, -CHrCH₂-S-CH₂-, -CH₂-CH₂-SO-CH₂-, -CH₂-CH₂-SO2-CH₂-, -CHz-CíalkXalťj-S-CHr-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO-CH₂-, -CHj-CtalkXalVj-SOz-CHz-, -CHz-CHÍRoj-S-CH^, -CH₂CH-(R₁₀)-SO-CH₂-, -CH₂-CH-(Rio)-S0₂-CH₂-, -CH2-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH2-N-(R9)CH₂- nebo -CH₂-CO-N-(R₉>-CH₂-,

R₇ je polyfluoralkylová skupina nebo polyfluoralkoxyskupina,

Rg je hydroxylová skupina,

-33CZ 289468 B6

R9 je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina,

Rio je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH nebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk'je alkylová skupina, kdy v těchto definicích alkylová a alkoxyskupiny nebo části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, a, pokud obsahují jedno nebo více asymetrických center, jejich izomery, racemáty a enantiomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

2. Thiazolobenzoheterocykly podle nároku 1, vzorce I, kde R₇ je trifluormethoxyskupina nebo trifluormethylová skupina a, pokud obsahují jedno nebo více asymetrických center, jejich izomery, racemáty a enantiomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

3. Thiazolobenzoheterocykly podle nároku 1, vzorce I, kde R| je atom síry, R₂ je atom vodíku, —R3—R4—R5—Rý— je retezec vzorce —CH₂—CH₂—CH₂—CH^, —CH₂—CH₂—CH₂—CO—, —CH₂—CH₂— CH₂-CH(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO₂- -CH₂-CH₂CHr-Ο-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(Ř₉>-, -CH₂-CH₂-CO-CH₂-, -C^-CHr-CHíRgj-CHz-, -CH₂CH2-S-CH₂- -CH₂-CH₂-SO-CH₂-, -CH₂-CH₂-SO2-CH₂- -CHr-CíalkXalk^S-CHr-, -CH2-C(a!k)(alk')-SO-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO₂-CH₂-, -CH₂-CH(R_1O)-S-CH₂-, -CH₂CHÍRioj-SO-CHr-, -CHr-CHÍR^j-SOr-CH^, -CH₂-CH₂-O~CH₂-, -CH₂-CH₂-N-(R9)-CH₂nebo -CHr-CO-N-fRgj-CH^, R₇ je trifluormethylová skupina nebo trifluormethoxyskupina, Rgje hydroxylová skupina, R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina, R10 je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH nebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk'je alkylová skupina, a, pokud obsahují jedno nebo více asymetrických center, jejich izomery, racemáty a enantiomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

4. Thiazolobenzoheterocykly podle nároku 1 vybrané z následujících sloučenin:

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol,

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin,

2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin,

7,7-dioxid 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

7-oxid 2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

2-imino-9-trifluormethoxy-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin,

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepin5-on,

-34CZ 289468 B6

6- benzyl-2-imino-9-trifluormethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepin,

2-imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

2-imino-9-trifluonnethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethyM,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1 ]benzo- thiazepinu,

7- oxid 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepinu,

2-imino-9-trifluormethyl-5,6-dihydro-2H,4H-thiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzothiazepin,

2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluormethoxy-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzo- thiazepinu,

6-oxid 2-imino-9-trifluormethoxy—4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de] [4,1 jbenzothiazepinu,

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-6,7-dihydro-4H-thiazolo[3,4,5-jk][l,4]benzodiazepin-5on,

6-benzyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,4,5-jk][l,4]benzodiazepin,

2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5-karbamoyl-2-imino-9-trifluormethyM,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5,5-dimethyl-2-imino-9-trifluormethyl-2H,4H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin,

5- hydroxymethyl-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, a, pokud obsahují jedno nebo více asymetrických center, jejich izomery, racemáty a enantiomery a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

5. Thiazolobenzoheterocykly podle nároku 1 vybrané z následujících sloučenin:

6- oxid (R,S)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzo- thiazepinu,

6-oxid (+)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepinu,

6-oxid (-)-2-imino-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,1 ]benzothiazepinu,

-35CZ 289468 B6 (R,S)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl^,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, (+)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin, (-)-2-imino-5-methyl-9-trifluormethyl-4,5-dihydro-2H,7H-thiazolo[3,4,5-de][4,l]benzothiazepin a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.

6. Způsob přípravy thiazolobenzoheterocyklů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Rj je atom síry, R₂ je atom vodíku, —R₃—R4—R₃—R^— je retezec vzorce —CH₂—CH₂—CH₂—CH₂—, —CH₂—CH₂—CH₂—CO—, —CH₂—CH₂— CH₂-CH-(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -ch₂CH2-CO-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(R_s>-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CHr-CHÍRioj-S-CHr-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH2-N-(R₉)-CH₂- nebo -CH₂-CO-N(R₉>-CH^,

R⁷ je polyfluoralkylová nebo polyfluoralkoxylová skupina,

Reje hydroxylová skupina,

R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina,

R10 je alkylová skupina, skupina -COOalk nebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk' je alkylová skupina, alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená s 1 až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se thiokyanát alkalického kovu podrobí reakci s derivátem vzorce II:

(II), kde R₇ má stejný význam, jako v nároku 1 a —R₃—R4—R5—Re^- je řetezec vzorce —CH₂—CH₂—CH₂—CH₂—, —CH₂—CH₂—CH₂—CO—, —CH₂—CH₂— CH2-CH-(R₈>-, -CH2-CH2-CH2-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CHr-CHr-CHr-NÍR,)-, -CH₂CHr-CO-CHj-, -CH₂-CH₂-CH(R₈)-CH₂-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH2-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R_1O)-S-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH2-, -CH₂-CH₂-N-(R₉)-CH₂- nebo -CH₂-CO-N(R₉}-CH₂-,

R_g je hydroxylová skupina, R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina a R10 je alkylová skupina, skupina COOalk nebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk' je alkylová skupina, alkylová skupina je přímá nebo rozvětvená s 1 až 6 atomy uhlíku, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

7. Způsob přípravy thiazolobenzoheterocyklů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ je alkylová skupina, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina vzorce I, kde R₂ je atom vodíku, alkyluje, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

-36CZ 289468 B6

8. Způsob přípravy thiazolobenzoheterocyklů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH₂-CH₂-CH(Rg}-CH₂nebo -CH₂-CH₂-CH₂-CH(Rg)- a Rg je hydroxylová skupina, vyznačující se tím, že se odpovídající thiazolobenzoheterocyklus obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina a -Rj-Rt-Rs-Ré- je řetězec vzorce -CH₂-CH₂-CO-CH₂- nebo -CH₂-CH₂CH₂-CO- redukuje, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

9. Způsob přípravy thiazolobenzoheterocyklů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina a -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH^-CI-L-CHt-SO-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-, -CH₂-CH₂-SO-CH₂-, -CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-SOCHr-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO₂-CH₂- -CH₂-CH(R₁₀)-SO-CH₂- nebo -CHr-CH-ÍRwj-SOrCHr-, vyznačující se tím, že se odpovídající thiazolobenzoheterocyklus obecného vzorce I, kde -R3-R4-R5-R6-je řetězec vzorce -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH₂C(alk)(alk')-S-CH₂- nebo -CH₂-CH-(Rio)-S-CH₂-, oxiduje, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

10. Způsob přípravy thiazolobenzoheterocyklů podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4-R5-R6-je řetězec vzorce -CH₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, kde R10 je skupina -COOH, vyznačující se tím, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde R₂ je atom vodíku nebo alkylová skupina, -R3-R4-R5-R6- je řetězec vzorce -CH₂-CH(R|₀)-S-CH₂- kde R₁₀ je skupina -COOalk, hydrolyzuje, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

11. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jeden thiazolobenzoheterocyklus podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou.

12. Sloučenina obecného vzorce II

R (II), kde —R₃—R4—R5—Rý— je řetězec vzorce —CH₂—CH₂—CH₂—CH₂—, —CH^CH₂—CH₂—CO—, —CH₂— CH₂-CH₂-CH-(R8)-, -CH2-CH₂-CH₂-S- -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH2-CH₂-CH₂-N(R₉)-,

-CH₂-CH₂-CO-CH₂- -CH₂-CH₂-CH(Rg)-CH₂-, -CHj-CHj-S-CHj-, -CH₂-C(alk)(alk')-SCHr-, -CH₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CI^-CHr-N-^j-CIL- nebo -CH₂CO-N-ÍRgj-CHz-,

R₇ je polyfluoralkylová skupina nebo polyfluoralkoxyskupina, Rg je hydroxylová skupina, R₉ je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo benzylová skupina a R₁₀ je alkylová skupina, skupina COOalk nebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk' je alkylová skupina, kdy v těchto definicích alkylové a alkoxylové skupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, jako meziprodukt pro přípravu thiazolobenzoheterocyklů vzorce I podle nároku 1.