TW570923B - Thiiazolo-benzoheterocycles, their preparation and medicaments containing them useful for the treatment and/or prevention of convulsions and diseases linked to glutamatergic transmission - Google Patents

Description

57U923 五、發明説明（

本發明係 關於下式 (I) 之化合物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :異構物，消旋物，對映體，鹽，其製法及含彼等之藥 I、之相近於本發明之前案為EP-A-0374040。然 昱於1:獻係揭不2_亞胺基苯并噻唑啉，其於結構上大 二；又明〈化合物。該揭示之苯并嘧唑啉係被稱為有用 於由麩胺酸誘導之抽搐之治療。 在本發明之式（I)中，

Ri表硫原子， 1表氫原子或燒基， -R3-R4-R5-R6-表下式之鏈-0：112-〇12_(：112-(：112_，-(：112-(：112· CH2-CH(R8)-，-CH2-CH2-CH2-S-，-CH2-CH2-CH2-SO-，-CH2-CH2-CH2-S02- ’ -CH2-CH2-S-CH2-，-CH2-CH2-SOCH2-， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -CH2-CH2.S〇2-CH2. , -CH2-C(alk) (α^!)-8-€Η2- > -CH2-CH(R10)-S-CH2- ^ -CH2-CH(R10).SO-CH2- » -CH2-CH(R10)-SO2- ch2-，-ch2-ch2-o-ch2·，-ch2-ch2-n(r9)-ch2-或·ch2-co-n(r9)-ch2-， R7表多氟燒基或多氟燒氧基， 麵 R8表經基， -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） 570923 A7 B7 五、發明説明（2 ) ^ R9表苯甲基，

Rio表燒基 ’ -CH2OH，_CO〇alk，或 _CONH2基， alk表燒基， alk’表燒基 在上述及下述定義中，除非另外說明，烷基及部份本有 1至3個直鏈或分支鏈碳原子。 ° 在多氟烷基中，可為三氟甲基，2,2,2-三氣乙基， 1，1，2,2-四氟乙基’全氟乙基，全氟丙基，及全氟丁基。 在多II坑乳基中’可為三氟甲氧基，全氟乙氧基， 2,2,2-三氟乙氧基，l，l，2,2-四氟乙氧基，2,2,3,3,3-五氟丙 氧基，全氟丙氧基，及全氟丁氧基。 較佳之多氟k基及多氣捉氧基為三氟甲基，三氟甲氧 基，及五氟乙氧基。 本發明亦關於式（I)化合物與無機或有機酸之加成鹽。 含有一或多個不對稱中心之式⑴化合物具有異構形式； 這些異構物及混合物形成本發明之一部份。這些化合物之 消旋物及對映體亦形成本發明之一部份。 式⑴中h表硫原子，I表氫原子，_mR6-表下式之 鏈-CH2-CH2-CH2-CH2- ’ ，-CH2-CH2- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2-S-，-CH2-CH2-S-CH2-，-CH2-C(alk)(alk*)-S-CH2-，-CH2-CH(R1())-S-CH2-，-CH2-CH2-0-CH2-，-CH2-CH2-N(R9)-CH2- 或-CH2-CO-N(R9)-CH2-，Rd羥基，化9表苯甲基，及ri〇表 燒基，COOalk，或CONH2基，之化合物可由鹼金屬硫氰酸 鹽或鹼金屬硒氰酸鹽與下式之衍生物反應而製備：（π) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（3

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R7具有式⑴中之相同意義，-R3-R4-R5-R6-表下式之鏈- ch2_ch2_ch2-ch2- ’ -ch2-ch2_ch2-ch(r8)-，-ch2-ch2· CH2-S-，-CH2-CH2-S_CH2_，-CH2-C(alk)(alk，）_S-CH2-，-CH2-CH(R10)_S_CH2-，-CH2-CH2_0-CH2-，-CH2-CH2_N(R9)-CH2-或·CHa-CO-NCRd-CH】· ’ Re表Ik基’ R9表苯甲基，及R10表 燒基，COOalk，或CONH2基，alk及alk，表燒基。 此反應一般在溴，氯，氯醯胺，或氯化銅（Π)存在下， 於有機溶劑（如醋酸）中，在151：至反應介質之沸點溫度進 行。至於鹼金屬硫氰酸鹽或鹼金屬硒氰酸鹽，較佳使用硫 氰酸钾或磁氰酸钾。 式（II)之衍生物新穎，亦形成本發明之一部份。 式⑴中反2表烷基之化合物可由式（1)中r2表氫原子之對 應化合物烷基化而製備。 此烷基化係以任何可烷基化亞胺官能基之方法進行。此 程序較佳以Ra-X中以表烷基及X表反應性基如_素原子 (較佳為氯，溴或碘）或甲苯磺醯氧基之衍生物，於惰性有 機溶劑如脂族醇（1_6C)(例如乙醇，丙醇，或丁醇），酮（例 :丙酮，或甲基乙基酮），或二甲基甲醯胺中，在鹼如鹼 金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀）存在下^在加它至反應介質之 點溫度進行。 -6-

A4規格（210X297公釐） I J— I 衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7 五、發明説明（4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH丄「子或燒基’备Μ*表式- CH2- h(R8)_之鏈，及R8表幾基之化合物亦可由式⑴ 中R2表氫原子或燒基及_mR6• 偶 CO-鏈之對應化合物還原而獲得。 2 CH2 此反應係以任何可由㈣鱗之方法進行。此程序 由硼氫化鋼於醇（如甲醇或乙醇）中在0至执之溫度進行。 式⑴中R2表氫原子或燒基，_mR6_表式偶韻2_ ch2-so- , -ch2-ch2-ch2-so2. , -ch2-ch2-so-ch2., -CH2-CH2-S02-CH2- > -CH2.CH(R10).s〇.ch2- .ch2- ch(r10)-S〇2_CH2_鏈之化合物可由式⑴中m★表式 -CH2-CH2-CH2.S- . -CH2-CH2-S.CH2-^.ch2-CH(R10)-S-CH2- 鏈之對應化合物氧化而製備。 此氧化係依據氧化含硫衍生物之已知方法進行，如M HUDLICKY, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263(199G)所述。例如，此程序係由有機過氧酸或 該酸之鹽（過羧酸或過磺酸，特別是過苯甲酸，％氯過苯 :酸，4-硝基過苯甲酸，過醋酸，過三氟醋酸，過甲 I，一過酞酸），或無機過氧酸或該酸之鹽（例如過碘酸或 過硫酸），於惰性溶劑如氯化溶劑（例如氣仿或二氣甲烷） 中，在0至25 C足溫度作用而進行。亦可使用過氧化氫或 過碘酸鹽（例如過碘酸鈉），於惰性溶劑如低脂族醇，水或 這些溶劑之混合物中，在〇至2(rc之溫度。此程序亦可由 第三丁基氫過氧化物在四異丙氧·化鈦或〇x〇ne®(過氧一硫 酸鉀）存在下，於低脂族醇或水-醇混合物中，在接近25。〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡） —I-------|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 4 -ί m 570923 A7 B7 發明説明（5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之溫度進行。 在⑴中R2表氫原子或烷基，-Rs-R4_R5_R6•表式 ch(r10)-s_CH2-之鏈，其中Rl〇表-CH2〇h·之化合物可由式& 中R2表氫原子或烷基及-R3-R4_R5-R6-表式-CH2_CH(Rie)_s_ CH2·之鏈’其中R1()表_C00aik之對應化合物還原而製備。 此反應係由可以對應酯獲得醇之已知方法進行。此程序 較佳由硼氫化鈉於醇（如乙醇）中在反應介質之滞點進行。式（II)中-R3_R4-R5-R6_表式 _CH2-CH2-CH2-CH2·之鏈及反7表 多氟烷基或多氟烷氧基之衍生物可由丨，‘二卣丁燒與4_多 氟烷基苯胺或4 -多氟烷氧基苯胺之鋰衍生物（其胺官能基 經保護）反應，然後NH去保護而獲得。 此反應一般係在四氫呋喃中於-78°C之溫度進行。胺官能 基較佳保護成胺基甲酸第三丁酯之形式；在此情況，去保 護係以三氟醋酸在惰性有機溶劑如氯化溶劑（例如氣仿或 二乳甲坑）中於近20C之溫度進行。較佳使用1_氯_4_石典 丁烷。鋰衍生物係由第三丁基鋰於戊烷中與4 -多氟燒基 苯胺或4 -多氟烷氧基苯胺（其胺官能基經保護）在四氫唉喃 中於_78°C之溫度反應而獲得。 4·多氟烷基苯胺及4 -多氟烷氧基苯胺為商業上可得，或 可由應用或適應 J· 〇rg· Chem·，29，1 (1964)，及 US 3,920,444，US 2,436，100，DE 2,606,982，EP 205821，及EP 546391中所述之方法而獲得。 式（II)中-R3-R4-R5-R6-表式-匸1124112-(1；112-8-，-(1^2-(3112-8-CH〗-，-CH^-CCalkXalkJ-S-CH〗-’ -CH2-CH(Ri〇)-S-CH2·，其 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羡） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r ii ϊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 B7 _ 五、發明説明（6 ) 中 Rio 表坑基 ’ -CH2_CH2-〇-CH2-或·〇Η2-(ϋΗ2-Ν(Ιΐ9)·〇Η2-鍵之 衍生物可由下式之衍生物還原而獲得：（III) Η

其中R7具有式（I)之相同意義，-R4-R5-R6-表式-(：出-(：^12- S-，-CH2-S-CH2-，-C(alk)(alk’)-S-CH2-，-CH(R1())-S-CH2-， 其中 R10表烷基，-CH2-0-CH2·或-CH2-N(R9)-CH2-鏈，其中 R9具有式（I)之相同意義。 此反應一般以還原劑（如四氫鋁酸鋰）於惰性有機溶劑 (如四氫呋喃）中在近20°C，或硼烷·二甲基硫複合物於惰 性溶劑（如甲苯）中在反應介質之沸點進行。 式（III)中-R4-R5-R6-表式-(^2-8-(^112-，-(1；(&11:)(&11^)-8-(1^2- 或-(1；1"1(1110)-3-(1；112-，其中1110表：^充基鏈之衍生物可由下式之 衍生物環化而獲得：（IV)

CH2-Rb-CRcRd-COORe 其中胺基官能基選擇性經保護，且Rb表硫原子，Rc，Rd， Re各表氫原子或烷基，及]^具有式⑴之相同意義，或Rb 表硒原子，Rc及Rd各表氫原子，Re表烷基。 胺基官能基較佳保護成胺基甲酸第三丁酯之形式。當Re -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公釐） I J-------------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 表烷基時，環化一般以二氟醋酸在惰性有機溶劑如氯化溶 劑（例如氯仿或二氯甲烷）中於近20t之溫度，或以對-甲 苯磺酸於甲苯中在反應介質之沸點進行。當尺6表氫原子 時’環化較佳於二甲苯中加熱至反應介質之沸點進行。 式（IV)中Re表纟元基之竹生物可由硫或石西，及然後衍生物 Hal-CRcRd-COOalk ,其中Hal表自素原子，以及Rd具有上 述相同意義，與2-甲基-4_多氟烷基苯胺或入甲基_4_多氟 燒氧基苯胺之鋰衍生物（其胺基官能基經保護，較佳為胺 基甲酸第三丁酯之形式）於四氫呋喃中，在約·7〇〇c至近2〇 °C之溫度反應而獲得。2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2_甲基-心多氟烷氧基苯胺之鋰衍生物（其胺基官能基經保護）可由 弟二丁基鐘與2-甲基-4-多氟基苯胺或2-甲基_4_多氟燒氧 基苯胺（其胺基官能基經保護）於四氫呋喃中在約_7(rc之 溫度反應而獲得。式（IV)中Re表氫原子之衍生物可由式（IV) 中Re表燒基之對應衍生物水解而獲得。此水解一般以氯氧 化鈉於乙醇中在15°C至反應介質之沸點溫度進行。 2-甲基-4-多氟烷基苯胺或2-甲基-4-多氟烷氧基苯胺（其 胺基官能基經保護）可由碘甲烷與4-多氟烷基苯胺或4_多 氟烷氧基苯胺（其胺基官能基經保護）於四氫吱喃中在約_ 7〇t：至約20°C之溫度反應而獲得。 式（III)中-R4_R5-R6_鍵表式-CH2-N(R9)-CH2_趟之衍生物， 及式（II)中-R3-R4-R5-R6_ 表-CH2_CO_N(R9)-CH2-之衍生物可 由氯乙醯基氯與下式之苯胺反應L(v) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 it 570923 A7 B7 五、發明説明（8 )

其中R7及R9具有式（I)之相同意義，及分離2衍生物而獲得。 此反應一般於惰性有機溶劑如醚（例如乙醚）中，在碳酸 氫鈉存在下，於近20°C之溫度進行。 式（V)之苯胺係依據下列反應圖獲得：

XX 〇〇,

四氫鋁喊叙 • ◄-

NHBCC 尽甲胺或坑 基胺或氨水

CONHR· CFfiCCH CONHR,

NHBCC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在這些式中，R7及R9具有式（I)之相同意義，BOC表第三 丁氧基羰基。操作條件詳細定義於實例8中。 式（III)中-R4-R5-R6-鏈表-CH2-0-CH2-鏈之衍生物可由應 用或適應 E.TESTA and L. FONTANELLA，II Farmaco，1965, 20, 323-3 35所述之方法依據下列反應圖而獲得：

11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（9 ) 在這些式中，R7具有式⑴之相同意義，Me表甲基，Bu 表丁基。 式（III)中-R4-R5-R6-鏈表式-CH2-CH2_S-鏈之衍生物可由下式 之衍生物(VI)

其中Rf表SH基，且R7具有式（I)之相同意義，應用或適應 實例中及 X. HUANG, Synthesis， 851-852 (1984)， W.C.LUMMA et al·，J. Med. Chem·，24，93-101(1981)及 E.J. JACOBSEN et al.，J. Med. Chem.,39，158-175(1996)中所述之 方法獲得。 式（VI)之衍生物可由應用或適應R. BELCHER et al·，J. Chem. Soc.5 3846(1954); B.L. MYLARY, J. Med. Chem., 34, 108-122(1991); D. W. COMBS et al., J. Med. Chem., 35, 172-176(1992), W.C. LUMMA et al., J.Med. Chem.,24, 93-101 (1981)，及A.V· ZEIGER et al.，J· Org. Chem·，42(3)，542 (1977) 所述之方法獲得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（II)中-R3-R4-R5-R6-表-ch2-ch2-ch2-ch(r8)·，R8 表羥 基之衍生物可由式（II)中r2表氫原子或烷基及-R3-R4-R5-R6-表式-ch2-ch2-ch2-co-鏈之對應衍生物還原而獲得。 此反應係以任何可由酮形成醇之方法進行。此程序一般 係以硼氫化鈉於醇（如甲醇或乙醇）中在〇至25 °C之溫度進 行。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7

五、發明説明（10 式（II)中-R3-R4mCH2_CH(Ri〇)_s_CH2，其中“表 -c〇Nh2之衍生物可由氨與式（II)tfl_R3_m表 -CH2-CH(RlG)_S偶·，其中Rl。表咖处之對應衍生物反 應而獲得。 此反應一般係於惰性溶劑如醇（例如乙醇）中在近2〇它之 溫度進行。 式（II)中-R3-R4-R5-R6-表-CHrCHd + S CHs，其中^表 -COOalk之衍生物可由下式之衍生物還原而獲得：（ιχ) Η COjaJk 其中R7具有式（I )之相同意義。 此反應較佳以鎂於惰性溶劑如脂族醇（1_6C)(例如甲醇） 中，在40°C之溫度進行。 式（IX)之衍生物可依據下列反應圖獲得： ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

在這些式中’ R7具有式（I)之相同意義，alk表燒基，BOC表 第三丁氧基羰基。

I 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（11 ) 熟習技藝人士應明瞭，進行上述依據本發明之方法，可 能需要加入基團保護胺基官能基，以避免副反應。此程序 特別依據T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis， A. Wiley Interscience Publication (1981)，或 Me Omie，

Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press(1973) 所述之方法進行。胺基官能基可例如以甲氧基羰基，乙氧 基羰基，第三丁氧基羰基，婦丙氧基羰基，乙婦氧基羰 基’三氯乙氧基羰基，三氯乙醯基，三氟乙醯基，氯乙醯 基，三苯甲基，二苯甲基，苯甲基，烯丙基，甲醯基，乙 醯基，或苯甲氧基羰基，或其經取代之衍生物保護，或呈 胺基甲酸第三丁酯或甲酯之形式，然後以三氟醋酸或鹽酸 於四氫呋喃中再生，或呈胺基甲酸苯甲酯之形式，然後以 氫化作用再生在使用依據本發明之方法。 上述各種程序所獲得之反應混合物係依據習知物理方法 (例如蒸發，萃取，蒸餾，層析，及結晶）或習知化學方法 (例如形成鹽）處理。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 含有至少一個不對稱位置之式⑴化合物之對映體可由對 莩前驅物合成，或由消旋物解析，例如在包含（s，s) WHELCK-01®，Chiralcel OJ®，或對掌管柱類型之對掌靜止 相上，依據 W.H· PIRKLE et al·，asymmetric synthesis，vol 1， Academic Press (1983)層析而獲得。 自由驗形式之式（I)化合物可選擇性以無機或有機酸轉化 為加成鹽，由該酸於有機溶劑如畤，酮，醚，或氯化溶劑 中作用。 -14- 570923 A7 B7 五、發明説明（12 ) 醫藥可接受鹽之實例可為與無機或有機酸之加成鹽，如 醋酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，反丁烯二酸鹽， 順丁烯二酸鹽，草酸鹽，甲磺酸鹽，羥乙磺酸鹽，茶鹼醋 酸鹽，水揚酸鹽，亞甲基·雙-点-氧基莕甲酸鹽，鹽酸鹽， 硫酸鹽，硝酸鹽，及磷酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（I)化合物具有有利之藥理學性質。這些化合物為抗抽 搐劑，干擾麩胺酸激導傳遞，故可用於治療或預防所有腦 血管事故如血栓性插塞及出血性中風，心動停止，動脈低 血壓，心臟、血管或肺臟外科手術，或嚴重低血糖症之絕 血（如病竈或總體絕血）。其亦可用於治療缺氧所造成之影 響，不論在出生或在溺水，高壓，或腦脊髓損傷後。這些 化合物亦可用於治療或預防神經變性疾病，亨丁頓氏舞蹈 症，阿滋海默症及其他癡呆，肌萎縮性側索硬化或其他運 動神經元疾病，橄欖體橋腦小腦萎縮，及巴金森氏症之發 生。這些化合物亦可用以對抗引起癲癇（癲癇）及/或抽搐 症狀，用於治療大腦或脊髓創傷，内耳（R. PUJOL et al.， Neuroreport，3, 299-302(1992))或視網膜（J. L. MONSINGER et al·，Exp· Neurol·，113，10-17( 1991))雙性有關之創傷，耳 鳴，焦慮（KEHNE et al·，Eur. J. Pharmacol·，193，283 (1991))，抑鬱（TRULLAS et al·，Eur. J· Pharmacol·，185 1(1990)，精神分裂症(REYNOLDS，TIPS，13, 1 16 ( 1 9 9 2))， 杜萊德氏（TOURETTE)徵候群，肝腦病，睡眠達常，注意 力缺乏疾病，荷爾蒙狀況達常（GH或LH分泌，皮質固酮分 泌過量），作為止病劑（DICKENSON et al·，Neurosc，Letters， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 570923 A7 B7 五、發明説明（13 ) 121，263(1991))，抗發炎劑（SLUTA et al·，Neurosc. Letters， 149，99-102(1993))，抗厭食劑（SORRELS et al·，Brain Res， 572，265(1992))，抗偏頭痛藥物，抗嘔吐劑，及用於治療 神經毒素及其他NMDA或AMPA受體激動劑物質之中毒， 以及與病毒疾病如病毒性腦膜炎及腦炎，AIDS(LlPT〇N et al·，Neuron 7，111(199丨）），狂犬病，麻疹，及破傷風 (BAGETTA et al.，Br· J. Pharmacol·，101，776(1990))有關之 神經疾病。這些化合物亦可用於預防，耐受及依賴戒陈r H 物及酒精之徵候群，及抑制對於牙烏片，巴比妥酸鹽，安非 他命及苯并二吖庚因之成癮性及依賴性。其亦可用於治療 粒腺體異常有關之缺乏症，如粒腺體性肌病，萊伯氏 (LEBER)徵候群，魏尼凱氏（WERNICKE)腦炎，萊特氏 (RETT)徵候群，同半胱胺酸血症，血脯胺酸過多症，經基 丁酸-胺基酸尿，鉛毒性腦炎（慢性鉛中毒），及亞硫酸鹽 氧化酶缺乏症。 這些化合物作為抗抽搐劑之活性係依據最大電休克法於 鼠體内測定。在以眼電極進行電休克（75 mA ; 〇·〇4秒期間） 前1 0分鐘，白色CD 1鼠以試驗化合物於鹽水介質中經靜脈 内處理。此休克在未處理鼠產生強直抽搐，以四肢伸張為 特徵。若強直抽搐不發生，則動物視為保護。在此試驗 中，式（I)化合物具有ED50少於或等於4毫克/公斤。

這些化合物抗魏胺酸鹽之活性係依據Ι·ρ. LAPIN，J. Neural· Transmission，54，229-238(i982)所之發表技術以麩 胺酸鹽所引發之抽搐測定；麩胺酸鹽係依據R. CHERMAT -16- 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐1 ： n 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7 五、發明説明（14 ) and P· SIMON，J· Pharmacol· (Paris)，6，489-492(1975)所發 表之技術由腦室内途徑注射。其ED5〇少於1 0毫克/公斤。 式（I)化合物具有低毒性。其於鼠體經靜脈内途徑之LD5Q 大於15毫克/公斤。 作為藥物用途，式（I)化合物可以原形式醫藥可接受鹽形 式使用’亦即其在可用劑量無毒性。 式⑴中R7表三氟甲氧基或三氟甲基之化合物特別優異。 式（I )之較佳化合物為R i表硫原子，R2表氫原子， _R3_R4_R5-R6_ 表下式之鏈-(：112-(：112-(^2-(3112-，-(：112-(：1^2-CH2-CH(R8)-，-CH2-CH2_CH2-S-，-ch2-ch2-ch2-so-，-ch2-ch2-ch2-so2-，-ch2-ch2-s-ch2-，_ch2-ch2-so-ch2-， -CH2-CH2-S02-CH2- ，-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2- ，-CH2- CH(R10)-S-CH2. > -CH2-CH2-O-CH2- ^ -CH2-CH2-N(R9)-CH2-或_CH2-CO-N(R9)-CH2-，r7表三氟甲基或三氟甲氧基，r8 表羥基’ R9表苯甲基，r10表烷基，-CH2OH，-COOalk，或 CONH2基，alk表烷基，及alk，表烷基者，其異構物，消旋 物，對映體，及其鹽。 更特別優異為下列式（I)化合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2_亞胺基-9-三氟甲氧基_4,5,6,7_四氫·2Η_嘧唑并[5,4,3-jk][l]本并叶庚因（benzazepin)_7-醇， -2-亞胺基-9-三氟甲氧基-4,5,6,7-四氫_2士嘧唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因， -2-亞胺基-9-三氟甲基_4,5,6,7:四氫-2H-嘍唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因， 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（15 ) -2-亞胺基「9-二氟甲氧基·5,6_二氮-2h，4h遠4并[Μ，％ ef][l，5]苯并遠叶庚因（benz〇thiazepine) 7 7·二氧化物， -2·亞胺基_9·二氟甲氧基_5,6·二氫_2H，4H“塞唑并[3,4,5-ef][l，5]苯并喳吖庚因7_氧化物， -2-亞胺基-9·二氟甲氧基·5,6二氯·2Η·，4Η“塞峻并[3,4,5· ef][l，5]苯并嘧吖庚因， -6-苯甲基-2-亞胺基三氟甲氧基_6,7_二氫._口塞峻并 [5,4,3也][1，4]苯并二吖庚因_5__， -6_苯甲基_2_亞胺基_9_三氟甲氧基_4,5,6,7_四氫_2h違唑 并[5,4,3咖][1，4]苯并二吖庚因， -2_亞版基冬二氟甲氧基-4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并[5,4,3-jk][4，l]苯并噻吖庚因， -2-亞胺基·9_二氟甲基-4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并[5,4,3-jk][4，l]苯并嘧吖庚因， -入亞版基-9_二氟甲基_4,5_二氫-2H，7H-嘧唑并[5,4,3_ jk][4，l]苯并。塞吖庚因66•二氧化物， -亞胺基冬二氟甲基_5,6_二氫-2Η，4Η·噻唑并[3,4,5· ef][l，5]苯并嘧吖庚因7-氧化物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -亞胺基_9_二氟甲基-5,6-二氫-2H，4H-嘧唑歼[3,4,5-ef][l，5]苯并嘍吖庚因6,6-二氧化物， -2-亞月文基-9-三氟甲基-5,6-二氫-2H，4H-嘧唑并[3,4,5-ef][l，5]苯并p塞吖庚因， -2_亞胺基冬三氟甲基-4,5,6,7二四氫-2H-嘧唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因-7-醇， -18- 本紙張尺度適财關格（21〇χ2·瘦） 570923 發明説明（16 -2_亞胺基-9-三氣甲翁並 h ^ 、 乳暴 _4,5-二氫·2Η，7Η-嘍唑并[5,4,3-

Jk][4,1]苯并❹丫庚因μ-二氧化物， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -2-亞胺基-9-三氟甲氢| 卜上、 乳暴_4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并[5,4,3- M4，l]本并❿丫庚因6·氧化物， -6-苯甲基_2-亞胺基_9_三氟 以地狀^苯并二吖庚因士酮， -6 -苯甲基-2 -亞胺某-Q — 〃 •二鼠甲基-4,5,6,7-四氫-2H-嘧唑并 [5,4,3别[1，4]苯并二吖庚因， -2-亞胺基-5_甲基^ β二鼠甲基-4,5-二氫-2Η，7Η·嘧唑并 [5,4,3#][4，1]苯并噏吖庚因， -5-胺基甲酿基_2_亞脸| 0 _ 〃 、 版基-9-二氟甲基-4,5-二氫-2Η，7Η-嚜 唆并[5,4,3-jk][4，l]苯并嘍吖庚因， 5,5-二甲基-2-亞脉：a： η — λ» . 肢基-9-二氟甲基-2H，4H，7H-嘧唑并 [5,4,3-jk][4，l]苯并嘧吖庚因， 5焱基甲基-2-亞胺基-9_三氟甲基_4,5_二氫_2Η，7Η·4唑 并[5,4,3-jk][4，l]苯并噏吖庚因， 其異構物，消旋物，對映體，及其鹽。 特佳為下列化合物： -(R，S)-2-亞胺基_9·三敦甲基_4,5_二氫_2H，7H_p塞唑并 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 [5,4,3也][4，1]苯并嘧吖庚因6-氧化物， -(+)-2-亞月文基-9·二氟甲基-4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并[5Λ3-jk][4,1 ]苯并p塞吖庚因6 ·氧化物， -(+2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5-三氫-2H，7H-嘧唑并[5A3-jk][4，l]苯并p塞吖庚因6-氧化物， 19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（17 ) _ (R，S)-2-亞胺基-5.甲基三氟甲基_4 5·二氯_2h 峻并[5,4,3-jk][4，l]苯并嘧吖庚因， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -(+)-2_亞胺基-5-甲基-9-=11甲其一# —既甲基-4,5-一虱-2Η，7Η-噻唑 并[5,4,3少][4，1]苯并嘧吖庚因， -(_)-2-亞胺基-5-甲基-9-三氣甲甚4 s _ —弗L T 卷-4,5-一虱-2H，7H-嘧唑 并[5,4,3#][4，1]苯并嘧吖庚因， 及其鹽。 下列實例例示本發明，並非用以限制。 實例1 1.2克溴於10毫升醋酸中稀釋，在近2〇χ：之溫度，於ι〇 分鐘内逐滴加入1.7克硫氰酸鉀及i 9克（R，S)_7•三氟甲氧基_ 2,3,4,5-四氫-111-[1]表并吖庚因-5-醇於3〇亳升醋酸中之溶 液内。反應混合物在相同溫度攪拌2 〇小時，倒於冰上， 以氨水之20%溶液鹼化’以1 〇〇毫升醋酸乙酯萃取三次。 有機相合併，以100毫升蒸餾水洗，以硫酸鎂乾燥，在減 壓（2 kPa)下於40 C丨辰縮至乾。殘餘物（〇 4克）在碎膠上層 析，以醋酸乙酯溶離。分離之產物吸收入4毫升異丙醚及 石油醚（50-50體積比）之混合物中，獲得〇 15克（rs)_2_亞 胺基-9_二氣甲氧基-4,5,6,7-四氫-211-口塞峻并[5,4,3-』1<:][1]苯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 并吖庚因-7·醇，呈奶油色固體，熔點i67°c[Ci2h1iF3N2〇2s 之分析計算值％ : C:47.3 7, H:3.64, F:18.73, N:9.21，0:10.52， S:10.54，實測值％ : C.47.6, Η:3·5, F:18.4, N:9.1，S:10.6]。 (R，S)-7-三氟甲’氧基-2,3,4,5-四氫_-1Η-[1]苯并吖庚因-5-醇 可以下列方式製備：1·08克鎂镟屑在近2(TC之溫度加入3.6 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 克（R，S)-l-(4-甲苯磺醯基）_7_三氟甲氧基四氫_丨仏 [1]苯并吖庚因-5-醇於30毫升四氫呋喃及4〇毫升甲醇中之 溶液内。反應混合物在相同溫度攪拌2 4小時，倒入蒸館 水中’形成明膠狀物，吸收入乙醚中，過濾，然後以4 〇 毫升乙醚洗三次。所獲得之淡黃色濾液以硫酸鎂乾燥，然 後在減壓下於50°C蒸發，獲得1.9克（R，S)-7-三氟甲氧基_ 2,3,4,5-四氫-1H-[1]苯并4庚因-5-醇，呈奶油色固體，、溶 點 110〇c。 (尺，8)-1-(4-甲苯橫醯基）_7_三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-1只-[1] 苯并吖庚因-5 -醇可以下列方式製備：〇·7克硼氫化鈉以小 份加入3.7克1-(4-甲苯續酸基）_7_三氟甲氧基-2,3 -二氫-1H，4H-[1]苯并吖庚因-5-酮於40毫升乙醇中之溶液内，混 合物在近20°C之溫度攪拌2小時。在一般處理後，獲得3克 (R，S)-l-(4-甲苯續醯基）-7-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1] 苯并吖庚因_5_醇，呈灰褐色固體，溶點i6〇°C。 1-(4-甲苯橫醯基）-7-三氟甲氧基·2,3 -二氫-1Η，4Η·[1]苯并 叶庚因-5-酮可以下列方式製備：5毫升鹽酸加入2.2克5-氧基甲苯磺醯基）-7-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-[1] 苯并吖庚因-4-羧酸乙酯於20毫升醋酸中之溶液内。可見 白色沉殿物形成，反應混合物保持在回流下4小時。在減 壓下濃縮至乾，所獲得之黃色油吸收入3〇〇毫升乙醚中， 混合物以飽和碳酸氫鈉溶液洗。在傾析後，以5 〇毫升蒸 餘水及以飽和氣化鈉溶液洗二次^有機相以硫酸鎮乾燥， 過濾，在減壓（2.2 kPa)下於60°C濃縮至乾。獲得1.58克1- -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 五、發明説明（19 (4甲苯蜻醯基>7_三氟甲氧基_2,3_二氨-因相，呈灰褐色固體，溶點价。 叫并叮庚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ^笨氧/=(4·甲苯績酿基）·7_三氟甲氧基·2,3,4,5^^ 歼吖庚因-4-羧酸乙酯可以下列方式製備·· 9 丁醇知‘ ·/兄弟二 卜 入在虱氣壓下加熱至回流溫度之275亳升無水甲 苯中然後2 3克2-[(3-乙氧基羰基丙基）-(4-甲苯磺醯基）胺 基>5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯於3〇〇毫升無水甲苯中之溶液 逐滴加入。在加入完成時，繼續加熱1小時。在冷卻後， 9 〇亳升鹽酸之丨N溶液加入，混合物吸收入蒸餾水中，在 仏析後’有機相以飽和氯化鈉溶液洗，以硫酸鍰乾燥，過 濾、’在減壓（22 kPa)下於⑼艺濃縮至乾。所獲得之殘餘物 溶於100亳升沸騰之環己烷中，在冷卻後，以過濾分離沉 澱物，在減壓（70 Pa)下於40°C乾燥。獲得10.75克5-氧基· 甲苯磺醯基）-7_三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫_1H_[1]苯并吖 庚因-4-幾酸乙酯，呈灰褐色粉末，熔點97〇c。 2 [(3 -乙氣基羰基丙基）_(‘甲苯橫醯基）胺基]三說甲 氧基苯甲酸乙酯可以下列方式製備：5 5克2_(4_甲苯磺醯 基）胺基-5_三氟甲氧基苯甲酸乙酯，5.6克碳酸鉀，3.18克 4-溴丁酸乙酯於30毫升二甲基甲醯胺中之混合物在減壓 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2.2 kPa)下於60 °C濃縮至乾。所獲得之褐色油溶於醋酸乙 酉旨中’溶液以蒸餾水洗，然後以飽和氯化鈉溶液洗，以硫 酸鍰乾燥，然後在減壓（2.2 kPa)下於50°C濃縮至乾。獲得 5.7克2-[(3-乙氧基羰基丙基）·(4-甲-苯磺醯基）胺基]-5-三氟 甲氧基苯甲酸乙酯，呈黃色油「Η NMR光譜（於DMSO-d6 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（20 ) 中），T=300K，5 ppm(300 Mhz) : l.l〇(3H，t，J=6Hz，CH3)5 1·30(3Η，t，J=6Hz，CH3)，1·65(2Η，m，CH2)，2·40(5Η，m， COCH2 及 PhCH3)，3.45 及 3.70(各 1H，m，NCH2)，4.00(2H，q5 J=6Hz，OCH2)，4·25(2Η，q，J=6Hz，OCH2)，7.05(1H，d，J=8Hz， 芳基，CH)，7.40(4H，s，4 甲苯磺醯基 CH)，7.65(1H，dd，J=8 及2Hz，芳基 CH)，7.70(1H，d，J=2Hz，芳基 CH)]。 2-(4-甲苯橫醯基）胺基-5·三氣甲氧基苯甲酸乙g旨可以下 列方式製備：16· 1克4 -甲苯磺醯基氯，在近20°C之溫度攪 拌，加入17.5克2-胺基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯於7 〇毫 升吡啶中之溶液内。在攪拌2 4小時後，混合物在減壓（2.2 kPa)下於60°C濃縮至乾。所獲得之褐色油溶於醋酸乙酯 中，溶液相繼以鹽酸溶液（2N)，蒸餾水，及飽和氯化鈉溶 液洗，然後以硫酸鎂乾燥，在減壓（2·2 kPa)下於50°C濃縮 至乾。所獲得之橙色油吸收入石油醚中，獲得27 8克2-(4-甲私％醯基）胺基-5-三獻甲氧基苯甲酸乙g旨，呈白色粉 末，熔點76°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 2_胺基-5-三氟甲氧基苯甲酸乙酯可以下列方式製備： 55¾升二氟醋酸加入21克2 -第三丁氧基藏基胺基三氟 甲氧基苯甲酸乙酯於150毫升二氯甲烷中。在近2〇 之溫 度4小時後，所獲得之黑色溶液濃縮至乾。殘餘物以稀碳 酸氫鈉溶液處理，以石油醚萃取。有機相以蒸餾水洗，直 到獲得中性pH為止，以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 2 kpa)下於 5〇°C濃縮至乾。獲得14克2 -胺基L5-三氟甲氧基苯甲酸乙 酉曰，呈褐色油「Η NMR光譜（於DMSO-d6中），T=300K，5 23 570923 A7 B7 五、發明説明（21 ) ppm (300 Mhz) ： l.3〇(3H5 t? J=6Hz, CH3)? 4.30(2H, q5 J=6Hz, 〇CH2)’ 6.85(2H，s，NH2)，6·87(1Η，d，J=8Hz，芳基 CH)， 7.3〇(lH，dd，J=8 及 2Hz，芳基 CH)5 7.55(1H，d，J=2Hz，芳基 CH)]。 2 -第二丁氧基羰基胺基三氟甲氧基苯甲酸乙酯可以 下列方式製備：第三丁基鋰於戊烷中之丨5 M溶液2〇〇毫 升，於1小時内，倒入34.5克4-三氟甲氧基苯基胺基甲酸 第三丁醋於430毫升無水四氫呋喃中維持在氬下於-78°C之 溶液内。使溫度升高至約-2CTC，混合物攪拌2.5小時。反 應介質再冷卻至約-78°C，75毫升碳酸二乙酯一次倒入。在 近20 C之溫度1 6小時後，1〇〇毫升飽和氯化銨水溶液及25〇 毫升乙醚加入。在傾析後，水相再以2〇〇毫升乙醚萃取二 次。有機萃取物合併，以蒸餾水及以飽和氯化鈉水溶液 洗’以硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮至乾。所獲得之紅色油 溶於石油醚中，溶液在矽膠上過濾，以石油醚洗。濾液濃 縮至乾’獲得紅色油，將其結晶。在由5 〇毫升己烷中再 結晶後，獲得21.5克2 -第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲氧 基苯甲酸乙g旨’呈奶油色固體，溶點82°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) it 4·三氟甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯可以下列方式製 備：47克二碳酸二第三丁酯於1〇〇毫升無水四氫吱喃中之 溶液在0 °C於1 0分鐘内倒入32.75克4 -三氟甲氧基苯胺於 150毫升無水四氫呋喃中之溶液内。反應介質在8〇。〇攪拌 3小時，然後濃縮至乾。獲得白立結晶產物，其再溶於 3 00毫升醋酸乙酯中。溶液以蒸餾水洗三次，以硫酸鎂乾 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 570923 A7 B7 五 、發明説明（22 ) 燥，濃縮至乾。於石油醚中碾製，過濾，在減壓（7〇 Pa)下 於20<5C乾燥，獲得35.5克4-三氟甲氧基苯基胺基甲酸第三 丁酉旨’呈白色固體，熔點1 l〇°C。 實例2 此程序如實例1進行，但以〇·7克溴於5毫升醋酸中，1克 7·二氣甲氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-[1]苯并吖庚因及L46克硫 氰酸鉀於1 5毫升醋酸中開始。分離之濃稠橙色油在矽膠 上層析，以醋酸乙酯及石油醚（7〇-3〇體積比）之混合物溶 離。獲得黃色油，其溶於異丙醚中，其中加入〇 45毫升氫 氣鉍異丙醇溶液（約5 Ν)。所形成之白色沉澱物過濾，然 後在真空（70 Pa)下於4(^c之溫度乾燥。獲得〇 52克2_亞胺 基二氟甲氧基_4,5,6,7-四氫_2H_嘧唑并[5,4,3-jk][l]苯并 吖庚因鹽酸鹽，呈白色固體，熔點27〇 t (分解） [C12H12C1F3N20S之分析計算值❶/。： c:44 38, h:3.72, Cl:10.92: F:17.55，N:8.63，0:4.93，S:9.87，實測值 ％ : c:44.3，H:3.5,

Cl:10.9, F:17.7, Ν:9·1]。 7 -三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫·ιη·[1]苯幷吖庚因可以下列 万式製備：5毫升三氟醋酸加入2.3克7_三氟甲氧基_ 2,3,4,5-四氫1Η-[1]苯并吖庚因-卜羧酸第三丁酯於25毫升 二氣甲燒中之溶液内。在近2〇°c之溫度1小時後，所獲得 I紅色落液在減壓下濃縮至乾。殘餘物以稀碳酸氫鈉溶液 處理，以乙醚萃取。有機相以蒸餾水洗，然後以飽和氯化 鋼落液洗’以硫酸鎂乾燥，在減蜃（2 2 kpa)下於5〇t濃縮 至乾。獲得1.3克褐色油，其在矽膠上層析，以石油醚及 25- --------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210χ297公楚） 570923 A7 ____B7__ 五、發明説明（23 ) 二氯甲烷（70-30體積比）之混合物溶離。在減壓下蒸發 後，分離1.14克7-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-出_[1]苯并口丫 庚因’呈糊狀固體’其用於下一步驟「Η NMR光譜（於 DMSO-d6 中）’ T=300K ’ 5 ppm (300 Mhz) : 1.50至 1.70(4H，m 2 CH2)，2.60(2H，m，PhCH2)，2·90(2Η，m，NCH2)，5.40(1H，s， NH)，6.80至7.00(3H，m，3 芳基CH)]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H_[1]苯并吖庚因-丨·羧酸第 三丁酯可以下列方式製備··第三丁基鋰於戊烷中之15M 溶液3 2毫升於1小時内加入5.54克4 -三氟甲氧基苯基胺基 甲酸第三丁酯於60毫升無水四氫唤喃中保持在氫氣壓下 於-78°C之溶液内。然後反應混合物在近_20°C之溫度揽拌 2.5小時。再冷卻至約-78°C，2.65毫升1-氯-4-琪丁燒逐滴倒 入歷1 5分鐘。反應混合物加熱並保持在沸騰溫度5小時。 在冷卻後，5 0毫升飽和氯化銨水溶液加入，混合物以總 共200毫升乙醚萃取三次。有機萃取物合併，以蒸館水及 以飽和氯化納水溶液洗，以硫酸錢乾燥，然後在減壓下濃 縮至乾。所獲付之油（6.65克）在碎膠上層析，以石油醚及 —氣甲坑（50-50體積比）之混合物溶離。獲得23克7·三氟 甲氧基-2,3,4,5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-1-羧酸第三丁酯， 王黃色油[丨1^ NMR光譜（於 DMSO-d(3 中），T=393K，3 ppm (200 Mhz) : 1.65 至 1·90(4Η，m，2 CH2)，2·70(2Η，m，PhCH2)， 3.50(2H, t5 J=6Hz? NCH2)? 7.05^7.35(3H, m5 3 ^^CH)] ° 實例3 此程序如實例1進行，但以2.38克溴於5毫升醋酸中，3.2 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（24 ) ^ 7·三氟甲基-2,3,4,5_四氫苯并吖庚因及5克硫氰 酸鉀於35毫升醋酸中開始。分離之褐色-黃色油在矽膠上 層析，以醋酸乙酯溶離。獲得黃色油，其溶於丨5毫升異 丙醚中，其中加入甲磺酸於異丙醇中之1 % N溶液i毫 升。所形成之白色沉澱物濾出，然後在真空（7〇 pa)下於5〇 °C乾燥。獲得〇.7克2_亞胺基三氟甲基·4,5,6,7-四氫_2H_ 魂唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因甲橫酸鹽，呈白色固體，嫁 點 226°C [C13H15F3N2〇3S之分析計算值 ％ : c:42 38, H:4」， F:15.2，Ν:7·5，0:13.3，S:17.41，實測值％ : C:42.4，H:3.9, F:15.2, N:7.5, S:17.4]。 7-二氟甲基-2,3,4,5-四氫-11^[1]苯并吖庚因可如實例2製 備’且以5克7-三氟甲基-2,3,4,5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-1-羧酸第三丁酯於50毫升二氯甲烷及5毫升三氟醋酸中開 始。獲得3.3克7_三氟甲基-2,3,4,5-四氫_1H_[1]苯并吖庚 因’呈紅色油’其用於下一步驟[iHNMR光譜（於DMSO-d6 中），T=300K，5 ppm (300 Mhz) : 1.60至 1·90(4Η，m, 2 CH2)， 2.75(2H，t，J=6Hz，PhCH2)，3·00(2Η，t，卜6Hz，NCH2)，5·90 (1H，寬 s，NH)，6·90(1Η，d，J=8Hz，芳基 CH)，7.28(1H，dd， 及8Hz，芳基 CH)，7·33(1Η，d，J=2Hz，芳基 CH)]。 7_三氟甲基-2,3,4,5-四氫-111-[1]苯并吖庚因-1-羧酸第三 丁醋可如實例2製備，但以26· 1克4 -三氟甲基苯基胺基甲 酸第三丁酯於300毫升無水四氫呋喃中，160毫升第三丁基 麵之1·5 Μ溶液，及24克1 -氯-4-矻丁烷開始。獲得3 6克褐 色油，此油在矽膠上層析，以石油醚及二氣甲烷（7〇-3〇體 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) ； 衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 __B7_ 五、發明説明（25 ) 積比）之混合物溶離。獲得16.2克7 -三氟甲基·2,3,4,5-四氫 -1Η-[1]苯并吖庚因-1 -羧酸第三丁酯，呈綠色油，其用於 下一步騾。 實例4 1.55克3 -氣過私甲故（80%純度）於10晕升二氯甲；]t完中之 溶液於1 5分鐘内在近20°C之溫度逐滴加入1克2 -亞胺基-9-三氟甲氧基_5,6-二氫-211，41^塞唑并[3,4,5^][1，5]苯并嘍吖 庚因於2 0毫升二氯甲燒中之溶液内，然後混合物在相同 溫度攪拌2 4小時。然後1〇〇毫升1 Μ碳酸氫鈉水溶液加 入，混合物在相同溫度攪拌1小時。在二相分離後，水相 以50耄升二氯甲抗萃取二次，合併之有機萃取物以硫酸 鎂乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物4克） 在氮壓力（150 kPa)下於直徑2公分之管柱内所含之30克2〇_ 45微米矽膠上層析，以醋酸乙酯溶離。所獲得之產物（3〇〇 愛克）溶於35毫升絕對乙醇中，其中加入69微升甲磺酸。 在近20 C之溫度攪拌1小時後，溶液在減壓（2 kpa)下濃縮 至乾。所獲得之產物懸浮於異丙醇中，以過濾分離，以異 丙醇及異丙醚洗，在減壓下乾燥。獲得〇 21克2•亞胺基 二氟甲氧基-5,6-二氫-2H，4H-嘧唑并[3,4,5-ef][l，5]苯并嘧吖 庚因7,7-二氧化物甲磺酸鹽，呈白色固體，熔點大於26〇 c [C12H13F3N206S3之分析計算值％ : c:33 17, h:3 〇2, F:13 12, Ν:6·45, 0:22.10, S:22.14,實測值％ : C:33.20, H:2.71，F:12.7, Ν··6·30, S:22.1]。 ’ 實例5 ~ ----------------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -28-

570923 A7 __B7_ 五、發明説明（26 ) 770毫克3 -氯過苯甲酸（80〇/〇純度）於5毫升二氯甲烷中之 溶液於1 5分鐘内在近〇 °C之溫度逐滴加入i克2 _亞胺基_ 9 -三氟甲氧基-5,6-二氫_2Η，4Η·嘧唑并[3,4,5<幻[1，5]苯并嘧 。丫庚因於3 0毫升二氣甲烷中之溶液内，然後混合物在相 同；m度揽摔1小時。然後3 5晕升1 Μ碳酸氮鈉水溶液加 入，混合物在2(TC攪拌1小時。在二相分離後，水相以丄5 毫升二氯甲烷萃取，合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，在 減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於2 〇毫升異 丙醚中，以過濾分離，以異丙醚洗，在減壓下乾燥。所獲 得之產物（716毫克）溶於7 〇亳升絕對乙醇中，溶液過濾， 然後補充160微升甲磺酸。在近2〇°c之溫度攪拌！小時後， 溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於異丙 醇中，以過濾分離，以異丙醇及異丙醚洗，在減壓下乾 燥。獲得0.70克2-亞胺基-9-三氟甲氧基-5,6-二氫-2H，4H-。塞吐并[3,4,5<幻[1，5]苯并，塞吖庚因7-氧化物甲磺酸鹽，呈 奶油色固體，溶點大於260°C[C12H13F3N2O5S3之分析計算值 % : C:34.45，H:3.13，F:13.62，Ν:6·69，0:19.12，S:22.99，實測 值％ : C:34.44, Η:2·86, F:13.37, Ν··6·68, S:22.8]。 實例6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此程序如實例1進行，但以0 4毫升溴於5毫升醋酸中，2 克8 -三曱氧基-2,3,4,5-四氫[1，5]苯并嘧吖庚因及1.71克 硫氰酸钾於2 4毫升醋酸中開始。所獲得之粗產物在氮壓 力（丨5〇 kP a)下於直徑2.5公分之管Ji内所含之40克20-4 5微 米石夕膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（5〇_5〇體積比）之混 -29- :紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公楚） 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 合物溶離。所獲得之產物0.5克（總共獲得1.5克）溶於8〇毫 升乙醇中，其中加入〇·117毫升甲磺酸。在2(rc攪拌1 6小 時後，溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮 於2 〇氅升異丙醚中，以過濾分離，以異丙醚洗，在減（2 kPa)下於20°C乾燥。獲得0·56克2-亞胺基-9-三氟甲氧基-5,6-二氫-2Η，4Η-嘍唑并[3,4,5-ef][l，5]苯并嘧吖庚因甲磺酸 鹽’呈灰褐色固體，熔點大於260°C [C12H13F3N204S3之分 析計算值 ％ : C:35.82，H:3.26，F:14.16，N:6.96，0:15.9, S:23.9,實測值％ : C:35.8, H:3.0, F:14.3, N.7.00, S:23.8]。 8-二氣甲乳基-2,3,4,5 -四氫- [1，5]苯并p塞p丫庚因可以下列 方式製備：2.5克8-三氟甲氧基-2,3-二氫-5Η-[1，5]苯并嘧吖 庚因-4 -酮於25毫升四氫呋喃中之溶液於丨5分鐘内逐滴加 入四氫鋁酸鋰於四氫呋喃中保持在氬下於5 °c之約〇.5 Μ溶 液21.4毫升内。然後反應混合物在2〇°C攪拌2小時，500毫 升蒸餾水，100毫升醋酸乙酯，及1〇〇毫升飽和氣化納溶液 相繼加入。在傾析後，水相以5 〇毫升醋酸乙g旨萃取三 次。有機萃取物合併，以硫酸鍰乾燥，在減壓（2 kpa)下濃 縮至乾。獲得2克8-三說甲氧基_2,3,4,5-四氫-[1，5]苯并p塞 吖庚因，呈黃色油[〗Η NMR光譜（於DMSO-d6中），T=30〇K， δ ppm (300 Mhz) : 1·95(2Η，m，CH2) ; 3.00(2H，m，SCH2); 3·30(2Η，m，NCH2) ; 5·90(1Η，m，NH) ; 6·85(1Η，d，J=8Hz,芳 基 CH) ; 7.00(1H，d，J = 8Hz，芳基 CH) ; 7·12(1Η，s,芳基 CH)]。 · 8-二氟甲乳基-2,3-二氫- :5H-[1，5]苯并p塞π丫庚因·一酮可以 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ ii 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 下列方式製備：70克氫氧化鉀顆粒以約1〇克逐份加入115 克2-胺基-6-三氟甲氧基苯并噹唑於115亳升蒸餾水中之懸 洋液内。然後混合物在回流下攪拌丨6小時。在冷卻至約 20 C後，16.4克3 -溴丙酸乙酯加入，然後3 〇毫升蒸餾水加 入，然後在相同溫度攪拌丨6小時。然後混合物以濃鹽酸 在近5 °C之溫度酸化，以50亳升醋酸乙酯萃取三次。有機 萃取物合併，以蒸餾水洗三次，以硫酸鎂乾燥，在減壓 kPa)下濃縮至乾。所獲得之粗產物在氮壓力（15〇卯勾下於 直徑4公分之管柱内所含之25〇克2〇_45微米矽膠上層析， 以醋酸乙酯及環己烷（75_25體積比）之混合物溶離。獲得 2.5克白色固體，再懸浮於異丙醚中，以過濾分離，以異 丙酸洗，在減壓（2 kPa)下乾燥。獲得h6克8 -三氟甲氧基- 2,3-二氫-5H-[1，5]苯并噻吖庚因-4-酮，呈白色固體，溶點 188〇C。

2-胺基冬三氟甲氧基苯并噻唑可以L. M. YAGUPOL，SK：II et al·’ Zh· Obshch· Khim·，33(7)，2301 (1963)所述之方法獲 得。 ’ 實例7 此程序如實例丨進行，但以12克溴於2毫升醋酸中，2.5 克4-苯甲基_7-三氟甲氧基-4,5-二氫-111，2^1_[1，4]苯并二吖 庚因-3-酮及1.6克硫氰酸鉀於25毫升醋酸中開始。所獲得 之產物在氮壓力（150 kPa)下於直徑2 5公分之管柱内所含 之7 5克20-45微米矽膠上層析，以-醋酸乙酯溶離。所獲得 之產物0.6克（總共獲得2.25克）溶於45毫升乙醇中，其中 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) I ....... - - - - - - - - - 1 - - - ^—Ψ -- I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 加入(M毫升Μ酸。在2〇。_拌3小時後’溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於乙醚中，以過濾分 離，以乙醚洗，在減壓（2 kPa)下於2(rC乾燥。獲得〇 ”克 6 -苯甲基-2-亞胺基冬三氟甲氧基_6,7-二氫-4h_噻唑并 [3,4,5_1^][1，4]苯并二吖庚因-5-酮甲磺酸鹽，呈奶油色固 體，熔點大於260 t： [CwHi^NsOsS2之分析計算值％ : C:46.62, Η:3·71，F:11.64, Ν:8·58, 〇:16 34, s:13 1〇,實測值 % ·· C.46.5, Η··3.4, F:11.3, Ν:8·5, S:12.6]。 實例8 此程序如實例1進行，但使用4· 15克溴於5亳升醋酸中， 8.3克4-苯甲基-7-三氟甲氧基-2,3,4,5-四氫-11^-[1，4]苯并二

口丫庚因於120毫升醋酸中，及1〇克硫氰酸鉀。獲得2 7克褐 色油，該油相繼在矽膠上，然後在10%水去活化之中性氧 化鋁上層析，在二情況均以醋酸乙酯及環己烷（5〇-5〇體積 比）之混合物溶離。所獲得之產物（0·68克）溶於45毫升乙 醇中，其中加入0.23毫升甲磺酸。在2(TC攪拌2小時後， 溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於乙醇 中，以過滤分離，以乙醇洗，然後以乙醚洗，在減壓（2 kPa)下於20°C乾燥。獲得0.32克6-苯甲基-2-亞胺基-9-三氟 甲氧基-4,5,6,7-四氫-21^-噻唑并[3,4,5_幻][1，4]苯并二吖庚 因二甲磺酸鹽，呈灰褐色固體，熔點大於260 °C

[C2〇H24F3N307S3之分析計算值 ％ : c:42.02, H:4.23, F:9.97, Μ:?.35，0:19.59，S:16.83，實測值> :C:41.2，Η:4·2，F:9.3, N:7.2, S:16.5]。 -32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Φ 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 心苯甲基_7·三氟甲氧基-2,3,4,5·四氫-1Η·[1，4]苯并二吖 庚因可如實例6製備，但使用9 5毫升四氫鋁酸鋰溶液（約 〇·35 Μ)於四氫呋喃中，6克4-苯甲基-7-三氟甲氧基-4,5-二 鼠111,31^[1，4]苯并二11丫庚因-2-酮於40毫升無水四氫吱喃 中獲传4.8克4-木甲基-7-三氟甲氧基-2,3,4,5 -四氨-1Η-[1，4]苯并二吖庚因，呈無色油[iH NMR光譜（於DMSO_d6 中）’ T=300K，5 ppm (300 Mhz) : 2·75(2Η，m，NCH2) ; 3.00 (2H，m，NCH2) ; 3·58(2Η，s，CH2) ; 3·63(2Η，s，CH2) ; 5.65 (1H，t，J=2Hz，NH) ; 6.80(1H，d，J=2Hz，CH) ; 6·90(1Η，d， J = 8HZ，CH) ; 7.00(1H，dd，J=8及 2Hz，CH) ; 7.30(5H, m，5 芳 基 CH)]。 4-私甲基-7-二氟甲氧基-4,5-二氫-1H，3H-[1，4]苯并二π丫庚 因-2·酮及4-苯甲基_7_三氟甲氧基_4,5_二氫-1Η，2Η-[1，4]苯 并二吖庚因-3_酮可以下列方式製備：16 5克氯乙醯基氯加 入保持在近20°C溫度之15.1克2-苯甲基胺基甲基三氟甲 氧基苯胺於350毫升乙醚中之溶液内，然後加入350亳升飽 和碳酸氫鈉水溶液。反應混合物在相同溫度攪拌1小時。 然後不溶性物質以過濾移除，有機相以硫酸鎂乾燥，過 濾，在真空（2 kPa)下濃縮至乾。蒸發之殘餘物溶於300亳 升四氫呋喃/異丙醇（50/50體積比）混合物中，其中加入 Π.6克第三丁醇鉀，混合物在近20°C攪拌1小時。在以12 毫升醋酸酸化及以350毫升蒸餾水稀釋後，混合物以ι〇〇毫 升醋酸乙酯萃取二次，合併之有jf幾相以硫酸鎂乾燥，過 濾，在真空（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之油吸收入5 〇亳 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ----------^^衣------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 升環己坑及醋酸乙醋混合物（75/25體積比）中，形成固體結 晶。以過滤分離固體，以1 0毫升相同混合物洗，獲得6 〇4 克4-苯甲基-7-三氟甲氧基-4,5-二氫-11^，31^[1，4]苯并二口丫 庚因-2-酮，呈白色固體，熔點178°C。濾液在真空（2 kPa) 下濃縮至乾’殘餘物於直徑3.5公分之管柱内所含之“Ο克 20-45微米石夕石上層析，以錯酸乙酯/環己燒（50/50體積比） 混合物溶離。獲得5.72克4-苯甲基-7-三氟甲氧基_4,5_二氫 -1H，2H-[1，4]苯并二吖庚因-3-酮，呈白色固體，熔點124 〇c。 2-苯甲基胺基甲基-4_三氟甲氧基苯胺可以下列方式製 備：100毫升無水1，4-二氧陸圜加入四氫鋁酸鋰於四氫呋喃 中保持在氬下於約20°C之1 Μ溶液9 7毫升内，然後逐滴加 入1 5克Ν -苯甲基·2-胺基-5-三氟甲氧基苯甲醯胺於70毫升 無水1，4-二氧陸圜中之溶液，混合物在回流下攪拌2 4小 時。在水解後，於約5 °C，緩慢加入2 0毫升蒸餾水，不溶 性物質以過濾分離，以蒸餾水洗，然後以醋酸乙酯洗，移 除。在沉積後分離濾液，有機相以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物在氮壓力（150 kPa)下於直 徑3.5公分之管柱内所含之150克20-45微米矽膠上層析，以 環己烷及醋酸乙酯（75-25體積比）之混合物溶離。獲得7.39 克2 -苯甲基胺基甲基-4-三氟甲氧基苯胺，呈無色油pH NMR光譜（於DMSO-d6 中），T=300K，5 ppm (300 Mhz) : 2.65 (1H，s，ΝΗ)，3·65(2Η，s，NCH2)，3.!2(2H，s，NCH2)，5.40(2H， s，NH2), 6.70(1H，d，J=8Hz，芳基 CH)，6·98(1Η，d，J=8Hz，芳 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ^^衣------IT------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7 五、發明説明（32 ) 基 CH)，7.04(1H，s，芳基 CH)，7.20至7.50(5H，m，芳基 5CH)]。 N -苯甲基-2-胺基-5-三氟甲氧基苯甲醯胺可以下列方式 製備：5克N-苯甲基-2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲氧基 苯甲醯胺於25毫升三氟醋酸中之溶液在近20°C之溫度貯 存1 6小時，然後在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產 物溶於醋酸乙酯中，溶液相繼以1 5毫升蒸餾水及1 5毫升 飽和碳酸氫鈉水溶液洗二次，然後在減壓（2 kPa)下濃縮至 乾。所獲得之產物懸浮於戊烷中，以過濾分離，在減壓（2 kPa)下乾燥。獲得3.55克N-苯甲基-2-胺基-5-三氟甲氧基苯 甲醯胺，呈奶油色固體，熔點143°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-丰甲基-2_弟二丁乳基幾基胺基-5-三氣甲氧基苯甲酿 胺可以下列方式製備：12.9克N，N，-二環己基碳化二亞胺加 入保持在氬氣壓下於-10 °C之20克2 -第三丁氧基羰基胺基_ 5_三II甲氧基苯甲酸，16.9克1_經基苯并三峻，及6.8克 苯甲胺於400毫升無水四氫呋喃中之溶液内。混合物在相 同溫度攪拌2小時，然後在近20之溫度攪拌1 6小時。在 冷卻至0 C後’不溶性物質以過遽分離，以醋酸乙g旨洗， 濾液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物溶於6 〇毫 升醋酸乙g旨中，溶液以2 5毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗二 次，以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之 產物再懸浮於石油醚及戊烷（50-50體積比）之混合物中， 以過濾分離，以石油醚及戊烷之混合物洗，在減壓（2 kpa) 下乾燥。獲得21.7克Ν·苯甲基第三丁氧基羰基胺基_5_ 二氣甲氧基苯甲醯胺，呈奶油色固體，溶點144°c。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 ___B7 五、發明説明（33 ) 2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲氧基苯甲酸可以下列 方式製備··第三丁基鋰於戊烷中之丨5 μ溶液16 8毫升於1 小時内逐滴加入保持在-70 °C於氬氣壓下之29克4 -三氟甲 乳基苯基胺基甲酸第三丁 g旨於3〇〇毫升無水四氫吱喃中之 落液内。混合物在-20 °C攪捽3小時3 0分鐘，再冷卻至約-70°C，經無水四氫呋喃乾燥之過量固體二氧化碳以小量加 入。混合物在近20°C之溫度攪拌16小時，然後500毫升飽 和氯化銨水溶液及200毫升醋酸乙酯加入。水相以2〇〇毫升 醋酸乙醋萃取二次，有機萃取物合併，以硫酸鎂乾燥，在 減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於石油醚及戊 烷（50-50體積比）之混合物中，以過濾分離，以戊烷洗， 在減壓（2 kPa)下乾燥。獲得31.7克2-第三丁氧基羰基胺基_ 5-二氟甲氧基苯甲酸，呈奶油色固體，溶點2〇4-2〇8〇c。 實例9 此程序如實例1進行，但以1.5克溴於5亳升醋酸中，2.34 三氟甲氧基_1，2,3,5-四氫[4，1]苯并嘧吖庚因，2.5克硫 氰酸鉀及20毫升醋酸開始。所獲得之產物（3 42克）在氮壓 力（150 kPa)下於直徑2 5公分之管柱内所含之8 〇克2〇_45微 米夕膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（5〇·5〇體積比）之混 合物溶離。所獲得之產物於5毫升石油醚中碾製而凝固， 以過濾分離，在減壓（2kPa)下乾燥。所獲得之產物（〇66 克）溶於30毫升乙醇中，其中加入〇15毫升甲磺酸。在 I攪拌16小時後，溶液在減壓（2_kpa)下濃縮至乾。所獲 得 <屋物由乙醇及異丙醚（75_25體積比）之丨〇毫升混合物 -- -----------豐------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -36-

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 B7 五、發明説明（34 ) 中再結晶。獲得0.28克2-亞胺基冬三氟甲氧基-4,5_二氫_ 2H，7H-嘧唑并[3,4,5-心][4，1]苯并噻吖庚因甲磺酸鹽，呈黃 色固體’熔點大於260。(： 之分析計算值％: C:35’82’ Η:3·26, F:14.16, Ν:6·96, 0:15.9, S:23.9,實測值％ : C:35.6, Η:3·0, F:14.1，Ν:6·9, S:23.7]。 7_二氟甲氧基-1，2,3,5-四氫苯并噻吖庚因可以下列 万式製備：此程序如實例6進行，但以3 4克7•三氟甲氧基 -1，5-二氫-3Η·[4，1]苯并喳吖庚因-2-酮於25毫升無水四氫 咬喃中’四氫鋁酸鋰於四氫呋喃中之1 Μ溶液155毫升， 及15毫升無水丨，4-二氧陸圜開始。獲得2.34克7-三氟甲 氧基-1，2,3,5-四氫-[4，1]苯并嘧吖庚因，呈黃色油[111>41^11 光暗（於 DMSO-d6 中），T=300K，5 ppm (300 Mhz) : 2.80(2H， m，SCH2)，3·25(2Η，m，NCH2)5 3·75(2Η，s，SCH2-aryl)，5.60 (1H，t，J=5Hz，NH)，7·05(2Η，m，2芳基 CH)，7·20(1Η，s，芳基 CH)]。 7·三說甲氧基]，5·二氫-3H-[4，1]苯并嘍吖庚因-2-酮可以 下列方式製備：第三丁基鋰於戊烷中之丨5 μ溶液47毫升 於1小時内逐滴加入保持在_7(^c於氬氣壓下之1〇 3克2_甲 基4 - 一鼠甲乳基苯基胺基甲酸第三丁醋於150毫升無水四 氫吱喃中之溶液内。混合物在_2〇°c攪拌2小時，冷卻至約 -7〇°C ’補充1 ·丨克硫，然後在-2〇0C攪拌1小時。混合物冷 卻至約-70°C，補充5.4克溴醋酸甲酯，然後在近20°C之溫 度攪掉1 6小時。在以5 〇毫升蒸館_水水解後，混合物以5 〇 當升醋酸乙酯萃取三次。合併之有機萃取物以硫酸鎂乾 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7___ 五、發明説明（35 ) 燥’在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物溶於5 0毫 升二氯甲烷中，然後15毫升三氟醋酸加入。在近汕它之 溫度攪拌2小時後，混合物在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所 獲得之產物溶於40毫升醋酸乙酯中，溶液以40毫升蒸餾 水洗’以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得 之產物懸浮於異丙醚中，以過濾分離，以相同溶劑洗，在 減壓（2 kPa)下乾燥。獲得3.45克7-三氟甲氧基-1，5-二氫- 3H_[4，1]苯并噻吖庚因酮，呈奶油色固體，熔點19〇°c。 2 -甲基-4-三氟甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯可以下列 方式製備：第三丁基叙於戊燒中之丨5 μ溶液106亳升於1 小時内逐滴加入20克4_三氟甲氧基苯基胺基甲酸第三丁 酉旨於250毫升無水四氫呋喃中保持在氬氣壓下於·7〇它之溶 液内。混合物在_20°c攪拌4小時，冷卻至約-7(rc，補充 1〇·3克破甲烷，然後在近20°C之溫度攪拌1 6小時。在以 1 00愛升蒸餾水水解後，混合物以6 0毫升醋酸乙酯萃取三 次。合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kpa)下濃 縮至乾。所獲得之產物懸浮於石油醚中，以過濾分離，以 相同溶劑洗，在減壓下（2 kPa)下乾燥。獲得15丨克2_甲基· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4·三氟甲氧基苯基胺基甲酸第三丁酯，呈淡橙色固體，熔 點 98°C。 實例1 0 此程序如實例丨進行，但以16克溴於5亳升醋酸中，2 3 克7-三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4，1]苯_并噻吖庚因，21克硫氰 酸鉀及30毫升醋酸開始。在由絕對乙醇中再結晶後，獲 -38- 本紙張尺度適财關家標準（€叫八4規格（21()\297公餐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 五、發明説明（36 ) 得丨上克八亞胺基-9-三氟甲基_4,5_二氫-2h * PW-deKM]苯并切庚因甲橫酸鹽，呈白色，…并 大於減[Cl2Hl3F3N2〇3S3之分析計算值％ : c 37==點 F:14·75, N:7·25, 〇:12·42, S..24.89,實測值％ : c.37，h3·39’ F.14.4, N:7.2, S:24.6]。 ·，忖·3·2, 式製備：此程序如實例6進行，但以3 6克八三氟甲万 二氫.[Μ]苯并何庚因_2,於5〇毫升無水四氫吱，： 及50耄升無水i’4-二氧陸圜中，及四氫鋁酸鋰於四氫呋 喃中之1 Μ溶液17.5毫升開始。獲得24克7_三氟甲基_ 。1，2,3,5-四氫-[4’1]苯并Ρ塞叮庚因，呈灰褐色固體，炫點料 〇C。 7 -三氟甲基-1，5·二氫-3H-[4,1]苯并噻吖庚因1酮可以下 列方式製備：14.3克（2-第三丁氧基羰基胺基_5_三氟甲基 苯甲基硯烷基（sulphanyl))醋酸甲酯於5〇毫升二氯甲烷中 及1 5毫升二氟醋酸之混合物在近2〇艺之溫度攪摔3小時3 〇 分鐘。混合物在減壓（2 kPa)下濃縮至乾，所獲得之產物溶 於40毫升N，N-二甲基甲醯胺中，在回流下加熱3小時。混 合物在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物溶於5 〇毫 升醋酸乙酯中，溶液以100毫升蒸餾水洗二次，以硫酸鎂 乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物懸浮於異 丙醚中，以過濾分離，以醋酸乙酯及環己烷（5〇_5〇體積比） 之混合物洗，在減壓（2 kPa)下乾摔。獲得3.7克7-三氟甲 基-1，5-二氫-3H-[4，1]苯并嘧吖庚因·2 -酮，呈灰褐色固 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） -------------鬢------1Τ------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 __B7 五、發明説明（37) 體，熔點239°C。 (2-第三丁氧基羰基胺基_5_三氟甲基苯甲基硫烷基）醋酸 甲醋可以下列方式製備：第三丁基鐘於戊燒中之15 μ溶 液6 7毫升於1小時1 5分鐘内逐滴加入13.7克2 -甲基-4 三 氟甲基本基胺基甲敗弟二丁自旨於18〇毫升無水四氫咬喃中 保持在氬氣壓下於-70°C之溶液内。混合物在-20°C攪拌3小 時，冷卻至約-70°C，補充1.6克硫，然後在-201：攪拌1小 時。混合物冷卻至約-40°C，補充7.6克溴醋酸甲酯，然後 在近20 C之溫度揽掉1 6小時。在以300毫升蒸館水水解 後，混合物以總共160毫升醋酸乙酯萃取二次。合併之有 機萃取物以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲 得之產物溶於石油醚中，溶液過濾，然後在減壓（2 kPa)下 濃縮至乾。獲得14.3克（2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲 基苯甲基硫烷基）醋酸甲酯，呈黃色固體，熔點54〇c [ιΗ NMR 光譜（於 DMSO-d6 中），T=300K，6 ppm (300 Mhz): 1·45(9Η，s，CH3)3)，3.25(2H，s，SCH2CO)，3.60(3H，s，O CH3)， 4.00 (2H，s，SCH2-芳基），7.60(2H，m，2 芳基 CH)，7·85(1Η，d， J = 7Hz，芳基 CH)，8.85(1H，s，NH)]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）醋酸 甲酯亦可以下列方法製備：14克硫羥乙酸甲酯倒入5.2克 氫化鈉（80%分散液於液態石蠟中）於5 9毫升二甲基甲醯胺 中之懸浮液上，冷卻至〇 °C，保持在氮氣壓下，然後混合 物在近20°C之溫度攪拌1小時3 0仓鐘。然後37.8克2-溴甲 基-4_三氟甲基苯基胺基甲酸第三丁酯於30毫升二甲基甲 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 ________Β7__ 五、發明説明（38 ) 酉蠢胺中之溶液倒入，混合物攪拌1 6小時。反應介質在真 玄（2 kPa)下濃縮至乾，所獲得之糊狀物吸收入2〇〇毫升蒸 館水中’以5 〇毫升醋酸乙酯萃取三次。合併之有機相以 硫酸鎂乾燥，過濾，在真空（2 kPa)下濃縮至乾。油（32.6克） 在直彳至4公分之管柱内所含之360克20-45微米矽石上層 析’以環己烷/醋酸乙酯（9〇/1〇體積比）之混合物溶離。獲 得15.2克（2 -第三丁氧基羰基胺基乃-三氟甲基苯甲基硫烷 基）醋酸甲酯，呈黃色固體，熔點54°C。 2 -甲基-4-三氟甲基苯基胺基甲酸第三丁酯可以下列方 式製備··第三丁基鋰於戊烷中之15 μ溶液154毫升於1小 時内逐滴加入30克4 -三氟甲基苯基胺基甲酸第三丁酯於 390毫升無水四氫呋喃中保持在氬氣壓下於-7〇χ：之溶液 内。混合物在-20°C攪拌4小時，冷卻至約-70°C，補充16.4 克破甲垸，然後在近2〇°C之溫度攪拌1 6小時。在以3〇〇亳 升蒸餾水水解後，混合物以總共16〇毫升醋酸乙酯萃取二 /入 &併之有機年取物以硫酸鎮乾燥，在減壓（2 kPa)下濃 縮至乾。所獲得之產物懸浮於石油醚中，以過濾分離，以 相同溶劑洗，在減壓（2 kPa)下乾燥。獲得20.5克2-甲基-4_ 二氟甲基苯基胺基甲酸第三丁酯，呈灰褐色固體，嫁點 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本萸) lore。 . 2-溴甲基_4-三氟甲基苯基胺基甲酸第三丁酯可以下列方 式製備：40克2-甲基-4-三氟甲基苯基胺基甲酸第三丁 酯，2 6克N _溴琥珀醯亞胺，及丨j克苯甲醯基過氧化物於 290毫升四氯化碳中之混合物加熱至沸騰溫度，以1〇〇 ^ -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ---— ---- 570923 A7 B7 五、發明説明（39 )

Mazdasol燈照射4小時。所形成之琥珀醯亞胺以過濾移 除’遽液相繼以500毫升蒸餾水，200毫升飽和碳酸氫鈉溶 液，及200毫升蒸餾水洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，在真空 (2 kPa)下ί辰縮至乾。油吸收入石油醚中，所獲得之結晶以 過濾分離。獲得37.9克2-溴甲基-4-三氟甲基苯基胺基甲酸 第三丁酯，呈白色固體，嫁點98它。 實例1 1 此程序如實例4進行，但以6.35克2-亞胺基-9-三氟甲基_ 4,5_二氫-2H，7H-嘧唑并[3,4,5_心][4，1]苯并噻吖庚因及151 克3-氯過苯甲酸（80%純度）於13〇毫升二氯甲烷中開始。獲 得4.12克2-亞胺基_9_三氟甲基-4,5_二氫-2H，7H-嘧唑并 [3,4,5-心；|[4，1]苯并嘧吖庚因6,6-二氧化物甲磺酸鹽，呈白 色粉末，熔點大於之分析計算值％: C:34.45，H:3.13，F:13.62，Ν:6·69，S:22.99，實測值 ％ : C:34.46, Η:2·94, F:13.17, N:6.71，S:23.11]。 實例1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此程序如實例5進行，但以23〇毫克2_亞胺基_9_三氟甲 基-4,5-二氫-2H，7H_噻唑并[3,4,5-de][4，l]苯并，塞吖庚因及 1 98毫克3 -氯過苯甲酸（80%純度）於8亳升二氯甲垸中開 七口 獲传210¾克（R，s)-2-亞胺基-9-三氟甲基_4,5-二氫_ 2H，7H-噻唑并[3,4,5_de][4,丨]苯并嘍吖庚因6 _氧化物甲磺酸 鹽，呈白色粉末，熔點大於260°C 之分析 計算值％ : C : 35.82, Η : 3.26, F :·14·16, N : 6.96, S : 23.9, 實測值％ : C : 36.2, Η : 2:9, F : 13.9, Ν : 7.0, S : 23.5]。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 ____B7_ 五、發明説明（4〇 ) 實例1 3 400毫克（R，S)-2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5-二氫·2Η，7Η-噻唑 并[3,4,5-心][4，1]苯并嘧吖庚因6-氧化物溶於160毫升二氯 甲烷中，混合物注射於直徑60毫米及長400毫米管柱中所 含之700克（S，S) WHELCK-01®型對掌靜止相上，以二氣甲 燒/正庚烷/甲醇（50/50/2體積比）混合物溶離，流率70亳升 /分鐘。獲得200毫克（+)-2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5-二氫_ 2H，7H-噻唑并[3,4,5-de][4，l]苯并噻吖庚因6-氧化物 (l>]2D°=+27.7。±1。，c=〇.2%甲醇），及200 毫克㈠-2_ 亞胺基-9"·二氟甲基-4,5-二氫-2H，7H-p塞唆并[3,4,5-de][4,1]苯并遠 p 丫 庚因 6 -氧化物（[α]2=-28·2。± 1。，c=0.2〇/〇甲醇）。 200¾克（+)-2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5·二氫-2H，7H-p塞峻并 [3,4,5-de][4,1]苯并魂吖庚因6-氧化物溶於含7 〇毫克甲橫酸 之30毫升乙醇中，混合物在近2〇ι之溫度攪拌1 6小時。 然後介質在真空（2 kPa)下濃縮至乾，無色物吸收入1 〇亳 升丙醇中。固體以過濾分離，以2毫升丙酮洗二次。獲得 240¾克（+)-2-亞胺基-9-三氟甲基_4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并 [3,4,5-心][4，1]苯并嘧吖庚因6_氧化物甲磺酸鹽，呈白色固 體，熔點230。(：（黏狀熔解）[Ci2h13F3N2〇4S3之分析計算值 /〇 · C.35.82, Η:3·26，F:14.16，N:6.96，S:23.9，實測值％ : C:35.51，Η:2·78, F:14.26, N:6.75, S:23.95 ;[吨。=+73」。土U。，

c = 0.5%甲醇]。 D 200¾克㈠-2-亞胺基_9-三氟甲基·_4,5_二氫·2H，7H嘧唑并 [3,4,5 de][4,l]苯并。塞4庚因6_氧化物溶於含毫克甲石黃 -43- 本紙張尺度適用f國國豕標率（CNS ) A4規格（21〇x 297公楚；)' . 衣 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 酸之30毫升乙醇中，混合物在近2〇t：之溫度攪拌^小 時。然後介質在真空（2 kPa)下濃縮至乾，無色物吸收入 1 〇亳升丙_中。固體以過濾分離，以2毫升丙酮洗二次。 獲得230毫克㈠_2·亞胺基-9-三氟甲基- 4,5 -二氫_2H，7H-口塞 唾并[3,4,5-de][4，l]苯并嘧吖庚因6-氧化物甲橫酸鹽，呈白 色固體，熔點235。(：（黏狀熔解）之分析計算 值0/〇 : C:35.82, Η:3·26, F:14.16, N:6.96, S:23.9,實測值％ : C:35.70, H:3.14, F:13.30, N:6.91，S:24.23 ; [α]2〇〇=_74 2。±1 2 。，c=0.5%甲醇]。 實例1 4 0.92克3 -氯過苯甲酸（80%純度）加入在氬下冷卻至〇之 1.2克2_亞胺基-9-三氟甲基-5,6-二氫-2仏41^噻唑并[3,4,5- ef][l，5]苯并嘧吖庚因於20毫升二氯甲烷中之溶液内。混 合物在相同溫度攪拌1小時3 0分鐘。在層析，以醋酸乙酷 溶離，及以甲磺酸處理後，獲得0.88克2-亞胺基-9_三敦甲 基-5,6_二氫_2!1，411-嘧唑并[3,4,5#幻[1，5]苯并嘧吖庚因7-氧 化物甲磺酸鹽，呈白色固體，熔點大於260°C tC12H13F3N2〇4S3 之分析計算值％ : C:35.82, Η:3·26, Ρ·14·16, N:6.96, 0:15.9, S:23.9,實測值％ : C:35.7, H:3.3, F:13.8, N:6.9, S:24.0]。 實例1 5 此程序如實例4進行，但以1克2 -亞胺基-9-三氟甲基一 5,6-二氫-2H，4H-嘧唑并[3,4,5<^[1，5]苯并嘧吖庚因及2.2 克3 -氯過苯甲酸（80%純度）於2 0考升二氯甲烷中開始。獲 得789毫克2_亞胺基-9-三氟甲基-5,6-二氫-2H，4H_噻唑并 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ITAw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 _________B7__ 五、發明説明（42 ) [3,4,5-^][1，5]苯并嘧吖庚因6,6-二氧化物甲磺酸鹽，呈白 色粉末’溶點大於26(rc [Ci2Hi3F3N2〇5S3之分析計算值0/〇 : C:34.45，H:3.13，F:13.62，N:6.69，S:22.99，實測值 ％ : C:34.16, Η:3·17, F:13.56, Ν:6·75, S:23.23]。 實例1 6 此程序如實例1進行，但使用6.3克溴於2 0毫升醋酸中， 9克8_三氟甲基_2,3,4,5-四氫[1，5]苯并嘧吖庚因三氟醋酸 鹽’ 8.3克硫氰酸幹及9〇毫升醋酸。所獲得產物（6 96克） 在氮壓力（150 kPa)下於直徑3公分之管柱内所含之90克20-45微米石夕膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（5〇_5〇體積比）之 混合物溶離。所獲得之產物4 4克（總共獲得5 7克）溶於8〇 愛升乙醇中’其中加入1.5毫升甲磺酸。獲得5克2-亞胺基 -9-三氟甲基_5,6-二氫_2心411-噻唑并[3,4,5-^][1，5]苯并嘧吖 庚因甲橫酸鹽’呈白色固體，熔點大於26(rc[Ci2Hi3F3N2〇3S3 < 分析計算值。/。： c:37.3, H:3.39, F:14.75, N:7.25, 0:12.42, S:24.89,實測值％ : C:37 4, H:3 〇, F:14 7, N:7 3, s:25 3]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8-三氣甲基-2,3,4,5·四氫-[1，5]苯并嘧吖庚因三氟醋酸鹽 可以下列方式製備·· i 5毫升三氟醋酸之溶液[空白]加入 1 3克8 -三獻甲基-2,3,4,5-四氫-[1，5]苯并噻吖庚因-5-羧酸 第二丁 g旨於30毫升二氯甲烷中之溶液内。混合物在近2〇ι 之溫度攪掉1小時，然後在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲 得之產物溶於6 0毫升醋酸乙酯中，溶液以i 〇〇毫升蒸餾水 洗’以硫酸鎂乾燥，在減壓（2 kP幼下濃縮至乾。所獲得之 產物（16.6克）在氮壓力（15〇 kPa)下於直徑4公分之管柱内所 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 B7 五、發明説明（43 ) 含之160克20-45微米矽膠上層析，以環己烷及醋酸乙酯 (75-25體積比）之混合物溶離。所獲得之產物懸浮於石油 醚中，以過濾分離。獲得9克8_三氟甲基_2,3,4,5<_四氫-[1，5]苯并遠0丫庚因三敦醋酸鹽，呈橙色固體，熔點6〇。〇。 8 -二氟甲基-2,3,4,5-四氫_[1，5]苯并p塞吖庚因_ 5 _羧酸第 三丁酯可以下列方式製備：第三丁基鋰於戊烷中之丨5 μ 溶液102毫升於1小時内逐滴加入2 〇克4 -三氟甲基苯基胺 基甲酸第三丁酯於250毫升無水四氫呋喃中保持在氬下於 -70 °C之溶液内。混合物在-20 °C撥拌4小時，冷卻至約-60 °C，補充2.5克硫，然後在-20°C攪拌45分鐘。混合物冷卻 至約-60°C，補充15.6克1-氯-3-破丙烷，然後在近2〇°C之溫 度攪拌1 6小時，在回流下加熱7小時，然後在近20°C之溫 度48小時。混合物以200毫升蒸餾水水解，以總共180毫 升醋酸乙酯萃取二次。合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥， 在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。產物在氮壓力（丨5〇 kPa)下於直 徑6公分之管柱内所含之450克20·45微米矽膠上層析，以 環己烷及醋酸乙酯（90· 10體積比）之混合物溶離。獲得13克 8 -三氟甲基-2,3,4,5-四氫-[1，5]苯并嘧吖庚因-5-羧酸第三 丁酯，呈淡黃色油。「HNMR光譜（於DMSO-d6*)，T=300K， 5 PPm (300 Mhz) : 1.50(9H，s，（CH3)3)，1.95(2H，m，CH2)， 3.05(2H，t，J=6Hz，SCH2)，3.70(2H，t，J=6Hz，CH2C1)，7.60 (1H，dd，J = 8及2 Hz，芳基 CH)，7.75(1H，d，J=2Hz，芳基 CH)， 7.85(1H，d，J = 8Hz，芳基 CH)，8.60(1_H，s，NHCO)]。 實例1 7 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^^衣------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 570923 A7 B7 _ 五、發明説明（44 ) 此程序如實例1進行，但以0.660克溴於5毫升醋酸中，1 克（R，S)-3 -甲基-7-三氟甲基- l，2,3,5 -四氫[4,1]苯并。塞v丫庚 因，0.864克硫氰酸鉀及1 5毫升醋酸開始。在以氨水鹼化 之前，不溶性物質以過濾移除，以醋酸乙酯沖洗。所獲得 之產物在氮壓力（150 kPa)下於直徑1.5公分之管柱内所含 之40克20-45微米矽膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（so-so體積比 ） 之混合 物溶離 。所 獲得 之產物 （ 73〇毫克） 溶於 i 〇 毫升乙醇中，其中加入0.277克甲磺酸。在近20 °C之溫度 攪拌1 6小時後，溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得 之產物於丙酮中碾製，過濾，以丙酮及然後以異丙醚沖 洗’在通風櫥下空氣乾燥1 6小時。獲得0.834克（R，S)-2·亞 胺基-5-甲基-9·三氟甲基-4,5·二氫·2Η，7Η-嘧唑并[3,4,5- de][4，l]苯并ρ塞吖庚因甲續酸鹽，呈白色固體，溶點大於 260 °C [C13H15F3N203S3 之分析計算值％ : c:38.99，H:3.78, F:14.23, Ν:7·00, 0:11.99, S:24.02,實測值％ : C:39.05, H:3.45, F:13.94, Ν:7·03, S:24.37]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425宅克（R，S)_2_亞胺基-:5-甲基·9_三氟甲基二氮_ 2Η，7Η-噻唑并[3,4,5-de][4，l]苯并嘧吖庚因甲磺酸鹽溶於25 毫升乙醇’ 0.5¾升二乙胺’及200愛升正庚垸之混合物 中，混合物注射於直徑6 0毫米及長400毫米管柱中所含之 700克CHIRALCEL OJ靜止相（20微米）上，以正庚虎/異丙 醇/三乙胺（90/10/0.1體積比）混合物溶離，流率9〇毫升/分 鐘。獲得150毫克（+)-2-亞胺基-5二甲基-9-三氟甲基-4 5_二 氫-2Η，7Η-Ρ塞唑并[3,4,5-de][4，l]苯并嘧吖庚因，呈灰褐色 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45 ) 固體，熔點 102cC [(|>]2D°=+l〇5.8。土 ι·7。，c=0.5% 甲醇]; C12HUF3N2S2 之分析計算值 ％ · C:47.36，H:3.64，p:ig π Ν:9·20, S:21.07,實測值％ ·· C:47.59, Η:3·24, F:18.44, N:8 99 S.20.92]，及150毫克（-)-2-亞胺基-5-甲基-9_三氟甲基-4 5· 二氫-2Η，7Η-ρ塞唑并[3,4,5-de][4，l]苯并噻吖庚因，呈灰褐 色固體，熔點 102°C[([a]2D°=-l〇3.1。±L6。，c=0.5%甲醇）； CuHnFsASa之分析計算值％ ·· C:47.36，Η:3·64，F:18 73 Ν:9·20, S:21.07,實測值％ : C:47.64, Η··3·24, F.18.37, N:8 97 S:20.93]。 (R，S)-3-甲基-7 -三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4，1]苯并嘆口丫庚 因可以下列方式製備：硼烷-二甲基硫複合物於甲苯中之2 Μ溶液16·5毫升逐滴加入4·5克（R，S)-3_甲基_7_三氟甲基 1，2,3,5-四氫[4，1]苯并p塞吖庚因-2-酮於120毫升甲苯中之 溶液内，全部在回流下加熱1小時3 0分鐘。在回至約2〇t 後，介質吸收入飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌1 5分鐘， 然後以醋§父乙6旨萃取一次。合併之有機萃取物以硫酸鍰乾 燥，過濾，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。產物在氮壓力（15〇 kPa)下於直徑2.5公分之管柱内所含之55克20_45微米硬膠 上層析，以環己烷及醋酸乙酯（80-20體積比）之混合物溶 離。獲得2.36克（R，S)-3_甲基-7·三氟甲基· 苯并魂吖庚因，呈無色油，其結晶呈白色結晶，溶點62 t：。 (R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-l,2,3,5:四氫[4，1]苯并嘍吖庚因 -2_酮可以下列方式製備：Π.6克（R，S)-2-(2-胺基_5_三乳甲 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^4M 210X297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 570923 A7 B7 五、發明説明（46 ) 基本甲基硫燒基）丙酸甲酯，2克4 -甲苯續酸，及200毫升 甲苯之溶液在回流下加熱48小時。在回至近20 °C之溫度 後’飽和碳酸氫鈉水溶液加入，混合物以醋酸乙酯萃取二 次。合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物在氮壓力（15〇 kpa)下於直 徑3 · 5公分之管柱内所含之15〇克2〇-45微米矽膠上層析， 以環己燒及醋酸乙酯（50-50體積比）之混合物及然後以純 醋酸乙酯溶離。獲得4.5克（R，S)-3-甲基-7-三氟甲基-1，2,3,5_四氫[4，1]苯并嘧吖庚因-2-酮，呈灰褐色固體，熔 點 220〇C。 (R，S)-2-(2 •胺基_5_三氟甲基苯甲基硫燒基）丙酸甲酿可以 下列方式製備：20克三氟醋酸一次加入17·3克（R，S)-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）丙酸甲酯 及200毫升二氯甲烷之溶液内，全部在近2〇 °c之溫度攪拌 1 6小時。在減壓（2 kPa)下濃縮至乾後，蒸發之殘餘物吸 收入醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。鹼相再以醋酸乙 醋萃取一次，合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，在 減壓（2 kPa)下濃縮至乾。獲得π·6克（R，S)-2-(2-胺基-5-三 氟甲基苯甲基硫烷基）丙酸甲酯，呈褐色油，以此使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (R，S)-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷 基）丙酸甲酯可如實例1 〇製備，但以1 5克2 -甲基-4-三氟 甲基苯基胺基甲酸第二丁酯於210毫升無水四氫呋喃中， 第三丁基鋰於戊烷中之L5 Μ溶炎9 1毫升，1.75克硫，及 1 1克（R，S)-2_溴丙酸甲酯開始。獲得17.3克（R，S)-2-(2-第三 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 _____B7_ _ 五、發明説明（47 ) 丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）丙酸甲酯，呈 透明黃色油，以此使用。 實例1 8 此程序如實例1進行，但以0 76克溴於6毫升醋酸中，K3 克（R，S)-3_胺基甲醯基-7-三氟甲基-12,3,5-四氫[4,1]苯并噻 口丫庚因，0.912克硫氰酸鉀及1 1毫升醋酸開始。在以氨水 驗化之前，不溶性物質以過濾移除，以醋酸乙酯沖洗。所 獲得之產物在氮壓力（150 kPa)下於直徑2.5公分之管柱内 所含之3 0克20-45微米石夕膠上層析，以醋酸乙g旨及環己燒 (90-10體積比）之混合物溶離。所獲得之產物（56〇毫克）由5 毫升乙腈中再結晶，分離390毫克（R，s)-5-胺基甲醯基亞 胺基-9-三氟甲基-4,5-二氫-2Η，7Η·嘧唑并[3,4,5-de][4，l]苯 并嘧吖庚因，呈白色固體，熔點約1 Mt： [C12H1()F3N3〇S2之 分析計算值％ : c:43.43，H:3.02，F:17.1，Ν:12·61，0:4.80, S:19.24,實測值％ : C:42.83, Η:2·79, F:16.68, Ν:12·3, S:19.01]。 (R，S)-3-胺基甲醯基-7-三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4, 1 ]苯并 嘧吖庚因可以下列方式製備：3克（R，S)-7-三氟甲基- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，2,3,5-四氫[4，1]苯幷嘧吖庚因-3-羧酸甲酯溶於氨於甲醇 中之約5 · 6 Μ溶液2 0毫升中，混合物在近2〇°c之溫度檀拌 16小時。介質在減壓下濃縮至乾，乾燥萃取物在氮壓力 (150 kPa)下於直徑2公分之管柱内所含之35克20-45微米矽 膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（5〇-5〇體積比）之混合物 及然後以純醋酸乙酯溶離。獲得y克（R，s)-3-胺基甲醯基_ 7-三氟甲基·1，2,3,5-四氫[4，1]苯并嘧吖庚因，呈橙色油[1{^ -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（48 ) NMR光譜（於 DMSO-d6中），T=300K，6 ppin(250 Mhz):3.5 及 3·9(各 1H m，NCH2)，3·6 及 4.6(各 1H，d，J=16Hz，SCH2)， 3·6(1Η，dd，J=4 及 12Hz，SCH)，6·4(1Η，m，NH)，6·8(1Η，d， J=7Hz，芳基 CH)，7.1 及 7.5(各 1H，s，C0Nh2)，7·28(1Η，d， J=7Hz，芳基 CH)，7.32(1H，s，芳基 CH)]。 (R，S)-7-三氟甲基-l，2,3,5-四氫[4, 1]苯并噻吖庚因_3·羧 酸甲酯可以下列方式製備：4·7克7-三氟甲基_;ι，5_二氫μ」] 苯并嘧吖庚因_3_羧酸甲酯，15.55克鎂镟屑，及150毫升甲 醇之混合物加熱至約40°C。當反應開始時，洛移除，反應 混合物維持回流。在回流終止時，介質調節至近〇。〇之溫 度’ 270晕升4 Μ鹽酸加入。不溶性物質以過滤移除，以二 鼠甲坑沖洗’濾、液在沉積後分離。有機萃取物以硫酸鎂乾 燥’過濾，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。獲得3.07克（R，S)-7-三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4, 1 ]苯并嘧吖庚因_3_羧酸甲酯， 呈褐色油「HNMR光譜（於 DMSO-d6 中），T=300K，（5 ppm (250 Mhz) : 3.6 至 4·1(7Η，m，NCH2+SCH+i/2 SCH2+OCH3)， 4·4(1Η，d，J=16Hz，i/2 SCH2)，6·5(1Η，m，NH)，6·8(1Η，d， J = 7Hz，芳基 CH)，7·28(1Η，d，J=7Hz，芳基 CH)，7.32(1H，s，芳 基 CH)]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 -二甲基-1，5-二氣[4,1]苯并p塞p 丫庚因-3_幾酸甲醋可以 下列方式製備：9.25克三氟醋酸緩慢加入7.05克3-二甲基 胺基-2-(2_第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基） 丙烯酸甲酯及75毫升二氯甲烷之窖液内，全部在近2(rc之 溫度攪拌2 4小時。介質在減壓（2 kPa)下濃縮至乾，殘餘 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 _B7_ 五、發明説明（49 ) 物吸收入100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中，混合物以2〇〇毫 升醋酸乙酯萃取一次。有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過減， 在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。獲得6.1克7 -三氟甲基_丨5_二 氫[4,1]苯并嘧吖庚因-3-羧酸甲酯，呈橙色固體，炫點26〇 °C。 3 二甲基胺基-2-(2-第三丁氧基羧基胺基三氟甲基苯 甲基硫燒基）丙晞酸甲酯可以下列方式製備：15.6克第三 丁氧基-雙（二甲基胺基）甲燒倒入11.3克（2 -第三丁氧基羧 基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫燒基）醋酸甲酯及230毫升無 水1，2-二甲氧基乙烷之溶液中。介質在回流下加熱2小 時，然後在近20°C之溫度授拌4 8小時。然後介質以150毫 升飽和碳酸氫鈉水溶液水解，以200毫升醋酸乙酿萃取。 有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過滤，在減壓（2 kPa)下濃縮至 乾。殘餘物（12.1克）在氮壓力（150 kPa)下於直徑4.5公分之 管柱内所含之400克20-45微米矽膠上層析，以環己烷及醋 酸乙酯（80-20體積比）之混合物溶離。獲得7.05克3 -二甲基 胺基-2-(2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基） 丙晞酸甲酯，呈奶油色固體「H NMR光譜（於DMSO-d6* )， T = 300K，（5 ppm (250 Mhz) : 1·50(9Η，s, (CH3)3)，2·95(6Η，s， N(CH3)2)，3·60(3Η，s，OCH3)，3·80(2Η，s，SCH2)，7·30(1Η，d， J=2Hz，芳基 CH)，7·50(1Η，dd，J=2 及 7Hz，芳基 CH)，7·65 (1H，s，乙烯 CH)，7·90(1Η，d，J=7Hz，芳基 CH)，8·90(1Η，s， NH)]。 - 實例1 9 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公楚） 570923 A7 _______B7_ 五、發明説明（5〇 ) 此程序如實例1進行，但以0.34克溴於3毫升醋酸中， 〇·55克3,3-二甲基-7-三氟甲基- i，2-三氫-5Η·[4,1]苯并p塞吖 庚因，0.45克硫氰酸鉀及1 〇毫升醋酸開始。所獲得之產物 在氮壓力（150 kPa)下於直徑2.5公分之管柱内所含之4〇克 20-45微米矽膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（5〇-5〇體積比） 之混合物溶離。所獲得之產物（610毫克）溶於1 〇毫升乙醇 中，其中加入0.22克甲磺酸。在近20°C之溫度攪拌1 6小時 後’溶液在減壓（2 kPa)下濃縮至乾。所獲得之產物於丙酮 及異丙醚（65_35體積比）之混合物中碾製，過濾，以丙酮 及然後以異丙醚沖洗，在通風櫥下空氣乾燥1 6小時。獲 得0.595克5,5-二甲基-2-亞胺基-9-三氟甲基·2Η，4Η，7Η-嘧唑 并[3,4,5-(^][4，1]苯并嘧吖庚因甲磺酸鹽，呈白色固體，熔 點大於260 C [Ci4H17F3N203S3 之分析計算值 ％ : c:40.57， Η:4·13，F.13.75，Ν:6·76，0:11.58，S:23.21，實測值 ％ : C:40.23, H:3.63, F:13.46, N:6.65, S:23.6]。 3,3-二甲基-7-三氟甲基]，2-二氫·5Η-[4，1]苯并嘍吖庚因 可以下列方式製備：硼烷-二甲基硫複合物於甲苯中之2ΙνΙ 溶液7.3毫升逐滴加入丨6克3,3-二甲基三氟甲基-丨,5•二氫 [4,1]苯并邊吖庚因-2·酮於毫升無水甲苯中之溶液内， 全部在回流下加熱1小時。在回至約20°C後，介質吸收入 飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌3 〇分鐘，然後以醋酸乙酯 萃取二次。合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，在減 壓（2 kPa)下濃縮至乾。產物在氮_壓力（15〇⑸幻下於直徑 2·5公分义管柱内所含之100克20-45微米矽膠上層析，以環 -53- — -ϋ all·· eml an ml mi l_i— m ϋϋ til-— m mi —^ϋ •一$Jml I an— *1Β^ϋ ϋϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 570923 A7 _____ΒΊ ___ 五、發明説明（51 ) 己烷及醋酸乙酯（80-20體積比）之混合物溶離。獲得0.55克 3,3-二甲基-7-三氟甲基-丨，孓二氫-5h-[4，1]苯并嘍吖庚因， 呈白色結晶，溶點142°C。 3,3-二甲基-7·三氟甲基-15·二氫[4,1]苯并嘧吖庚因-2-酮 可以下列方式製備：3·9克2_(2_胺基-5-三氟甲基苯甲基硫 烷基）-2-甲基丙酸及4 〇毫升二甲苯之溶液在回流下加熱7 2 小時。然後介質在減壓（2 kPa)下濃縮至乾，殘餘物在氮壓 力（150 kPA)下於直徑2· 5公分之管柱内所含之55克20-45微 米矽膠上層析，以環己烷及醋酸乙酯（75-25體積比）之混 合物溶離。所獲得之產物吸收及凝固於異丙醚中，以過濾 分離，然後以異丙醚沖洗，在減壓下乾燥。獲得丨47克 3,3·二甲基_7_三氟甲基_1，5_二氫[4，1]苯并嘧吖庚因-2-酮， 呈奶油色固體，溶點210°C。 2-(2-胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基>2-甲基丙酸可以下 列方式製備：2.55克2-(2-胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）-2-甲基丙酸甲酯，〇·59克氫氧化鉀顆粒（純度85%)，及3 〇 毫升絕對乙醇之溶液在近2〇。(：之溫度攪拌5天。然後介質 以1 8耄升約5 Μ鹽酸-異丙醇溶液酸化，介質在減壓（2 kPa) 下濃縮至乾。殘餘物吸收入醋酸乙酯中，不溶性物質以過 濾移除，以醋酸乙酯沖洗。濾液在減壓（2 kpa)下濃縮至 乾’所獲得之殘餘物在氮壓力（150 kPa)下於直徑2公分之 管柱内所含之5 0克20-45微米矽膠上層析，以醋酸乙酯及 甲醇（95-5體積比）之混合物溶離所分離之產物吸收入石 油醚中，產物以過濾分離，以石油醚沖洗，乾燥。獲得 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 570923 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 2.2克2-(2-胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）-2-甲基丙酸， 呈奶油色固體，溶點113 °c。 2-(2-胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基）-2-甲基丙酸甲酯可 以下列方式製備：9 2克2-(2-第三丁氧基羰基胺基·5·三氟 甲基苯甲基硫烷基）-2-甲基丙酸甲酯，10.3克三氟醋酸， 及100毫升二氯甲烷之溶液在近2〇t之溫度攪拌72小時。 介質在減壓（2 kPa)下濃縮至乾，殘餘物吸收入250毫升飽 和碳酸氫鈉水溶液中，以醋酸乙酯萃取二次。合併之有機 萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓（2 kPa)下濃縮至乾， 獲得油’其在氮壓力（15〇 kPa)下於直徑3公分之管拄内所 含之8 0克20-45微米矽膠上層析，以環己烷及醋酸乙酯 (75-25體積比）之混合物溶離。獲得5克2-(2-胺基-5-三氟甲 基苯甲基硫烷基）_2_甲基丙酸甲酯，呈黃色油[iH NMR光 譜（於DMSO-d6中），Τ=300Κ，δ ppm (300 Mhz) : 1.49(6H，s， 2CH3)，3·6(3Η，s，OCH3)，3·8(2Η，s，SCH2)，5·6(2Η，s，ΝΗ2)， 6·75(1Η，d，J=7Hz，芳基 CH)，7·25(1Η，d，J=7Hz，芳基 CH)， 7.35(1H，s5 芳基 CH)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2-(2-第三丁氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲基硫烷基 甲基丙酸甲酯可如實例1 〇製備，但以1 5克2 -甲基-4-三氟 甲基苯基胺基甲酸第三丁酯於210毫升無水四氫呋喃中， 第三丁基麵於戊烷中之L5 Μ溶液9 1毫升，1.75克硫，及 11.9克2 -溴-2-甲基丙酸甲酯開始。獲得9 2克2_(2_第三丁 氧基羰基胺基-5-三氟甲基苯甲棊硫烷基）_2·甲基丙酸甲 醋，呈無色油[〖HNMR光譜（於DMSO-d6*)，Τ=300Κ，6 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 570923 A7 ____B7_ 五、發明説明（53 ) ppm (250 Mhz) : 1·56(6Η，s，2 CH3)，1.57(9H，s，（CH3)3)， 3·6(3Η，s，OCH3)，4·0(2Η，s，SCH2)，7·65(1Η，d，J=7Hz，芳基 CH)，7·75(2Η，m，芳基 2CH)，8·9(1Η，s，NH)]。 實例2 0 (R，S)-5-羥基甲基_2_亞胺基·9-三氟甲基_4,5-二氫·2Η，7Η-違峻并[3,4,5-(^][4，1]苯并噻吖庚因係以下列方式製備： 300毫克四氫硼酸鈉加入2.5克（R，S>2•亞胺基三氟甲基_ 4,5-二氫-2^!，71^噻唑并[3,4,5_(^][4，1]苯并噻吖庚因-5-羧酸 甲酯於25¾升絕對乙醇中保持在氬下之溶液内，全部在回 流下加熱5小時。然後介質在近汕它之溫度攪拌16小時， 然後以5 0毫升蒸餾水水解，以5 〇毫升醋酸乙酯萃取。有 機萃取物以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓（2 kPa)下濃縮至 乾。所獲传之油在氮壓力（15〇 kPa)下於直徑2.5公分之管 柱内所含之30克20-45微米矽膠上層析，以環己烷及醋酸 乙酯（50-50體積比）之混合物溶離。所獲得固體吸收入異 丙醚中，以過濾分離，在減壓（2 kPa)下乾燥。獲得4 〇毫 克（R，S) 5_炎基甲基-2-亞胺基_9-三敦甲基-4,5_二氫-2H，7H_ 。塞吨并[3,4,5-de][4，l]苯并嘧吖庚因，呈粗固體，熔點167 °C [C12HuF3N2OS2 之分析計算值 ％ : c:44 99，h:3 46, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) F.17.79, Ν··8·74, 0:4.99, S:20.02,實測值。/〇 : c:44.41，Η··3.01， F:16.84, Ν:8·51，S:20.4]。 ’ 實例2 1 此程序如實例1進行，但以丨66_克溴於5亳升醋酸中，3 克（R，S)1三氟甲基-ms四氫[七丨]苯并噻氮革J邊酸甲 -56- 本紙張尺度適用tiil家標準（CNS ) (21〇Χ297公楚 570923 A7 B7 五、發明説明（54 ) 酯，2.2克硫氰酸鉀及3 0毫升醋酸開始。所獲得之產物在 氮壓力（150 kPa)下於直徑3.5公分之管柱内所含之80克20-45微米矽膠上層析，以醋酸乙酯及環己烷（50-50體積比）之 混合物溶離。獲得2.5克（R，S)-2_亞胺基·9·三氟甲基-4,5_二 氫-2Η，7Η-嘍唑并[3,4,5-(16][4，1]苯并噻吖庚因-5-羧酸甲 酯，呈油狀。 實例2 2 此程序如實例1進行，但以1.47克溴於5毫升醋酸中，2 克7-三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4，1]苯并哼吖庚因 (benzoxazepine)，3克硫氰酸鉀及5 0毫升醋酸開始。在矽 上層析後，以醋酸乙酯及環己烷（50-50體積比）之混合物 溶離，以甲磺酸處理，獲得1.79克2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5-二氫-2H，7H-嘧唑并[3,4,5-de][4,1]苯并嘮吖庚因甲磺酸 鹽，呈白色固體，熔點約258。(3 [C12H13F3N204S2之分析計 算值％ : C:38.92, H:3.54, F:15.39, Ν:7·56, 0:17.28, S:17.31， 實測值％ : C:38.67, Η:3·31，F:15.02, Ν:7·69, S:17.47]。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7-三氟甲基-1，2,3,5-四氫[4，1]苯并嘮吖庚因可以下列方 式製備··硼燒-甲基硫複物於四氫吱喃中之2 N溶液1 5毫 升在氬下於近20°C之溫度逐滴加入2.22克7 -三氟甲基-1,5-二氫-3H-[4,1]苯并$吖庚因-2-酮於100毫升甲苯中之懸浮 液内。然後反應介質加熱並保持在沸騰溫度1小時4 5分 鐘。在冷卻至約20°C後，以100毫升飽和碳酸氫鈉溶液水 解，然後以100毫升醋酸乙酯萃取_二次。合併之有機相以 硫酸鎂乾燥，然後在旋轉蒸發器中濃縮。在殘餘物於石油 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923

醚中碾製後，獲得2奈7 = $前甘 。并克亂甲基1，2,3,5-四氫[4，1]苯并 可「厌因，王黃色固體，熔點85°C。 7、一氟甲基-1，夂二氫苯并嘮吖庚因-孓酮可以下 列方式製備：2·9克第三丁料在氬下於近代之溫度加入 2古95克2:氣，2.㈣甲基_4•三氣甲基苯基）乙酿胺於33〇 笔升四虱呋喃中之溶液内。在此溫度攪拌1小時後，反應 介質以30毫升飽和氣化銨溶液水解，然後以15〇毫升醋酸 乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，然後在旋轉蒸發器中濃 縮。在殘餘物於乙醚及石油醚之混合物中碾製後，獲得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I·2克7_三氟甲基]，5_二氳-3Η-[4，1]苯并呤吖庚因酮， 呈白色固體，熔點約183°C。 2 -氯_N-(2-羥基甲基-4·三氟甲基苯基）乙醯胺可以下列 方式製備· 2.1毫升氯乙醯基氣溶於2〇毫升二氯甲燒中， 在氬下於近5 °C之溫度加入5.54克2-胺基-5-三氟甲基苯基 甲醇於100亳升二氯甲烷及6毫升三乙胺中之溶液内。反應 J貝在約5 C攪拌3小時’然後在室溫授拌1 8小時。然後 倒於100毫升飽和碳酸氫鈉溶液上，然後以2〇〇毫升乙醚萃 取。有機相以硫酸鎂乾燥，然後在旋轉蒸發器中濃縮。在 石夕膠上層析，以環己烷及醋酸乙酯（65_35體積比）之混合 物溶離，及殘餘物於乙醚及石油酸之混合物中碾製後，獲 得4克2 _氯-N-(2-羥基甲基-4-三氟甲基苯基）乙醯胺，呈白 色固體，熔點約92°C。 2-胺基-5-三氟甲基苯基甲醇可_以下列方式製備：7.3克 硼氳化鈉在氬下於近5 °C之溫度加入7.3克2-胺基-5-三氟 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 570923 A7 B7 五、發明説明（56 ) 甲基苯甲酸於250亳升四氫呋喃中之溶液内，然後加入24 愛升氯三甲基秒烷。在室溫攪捽4 4小時後，反應混合物 冷卻至約5 C，然後以1 〇〇毫升蒸館水水解，以醋酸乙酯 (400毫升及然後15〇毫升）萃取二次。合併之有機相以1〇〇毫 升1 N氫氧化鈉溶液洗，然後以硫酸鎂乾燥，在旋轉蒸發 器中濃縮。獲得7.9克2-胺基-5-三氟甲基苯基甲醇，呈白 色固體，熔點70°C。 2 -胺基_5_三氟甲基苯甲酸可依據M L Carmellino et al，

Eur. J· Med. Chem. Chim· Ther.，29 (10)，743 (1994)所述之 方法製備。 根據本發明之藥物包含式⑴化合物或該化合物之鹽，呈 純狀態’或呈組合物，其與任何其他惰性或生理活性之醫 藥相容產物組合。根據本發明之藥物可以口服，非經腸， 直腸’或局部途徑使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍵’藥丸’粉末（明膠膠囊，扁囊劑（cachets))或顆粒可 用作口服施用之固體組合物。在這些組合物中，根據本發 明心活性成份與一或多種惰性稀釋劑（如澱粉，纖維素， 蔑糖’乳糖，或矽石）在氬氣流下混合。這些組合物亦可 包含稀釋劑外之物質，例如一或多種潤滑劑（如硬脂酸鎂 或滑石），著色劑，塗層（糖衣錠），或釉藥（glaze)。 醫藥可接受溶液，懸浮液，乳液，糖漿，及酏劑，含有 惰性稀釋劑，如水，乙醇，甘油，植物油，或石蠟油，可 用作口服施用之液體組合物。這砦組合物可包含稀釋劑外 之物質，例如濕潤，甜化，增稠，調味，或安定之產物。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 創 五、發明説明（57 ) 非經腸施用之滅菌組合物較佳為水溶液或非水溶液，懸 汗液，或乳液。水，丙二醇，聚乙二醇，植物油（特別是 橄檀油），/主射用有機醋（例如油酸乙醋），或其他適合有 機洛劑可用作溶劑或媒劑。這些組合物亦可含有佐劑，特 ^是潤濕劑，等張劑，乳化劑，分散劑，及安定劑。滅菌 可以弄多方式進行，例如無菌過濾，滅菌劑併入組合物 中，照射，或加熱。彼等亦可製備呈滅菌固體組合物，其 了在使用時么於滅菌水或任何其他滅菌注射基質中。 直腸施用之組合物為栓劑或直腸膠囊，除活性產物外， 含有賦形齊]，如可可脂，半合成甘油@旨，或聚乙二醇。 局部施用之組合物可為例如乳霜，洗劑，洗眼藥 (colluda)，漱口藥，或鼻滴液，或氣溶膠。 在人類治療中，根據本發明之化合物特別可用於治療及 /或預防抽搐及與麩胺酸激導傳遞有關之疾病。其特別可 用於治療及/或預防所有腦血管事故如血栓性插塞及出血 f生中風，心動停止，動脈低血壓，心臟、血管或肺臟外科 手術或嚴重低血糖症之絕血（如病竈或總體絕血）。其亦 可用於治療缺氧所造成之影響’不論在出生或在溺水，高 壓’或細脊髓損傷後。這些化合物亦可用於治療或預防神 經變性疾病’亨丁頓氏舞蹈症，阿滋海默症及其他疲呆， =縮性側索硬化或其他運動神經元疾病，揪揽體擒腦小 :’及巴金森氏症之發生。這些化合物亦可用以對抗 =起㈣（癲癇）及/或抽搐症狀，·用於治療大腦或脊髓 ’内耳或視網膜變性有關之創傷，耳鳴，焦慮，抑鬱 |[------费------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 60- 570923 A7 B7 五、發明説明（58 ) 精神分裂症，杜萊德氏（TOURETTE)徵候群，肝腦症，睡 眠達常，注意力缺乏疾病，荷爾蒙狀況達常（GH或LH分 /必’皮負固酮分泌過里），作為止痛劑，抗發炎劑，抗厭 食劑，抗偏頭痛藥物，抗嘔吐劑，及用於治療神經毒素中 毒，以及與病毒疾病如病毒性腦膜炎及腦炎，AIDS，狂犬 病’麻療’及破傷風有關之神經疾病。這些化合物亦可用 於預防，耐受及依賴戒除藥物及酒精之徵候群，及抑制對 於鴉牙，巴比妥酸鹽，安非他命及苯并二吖庚因及成癮性 及依賴性。其亦可用於治療粒腺體異常有關之缺乏症，如 粒腺體性肌病，萊伯氏（LEBER)徵候群，魏尼凱氏 (WERNICKE)腦炎，萊特氏（RETT)徵候群，同半胱胺酸血 症，血脯胺酸過多症，羥基丁酸-胺基酸尿，鉛毒性腦炎 (慢性鉛中毒），及亞硫酸鹽氧化酶缺乏症。 劑量依所欲作用，治療期間，及施用途徑而定；成人口 服施用一般在每天1 0毫克至1 〇〇毫克之間，單位劑量範圍 為5毫克至5 0毫克活性物質。 醫生一般依據所治療個體之年齡，體重，及所有其他特 定因素決定適合劑量。 下列實例例示根據本發明之組合物： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

實例A 依據一般技術製備具有下列組成，含有5 0毫克劑量活 性產物之明膠膠囊： - 式（I)化合物.......................... 50毫克 - 纖維素............................... 1 8毫克 -61 - ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 570923 A7 B7 五、發明説明（59 )

- 乳糖................................. 5 5毫克 - 膠體碎石............................ 1毫克 _ 叛基甲基殿粉納..................... 1 0毫克 - 滑石................................. 1 0毫克 - 硬脂酸鎂............................ 1毫克 實例B 依據一般技術製備具有下列組成，含有5 0毫克劑量活

性產物之錠： - 式（I)化合物.......................... 50毫克 - 乳糖................................. 1 0 4毫克 _ 纖維素............................... 4 0毫克 - 聚乙烯吡咯烷酮..................... 1 0毫克 - 瘦基甲基殿粉鈉..................... 2 2宅克 - 滑石................................. 1 0毫克 - 硬脂酸鎂............................ 2毫克 - 膠體石夕石............................ 2毫克 - 經基甲基纖維素，甘油，氧化鈥..... 適量 (72_3.5-24.5)之混合物 1片製成之包膜錠為245毫克。 實例C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備具有下列組成，含有1 0毫克活性產物之注射溶液： - 式（I)化合物.......................... 10毫克 - 笨甲酸............................... 80毫克 - 苯甲醇...............................0.06毫升 - 苯甲酸鈉............................ 8 0毫克 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ............ 0.4毫升 ............ 24毫克 ............. 1.6毫升 適量........ 4毫升 570923 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) - 乙醇，95% - 氫氧化鋼.. - 丙二醇.... -^......... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 570923 第087112045號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(91年12月）！ \3 -- /.十·** 本^年(νη η 截充 r、申請專利範圍 1. 一種通式⑴之化合物：

   其中 R1表硫原子， R2表氫原子或烷基， -r3-r4-r5-r6-表下式之鏈-ch2-ch2-ch2-ch2-，-ch2-ch2-ch2-ch(r8> ，-CH2-CH2-CH2-S-，-CH2-CH2-CH2-SO-， -CH〗-CH]-CH]-S〇2- ’ -CH2~CH2 S-CH2" J -CH2*CH2~SO-CH2- j -CH2-CH2-S〇2-CH2- 5 -CH2-C(alk)(alk,)-S〇2-CH2- 5 -CH2-CH(R10)-S-CH2- ，-CH2-CH(R10)-S〇-CH2- ，-CH2- CH(Ri〇)-S〇2"CH2* j -CH2~CH2~〇·CH2· , -CH2~CH2~N(R9)~ CH2-或-ch2-co-n(r9)-ch2-， r7表多氟烷基或多氟烷氧基， 118表羥基， R9表苯甲基， R10表烷基，-CH2OH，-COOalk或-CONH2基， alk表燒基， alk’表烷基 其中之烷基及烷基部份各含有1至3個直鏈或分支鏈碳原 子， 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐)

   裝 訂 •線 570923

   六、申請專利範圍 或其消旋物，對映體，或其與無機或有機酸之鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r7表三氟甲氧 基或三氟曱基，或其消旋物，或對映體，或其與無機或 有機酸之鹽。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中&表硫原子， R2表氫原子，-R3-R4-R5-R6-表下式之鏈-(：112-(：112-(：112-(：112-，-CH2-CH2-CH2-CH(R8)-，-CH2-CH2-CH2-S-，-CH2-CH2- ch2-so-，-ch2-ch2-ch2-so2-，-ch2-ch2-s-ch2-，-ch2- CH2-SO-CH2- ^ -CH2.CH2-S〇2-CH2- 5 -CH2-C(alk)(alk,)-S-CH2-，-CH2-CH(R10)-S-CH2-，-CH2-CH(R10)-SO-CH2-， -CH2-CH(R10)-SO2-CH2_，-ch2-ch2-o_ch2-，-ch2-ch2-n(r9)-ch2-或·ch2-co-n(r9)-ch2-，r7表三氟甲基或三氟 甲氧基，R8表羥基，R9表苯甲基，R10表烷基， -CH2OH，-COOalk，或-CONH2 基，alk表烷基，及alk* 表 坑基’或其消旋物，對映體，或鹽。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 -2·亞胺基-9-三氟甲氧基-4,5,6,7-四氫-2H-噻唑并 [5,4,3-jk][l]苯并 a丫庚因（benzazepin)-7-醇， -2-亞胺基-9-三氟甲氧基-4,5,6,7-四氫-2H-嘧唑并 [5,4,3-jk][l]苯并吖庚因， -2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5,6,7-四氫-2H-噻唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因， -2·亞胺基-9-三氟甲氧基-5,6-二氫-2H，4H-噻唑并 [3,4,5义幻[1，5]苯并嗟吖庚因（|^112：(^11丨&26卩丨1^)7,7-二氧化 -2- 本紙張尺度適用中國規格(2腦297公羡）

   裝 訂

   570923 A8 B8

   物 "2_亞胺基三氟甲备 [⑷.哪，5]苯并切庚=f:5,6·:氫·2Η，4Η·口塞嗅并 _ 2-亞胺基_9_三氣物， . ^1Γ1 Τ 虱基-5,6-二氫-2H，4H-噻唑并 [3,4,5<幻[1，5]苯并噻吖庚因， 并基|亞胺基|三氣曱氧基-6,7-m上 并[5,4^卿，4]料^丫庚目_5务 4过「苯甲基2亞胺基_9·三氟甲氧基-4,5,6,7-四氫-2H-噻 峻并[Μ，3·卿，4]料^丫庚因， 亞胺基^-二氟曱氧基·4,5-二氫-2Η，7Η- 4唑并 [5,4,3-』1^][4，1]苯并嘍吖庚因， •，胺基、…二氟甲基_4,5-二氫-2HJH-4 口坐并[5,4,3_ jk][4，l]苯并嚷吖庚因， 土 --二氟曱基-4,5-二氫-2H，7H-嘍唑并[5,4,3-师4，1]苯并射庚因二氧化物， 2亞胺基-9-二氟甲基巧，6_二氫·2H，4H•噻唑并[3,4,5· 4[1，5]苯并噻吖庚因7_氧化物， 2-亞胺基-9-二氟甲基-5,6_二氫-2Η，4Η·嘍唑并[3,4,5· ef][l，5]苯并嘍吖庚因M•二氧化物， -2_亞胺基_9-三氟甲基-5,6-二氫-2ϋ，4Η-噻唑并[3,4,5-ef][l，5]苯并嘍吖庚因， -2-亞胺基-9-三氟甲基_4,5,6,7·四氫唑并[5,4,3-jk][l]苯并吖庚因-7_醇， _ -亞胺基-9-三氟甲氧基_4,5-二氫-2H，7H-噻峻并 -3 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNiTI^見格(21〇 χ 29ϋ

   裝 訂

   _ 2-亞胺基_9_三氟甲氧基_4,5_二氫_现心塞嗅并 [5,4,3-灿4，1]本并4,丫庚因6_氧化物， -6 -冬甲基_2_亞胺基_9-二蠢甲条 ， a · —亂甲虱基-6,7-二氫-4H-噬唑 并[5,4,3^][4，1]苯并二吖庚因_5__， -6-苯甲基-2·亞胺基-9- =蠢帀备甘 , 一亂甲虱基-4,5,6,7-四氫-211-¾ 嗅并[5,4,3-』幻[1，4]苯并二吖庚因， -2-亞胺基-5-甲基-9_二盡田甘 一既甲基-4,5-二氫-2H，7H-嘍唑并 [5,4,3-jk][4，l]苯并嘧吖庚因， _，5:胺基甲醯基-2_亞胺基_9•三氟曱基乂弘二氫_2h，7h_ 喧峻并[5,4,3-jk][4,1]苯并ρ塞口丫庚因， .5,5_二甲基亞胺基I三氟甲基佩4Η，7Η|坐并 [5,4,3-」1^[4，1]苯并噻吖庚因， 5-技基甲基-2-亞胺基-9-三氟甲基-4,5·二氫-2H，7H4 峻并[5,4,3-jk][4，l]苯并噻吖庚因， 及其消旋物，對映體，及鹽。 根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自 -(R，S)-2-亞胺基-9-三氟甲基_4,5-二氫-2H，7H-4唑并 [5,4,3-jk][4，l]苯并嘧吖庚因6-氧化物， -(+)-2·亞胺基-9-三氟甲基·4,5•二氫-2H，7H-噻唑并 [5,4,3-jk][4，l]苯并噻吖庚因氧化物， -㈠_2_亞胺基冬三氟甲基-4,5•二氫_2Η，7Η-Ρ塞唑并 [5,4,3-jk][4，l]苯并ρ塞ρ丫庚因6 _氧化物， -(R，S)-2·亞胺基-5-甲基·9-三氟甲基-4,5-二氫-2Η，7Η- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董) 570923 Α8 Β8 C8 _______D8 六、申請專利範圍 噻唑并[5,4,3-』1^][4，1]苯并噻吖庚因， -(+)-2-亞胺基-5_甲基-9-三氟甲基-4,5-二氫-2H，7H-噻 唑并[5,4,3-jk][4，l]苯并噻吖庚因， - ㈠-2-亞胺基_5_甲基-9-三氟甲基-4,5·二氫-2H，7H-噻 唑并[5,4,3-』幻[4，1]苯并噻吖庚因， 及其鹽。 6 · —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 中1^表硫原子，R2表氫原子， •R3-R4-R5-R6•表下式之鏈-(：112-(：112-(：112-(：112-，-€112-(：112-CH2-CH(R8)-，-CH2-CH2-CH2-S-，-CH2-CH2-S-CH2-，-CH2-C(alk)(alk’)-S-CH2-，-CH2-CH(R10)-S-CH2-，-CH2-CH2-0- ch2-，-ch2-ch2-n(r9)-ch2-或-ch2-co-n(r9)-ch2-，r8 表羥基，r9表氫原子或烷基或苯甲基，及r1q表烷基， -COOalk，或-CONH2基，alk表烷基，及alk丨表烷基，此 方法包含鹼金屬硫氰酸鹽或鹼金屬硒氰酸鹽與下式之衍 生物反應：（II)

   其中R*7及·RrR^-Rs-R6-如前述定義’及視情況將所獲得 之產物轉化為鹽。 — 7 · —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 570923 A8 B8 C8

   中R2表燒基，此方法包含式⑴中R2表氫原子之對應化合 物燒基化’及視情況將所獲得之產物轉化為鹽。 8 · 種製備根據申请專利範圍第1項之化合物之方法，其 中R2表氫原子或烷基，-R3-R4-R5_R6•表式_CH2-CH2-CH2-CH(R8)-之鏈，及rs表羥基，此方法包含將式⑴中化表氫 原子或统基及-R3—R4_R5-R6-表式_CHrCH：rCHrC0-鏈之 對應化合物還原，及視情況將所獲得之產物轉化為鹽。 9 . 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 中R2表氫原子或烷基，-R3-R4-R5-R6-表式-CH2-CH2-CH2-SO- ，-CH2-CH2-CH2-S〇2- 5 -ch2-ch2-so-ch2- ，-ch2-ch2-so2-ch2-，-ch2-ch(r10)-so-ch2-或-ch2-ch(r10)- S02-CH2-之鏈，此方法包含將式⑴中-R3-R4-R5_R6-表式- ch2-ch2-ch2-s-，-ch2-ch2-s-ch2·，或-ch2-ch(r10)-s- CIV# t # U匕+ ^ 匕，&才見情況#所g n產# ^ 化為鹽。 10. —種通式（II)之衍生物：

   其中-R3-R4-R5-R6-表下式之鏈-(：112-(：112-(：112-(：1*12-，-(：112-CH2-CH2-CH(R8)-，-CH2-CH2-CH2-S-，-CH2-CH2-S-CH2-， -CHrC^alkXallO-S-CHr ，-CH2-CH(R10)-S-CH2. ，-CH2-CH2-O-CH2- ’ -CH2-CH2-N(R9)-CH2-或-CH2-CO-N(R9)-CH2- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 570923 々、申請專利範圍 ，R7表多氟烷基或多氟烷氧基，R8表羥基，R9表苯甲 基，R1()表烷基，-CH2OH，-COOalk，或-CONH2 基，alk 表烷基，及alt表烷基。 11. 一種用於治療及/或預防抽搐及與麩胺酸傳遞有關之疾病 之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物 作為活性成份。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 570923

   第87112045號專利申請案 中文補充說明書㈠（88年7月） 表1 藥理試驗結果 實 例 於老鼠之最大電休克 ED5G(毫克/公斤靜脈注射) 由麩胺酸謗導之抽搐 ED50(毫克/公斤靜脈注射) 1 2 0.94 2 1.7 ND 3 1.1 ND 4 0.8 0.58 5 0.95 0.98 6 1 0.95 7 ND ND 8 4 ND 9 0.85 1.3 10 0.9 0.92 11 ND ND 12 2.3 ND 13 1.9 1.81 2.3 2.58 14 0.8 ND 15 0.7 0.56 16 1.2 ND 17 3.8 ND 3.4 ND 3· ND 18 4.3 ND 19 9 ND 20 2.6 ND 21 ND ND 22 1.15 ND A 3.0 ND B 1.9 ND C 4.9 (大鼠） ND ND =未測試 P:\PTS\SLS\ATYPE\B\B-1.DOC 2 570923 第87112045號專利申請案 中文補充說明書㈡（88车7 gp ·⑽片亞胺基-5_甲基冬三氟甲基-4.5_二氫-211，7H_達唆并[5,4,3· jk][4，l]苯并嘧吖庚因6_氧化物，甲磺酸鹽 本步騾係依實例5進行，但以含656毫克(R，S)_2·亞胺基·5_甲基_9_三氣甲 基-4.5-二氫·2Η，7Η-射并[⑷-呵切古并遠心因及紐毫克域過 氧苯甲酸(純度80%)之1〇毫升二氯甲燒作為起始。麟⑽毫克呈白色結 晶型態l(R，S)-2-亞胺基-5-甲基斗三氣甲基_4 5_二氫_2Η，7Η-射并[5,4,3_ jk][4，l]苯并遠口丫庚因6_氧化物，甲續酸鹽，其具溶點大於26〇〇c，[分析： c13h15f3n2o4s3，。/0計算值 c:37 49, h:3 63, F:13 69, N:6 73, 〇:15 % 貫測值 C.37.79, Η:3·37, F:13.34, Ν:6·71; S.23 32]。 ----· (R，S>2-亞胺基Ι甲基斗三氟甲基-4.5-二氫-2Η，7Η-姐并[5,4,3· jk][4，l]苯并違吖庚因6,6_二氧化物，甲磺酸鹽 本步驟係依實例4進行，但以含_毫克(R，S)_2_亞胺基_5_甲基_9_三氣甲 ^.4.5^4-2¾ L29 3^^^ 苯曱酸(純度80%)< 15毫升二氯甲燒作為起始。獲得61〇毫克呈白色結晶 型態之(R，S)-2-亞胺基i甲基斗三氟甲基_4 5_二氫讯ι塞吐并[5,4,3· jk][4，l]苯并遷叶庚因6, 6-二氧化物，甲續酸鹽，其具溶點大於26(Γ(：，[分 ^ . Ci3H15F3N2〇5S3 > C:36.115 H:3.5? F:13.18? N:6.48? 0:18.5, S:22.24; %實測值 C:36.14, H:3.47, F:12.84, N:6.38, S:22.19]。 UAPTS\SLS\AHTE\B\B-l.DOC 2 570923 實例c : 2甲基亞胺基_9二氟甲基_4,5,6,7·四氫-射并[5 ο娜]苯并口丫 庚因，曱磺酸鹽。 2曱基亞胺基·9·福曱基_4,5,6,7_四氫_遠顿5,4,3_娜]苯將庚因， 甲％酸1 4庚因可依以下万法製備：將7別毫升甲基琪歷約％分鐘期 間逐滴加人含2.7纟2_亞胺基_9_三氟曱基_4,5,6,7四氫·2η«并[5,4,3· jk][l]苯并f庚因及3.1克石灭酸趣於8〇毫升丙酮之混合物中。然後將反應介 質於溫度约2CTC下攪拌96小時。於周圍壓力下濃縮後，殘餘物於蘭毫 升蒸及50絲⑽乙社齡物巾吸收並娜15綠。然後將不可 溶之殘餘物藉職分離，並_以1G毫升顏水城後⑽毫升乙酸甲醋 洗務。騎驗抛4〇毫升乙酸㈣科取水相。結合有鮮取物以％ ㈣海魏鎂錄，過滤並濃縮 至乾。將獲得之油(1.8克)於含60克2〇_45微米妙膠之2公分直徑之管柱中 層析並以環㈣及乙酸：⑽(25:75峨積計)加以溶析。獲得二二色 結晶’將其溶於丨5毫克两酮中，且添加請毫升甲燒撇。以過滤分離 形成之倾物’以5毫升醜，紐二次，胁減壓下(2仵帕)乾燥。獲得呈 ，氫…塞唑并[5,4,3-• C14H17F3N203S2， 白色結晶之0.79克2_甲基亞胺基冬三氯甲基-4,5,6,7 jk][l]苯并吖庚因，甲續酸鹽，其具溶點245。〇，[分析 %實測值C:44.21， %計算值 C:43.97, HA48, F:14.9, N:7.33, 0:12.55, S:16.77· HA725F:14.5，N:7.295S:16.72]。 P:\PTS\SLS\ATYPE\B\B-1.DOC 2 -2-