SK285767B6 - Tiazolobenzoheterocykly, spôsob ich prípravy a liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je síra alebo selén; R2 je vodík alebo alkyl; -R3-R4-R5-R6- je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH(R8)-, -CH2-CH2-CH2-Se-, -CH2-CH2-Se-CH2-, -CH2-CH2-CH2-S-,-CH2-CH2-- CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-N(R9)-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -CH2- CH2-CH(R8)-CH2-, -CH2-CH2-S-CH2, -CH2-CH2-SO-CH2-, -CH2-CH2-SO2-CH2-, -CH2-C(alk)(alk')-S-CH2-, -CH2-C(alk)(alk')-SO-CH2-, -CH2-C(alk)(alk')-SO2-CH2-, -CH2-CH(R10)-S-CH2-, -CH2-CH-(R10)-SO-CH2-, -CH2-CH-(R10)-SO2- CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-N-(R9)-CH2-alebo -CH2-CO-N-(R9)- CH2-; R7 je polyfluóralkyl alebo polyfluóralkoxyl; R8 je hydroxyl; R9 je vodík alebo alkyl, alebo benzyl; R10 je alkyl, -CH2OH,-COOalk, -COOH alebo -CONH2, alk a alk' je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a je priama alebo rozvetvená, ich izoméry, racemické zlúčeniny, enantioméry, ich soli, spôsob ich prípravy, medziprodukt tohto spôsobu a liečivo s ich obsahom. Uvedené zlúčeniny pôsobia proti kŕčom a zasahujú do glutamatergného prenosu.

Description

Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzor-

(I), ich izomérov, racemátov, enantiomérov, ich soli, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

V dokumente ĽP 374 040 sa opisujú 2-iminobenzotiazolínové deriváty. Tieto zlúčeniny sú zlúčeniny bicyklické na rozdiel od zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčenín vzorca (I), kde:

R¹ je atóm síry alebo atóm selénu,

R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-,-CH2-CH2-CH2-CH(R⁸)-, -CH,-CH2-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH,-CH₂-ch₂-so-, -ch₂-ch₂-čh₂-so₂-, -ch₂-ch₂-ch₂-Ó-, -ch₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -CH2-CHj-CO-CH2-, -ch2-ch2-ch(R⁸)-CH2-, -CH₂-CH₂-S-CH,-, -ch₂-ch₂-so-ch₂-, -CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alkj-SO-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO₂-CH₂-, -CH₂-CH(R^,o)-S-CH2-, -CH2-CH-(R^w)-SO-CH2-, -ch₂-ch(R'°)-SO₂-CH₂-,-CH₂-CH₂O-CH₂, -CH₂-CH₂-N-(R⁹)-CH2 alebo -CH2-CÓ-N-(R⁹)-CH2-,

R⁷ je polyfluóralkylová skupina alebo polyfluóralkoxyskupina, R⁸ je hydroxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylová skupina,

R¹⁰ je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH alebo skupina -CONH₂, alkje alkylová skupina, alk'je alkylová skupina.

Ak nie je uvedené inak, v uvedených definíciách a ďalej alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a má priamy alebo rozvetvený reťazec.

Medzi polyfluóralkylové skupiny patria trifluórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 1,1,2,2-tetrafluóretylová skupina, perfluóretylová skupina, perfluórpropylová skupina a perfluórbutylová skupina.

Medzi polyfluóralkoxyskupiny patria trifluórmetoxyskupina, perfluóretoxyskupina, 2,2,2-trifluóretoxyskupina, 1,1,2,2-tetrafluóretoxyskupina, 2,2,3,3,3-pentaíluórpropoxyskupina, perfluórpropoxyskupina a peril uórbutoxyskupina.

Medzi výhodné polyfluóralkylové skupiny a polyfluóralkoxyskupiny patria trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina a pentafluóretoxyskupina.

Predložený vynález sa ďalej týka solí zlúčenín vzorca (I) s anorganickými a organickými kyselinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (J), ktoré obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier sa vyskytujú v izomérnych formách; tieto izoméry a zmesi tvoria súčasť, podľa predloženého vynálezu. Racemáty a enantioméry týchto zlúčenín tvoria tiež súčasť, podľa predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm síry alebo atóm selénu, R² je atóm vodíka, -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-, -CH2-CH₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -CH2-CHj-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2-, -ch₂-ch₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R^io)-S-CH2-, -CII2-CII2-O-CH2-,-CH2-CH2-N-(R⁹)-CII2 alebo -CH₂-CÓ-N-(R⁹)-CH₂-,

R⁸ je hydroxylová skupina, R⁹ je atóm vodíka alebo alkyiová skupina alebo benzylová skupina a R¹⁰ je alkylová skupina, skupina COOalk alebo skupina CONH₂, sa môžu pripraviť pomocou reakcie tiokyanátu alkalického kovu alebo selenokyanátu alkalického kovu s derivátom všeobecného vzorca:

H

(II), kde R⁷ má rovnaký význam, ako vo vzorci (I) a -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-, -CH2-CH,-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH,-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CII₂-CíI₂-N(R⁹)-, -CH2-CH2-CO-CH2-, -ch2-ch2-CH(R^s)-CH2-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH,-C(alk)(alkj-S-CH₂-, -CH₂-CH(R^1o)-S-CH2-, -ch2-ch2-o-ch2-, -ch2-CH2-N-(R⁹)-CH2 alebo -CH₂-CO-N-(R⁹)-CH₂-,

R⁸ je hydroxylová skupina, R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylová skupina a Rⁱ⁰ je alkylová skupina, skupina COOalk alebo skupina CONH,, alk a alk' je alkylová skupina.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti brómu, chlóru, chlóramidu alebo chloridu meďnatého, v organickom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote 15 °C až teplote varu reakčného média. Ako tiokyanát alkalického kovu alebo selenokyanát alkalického kovu je výhodné použiť tiokyanát draselný alebo selenokyanát draselný.

Deriváty vzorca (II) sú nové a samotné tvoria súčasť podľa predloženého vynálezu.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R* je alkylová skupina, sa môžu pripraviť pomocou alkylácie zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka.

Alkylácia sa uskutočňuje akýmkoľvek spôsobom, ktorý umožňuje alkyláciu imínovej funkčnej skupiny. Spôsob sa výhodne uskutočňuje pomocou derivátu R^a-X, kde R^a je alkylová skupina a X je reaktívna skupina, ako je atóm halogénu (výhodne atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu) alebo tosyloxyskupina, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad etanol, propanol alebo butanol), ketón (napríklad acetón alebo metyletylketón) alebo dimetylformamid, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný), pri teplote 20 °C až teplote varu reakčného média.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R“ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-CH(R⁸)- a R⁸ je hydroxylová skupina, sa môžu tiež získať redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde IV je atóm vodíka alebo alkylová skupina a -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH₂-CH₂-CO-CH₂- alebo -CH₂-CH,-CH₂-CO-.

Reakcia sa uskutočňuje akýmkoľvek spôsobom, ktorý umožňuje previesť ketón na alkohol. Spôsob sa obvykle uskutočňuje pomocou tetrahydridoboritanu sodného, v alkohole, ako je metanol alebo etanol, pri teplote 0 až 25 °C.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina a -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH2-ch2-so-, -ch2-ch2-ch2-so2-, -ch2-ch2-so-ch2-, -CH2-CH2-SO2-CH2-, -CH2-C(alk)(alk')-SO-CH2-, -CH2-C(alk)(alk')-SO2-CH2-, -CH2-CľI-(R¹⁰)-SO-CH2-, -CH₂-CH-(R¹⁰)-SO2-CH2-, sa môžu pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-alebo -CH₂-CH-(R^io)-S-CH₂-.

Oxidácia sa uskutočňuje podľa známych postupov oxidácie derivátov obsahujúcich síru podľa M. Hudlický, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograf, 186, 252-263 (1990). Spôsob sa napríklad uskutočňuje pomocou pôsobenia organickej peroxokyseliny alebo soli takej kyseliny (peroxokarboxylovej kyseliny alebo peroxosulfónovej kyseliny, najmä peroxobenzoovej kyseliny, 3-chlórperbenzoovej kyseliny, 4-nitroperbenzoovej kyseliny, peroctovej kyseliny, pertrifluóroctovej kyseliny, permravčej kyseliny alebo monoperftalovej kyseliny) alebo anorganických perkyselin, alebo soli týchto kyselín (napríklad dikyseliny jodistej alebo kyseliny peroxosírovej), v inertnom rozpúšťadle, ako sú chlórované rozpúšťadlá (napríklad chloroform, dichlórmetán), pri teplote 0 až 25 °C. Môže sa tiež použiť peroxid vodíka alebo jodistan (napríklad jodistan sodný), v inertnom rozpúšťadle, ako je nižší alifatický alkohol, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote 0 až 20 °C. Je tiež možné uskutočňovať tento spôsob pomocou terc-butylhydroperoxidu v prítomnosti tetraizopropoxidu titánu alebo oxonu^R (Peroxymonosíran draselný), v nižšom alifatickom alkohole alebo v zmesi vody a alkoholu, pri teplote asi 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶ je reťazec vzorca -CH2-CH(R’°)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -CH2-OH, sa môžu pripraviť redukciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (1), kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH(R¹⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -COOalk.

Reakcia sa uskutočňuje pomocou známych postupov, ktoré umožňujú získať alkohol zo zodpovedajúceho esteru.

Výhodne sa spôsob uskutočňuje pomocou tetrahydridoboritanu sodného, v alkohole, ako je etanol, pri teplote varu reakčného média.

Zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R^:’-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R^1o)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -COOH, sa môžu pripraviť pomocou hydrolýzy zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R^1<>)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -COOalk.

Reakcia sa uskutočňuje pomocou akéhokoľvek spôsobu umožňujúceho previesť ester na zodpovedajúcu kyselinu. Spôsob sa všeobecne uskutočňuje pomocou hydroxidu alkalického kovu (napríklad hydroxidu sodného), v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol alebo etanol), pri teplote 15 °C až teplote varu reakčného média.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- a R⁷ je polyfluóralkylová skupina alebo polyfluóralkoxyskupina, sa môžu pripraviť pomocou reakcie 1,4-dihalogénbutánu s lítnym derivátom 4-polyfluóralkylanilínu alebo 4-polyfluóralkoxyanilínu, ktorých aminoskupiny sú chránené, a potom sa odstránia ochranné skupiny.

Reakcia sa obvykle uskutočňuje v tetrahydrofuráne, pri teplote -78 °C. Je výhodné chrániť aminoskupinu vo forme terc-butylkarbamátu; v tomto prípade sa odstránenie ochrannej skupiny uskutočňuje pomocou kyseliny trifluóroctovej, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán), pri teplote asi 20 °C. Výhodne sa použije 1 -chlór-4-jódbután. Lítny derivát sa získa pomocou reakcie terc-butyllitia, v pentáne, so 4-polyfluóralkylanilínom alebo 4-polyfluóralkoxyanilínom, ich aminoskupiny sú chránené, v tetrahydrofuráne pri -78 °C.

4-Polyfluóralkylanilin a 4-polyfluóralkoxyanilín sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou použitia alebo úpravy spôsobov opísaných v J. Org. Chem., 29, 1 (1964) a v patentoch US 3 920 444, US 2 436 100, DE 2 606 982, EP 205821 aEP 546391.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec -CH2-CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-CH2-Se-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH,-CH2-CH2-N(R⁹)-, -CH2-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk’j-S-CH₂-, -CH₂-CH-(R'°)-S-CH₂-, kde R¹⁰ je alkylová skupina, -CH2-CH2-Se-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2- alebo -CH2-CH2-N(R⁹)-CH2-, sa môžu pripraviť redukciou deri-

kde R⁷ má rovnaký význam, ako vo vzorci (I) a -R⁴-R⁵-R⁶je reťazec vzorca -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-Se-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-N(R⁹)-, -CH²-S-CH2-,-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH(R¹⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je alkylová skupina, -CH2-Se-CH₂-, -CH₂-O-CH₂- alebo -CH₂-N(R⁹)-CH₂-, kde’ R⁹ má rovnaký význam, ako vo vzorci (I).

Reakcia sa obvykle uskutočňuje pomocou redukčného činidla, ako je tetrahydridohlinitan lítny, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi 20 °C alebo komplex borán-dimetylsulfid, v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri teplote varu reakčného média.

Deriváty vzorca (III), kde -R⁴-R⁵-R^s- je reťazec vzorca -CH2-Se-CH2-, -C(alk)(alk')-S-CH2-, -CH(R¹⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je alkylová skupina alebo -CH₂-Se-CH₂-, sa môžu získať pomocou cyklizácie derivátu vzorca (IV):

(IV), kde je aminoskupina prípadne chránená a buď Rb je atóm síry, Rc, Rd a Re sú každý atóm vodíka alebo alkylová skupina a R⁷ má rovnaký význam, ako vo vzorci (I), alebo Rb je atóm selénu, Rc a Rd sú každý atóm vodíka a Re je alkylová skupina.

Výhodne je aminoskupina chránená vo forme terc-butylkarbamátu. Ak je Re alkylová skupina, cyklizácia sa obvykle uskutočňuje pomocou kyseliny trifluóroctovej, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo dichlórmetán) pri teplote asi 20 °C alebo alternatívne pomocou paratoluénsulfónovej kyseliny, v toluéne, pri teplote varu reakčného média. Ak je Re atóm vodíka, cyklizačná reakcia sa výhodne uskutočňuje v xyléne, pomocou zohrievania reakčného média do varu.

Deriváty vzorca (IV), kde Re je alkylová skupina, sa môžu pripraviť pomocou reakcie síry alebo selénu a potom derivátu Hal-CRcRd-COOalk, kde Hal je atóm halogénu, Rc a Rd majú rovnaký význam, ako je uvedené skôr, s lítnym derivátom 2-metyl-4-polyfluóralkylanilínu alebo 2-metyl-4-polyfluóralkoxyanilínu, ktorých aminoskupiny sú chránené, výhodne vo forme zerc-butylkarbamátu, v tetrahydrofuráne, pri teplote -70 “C až 20 °C. Lítny derivát 2-metyl-4-polyfluóralkylanilínu alebo 2-metyl-4-polyfluóralkoxyanilínu, ktorých aminoskupiny sú chránené, sa môže pripraviť pomocou reakcie terc-butyllítia s 2-mctyl-4-polyfluóralkylanilínom alebo 2-metyl-4-polyfluór-alkoxyanilínom, ktorých aminoskupiny sú chránené, v tetrahydrofuránc, pri teplote asi -70 °C. Deriváty vzorca (IV), kde Re je atóm vodíka, sa môžu získať pomocou hydrolýzy zodpovedajúceho derivátu vzorca (IV), kde Re je alkylová skupina. Hydrolýza sa všeobecne uskutočňuje pomocou hydroxidu sodného, v etanole, pri teplote 15 °C až teplote varu reakčného média.

2-Metyl-4-polyf1uóralkylanilín alebo 2-metyl-4-polyfluóralkoxyanilín, ktorých aminoskupiny sú chránené, sa môžu získať pomocou reakcie metyljodidu s lítnym derivátom 4-polyfluóralkylanilínu alebo 4-polyfluóralkoxyanilínu, ktorých aminoskupiny sú chránené, v tetrahydrofuráne, pri teplote -70 °C až 20 °C.

Deriváty vzorca (III), kde -R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-N(R⁹)-CH2- a deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶je reťazec vzorca -CH2-CO-N(R⁹)-CH2-, sa môžu získať pomocou reakcie chlóracetylchloridu s anilínom vzorca (V):

N H,

(V), kde R⁷ a R⁹ majú rovnaký význam, ako vo vzorci (1); a oddelením obidvoch derivátov.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad dietyléter), v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného pri teplote asi 20 °C.

Anilíny vzorca (V) sa získajú podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

V týchto vzorcoch, R⁷ a R⁸ majú rovnaký význam, ako vo vzorci (1) a BOC je íerc-butoxykarbonylová skupina. Reakčné podmienky sú podrobnejšie definované v príklade 8.

Deriváty vzorca (111), kde -R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-O-CH₂-, sa môžu získať pomocou použitia alebo úpravy spôsobu opísaného v E. Testa a L. Fontanella, II Farmaco, 1965, 20, 323-335 podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

V týchto vzorcoch R má rovnaký význam, ako vo vzorci (I), Me je metylová skupina a Bu je butylová skupina.

Deriváty vzorca (III), kde -R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-CH,-S-, -CH₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-, sa môžu pripraviť z derivátu vzorca (VI):

(VI), kde Rf je hydroxylová skupina, tiolová skupina, skupina SeH alebo skupina NH(R⁹), R⁷ a R⁹ majú rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I), pomocou použitia alebo úpravy spôsobov opísaných napríklad v X. Huang, Synthesis, 851-852 (1984), W. C. Lumma a kol., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) a E. J. Jacobsen a kol., J. Med. Chem., 39, 10 158-175 (1996).

Deriváty vzorca (VI) sa môžu pripraviť pomocou použitia alebo úpravy spôsobov opísaných napríklad v R. Belcher a kol., J. Chem. Soc., 384b (1954); B. L. Mylary, J. Med. Chem., 34, 108-122 (1991); D. W. Combs a kol., J. Med. Chem., 35, 172-176 (1992), W. C. Lumma a kol., J. Med. Chem., 24, 93-101 (1981) a A.V. Zeiger a kol., J. Org. Chem., 42 (3), 542 (1977).

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-CH₂-CH₂-OC- sa môžu pripraviť pomocou dekarboxylácie a následného odstránenia ochrannej skupiny zo zlúčeniny vzorca (Vil):

(VII), kde R' má rovnaký význam, ako vo vzorci (I), Rg je p-toluénsulfonylová skupina a Et jc etylová skupina.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje pomocou kyseliny chlorovodíkovej, v kyseline octovej, pri teplote varu reakčného média. Odstránenie ochranných skupín sa všeobecne uskutočňuje pomocou horčíkových hoblín, v zmesi tetrahydrofuránu a metanolu, pri teplote asi 20 °C.

Deriváty vzorca (VII) sa môžu získať podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

y

V týchto vzorcoch, R⁷ má rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I), Rg je p-toluénsulfonylová skupina, Et je etylová skupina a tBu je ŕerc-butylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú presnejšie definované v príklade 1.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH(R⁸)- alebo -CH2-CH₂-CH(R⁸)-CH2- a R⁸ je hydroxylová skupina, sa môžu získať pomocou redukcie zodpovedajúceho derivátu vzorca (II), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina a -R³-R⁴-R^!-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH₂-CO-CH₂-alebo -CH₂-CH₂-CH₂-CO-.

Reakcia sa uskutočňuje pomocou akéhokoľvek spôsobu umožňujúceho prevedenie ketónu na alkohol. Tento spôsob sa všeobecne uskutočňuje pomocou borohydridu sodného, v alkohole, ako je metanol alebo etanol, pri teplote 0 až 25 °C.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-CH₂-CO-CH₂-, sa môžu získať pomocou dekarboxylácie a odstránenia ochranných skupín z derivátu vzorca (VIII):

kde R má rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I), tBu je ŕerc-butylová skupina a Et je etylová skupina.

Reakcia sa obvykle uskutočňuje pomocou kyseliny chlorovodíkovej, v kyseline octovej, pri teplote varu reakčného média.

Deriváty vzorca (VIII) sa môžu získať podľa nasledujúcej schémy:

CC_:,c3u

V týchto vzorcoch má R⁷ rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I), Et jc etylová skupina a tBu je ŕerc-butylová skupina.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R³-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R¹⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -CONH2, sa môžu získať pomocou reakcie amoniaku so zodpovedajúcim derivátom vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R¹⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina COOalk.

Reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad etanol), pri teplote asi 20 °C.

Deriváty vzorca (II), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R^l0)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina COOalk, sa môžu získať pomocou redukcie derivátu vzorca (IX):

H

(ix), kde R⁷ má rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I).

Reakcia sa výhodne uskutočňuje pomocou horčíka, v inertnom rozpúšťadle, ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka (napríklad metanol), pri teplote asi 40 °C.

Deriváty vzorca (IX) sa môžu získať podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

v týchto vzorcoch má R⁷ rovnaký význam, ako je uvedené vo vzorci (I), alk je alkylová skupina, BOC je terc-butoxykarbonylová skupina.

Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že pri uskutočňovaní spôsobov podľa predloženého vynálezu môže byť nevyhnutné chránič aminoskupiny, aby sa zabránilo postranným reakciám. Spôsob sa výhodne uskutočňuje tak, ako je opísané v T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), alebo v Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973). Aminoskupiny môžu byť napríklad chránené skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc-butoxykarbonylová skupina, alyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, trichlóretoxykarbonylová skupina, trichlóracetylová skupina, trifluóracetylová skupina, chlór-acetylová skupina, tritylová skupina, benzhydrylová skupina, benzylová skupina, alylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, alebo ich substituované deriváty, alebo vo forme ŕerc-butyl- alebo metylkarbamátu a potom sa môžu regenerovať pomocou trifluóroctovej kyseliny alebo kyseliny chlorovodíkovej v tetrahydrofuráne alebo vo forme benzylkarbamátov a potom sa môžu regenerovať pomocou hydrogenácie.

Reakčné zmesi získané rôznymi opísanými postupmi sa spracujú pomocou bežných fyzikálnych postupov (naprí5 klad odparenie, extrakcia, destilácia, chromatografia a kryštalizácia) alebo bežných chemických postupov (napríklad vznik soli).

Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúce aspoň jedno asymetrické centrum sa môžu získať pomocou syntézy z chirálnych prekurzorov alebo pomocou rozdelenia racemátov, napríklad pomocou chromatografie na chirálnej pevnej fáze typu obsahujúceho (S,S) WHEI.CK-01^K, Chiralcel OJ^I! alebo chirálnej kolóny podľa W.H. Pirkle a kol., Asymmetric synthesis, diel 1, Academic Press (1983).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo forme voľnej zásady sa môžu prípadne previesť na adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, pôsobením týchto kyselín v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo.

Príklady farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa môžu použiť ako adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, sú acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánsulfonát, izotionát, teofylinacetát, salicylát, metylén-bis-6-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú výhodné farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny sú antikonvulzívne a zasahujú do glutamatergného prenosu a sú preto vhodné na liečenie alebo prevenciu všetkých typov ischémií (ako je fokálna alebo globálna ischémia) nasledujúcich po mozgovo cievnych príhodách, ako je tromboembolická alebo hemoragická mŕtvica, zástava srdca, arteriálna hypotenzia, srdcové, cievne alebo pľúcne operácie, alebo závažné hypoglykémie. Zlúčeniny sú tiež vhodné na liečenie následkov spôsobených anoxiou, ak je perinatálna alebo nasledujúca po utopení, vysokého tlaku alebo cerebrospinálnych lézií. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie alebo prevenciu vývoja neurodegeneratívnych ochorení, Huntingdonovej chorey, Alzheimerovej choroby a ďalších demencií, amyotropnej laterálnej sklerózy alebo iných pohybovo nervových ochorení, olivopontocclebelámej atrofie a Parkinsonovej choroby. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť proti epileptogénnym (epilepsia) a/alebo konvulzívnym prejavom, na liečenie mozgových poranení alebo poranení miechy, traumatov spojených s degeneráciou vnútorného ucha (R. Pujol a kol., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)) alebo sietnice (J. L. Monsinger a kol., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)), hučaním v ušiach, úzkosti (Kehne a kol., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), depresie (Trullas a kol., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), schizofrénie (Reynolds, TIPS, 13, 116 (1992)), Touretteovho syndrómu, hepatickej eneefalopatie, porúch spánku, porúch nedostatku pozornosti, porúch hormonálneho stavu (nadbytočné vylučovanie GH a LH, vylučovanie kortikosterónu), ako analgetiká (Dickenson a kol., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), ako protizápalové činidlá (Sluta a kol., Ncurosc. Letters, 149, 99-102 (1993)), antianorektiká (Sorrels a kol., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigračné lieky, antiemetiká a na liečenie otravy neurotoxínmi a ďalšími látkami, ktoré sú antagonistami receptorov NMDA a AMPA, a tiež na liečenie neurologických ochorení spojených s vírusovými ochoreniami, ako je vírusová meningitída a eneefalitída, AIDS (Lipton a kol., Neurón 7, III (1991)), besnoty, osýpok a tetanu (Bagetta a koľ, Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Tieto zlúčeniny sú tiež vhodné na prevenciu, znášanlivosť, a závislosť od symptómov závislosti od liekov a alkoholu a toxikománii a závislosti od opiátov, barbiturátov, amfetamínu a benzodiazepínov. Môžu sa tiež použiť pri liečení porúch spojených s mitochondriálnymí abnormalitami, ako je mitochondriálna myopatia, Leberov syndróm, Wemicke ova eneefalopatia, Rettov syndróm, homocysteinémia, hypcrprolinémia, vylučovanie kyseliny hydroxybutánovej močom, eneefalopatia z olova (chronická otrava olovom) a poruchy sulfitoxidázy.

Aktivita týchto zlúčenín sa určila pri myšiach podľa metódy maximálneho elektrošoku. Biele myši CD1 sa vnútrožilovo liečili testovanými zlúčeninami v soľnom médiu 10 minút pred tým, ako sa podrobili elektrickému šoku (75 mA; trvanie 0,04 sekundy) pomocou očných elektród. Normálne tento šok spôsobí pri neliečených myšiach svalové kŕče vyznačujúce sa natiahnutím končatín. Ak sa svalové kŕče neobjavia, zvieratá sa považujú za chránené. Pri tomto teste majú zlúčeniny vzorca (I) hodnotu ED₅₀ nižšiu alebo rovnajúcu sa 4 mg/kg.

Aktivita týchto zlúčenín ako antiglutamátu sa určila pri kŕčoch vyvolaných glutamátom podľa techniky opísanej v I. P. Lapin, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 (1982); glutamát sa injikoval innacerebroventrikulámou cestou podľa techniky opísanej v R. Chermat a P. Šimon, J. Pharmacol. (Paria), 6, 489-492 (1975). Ich hodnota ED₅₀ je nižšia ako 10 mg/kg.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (í) majú nízku toxicitu. Ich LD₅₀ je vyššie ako 15 mg/kg pri vnútrožilovom podávaní myšiam.

Na liečebné použitie sa môžu zlúčeniny vzorca (I) použiť samé osebe alebo vo forme farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú v použitých dávkach netoxické.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), kde R⁷ je trifluórmetoxyskupina alebo trifluormetylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je atóm síry, R² je atóm vodíka, -R³-R⁴-R^!-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH(R⁸)-, -CH2-CH₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH,-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -ČH₂-CH₂-CH₂-SO-, -CH₂-CH,-CH₂-SO₂-, -CH,-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -čh2-ch2-co-CH,-, -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2-, -ch₂-ch₂-s-ch₂-, -ch₂-CH,-SO-CH₂-, -CH₂-CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R'°)-S-CH₂-, -ch₂-ch₂-o-ch₂-, -ch₂-CII₂-N-(R’)-CH₂- alebo -CH₂-CO-N-(R⁹)-CH2-, R⁷ je trifluormetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, R⁸ je hydroxylová skupina, R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylovú skupina, R¹⁰ je alkylová skupina, skupina -CH2OH, skupina -COOalk, skupina -COOH alebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk' je alkylová skupina, ich izoméry, racemáty, enantioméry a ich soli.

Presnejšie sú výhodné nasledujúce zlúčeniny vzorca (I): 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2/7-tiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol, 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-277-tiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepín, 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-tiazolo[5,4,3-jk][ 1 jbenzazepín,

7,7-dioxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,4E-tiazol o[3,4,5-ef][ 1,5]benzotiazepinu,

7-oxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,4Z/-tiazolo-[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepínu,

2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,47/-tiazolo[3,4,5-ef]-[l,5]benzotiazepín,

6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-6,7-dihydro-4/7-tiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepin-5-ón,

6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2/7-tiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepín, 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2H,7//-tiazolo[3,4,5de]-[4,l]benzotiazepín,

2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tíazolo[3,4,5-de]-[4,l]benzotiazepín,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluórmctyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazo1o-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu,

7-oxid 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2//,4//-tia7olo-[3,4,5-ef] [ 1,5]benzotiazepínu,

6,6-dioxid 2-imino-9-tnfluórmctyl-5,6-dihydro-2//,4//-tiazolo-[3,4,5-ef|[l,5]benzotiazepínu, 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2//,4//-tiazolo[3,4,5-ef]-[l,5]benzotiazepín, 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2/7-tiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepín-7-ol,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,1 Jbenzotiazepinu,

6-oxid 2-iinino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu, 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetyl-6,7-dihydro-47/-tiazolo-[3,4,5-jk] [ 1,4]benzodiazepín-5-ón,

6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2/7-tiazolo[3,4,5 -jk] [ 1,4]benzodiazepín, 2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,777-tiazolo-[3,4,5-de][4,1 Jbenzotiazepín,

5-karbamoyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7/7-tiazolo-[3,4,5-de][4,l Jbenzotiazepín, 5.5-dimctyl-2-imino-9-trifluórmetyl-2//,4//,7//-tiazolo-[3,4,5-de] [4,1] benzotiazepín,

5- hydroxymetyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2H,7/7-tiazolo-[3,4,5-deJ[4,l Jbenzotiazepín, ich izoméry, racemáty, enantioméry a ich soli.

Zvlášť vhodné sú nasledujúce zlúčeniny:

6- oxid (R,S)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/f,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu,

6-oxid (+)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7H-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu,

6-oxid (-)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/7,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,1 Jbenzotiazepínu, (7?,.S')-2-imino-5-metyl-9-tnfluúrmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín, (+)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,77/-tiazolo-[3,4,5-de][4,1 Jbenzotiazepín, í-)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-27/,7/7-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín a ich soli.

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady bez toho, aby ho obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Bróm (1,2 g) zriedený 10 ml octovej kyseliny sa po kvapkách pridá v priebehu 10 minút, pri teplote 20 °C, k roztoku 1,7 g tiokyanátu draselného a 1,9 g (R,S)-7-trifluórmetoxy-2,-3,4,5-tetrahydro-l//-[l]benzazepin-5-olu v 30 ml octovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri rovnakej teplote, naleje sa na ľad, zalkalizuje sa 20 % vodným roztokom amoniaku a extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú 100 ml destilovanej vody, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) pri 40 °C. Zvyšok (0,4 g) sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu s etylacetátom ako mobilnou fázou. Izolovaný produkt sa odparí so zmesou 4 ml izopropyléteru a petroléteru (50/50 objemovo) a tým sa získa 0,15 g (J?,S)-2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-olu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 167 °C.

Elementárna analýza C^HhFjNjOiS: vypočítané (%) C: 47,37, H: 3,64, F: 18,73, N: 9,21,0: 10,52, S: 10,54; nájdené (%) C: 47,6, H: 3,5, F: 18,4, N: 9,1, S: 10,6.

(R,S)-7-Trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-[lJbenzazepin-5-ol je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 1,08 g hoblín horčíka sa pri teplote 20 °C pridá k roztoku 3,6 g (R,S)-l-(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l]bcnzazepin-5-olu v 30 ml tetrahydrufuránu a 40 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri rovnakej teplote, naleje sa do destilovanej vody a vzniknutá želatínová hmota sa odparí s éterom, sfiltruje sa a potom trikrát premyje 40 ml etyléteru. Tým sa získa svetlo žltý filtrát, ktorý sa vysuší síranom horečnatým a potom sa odparí za zníženého tlaku pri 50 °C. Tým sa získa 1,9 g (Ä,5j-7-trifluór-metoxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1 H-[ 1 Jbenzazepin-5-olu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 110 °C.

(Ä,5)-l-(4-Toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lŕ/-[l]benzazepin-5-ol je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 0,7 g nátriumborohydridu sa po malých častiach pridá k roztoku 3,7 g 1 -(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3-dihydro-lrí,4/ŕ-[l]benzazepin-5-ónu v 40 ml etanolu a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 20 °C. Po obvyklom spracovaní sa získajú 3 g (Ä,5j-l-(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-[lJbenzazepín-5-olu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 160 °C.

l-(4-Toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3-dihydro-1//,4//-)1 ]benzazepin-5-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 5 ml kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku 2,2 g etyl-5-oxo-l-(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-[ 1 ]benzazepín-4-karboxylátu v 20 ml octovej kyseliny. Tým sa vytvorí biela zrazenina a reakčná zmes sa 4 hodiny zohrieva do varu. Potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku, získaný žltý olej sa prevedie do 300 ml etyléteru a zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po dekantácii a dvojnásobnom premytí 50 ml destilovanej vody sa zmes premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 60 °C. Tým sa získa 1,58 g l-(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3-dihydro-lH,4H-[l]benzazepin-5-ónu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 96 °C.

Etyl-5-οχο-1 -(4-toIuénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l]benzazepín-4-karboxylát jc možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 9,97 g terc-butoxidu draselného sa pridá k 2,75 ml bezvodého toluénu zohrievaného na teplotu varu v atmosfére argónu, a potom sa po kvapkách pridá roztok 23 g etyl-2-[(3-etoxykarbonylpropyl)-(4-toluénsulfonyl)amino]-5-trífluórmetoxybenzoátu v 300 ml bezvodého toluénu. Po skončení pridávania pokračuje zohrievanie ešte 1 hodinu. Po ochladení sa pridá 90 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa prevedie do destilovanej vody. Po dekantácii sa organická fáza premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahusti do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 60 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 100 ml vriaceho cyklohexánu a po ochladení sa vzniknutá zrazenina oddelí filtráciou a vysuší pri 40 °C za zníženého tlaku (70 Pa). Tým sa získa 10,75 g etyl-5-οχο-1-(4-toluénsulfonyl)-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepín-4-karboxylátu vo forme béžového prášku s teplotou topenia 97 °C.

Etyl-2-[(3-etoxykarbonylpropyl)-(4-toluénsulfonyl)amino]-5-trifluórmetoxybenzoát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: pripraví sa zmes 5,5 g etyl-2-(4-toluén7 sulfonyl)amino-5-trifluórmetoxybenzoátu, 5,6 g uhličitanu draselného a 3,18 g etyl-4-brómbutyrátu v 30 ml dimetylformamidu. Zmes sa odparí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 60 °C. Získaný hnedý olej sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa premyje destilovanou vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 50 °C. Tým sa získa 5,7 g etyl-2-[(3-etoxykarbony]propyl)-(4-toluénsulfonyl)amino]-S-trifluórmetoxybenzoátu vo forme žltého oleja.

Ή NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,10 (3H, t, J = 6 Hz, CH₃), 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CHj), 1,65 (2H, m, CH₂), 2,40 (5H, m, COCH a PhCHj), 3,45 a 3,70 (IH každý, m, NCH₂), 4,00 (2H, q, J = 6 Hz, OCH₂), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz, OCH₂), 7,05 (IH, d, J = 8 Hz, aróm. CH), 7,40 (4H, s, 4 tosyl CH), 7,65 (IH, dd, J = = 8 a 2 Hz, aróm. CH), 7,70 (1 H, d, J = =2 Hz, aróm CH).

Etyl-2-(4-toluénsulfonyl)amino-5-trifluórmetoxybenzoát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: k roztoku

17,5 g etyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzoátu v 70 ml pyridínu sa za miešania a pri teplote 20 °C pridá 16,1 g 4-toluénsulfonylchloridu. Mieša sa 24 hodín, zmes sa potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 60 °C. Získaný hnedý olej sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa postupne premyje kyselinou chlorovodíkovou (2N roztok), destilovanou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší so síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 50 °C. Získa sa oranžový olej, ktorý sa odparí s petroléterom a poskytne 27,8 g etyl-2-(4-toluénsulfonyl)amino-5-trifluórmetoxybenzoátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 76 °C.

Etyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzoát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 55 ml trifluóroctovej kyseliny sa pridá k 21 g etyl-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybcnzoátu v 150 ml dichlórmetánu. Po 4 hodinách pri teplote 20 °C sa získaný čierny roztok zahusti do sucha. K zvyšku sa pridá zriedený roztok hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa petroléterom. Organická fáza sa premyje destilovanou vodou do neutrálneho pH, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 50 °C. Tým sa získa 14 g etyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzoátu vo forme hnedého oleja.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,30 (3H, t, J = 6 Hz, CH₃), 4,30 (2H, q, J = 6 Hz, OCH₂), 6,85 (2H, s, NH₂), 6,87 (IH, d, J = 8 Hz, aróm. CH), 7,30 (IH, dd, J = 8 a 2 Hz, aróm CH) , 7,55 (IH, d, J = 2 Hz, aróm CH).

Etyl-2-terc-butoxykarbonylamino-5-tnfluórmetoxybenzoát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 200 ml 1,5 M roztoku ŕerc-butyllítia v pentáne sa v priebehu 1 hodiny prileje k roztoku 34,5 g Zerc-butyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu v 430 ml bezvodého tetrahydrofuránu v atmosfére argónu. Teplota sa udržiava na -78 °C. Zmes sa vytemperuje na -20 °C a tak sa mieša 2,5-hodiny. Potom sa znova ochladí na -78 °C a naraz sa prileje 75 ml dietylkarbonátu. Po 16 hodinách pri teplote 20 °C sa pridá 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 250 ml etyléteru. Po dekantácii sa vodná fáza znova extrahuje dvakrát 200 ml etyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú destilovanou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku. Získaný červený olej sa rozpustí v petroléteri a roztok sa sfiltruje cez silikagél za premývania petroléterom. Filtrát sa zahustí do sucha a poskytne olej, ktorý skryštalizuje. Po prekryštalizovaní z 50 ml hexánu sa získa 21,5 g etyl-2-íerc-butoxykarbonylamino-5

-trifluórmetoxybenzoátu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 82 °C.

íerc-Butyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 47 g di-rerc-butyldikarbonátu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v priebehu 10 minút pridá pri 0 °C k roztoku 32,75 g 4-trifluórmetoxyanilínu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa 3 hodiny zohrieva pri 80 °C, a potom sa zahusti do sucha. Získa sa biely kryštalický produkt, ktorý sa rozpustí v 300 ml etylacetátu a roztok sa trikrát premyje destilovanou vodou, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha. Prevrstvenie petroléterom, filtrácia a vysušenie za zníženého tlaku (70 Pa) pri 20 “C poskytne 35,5 g terc-butyl-4-trifluórmetoxyfcnylkarbamátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 110 °C.

Príklad 2

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 0,7 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 1 g 7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-iH-[ljbenzazepínu a 1,46 g tiokyanátu draselného v 15 ml octovej kyseline. Získaný hustý oranžový olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza zmes etylacetátu a petroléteru, 70/30 objemovo). Získa sa žltý olej, ktorý sa rozpustí v izopropyléteri, a pridá sa 0,45 ml roztoku chlorovodíka v izopropanole (asi 5N). Vznikne biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje a potom vysuší vo vákuu (70 Pa) pri teplote 40 °C. Tým sa získa 0,52 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[5,4,3-jk][ljbenzazepínhydrochloridu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 270 °C (rozklad). Elementárna analýza C|₂H|₂C1F₃N₂OS; vypočítané %: C: 44,38, H: 3,72, Cl: 10,92, F: 17,55, N: 8,63, 0: 4,93, S: 9,87; nájdené %: C: 44,3, H; 3,5, Cl. 10,9,F: 17,7,N:9,1.

7-Trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l]benzazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 5 ml trifluóroctovej kyseliny sa pridá k roztoku 2,3 g Zerc-butyl-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l]benzazepín-l-karboxylátu v 25 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine pri teplote 20 °C sa získaný červený roztok zahustí do sucha za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridá zriedený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etyléterom. Organická fáza sa premyje destilovanou vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2,2 kPa) pri 50 °C. Tým sa získa 1,3 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza zmes petroléteru a dichlórmetánu, 70/30 objemovo). Po odparení za zníženého tlaku sa izoluje 1,14 g 7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-\H-[ljbenzazepínu vo forme mazľavej pevnej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom kroku.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,50 až 1,70 (4H, m, 2 CH₂), 2,60 (2H, m, PhCH₂), 2,90 (2H, m, NCH₂), 5,40 (IH, s, NH), 6,80 až 7,00 (3H, m, 3 aróm. CH).

íerc-Butyl-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[ljbenzazepín-l-karboxylát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 32 ml 1,5M roztoku íerc-butyllitia v pentáne sa v priebehu I hodiny pridá k roztoku (v atmosfére argónu, -78 °C) 5,54 g terc-butyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom mieša 2,5-hodiny pri teplote -20 °C. Potom sa znova ochladí na -78 °C a v priebehu 15 minút sa prikvapká 2,65 ml 1 -chlór-4-jódbutánu. Reakčná zmes sa potom 5 hodín zohrieva do varu. Po ochladení sa pridá 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa trikrát extrahuje celkom 200 ml etyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú destilovanou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a potom zahustia do sucha za zníženého tlaku. Získaný olej (6,65 g) sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza petroléter a dichlórmetán, 50/50 objemovo). Tým sa získa 2,3 g /erc-butyl-7-trifluórmetoxy-2.3,4,-5-tetrahydro-l//-[l]benzazepín-l-karboxylátu vo forme žltého oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 120 °C, ó v ppm (200 MHz): 1,65 až 1,90 (4H, m, 2 CH₂), 2,70 (2H, m, PhCH₂), 3,50 (2H, t, J=6 Hz, NCH₂),. 7,05 až 7,35 (3H, m, 3 aróm. CH).

Príklad 3

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 2,38 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 3,2 g 7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l]benzazepinu a 5 g tiokyanátu draselného v 35 ml octovej kyseliny. Izolovaný žltohnedý olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza etylacetát). Získa sa žltý olej, ktorý sa rozpustí v 15 ml izopropyléteru a pridá sa 1 ml 1,94 N roztoku metánsulfónovej kyseliny v izopropanole. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje a potom vysuší vo vákuu (70 Pa) pri 50 °C. Tým sa získa 0,7 g 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[5,4,3-jk]-[l]benzazepínmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 226 °C. Elementárna analýza C₁₃H_I5F₃N₂O₃S, vypočítané %: C: 42,38, H: 4,1, F: 15,2, N: 7,5, O: 13,3, S: 17,41; nájdené %: C: 42,4, H: 3,9, F: 15,2, N: 7,5, S: 17,4.

7-Trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-[ 1 jbenzazepín je možné pripraviť ako v príklade 2, ale sa vychádza z 5 g t<?rc-butyl-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepín-l-karboxylátu v 50 ml dichlórmetánu a 5 ml trifluóroctovej kyseliny. Tým sa získa 3,3 g 7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-[l]benzazepínu vo forme červeného oleja, ktorý sa takto použije v ďalšom kroku.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,60 až 1,90 (4H, m, 2 CH₂), 2,75 (2H, t, J=6 Hz, PhCH₂), 3,00 (2H, t, J=6 Hz, NCH₂) , 5,90 (1H, široký s, NH), 6,90 (1 H, d, J=8 Hz, aróm. CH), 7,28 (1H, dd, J~2 a 8 Hz, aróm. CH), 7,33 (1H, d, J=2 Hz, aróm. CH).

terc-Butyl-7-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-[l]benzazepín-l-karboxylát je možné pripraviť podľa príkladu 2, ale sa vychádza z 26,1 g terc-butyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 160 ml 1,5 M roztoku ŕerc-butyllítia a 24 g l-chlór-4-jodobutánu. Získa sa 36 g hnedého oleja, ktorý sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (mobilná fáza petroléter a dichlórmetán, 70/30 objemovo). Tým sa získa 16,2 g terc-butyl-7-trifluórmetyl-2,3,4,-5-tetrahydro-l//-[l]benzazepín-l-karboxylátu vo forme nazelenalého oleja, ktorý sa takto použije v ďalšom kroku.

Príklad 4

K roztoku 1 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,4/Ttiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridá v priebehu 15 minút pri teplote 20 °C roztok 1,55 g 3-chlórperbenzoovej kyseliny (80 % čistoty) v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa potom mieša 24 hodín pri rovnakej teplote. Potom sa pridá 100 ml IM vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote. Po oddelení fáz sa vodná extrahuje dvakrát 50 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (1,4 g) sa chromatograficky čistí na 30 g silikagélu (20 - 45 gm) tlakom dusíka (150 kPa), priemer stĺpca 2 cm, mobilná fáza etylacetát. Získaný produkt (300 mg) sa rozpustí v 35 ml absolútneho etanolu a pridá sa 69 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 20 °C, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v izopropanole, oddelí sa filtráciou, premyje sa izopropanolom a izopropyléterom a vysuší sa za zníženého tlaku. Tým sa získa 0,21 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2ff,4/T-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepm-7,7-dioxidmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C₁₂H₁₃F₃N₂O₆S₃, vypočítané %: C: 33,17, H: 3,02, F: 13,12, N: 6,45, O: 22,10, S: 22,14; nájdené %: C: 33,20, H: 2,71, F: 12,7, N: 6,30, S: 22,1.

Príklad 5

K roztoku 1 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2H,4H-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepínu v 30 ml dichlórmetánu sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá (pri teplote 0 °C) roztok 770 mg 3-chlórperbenzoovej kyseliny (80 % čistota) v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom mieša 1 hodinu. Potom sa pridá 35 ml IM vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa mieša 1 hodinu pri 20 °C. Po oddelení fáz sa vodná extrahuje 15 ml dichlórmetánu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v 20 ml izopropyléteru, oddelí sa filtráciou, premyje izopropyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Získaný produkt (716 mg) sa rozpustí v 70 ml absolútneho etanolu, roztok sa sfiltruje a potom sa pridá 160 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 20 °C, roztok sa potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a získaný produkt sa suspenduje v izopropanole, oddelí sa filtráciou, premyje izopropanolom a izopropyléterom a vysuší sa za zníženého tlaku. Tým sa získa 0,70 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,4/7-tiazolo[3,4,5 -ef] [ 1,5] -benzotiazepín-7-oxidmetánsulfonátu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza Ci₂H_l3F₃N₂O₅S₃ vypočítané %: C:

34,45, H: 3,13, F: 13,62, N: 6,69, O: 19,12, S: 22,99; nájdené %: C: 34,44, H: 2,86, F: 13,37, N: 6,68, S: 22,8.

Príklad 6

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 0,4 ml brómu v 5 ml octovej kyseliny, 2 g 8-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzotiazepínu a 1,71 g tiokyanátu draselného v 24 ml octovej kyseliny. Získaný surový produkt sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 40 g 20-45 gm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná zmes etylacetát a cyklohexán, 50/50 objemovo). 0,5 g produktu (z celkového získaného 1,5 g) sa rozpustí v 80 ml etanolu a pridá sa 0,117 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 16 hodín pri 20 °C, roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v 20 ml izopropyléteru, oddelí sa filtráciou, premyje izopropyléterom a vysuší sa za zníženého tlaku (2 kPa) pri 20 °C. Tým sa získa 0,56 g 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2žf,4/7-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazcpínmctánsulfonátu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C₁₂H₁₃F₃N₂O₄S₃, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, 0: 15,9, S: 23,9; nájdené %: C: 35,8, H: 3,0, F: 14,3, N: 7,00, S: 23,8.

8-Trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]-benzotiazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: k 21,4 ml

0,5M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne v atmosfére argónu pri 5 °C sa v priebehu 15 minút pridá po kvapkách roztok 2,5 g 8-trifluórmetoxy-2,3-dihydro-5H-[l,5]benzotiazepin-4-ónu v 25 ml tetrahydrofuránu. Re9 akčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri 20 °C, a potom sa postupne pridá 500 ml destilovanej vody, 100 ml etylacetátu a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po dekantácii sa vodná fáza trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získajú 2 g 8-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5J-benzotiazepínu vo forme žltého oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, <5 v ppm (300 MHz): 1,95 (2H, m, CH₂), 3,00 (2H, m, SCH₂), 3,30 (2H, m, NCH₂), 5,90 (1H, m, NH), 6,85 (1H, d, J=8 Hz, aróm. CH), 7,00 (1H, d, J= =8 Hz, aróm. CH), 7,12 (1H, s, aróm. CH).

8-Trifluórmetoxy-2,3-dihydro-5H-[l,5]benzotiazepin-4-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: k suspenzii 11,5 g 2-amino 6-trifluórmetoxybenzotiazolu v 115 ml destilovanej vody sa pridá 70 g peliet hydroxidu draselného v dávkach asi 10 g. Zmes sa potom 16 hodín mieša a zohrieva do varu. Po ochladení na 20 °C sa pridá 16,4 g etyl-3-brómpropionátu a potom 30 ml destilovanej vody a zmes sa mieša 16 hodín pri rovnakej teplote. Zmes sa potom okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou pri teplote 5 °C a extrahuje sa trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa trikrát premyjú destilovanou vodou, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný surový produkt sa chromatografícky čisti na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 250 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca 4 cm, mobilná fáza etylacetát a cyklohexán, 75/25 objemovo). Tým sa získa 2,5 g bielej pevnej látky, ktorá sa suspenduje v izopropyléteri, oddelí sa filtráciou, premyje izopropyléterom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 1,6 g 8-trifluórmetoxy-2,3-dihydro-5//-[ 1,5]benzotiazepin-4-ónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 188 °C.

2-Amino-6-trifluórmetoxybenzotiazol je možné získať podľa L. M. Yagupoľskii a kol, Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

Príklad 7

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 1,2 g brómu v 2 ml octovej kyseliny, 2,5 g 4-benzyl-7-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-l//,2//-(1,4]benzodiazepin-3-ónu a 1,6 g tiokyanátu draselného v 25 ml octovej kyseliny. Získaný produkt sa chromatografický čistí na stĺpci silikagélu, tlak dusíka 150 kPa, 75 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca

2,5 cm, mobilná fáza etylacetát. Získaný produkt (0,6 g z celkom získaných 2,25 g) sa rozpustí v 45 ml etanolu a pridá sa 0,1 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 20 °C, roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v etyléteri, oddelí sa filtráciou, premyje etyléterom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa) pri 20 °C. Tým sa získa 0,74 g 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-6,7-dihydro-4//-tiazolo[3,4,5kj][l,4]benzodiazepin-5-ónmetánsulfonátu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 “C. Elementárna analýza C₁₉H_I8F3N3O₅S₂, vypočítané %: C: 46,62, H: 3,71, F: 11,64, N: 8,58, O: 16,34, S:13,10; nájdené %: C: 46,5, H: 3,4, F: 11,3, N: 8,5, S: 12,6.

Príklad 8

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa použije 4,15 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 8,3 g 4-benzyl-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-[l,4]benzodiazepínu v 120 ml octovej kyseliny a 10 g tiokyanátu draselného. Získa sa 2,7 g hnedého oleja, ktorý sa chromatografický čistí na stĺpci silikagélu a potom na neutrálnej alumíne deaktivovanej 10 % vody (v obidvoch prípadoch je mobilnou fázou zmes etylacetátu a cyklohexánu (50/50 objemovo). Získaný produkt (0,68 g) sa rozpusti v 45 ml etanolu a pridá sa 0,23 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa 2 hodiny mieša pri 20 °C, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v etanole, oddelí filtráciou, premyje etanolom a potom etyléterom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa) pri 20 °C. Získa sa 0,32 g 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[3,4,5-kj][l,4]benzodiazepindimetánsulfonátu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C. Elementárna analýza C00H34F3N3O7S3, vypočítané %: C: 42,02, H: 4,23, F: 9,97, N: 7,35, O: 19,59, S: 16,83; nájdené %: C:41,2, H: 4,2, F: 9,3, N: 7,2, S: 16,51.

4-Benzyl-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tctrahydro-l//-[l,4]benzodiazepín je možné pripraviť podľa príkladu 6, ale sa použije 95 ml roztoku lítiumalumíniumhydridu (0,35M roztok) v tetrahydrofuráne a 6 g 4-benzyl-7-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-l//,3//-(1,4]benzodiazepin-2-ónu v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Získa sa 4,8 g 4-benzyl-7-trifluórmetoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-l ,4-benzodiazepínu vo forme bezfarebného oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, ô v ppm (300 MHz): 2,75 (2H, m, NCH), 3,00 (2H, m, NCH₂), 3,58 (2H, s, CH₂), 3,63 (2H, s, CH₂), 5,65 (1H, t, J=2 Hz, NH), 6,80 (1H, d, J=2 Hz, CH), 6,90 (1H, d, J=8 Hz, CH), 7,00 (1H, dd, J=8 a 2 Hz, CH), 7,30 (5H, m, 5 aryl CH).

4-Benzyl-7-tri fluórmetoxy-4,5-dihydro-1/7,3//-( 1,4]bcnzodiazepin-2-ón a 4-benzyI-7-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-l//,2//-( l,4]benzodiazepin-3-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 16,5 g chlóracetylchloridu sa pridá k roztoku (pri teplote 20 °C) 15,1 g 2-benzylaminometyl-4-trifluórmetoxyanilínu v 350 ml etyléteru, a potom sa pridá 350 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote. Nerozpustná hmota sa odstráni filtráciou a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahusti do sucha vo vákuu (2 kPa). Zvyšok sa rozpustí v 300 ml zmesi tetrahydrofurán/izopropylalkohol (50/50 objemovo) a pridá sa 17,6 g to-c-butoxidu draselného a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 20 °C. Po okysleni 12 ml octovej kyseliny a zriedení 350 ml destilovanej vody sa zmes dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha vo vákuu (2 kPa). Získaný olej sa prevedie do 50 ml zmesi cyklohexánu a etylacetátu (75/25 objemovo), kde vykryštalizuje pevná látka, ktorá sa oddelí filtráciou, premyje 10 ml rovnakej zmesi a poskytne 6,04 g 4-benzyl-7-trifluórmctoxy-4,5-dihydro-1//.3/7-(1,4]benzodiazepin-2-ónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 178 °C. Filtrát sa zahustí do sucha vo vákuu (2 kPa) a zvyšok sa chromatografický čisti na stĺpci silikagélu (160 g 20 - 45 pm silikagélu, priemer stĺpca 3,5 cm, mobilná fáza zmes etylacetát/cyklohexán (50/50 objemovo). Tým sa získa 5,72 g 4-benzyl-7-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-l//,2//-(1,4]benzodiazepin-3-ónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 124 “C.

2-Benzylaminometyl-4-trifluórmetoxyanilín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 100 ml bezvodého 1,4-dioxánu sa pridá k 97 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (v atmosfére argónu pri 20 °C). Potom sa prikvapká roztok 15 g N-benzyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzamidu v 70 ml bezvodého 1,4-dioxánu a zmes sa mieša a zohrieva do varu 24 hodín. Po hydrolýze (pri 5 °C) pomalým pridaním 20 ml destilovanej vody sa odfiltruje vzniknutá nerozpustná látka, premyje sa destilovanou vodou a potom etylacetátom a potom sa odloží. Organická fáza filtrátu sa vysuší síranom horečnatým a zahusti do sucha za zníženého tlaku (2 kPa): Získaný produkt sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 150 g 20 - 45 pm silikagélu, priemer stĺpca 3,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 75/25 objemovo). Tým sa získa 7,39 g 2-benzylaminometyl-4-trifluórmetoxyanilínu vo forme bezfarebného oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, ô v ppm (300 MHz): 2,65 (1H, S, NH), 3,65 (2H, s, NCHJ, 3,72 (2H, S, NCH₂), 5,40 (2H, s, NHJ, 6,70 (1H, d, J=8 Hz, aróm. CH), 6,98 (1H, d, J=8 Hz, aróm. CH), 7,04 (1H, s, aróm. CH), 7,20 až 7,50 (5H, m, aromatické 5CH).

N-Benzyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzamid je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 5 g N-benzyl-2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybenzamidu v 25 ml trifluóroctovej kyseliny sa nechá 16 hodín pri teplote 20 °C, a potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpusti v etylacetáte a roztok sa premyje postupne dvakrát 15 ml destilovanej vody a 15 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a potom sa zahusti do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspendujc v pentáne, oddelí sa filtráciou a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 3,55 g N-benzyl-2-amino-5-trifluórmetoxybenzamidu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 143 °C.

N-Benzyl-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybenzamid je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 12,9 g N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu sa pridá k roztoku (v argónovej atmosfére pri -10 °C) 20 g 2-ŕerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybenzoovej kyseliny, 16,9 g 1-hydroxybenzotriazolu a 6,8 g benzylamínu v 400 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri rovnakej teplote a potom 16 hodín pri teplote 20 °C. Po ochladení na 0 °C sa nerozpustná látka oddelí filtráciou, premyje sa etylacetátom a filtrát sa zahusti dosucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpustí v 60 ml etylacetátu a roztok sa dvakrát premyje 25 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v zmesi petroléteru a pentánu (50/50 objemovo), oddelí sa filtráciou, premyje zmesou petroléteru a pentánu a vysuší sa za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 21,7 g N-benzyl-2-ŕerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxy-bcnzamidu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 144 °C.

2-terc-Butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybenzoovú kyselinu je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 168 ml 1,5M roztoku ŕerc-butyllitia v pentáne sa po kvapkách pridá v priebehu 1 hodiny k roztoku (pri -70 °C v atmosfére argónu) 29 g /erc-butyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu v 300 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny 30 minút pri -20 °C, potom sa ochladí na -70 °C a po malých dávkach sa pridá prebytok pevného oxidu uhličitého vysušeného bezvodým tetrahydrofuránom. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C a potom sa pridá 500 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a 200 ml etylacetátu. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v zmesi petroléteru a pentánu (50/50 objemovo), oddelí sa filtráciou, premyje pentánom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 31,7 g 2-íerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetoxybenzoovej kyseliny vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 204 - 208 °C.

Príklad 9

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 1,5 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 2,34 g 7-trifluórmetoxy

-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzotiazepínu, 2,5 g tiokyanátu draselného a 20 ml octovej kyseliny. Získaný produkt (3,42 g) sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka í 50 kPa, 80 g 20 - 45 gm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo). Získaný produkt sa nechá stuhnúť, pôsobením 5 ml petroléteru, oddelí sa filtráciou a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (0,66 g) sa rozpustí v 30 ml etanolu a pridá sa 0,15 ml metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 16 hodín pri 20 °C, roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa prekryštalizuje z 10 ml zmesi etanolu a izopropyléteru 75/25 objemovo. Tým sa získa 0,28 g 2-imino-9-trifluór-metoxy-4,5-dihydro-277,7ŕ/-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínmetánsulfonátu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C₁₂Hi₃F₃N₂O4S₃, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, O: 15,9, S: 23,9; nájdené %: C: 35,6, H: 3,0, F: 14,1, N: 6,9, S: 23,7.

7-Trifluórmetoxy-1,2,3,5-tetrahydro-[4,1 jbenzotiazepin je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: postupuje sa podľa príkladu 6, ale sa vychádza z 3,4 g 7-trifluórmetoxy-l,5-dihydro-3//-[4,l]benzotiazepin-2-ónu v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 15,5 ml IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetra-hydrofuráne a 15 ml bezvodého 1,4-dioxánu. Tým sa získa 2,34 g 7-trifluórmetoxy-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepínu vo forme žltého oleja.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 2,80 (2H, m, SCH₂), 3,25 (2H, m, NCHJ, 3,75 (2H, s, SCH₂-aryl), 5,60 (1H, t, J=5 Hz, NH), 7,05 (2H, m, 2 aróm. CH), 7,20 (1H, s, aróm. CH).

7-Trifluórmetoxy-1,5-dihydro-3H-[4,1 jbenzotiazepin-2-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 4,7 ml 1,5M roztoku ŕerc-butyllítia v pentáne sa po kvapkách pridá v priebehu 1 hodiny (pri -70 °C v argónovej atmosfére) k roztoku 10,3 g terc-butyl-2-metyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri -20 °C, ochladí sa na -70 °C, pridá sa 1,1 g síry, a potom sa mieša 1 hodinu pri -20 °C. Zmes sa ochladí na -70 °C, pridá sa 5,4 g metylbrómacetátu, a potom sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Po hydrolýze 50 ml destilovanej vody sa zmes trikrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa sušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpusti v 50 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 15 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 20 °C, potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpustí v 40 ml etylacetátu a roztok sa premyje 40 ml destilovanej vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v izopropyléteri, oddelí sa filtráciou, premyje sa rovnakým rozpúšťadlom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 3,45 g 7-trifluórmetoxy-l,5-dihydro-3//-[4,l]benzotiazepin-2-ónu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 190 °C.

zeí-c-Butyl-2-metyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 106 ml 1,5M roztoku terc-butyllítia v pentáne sa po kvapkách v priebehu 1 hodiny pridá k roztoku (pri -70 °C, v atmosfére argónu) 20 g /erc-butyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu v 250 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri -20 °C, ochladí sa na -70 °C, pridá sa 10,3 g jódmetánu a potom sa mieša 16 hodin pri teplote 20 °C. Po hydrolýze 100 ml destilovanej vody sa zmes trikrát extrahuje 60 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa).

SK 28S767 B6

Získaný produkt sa suspenduje v petroléteri, oddelí sa filtráciou, premyje rovnakým rozpúšťadlom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 15,1 g terc-butyl-2-metyl-4-trifluórmetoxyfenylkarbamátu vo forme svetlooranžovej pevnej látky s teplotou topenia 98 °C.

Príklad 10

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 1,6 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 2,3 g 7-trifluórmetyl-1,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzotiazepínu, 2,1 g tiokyanátu draselného a 30 ml octovej kyseliny. Po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu sa získa 1,15 g 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7A^ľ-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C₁₂H|₃F₃N₂O₃S₃, vypočítané %: C: 37,3, H: 3,39, F: 14,75, Ň: 7,25, O: 12,42, S: 24,89; nájdené %: C : 37,2, H: 3,2, F: 14,4, N: 7,2, S: 24,6.

7-Trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzotiazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: postupuje sa podľa príkladu 6, ale sa vychádza z 3,6 g 7-trifluórmetyl-l,5-dihydro-3W-[4,l]benzotiazepin-2-ónu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 50 ml bezvodého 1,4-dioxánu a

17,5 ml IM roztoku litiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Tým sa získa 2,4 g 7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro-[4,l]benzotiazepínu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 94 °C.

7-Trifluórmetyl-l ,5-dihydro-3//-[4,1 ]benzotiazcpin-2-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 14,3 g metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljacetátu v 50 ml dichlórmetánu a 15 ml trifluóroctovej kyseliny sa mieša 3 hodiny 30 minút pri teplote 20 °C. Zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a získaný produkt sa rozpustí v 40 ml N,N-dimetylformamidu a 3 hodiny sa zohrieva do varu. Zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a roztok sa dvakrát premyje 100 ml destilovanej vody, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v izopropyléteri, oddelí sa filtráciou, premyje sa zmesou etylacetátu a cyklohexánu (50/50 objemovo) a vysuší sa za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 3,7 g 7-trifluór-metyl-l,5-dihydro-3/7-[4,l]benzotiazepin-2-ónu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 239 °C.

Metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljacetát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 67 ml 1,5M roztoku /erc-butyllitia v pentáne sa po kvapkách v priebehu 1 hodiny a 15 minút pridá (pri -70 “C v atmosfére argónu) k roztoku 13,7 g íerc-butyl-2-metyl-4-trifluórmetyl-fenylkarbamátu v 180 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri -20 °C, ochladí sa na -70 °C, pridá sa 1,6 g síry, a potom sa mieša 1 hodinu pri -20 °C. Zmes sa ochladí na -40 °C, pridá sa 7,6 g metylbrómacetátu, a potom sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Po hydrolýze 300 ml destilovanej vody sa zmes dvakrát extrahuje celkom 160 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia sa do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpustí v petroléteri a roztok sa sfiltruje a potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získa sa 14,3 g mety[-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)acetátu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 54 °C. 'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,45 (9H,s, (CH₃)₃), 3,25 (2H, s, SCH₂CO), 3,60 (3H, s, OCH₂), 4,00 (2H, s, SCH₂-aryl), 7,60 (2H, m, 2 aróm. CH), 7,85 (1H, d, J= =7 Hz, aróm. CH), 8,85 (1H, s, NH).

Metyl-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljacetát je možné pripraviť nasledujúcim postupom: 14 g metyltioglykolátu sa pridá k suspenzii 5,2 g hydridu sodného (80 % disperzie v tekutom parafíne) v 59 ml dimetylformamidu, ochladenej na 0 “C v atmosfére dusíka a zmes sa potom mieša 1 hodinu 30 minút pri teplote 20 °C. Potom sa pridá roztok 37,8 g ŕerc-butyl-2-brómmetyl-4-trifluórmetylfcnylkarbamátu v 30 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 16 hodín. Zmes sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a získaná medovitá látka sa prevedie do 200 ml destilovanej vody a extrahuje sa trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha vo vákuu (2 kPa). Získaný olej (32,6 g) sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu, 360 g 20 - 45 pm silikagélu, priemer stĺpca 4 cm, mobilná fáza cyklohexán/etylacetát 90/10 objemovo, Tým sa získa 15,2 g metyl-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluór-metylbenzylsulfanyl)acetátu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 54 °C.

terc-Butyl-2-metyl-4-trifluórmetyifenylkarbamát sa pripraví nasledovne: 154 ml 1,5M roztoku terc-butyllítia v pentáne sa po kvapkách pridá v priebehu 1 hodiny k roztoku (pri -70 °C v atmosfére argónu) 30 g terc-butyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu v 390 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri -20 °C, ochladí sa na -70 °C, pridá sa 16,4 g jódmetánu a potom sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Po hydrolýze 300 ml destilovanej vody sa zmes dvakrát extrahuje celkom 160 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa suspenduje v petroléteri, oddelí sa filtráciou, premyje sa rovnakým rozpúšťadlom a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 20,5 g /eTC-butyl-2-metyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 101 °C.

/erc-Butyl-2-brómmetyl-4-trifluórmetylfenylkarbamát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 40 g /erc-butyl-2-metyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu, 26 g N-brómsukcínimidu a 1,5 g benzoylperoxidu v 290 ml tetrachlórmetánu sa zohrieva do varu a ožaruje sa 100 W Mazdasolovou lampou počas 4 hodín. Vzniknutý sukcínimid sa odstráni filtráciou a fíltrát sa postupne premyje 500 ml destilovanej vody, 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 200 ml destilovanej vody, vysuší sa síranom horečnatým, sfiltruje a zahusti do sucha vo vákuu (2 kPa). Olej sa prevedie do petroléteru a získané kryštály sa oddelia filtráciou. Tým sa získa 37,9 g ŕerc-butyl-2-brómmetyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 98 °C.

Príklad 11

Postupuje sa podľa príkladu 4, ale sa vychádza zo 6,35 g 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de]-[4,l]benzotiazepínu a 15,1 g 3-chlórperbenzoovej kyseliny (80 % čistota) v 130 ml dichlórmetánu. Tým sa získa 4,12 g 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7/7-tiazolo-[3,4,5-de]-[4,l]-benzotiazepin-6,6-dioxidmetánsulfonátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia cez 260 °C. Elementárna analýza C|₂H|₃F₃N₂O₅S₃, vypočítané %: C:

34.45, H: 3,13,F: 13,62, N: 6,69, S: 22,99; nájdené %: C:

34.46, H:2,94, F: 13,17, N: 6,71, S: 23,11.

Príklad 12

Postupuje sa podľa príkladu 5, ale sa vychádza z 230 mg 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//.7//-tiazolo[3,4,5-de]-[4,l]-benzotiazepínu a 198 mg 3-chlórperbenzoovej kyseliny (80 % čistota) v 8 ml dichlórmetánu. Tým sa získa 210 mg (7?,S)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro- 2/Λ7 /T- ti azol o[ 3,4,5 -de] [4,1 ]benzotiazepín-6-oxidmetánsulfonátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C22H13F3N2O4S3, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9; nájdené %: C: 36,2, H: 2,9, F: 13,9, N: 7,0, S: 23,5.

Príklad 13 (Ä,S)-2-[mino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/f,7/7-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepin-6-oxid (400 mg) sa rozpustí v 160 ml dichlórmetánu a zmes sa nastrieka na 700 g (S,S) Whelck-01^R chirálnu stacionárnu fázu v kolóne (priemer 60 mm, dĺžka 400 mm, mobilná fáza dichlórmetán/n-heptán/metanol 50/50/2 objemovo) s prietokom 70 ml/min.. Získa sa 200 mg (+)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2ŕ/,7H-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín-6-oxidu ([a]°= + 27,7° ± 1°, c = 0,2 % v metanole) a 200 mg (-)-2-imino-9-trifluórmctyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín-6-oxidu ([a]° = -28,2° + 1°, c = 0,2 % v metanole).

200 mg (+)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7/f-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín-6-oxid sa rozpustí v 30 ml etanolu so 70 mg metánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Zmes sa potom zahustí do sucha vo vákuu (2 kPa) a bezfarebný roztok sa prevedie do 10 ml acetónu. Vzniknutá pevná látka sa oddelí filtráciou a dvakrát sa premyje 2 ml acetónu. Získa sa 240 mg (+}-2-imino-9-trifluór-mctyl-4,5-dihydro)-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín-6-oxidmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 230 °C.

Elementárna analýza Q2H13F3N2O4S3, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9; nájdené %: C: 35,51, H:2,78, F: 14,26, N: 6,75, S: 23,95.

[a]° = +73,1° ± 1,1°, c = 0,5 % v metanole.

200 mg (-)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4.5-de][4.1]benzotiazepín-6-oxidu sa rozpustí v 30 ml etanolu so 70 mg metánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Zmes sa potom zahusti do sucha vo vákuu (2 kPa) a zvyšná bezfarebná tekutina sa prevedie do 10 ml acetónu. Pevná látka sa oddelí filtráciou a premyje sa dvakrát 2 ml acetónu. Tak sa získa 230 mg (-)-2-imino-9-tri-fluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7/f-tiazolo[3,4,5-de][4,1 ]benzotiazepín-6-oxidmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 235 °C. Elementárna analýza CAHijľ/AChS,, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, S: 23,9; nájdené %: C: 35,70, H:3,14, F: 13,30, N: 6,91, S: 24,23.

[a]° = 74,2° ± 1,2°, c = 0,5 % v metanole.

Príklad 14

0,92 g 3-chlórpcrbcnzoovej kyseliny (80 % čistota) sa pridá (v atmosfére argónu pri 0 °C) k roztoku 1,2 g 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2ŕ/,4/7-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepínu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu 30 minút pri rovnakej teplote. Po chromatografii v etylacetáte a pôsobení metánsulfónovej kyseliny sa získa 0,88 g 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2//,4//-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepin-7-oxidmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia vyššou ako 260 °C.

Elementárna analýza ('AH^FjNjCriSj, vypočítané %: C:

35,82, H: 3,26, F: 14,16, N: 6,96, O: 15,9, S: 23,9; nájdené %: C: 35,7, H: 3,3, F: 13,8, N: 6,9, S: 24,0.

Príklad 15

Postupuje sa podľa príkladu 4, ale sa vychádza z 1 g 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2ff,4//-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepínu a 2,2 g 3-chlórperbenzoovej kyseliny (80 % čistota) v 20 ml dichlórmetánu. Tým sa získa 789 mg 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2/7,477-tiazolo[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepín-6,6-dioxidmetánsulfonátu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C^HuFjNjC^: vypočítané %: C: 34,45, H: 3,13,F: 13,62, N: 6,69, S: 22,99; nájdené %: C: 34,16, H: 3,17, F: 13,56, N: 6,75, S: 23,23.

Príklad 16

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa použije 6,3 g brómu v 20 ml octovej kyseliny, 9 g 8-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzotiazepíntrifluóracetátu, 8,3 g tiokyanátu draselného a 90 ml octovej kyseliny. Získaný produkt (6,96 g) sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 90 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca 3 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo). 4,4 g získaného produktu (z celkom získaných 5,7 g) sa rozpustí v 80 ml etanolu a pridá sa 1,5 ml metánsulfónovej kyseliny. Tým sa získa 5 g 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2//,4//-tiazolo[3,4,5-cf] [1,5]benzotiazepínmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C₁2H|3F₃N₂O₃S3, vypočítané: C: 37,3, H: 3,39,F: 14,75, N: 7,25, O: 12,42, S: 24,89; nájdené %: C:37,4, H: 3,0, F: 14,7, N: 7,3, S: 25,3.

8-Trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro[l,5]benzotiazepíntrifluóracetát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 15 ml trifluóroctovej kyseliny sa pridá k roztoku 13 g /erc-butyl-8-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l ,5]benzotiazepín-5-karboxylátu v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 20 °C a potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa rozpusti v 60 ml etylacetátu a roztok sa premyje 100 ml destilovanej vody, vysuší síranom horečnatým a zahusti do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt (16,6 g) sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 160 g 20-45 pm silikagélu, priemer kolóny 4 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 75/25 objemovo). Získaný produkt sa suspenduje v petroléteri a oddelí sa filtráciou. Získa sa 9 g 8-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzotiazepíntrifluóracetátu vo forme oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 60 °C.

Zerc-Butyl-8-trifluórmetyl-2,3,4,5-tetrahydro-[l,5]benzotiazepin-5-karboxylát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 102 ml 1,5 M roztoku íerc-butyllitia v pentáne sa pridá (pri 0 °C v atmosfére argónu) po kvapkách v priebehu 1 hodiny k roztoku 20 g ŕerc-butyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu v 250 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri -20 °C, ochladí sa na -60 °C, pridá sa 2,5 g síry a potom sa mieša 45 minút pri -20 °C. Zmes sa ochladí na -60 °C, pridá sa 15,6 g l-chlór-3-jódpropánu a potom sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa 7 hodín zohrieva do varu, a potom sa mieša pri teplote 20 °C počas 48 hodín. Zmes sa hydrolyzuje 200 ml destilovanej vody a extrahuje sa dvakrát celkom 180 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Produkt sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 450 g 20 - 45 gm silikagélu, priemer stĺpca

SK 285767 Bé cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 90/10 objemovo). Tým sa získa 13 g íerc-butyl-8-trifluórmetyl-[l,5]benzotiazepín-5-karboxylátu vo forme svetložltého oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d_ó, T=27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,50 (9H,s, (CH₃)₃)), 1,95 (2H, m, CH₂), 3,05 (2H, t, J=6 Hz, SCH₂), 3,70 (2H, t, J=6 Hz, CH₂C1), 7,60 (1H, dd, J=8 a 2 Hz, aróm. CH), 7,75 (1H, d,J=2 Hz, aróm. CH), 7,85 (1H, d, J=8 Hz, aróm. CH), 8,60 (1H, s, NHCO).

Príklad 17

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 0,660 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 1 g (R,5)-3-metyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepinu, 0,864 g tiokyanátu draselného a 15 ml octovej kyseliny. Pred alkalizáciou vodným amoniakom sa odstráni nerozpustná látka filtráciou a premyje sa etylacetátom. Získaný produkt sa chromatograficky čisti na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 40 g 20-45 gm silikagélu, priemer stĺpca 1,5 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo). Získaný produkt (730 mg) sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa 0,277 g metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa prevrstvi acetónom, sfiltruje, premyje acetónom a potom izopropyléterom a 16 hodín sa suší v odvetrávanej sušiarni. Tým sa získa 0,834 g (Ä,S)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4.5-de][4,l]benzotiazepínmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C.

Elementárna analýza C|₃H|5F₃N₂O₃S₃, vypočítané %: C: 38,99, H: 3,78, F: 14,23, N: 7,00, O: 11,99, S: 24,02; nájdené %: C: 39,05, H: 3,45, F: 13,94, N: 7,03, S: 24,37.

425 mg (R,S)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/7.7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínrnetánsulfonátu sa rozpustí v zmesi 25 ml etanolu, 0,5 ml trietylamínu a 200 ml n-heptánu a zmes sa nastrieka na 700 g stacionárnej fázy Chiralcel OJ (20 gm, priemer kolóny 60 mm, dĺžka 400 mm, mobilná fáza n-heptán/izopropanol/trietylamín 90/10/0,1 objemovo) s prietokom 90 ml/min.. Získa sa 150 mg (+)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-d:hydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 102 °C.

[a]°= +105,8° ± 1,7°, c = 0,5 v metanole.

Elementárna analýza C₁₂H_nF₃N₂S₂·. vypočítané %: C: 47,36, H: 3,64, F:18,73, N: 9,20, S: 21,07; nájdené %: C: 47,59, H:3,24, F: 18,44, N: 8,99, S: 20,92;

a 150 mg (-)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]bcnzotiazepínu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 102 °C.

[tt]° = -103,1° ± 1,6°, c = 0,5 v metanole.

Elementárna analýza C₁₂HhF₃N₂S₂, vypočítané %: C: 47,36, H: 3,64, F:18,73, Ň: 9,20, S: 21,07; nájdené %: C: 47,64, H: 3,24, F: 18,37, N: 8,97, S: 20,93.

(Ä,5)-3-Metyl-7-tnfluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom:

16,5 ml 2M roztoku borán-dimetylsulfid komplexu v toluéne sa po kvapkách pridá k roztoku 4,5 g (R,S)-3-metyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepin-2-ónu v 120 ml toluénu a zmes sa 1 hodinu 30 minút zohrieva do varu. Po ochladení na 20 °C sa zmes mieša 15 minút v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia za zníženého tlaku (2 kPa). Produkt sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 55 g 20 - 45 gm sili kagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 80/20 objemovo). Tým sa získa 2,36 g (Ä,5)-3-metyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepínu vo forme bezfarebného oleja, ktorý kryštalizuje vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 62 °C.

(R,S)-3-Metyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]-benzotiazepin-2-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 13,6 g metyl-(R,5)-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljpropionátu, 2 g 4-toluénsulfónovej kyseliny a 200 ml toluénu sa 48 hodín zohrieva do varu. Po ochladení na 20 °C sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 150 g 20-45 gm silikagélu, priemer stĺpca 3,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 50/50 objemovo a potom čistý etyl-acetát). Tým sa získa 4,5 g (R,5)-3-metyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepin-2-ónu vo forme béžovej pevnej látky s teplotou topenia 220 °C.

Metyl-(Ä,S)-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)propionát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 20 g trifluóroctovej kyseliny sa naraz pridá k roztoku 17,3 g metyl(Ä, S)-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-5 -tri fluórmetylbenzylsulfanylj-propionátu a 200 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C. Po zahustení do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) sa zvyšok prevedie do etylacetátu a pridá sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zásaditá fáza sa extrahuje ešte raz etylacetátom a spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 13,6 g metyl(R,S)-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzy[sulfanyjpropionát vo forme hnedého oleja, ktorý sa takto použije ďalej.

Metyl-(R,5)-2-(2-íerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljpropionát je možné pripraviť podľa príkladu 10, ale sa vychádza z 15 g /erc-butyl-2-metyl-4-trifluórmetylfenylkarbamátu v 210 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 91 ml 1,5M roztoku ŕerc-butyllítia v pentáne,

1,75 g síry a 11 g metyl-(R,5)-2-brómpropionátu. Tým sa získa 17,3 g metyl (7?,5)-2-(2-Zerc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyljpropionátu vo forme číreho žltého oleja, ktorý sa takto použije ďalej.

Príklad 18

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 0,76 g brómu v 6 ml octovej kyseliny, 1,3 g (Ä,5)-3-karbamoyl-7-trifluórmetyl-1,2,3,5-tetrahydro[4,1 jbenzotiazepínu, 0,912 g tiokyanátu draselného a 11 ml octovej kyseliny. Pred alkalinizáciou vodným amoniakom sa nerozpustná látka odstráni filtráciou a premyje sa etylacetátom. Získaný produkt sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 30 g 20 - 45 gm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza etylacetát a cyklohexán 90/10 objemovo). Získaný produkt (560 mg) sa prekryštalizuje z 5 ml acetonitrilu a tak sa získa 390 mg (Ä,5J-5-karbamoyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazoIo[3,4,5-de][4,[]benzotiazepínu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 114 °C.

Elementárna analýza Ci₂H|₀F₃N₃S₂, vypočítané %: C: 43,43, H: 3,02, F: 17,1, N: 12,61, O: 4,80, S: 19,24; nájdené %: C:42,83, H: 2,79, F: 16,68, N: 12,3, S: 19,01.

(Ä,S)-3-Karbamoyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro- [4.1] -benzotiazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 3 g metyl-(7?,S)-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro- [4.1] ben/otiazepín-3-karboxylátu sa rozpustí v 20 ml 5,6M roztoku amoniaku v metanole a zmes sa mieša pri teplote 20 °C 16 hodín. Zmes sa zahusti do sucha za zníženého tlaku a suchý extrakt sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 35 g 20 - 45 pm silikagélu, priemer stĺpca 2 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo) a čistý etylacetát. Tým sa získa 1,3 g (7?,S)-3-karbamoyl-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro- [4,l]benzotiazepín vo forme oranžového oleja.

’H NMR spektrum v DMSO-d₆; T=27 °C, δ v ppm (250 MHz): 3,5 a 3,9 (IH každý, m, NCH₂), 3,6 a 4,6 (IH každý, d, J=16 Hz, SCH₂), 3,6 (IH, dd, J=4 a 12 Hz, SCH), 6,4 (IH, m, NH), 6,8 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,1 a 7,5 (1H každý, s, CONH₂) , 7,28 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,32 (IH, s, aróm. CH).

Metyl-(/?,.S’)-7-trifluórmetyl-1,2,3,5-tetrahydro[4,l ]benzotiazepín-3-karboxylát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: zmes 4,7 g metyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro[4,l]benzotiazepin-3-karboxylátu, 15,55 g horčíkových hoblín a 150 ml metanolu sa zohrieva na 40 °C. Po začiatku reakcie sa kúpeľ odstaví a reakcia sama zostáva vo vare. Po skončení varu sa zmes ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 270 ml 4M chlorovodíkovej kyseliny. Nerozpustná hmota sa odstráni filtráciou a premyje dichlórmetánom. Po oddelení vrstiev sa organický extrakt vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 3,07 g metyl (7?,.S')-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (250 MHz): 3,6 až 4,1 (7H, m, NCH₂+SCH+‘^/2SCH2+OCH]), 4,4 (IH, d, J=16 Hz, ^i/2SCH2), 6,5 (IH, m,NH), 6,8 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,28 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,32 (IH, s, aróm. CH).

Metyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro[4,l]benzotiazepín-3-karboxylát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 9,25 g trifluóroctovej kyseliny sa pomaly pridá k roztoku 7,05 g metyl-3-dimetylamino-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)akrylátu a 75 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 20 “C. Potom sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a zvyšok sa prevedie do 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa raz extrahuje 200 ml etylacetátu. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 6,1 g metyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro[4,l]-benzotiazepín-3-karboxylát vo forme oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 260 °C.

Metyl-3-dimetylamino-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)akrylát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 15,6 g íerc-butyloxy-bis(dimetylaminojmetánu sa pridá k roztoku 11,3 g metyl-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)acetátu a 230 ml bezvodého 1,2-dimetoxyetánu. Zmes sa dve hodiny zohrieva do varu a potom sa mieša 48 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa uskutoční hydrolýza nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a zmes sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Zvyšok (12,1 g) sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 400 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca 4,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 80/20 objemovo). Tým sa získa 7,05 g metyl-3-dimetylamino-2-(2-/erc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetyl-benzylsulfanyljakrylát vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (250 MHz): 1,50 (9H, s, (CH₃)₃), 2,95 (6H, s, N(CH₃)2), 3,60 (3H, s, OCH₃), 3,80 (2H, s, SCH₂), 7,30 (IH, d, J=2 Hz, aróm. CH), 7,50 (IH, dd, J=2 a 7 Hz, aróm. CH), 7,65 (IH, s, etylenický CH), 7,90 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 8,90 (IH, s, NH).

Priklad 19

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 0,34 g brómu v 3 ml octovej kyseliny, 0,55 g 3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro-5//-[4,l]benzotiazepínu, 0,45 g tiokyanátu draselného a 10 ml octovej kyseliny. Získaný produkt sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 40 g 20-45 pm silikagél, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo). Získaný produkt (610 mg) sa rozpustí v 10 ml etanolu a pridá sa 0,22 g metánsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote 20 °C, roztok sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný produkt sa prevrstvi zmesou acetónu a izopropyléteru 65/35 objemovo, filtruje sa, premyje sa acetónom a potom izopropyléterom a 16 hodín sa suší v odvetrávanej sušiarni. Tým sa získa 0,595 g 5,5-dimetyl-2-imino-9-trifluórmetyl-2ŕf,4/7,7/7-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínmetánsulfonátu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia cez 260 °C. Elementárna analýza C₁₄H₁₇F₃N₂O₃S₃, vypočítané %: C: 40,57, H: 4,13, F: 13,75, N: 6,76, O: 11,58, S: 23,21; nájdené %: C: 40,23, H: 3,63, F: 13,46, N: 6,65, S: 23,6.

3.3- Dimetyl-7-trifluórmetyl-1,2-dihydro-5//-[4,1 ]benzotiazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: k roztoku 1,6 g 3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro- [4,l]benzotiazepin-2-ónu v 80 ml bezvodého toluénu sa po kvapkách pridá 7,3 ml 2M roztoku komplexu borándimetylsulfid v toluéne. Zmes sa 1 hodinu zohrieva do varu. Po ochladení na 20 °C sa zmes prevedie do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mieša sa 30 minút. Potom sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Produkt sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu, tlak dusíka 150 kPa, 100 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 80/20. Tým sa získa 0,55 g 3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-l,2-dihydro-5H-[4,l]benzotiazepinu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 142 °C.

3.3- Dimetyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro[4,l]benzotiazepin-2-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 3,9 g 2-(2-amino-5-trifluórmctylbcnzylsulfanyl)-2-metylpropiónovej kyseliny a 40 ml xylénu sa zohrieva 72 hodín do varu. Zmes sa potom zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a zvyšok sa chromatografícky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 55 g 20 - 45 pm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 75/25 objemovo). Získaný produkt sa odparí s izopropyléterom a oddelí filtráciou a potom premyje izopropyléterom a vysuší za zníženého tlaku. Tým sa získa 1,47 g 3,3-dimetyl-7-trifluórmetyl-l,5-dihydro-f4,l]benzotiazepin-2-ónu vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 210 °C.

2-(2-Amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropiónovú kyselinu je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 2,55 g metyl-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionátu, 0,59 g peliet hydroxidu draselného (85 % čistota) a 30 ml absolútneho etanolu sa mieša pri teplote 20 °C počas 5 dní. Zmes sa potom okyslí 18 ml 5M roztoku chlorovodíka v izopropanole a zmes sa zahusti do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a nerozpustný zvyšok sa odstráni filtráciou a premyje sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí do sucha za zníženého tlaku (2 kPa) a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 50 g 20-45 pm silikagélu, priemer stĺpca 2 cm, mobilná fáza zmes etylacetát a metanol 95/5 objemovo). Izoluje sa produkt, ktorý sa odparí s petroléterom a zvyšok sa oddelí filtráciou, premyje petroléterom a vysuší. Tým sa získa 2,2 g 2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropiónovej kyseliny vo forme krémovo sfarbenej pevnej látky s teplotou topenia 113 °C.

Metyl-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionát je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: roztok 9,2 g metyl-2-(2-/é^,rc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionátu_> 10,3 g trifluóroctovej kyseliny a 100 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote 20 °C počas 72 hodín. Zmes sa zahustí do sucha za níženého tlaku (2 kPa) a zvyšok sa prevedie do 250 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú a zahustia do sucha za zníženého tlaku (2 kPa), pričom sa získa olej, ktorý sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 80 g 20 - 45 pm silikagél, priemer stĺpca 3 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 75/25 objemovo). Tým sa získa 5 g metyl-2-(2-amino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionátu vo forme žltého oleja.

'H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (300 MHz): 1,49 (6H, s, 2CH₃), 3,6 (3H, s, OCH₃), 3,8 (2H, s, SCH,), 5,6 (2H, s, NH₂), 6,75 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,25 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH), 7,35 (IH, s, aróm. CH).

Metyl-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionát je možné pripraviť podľa príkladu 10, ale sa vychádza z 15 g íerobutyl-2-metyl-4-trifluórmetyl-fenylkarbamátu v 210 ml bezvodého tetrahydrofuránu, 91 ml 1,5 M roztoku /erc-butyllítia v pentáne,

1.75 g síry a 11,9 g metyl-2-bróm-2-metylpropionátu. Tým sa získa 9,2 g metyl-2-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluórmetylbenzylsulfanyl)-2-metylpropionátu vo forme bezfarebného oleja.

*H NMR spektrum v DMSO-d₆, T = 27 °C, δ v ppm (250 MHz): 1,56 (6H, s, 2 CH₃), 1,57 (9H, s, (CH₃)₃), 3,6 (3H, s, OCH₃), 4,0 (2H, s, SCH₂), 7,65 (IH, d, J=7 Hz, aróm. CH),

7.75 (2H, m, aróm. 2CH), 8,9 (IH, s, NH).

Príklad 20 (7?,5)-5-Hydroxymetyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2ž/,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,l]bcnzotiazepín sa pripraví nasledujúcim postupom: 300 mg nátriumborohydridu sa pridá pod argónom k roztoku 2,5 g metyl-(Ä,S)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/f,7ŕf-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepín-5-karboxylátu v 25 ml absolútneho etanolu a zmes sa 5 hodín zohrieva do varu a potom 16 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa zhydrolyzuje 50 ml destilovanej vody a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje a zahusti do sucha za zníženého tlaku (2 kPa). Získaný olej sa chromatograficky čisti na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 30 g 20-45 gm silikagélu, priemer stĺpca 2,5 cm, mobilná fáza zmes cyklohexánu a etylacetátu 50/50 objemovo). Získaná pevná látka sa prevedie do izopropyléteru, oddelí sa filtráciou a vysuší za zníženého tlaku (2 kPa). Tým sa získa 40 mg (ft,S)-5-hydroxymetyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/7,7/7-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu vo forme surovej pevnej látky s teplotou topenia 167 °C.

Elementárna analýza Ci₂HnF₃N₂OS₂, vypočítané %: C: 44,99, H: 3,46, F: 17,79, N: 8,74, O: 4,99, S: 20,02; nájdené %: C: 44,41, H: 3,01, F: 16,84, N: 8,51, S: 20,4.

Príklad 21

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 1,66 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 3 g metyl-(7?,S)-7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzotiazepín-3-karboxylátu, 2,2 g tiokyanátu draselného a 30 ml octovej kyseliny. Získaný produkt sa chromatograficky čisti na stĺpci silikagélu (tlak dusíka 150 kPa, 80 g 20-45 gm silikagélu, priemer stĺpca 3,5 cm, mobilná fáza zmes etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo). Tým sa získa 2,5 g metyl-(Ä,Sj-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7ff-tiazolo[3,4,5-de][4,1 ]benzotiazepin-5-karboxylátu vo forme oleja.

Príklad 22

Postupuje sa podľa príkladu 1, ale sa vychádza z 1,47 g brómu v 5 ml octovej kyseliny, 2 g 7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzoxazepínu, 3 g tiokyanátu draselného a 50 ml octovej kyseliny. Po chromatografii na silikagéli v zmesi etylacetátu a cyklohexánu 50/50 objemovo a pridaní metánsulfónovej kyseliny sa získa 1,79 g 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2H,7H-tiazolo[3,4,5-de][4,l]benzoxazcpínmetánsulfonátu vo forme belavej pevnej látky s teplotou topenia 258 °C.

Elementárna analýza C_]2H₁₃F₃N₂O₄S₂, vypočítané %: C: 38,92, H: 3,54, F: 15,39, N: 7,56, 0: 17,28, S: 17,31; nájdené⁰/»: C: 38,67, H: 3,31, F: 15,02, N: 7,69, S: 17,47.

7-Trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzoxazepín je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 15 ml 2N roztoku komplexu boránmetylsulfid v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridá v atmosfére argónu a pri teplote 20 °C k suspenzii 2,22 g 7-trifluórmetyl-l,5-dihydro-3H-[4,l]benzoxazepin-2-ónu v 100 ml toluénu. Reakčná zmes sa potom 1 hodinu 45 minút zohrieva do varu. Potom sa ochladí na 20 °C, zhydrolyzuje sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa dvakrát extrahuje 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a potom zahustia na rotačnej vákuovej odparke. Po prevrstvení zvyšku petroléterom sa získajú 2 g 7-trifluórmetyl-l,2,3,5-tetrahydro[4,l]benzoxazepínu vo forme žltej pevnej látky s teplotou topenia 85 °C.

7-Trifluórmetyl-1,5-dihydro-3J/-[4,l ]benzoxazepin-2-ón je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2,9 g terc-butoxidu draselného sa pod argónom pridá pri teplote 5 °C k roztoku 2, 95 g 2-chlór-N-(2-hydroxymetyl-4-trifluórmetylfenyljacetamidu v 330 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa pri tejto teplote mieša 1 hodinu, potom sa zhydrolyzuje 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa extrahuje 150 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom zahustí na rotačnej vákuovej odparke. Po prevrstvení zvyšku zmesou etyléteru a petroléteru sa získa 2,2 g 7-trifluórmetyl-l,5-dihydro-3//-[4,]]benzoxa/epin-2-ónu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 183 °C.

2-Chlór-N-(2-hydroxymetyl-4-trifluórmetylfenyl)acetamid je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 2,1 ml chlóracetylchloridu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pod argónom sa pri teplote 5 °C pridá k roztoku 5,54 g 2-amino-5-trifluórmetylfenylmetanolu v 100 ml dichlórmetánu a 6 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 5 °C, a potom 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa naleje do 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa extrahuje 200 ml etyléteru. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahusti na rotačnej vákuovej odparke. Po chromatografii na silikagéli v zmesi cyklohexánu a etylacetátu 65/35 objemovo a prevrstvení zvyšku zmesou etyléteru a petroléteru sa získajú 4 g 2-chlór-N-(2-hydroxymetyl-4-trifluórmetylfenyl)acet amidu vo forme belavej pevnej látky s teplotou topenia 92 °C.

2-Amino-5-trifluórmetylfenylmetanol je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom: 7,3 g nátriumborohydridu sa pod argónom pri teplote 5 °C pridá k roztoku 7,3 g 2-amino-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny v 250 ml tetrahydrofuránu a potom sa pridá 24 ml chlórtrimetylsilánu. Zmes sa mieša 44 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladí na 5 °C a potom sa hydrolyzuje 100 ml destilovanej vody. Potom sa dvakrát extrahuje etyléterom (400 a potom 150 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 100 ml IN roztokom hydroxidu sodného a potom sa vysušia síranom horečnatým a zahustia na rotačnej vákuovej odparke. Tým sa získa 7,9 g 2-amino-5-trifluórmetylfenylmetanolu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 70 °C.

2-Amino-5-trifluórmetylbenzoovú kyselinu je možné pripraviť, podľa M. L. Carmellino a kol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 29 (10), 743 (1994).

Liečivá podľa predloženého vynálezu obsahujú zlúčeninu vzorca (I) alebo jej soľ v čistom stave alebo vo forme prostriedku, v ktorom je spojená s akýmkoľvek iným farmaceutický kompatibilným produktom, ktorý môže byť inertný alebo fyziologicky aktívny. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je možné používať perorálne, parenterálne, rektálne alebo miestne.

Ako pevné prostriedky na perorálne podávanie je možné použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové tobolky, oblátky) alebo granuly. V týchto prostriedkoch jc aktívna zložka podľa predloženého vynálezu zmiešaná v prúde argónu s jedným alebo niekoľkými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo kremelina. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné látky ako riedidlá, napríklad jeden alebo viac lubrikantov ako stearan horečnatý alebo mastenec, farbivo, poťah (cukrom potiahnuté tablety) alebo polevu.

Ako kvapalné prostriedky na perorálne podávanie môžu byť použité farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafíny. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné látky ako riedidlá, napríklad zvlhčovač, sladidlo, zahusťovadlo, príchuť alebo stabilizátor.

Sterilné prostriedky na parenterálne podávanie môžu byt výhodne vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo nosič je možné použiť vodu, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, na injekcie, organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať podporujúce látky, najmä zvlhčovadlá, izotoniká, emulgačné látky, disperzie a stabilizátory. Sterilizáciu je možné uskutočniť radom spôsobov, napríklad aseptickou filtráciou, použitím sterilizačných činidiel, ožarovaním alebo zohrievaním. Môžu byť tiež vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré je možné pred použitím rozpustiť v sterilnej vode alebo v akomkoľvek inom sterilnom médiu pre injekcie.

Prostriedky na rektálne použitie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré okrem aktívnej zložky obsahujú excipienty ako kakaové maslo, semisyntetické glvceridy alebo polyetylénglykoly.

Prostriedky na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, mlieka, očné kvapky, nosné kvapky alebo aerosóly.

Pri liečení ľudí sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zvlášť vhodné na liečenie a/alebo prevenciu kŕčov a ochorení súvisiacich s glutamatergným prenosom. Sú preto vhodné na liečenie a/alebo prevenciu všetkých typov ischémií (ako je fokálna alebo globálna ischémia) nasledujú cich po mozgovo cievnych príhodách, ako je tromboembolická alebo hemoragická mŕtvica, zástava srdca, arteriálna hypotenzia, srdcové, cievne alebo pľúcne operácie, alebo závažné hypoglykémie. Zlúčeniny sú tiež vhodné na liečenie následkov spôsobených anoxiou, ak je perinatálna alebo nasledujúca po utopení, vysokého tlaku alebo cerebrospinálnych lézií. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie alebo prevenciu vývoja neurodegeneratívnych ochorení, Huntingtonovej chorey, Alzheimerovej choroby a ďalších demencii, amyotropnej laterálnej sklerózy alebo iných pohybovo nervových ochorení, olivopontocelebelámej atrofie a Parkinsonovej choroby. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť tiež proti epileptogénnym (epilepsia) a/alebo kŕčovým prejavom, na liečenie mozgových poranení alebo poranení miechy, traumatov spojených s degeneráciou vnútorného ucha alebo sietnice, hučaniu v ušiach, úzkosti, depresii, schizofrcmii, Tourctteovho syndrómu, hepatickej encefalopatii, porúch spánku, porúch nedostatku pozornosti, porúch hormonálneho stavu (nadbytočné vylučovanie GH a LH, vylučovanie kortikosterónu), ako analgetiká, ako protizápalové činidlá, antianorektiká, antimigračné lieky, antiemetiká a na liečenie otravy neurotoxínmi a tiež neurologických ochorení spojených s vírusovými ochoreniami, ako je vírusová meningitída a eneefalitída, AIDS, besnota, osýpky a tetanus. Tieto zlúčeniny sú tiež vhodné na prevenciu, znášanlivosť a závislosť od symptónov závislosti od liekov a alkoholu a toxikománii a závislosti od opiátov, barbiturátov, amfetaminu a benzodiazepínov. Môžu sa tiež použiť pri liečení porúch spojených s mitochondriálnymi abnormalitami, ako je mitochondriálna myopatia, Leberov syndróm, Wemickeova eneefalopatia, Rettov syndróm, homocysteinémia, hyperprolinémia, vylučovanie kyseliny hydroxybutánovej močom, eneefalopatia z olova (chronická otrava olovom) a poruchy sulfitoxidázy.

Dávky závisia od požadovaného účinku, trvania liečby a spôsobu podávania; obvykle sa pohybujú v rozsahu 10 mg a 100 mg na deň pri orálnom podávaní dospelému človeku, pričom sa jednotlivé dávky pohybujú v rozsahu 5 mg až 50 mg aktívnej látky.

Lekár obvykle určí príslušnú dávku podľa veku, hmotnosti a všetkých ďalších faktorov špecifických pre pacienta, ktorý sa má liečiť.

Nasledujúce príklady ilustrujú prostriedky podľa predloženého vynálezu.

Príklad A

Želatínové tobolky, pri dávke 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa s použitím obvyklého postupu:

Zlúčenina vzorca (I)50 mg

Celulóza18 mg

Laktóza55 mg

Koloidný oxid kremičitý1 mg

Sodná soľ karboxymetylškrobu 10 mg Mastenec10 mg

Stearát horečnatý1 mg

Príklad B

Tablety obsahujúce 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa podľa obvyklého postupu:

Zlúčenina vzorca (I) 50mg

Laktóza 104 mg

Celulóza 40mg

Polyvidón 10mg

Sodná soľ karboxymetylškrobu 22 mg Mastenec10 mg

Stearát horečnatý2 mg

Koloidný oxid kremičitý2 mg

Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5)do 1 na povrchovú úpravu tabliet potiahnutých filmom, obsahujúcich 245 mg

Príklad C

Injikovatelný roztok obsahujúci 10 mg aktívnej zložky, ktorý má nasledujúce zloženie:

Aktívna zložka	10 mg
Kyselina benzoová	80 mg
Benzylalkohol	0,06 ml
Benzoát sodný	80 ml
Etanol 95 %	0,4 ml
Hydroxid sodný	24 mg
Propylénglykol	1,6 ml
Voda qs do	4 ml.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Zlúčeniny vzorca (I) (I), kde

R¹ je atóm síry alebo atóm selénu, R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina,

-R³-R⁴-R⁵-R⁶je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-,-CH2-CH2-CH2-CH(R⁸)-, -ch2-ch₂-ch₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-ch₂-so-, -ch₂-ch₂-ch₂-so₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-,

-CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -ch2-ch2-co-ch2-, -ch2-ch2-CH(R⁸)-CH2-, -ch,-ch₂-s-ch₂-, -ch₂-ch₂-so-ch₂-, -CH₂-CH₂-SÔ₂-CH,-, -CH₂-C(alk)(alkj-S-CH₂-, -CH_:-C(alk)(alk')-SO-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-SO₂-CH₂-, -CH₂-CH(R¹⁰)-S-CH2-, -CH2-CH-(R¹⁰)-SO-CH2-, -ch₂-ch(R'°)-SO₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-CH₂-N-(R⁹)-CH2 alebo -CH2-CO-N-(R⁹)-CH2-,

R⁷ je polyfluóralkylová skupina alebo polyfluóralkoxyskupina,

R⁸ je hydroxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylová skupina,

R'° je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH alebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk'je alkylová skupina, kedy v týchto definíciách alkylové skupiny alebo časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, a ak obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, ich izoméry, racemáty a enantioméry a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

2. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R⁷ je trifluórmetoxyskupina alebo trifluórmetylová skupina a ak obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, ich izoméry, racemáty a enantioméry a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

3. Zlúčeniny vzorca (1) podľa nároku 1, kde R¹ je atóm síry, R² je atóm vodíka, -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-CH2-CH₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH,-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -ch₂-ch₂-ch₂-so₂, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -ch2-ch,-co-CHr, -CH2-CH,-CH(R⁸)-CH2-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -čh₂-CHj-SO-CHj-, -CH,-CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH,-, -CH,-C(alk)(alk')-S0-CH₂--CH₂-C(alk)(alk')-SO₂-CH₂-, -CH₂-CH(R^1o)-S-CH2-, -CH2-CH(R'°)-SO-CH2-, -CH2-CH(R¹⁰)-SO2-CH₂-, -ch₂-ch₂-o-ch₂-, -ch₂-ch₂-N-(R⁹)-CH2 alebo -CH2-CO-N-(R⁹)-CH2-, R⁷ je trifluórmetylová skupina alebo trifluórmetoxyskupina, R⁸ je hydroxylová skupina, R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina alebo benzylová skupina, R¹⁰ je alkylová skupina, skupina -CH₂OH, skupina -COOalk, skupina -COOH alebo skupina -CONH₂, alk je alkylová skupina, alk' je alkylová skupina, a ak obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, ich izoméry, racemáty a enantioméry a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

4. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 vybrané z nasledujúcich zlúčenín: 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[5,4,3-jk][l]benzazepin-7-ol, 2-imíno-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo- [5,4,3 -jk] [ 1 Jbenzazepín, 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2Z/-tiazolo[5,4,3-jk][l jbenzazepín, 7,7-dioxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2/7,4/7-tiazolo[3,4,5-ef] [ 1,5]benzotiazepinu, 7-oxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2//,4//-tiazolo-[3,4,5-ef][l,5]benzotiazepinu, 2-imino-9-trifluórmetoxy-5,6-dihydro-2ŕ/,4//-tiazolo[3,4,5-ef]-[l,5]benzotiazepín, 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-6,7-dihydro-4//-tiazolo[3,4,-5-kjj[l,4]benzodiazepin-5-ón,

6- benzyl-2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5,6,7-tetrahydro-2/7-tiazolo[3,4,5-kjj[l,4jbenzodiazepin, 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2/f,7/ŕ-tiazolo[3,4,5-dc] -[4,1 jbenzotiazepin, 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo[3,4,5-de]-[4,l jbenzotiazepin,

6.6- díoxid 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/f,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepínu,

7- oxid 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2Ä^ľ,4Ä^ľ-tiazo)o[3,4,-5-ef|[l ,5jbenzotiazepínu,

6.6- dioxid 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2/f,4W-tiazolo-[3,4,5-efj[l,5]benzotiazepínu, 2-imino-9-trifluórmetyl-5,6-dihydro-2//,4ŕ/-tiazolo[3,4,5-efj [ 1,5]benzotiazepín, 2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[5,4,3-jk][l jbenzazepin-7-οΙ,

6,6-dioxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2ŕ/,7ŕ/-tiazolo-[3,4,5-dej[4,ljbenzotiazepínu,

6-oxid 2-imino-9-trifluórmetoxy-4,5-dihydro-2H,7//-tiazolo-[3,4,5-dej[4,l]benzotia/epinu, 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetyl-6,7-dihydro-4H-tiazolo-[3,4,5-jk][l,4]benzodiazepin-5-ón, 6-benzyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2//-tiazolo[3,4,5-jk][l,4]benzodiazepín, 2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2ŕ/,7//-tíazolo-[3,4,5-de] [4,1 jbenzotiazepin, 5-karbamoyl-2-imino-9-trifluórmety]-4,5-dihydro-277,7//-tiazolo-[3,4,5-de] [4,1 jbenzotiazepin,

5,5-dimetyl-2-i mino-9-tri fluórmetyI-2//, 4//, 7/7-tiazol o[3,4,5-de][4,l jbenzotiazepin,

5- hydroxymetyl-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/7,7//-tiazolo[3,4,5-de][4,lJbenzotiazepín, a ak obsahujú jedno alebo viac asymetrických centier, ich izoméry, racemáty, enantioméry a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (t) podľa nároku 1 vybrané z nasledujúcich zlúčenín:

6- oxid (Ä,S)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7/7-tiazolo[3,4,5-de] [4,1 jbenzotiazepínu,

6-oxid (+)-2-imino-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2/f,7/7-tiazolo-[3,4,5-de][4,l Jbenzotiazepínu, 6-oxid (-)-2-imino-9-trifluórmetyl-4.5-dihydro-2//,7//-tiazolo-[3,4,5-de][4,l Jbenzotiazepínu, (Ä,5)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2H,7W-tiazolo[3,4,5-de] [4,1 Jbenzotiazepín, (+)-2-imino-5-metyl-9-trifluórmetyl-4,5-dihydro-2//,7//-tiazolo-[3,4,5-de] [4,1 Jbenzoti azepín, (-j-2-imino-5-metyl-9-tnfluórmctyl-4,5-dihydro-2//,7/7-tiazolo-[3,4,5-de][4,l]benzotiazepm a ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami.

6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R¹ je atóm síry alebo atóm selénu, R² je atóm vodíka,

-R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-, -ch2-CH₂-CH₂-Se-,-CH₂-CH₂-Se-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -ch²-ch²-co-CH2-, -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2-, -ch₂-ch₂-s-ch₂-, -ch₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R¹⁰)-S-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-N-(R⁹)-CH2- alebo -CH₂-CO-N-(R⁹)-ch₂-,

R⁸ je hydroxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylovú skupina, R¹⁰ je alkylová skupina, skupina -COOalk alebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk' je alkylová skupina, vyznačujúci sa tým, že tiokyanát alkalického kovu alebo selenokyanát alkalického kovu reaguje s derivátom vzorca

H (II), kde R⁷ má rovnaký význam, ako v nároku 1 a -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-, -ch2-ch₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH₂-,-CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -ch2-ch2-co-ch2-, -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2-, -ch₂-ch₂-s-ch₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R¹⁰)-S-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH,-N-(R9)-CH2- alebo -CH²-CO-N-(R⁹)-ch2-,

R⁸ je hydroxylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylovú skupina a

R¹⁰ je alkylová skupina, skupina COOalk alebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk'je alkylová skupina, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

7. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R² je alkylová skupina, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina vzorca (I), kde R² je atóm vodíka, alkyluje, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

8. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶ je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH(R⁸)-CH2- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-CH(R⁸)- a R⁸ je hydroxylová skupina, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R* je atóm vodíka alebo alkylová skupina a -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH₂-CH₂-CO-CH₂- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-CO- redukuje, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina a -R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-SO-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-SO-CH2-, -ch2-ch2-SO2-CH2-, -CH2-C(alk)-(alk')-SO-CH2-, -CH2-C(alk)(alk’)-SO2-CH2-, -CH2-CH-(R^l0)-SO-CH2- alebo -CH₂-CH-(R^l0)-SO2-CH2-, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶ je reťazec vzorca -CH2-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-C(alk)(alk')-S-CH₂- alebo -CH₂-CH-(R'°)-S-CH₂- oxiduje, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH(R^l0)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -COOH, vyznačujúci sa tým, že sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina,-R³-R⁴-R⁵-R⁶- je reťazec vzorca -CH2-CH(R'⁰)-S-CH2-, kde R¹⁰ je skupina -COOalk, hydrolyzuje, produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

11. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo farmaceutický prijateľnú soľ takej zlúčeniny s anorganickou alebo organickou kyselinou.

12. Deriváty všeobecného vzorca (II)

H kde -R³-R⁴-R⁵-R⁶-je reťazec vzorca -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CH-(R⁸)-, -ch2-CH₂-CH₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R⁹)-, -ch2-ch2-CO-CH2-, -CH2-CH2-CH(R^s)-CH²-, -ch2-ch₂-s-ch₂-, -CH₂-C(alk)(alk’)-S-CH₂-, -CH₂-CH(R'°)-S-CH²-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-N-(R⁹)-CH2 alebo -CH₂-CO-N(R⁹)-CH₂-,

R⁷ je polyfluóralkylová skupina alebo polyfluóralkoxyskupina, R⁸ je hydroxylová skupina, R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, alebo benzylovú skupina a R¹⁰ je alkylová skupina, skupina COOalk alebo skupina CONH₂, alk je alkylová skupina a alk' je alkylová skupina, kedy v týchto definíciách alkylová skupiny a časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené.