【発明の詳細な説明】
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−４−オンの誘導体、それらの製造およびそれら
を含有する薬物
本発明は式：
の化合物、それらの塩、それらの製造およびそれらを含有する薬物に関する。
式（Ｉ）において、
Ｒは基Ｃ＝Ｒ3、Ｃ(Ｒ4)Ｒ5またはＣＨ−Ｒ6を表し、
−Ｒ1およびＲ2は、同一もしくは相異なり、水素もしくはハロゲン原子またはア
ルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、−Ｎ
＝ＣＨ−Ｎ(alk)alk′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルまたはＳＯ3
Ｈ基を表し、
−Ｒ3は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯ−alk−ＣＯＯＸもしくはＣＨ−Ｒ7基を表
し、
−Ｒ4はアルキル、−alk−Hetまたは−alk−Ａｒ基を表し、
−Ｒ5はアルキル（直鎖もしくは分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−alk−Hetまたは−a
lk−Ａｒ基を表すか、或いは
Ｒ4およびＲ5はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基
を形成し、
−Ｒ6はヒドロキシル、アルキル(直鎖もしくは分枝鎖中に１−１１Ｃ)、−ＮＲ8
Ｒ9、−alk−ＯＨ、−alk−ＮＲ8Ｒ9、−alk−Ａｒまたは−alk−Het基を表し、
−Ｒ7はヒドロキシル、アルキル、フェニル、−alk−Ａｒ、−alk−Hetもしくは
−ＮＲ10Ｒ11基または４〜９個の炭素原子および１個もしくはそれ以上のヘテロ
原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環式の複素
環式基を表し、
−Ｒ8およびＲ9は、同一もしくは相異なり、各々がアルキル基を表すか、或いは
Ｒ8は水素原子を表しそしてＲ9は水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ12、−ＣＳ
Ｒ30もしくは−ＳＯ2Ｒ13基を表し、
−Ｒ10およびＲ11は、同一もしくは相異なり、各々がアルキルまたはシクロアル
キル基を表し、
−Ｒ12はアルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−alk、−ＣＨ2−ＣＯ
ＯＸ、−ＣＨ2−ＮＨ2、−ＮＨ−alk、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ａｒまたは−ＮＨ−He
t基を表し、
−Ｒ13はアルキルまたはフェニル基を表し、
−Ｒ30は−ＮＨ−alk、−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ2または−ＮＨ−Het基を表し、
−alkはアルキルまたはアルキレン基を表し、
−alk′はアルキル基を表し、
−Ｘは水素原子またはアルキル基を表し、
−Ａｒはフェニル基を表しそして
−Hetは４〜９個の炭素原子および１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ
、Ｎ）を含有する飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環式の
複素環を表し、
或いはＲは基ＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6は２−イミダゾリルメチル基を表しそしてＲ1
およびＲ2は各々水素原子を表す。
特に断らない限り、上記の定義および以下の定義において、アルキルおよびア
ルキレン基および部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有し、
アシル部分は２〜４個の炭素原子を含有し、シクロアルキル基は３〜６個の炭素
原子を含有し、そしてハロゲン原子は弗素、塩素、臭素およびヨウ素から選択さ
れる。
上記の定義で挙げられている複素環は好適にはピリジル、フリル、キノリル、
ピラジニルおよびピペリジル環系である。
Ｒ3が基ＮＯＨ、ＮＯ−alk−ＣＯＯＸまたはＣＨ−Ｒ7を表す式（Ｉ）の化合
物は異性体形（ＥおよびＺ）を有する。これらの異性体およびそれらの混合物は
本発明の一部を構成する。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5（ここでＲ4はＲ5と異なる）またはＣＨ−Ｒ6を表す式（Ｉ
）の化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーも本発明の一部を構成する。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表し、ここでＲ3が酸素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが
基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯＨを表す式（Ｉ）の対応する化合物の加水分
解により製造することができる。
この反応は一般的には酸を用いて、水性媒体中で、反応媒体の沸点において行
われる。塩酸が酸として好適に使用される。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、亜硝酸
アルキルを式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］
の誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は好適には例えばジメチルスルホキシドの如き不活性溶媒中で例えば
水素化ナトリウムの如きアルカリ金属水素化物の存在下で２０℃付近の温度にお
いて行われる。
式（II）の誘導体は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ14はアルキル基
を表しそしてHalはハロゲン原子そして好適には臭素原子を表す］
の脱アルキル化および脱塩により製造することができる。
この反応は好適にはイミダゾールの存在下で、１００〜２００℃の間の温度に
おいて行われる。
式（III）の誘導体は、式：
［式中、Ｒ14は式（III）におけると同じ意味を有する］
の誘導体を式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、そしてHalはハロ
ゲン原子を表す］
の２−ハロインダノンと反応させることにより得られる。
この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、５
０〜１５０℃の間のそして好適には１１５℃の温度において行われる。
式（IV）の誘導体は D.D．Davey，J．Org．Chem.，52，4379（1987）により記
載されている方法の適用または応用により得られる。
式（Ｖ）の２−ハロインダノンは M．Olivier 他、Bull．Soc．Chim．France
，3092（1973）によりおよびドイツ特許第２，６４０，３５８号に記載されてい
る方法の適用または応用により得られる。
式（II）の誘導体は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］
の誘導体の環化によっても得られる。
この環化は一般的には例えば水溶液状の塩酸または酢酸の如き酸を用いて、２
０℃〜反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
式（VI）の誘導体は、アンモニアを式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］
の誘導体と反応させることにより得られる。
この反応は一般的には例えばアルコールの如き不活性溶媒中で２０℃〜反応媒
体の沸点の間の温度において行われる。
式（VII）の誘導体は２−イミダゾールカルボン酸エチルをＲ1およびＲ2が式
（Ｉ）と同じ意味を有しそしてHalがハロゲン原子そして好適には臭素原子を表
す式（Ｖ）の誘導体と縮合させることにより得られる。
この反応は反応媒体を溶融させることによりまたは例えばアルコール（例えば
メタノールもしくはエタノール）、トルエンの如き芳香族炭化
水素またはジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、場合により例えばアル
カリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の如き塩基の存在下で、２０℃〜
反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
２−イミダゾールカルボン酸エチルは米国特許第３，６００，３９９号に記載
されている方法に従い得られる。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯ−alk−ＣＯＯＸを表す式（Ｉ）の化
合物は、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯＨを表す式（Ｉ）の対応する化
合物をハロゲン化物Hal−alk−ＣＯＯＸ［式中、Halはハロゲン原子を表し、alk
はアルキル基を表しそしてＸはアルキル基を表す］と反応させ、場合によりその
後にトリフルオロ酢酸の作用によりカルボキシル官能基を除去することにより製
造することができる。
この反応は好適には例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの
如き塩基の存在下で、例えばジメチルスルホキシドの如き不活性溶媒中で、２０
℃付近の温度において行われる。トリフルオロ酢酸を用いる処理は５℃〜反応媒
体の沸点の間の温度において行われる。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＣＨ−Ｒ7を表し、ここでＲ7がヒドロキシ
ル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ7が基−ＮＲ10Ｒ11を表す式（Ｉ）の対応す
る化合物の加水分解により製造できる。
この反応は好適には例えば塩酸の如き酸を用いて、水性媒体中で、２０〜４０
℃の間の温度において行われる。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表し、Ｒ3が基ＣＨ−Ｒ7を表しそしてＲ7が基−ＮＲ10Ｒ11を
表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）と同じ意味を有する式（II）
の誘導体を式：
［式中、Ｒ15およびＲ17は、同一もしくは相異なり、各々が基−ＮＲ10Ｒ11を表
し、そしてＲ16は例えばｔｅｒｔ−ブトキシの如きアルコキシ基を表すか、或い
は
Ｒ15、Ｒ16およびＲ17が同一であり、各々が基−ＮＲ10Ｒ11を表す］
の誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中で、２
０〜４０℃の間の温度において行われる。
式（VIII）の誘導体は H．Bredereck，Liebigs Ann．Chem.，762，62（1972）
により記載されている方法の適用または応用により得られる。
Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表し、Ｒ3が基ＣＨ−Ｒ7を表しそしてＲ7がアルキル、フェニ
ル、−alk−Het、−alk−Ａｒまたは複素環式基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1
およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有する式（II）の誘導体を式：
ＯＨＣ−Ｒ18 (IX)
［式中、Ｒ18はアルキル、フェニル、−alk−Het、−alk−ＡｒまたはHet基を表
す］
のアルデヒドと反応させることにより製造できる。
この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミド、１,２−ジメトキシエタ
ン、アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール）またはこれらの溶媒の
混合物の如き不活性溶媒中で例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、有機強
塩基、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]
ウンデセ−７−エンの如き塩基の存在下で２０〜１００℃の間の温度において、
或いはジメチルスルホキシド中で例えば水素化ナトリウムの如きアルカリ金属水
素化物の存在下で２０℃付近の温度において、或いは臭化テトラブチルアンモニ
ウムおよび例えばアルカリ金属水素化物（例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸
化カリウム）の如き塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド中で２０℃〜反応媒
体の沸点の間の温度において行われる。
式ＯＨＣ−Ｒ18の誘導体は市販されているかまたは H．Rutner 他、J．Org．C
hem.，28，1898（1963）により記載されている方法の適用または応用により得ら
れる。それらは（ａ）対応するアルコールの酸化（Ｋ2Ｃｒ2Ｏ7を用いて硫酸媒
体中で、ＣｒＯ3を用いてピリジン中で、またはＭｎＯ2を用いて塩素化された溶
媒（例えばジクロロメタン）中で２０℃付近の温度において、或いはジメチルス
ルホキシドおよびＣｌＣＯ−ＣＯＣｌを用いて D．Swern 他、J．Org．Chem.，4
4，4148(1979)により記載されている方法により）、（ｂ）対応するカルボン酸
の還元（水素化アルミニウムリチウムまたはＡｌＨ3を用いて例えばテトラヒド
ロフランの如き不活性溶媒中で、０〜２５℃の間の温度において）、（ｃ）対応
するエステルの還元（水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、例えばトルエ
ンの如き不活性溶媒中で、−７０℃〜２５℃の間の温度においてまたは水素化ア
ルミニウムリチウムを用いて、例えばテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で
、０〜２５℃の間の温度において）によっても得られる。
対応するアルコールＨＯ−alk−HetまたはＨＯ−alk−Ａｒは市販されている
かまたは対応する有機金属化合物から N.S．Narasimhan 他、T
etrahedron Lett.，22(29)，2797(1981); L．Estel 他、J．Het．Chem.，26，10
5(1989); N.S．Narasimhan 他、Synthesis，957 (1983) および F．Marsais 他
、J．Heterocyclic Chem.，25，81 (1988) より記載されている方法の適用また
は応用により得られる。好適には、W．Greene 他、Protecting Groups in Organ
ic Synthesis，second edition，1991，John Wiley and Sons により記載されて
いる方法の適用または応用により、複素環またはベンゼンの有機リチウムまたは
有機マグネシウム試薬をホルムアルデヒド、アルデヒド、ケトン、エポキシドま
たはHal−alk-ＯＰ［式中、Ｐは保護基（例えばメチルエーテル、テトラヒドロ
ピラニルエーテル、ベンジルエーテルまたはトリエチルシリルエーテル）である
］と反応させ、その後にアルコール官能基を除去する。
対応するアルコールＨＯ−alk−HetまたはＨＯ−alk−Ａｒは、対応するカル
ボン酸またはエステルを、水素化アルミニウムリチウムを用いて、例えばテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で、反応媒体の沸点に
おいて還元することによっても得られる。
アルコールＨＯ−(alk)n−Hetは、J.Th．Meyer 他、Helv．Chem．Acta，65，1
868 (1982) により記載されている方法の適用または応用により誘導体Hal−(alk
)n-1−Hetからも得られ、該誘導体自身はハロゲン化剤（ハロゲン化された燐誘
導体または塩化チオニル）を、場合により例えばジクロロメタンの如き不活性溶
媒中で、２０〜４０℃の間の温度において対応する誘導体ＨＯ−(alk)n-1−Het
と反応させることにより得られる。
対応するカルボン酸ＨＯＯＣ−Het、ＨＯＯＣ−alk−Het、ＨＯＯＣ−alk−Ａ
ｒは市販されているかまたは L．Estel 他、J．Hete
rocyclic Chem.，26，105 (1989); N.S．Narasimhan 他、Synthesis，957 (1983
); A．Turck 他、Synthesis，881 (1988); A.J．Clarke 他、Tetrahedron Lett.
，27，2373 (1974); A.R．Katritzky 他、Org．Prep．Procedure Int.，20(6)，
585 (1988); N．Furukawa 他、Tetrahedron Lett.，28 (47)，5845 (1987); H.W
．Gschwend 他、Organic Reactions，26，1 (1979) および V．Snieckus，Chem
．Rev.，90，879 (1990) により記載されている方法の適用または応用により対
応する複素環からそしてクロロベンゼン、ブロモベンゼンまたはアイオドベンゼ
ンから得られる。好適には、複素環またはベンゼンの対応する有機金属誘導体（
例えば有機リチウムまたは有機マグネシウム）が製造され、それをＣＯ2または
誘導体Hal−alk−ＣＯＯalk［式中、Halはハロゲン原子を表しそしてalkはアル
キル基を表す］と反応させ、そしてこのようにして得られた生成物を場合により
加水分解する。この加水分解は当技術の専門家に既知であり且つ分子の残部に影
響を与えないいずれかの加水分解方法により行われる。この方法は好適には例え
ば塩酸の如き酸を用いて、酢酸中で２０〜５０℃の間の温度において、またはト
リフルオロ酢酸を用いて、５℃〜反応媒体の沸点の間の温度において、またはア
ルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化
バリウム）の存在下で、例えばメタノールもしくはエタノールの如きアルコール
中で、２０℃〜反応媒体の沸点の間の温度において行われる。対応するエステル
は市販されているかまたは酸から例えば塩酸または硫酸の如き有機酸の作用によ
り、エステル化剤としても作用するアルコール中で、反応媒体の沸点において得
られる。誘導体Hal−alk−ＣＯＯalkは市販されているかまたはHal−alk−Hal［
式中、Halはハロゲン原子を
表しそしてalkはアルキル基を表す］を水／アルコール混合物中で、０℃〜反応
媒体の沸点の間の温度において、例えばシアン化ナトリウムまたはカリウムの如
きアルカリ金属シアン化物と反応させ、その後にアルコールの存在下で、０℃〜
反応媒体の沸点の間の温度において、例えば塩酸の如き酸の作用により製造され
る。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表し、Ｒ4がアルキル、−alk−Hetまたは−alk−Ａｒを表
しそしてＲ5がＲ4と同一である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）に
おけると同じ意味を有する式（II）の誘導体を式：
Hal−Ｒ19 (Ｘ)
［式中、Ｒ19はアルキル、−alk−Hetまたは−alk−Ａｒ基を表す］
のハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
この反応は好適には例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中で、例えばアルカリ金属
水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の如き塩基の存在下
で、場合によりジメチルスルホキシド中の臭化テトラブチルアンモニウムの存在
下でまたはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、２０
℃〜反応媒体の沸点の間の温度において行われる。
ハロゲン化物Hal−Ｒは市販されているかまたは対応するアルコールから R.C
．Larock，"Comprehensive Organic Transformations"，Ed．VCH，353頁 (1989)
により記載されている方法の適用または応用により得られる。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表し、Ｒ4がアルキル、−alk−Hetまたは
−alk−Ａｒ基を表しそしてＲ5がアルキル（直鎖または分枝鎖中１−１１Ｃ）、
−alk-Hetまたは−alk−Ａｒ基を表す式（Ｉ）の化合物は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、そしてＲ20はアル
キル、−alk−Hetまたは−alk−Ａｒ基を表す］
の誘導体またはこの誘導体のシリル誘導体を、式：
Hal−Ｒ21 (XII)
［式中、Ｒ21はアルキル（直鎖または分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−alk−Hetまた
は−alk−Ａｒ基を表す］
のハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
この反応は好適には例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフランまたはジオキサンの如き不活性溶媒中で、例えばアルカリ金属
水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在下で、場合に
よりジメチルスルホキシド中の臭化テトラブチルアンモニウムの存在下でまたは
アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃〜反応媒
体の沸点の間の温度において行われる。シリル誘導体が使用される時には、それ
はトリメチルクロロシランを、好適には例えばジメチルホルムアミドの如き不活
性溶媒中で、例えば水素化ナトリウムの如きアルカリ金属水素化物の存在下で、
５〜３０℃の間の温度において反応させることにより製造され、そして式（XII
）の誘導体をこの媒体中で、５〜３０℃の間の温度において反応させる。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表し、Ｒ4が基−alk−Hetを表し、ここでalkがエチル基を
表しそしてHetが４−ピリジルまたは２−ピリジル基を表し、そしてＲ5がアルキ
ル（直鎖または分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−alk−Hetまたは−alk−Ａｒ基を表
す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有しそし
てＲ20がアルキル（直鎖または分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−alk−Hetまたは−al
k−Ａｒ基をそのシリル形で表す式（XI）の誘導体を２−または４−ビニルピリ
ジンと反応させることによっても製造できる。
シリル誘導体は一般的にはトリメチルクロロシランを、例えばジメチルホルム
アミドの如き不活性溶媒中で、過剰（約４〜５当量）の例えば水素化ナトリウム
の如きアルカリ金属水素化物の存在下で、５〜３０℃の間の温度において式（XI
）の誘導体と反応させることにより得られ、そしてビニル化合物をこの媒体中で
同じ温度において反応させる。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表しそしてＲ4およびＲ5がそれらが結合している炭素原子
と一緒になってシクロアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式
（Ｉ）におけると同じ意味を有する式（II）の誘導体を式：
Hal−alk−Hal (XIII)
［式中、Halはハロゲン原子を表し、そしてalkはアルキル(２−５Ｃ)基を表す］
の誘導体と反応させることにより製造することができる。
この反応は一般的には臭化テトラブチルアンモニウムおよび例えばアルカリ金
属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の如き塩基の存在
下でジメチルスルホキシド中で、２０℃〜反応媒体の沸点の間の温度において行
われる。
式（XIII）の誘導体は市販されているかまたは対応するジオールから C．Laro
ck，"Comprehensive Organic Transformations"，Ed．VCH，353頁(1989)により
記載されている方法の適用または応用により得られる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6がヒドロキシル基を表す式（Ｉ）の化合物
は、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が酸素原子を表す式（Ｉ）の対応する化合物
を還元することにより製造できる。
この反応は好適には例えばアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）
の如き不活性溶媒中で、ホウ水素化ナトリウムの存在下で１５〜４０℃の間の温
度において行われる。
Ｒが２−イミダゾリルメチルまたはＣＨ−Ｒ6基を表し、ここでＲ6がアルキル
(２−１１Ｃ)、−alk-Ａｒまたは−alk−Het基を表す式（Ｉ）の化合物は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ22は２−イミダ
ゾリル、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
フェニル、−alk−Ａｒもしくは−alk−Het基（ここ
でアルキル部分は直鎖状もしくは分枝鎖状でありそして１〜３個の炭素原子を有
する）または４〜９個の炭素原子および１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ
、Ｓ、Ｎ）を含有する飽和もしくは不飽和の単環もしくは多環式複素環式基を表
す］
の誘導体の水素化により製造することができる。
この還元は好適には水素を用いて、１〜２０バールの圧力において、例えばジ
メチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノールもしく
はエタノール）またはこれらの溶媒の混合物中で、例えば木炭上のパラジウム、
水酸化パラジウムまたはパラジウムの如き水素化触媒(N．Rico 他、Nouveau Jou
rnal de Chimie，10，1，25(1986))の存在下で、２０℃〜６０℃の間の温度にお
いて、或いは還元しようとする誘導体を、水性媒体中で、６〜７の間のｐＨにお
いて、そして１０℃の温度において、硫酸ヒドロキシルアミンおよびＨ2ＮＯＳ
Ｏ3Ｈと反応させることからなる L.M．Strawn 他、J．Med．Chem.，32，2104 (1
989) により記載されている方法の応用により行われる。
Ｒ22が５〜１０個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基
または２−イミダゾリル基を表す式（XIV）の誘導体はそれらの低級同族体（Ｒ
が基Ｃ＝Ｒ3を表し、Ｒ3が基−ＣＨ−Ｒ7を表しそしてＲ7がアルキル基を表す式
（Ｉ）の化合物）に関して以上で記載されているようにして製造することができ
る。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6がメチル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
が基Ｃ＝Ｒ3を表し、Ｒ3が基ＣＨ−Ｒ7を表しそしてＲ7がヒドロキシルまたは−
ＮＲ10Ｒ11基を表す式（Ｉ）の対応する化合物を還元することにより製造するこ
とができる。
この還元は、Ｒ22がアルキル基を表す式（XIV）の化合物の還元に関して以上
で記載されている条件下で行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が−alk(１Ｃ)−ＯＨ基を表す式（Ｉ）の化
合物は、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表し、Ｒ3が基ＣＨ−Ｒ7を表しそしてＲ7がヒドロキシ
ル基を表す式（Ｉ）の対応する化合物を還元することにより製造することができ
る。
この還元は一般的には例えばホウ水素化ナトリウムの如き還元剤を用いて、例
えばアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）の如き不活性溶媒中で、
２０℃付近の温度において行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が基−alk(２−４Ｃ)−ＯＨを表す式（Ｉ）
の化合物は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）と同じ意味を有しそしてＲ22が基−alk(１
−３Ｃ)−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒを表す式（XIV）の対応する誘導体を還元することに
より製造することができる。
この還元はＲ22がアルキル基を表す式（XIV）の化合物の還元に関して以上で
記載されている条件下で行われる。
Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）と同じ意味を有しそしてＲ22が基−alk(１−３Ｃ)−
Ｏ−ＣＨ2−Ａｒを表す式（XIV）の誘導体は、式（II）の誘導体をアルデヒドＯ
ＨＣ−alk(１−３Ｃ)−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒと反応させることにより得られる。
この反応は式（II）の誘導体と式（IX）のアルデヒドとの反応に関して以上で
記載されているのと同じ条件下で行われる。
アルデヒドＯＨＣ−alk(１−３Ｃ)−Ｏ−ＣＨ2−Ａｒは、P．Schorigin 他、C
hem．Ber.，68，838 (1935) および A．Gaiffe 他、C.R．Acad．Sc．Paris，Ser
．C，266，1379 (1968) により記載されている方法の
適用または応用により得られる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が基−alk(２−４Ｃ)−ＯＨを表す式（Ｉ）
の化合物は、(ＣＯＣｌ)2をＲ1およびＲ2が式（Ｉ）と同じ意味を有しそしてＲ2 0
が−alk−ＣＯＯＨ基を表す式（XI）の誘導体と反応させ、その後に還元するこ
とにより製造することができる。
この反応は例えばジオキサンまたはクロロホルムの如き不活性溶媒中で行われ
る。還元は好適にはホウ水素化ナトリウムを用いて例えばジメチルホルムアミド
の如き不活性溶媒中で、１０〜２０℃の間の温度において行われる。
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、そしてＲ20が基−alk-Ｃ
ＯＯＨを表す式（XI）の誘導体は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味
を有しそしてＲ22が基−alk(１−３Ｃ)−ＣＯＯ−alkまたは−ＣＯＯ−alkを表
し、ここでalkがアルキル基を表す式（XIV）の誘導体を還元し、その後にこのよ
うにして得られたエステルを加水分解することにより得られる。
この還元はＲ22がアルキル基を表す式（XIV）の化合物の還元に関して以上で
記載されている条件下で行われる。加水分解は既知の方法によりそして好適には
例えば塩酸の如き酸を用いて、例えばジメチルスルホキシドおよびエーテル（例
えばエチルエーテル）の混合物の如き不活性溶媒中で、１０〜３０℃の間の温度
において行われる。
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有しそしてＲ22が基−alk(１−
３Ｃ)−ＣＯＯ−alkを表す式（XIV）の誘導体は、Ｒ22がアルキル基を表す式（X
IV）の誘導体の製造と同様な方法で、誘導体ＯＨＣ−alk(１−３Ｃ)−ＣＯＯ−a
lkから得られる。
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有しそしてＲ22が基−ＣＯＯ−
alkを表す式（XIV）の誘導体は、Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を
有する式（II）の誘導体を、例えばジメチルスルホキシドの如き不活性溶媒中で
、アルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近の温度において、グリオキシル
酸アルキルと反応させることにより得られる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8およびＲ9が各
々水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6が基
−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8が水素原子を表しそしてＲ9が基−ＣＯＲ12を表しそして
Ｒ12がアルキル基を表す式（Ｉ）の対応する化合物の加水分解により製造できる
。
この加水分解は一般的には例えば塩酸の如き酸を用いて、水性媒体中で、反応
媒体の沸点において行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8およびＲ9が各
々水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯ
Ｈを表す式（Ｉ）の対応する化合物の還元によっても製造できる。
この還元は一般的には亜鉛を用いて、酢酸アンモニウムおよび２８％水性アン
モニアの存在下で、例えばエタノールの如きアルコール中で、反応媒体の沸点に
おいて行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8が水素原子を
表しそしてＲ9が基−ＣＯＲ12を表しそしてＲ12がアルキル基を表す式（Ｉ）の
化合物は、式：
Ｒ24−ＣＯＯＨ (XV)
［式中、Ｒ24はアルキル(１−３Ｃ)基を表す］
の酸を、還元剤の存在下で、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3を表しそしてＲ3が基ＮＯＨを表す式
（Ｉ）の対応する化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は一般的には５０〜１００℃の間の温度において行われる。亜鉛が還
元剤として好適に使用される。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9または−alk−ＮＲ8Ｒ9を表
し、ここでＲ8およびＲ9が、同一もしくは相異なり、各々がアルキル基を表すか
、或いはＲ8が水素原子を表しそしてＲ9がアルキル、−ＣＯＲ12または−ＳＯ2
Ｒ13基を表しそしてＲ12がアルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−al
kまたは−ＣＨ2−ＣＯＯＸ基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ8およびＲ9が各々水
素原子を表すか或いはＲ8が水素原子を表しそしてＲ9がアルキル基を表す式（Ｉ
）の対応する化合物を、式：
Hal−Ｒ27 (XVI)
［式中、Ｒ27はアルキル、−ＣＯＲ12または−ＳＯ2Ｒ13基を表しそしてＲ12は
アルキル、シクロアルキル、フェニル、−ＣＯＯ−alkまたは−ＣＨ2−ＣＯＯＸ
基を表しそしてＲ13は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］
のハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
この反応は好適には例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは
ジメチルスルホキシドの如き不活性溶媒中で、塩基、例えば第三級アミン（例え
ばトリエチルアミン）または芳香族塩基（例えばピリジン）または例えばアルカ
リ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウム）の如き無機塩基の存在下で、２０℃〜反応媒体の沸点の
間の温度において行われる。
誘導体Hal−Ｒ27は市販されているかまたはＲ27が基−ＣＯＲ12を表すものは
対応するカルボン酸から B．Helferich 他、Organic Synth．I，147および J．G
ason，Organic Synth．III，169 により記載されている方法の適用または応用に
より得られ、そしてＲ27が基−ＳＯ2Ｒ13を表すものは Houben-Weyl，volume 9
，390および564頁 (1955) に記載されている方法の適用または応用により得られ
る。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9または−alk−ＮＲ8Ｒ9を表
し、ここでＲ8が水素原子を表し、Ｒ9が基−ＣＯＲ12または−ＣＳＲ30を表しそ
してＲ12およびＲ30が基−ＮＨ−alk、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ａｒまたは−ＮＨ−He
tを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ8およびＲ9が各々水素原子を表す式（Ｉ）の対
応する化合物を、誘導体Ｒ28−Ｎ＝Ｃ＝Ｒ31［式中、Ｒ28はトリメチルシリル、
ベンゾイル、アルキルもしくはフェニル基または４〜９個の炭素原子および１個
もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する飽和もしくは不飽和の
単一もしくは多環式の複素環式基を表しそしてＲ31は酸素または硫黄原子を表す
］と反応させ、場合によりその後に加水分解することにより製造することができ
る。
この反応は好適には例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンの如き不活性溶媒中で、２０℃〜反応媒体の沸点の間の温度において
行われる。Ｒ12およびＲ30が基ＮＨ2である化合物に関しては、この反応後に、
水を用いてまたは例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウム）の如き無機塩基
の水溶液を用いて、２０℃〜反応媒体の沸点の間の温度において以上で得られた
シリル誘導体またはベンゾイル誘導体の加水分解が行われる。
誘導体Ｒ28−Ｎ＝Ｃ＝Ｒ31は市販されているかまたは R.L．Shriner 他、Orga
nic Synth.，II，453 および G.M．Dyson，Organic Synth.，I，165; R.J．Sloc
ompie 他、J．Am．Chem．Soc.，72，1888 (1950) および S.Patai，"The chemis
try of cyanates and their thio derivatives"，Ed．John Wiley and Sons，61
9 および 819頁 (1977) により記載されている方法の適用または応用により対応
する第一級アミンからホスゲンまたはチオホスゲンの作用により得られる。対応
する第一級アミンは市販されているかまたはＲ28が基Hetを表すものは B.A．Ter
tov 他、Khim．Geterotsikl．Soedin，II，1552 (1972) および R.C．Larock，"
Comprehensive Organic Transformations"，Ed．VCH，399頁により記載されてい
る方法の適用または応用により得られ、それは当該複素環の有機リチウムまたは
有機マグネシウム試薬を、酢酸、(ＰｈＯ)2ＰＯＮ3、ＮＨ2ＯＣＨ3またはＮ3Ｃ
Ｈ2Ｓｉ(ＣＨ3)3の存在下で、ＰｈＮ3と反応させることからなる。有機リチウム
または有機マグネシウム試薬は D.L．Comins 他、J．Org．Chem.，52，104(1987
); N．Furukawa 他、Tetrahedron Lett.，28(47)，5845(1987); A.R．Katritzky
他、Org．Prep．Procedure Int.，20(6)，585(1988); A.J．Clarke 他、Tetrah
edron Lett.，27，2373 (1974) および A.W．Gschwen 他、Organic Reactions，
26，1(1979)により記載されている方法の適用または応用により得られる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表しそしてＲ6が基−ＮＲ8Ｒ9または−alk−ＮＲ8Ｒ9を表
し、ここでＲ8が水素原子を表し、Ｒ9が基−ＣＯＲ12を表しそ
してＲ12が基−ＣＨ2−ＮＨ2を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ8およびＲ9が各々水
素原子を表す式（Ｉ）の対応する化合物を酸ＨＯＯＣ−ＣＨ2−ＮＨ−Ｒ29［式
中、Ｒ29はアミン官能基用の保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表
す］と反応させ、その後に加水分解することにより製造できる。
この反応は好適には例えばジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中でヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル
ボジイミドおよび例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）の如き
有機塩基の存在下で０〜５℃の間の温度において行われる。加水分解は一般的に
はトリフルオロ酢酸を用いて、２０℃付近の温度において行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、ここでＲ6が基−alk−Ａｒまたは−alk-Hetを表す式
（Ｉ）の化合物は、式（II）の誘導体を式：
Hal−Ｒ25 (XVII)
［式中、Ｒ25は基−alk-Ａｒまたは−alk-Hetを表す］
のハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
この反応は好適には例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルの如き不活性溶媒中で、
例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）
の如き塩基の存在下で、場合により臭化テトラブチルアンモニウムまたはアルカ
リ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃付近の温度にお
いて行われる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6が基−alk-ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8およびＲ9が各々
水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、臭素および水酸化ナト
リウムを式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、そしてalkはアル
キル基を表す］
の誘導体と反応させることにより製造できる。
この反応は一般的には水性媒体中で、２０〜７０℃の間の温度において行われ
る。
式（XVIII）の誘導体は、アンモニアを式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、そしてＲ26はアル
コキシ基を表す］
の誘導体と反応させることにより得られる。
この反応は一般的には例えばアルコールの如き不活性溶媒中で、２０℃付近の
温度において行われる。
式（XIX）の誘導体は、式：
［式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）におけると同じ意味を有し、Ｒ26はアルコキシ
基を表し、そしてalkはアルキル(１−３Ｃ)基を表す］
の誘導体の水素化により得られる。
この還元はＲ22がアルキル基を表す式（XIV）の化合物の還元に関して以上で
記載されている条件下で行われる。
式（XX）の誘導体は、式（II）の誘導体を式：
ＯＨＣ−alk-ＣＯＲ26 (XXI)
［式中、Ｒ26はアルコキシ基を表し、そしてalkはアルキル(１−３Ｃ)基を表す
］
のアルデヒドと反応させることにより得られる。
この反応は一般的には例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
１,２−ジメトキシエタン、アルコール（例えばメタノールもしくはエタノール
）またはこれらの溶媒の混合物の如き不活性溶媒中で、塩基、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、例えば１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−
７−エンの如き強有機塩基の存在下で、２０〜１００℃の間の温度において、或
いはジメチルスルホキシド中で、例えば水素化ナトリウムの如きアルカリ金属水
素化物の存在下で、２０℃付近の温度において、或いは臭化テトラブチルアンモ
ニウムおよび例えばアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウム）の存在下で、ジメチルスルホキシド中で、１０〜１００℃の間の
温度において行われる。
式（XXI）の誘導体は市販されているかまたは対応するアルコールから R.C．L
arock，"Comprehensive Organic Transformations"，Ed．VCH，612頁 (1989) に
より記載されている方法の適用または応用により得られる。対応するアルコール
は H.C．Brown，J．Org．Chem.，31，485 (1966) により記載されている方法の
適用または応用により得られる。
Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6が基−ＮＲ8Ｒ9または−alk−ＮＲ8Ｒ9を表し、
Ｒ8が水素原子を表しそしてＲ9がアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1お
よびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有しそしてＲ20が基−ＮＲ8Ｒ9または
−alk−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8が水素原子を表しそしてＲ9が基−ＣＨＯまたは−
ＣＯＲ12を表し、ここでＲ12がアルキルまたはシクロアルキル基を表す式（XI）
の対応する誘導体の還元により製造できる。
この還元は一般的には例えばテトラヒドロフランの如き不活性溶媒中で、Ｂ2
Ｈ6の存在下で、反応媒体の沸点において行われる。
Ｒ1およびＲ2が式（Ｉ）におけると同じ意味を有しそしてＲ20が基−ＮＲ8Ｒ9
または−alk−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8が水素原子を表しそしてＲ9が基−ＣＨＯを
表す式（XI）の誘導体は、Ｒが基ＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6が基−ＮＲ8Ｒ9または−
alk−ＮＲ8Ｒ9を表し、Ｒ8が水素原子を表しそしてＲ9が水素原子を表す式（Ｉ
）の対応する化合物を、０〜６０℃の間の温度において、場合により無水酢酸ナ
トリウムの存在下で、Ｈ3Ｃ−ＣＯＯＣＨＯと反応させることにより得られる。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表し、ここでＲ4および／またはＲ5が基
−alk-Hetを表すか、或いはＲが基ＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ6が基−alk−Hetを表し
、ここでHetがピペリジル基が表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5を表
し、ここでＲ4および／またはＲ5が基−alk−Hetを表すか、或いはＲが基ＣＨ−
Ｒ6を表し、Ｒ6が基−alk−Hetを表し、ここでHetがピリジル基を表す式（Ｉ）
の対応する化合物の水素化によっても製造することができる。
この還元は一般的には水素を用いて、１〜１００バールの間の圧力において、
例えばジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、アルコール（例えばメタノー
ルもしくはエタノール）またはこれらの溶媒の混合物の如き不活性溶媒中で、例
えば酸化白金またはラネーニッケルの如き水素化触媒の存在下で、２５〜１００
℃の間の温度において行われる。
本発明に従う上記の方法を実施するために、アミノ官能基用の保護基を加えて
例えば副反応を避けることが必要となることもあることは当技術の専門家には理
解されよう。これらの基は分子の残部に影響を与えずに除去できるものである。
アミノ官能基用の保護基の例として挙げられるものはカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルまたはメチルであり、それらはアイオドトリメチルシランを用いて再生する
ことができる。使用できる他の保護基は W．Greene 他、Protecting Groups in
Organic Synthesis，second edition，1991，John Wiley & Sons により記載さ
れている。
式（Ｉ）の化合物は一般的な既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラ
フィーまたは抽出により精製することができる。
Ｒが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5（ここでＲ4はＲ5とは異なる）またはＣＨ−Ｒ6を表す式（
Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、例えば W.H．Pirckle 他、asymmetric synthesis
，vol．1，Academic Press (1983) に従うキラルカラ
ム上のクロマトグラフィーによるまたはキラル前駆物質からの合成によるラセミ
混合物の分離により得られる。
１個もしくはそれ以上のキラル炭素を含有するＲが基Ｃ(Ｒ4)Ｒ5（ここでＲ4
はＲ5とは異なる）またはＣＨ−Ｒ6を表す式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー
並びに式（Ｉ）の化合物の種々のＥおよびＺ異性体は一般的な既知の方法により
、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することができる。
塩基性の基を含有する式（Ｉ）の化合物を場合により例えばアルコール、ケト
ン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き有機溶媒中での酸の作用により無機
または有機酸との付加塩に転化させることもできる。
酸基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合によりそれ自体は既知である方法に従
い金属塩または窒素−含有塩基との付加塩に転化させることもできる。これらの
塩は、金属性塩基（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属）、アンモニ
ア、アミンまたはアミン塩を溶媒中で式（Ｉ）の化合物と反応させることにより
得られる。生成した塩は一般的な方法により分離される。
これらの塩も本発明の一部を構成する。
薬剤学的に許容可能な塩の例としては、無機または有機酸との付加塩（例えば
酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリ
チル酸塩、メチレンビス−β−オキシナフトエ酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩お
よび燐酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムおよびリチウム）またはア
ルカリ土類金属（カルシウムおよびマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、窒
素−含有塩基（エタ
ノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リシンおよびＮ−
メチルグルカミン）の塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬剤学的性質を有する。これらの化合物はキスクア
レート(quisqualate)受容体としても知られるα−アミノ−３−ヒドロキシ−５
−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の拮抗物質であ
る。
さらに、式（Ｉ）の化合物はＤ−アスパラギン酸Ｎ−メチル（ＮＭＤＡ）受容
体の非−競合性拮抗物質でありそして特にそれらはＮＭＤＡ受容体のグリシン調
節部位用の配位子である。
これらの化合物は従って、脳血管偶発症候、心臓発作、低血圧症、心臓もしく
は肺の手術関与性または重症の低血糖症に続く全ての虚血（例えば焦点的または
全般的虚血）の処置または予防のために有用である。それらはまた、周産期性で
あるかまたは虚脱性もしくは脳脊髄性の病変後のいずれであっても、無酸素症の
処置において有用である。これらの化合物はまた、神経変性疾病、ハンティング
トン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性外側硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症お
よびパーキンソン病の進行の処置または予防のために使用することもできる。こ
れらの化合物はまた癲癇性および／または痙攣性の症状に関して、脳または脊髄
の損傷、内耳（R．Pujol 他、Neuroreport，3，299-302(1992)）もしくは網膜（
J.L．Monsinger他、Exp．Neurol.，113，10-17(1991)）の変性に伴う損傷、不安
（Kehne他、Eur．J．Pharmacol.，193，283(1991)）、鬱病(Trullas他、Eur．J
．Pharmacol.，185，1(1990))、分裂病（Reynolds，TIPS，13 116(1992)）、ト
ーレット症候群、肝炎性脳
障害の処置用に、鎮痛薬として（(Dickenson他、Nerosc．Letters，121，263(19
91)）、抗−炎症剤として（Sluta他、Neurosci．Letters，149，99-102(1993)）
、抗−食欲不振剤として（Sorrels他、Brain Res.，572，265(1992)）、抗−偏
頭痛剤および抗−嘔吐剤として並びに神経毒またはＮＭＤＡ受容器の拮抗物質で
ある他の物質による中毒、並びにウイルス性疾病に伴う神経学的問題、例えばエ
イズ（Lipton他、Neuron，7，111(1991)）、狂犬病、麻疹および破傷風（Bagett
a他、Br．J．Pharmacol.，101，776(1990)）の処置用に使用することもできる。
これらの化合物はまた薬およびアルコールの中止症状の予防用にそして阿片剤に
対する嗜好癖および依存症の抑制用にも有用である。それらはまた、例えばミト
コンドリア性ミオパシーの如きミトコンドリア異常に伴う欠乏症、レーバー症候
群、ヴェルニッケ脳障害症、レッツ症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血
症、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症(hydroxybutyric aminoaciduria)、鉛脳障害
症および亜硫酸オキシダーゼ欠乏症の処置においても有用である。
ＡＭＰＡ受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和力は、ラットの大脳皮質膜に
対する[3Ｈ]−ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用を検討することにより測定され
た（Honore他、Neuroscience Letters，54，27(1985)）。１０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4
緩衝液、１００ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７.５中で[3Ｈ]−ＡＭＰＡを０.２ｍｇの蛋
白質の存在下で４℃において３０分間培養する。非−特異的結合を１ｍＭ Ｌ−
グルタメートの存在下で測定する。束縛放射能はファルマシア(Pharmacia)フィ
ルター（Printed Filtermate A）を通す濾過により分離される。これらの生成物
の調節活性は１００μＭより少ないかまたはそれと等しい。
ＮＭＤＳ受容体と結合されたグリシン部位に関する式（Ｉ）の化合物の親和力
は、T．Canton他、J．Pharm．Pharmacol.，44，812 (1992) により記載されてい
る方法に従いラットの大脳皮質膜に対する[3Ｈ]−ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗
作用を検討することにより測定された。５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.５
中で[3Ｈ]−ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を０．１ｍｇの蛋白質の存在下で４℃におい
て３０分間培養する。非−特異的結合を１ｍＭ グリシンの存在下で測定する。
束縛放射能はホヮットマン(Whatman)ＧＦ／Ｂフィルターを通す濾過により分離
される。これらの生成物の調節活性は１００μＭより少ないかまたはそれと等し
い。
式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ50はマウスにおいて腹腔
内方式では５０ｍｇ／ｋｇより大きい。
特に有利なものは、Ｒが基Ｃ＝Ｒ3、Ｃ(Ｒ4)Ｒ5またはＣＨ−Ｒ6を表し、Ｒ1
およびＲ2が水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ3が酸素原子または基ＮＯ−alk
−ＣＯＯＸもしくはＣＨ−Ｒ7を表し、Ｒ4がアルキルまたは−alk−Ａｒ基を表
し、Ｒ5がアルキル（直鎖または分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−alk−Hetまたは−a
lk−Ａｒ基を表すか、或いはＲ4およびＲ5がそれらが結合している炭素原子と一
緒になってシクロアルキル基を形成し、Ｒ6がヒドロキシル、アルキル（直鎖ま
たは分枝鎖中に１−１１Ｃ）、−ＮＲ8Ｒ9、−alk−ＮＲ8Ｒ9、−alk−ＯＨ、−
alk−Ａｒまたは−alk−Het基を表し、Ｒ7がヒドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11または
４〜９個の炭素原子および１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を
含有する飽和もしくは不飽和の単環または多環式の複素環式基を表し、Ｒ8が水
素原子を表しそしてＲ9が水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ12もしくは−ＳＯ2
Ｒ13基を表し、Ｒ10およびＲ11が、同一も
しくは相異なり、各々がアルキル基を表し、Ｒ12がアルキル、−ＮＨ−Ａｒ、−
ＮＨ−alkまたはフェニル基を表し、Ｒ13がアルキルまたはフェニル基を表し、a
lkがアルキルまたはアルキレン基を表し、Ｘがアルキル基を表し、そしてHetが
４〜９個の炭素原子および１個もしくはそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を
含有する飽和もしくは不飽和の単環または多環式の複素環を表すか、或いはＲが
２−イミダゾリルメチル基を表しそしてＲ1およびＲ2が水素原子を表す式（Ｉ）
の化合物である。
下記の化合物が特に興味深い：
−１０−ヒドロキシ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、
−１０−アセトアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０−(Ｅ−ジメチルアミノメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０,１０−ジメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−１
０：１′−シクロプロパン]−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−１０：１′−シクロペンタン]−４−オン、
−１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０,１０−ジベンジル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−フリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピリジルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(フェニルプロピル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−ピリジルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−イミダゾリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−１０−イリデン)アミノオキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、−１０−イ
ソブチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オン、
−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジ
ン−１０−イリデン)アミノオキシ酢酸、
−１０−プロピオンアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−キノリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−キノリニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−メチルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−イソブチルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンゼンスルホニルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１
,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピラジニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピラジニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ヒドロキシエチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピペリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４,１０−
ジオン、
−１０−ベンジル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−４−オン、
−１０−ヘキシル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンズアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−[２−(４−ピリジル)エチル]−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン。
下記の化合物がＡＭＰＡ受容体に関して特に興味深い：
−１０−ヒドロキシ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、
−１０−アセトアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０−(Ｅ−ジメチルアミノメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０,１０−ジメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−１
０：１′−シクロプロパン]−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−１
０：１′−シクロペンタン]−４−オン、
−１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−フリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピリジルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(フェニルプロピル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−ピリジルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−イミダゾリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−イソブチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、
−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジ
ン−１０−イリデン)アミノオキシ酢酸、
−１０−プロピオンアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−メチルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−イソブチルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンゼンスルホニルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピラジニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピラジニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ヒドロキシエチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピペリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４,１０−
ジオン、
−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−[２−(ピリド−４−イル)エチル]−５Ｈ,１０Ｈ−イミ
ダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン。
下記の化合物がグリシン調節部位に関して特に興味深い：
−１０−ヒドロキシ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、
−１０−アセトアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０−(Ｅ−ジメチルアミノメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０,１０−ジメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−１０：１′−シクロプロパン]−４−オン、
−スピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−１
０：１′−シクロペンタン]−４−オン、
−１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オン、
−１０,１０−ジベンジル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ヒドロキシメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−フリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(フェニルプロピル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−イミダゾリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−イソブチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、
−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−１０−イリデン)アミノオキシ酢酸、
−１０−プロピオンアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−キノリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(４−キノリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−(３−メチルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−イソブチルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−アミノ−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンゼンスルホニルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ピラジニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−７−クロロ−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−ベンジル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−４−オン、
−１０−ヘキシル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−４−オン、
−１０−ベンズアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン、
−１０−(２−ヒドロキシエチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、
−１０−メチル−１０−[２−(４−ピリジル)エチル]−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例１
０.４ｇの８０％水素化ナトリウムを１.１ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの１０ｍｌの無水ジメチルスルホ
キシド中懸濁液に加えた。２０℃付近の温度において１０分間撹拌した後に、０
.７ｇの亜硝酸イソアミルの２ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中溶液を５分間
にわたり滴々添加しそして混合物を
次に同じ温度において１時間撹拌した。１０ｍｌの蒸留水をゆっくり加えそして
混合物を引き続き１２０ｇの水および氷の中に注ぎ、１ｍｌの酢酸で酸性化しそ
して次に遠心した。上澄み溶液の除去後に、固体を２５ｍｌの蒸留水中に懸濁さ
せ、濾過し、１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋ
Ｐａ）２０℃において乾燥した。得られた生成物（１.５ｇ）を１００ｍｌの沸
騰するジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして０.１ｇの脱色用木炭を加え
た後に、溶液を熱時に濾過し、冷却し、８００ｍｌの蒸留水中に注ぎそして遠心
した。固体を２０ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、濾過し、２０ｍｌのアセトンで洗
浄しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）２０℃において乾燥した。得ら
れた生成物（０.９ｇ）を７５ｍｌのジメチルスルホキシド中に２０℃において
溶解させ、そして０.１ｇの脱色用木炭を加えた後に、溶液を濾過した。フィル
ターを合計２０ｍｌのジメチルスルホキシドで２回洗浄しそして濾液および洗浄
液を次に一緒にし、７５ｍｌの蒸留水を加えそしてそれらを遠心した。固体を２
５ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、濾過し、合計５０ｍｌのアセトンで２回洗浄しそ
して次に減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）６０℃において乾燥した。０.
６３ｇの３００℃以上で融解しないで分解する１０−(Ｅ−ヒドロキシイミノ)−
５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが
このようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6
；δ、ｐｐｍ）：７.４０および７.４８（２ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ：−Ｈ７およ
び−Ｈ８）；７.６０および８.００（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ
）；７.８２および８.２０（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９
）；１２.７０お
よび１３.００（２ｃｐｌｘ、１Ｈ各々：−ＮＨ−および−ＯＨ）］。
５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン
は下記の方法で製造できる：４.８ｇの臭化３−メチル−４−オキソ−５Ｈ,１０
Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジニウムの３０ｇのイミダゾ
ール中溶液を２４時間にわたり１６０℃に加熱し、１００℃に冷却しそして次に
７５ｇの氷および７５ｇの蒸留水の撹拌された混合物中に注いだ。不溶性物質を
濾別し、合計２０ｍｌの蒸留水で２回洗浄しそして次に減圧下で（１０ｍｍＨｇ
、１.３ｋＰａ）５０℃において乾燥した。得られた生成物（４ｇ）を８０ｍｌ
のジメチルホルムアミド中に溶解させそして２０ｇのシリカの添加後に、溶液を
減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）１００℃において濃縮乾固した。混合物を
２４０ｇのシリカを含有する直径４.２ｃｍのカラム中に加えそして次にジクロ
ロメタン／メタノール混合物（９７／３容量）で溶離して６０ｍｌの留分を集め
た。留分１０〜７０を一緒にしそして１.５ｇの脱色用木炭の添加後にそれらを
濾過しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）５５℃において濃縮乾固した
。得られた生成物（１.７ｇ）を３５０ｍｌの沸騰するメタノール中に溶解させ
そして０.１ｇの脱色用木炭の添加後に、溶液を熱時に濾過しそしてその量を約
３０ｍｌにするために減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）４０℃において濃縮
し、そして次に５℃において６０時間貯蔵した。結晶を濾過により分離し、合計
２０ｍｌの冷却されたメタノールで２回洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０
.１３ｋＰａ）６０℃において乾燥した。１.１ｇの３５０℃において融解しない
で分解する５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オンがこのようにして得ら
れた［Ｒｆ＝０.７７、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶媒：ジクロ
ロメタン／メタノール（８／２容量）］。
臭化３−メチル−４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジニウムは下記の方法で製造できる：５ｇの１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−２−カルボキサミドおよび１２ｇの８５％２−ブロモインダノン
の１００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を１１５℃において２８時間撹
拌しそして次に２０℃付近の温度に冷却した。不溶性物質を濾過により分離し、
合計２０ｍｌの冷却されたジメチルホルムアミドで２回洗浄しそして減圧下で（
１０ｍｍＨｇ、１.３ｋＰａ）乾燥した。４.８ｇの臭化３−メチル−４−オキソ
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ［１,２−ａ］インデノ［１,２−ｅ］ピラジニウムが
このようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6
；δ、ｐｐｍ）：４.１３（ｓ、２Ｈ １０における−ＣＨ２）；４.３４（ｓ
、３Ｈ：Ｎ+ −ＣＨ３）；７.４７（ｍｔ,２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.６
８および７.９６（２ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９）；８
.３２および８.４５（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ各々：イミダゾールのＨ）；１３
.６０（ｃｐｌｘ、１Ｈ：ＮＨ）］。
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドは D.D．Davey，J．Or
g．Chem.，52，4379 (1987) により記載されている方法に従い製造できる。
実施例２
１.５ｇの１０−(ヒドロキシイミノ)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの９０ｍｌの約５Ｎ塩酸
水溶液中懸濁液を７時間にわたり沸騰させながら撹拌し、冷却しそして次に減圧
下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）７０℃において濃縮乾固した。得られた生成物
（２ｇ）を５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させ、そして０.１ｇの脱
色用木炭の添加後に、溶液を濾過しそしてフィルターを次に合計３０ｍｌのジメ
チルホルムアミドで３回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、６００ｍｌの
蒸留水を加えそしてそれらを遠心した。固体を２０ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、
濾過し、合計２０ｍｌのアセトンで洗浄しそして次に減圧下で（１ｍｍＨｇ、０
.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。得られた生成物（１.１３ｇ）を１１
５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させそして０.１ｇの脱色用木炭の添加
後に溶液を濾過しそしてフィルターを次に合計３０ｍｌのジメチルスルホキシド
で２回洗浄した。濾液および洗浄液を一緒にし、１１５ｍｌの蒸留水を加えそし
てそれらを遠心した。固体を２０ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、濾過し、合計２０
ｍｌのアセトンで洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００
℃において乾燥した。１ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４,１０−ジオンがこのようにして３６０℃で融解（分解）する
赤橙色固体の形状で得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳ
Ｏ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：７.４２および７.５５（２ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ：−Ｈ
７および−Ｈ８）；７.５２および７.７２（２ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ
６および−Ｈ９）；７.６２および８.１３（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ各々：イミ
ダゾールの−Ｈ）；１３.６０（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ−）］。
実施例３
０.８６ｇのホウ水素化ナトリウムを５分間にわたり２.４ｇの５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４,１０−ジオンの７５ｍ
ｌのメタノール中の撹拌されている懸濁液に２５℃〜３５℃の間の温度において
加えた。２０℃において３０分間撹拌した後に、不溶性物質を濾過により単離し
、１０ｍｌのメタノールで洗浄しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）２
０℃において乾燥した。得られた生成物（２.３ｇ）を１００ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中に溶解させ、そして０.１ｇの脱色用木炭の添加後に、溶液を濾過
しそしてフィルターを次に２０ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液お
よび洗浄液を一緒にしそして２４０ｍｌの蒸留水を加えた。固体を濾別し、合計
４０ｍｌの蒸留水および２０ｍｌのアセトンで洗浄しそして次に減圧下で（１ｍ
ｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。１.９ｇの２９０℃で融解
（分解）する１０−ヒドロキシ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクト
ル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：５.６５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈ
ｚ、１Ｈ：ＣＨ−Ｏ−）；６.１７（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＯＨ）；７.
３３および７.４１（２ｄｔ,Ｊ＝７.５および１Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ７および
−Ｈ８）；７.５７および７.７７（２ｄｄ、Ｊ＝７.５および１Ｈｚ、１Ｈ各々
：−Ｈ６および−Ｈ９）；７.５８および７.９３（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダ
ゾールの−Ｈ）；１２.４０（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ−）］。
実施例４
５.２５ｇの１０−(Ｅ−ヒドロキシイミノ)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ
[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンおよび２.９ｇの亜鉛粉末
の１００ｍｌの酢酸中懸濁液を８０℃〜９０℃の間の温度に２時間加熱した。１
００ｍｌの酢酸の添加後に、混合物を濾過しそして濾液を減圧下で（１０ｍｍＨ
ｇ、２ｋＰａ）６５℃において濃縮乾固した。得られた生成物（３.８ｇ）を１
００ｍｌの蒸留水中に懸濁させ、濾過し、１０ｍｌの蒸留水および１０ｍｌのア
セトンで洗浄しそして次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）２０℃において
乾燥した。得られた生成物（２ｇ）を６０ｍｌの沸騰するジメチルホルムアミド
中に溶解させそして０.１ｇの脱色用木炭の添加後に、溶液を熱時に濾過した。
フィルターを１０ｍｌの沸騰するジメチルホルムアミドで洗浄しそして濾液およ
び一緒にした洗浄液を２０℃付近の温度で４時間貯蔵した。生成した結晶を濾過
により分離し、連続的に１０ｍｌのジメチルホルムアミド、１０ｍｌの蒸留水お
よび１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ
）１００℃において乾固した。０.４３ｇの３３０℃で融解しないで分解する１
０−アセトアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００
ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：２.００（ｓ、３Ｈ：−ＣＯ−ＣＨ 3）；
６.１３（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：ＣＨ−Ｎ）；７.３５および７.４８（２ｔ
,Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.４８および７.８５（２
ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９）；７.５８および７.６５
（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）；８.５８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、
１Ｈ：−ＮＨ−ＣＯＣＨ3）；１２.５０（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ−）］。
実施例５
１２.９ｇの１０−アセトアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの６５０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液中溶液を２時
間にわたり加熱沸騰させ、冷却しそして次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ
）８０℃において濃縮乾固した。（得られた合計１４.８ｇの中の）４ｇを２５
０ｍｌの蒸留水中に溶解させそして溶液を２０℃付近の温度で１６時間撹拌した
。生成した結晶を濾過により分離し、連続的に２５ｍｌの蒸留水および２５ｍｌ
のメタノールで洗浄し、そして次に２０℃付近の温度において風乾した。得られ
た生成物（３.５ｇ）を１００ｍｌの沸騰するメタノール中で懸濁液状で１０分
間にわたり撹拌し、そして冷却および５℃における１時間の貯蔵後に、濾過によ
り単離し、２０ｍｌの冷却されたメタノールで洗浄しそして次に減圧下で（１ｍ
ｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。２.１ｇの２４０℃で融解
しないで分解する１０−アミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩がこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.ス
ペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：５.７０（広いｓ、
１Ｈ：ＣＨ−Ｎ+−Ｃｌ-）；７.４８および７.５８（２ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ
各々：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.７２および８.７６（２ｓ、１Ｈ各々：イミダ
ゾールの−Ｈ−）；７.９８および８.０９（２ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：
−Ｈ６および−Ｈ９）；９.４７（ｃｐｌｘ、２Ｈ：Ｎ +Ｈ 3Ｃｌ-）；１２.８０
（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ−）］。
実施例６
６.３ｇのｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンを５分間にわた
り２５℃付近の温度において５.５ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イン
デノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの１００ｍｌのジメチルホルムアミド中懸
濁液に滴々添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後に、混合物を５００ｍｌの
蒸留水中に注ぎそして合計１.５リットルのクロロホルムで５回抽出した。有機
抽出物一緒にし、２５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）６０℃において濃縮乾固した。得
られた生成物（４.５ｇ）を２５ｍｌのメタノール中に溶解させ、濾過し、合計
２０ｍｌのメタノールで２回洗浄しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）
２０℃において乾燥した。得られた生成物（４.５ｇ）を４５ｍｌの沸騰するジ
メチルホルムアミド中に溶解させ、そして冷却後に、溶液を５℃付近の温度で４
時間貯蔵した。結晶を濾過により分離し、連続的に１０ｍｌのジメチルホルムア
ミド、１０ｍｌのアセトンで洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰ
ａ）１００℃において乾固した。４ｇの２９３℃で融解する１０−[(Ｅ)−ジメ
チルアミノメチレン]−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２０
０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：３.３５（ｓ、６Ｈ：−Ｎ(ＣＨ 3)2）
；７.１８および７.２８（２ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；
７.４８および７.９２（２ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９
）；７.６３および８.５０（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ−）；８
.０９（ｓ、１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ）；１２.３０（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ）］。
実施例７
１.４ｇの１０−ジメチルアミノ−メチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの３５ｍｌの５Ｎ塩酸中溶液を３０
分間にわたり２５℃付近の温度において撹拌した。６０ｍｌの蒸留水の添加およ
び１２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いる中和後に、生成した固体
を濾過により分離し、合計６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄しそして風乾した。得ら
れた生成物（１.１ｇ）を１２０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させ、そ
して１２０ｍｌの蒸留水の添加後に、生成した固体を濾過により分離し、合計１
０ｍｌの蒸留水で２回そして合計１０ｍｌのアセトンで２回洗浄しそして次に減
圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。１ｇの２９
０℃で融解しないで分解する１０−ヒドロキシメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにしてＺおよ
びＥ形の６０／４０混合物として得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００Ｍ
Ｈｚ；ＤＭＳＯ ｄ6：δ、ｐｐｍ）：異性体の６０／４０混合物が観察された：
７.２０〜７.４０（ｍｔ,２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.５６および７.６４
−８.２９および８.７９（４ｓ広い、２回１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）、７.８
０から８.１５（ｍｔ、２Ｈ：−Ｈ６および−Ｈ９）；８.２１および８.２４（
２ｓ、合計１Ｈ：＝ＣＨ−Ｏ−）；１２.４３（ｃｐｌｘ）１Ｈ：−ＮＨ）］。
実施例８
２ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４
−オンの５０ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中溶液を４ｇの水酸化ナトリウム
ペレットおよび５０ｍｇの臭化テトラブチルアンモニ
ウムと共に１時間にわたり２０℃付近の温度において撹拌した。０.８７ｍｌの
ヨウ化メチルを次に滴々添加しそして撹拌を６時間続けた。反応混合物を次に３
００ｇの水および氷の中に注ぎ、１Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化しそして１００ｍｌ
のクロロホルムで３回抽出した。有機相を１００ｍｌの水で洗浄し、濾過し、硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で濃縮した。得られた黒色油（２
.８ｇ）をシリカ（２５０ｇ）のカラム上で酢酸エチルおよびメタノールの（９
５／５容量）混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製しそして得られた着
色された固体（０.５ｇ）を２０ｍｌのアセトンを用いて粉砕し、濾過し、１０
ｍｌの酢酸エチルおよび１ｍｌのエタノールの混合物で洗浄しそして５０℃で乾
燥して０.２ｇの５Ｈ,１０Ｈ−１０,１０−ジメチルイミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを２６０℃以上で融解するクリーム色固体の
形状で与えた（分析％ 計算値 Ｃ：７１.７０、Ｈ：５.２１、Ｎ：１６.７２、
Ｏ：６.３７、％実測値 Ｃ：７１.７、Ｈ：５.３、Ｎ：１６.４、Ｏ：６.４）。
実施例９
１.３ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オン、２ｇの水酸化ナトリウムペレットおよび３２ｍｇの臭化テトラブチル
アンモニウムの１０ｇの乾燥ジメチルスルホキシド中懸濁液を１８℃付近の温度
において撹拌した。０.４ｍｌの１,２−ジブロモエタンの５ｍｌのジメチルスル
ホキシド中溶液を次に加えそして撹拌を２０℃付近の温度において一夜続けた。
反応混合物を水および氷の混合物（２５０ｍｌ）の中に注ぎ、８ｍｌの酢酸で酸
性化しそして１時間３０分にわたり撹拌し続けた。生成した固体を次に濾別しそ
してそれ
をシリカ（１００ｇ）のカラム上でジクロロメタンおよびメタノール（９５／５
容量）の混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製した。６０℃で乾燥した
後に、０.４５ｇのスピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−１０：１′−シクロプロパン]−４−オンが、２６０℃以上で融解
するピンク色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７２.２８、Ｈ：４.４
５、Ｎ：１６.８６、Ｏ：６.４２、％実測値 Ｃ：７１.８、Ｈ：４.４、Ｎ：１
６.３）。
実施例１０
工程は実施例９の通り行われたが、１.１ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、４０ｍｌのジメチルスルホキシド
、２ｇの水酸化ナトリウムペレット、３２ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウム
および０.６ｍｌの１,４−ジブロモブタンで出発した。８０℃で乾燥した後に、
０.１７ｇのスピロ[５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−１０：１′−シクロペンタン]−４−オンが、２６０℃以上で融解する
白色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７３.６３、Ｈ：５.４５、Ｎ：
１５.１５、Ｏ：５.７７、％実測値 Ｃ：７３.８、Ｈ：５.８、Ｎ：１５.１、Ｏ
：６.０）。
実施例１１
１ｇの１０−ヒドロキシメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、８０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２
０ｍｌのメタノールの混合物を２０℃付近の温度および常圧において木炭上１０
％パラジウムの存在下で４時間にわたり水素化した。不活性雰囲気下での触媒の
濾過後に、溶媒を蒸発除去しそして
得られたベージュ色固体（１.２５ｇ）をシリカ（１００ｇ）のカラム上でジク
ロロメタンおよびメタノールの（９５／５容量）混合物を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製した。９０℃で乾燥した後に、０.３５ｇの１０−メチル−[５Ｈ
,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが２６
０℃以上で融解するクリーム色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７０
.８７、Ｈ：４.６７、Ｎ：１７.７１、Ｏ：６.７４、％実測値 Ｃ：７０.５、Ｈ
：４.４、Ｎ：１７.４）。
実施例１２
０.４５ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン
−４−オンの２０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に窒素下で、２０℃付近の
温度においてそして撹拌しながら、６０ｍｇの水素化ナトリウムを加えた。撹拌
を２時間続けそしてさらに６６ｍｇの水素化ナトリウムを次に加えた。反応媒体
を３０分間にわたり４５℃に加熱し、２０℃に冷却しそして０.２５ｍｌの臭化
ベンジルを加えた。撹拌を３時間続けた後に、反応混合物を１５０ｍｌの水中に
注ぎ、酢酸でｐＨ４としそして６０ｍｌのクロロホルムで３回抽出した。有機相
を一緒にし、１００ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
しそして回転蒸発器上で濃縮した。得られた黒色固体（０.７８ｇ）をシリカ（
７０ｇ）のカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９５／５容量）混合
物を用いるクロマトグラフィーにより精製して、０.１ｇの１０,１０−ジベンジ
ル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ンを２６０℃以上で融解する薄緑色固体の形状で与えた[Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：
（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ
ｄ6；δ、ｐｐｍ）：３.６３および３.８５（２ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ各々：
−ＣＨ 2−Ａｒ）、６.３６（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ：ベンジルのオルト−Ｈ）；
６.７５から６.９５まで（ｍｔ、６Ｈ：ベンジルのメタ−Ｈおよびパラ−Ｈ）、
７.２９から７.４５まで（２ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ 7および−Ｈ 8
）；７.８２および８.８０（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）；７.
３８および８.０２（２ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）１Ｈ各々、−Ｈ６および−Ｈ９）；
１１.９（ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＮＨ）］。
実施例１３
０.４ｇの１０−ベンジリデン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、９０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１０ｍ
ｌのメタノールの混合物を２０℃付近の温度において１.９バールの水素圧で３
時間にわたり木炭上１０％パラジウムの存在下で水素化した。触媒を次に不活性
雰囲気下で濾別しそして溶媒を蒸発除去した。得られた褐色固体（０.３７ｇ）
をシリカ（３５ｇ）のカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９０／１
０容量）混合物を用いるクロマトグラフィーにより精製した。５ｍｌのジクロロ
メタンを用いる粉砕、濾過および１００℃における乾燥後に、０.１５ｇの１０
−ベンジル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン
−４−オンが、２６０℃以上で融解するベージュ色固体の形状で得られた（分析
％計算値 Ｃ：７６.６６、Ｈ：４.８２、Ｎ：１３.４１、Ｏ：５.１１、％実測
値 Ｃ：７６.３、Ｈ：４.６、Ｎ：１３.４）。
実施例１４
５.７５ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン
−４−オン、１０ｇの水酸化ナトリウムペレットおよび１２５ｍｇの臭化テトラ
ブチルアンモニウムの２００ｍｌのジメチルスルホキシド中懸濁液を２０℃付近
の温度において撹拌した。次に３.１８ｇのベンズアルデヒドを加えそして撹拌
を２０℃付近の温度において１８時間続けた。反応混合物を水および氷の混合物
（２５０ｍｌ）の中に注ぎそして１００ｍｌの酢酸で酸性化した。生成した固体
を濾別しそして粗製生成物をシリカのカラム上でジクロロメタンおよびメタノー
ルの（９０／１０容量）混合物を用いる２回の連続的クロマトグラフィーにより
精製した。０.１３ｇの１０−ベンジリデン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ
]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして、２６０℃以上で融
解する黄色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７７.１６、Ｈ：４.２１
、Ｎ：１３.５０、Ｏ：５.１４、％実測値 Ｃ：７６.７、Ｈ：３.７、Ｎ：１３.
２）。
実施例１５
３ｇの１０−ヒドロキシ−メチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イン
デノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン（ＺおよびＥ形の混合物）の２４０ｍｌの
メタノール中懸濁液に１ｇのホウ水素化ナトリウムを一部分ずつ１０分間にわた
り撹拌しながら加え、そして撹拌を２０℃付近の温度において１時間３０分続け
た。さらに１ｇのホウ水素化ナトリウムを一部分ずつ加えそして撹拌を３０分間
続けた。反応混合物を次に濾過しそしてフィルターを３０ｍｌのメタノールで２
回すすいだ。不溶性物質を５０ｍｌの水および４ｍｌの１Ｎ塩酸で吸収し、再び
濾過し、中性となるまで水で洗浄しそして風乾した。粗製生成物（１ｇ）を６５
ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中への熱時の溶解、濾過、濾液に対する８０ｍｌのメ
タノールの熱時の添加および氷−水浴中での結晶化により精製した。得られた結
晶を濾別し、１５ｍｌのメタノールで２回洗浄しそして８０℃で乾燥した。０.
６６ｇの１０−ヒドロキシメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして、２６０℃以上で融解する白
色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：６６.４０、Ｈ：４.３８、Ｎ：１
６.５９、Ｏ：１２.６３、％実測値 Ｃ：６６.４、Ｈ：４.３、Ｎ：１６.６、Ｏ
：１２.１）。
実施例１６
２.８ｇの１０−(２−メチル−１−プロペニル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンおよび１０−(２−メチルプロ
ピリデン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オンの混合物を１８０ｍｌのジメチルホルムアミド、２０ｍｌのメタノール
および０.５ｇの木炭上１０％パラジウムの存在下で２２時間にわたり５０℃に
おいてそして５４バールの水素圧において水素化した。不活性雰囲気下での触媒
の濾過後に、溶媒を蒸発除去しそして得られた灰色固体（２.１ｇ）をシリカ（
３ｍｌの水で部分的に不活性化された１８０ｇ）のカラム上でジクロロメタンお
よびメタノールの（９０／１０容量）混合物を溶離剤として用いるクロマトグラ
フィーにより精製した。２０ｍｌのエチルエーテル中での粉砕、濾過および１０
０℃における乾燥後に、１.２ｇの１０−イソブチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして、２６０
℃以上で融解するクリーム色固体の形
状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７３.１０、Ｈ：６.１３、Ｎ：１５.０４、
Ｏ：５.７３、％実測値 Ｃ：７２.９、Ｈ：５.６、Ｎ：１４.８）。
１０−(２−メチル−１−プロペニル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンおよび１０−(２−メチルプロピリデン)
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン
の混合物は下記の方法で製造できる：工程は実施例１４の通りに行われたが、６
ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ン、２５０ｍｌのジメチルスルホキシド、１０ｇの水酸化ナトリウムペレット、
１２５ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび２.１６ｇのイソブチルアル
デヒドで出発した。粗製生成物（６.２６ｇ）を１００ｍｌのジメチルスルホキ
シド中に溶解させそして６０℃において０.６ｇの３Ｓ木炭を用いて脱色した。
濾過後に、２５０ｍｌの蒸留水を濾液に加えそして生成した沈澱を傾斜させそし
て８０℃において乾燥した。４.３ｇの１０−(２−メチル−１−プロペニル)−
５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンお
よび１０−(２−メチルプロピリデン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イン
デノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの混合物が、このようにして緑色固体の形
状で得られ、それはそのまま次の合成で使用された。
実施例１７
１０−(２−フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、１００ｍｌのジメチルホルムアミドおよび０.
１５ｇの木炭上１０％パラジウムの混合物を２０℃付
近の温度において水素流を２時間流すことにより水素化した。触媒を次に不活性
雰囲気下で濾別しそして溶媒を蒸発除去した。得られた褐色固体（２ｇ）を５０
ｍｌのアセトン中での粉砕、濾過および得られた不溶性物質（１ｇ）の８０ｍｌ
のメタノール中での結晶化により精製した。濾過および８０℃における乾燥後に
、０.４８ｇの１０−(２−フリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが２６０℃以上で融解する淡褐色固体
の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７１.２８、Ｈ：４.３２、Ｎ：１３.８
５、Ｏ：１０.５５、％実測値 Ｃ：７１.５、Ｈ：４.２、Ｎ：１４.０）。
１０−(２−フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：１８℃に冷却された
２ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−
オンの３０ｍｌのジメチルスルホキシド中溶液に０.６４ｇの水素化ナトリウム
を一部分ずつ且つ撹拌しながら加えた。撹拌を２０℃付近の温度において３５分
間続けそして０.８３ｍｌの２−フルアルデヒドの１０ｍｌのジメチルスルホキ
シド中溶液を次に滴々添加した。撹拌を２時間続けた。反応混合物を次に水およ
び氷の混合物（２００ｍｌ）の中に注ぎそして酢酸を用いてｐＨ４に酸性化した
。得られた着色された懸濁液を遠心しそしてこのようにして単離された固体を５
０ｍｌのアセトン中で粉砕し、濾過しそして風乾して、２.１７ｇの１０−(２−
フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オンを、２６０℃以上で融解する黄土色固体の形状で与え、それはそ
のまま次の合成で使用された。
実施例１８
工程は実施例１３の通りに行われたが、３.９ｇの１０−(フェニルプロピリデ
ン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ン、１８０ｍｌのジメチルホルムアミド、２０ｍｌのメタノールおよび０.５ｇ
の木炭上１０％パラジウムで出発した。粗製生成物（３.８ｇ）をシリカ（１０
ｍｌの水で部分的に不活性化された３８０ｇ）のカラム上でジクロロメタンおよ
びメタノールの（９０／１０容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーによ
り精製した。１０ｍｌのジクロロメタン中での粉砕、濾過および１００℃におけ
る乾燥後に、１.１ｇの１０−(フェニルプロピル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが２３２℃で融解するベージュ
色固体の形状で得られた。
１０−(フェニルプロピリデン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：工程は実施例１４
の通りに行われたが、６ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジン−４−オン、２４０ｍｌのジメチルスルホキシド、１０ｇの水酸
化ナトリウムペレット、１２５ｍｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび４.
０ｇのフェニルプロピオンアルデヒドで出発した。粗製生成物（７.２ｇ）を１
４０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１４０ｍｌの水の中での結晶化により精
製して、５.５ｇの１０−(フェニルプロピリデン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを黄色固体の形状で与え、それ
はそのまま次の合成で使用された。
実施例１９
１.３ｇの１０−ヘキシリデン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを２０℃付近の温度においてそして９.
４バールの水素圧で１２０ｍｌのジメチルホルムアミド、２０ｍｌのメタノール
および０.３ｇの木炭上１０％パラジウムの存在下で１７時間にわたり水素化し
た。不活性雰囲気下での触媒の濾過後に、溶媒を蒸発させそして粗製生成物（１
.２ｇ）をシリカ（２ｍｌの水で部分的に不活性化された１２０ｇ）のカラム上
でジクロロメタンおよびメタノールの（９０／１０容量）混合物で溶離させるク
ロマトグラフィーにより精製した。０.４７ｇの１０−ヘキシル−５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして
、約１８５℃で融解するベージュ色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：
７４.２４、Ｈ：６.８９、Ｎ：１３.６７、Ｏ：５.２０、％実測値 Ｃ：７４.３
、Ｈ：７.０、Ｎ：１３.６）。
１０−ヘキシリデン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：工程は１０−(２−フリルメチ
レン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−
オンの製造に関する実施例１７の通りに行われたが、２.２３ｇの５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、５０ｍｌのジメ
チルスルホキシド、０.７２ｇの水素化ナトリウムおよび１.１ｇのヘキサナール
で出発した。粗製生成物を１２０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１２０ｍｌ
の水の中での結晶化により精製して、１.３ｇの１０−ヘキシリデン−５Ｈ,１０
Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを黄色固体の
形状で与え、それはそのまま次の合成で使用された。
実施例２０
工程は１０−(２−フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イン
デノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの製造に関する実施例１７の通りに行われ
たが、２ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン
−４−オン、４０ｍｌのジメチルスルホキシド、０.６４ｇの水素化ナトリウム
および１.０７ｇの３−ピリジンカルボキシアルデヒドで出発した。粗製生成物
（１.５ｇ）を１００ｍｌのジメチルホルムアミドおよび５０ｍｌのメタノール
中での結晶化により精製して、１.０６ｇの１０−(４−ピリジルメチレン)−５
Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを、
２６０℃以上で融解する橙色固体の形状で与えた（分析 ％計算値 Ｃ：７３.０
７、Ｈ：３.８７、Ｎ：１７.９４、Ｏ：５.１２、％実測値 Ｃ：７２.９、Ｈ：
３.７、Ｎ：１８.２）。
実施例２１
工程は実施例１３の通りに行われたが、０.８ｇの１０−(４−ピリジルメチレ
ン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ン、２５０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび８０ｍｇの木炭上１０％パラジウ
ムで出発し、さらに１０ｍｌの酢酸も加えた。０.２ｇの１０−(４−ピリジルメ
チル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−
オンが、２６０℃以上で融解する薄黄色固体の形状で得られた（分析 ％計算値
Ｃ：７２.６０、Ｈ：４.４９、Ｎ：１７.８２、Ｏ：５.０９、％実測値 Ｃ：７
２.３、Ｈ：４.３、Ｎ：１７.８）。
実施例２２
工程は１０−(２−フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの製造に関する実施例１７の通り
に行われたが、３ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オン、６０ｍｌのジメチルスルホキシド、０.９６ｇの水素化ナ
トリウムおよび１.６ｇの３−ピリジンカルボキシアルデヒドで出発した。１.３
８ｇの１０−(３−ピリジルメチレン）−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上で融解する黄橙色固体
の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７３.０７、Ｈ：３.８７、Ｎ：１７.９
４、Ｏ：５.１２、％実測値 Ｃ：７３.１、Ｈ：３.９、Ｎ：１７.９、Ｏ：５.１
）。
実施例２３
工程は実施例２１の通りに行われたが、１ｇの１０−(３−ピリジルメチレン)
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン
、１５０ｍｌのジメチルホルムアミド、５ｍｌの酢酸および０.１ｇの木炭上１
０％パラジウムで出発した。０.３８ｇの１０−(３−ピリジルメチル)−５Ｈ,１
０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０
℃以上で融解する灰白色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７２.６０
、Ｈ：４.４９、Ｎ：１７.８２、Ｏ：５.０９、％実測値 Ｃ：７２.３、Ｈ：４.
８、Ｎ：１７.８、Ｏ：５.４）。
実施例２４
工程は実施例２１の通りに行われたが、０.７ｇの１０−(２−ピリジルメチレ
ン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ン、２００ｍｌのジメチルホルムアミド、５ｍｌの酢
酸および７０ｍｇの木炭上１０％パラジウムで出発した。粗製生成物（１.１ｇ
）を１０ｍｌのジクロロメタンおよび４０ｍｌのエチルエーテルの混合物中での
粉砕、その後の２５ｍｌのジメチルホルムアミドおよび４０ｍｌの水の中での結
晶化により精製した。０.３５ｇの１０−(２−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上
で融解する淡ベージュ色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７２.６０
、Ｈ：４.４９、Ｎ：１７.８２、Ｏ：５.０９、％実測値 Ｃ：７２.５、Ｈ：４.
６、Ｎ：１７.９、Ｏ：５.５）。
１０−(２−ピリジルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ
[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：工程は１０−(２−
フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラ
ジン−４−オンの製造に関する実施例１７の通りに行われたが、３ｇの５Ｈ,１
０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、６０ｍｌ
のジメチルスルホキシド、０.９６ｇの水素化ナトリウムおよび１.６ｇの２−ピ
リジンカルボキシアルデヒドで出発した。０.７ｇの１０−(２−ピリジルメチレ
ン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ンが橙色固体の形状で得られ、それはそのまま次の合成で使用された。
実施例２５
工程は実施例２１の通りに行われたが、１.６５ｇの１０−(２−イミダゾリル
メチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オン、３００ｍｌのジメチルホルムアミド、５ｍｌの酢酸および０.１７ｇ
の木炭上１０％パラジウムで出発した。０.
５ｇの１０−(２−イミダゾリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上で融解する薄黄色固体
の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：６７.３２、Ｈ：４.３２、Ｎ：２３.０
９、Ｏ：５.２７、％実測値 Ｃ：６７.２、Ｈ：４.３、Ｎ：２３.０）。
１０−(２−イミダゾリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イン
デノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：工程は１０−(
２−フリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]
ピラジン−４−オンの製造に関する実施例１７の通りに行われたが、３ｇの５Ｈ
,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、７０
ｍｌのジメチルスルホキシド、１.４ｇの水素化ナトリウムおよび１.４４ｇの２
−イミダゾールカルボキシアルデヒドで出発した。１.６５ｇの１０−(２−イミ
ダゾリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジン−４−オンが濃緑色固体の形状で得られ、それはそのまま次の合成で使用
された。
実施例２６
１.８ｇの水素化ナトリウムを２０℃において窒素雰囲気下に保たれた７.４ｇ
の１０−(ヒドロキシイミノ)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン（ＥおよびＺ形の８５／１５混合物）（実施例１で
得られた精製前の粗製生成物）の１２５ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中溶液
に加えた。３０分間撹拌した後に、５.４ｇのブロモ酢酸ｔ−ブチルの１０ｍｌ
の無水ジメチルスルホキシド中溶液を５分間にわたり同じ温度で滴々添加した。
混合物を１時間撹
拌し、合計１,２００ｇの氷および蒸留水の中に注ぎそして遠心した。上澄み溶
液の除去後に、不溶性物質を濾過により単離し、５０ｍｌの蒸留水および合計１
２５ｍｌのメタノールで２回洗浄しそして次に風乾した。得られた生成物（６.
４ｇ）を２０℃において８００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させ、そし
て脱色用木炭の添加後に、溶液を濾過した。フィルターを１００ｍｌのジメチル
ホルムアミドで洗浄しそして濾液および洗浄液を次に一緒にしそして１,８００
ｍｌの蒸留水の中に注いだ。遠心、不溶性物質の濾過、２０ｍｌの蒸留水および
２０ｍｌのメタノールを用いる洗浄並びにその後の減圧下での（１ｍｍＨｇ、０
.１３ｋＰａ）１００℃における乾燥後に、５ｇの３０５℃で融解（分解）する
１０−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピ
ラジニリデン)アミノオキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペク
トル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：異性体の混合物：８５％
Ｅ異性体、１５％Ｚ異性体：１.４７（ｓ、９Ｈ：−Ｃ(ＣＨ 3)3）；４.９７およ
び５.０２（２ｓ、合計２Ｈ、それぞれＥおよびＺ異性体の＝Ｎ−ＯＣＨ 2）：７
.３０から７.５０まで（ｍｔ,２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.６０（ｓ、１Ｈ
：イミダゾールの−Ｈ）、７.７０から７.９０までおよび８.１２（ｍｔおよび
（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９）；７.９４および８.
５２（２ｓ、合計１Ｈ：それぞれＥおよびＺ異性体のイミダゾールの他の−Ｈ）
；１２.７７（ｃｐｌｘ、１Ｈ：ＣＯ−ＮＨ−）］。
実施例２７
１.７ｇの塩化ベンゾイルを１分間にわたり３.１ｇの１０−アミノ−
５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩
酸塩の２００ｍｌの０.１Ｎ水酸化ナトリウム中溶液に加えた。混合物を２０℃
付近の温度において２時間撹拌しそして不溶性物質を濾過により分離し、合計２
００ｍｌの蒸留水で洗浄しそして風乾した。得られた生成物（３ｇ）を１００ｍ
ｌのジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして脱色用木炭の添加後に、溶液を
濾過した。フィルターを２０ｍｌのジメチルスルホキシドで洗浄しそして濾液お
よび洗浄液を次に一緒にしそして８０ｍｌの蒸留水を２０℃において加えた。不
溶性物質を濾過により分離し、合計５０ｍｌの蒸留水で２回そして２５ｍｌのア
セトンで洗浄しそして次に減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃に
おいて乾燥した。１.７５ｇの３００℃で融解しないで分解する１０−ベンズア
ミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−
オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭ
ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：６.４０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：ＣＨ−Ｎ）；７
.３０から７.７０まで（ｍｔ,８Ｈ：−Ｈ６、−Ｈ７、−Ｈ８、−Ｈ９、イミダ
ゾールのＣＯ−ＮＨ−および−Ｈに対する芳香族−Ｈパラおよびメタ）；７.８
０から８.００まで（ｍｔ、３Ｈ：イミダゾールのＣＯ−ＮＨ−および−Ｈに対
する芳香族−Ｈオルト）；９.１４（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＮＨ−）；１
２.５５（ｃｐｌｘ、１Ｈ：環のＣＯ−ＮＨ−）］。
実施例２８
４ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４
−オンの７０ｍｌのジメチルスルホキシド中懸濁液に、撹拌しながらそして窒素
で覆いながら、３.９ｇの２−ピラジンカルボキシア
ルデヒドを加え、そして１９℃に冷却した後に、反応媒体を１５〜２１℃の間の
温度に保ちながら１.６ｇの６０％水素化ナトリウムを一部分ずつ加えた。撹拌
を４時間続けそして次に７０ｍｌの水、５ｍｌの酢酸および５０ｍｌのメタノー
ルを連続的に２０℃付近の温度において滴々添加した。得られた懸濁液を濾過し
そしてこのようにして単離された固体をメタノールで洗浄し、風乾しそして８０
ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２５ｍｌのメタノールの混合物の中で粉砕し
た。６０℃において真空下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）乾燥した後に、３.
３ｇの１０−(２−ピラジニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上で融解する赤橙色固体
の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：６９.００、Ｈ：３.５４、Ｎ：２２.３
５、Ｏ：５.１１、％実測値 Ｃ：６９.６、Ｈ：３.６、Ｎ：２２.０、Ｏ：４.９
）。
２−ピラジンカルボキシアルデヒドは H．Rutner および P.E．Spoerri，J．O
rg．Chem.，28，1898（1963）により記載されている方法に従い製造できる。
実施例２９
３.２ｇの１０−(２−ピラジニルメチレン−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、２５０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド、５０ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの酢酸の混合物を２０℃付近の温度およ
び１.８バールの水素圧で、木炭上１０％パラジウムの存在下で、１８時間にわ
たり水素化した。触媒を不活性雰囲気下で濾別しそして濾液を回転蒸発器上で濃
縮した。２００ｍｌのメタノールの添加で沈澱が生成し、それはジクロロメタン
（１００ｍｌ）中で
の粉砕、濾過および真空下での（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）６０℃における
乾燥後に、１.４ｇの１０−(２−ピラリジニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ
[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを２６０℃以上で融解する
ベージュ色固体の形状で与えた（分析 ％計算値 Ｃ：６８.５６、Ｈ：４.１６、
Ｎ：２２.２１、Ｏ：５.０７、％実測値 Ｃ：６８.３、Ｈ：３.９、Ｎ：２１.９
）。
実施例３０
工程は実施例２８の通りに行われたが、３ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２
−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、６０ｍｌのジメチルスルホキシ
ド、０.９６ｇの８０％水素化ナトリウムおよび３.１８ｇの４−キノリンカルボ
キシアルデヒドで出発した。水および酢酸を用いる処理後に、得られた懸濁液を
濾過しそしてこのようにして単離された固体を２×３０ｍｌの水および次に４×
３０ｍｌのアセトンで洗浄しそして３０℃において真空下で（２ｍｍＨｇ、０.
２６ｋＰａ）乾燥した。３.９ｇの１０−(４−キノリルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ
−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以
上で融解する橙色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７６.２３、Ｈ：
３.８９、Ｎ：１５.４６、Ｏ：４.４１、％実測値 Ｃ：７５.９、Ｈ：４.２、Ｎ
：１５.４）。
実施例３１
工程は実施例２９の通りに行われたが、３ｇの１０−(４−キノリルメチレン)
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン
、１３０ｍｌのジメチルホルムアミド、１３０ｍｌの酢酸および０.３ｇの木炭
上１０％パラジウムで出発して１５バールの
水素圧で２２時間行われた。触媒および溶媒の除去後に、黄褐色固体（３.１ｇ
）が得られ、それを酢酸およびジメチルホルムアミドの混合物で処理しそして濾
過した。７ｇのシリカを濾液に加え、それを回転蒸発器上で濃縮しそしてシリカ
（２％の水で部分的に不活性化された２５０ｇ）のカラム上でジクロロメタンお
よびメタノールの（９０／１０容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーに
より精製した。９０℃において真空下で（２ｍｍＨｇ、０.２６ｋＰａ）乾燥し
た後に、０.９７ｇの１０−(４−キノリルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上で融解する黄
色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７５.８１、Ｈ：４.４３、Ｎ：１
５.３７、Ｏ：４.３９、％実測値 Ｃ：７５.４、Ｈ：３.６、Ｎ：１５.２）。
実施例３２
１.５ｇの１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、１００ｍｌの酢酸、５ｍｌの１Ｎ塩
酸および０.１９ｇの酸化白金の混合物を５６バールの圧力において１８時間に
わたり５０℃で水素化した。触媒および溶媒の除去後にベージュ色固体（１.５
ｇ）が得られ、それに１００ｍｌの水を加え、得られた懸濁液を５０ｍｌのジク
ロロメタンで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に塩基性とし、再び
５０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄しそして回転蒸発器上で濃縮した。蒸発残
渣をシリカ（３％の水で部分的に不活性化された１５０ｇ）のカラム上でクロロ
ホルム、メタノールおよび２８％水性アンモニアの（２４／６／１容量）混合物
で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。０.１８ｇの１
０−(４−ピペリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オンが、橙色固体の形状で得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクト
ル：（３００ＭＨｚ；（ＣＤ3）2ＳＯ ｄ6；２、３滴のＣＤ3ＣＯＯＤ ｄ4；δ
、ｐｐｍ）：１.１０から１.５０まで（ｍｔ、５Ｈ：ピペリジンのＣＨ2および
ＣＨ）；２.０５から２.３５（ｍｔ、２Ｈ：ＣＨ2）；２.６５（ｍｔ、２Ｈ：ピ
ペリジン軸ＨのＮＣＨ2）；３.０５（広いｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ：ピペリジン
赤道ＨのＮＣＨ2）；４.３０（ｄｄ、Ｊ＝９および３Ｈｚ、１Ｈ：Ｈ１０）；７
.３０および７.４０（２ｔ,Ｊ＝８.５Ｈｚ）２Ｈ：Ｈ７およびＨ８）；７.６２
および７.８８（２ｄ広い、Ｊ＝８.５Ｈｚ）１Ｈ各々：Ｈ６およびＨ９）、７.
５８および８.０２（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）。
実施例３３
０℃に冷却された０.５６ｇの１０−カルボキシメチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンおよび２０ｍｌのクロロ
ホルムの懸濁液に、撹拌しながらそしてアルゴン雰囲気で覆って０.２１ｇの塩
化オキサリルを加え、その後に５ｍｌのクロロホルムおよび０.５ｍｌのジメチ
ルホルムアミドの混合物を加えた。撹拌を２０℃付近の温度において４時間続け
そして温度を２０℃付近に保ちながら０.３８ｇのホウ水素化ナトリウムの２０
ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を非常にゆっくり加えた。反応混合物を１０
ｍｌの水中に注ぎそして一夜放置した。沈澱による相の分離後に、有機相を蒸発
させて０.４ｇの黄色生成物（留分Ａ）を与え、水相を０.１Ｎ塩酸でｐＨ１とし
そして生成した沈澱を濾別し、アセトンで洗浄しそして風乾し
て０.２ｇの白色生成物（留分Ｂ）を与えた。留分ＡおよびＢを一緒にし、メタ
ノールおよびジメチルホルムアミドの混合物中に溶解させそしてシリカ（３０ｇ
）のカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９５／５容量）混合物で溶
離させるクロマトグラフィーにより精製した。６０℃において真空下で（１ｍｍ
Ｈｇ、０.１３ｋＰａ）乾燥した後に、０.１ｇの１０−(２−ヒドロキシエチル)
−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン
が、２６０℃以上で融解する灰白色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：
６７.４１、Ｈ：４.９０、Ｎ：１５.７２、Ｏ：１１.９７、％実測値 Ｃ：６７.
６、Ｈ：４.９、Ｎ：１５.３）。
１０−(カルボキシメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法に従い製造できる：１ｇの１０−(ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、５ｍｌのジメチルスルホキシドおよび２５
ｍｌの３Ｎ塩酸のエチルエーテル中混合物を２０℃付近の温度においてアルゴン
で覆って１０７時間撹拌した。減圧下での濃縮後に、残渣を３０ｍｌのアセトン
中で結晶化させた。得られた固体を５０ｍｌの水および７水の飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で処理した。それをジクロロメタン（３回、５０ｍｌ）で抽出し、水
相を濾過しそして水溶液を８ｍｌの１Ｎ塩酸で酸性化した。生成した沈澱を濾別
し、水で洗浄しそして８０℃において真空下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）
乾燥して、０.３５ｇの１０−(カルボキシメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを、２６０℃以上で融解する緑
色がかった固体の形状で与えた（分析
％計算値 Ｃ：６４.０５、Ｈ：３.９４、Ｎ：１４.９４、Ｏ：１７.０６、％実
測値 Ｃ：６３.７、Ｈ：３.２、Ｎ：１４.９）。
１０−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法に従い製造できる
：１.７８ｇの１０−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの２８０ｍｌのジ
メチルホルムアミドおよび２０ｍｌのメタノール中懸濁液を０.１８ｇの木炭上
１０％パラジウムの存在下で２０時間にわたり１０バールの水素および２０℃付
近の温度において水素化した。溶媒の蒸発後に、得られたベージュ色固体をシリ
カ（２％の水で部分的に不活性化された１８０ｇ）のカラム上でジクロロメタン
およびメタノールの（９５／５容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーに
より精製した。白色固体が得られ、それを１０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテルの中で粉砕し、濾過しそして８０℃において真空下で（２ｍｍＨｇ、０.
２６ｋＰａ）乾燥して、０.３５ｇの１０−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ンを与えた（分析 ％計算値 Ｃ：６７.６４、Ｈ：５.６８、Ｎ：１２.４５、Ｏ
：１４.２３、％実測値 Ｃ：６７.２、Ｈ：６.０、Ｎ：１２.４、Ｏ：１４.５）
。
１０−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１
,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン［lacuna］：１９℃に冷却さ
れそして窒素下で９ｇの５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オンの１８０ｍｌのジメチルスルホキシド中溶液に４ｇの６０
％水酸化ナトリウムを一部分ずつ撹
拌しながら加えた。撹拌を３５分間続けそして７.８ｇのグリオキシル酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを滴々添加した。１８時間撹拌した後に、反応混合物を９ｍｌの酢酸
および１５０ｍｌの水で処理した。懸濁液を濾過しそして不溶性物質を水（２×
２００ｍｌ）および次にアセトン（３×１００ｍｌ）で洗浄しそして８０℃にお
いて減圧下で乾燥した。得られた粗製生成物（５.８５ｇ）を３００ｍｌのジメ
チルホルムアミド中で約９０−１０℃に加熱しそして直ちに濾過し、そして１５
０ｍｌのメタノールおよび２００ｍｌの水を濾液に加え、それを冷蔵庫の氷室内
で一夜放置した。生成した結晶を濾別し、２０ｍｌの水で洗浄しそして８０℃に
おいて真空下で（２ｍｍＨｇ、０.２６ｋＰａ）乾燥して、３.４ｇの１０−(ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレン)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを、２６０℃以上で融解する赤色固体の
形状で与えた（分析 ％計算値 Ｃ：６８.０５、Ｈ：５.１１、Ｎ：１２.５３、
Ｏ：１４.３１、％実測値 Ｃ：６８.０、Ｈ：５.６、Ｎ：１２.５、Ｏ：１４.３
）。
グリオキシル酸ｔｅｒｔ−ブチルは L.A．Carpino，J．Org．Chem.，29，2820
（1964）により記載されている方法に従い製造できる。
実施例３４
０.４８ｇの１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、５ｍｌのジメチルスルホキシドおよび０.１４ｇの
８０％水素化ナトリウムの撹拌されそしてアルゴンで覆われた混合物に０.２３
ｍｌの塩化ベンジルを加えた。撹拌を１時間続けそして次に反応混合物を０.５
ｍｌの酢酸で酸性化しそして２５ｍｌの氷水の中に注いだ。薄ピンク色沈澱が生
成し、それを濾別し、３
×１０ｍｌの水で洗浄しそして風乾した。粗製生成物をシリカ（２５ｇ）のカラ
ム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９５／５容量）混合物で溶離させる
クロマトグラフィーにより精製した。６０℃において真空下で（１ｍｍＨｇ、０
.１３ｋＰａ）乾燥した後に、０.２９ｇの１０−ベンジル−１０−メチル−５Ｈ
,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが２６
０℃以上で融解する薄ピンク色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７７
.０４、Ｈ：５.２３、Ｎ：１２.８４、Ｏ：４.８９、％実測値 Ｃ：７６.８、Ｈ
：５.８、Ｎ：１２.８）。
実施例３５
０.４８ｇの１０−メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,
２−ｅ]ピラジン−４−オン、２５ｍｌのジメチルホルムアミドおよび０.３３ｇ
の８０％水素化ナトリウムの撹拌されている混合物に０.３ｍｌのトリメチルク
ロロシランを２０℃付近の温度においてそしてアルゴンで覆って加えた。撹拌を
１時間続け、その後に０.０７ｇの８０％水素化ナトリウムを加えそして撹拌を
３０分間続けた。０.３６ｇの４−クロロメチルピリジン塩酸塩を次に加えそし
て撹拌を２０分間続けた。２ｍｌの酢酸を反応混合物に加え、それを１５０ｍｌ
の氷水の中に注ぎそして回転蒸発器上で濃縮した。蒸発残渣を２００ｍｌの酢酸
エチルで処理しそして濾過し、そして濾液を蒸発させた。得られた黄橙色ペース
トをシリカ（３０ｇ）のカラム上でジクロロメタンおよびメタノールの（９５／
５容量）混合物で溶離させるクロマトグラフィーにより精製した。４０ｍｌのエ
チルエーテル中での粉砕、濾過および６０℃における真空下での（１ｍｍＨｇ、
０.１３ｋＰａ）乾燥後に、０.１
８ｇの１０−メチル−１０−(４−ピリジルメチル)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１
,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、２６０℃以上で融解する
クリーム色固体の形状で得られた（分析 ％計算値 Ｃ：７３.１５、Ｈ：４.９１
、Ｎ：１７.０６、Ｏ：４.８７、％実測値 Ｃ：７３.２、Ｈ：５.１、Ｎ：１７.
０）。
実施例３６
３.３ｇの１０−(オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２
−ｅ]ピラジニリデン)−アミノオキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの６０ｍｌのトリフ
ルオロ酢酸中溶液を６０℃に１時間３０分保ち、２０℃に冷却しそして減圧下で
（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）６０℃において濃縮乾固した。得られた生成物（５
.７ｇ）を１９０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に溶解させそして溶
液を濾過し、合計２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、１５ｍｌの酢酸で
酸性化しそして２０℃付近の温度で１６時間撹拌した。生成した固体を濾過によ
り分離し、２５ｍｌの蒸留水で洗浄しそして風乾した。得られた生成物（２.４
５ｇ）を３００ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして脱色用木炭の
添加後に、溶液を濾過した。フィルターを合計１００ｍｌのジメチルスルホキシ
ドで洗浄しそして濾液および洗浄液を次に一緒にし、４００ｍｌの蒸留水を加え
、それらを５℃において３０分間貯蔵しそして次に遠心した。上澄み溶液を除去
しそして生成した固体を次に濾過により分離し、２５ｍｌの蒸留水で洗浄しそし
て減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。１.３ｇ
の２６０℃以上で融解しないで分解する１０−(４−オキソ−５Ｈ,１０Ｈ−イミ
ダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジニリデン)−アミノオキシ酢酸がこ
の
ようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6
；δ、ｐｐｍ）：異性体の混合物：８０％Ｅ異性体、２０％Ｚ異性体：５.０５
および５.０８（２ｓ、合計２Ｈ、それぞれＥおよびＺ異性体の＝Ｎ−ＯＣＨ2−
ＣＯＯ−）；７.３５から７.６０まで（ｍｔ,２.２Ｈ：ＥおよびＺ異性体の−Ｈ
７および−Ｈ８並びにＺ異性体に関するイミダゾールの−Ｈの１）；７.６０（
ｓ、０.８Ｈ：Ｅ異性体に関するイミダゾールの−Ｈの１）；７.６４および７.
８５−７.９３および８.１５（４ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、それぞれ０.２Ｈおよび０
.８Ｈ：それぞれＺおよびＥ異性体の−Ｈ６および−Ｈ９）、８.０４および８.
６５（２ｓ、合計１Ｈ：それぞれＥおよびＺ異性体のイミダゾールの他の−Ｈ）
、１２.７７(ｃｐｌｘ）１Ｈ：−ＣＯ−ＮＨ−)］。
実施例３７
窒素雰囲気下で０℃付近の温度に保たれた０.６ｇの１０−アミノ−５Ｈ,１０
Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩の３０
ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、連続的に０.２２ｇの塩化プロピ
オニルおよび０.４ｇのトリエチルアミンを加えた。混合物を３時間３０分撹拌
しそして０.２２ｇの塩化プロピオニルを加えた。混合物を同じ温度で１時間そ
して２０℃付近の温度で１６時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾過により除
去しそして濾液を減圧下で（１０ｍｍＨｇ、１.３ｋＰａ）１００℃において濃
縮乾固した。得られた生成物（１.１４ｇ）を４０℃において１０ｍｌの酢酸中
に溶解させ、そして５０ｍｌの蒸留水の添加後に、溶液を２０℃付近の温度にお
いて１時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾過により分離し、合計４ｍｌの蒸
留水で２回洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１
３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。０.２６ｇの２６０℃以上で融解しない
で分解する１０−プロピオンアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペク
トル：［２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：１.１４（ｔ、Ｊ＝
７.５Ｈｚ）３Ｈ：−ＣＨ3エチル）；２.２８（ｑ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ：−Ｃ
ＯＣＨ2−エチル）；６.１８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）；７.
３８および７.４８（２ｔ広い、Ｊ＝８Ｈｚ）１Ｈ各々：−Ｈ７および−Ｈ８）
；７.５２および７.８８（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈｚ）１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ
９）、７.６０および７.６２（２ｓ、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）、８.４
８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：１０における−ＮＨＣＯ−）；１２.４３（広い
ｓ、１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例３８
アルゴン雰囲気下で−１０℃付近の温度に保たれた１ｇの１０−アミノ−５Ｈ
,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩
の５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、連続的に０.９ｇの塩化イ
ソブチリルおよび０.４ｇのトリエチルアミンの５ｍｌの無水ジメチルホルムア
ミド中溶液を加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌しそして０.４ｇの塩化イ
ソブチリルを加えた。温度を徐々に２０℃に戻しながら、混合物を同じ温度で１
時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾過により除去しそして濾液を減圧下で（
１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）７０℃において濃縮乾固した。得られた生成物（１.
６３ｇ）を３０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして脱色用木炭の添加後に、
溶液を濾過し、４０ｍｌの蒸留水で希釈しそして２０℃付近の温
度において４５分間貯蔵した。生成した不溶性物質を濾過により分離し、５ｍｌ
の蒸留水および５ｍｌのアセトンで２回洗浄しそして次に減圧下で（１ｍｍＨｇ
、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。０.３８ｇの２６０℃以上で融解
しないで分解する１０−イソブチルアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.
スペクトル：［３００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ］：１.０９およ
び１.１２［２ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、６Ｈ：−ＣＨ(ＣＨ3)2］；２.４８［ｍｔ、
１Ｈ：−ＣＨ(ＣＨ3)2］；６.１５（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）
；７.３５および７.４５（２ｔ広い、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ７および
−Ｈ８）；７.４７および７.８５（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６お
よび−Ｈ９）、７.５２および７.５８（２ｓ，１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）
、８.４６（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：１０における−ＮＨＣＯ−）；１２.４
８（広いｓ，１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例３９
窒素雰囲気下で−１０℃付近の温度に保たれた０.６ｇの１０−アミノ−５Ｈ,
１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩の
３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に連続的に０.２９ｇの塩化ベン
ゼンスルホニルおよび０.４ｇのトリエチルアミンの２ｍｌの無水ジメチルホル
ムアミド中溶液を加え、そして混合物を同じ温度で１時間３０分撹拌した。温度
を徐々に１０℃に上昇させながら、０.２９ｇの塩化ベンゼンスルホニルを加え
そして混合物を２時間３０分撹拌した。生成した不溶性物質を濾過により除去し
そして濾
液を減圧下で（１０ｍｍＨｇ、１.３ｋＰａ）１００℃において濃縮乾固した。
得られた生成物（１.７２ｇ）を６ｍｌの酢酸中に４０℃において溶解させ、そ
して４０ｍｌの蒸留水の添加後に、溶液を１時間撹拌した。生成した不溶性物質
を濾過により分離し、合計４ｍｌの蒸留水で２回洗浄しそして次に減圧下で（１
ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。０.１９ｇの２１６℃で
融解する１０−ベンゼンスルホンアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.ス
ペクトル：［３００ＭＨＺ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ］：５.７１（ｄ、
Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）；６.３４および７.７７（２ｄ広い、Ｊ
＝８Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９）；７.０８および７.３６（２ｔ広い
、Ｊ＝８Ｈｚ）１Ｈ各々：−Ｈ７および−Ｈ８）、７.５６および７.７４（２ｓ
，１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）、７.６８（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ：フェ
ニルスルホニルの３における−Ｈおよび５における−Ｈ）、７.７８（ｔ、Ｊ＝
７.５Ｈｚ、１Ｈ：フェニルスルホニルの４における−Ｈ）、７.９５（ｄ、Ｊ＝
７.５Ｈｚ、２Ｈ：フェニルスルホニルの２における−Ｈおよび６における−Ｈ
）、８.６２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：１０における−ＮＨＣＯ−）、１２.
４６（広いｓ、１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例４０
窒素雰囲気下で２０℃付近の温度に保たれた０.９２ｇの１０−アミノ−５Ｈ,
１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩の
２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に１.１ｇのトリエチルアミンを
加え、その後に１０分間にわたり１.２５ｇ
のイソシアン酸フェニルの２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を滴々添加
しそして混合物を同じ温度で２時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾過により
除去し、合計２ｍｌのジメチルホルムアミドで２回洗浄しそして減圧下で（５ｍ
ｍＨｇ、０.６５ｋＰａ）１００℃において乾燥した。得られた生成物（０.９ｇ
）を１５ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして１５ｍｌの蒸留水の
添加後に、溶液を２０℃付近の温度で２時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾
過により分離し、合計２ｍｌの蒸留水で２回洗浄しそして次に減圧下で（１ｍｍ
Ｈｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。０.５３ｇの２６０℃以上で
融解しないで分解する１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして得られた
［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ］：
６.１０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）；６.９１（ｄ、Ｊ＝８.５
Ｈｚ、１Ｈ：１０における−ＮＨＣＯ−）；７.００（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、１Ｈ
：フェニルカルバモイルの４における−Ｈ）、７.３１（ｔ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２
Ｈ：フェニルカルバモイルの３における−Ｈおよび５における−Ｈ）、７.３８
および７.４８（２ｔ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.
５２（ｄ、Ｊ＝７.５Ｈｚ、２Ｈ：フェニルカルバモイルの２における−Ｈおよ
び６における−Ｈ）、７.６０および７.８５（２ｓ、１Ｈ各々：イミダゾールの
−Ｈ）；７.６２および７.８８（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６およ
び−Ｈ９）；８.６８（ｓ、１Ｈ：Ａｒ−ＮＯ−ＣＯ）、１２.５０（広いｓ、１
Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例４１
窒素雰囲気下で２０℃付近の温度に保たれた０.９２ｇの１０−アミノ−５Ｈ,
１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩の
２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に１.１ｇのトリエチルアミンを
加え、その後に５分間にわたり０.６ｇのイソシアン酸メチルの２ｍｌの無水ジ
メチルホルムアミド中溶液を滴々添加しそして混合物を同じ温度で２時間撹拌し
た。生成した不溶性物質を濾過により除去し、合計２ｍｌのジメチルホルムアミ
ドで２回、合計２ｍｌのアセトンで２回洗浄しそして減圧下で（５ｍｍＨｇ、０
.６５ｋＰａ）１００℃において乾燥した。得られた生成物（０.３５ｇ）を３ｍ
ｌの沸騰するアセトン中で懸濁液状で５分間撹拌しそして冷却および５℃におけ
る４５分間の貯蔵後に不溶性物質を濾過により分離し、合計２ｍｌのメタノール
で２回洗浄しそして次に減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃にお
いて乾燥した。０.２９ｇの２６０℃以上で融解しないで分解する１０−(３−メ
チルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジ
ン−４−オンがこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［２００ＭＨ
ｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ］：２.７０（ｄ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）３Ｈ：−
ＣＨ3）、６.０２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）；６.０４（ｄ、
Ｊ＝４.５Ｈｚ、２Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；６.７０（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：
１０における−ＮＨＣＯ−）；７.３７および７.５５（２ｔ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ各々：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.５３および７.８５（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、１Ｈ各々：−Ｈ６および−Ｈ９）、７.６０および７.７８（２ｓ、１Ｈ各々
：イミダゾールの
−Ｈ）；１２.４６（広いｓ、１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例４２
０.４８ｇの酢酸アンモニウムの１２０ｍｌの２８％アンモニア水溶液中溶液
に連続的に３.２５ｇの８−フルオロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン、１２０ｍｌのエ
タノールおよび３.５５ｇの亜鉛粉末を加えた。混合物を沸点で２時間そして２
０℃付近の温度で１６時間撹拌し、その後に６０ｍｌの５Ｎ塩酸水溶液を滴々添
加しそして混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。生成した不溶性物質を濾過に
より除去しそして濾液を減圧下で（１０ｍｍＨｇ、１.３ｋＰａ）５０℃におい
て濃縮乾固した。得られた生成物（１３.４ｇ）を３０ｍｌの蒸留水中で懸濁液
状で撹拌しそして不溶性物質を濾過により分離し、合計４ｍｌの蒸留水で２回洗
浄しそして次に減圧下で（１０ｍｍＨｇ、１.３ｋＰａ）５０℃において乾燥し
た。得られた生成物（１.３５ｇ）を１０ｍｌの沸騰するメタノール中に１０分
間にわたり懸濁させた。冷却しそして５℃で１６時間貯蔵した後に、不溶性物質
を濾過により分離し、１ｍｌのメタノールで洗浄しそして５ｍｌの沸騰するメタ
ノール中に１０分間にわたり懸濁させた。冷却しそして５℃において６時間貯蔵
した後に、不溶性物質を濾過により分離し、１ｍｌのメタノールで洗浄しそして
減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾燥した。０.４８ｇ
の２６０℃以上で融解しないで分解する１０−アミノ−８−フルオロ−５Ｈ,１
０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩がこ
のようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ
ｄ6；δ、ｐｐｍ］：５.６９（広いｓ、
１Ｈ：−ＣＨ−１０）；７.４４（ｄｔ、Ｊ＝８.５および２Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ７
）；７.６８および８.５４（２ｓ、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）；７.９３
（ｄｄ、Ｊ＝８.５および２Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ９）、７.９４（ｄｄ、Ｊ＝８.５
および６Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ６）；９.３０（ｃｐｌｘ、３Ｈ：−ＮＨ3 +Ｃｌ-）；
１２.７２（広いｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。
８−フルオロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：１.８ｇの
８０％水素化ナトリウムを１５分間にわたり２０℃およびアルゴン雰囲気下に保
たれた４.７２ｇの８−フルオロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[
１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩の７０ｍｌの無水ジメチルスルホキシド中
懸濁液に加えた。２５分間撹拌した後に、２.３ｇの亜硝酸イソアミルの７ｍｌ
の無水ジメチルスルホキシド中溶液を２０分間にわたり滴々添加しそして次に混
合物を同じ温度で１時間撹拌した。３５ｍｌの蒸留水をゆっくり加えそして混合
物を次に１００ｇの氷および３４０ｍｌの蒸留水の混合物の中に注ぎ、４.１ｍ
ｌの酢酸で酸性化しそして次に遠心した。上澄み溶液の除去後に、固体を２５ｍ
ｌのアセトン中に懸濁させ、濾過し、合計２０ｍｌのアセトンで２回洗浄しそし
て減圧下で（５ｍｍＨｇ、０.６５ｋＰａ）１００℃において乾燥した。４.４５
ｇの８−フルオロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして、ＥおよびＺ形の
混合物として得られた。
８−フルオロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−
ｅ]ピラジン−４−オン［lacuna］は下記の方法で得られた。１.８ｇの１−[２
−(５−フルオロ−１−オキソインダニル）イミダゾール−２−カルボキサミド
を９０ｍｌの沸騰するメタノール中に溶解させ、そして０.１ｇの脱色用木炭の
添加後に、溶液を濾過した。フィルターを２０ｍｌの沸騰するメタノールで洗浄
しそして濾液および洗浄液を次に一緒にし、２７ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液を加え
そして混合物を５℃で３時間貯蔵した。結晶を濾過により分離し、合計２０ｍｌ
の冷却されたメタノールで洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ
）６０℃において乾燥した。１ｇの３００℃以上で融解しないで分解する８−フ
ルオロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４
−オン塩酸塩がこのようにして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２００ＭＨ
ｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、ｐｐｍ）：４.１１（ｓ、２Ｈ：１０における−ＣＨ2−
）；７.３２（ｄｄｄ、Ｊ＝９.５−８.５および２Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ７）；７.５
７（ｄｄ、Ｊ＝９.５および２Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ９）；７.９７（ｄｄ、Ｊ＝８.
５および５Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ６）、７.９９および８.２８（２ｄ、Ｊ＝１.５Ｈ
ｚ、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）；１３.１３(ｃｐｌｘ、１Ｈ：−ＣＯＮＨ
−)］。
１−[２−(５−フルオロ−１−オキソインダニル）イミダゾール−２−カルボ
キサミドは下記の方法で製造できる：２.２ｇの１−[２−(５−フルオロ−１−
オキソインダニル)イミダゾール−２−カルボン酸エチルを８０ｍｌの２.５Ｎア
ンモニア性メタノール溶液中に溶解させそして溶液を２０℃付近の温度で２０時
間貯蔵しそして次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、１ｋＰａ）３５℃において濃縮乾
固した。得られた生成物を５０ｍｌのイソプロピルエーテル中に懸濁させ、濾過
し、合計２０
ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄しそして次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、
１ｋＰａ）２０℃付近の温度において乾燥した。１.８５ｇの１−[２−(５−フ
ルオロ−１−オキソインダニル）イミダゾール−２−カルボキサミドがこのよう
にして、２２１℃で融解する固体の形状で得られた。
１−[２−(５−フルオロ−１−オキソインダニル）イミダゾール−２−カルボ
ン酸エチルは下記の方法で製造できる：１３.３ｇのイミダゾール−２−カルボ
ン酸エチルの１４５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を２０分間にわたり
２０℃〜２５℃の間の温度において窒素雰囲気下に保たれた３.４ｇの８０％水
素化ナトリウムの４５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に滴々添加した
。１５分間撹拌した後に、２６ｇの２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノン
の１９０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を１０分間にわたり同じ温度で
滴々添加した。混合物を１時間３０分撹拌し、そして１００ｍｌの水のゆっくり
した添加後に、次に３,８００ｍｌの蒸留水の中に注ぎそして合計３,８００ｍｌ
のクロロホルムで４回抽出した。有機抽出物を一緒にし、９５０ｍｌの蒸留水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、１ｋＰ
ａ）４０℃において濃縮乾固した。得られた生成物（２７ｇ）を直径が９.６ｃ
ｍのカラム中に含有された１,４９０ｇの中性シリカゲル（０.０２０−０.０４
５ｍｍ）上でジクロロメタン／酢酸エチル混合物（７０／３０容量）を用いて圧
力下で溶離させるクロマトグラフィーにかけそして８０ｍｌの留分を集めた。留
分１３〜７０を一緒にしそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）４０℃にお
いて濃縮乾固した。１３.４ｇの１２７℃で融解する１−[２−(５−フル
オロ−１−オキソインダニル)イミダゾール−２−カルボン酸エチルがこのよう
にして得られた。
２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノンは下記の方法で製造できる：２０
.６ｇの臭素の９０ｍｌの酢酸中溶液を、１時間にわたり、２０℃において２０
ｇの５−フルオロ−１−インダノンおよび０.１ｍｌの水性４７％臭化水素酸の
２６０ｍｌの酢酸中溶液に滴々添加した。２時間撹拌した後に、混合物を８５０
ｍｌの蒸留水の中に注ぎそして合計８５０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出した。
有機抽出物を一緒にし、２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、１ｋＰａ）３０℃において濃縮乾固した
。得られた生成物（３１ｇ）を直径が９.８ｃｍのカラム中に含有された１,８６
０ｇの中性シリカゲル（０.０２０−０.０４５ｍｍ）上でシクロヘキサン／酢酸
エチル混合物（７０／３０容量）を用いて溶離させるクロマトグラフィーにかけ
そして１０.５リットルの留分を集め、それを減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰ
ａ）４０℃において乾燥した。２８.４ｇの２−ブロモ−５−フルオロ−１−イ
ンダノンがこのようにして、黄色油の形状で得られた［Ｒｆ＝０.７；シリカゲ
ル上の薄層クロマトグラフィー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３
０容量）］。
実施例４３
０℃に保たれた７ｇの１０−ホルムアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの２２５ｍｌの無水テトラヒドロフ
ラン中懸濁液に、ボラン／硫化メチル複合体のテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液６
２.５ｍｌを１０分間にわたり滴々添加した。混合物を同じ温度で１０分間そし
て次に２０℃付近の温度で１８時間撹
拌した。１００ｍｌのメタノールの添加および１時間にわたる撹拌後に、不溶性
物質を濾過により分離しそして２５ｍｌのメタノールで洗浄した。濾液および洗
浄液を一緒にしそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）３５℃において濃縮
乾固した。得られた生成物（３.９ｇ）を直径が５.３ｃｍのカラム中に含有され
た３９０ｇの中性シリカゲル（０.０２０−０.０４５ｍｍ）上でクロロホルム／
メタノール／２８％水性アンモニア混合物（８２／１５／３容量）を用いて溶離
させるクロマトグラフィーにかけそして３５ｍｌの留分を集めた。留分２５〜３
１を一緒にしそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）９０℃において濃
縮乾固した。０.５９ｇの１８４℃以上で融解する１０−メチルアミノ−５Ｈ,１
０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのよう
にして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［２００ＭＨｚ：(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；
δ、ｐｐｍ］：１.８５（ｓ、３Ｈ：−ＣＨ3）；５.１３（ｓ、１Ｈ：−ＣＨ−
１０）；７.３６および７.４３（２ｔ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ各々：−Ｈ７およ
び−Ｈ８）；７.６１および８.１７（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ
）、７.６２および７.８５（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈｚ）１Ｈ各々：−Ｈ６および−
Ｈ９）；１２.３５（広いｓ、１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
１０−ホルムアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：２１.４ｇの無水酢酸および１
１.５ｇの蟻酸の混合物を５０℃〜６０℃の間の温度に２時間加熱しそして２０
℃に冷却した。０.９ｇの無水酢酸ナトリウムを次に加え、そして溶解後に、２.
７５ｇの１０−アミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ
]ピラジン−４−オン塩酸
塩を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、１
ｋＰａ）５０℃において濃縮乾固した。得られた生成物（４.３ｇ）を５０ｍｌ
のジメチルホルムアミド中に溶解させそして脱色用木炭の添加後に、溶液を濾過
した。次に２００ｍｌの蒸留水を濾液に加えそして混合物を５℃付近の温度にお
いて１時間貯蔵した。生成した不溶性物質を濾過により分離し、１０ｍｌの蒸留
水で洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）１００℃において乾
燥した。１.２ｇの１８０℃で融解（分解）する１０−ホルムアミド−５Ｈ,１０
Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのように
して得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：［２００ＭＨｚ；(ＣＤ3)2ＳＯ ｄ6；δ
、ｐｐｍ）：６.２２（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：−ＣＨ−１０）；７.３６お
よび７.４５（２ｔ広い、Ｊ＝８Ｈｚ）２Ｈ：−Ｈ７および−Ｈ８）；７.５１お
よび７.８７（２ｄ広い、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ：−Ｈ６および-Ｈ９）；７.５８お
よび７.６４（２ｓ、１Ｈ各々、イミダゾールの−Ｈ）、８.４４（ｓ、１Ｈ：−
ＣＨ＝０）、８.７８（ｄ、Ｊ＝８.５Ｈｚ、１Ｈ：１０における−ＣＯＮＨ）；
１２.５０（広いｓ、１Ｈ：環の−ＣＯＮＨ−）］。
実施例４４
１.０５ｇの７−クロロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[
１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの３５ｍｌのエタノール中
懸濁液に、０.１２ｇの酢酸アンモニウムおよび３５ｍｌの２８％水性アンモニ
アの存在下で、１.０７ｇの亜鉛粉末を加えた。反応混合物を５時間にわたり還
流させた。２０℃付近の温度に冷却した後に、４５ｍｌの６Ｎ塩酸を反応混合物
に滴々添加しそして撹拌を同じ
温度で２４時間続けた。生成した沈澱を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で（１
ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）５０℃において乾燥した。０.３５ｇの１０−アミノ
−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジ
ン−４−オンニ塩酸塩三水塩がこのようにして２５０℃で分解するベージュ色粉
末の形状で得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；
δ、ｐｐｍ）：５.７０（広いｓ、１Ｈ：１０におけるＣＨ）；（ｄｄ、Ｊ＝８
および２Ｈｚ、１Ｈ：Ｈ−８）；７.６７および８.５７（２ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、各
々１Ｈ：イミダゾールのＨ）；８.０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）１Ｈ：Ｈ−６）；８.
０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ：Ｈ−９）；９.３０（ｃｐｌｘ、１Ｈ、ＮＨ2）、
１２.７０（ｃｐｌｘ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）］。
７−クロロ−１０−ヒドロキシイミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]イ
ンデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で得られる：０.９７ｇの６
０％水素化ナトリウムを２.５ｇの７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−
ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンの３０ｍｌの無水ジメチルスルホキ
シド中懸濁液に加えた。２０℃付近の温度で３０分間撹拌した後に、１.３ｍｌ
の亜硝酸イソアミルの１０ｍｌのジメチルスルホキシド中溶液を滴々添加しそし
て混合物を次に同じ温度で３時間撹拌した。２０ｍｌの蒸留水をゆっくり加えそ
して混合物を次に氷水の中に注ぎ、酢酸で酸性化しそして次に遠心した。上澄み
溶液の除去後に、固体を２０ｍｌのアセトン中に吸収させそして不溶性物質を濾
別し、メタノールで洗浄しそして乾燥した。得られた生成物（１.３ｇ）を３０
ｍｌのジメチルスルホキシド中に懸濁させそして不溶性物質を濾別し、水で洗浄
しそして乾燥した。濾液を１００ｍｌの水で処
理紙そして生成した沈澱を濾別し、水で洗浄しそして乾燥した。このようにして
単離された２種の不溶性物質を一緒にし、水で洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨ
ｇ、０.１３ｋＰａ）５０℃において乾燥した。１.０５ｇの予期した生成物が緑
色固体の形状で得られ、その融点は２６０℃以上であった。
７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジ
ン−４−オンは下記の方法で得られる：１ｇの１−[２−(６−クロロ−１−オキ
ソインダニル)]イミダゾール−２−カルボキサミドを５０ｍｌの沸騰するメタノ
ール中に溶解させ、そして０.１ｇの脱色用木炭の添加後に、溶液を濾過した。
フィルターを２５ｍｌの沸騰するメタノールで洗浄しそして濾液および洗浄液を
次に一緒にし、１５ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液を加えそして混合物を５℃で３時間
貯蔵した。結晶を濾過により分離し、合計２０ｍｌの冷却されたメタノールで２
回洗浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）６０℃において乾燥し
た。０.４ｇの３００℃以上で融解しないで分解する７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−
イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩がこのよう
にして得られた［Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ ｄ6；δ、
ｐｐｍ）：４.１２（ｓ、２Ｈ：１０における−ＣＨ 2）；７.４４（ｄｄ、Ｊ＝
８および１Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ８）；７.６６（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ９
）；７.９５および８.２５（２ｓ広い、１Ｈ各々：イミダゾールの−Ｈ）；８.
０５（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ：−Ｈ６）；１２.９７（ｃｐｌｘ、１Ｈ、−ＣＯ
ＮＨ−）］。
１−[２−(６−クロロ−１−オキソインダニル）]イミダゾール−２−
カルボキサミドは下記の方法で製造できる：１.２ｇの１−[２−(６−クロロ−
１−オキソインダニル)]イミダゾール−２−カルボン酸エチルを４５ｍｌの２.
５Ｎアンモニア性メタノール溶液の中に溶解させ、そして溶液を２０℃付近の温
度において２０時間貯蔵しそして次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）３５
℃において濃縮乾固した。得られた生成物を５０ｍｌのイソプロピルエーテル中
に懸濁させ、濾過し、合計２０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄しそして
次に減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）２０℃付近の温度において乾燥した。
１ｇの１−[２−(６−クロロ−１−オキソインダニル）]イミダゾール−２−カ
ルボキサミドが、１９０℃で融解する固体の形状でこのようにして得られた。
１−[２−(６−クロロ−１−オキソインダニル）]イミダゾール−２−カルボ
ン酸エチルは下記の方法で製造できる：２.５ｇのイミダゾール−２−カルボン
酸エチルの３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を、２０分間にわたり２
０℃〜２５℃の間の温度において、窒素雰囲気下に保たれた０.７ｇの８０％水
素化ナトリウムの３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に滴々添加した
。１５分間撹拌した後に、５.４ｇの２−ブロモ−６−クロロ−１−インダノン
の１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液を１０分間にわたり同じ温度で滴
々添加した。混合物を１時間３０分撹拌し、そして１００ｍｌの水のゆっくりし
た添加後に、次に３,８００ｍｌの蒸留水の中に注ぎそして合計３,８００ｍｌの
クロロホルムで４回抽出した。有機抽出物を一緒にし、９５０ｍｌの蒸留水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ
）４０℃において濃縮乾固した。シリカゲル上で
ジクロロメタン／酢酸エチル混合物（７０／３０容量）を用いるクロマトグラフ
ィー後に、１ｇの１８０℃で融解する１−[２−(６−クロロ−１−オキソインダ
ニル)]イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られた。
２−ブロモ−６−クロロ−１−インダノンはドイツ特許第２,６４０,３５８号
に記載されている通りにして製造できる。
実施例４５
８ｍｌのジメチルスルホキシド中に懸濁された０.５ｇの１０−アミノ−７−
クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４
−オン塩酸塩に０.４５ｍｌのトリエチルアミンを加え、その後に０.９ｍｌのイ
ソシアン酸フェニルの２ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液を加えた。反応媒体
を２０℃付近の温度において２時間撹拌しそして生成した沈澱を濾別し、水で洗
浄しそして減圧下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）５０℃において乾燥した。
０.１５ｇの７−クロロ−１０−(３−フェニルウレイド)−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンがこのようにして、融点
が２６０℃以上である白色固体の形状で得られた（分析 Ｃ20Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2・
０.６ＤＭＦ・０.８Ｈ2Ｏ ％計算値Ｃ：６１.３１、Ｈ：３.６０、Ｃｌ：９.０
５、Ｎ：１７.８７、％実測値Ｃ：６１.１、Ｈ：３.５、Ｃｌ：９.４、Ｎ：１７
.７）。
実施例４６
２５ｍｌの無水ジオキサン中に懸濁された０.８ｇの７−クロロ−１０−ホル
ムアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−
４−オンに１０℃において６.７ｍｌの２Ｍボラン／硫
化ジメチルのテトラヒドロフラン中溶液を約１時間にわたり加えた。反応混合物
を２０℃付近の温度で１５時間撹拌しそして次に２０ｍｌのメタノールで処理し
そして同じ温度でさらに１時間放置した。減圧下で（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）
の濃縮乾固後に、得られた残渣をシリカゲル上で溶離剤としてジクロロメタンお
よびメタノールの（９５／５容量）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。エタノールおよびメタノールの（１／１容量）混合物中に溶
解させた得られた生成物（０.４３ｇ）を塩酸エーテルを用いて酸性化して、０.
２４ｇの７−クロロ−１０−メチルアミノ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]
インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩を、融点が２６０℃以上である
緑色がかった白色粉末の形状で与えた（分析 Ｃ20Ｈ14ＣｌＮ5Ｏ2・０.２４Ｅｔ
ＯＨ・０.１５Ｈ2Ｏ ％計算値Ｃ：４４.５３、Ｈ：４.００、Ｃｌ：２８.１６、
Ｎ：１４.８４、％実測値Ｃ：４４.５、Ｈ：３.９、Ｃｌ：２８.１、Ｎ：１４.
７）。
７−クロロ−１０−ホルムアミド−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で得られる：４ｍｌの蟻酸を８
ｍｌの無水酢酸にゆっくり加えそして混合物を２時間にわたり５０℃に加熱した
。２０℃付近の温度に冷却した後に、０.４ｇの酢酸ナトリウムを混合物に加え
、その後に１.２５ｇの１０−アミノ−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,
２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オン塩酸塩を一部分ずつ加えた。懸
濁液を同じ温度で１時間撹拌した。沈澱を濾別し、水で洗浄しそして減圧下で（
１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）５０℃において乾燥して０.８８ｇの予期した生成
物を融点が２６０℃以上である青色がかった固体の形状で与えた。
実施例４７
２０ｍｌのメタノールおよびジメチルホルムアミドの（１／１容量）混合物中
に溶解させた２.１ｇの１０−ベンジリデン−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンを２０℃付近の温度にお
いてそして９.６バールの水素圧において木炭上１０％パラジウムの存在下で２
４時間にわたり水素化した。触媒を次に不活性雰囲気下で濾別しそして溶媒を蒸
発除去した。得られた褐色油を２５ｍｌのメタノール中に吸収させそして５０ｍ
ｌの蒸留水の添加後に、ピンク色沈澱が生成した。このようにして得られた固体
（１.３ｇ）を１５０ｍｌのメタノールおよび水の（１／２容量）混合物の中で
再結晶化させた。０.６ｇの１０−ベンジル−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダ
ゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンが、融点が２６０℃以上
であるベージュ色固体の形状で得られた（分析 Ｃ20Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ・０.４１Ｈ2
Ｏ ％計算値Ｃ：６９.０７、Ｈ：４.０６、Ｃｌ：１０.１９、Ｎ：１２.０８、
％実測値Ｃ：６９.０、Ｈ：３.９、Ｃｌ：１０.５、Ｎ：１２.４）。
１０−ベンジリデン−７−クロロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデ
ノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オンは下記の方法で製造できる：２ｇの７−クロ
ロ−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ンおよび１.２ｍｌのベンズアルデヒドの６０ｍｌのジメチルスルホキシド中混
合物に０.７８ｇの６０％水素化ナトリウムを徐々に加えた。反応を２０℃付近
の温度において５時間続けた。１０℃に冷却した後に、５ｍｌの酢酸を滴々添加
し、その後に２００ｍｌの蒸留水を加えた。生成した沈澱を濾別し、水で洗浄し
そして乾燥
して２.４ｇの予期した生成物を融点が２６０℃以上である褐色固体の形状で与
えた。
実施例４８
２０℃の付近の温度においてそしてアルゴン雰囲気下での０.４８ｇの１０−
メチル−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４
−オンおよび２５ｍｌのジメチルアミドの撹拌されている混合物に０.２１ｇの
８０％水素化ナトリウムを加えそして撹拌を１５分間続けた。次に０.１２ｇの
８０％水素化ナトリウムを加え、その後１５分間撹拌した後に、０.２８ｍｌの
トリメチルクロロシランを加えた。撹拌を１５分間続けそして次に０.２４ｍｌ
の４−ビニルピリジンを次に加えそして撹拌を９０分間続けた。反応混合物を２
０ｇの氷および０.７ｍｌの酢酸で処理し、濾過し、そして濾液を回転蒸発器上
で濃縮した。蒸発残渣を４０ｍｌの２−プロパノールを用いて粉砕しそして濾過
し、そして濾液を再び濃縮して赤色油を与えた。この油を５ｍｌの１Ｎ塩酸で酸
性化し、ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で洗浄しそして炭酸水素ナトリウム溶
液で塩基性とした。ジクロロメタン（２×２５ｍｌ）を用いる２回の抽出をこの
アルカリ相に対して行いそして有機抽出物を回転蒸発器上で濃縮した。蒸発残渣
をシリカゲル（６０ｇ）上でジクロロメタン／メタノールの（９５／５容量）混
合物を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製して無色ラッカーを与え
た。このラッカーを５ｍｌの酢酸エチル並びに次に２×１０ｍｌのイソプロピル
エーテルおよび２５ｍｌの石油エーテル（４０−６５℃）を用いて粉砕しそして
真空下で（１ｍｍＨｇ、０.１３ｋＰａ）６０℃において乾燥した後に、０.２１
ｇの１０−メチル−１０−[２−(４−ピリジル）エチ
ル]−５Ｈ,１０Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]インデノ[１,２−ｅ]ピラジン−４−オ
ンが約２００℃以上で融解する灰白色固体の形状で得られた（分析 ％計算値Ｃ
：７３.６７、Ｈ：５.３０、Ｎ：１６.３６、Ｏ：４.６７、％実測値Ｃ：７３.
８、Ｈ：５.７、Ｎ：１６.３）。
本発明に従う薬は、純粋な状態のまたは不活性もしくは生理学的に活性であっ
てもよい他の薬剤学的に相容性である生成物と組み合わされた組成物の形状の、
式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の塩からなる。本発明に従う薬は経口
的、非経口的、直腸内または局部的方式により使用することができる。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセルも
しくはウエファーカプセル）または顆粒剤を使用することができる。これらの組
成物中では、本発明に従う活性成分が１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例
えば澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下で
混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種もしくはそれ以上
の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくは滑石、色素、コーテイング
剤（糖衣丸）またはワニスを含有することもできる。
経口的投与用の液体組成物としては、不活性希釈剤、例えば水、エタノール、
グリセロール、植物油またはパラフィン油を含有する薬剤学的に許容可能な溶液
、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を使用することができる。これ
らの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤用、甘味用、糊料用、矯味用または
安定用生成物を含有することもできる。
非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には水性もしくは非−水性の溶
液、懸濁液または乳濁液である。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチ
ル、または他の適当な有機溶媒を溶媒または賦形剤として使用することができる
。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、張度剤、乳化剤、分散剤および安定剤
も含有できる。殺菌は数種の方法で、例えば無菌濾過により、安定剤を組成物中
に加えることにより、照射によりまたは加熱により行われる。それらを殺菌性固
体組成物の形状に製造することもでき、それらを使用時に殺菌水または他の注射
用殺菌媒体の中に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性生成物の他に賦形剤、例えばココアバター、半−
合成グリセリドまたはポリエチレングリコールを含有する坐薬または直腸カプセ
ルである。
局部的投与用の組成物は例えばクリーム、ローション、点眼剤、洗口剤、点鼻
剤またはエアゾルであることができる。
人間の治療では、本発明に従う化合物はＡＭＰＡ受容器の拮抗物質またはＮＭ
ＤＡ受容器の拮抗物質の投与を必要とする状態の処置および／または予防のため
に特に有用である。これらの化合物は全ての虚血そして特に脳虚血、無酸素症の
影響、神経変性疾病、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性外
側硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症およびパーキンソン病の進行の処置または予防
のために、癲癇性および／または痙攣性の症状に関して、脳または脊髄の損傷、
内耳もしくは網膜の変性に伴う損傷、不安、鬱病、分裂病、トーレット症候群、
肝炎性脳障害の処置用に、鎮痛薬として、抗−炎症剤として、抗−食欲不振剤と
して、抗−偏頭痛剤および抗−嘔吐剤として並びに神経毒またはＮＭＤ
Ａ受容器の拮抗物質である他の物質による中毒、並びにウイルス性疾病に伴う問
題、例えばエイズ、狂犬病、麻疹および破傷風の処置用に使用することもできる
。これらの化合物はまた薬およびアルコールの中止症状の予防用にそして阿片剤
に対する嗜好癖および依存症の抑制用にも有用である。それらはまた、例えばミ
トコンドリア性ミオパシーの如きミトコンドリア異常に伴う欠乏症、レーバー症
候群、ヴェルニッケ脳障害症、レッツ症候群、ホモシステイン血症、高プロリン
血症、ヒドロキシブチルアミノ酸尿症、鉛脳障害症および亜硫酸オキシダーゼ欠
乏症の処置においても有用である。
投与量は求められる効果、処置期間および使用投与方式に依存しており、それ
らは経口的方式によると一般的には成人に関して１日当たり１０ｍｇ〜１００ｍ
ｇの間であり、単位投与量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である。
一般的に述べると、処置する患者に固有の年令、体重および全ての他の要素に
より医師が適切な投与量を決めるであろう。
以下の実施例は本発明に従う組成物を説明するものである。実施例Ａ
５０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有するゼラチンカプセルを
一般的技術に従い製造した。
−式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
−セルロース １８ｍｇ
−ラクトース ５５ｍｇ
−コロイド状シリカ １ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉 １０ｍｇ
−滑石 １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ実施例Ｂ
５０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有する錠剤を一般的技術に
従い製造した。
−式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
−ラクトース １０４ｍｇ
−セルロース ４０ｍｇ
−ポリビドン １０ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチル澱粉 ２２ｍｇ
−滑石 １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
−コロイド状シリカ ２ｍｇ
−２４５ｍｇの重量の１個の完成フィルム−コーテイング錠剤とするのに十分な
ヒドロキシメチルセルロース、グリシンおよび酸化チタンの（７２／３.５／２
４.５）混合物実施例Ｃ
１０ｍｇの活性生成物を含有しそして下記の組成を有する注射用溶液を一般的
技術に従い製造した。
−式（Ｉ）の化合物 １０ｍｇ
−安息香酸 ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール ０.０６ｍｌ
−安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
−９５％エタノール ０.４ｍｌ
−水酸化ナトリウム ２４ｍｇ
−プロピレングリコール １.６ｍｌ
−水 ４ｍｌにするのに十分な量
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＡＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＡＮ
ＡＢＥ 9454−4Ｃ ＡＢＥ
ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＢＳ
ＡＢＶ 9454−4Ｃ ＡＢＶ
31/415 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＤＰ
31/495 ＡＢＮ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ
Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７ 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４７
487/10 9271−4Ｃ 487/10
487/14 9271−4Ｃ 487/14
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，
ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ
，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，
ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ダムール，ドミニク
フランス国エフ―75014パリ・リユアンリ
―レニヨル18
(72)発明者 ジエネボワ−ボレラ，アリエール
フランス国エフ―94320テイエ・アベニユ
ーオシユ28
(72)発明者 ジモネ，パトリク
フランス国エフ―78450ビルプルー・アベ
ニユード ノルマンデイ13
(72)発明者 ミニヤニ，セルジユ
フランス国エフ―92290シヤトネ―マラブ
リ・アベニユードロビンソン14
(72)発明者 リベイユ，イブ
フランス国エフ―91360ビルモワソン―シ
ユール―オルジユ・プラスデアルエツト７