HUT74678A - Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same - Google Patents

Description

PÉLDÁNY

Imidazo[1,2-a]pirazin-4-on-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

RHONE-POULENC RORER S. A., ANTONY, FRANCIAORSZÁG

A bejelentés napja: 1994. 07. 11. Elsőbbsége: 1993. 07. 16. (93/08754) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00866 A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02601 /

A találmány tárgyát '(I) általános képletü vegyületek — ahol R =C=R3, =C(R4)R5 vagy =CH-Rg általános képletü csoport; R]_ és R2 hidrogén-, halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-csoport, -NH-CO-NH-Ar vagy -N=CH-N(alk)alk¹ általános képletü csoport, nitro-, ciano-, fenil-, imidazolil- vagy szulfocsoport; R3 oxigénatom, =N-OH csoport, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletü csoport; R4 alkilcsoport, -alk-Het vagy alk-Ar általános képletü csoport; R5 alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport; vagy =C(R4)Rg egy cikloalkilcsoport; Rg hidroxi-, alkilcsoport, -NRgRg, -alk-OH, -alk-NRgRg, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport; R7 hidroxi-, alkil-, fenilcsoport, -alk-Ar, -alk-Het, -NR4QR44 általános képletü csoport vagy heterogyúrű; Rg és Rg alkilcsoport, vagy Rg hidrogénatom, Rg hidrogénatom, alkilcsoport, -COR^# -CSR3Q ^va9Y -SO2R13 általános képletü csoport; Rj_q és Rj_i alkil- vagy ciklo-alkilcsoport; R12 alkil-, cikoalkil-, fenilcsoport, -COO-alk, -CH₂-COOX, -CH₂-NH₂, -NH-alk, -NH₂, -NH-Ar vagy NH-Het általános ·· · ···· · · ·· • ··· ·· ·· · • · · · · · képletü csoport; R13 alkil- vagy fenilcsoport; R3Q -NH2 csoport, -NH-alk, -NH-Ar, vagy -NH-Het általános képletü csoport; vagy R =CH-Rg általános képletü csoport, Rg jelentése 2-imidazolil-metil-csoport; és R]_ és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom — és sóik, előállításuk és ezeket tartalmazó, AMPA és NMDA receptor antagonistákként használható gyógyszerkészítmények képezik.

fl·

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

61.577/BE

S.ü.G. & K.

Nemzetközi

Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest. Andrássy út 113.

Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

Imidazo [l,2-a]pirazin-4-on-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR

Feltalálók:

ALOUP Jean-Claude, VILLENEUVE-LE-ROI,

AUDIAU Francois, CHARENTON-LE-PONT,

FR

FR

DAMOUR Dominique, PARIS,

FR

GENEVOIS-BORELLA Arielle, THIAIS,

FR

JIMONET Patrick,

VILLEPREUX,

FR

MIGNANI Serge,

CHATENAY-MALABRY,

FR

RIBEIL Yves,

VILLEMOISSON-SUR-ORGE, FR

A bejelentés napja: 1994.07.11.

Elsőbbsége: 1993.07.16. (93/08754) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00866

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/02601

V

A találmány tárgyát (I) általános képletü vegyületek, sóik, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.

Az (I) általános képletben vagy

R jelentése =C=R3, =C(R4)R5 vagy =CH-Rg általános képletü csoport;

R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-csoport, -NH-CO-NH-Ar vagy -N=CH-N(alk)alk' általános képletü csoport, nitro-, ciano-, fenil- imidazolil- vagy szulfocsoport;

R3 jelentése oxigénatom, hidroxi-imino-csoport, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletü csoport;

R4 jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport;

R5 jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport; vagy

R4 és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek;

Rg jelentése hidroxicsoport, 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -NRgRg, -alk-OH, -alk-NRgRg, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport;

R7 jelentése hidroxi-, alkil-, fenilcsoport, -alk-Ar, -alk-Het, -NR^qRh általános képletü csoport vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen he-

V terogyűrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom, és R9 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -COR12, -CSR3Q vagy -SO2R13 általános képletú csoport;

Ryg és R]_i jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkil- vagy cikoalkilcsoport;

R12 jelentése alkil-, cikoalkil-, fenilcsoport, -COO-alk, -CH₂-COOX, -CH₂-NH₂, -NH-alk, -NH₂, -NH-Ar vagy NH-Het általános képletú csoport;

Rj_3 jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

Rgg jelentése -NH-alk, -NH-Ar, általános képletú csoport, -NH₂ csoport vagy -NH-Het általános képletú csoport;

alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

alk' jelentése alkilcsoport;

X jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

Ar jelentése fenilcsoport; és

Hét jelentése mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyúrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

vagy

R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg jelentése 2-imidazolil-metil-csoport, és R]_ és R₂ mindegyikének jelentése hidrogénatom.

V

A fenti és későbbi definíciókban — hacsak másképp nem jelöljük — az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei egyenes vagy elágazó láncúak és 1-4 szénatomosak, az acilcsoportok 2-4 szénatomosak, a cikoalkilcsoportok 3-6 szénatomosak, a halogénatom pedig fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A fent említett heterogyűrűk előnyösen piridil-, furil-, kinolil- pirazinil- vagy piperidilgyúrűt jelentenek.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletú csoport, E és Z izomereket képeznek. Ezek az izomerek valamint keverékeik is a találmány oltalmi körébe tartoznak .

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az olyan (I) általános képletü vegyületek enantiomerjei és diasztereomerjei, amelyek képletében R jelentése =C(R4)R5 általános képletú csoport — amelyben R4 jelentése R5~étől eltérő — vagy =CH-Rg általános képletú csoport.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletú csoport — amelyben R3 egy oxigénatomot jelent — az olyan megfelelő (I) általános képletú vegyület hidrolízisével állítjuk elő, amelynek képletében R jelentése =C=R3 általános képletú csoport, amelyben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport csoport.

Ezt a reakciót általában vizes közegben, a reakcióelegy forráspontján, valamilyen savval hajtjuk végre. Savként előnyösen sósavat használunk.

*

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy alkil-nitrittel reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, egy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (II) általános képletü vegyületeket egy (III) általános képletü vegyület — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R14 jelentése alkilcsoport, és Hal jelentése halogén-, előnyösen brómatom — dezalkilezésével és sójából történő felszabadításával állítjuk elő.

Ezt a reakciót előnyösen imidazol jelenlétében, 100 és 200°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (III) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet — amely képletben R^ jelentése a (III) általános képletnél megadott — egy, a 2-es helyen halogénezett (V) általános képletü indanon-származékkal — amely képletben R^ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, 50 és 150°C közötti, előnyösen 115°C-os hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (IV) általános képletü vegyületeket a D.D. Davey [J. Org. Chem., 52., 4379 (1987)] által leírt módszer alkalmazásával vagy • ·

- 6 adaptálásával állíthatjuk elő.

A 2-es helyen halogénezett (V) általános képletü indanonszármazékokat az M. Olivier és munkatársai [Bull. Soc. Chim. Frane, 3092 (1973)] által valamint a 2,640,358 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

A (II) általános képletü vegyületeket egy (VI) általános képletü vegyület — amely képletben és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — ciklizálásával is előállíthatjuk.

A ciklizálást általában vizes vagy ecetsavas oldatban, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, egy savval, például sósavval hajtjuk végre.

A (VI) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletü vegyületet — amelyben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — ammóniával reagáltatunk.

A reakciót általában inért oldószerben, például valamilyen alkoholban, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, egy savval, például sósavval hajtjuk végre.

A (VII) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletü vegyületet — amelyben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és Hal jelentése halogén-, előnyösen brómatom — etil-2-imidazol-karboxiláttal reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen a reakcióelegy megolvasztásával vagy valamilyen inért oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, egy aromás szénhidrogénben — például to luolban — vagy dimetil-formamidban, adott esetben valamilyen bázis, például egy alkálifém-hidrid — így például nátrium-hidrid — jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az etil-2-imidazol-karboxilátot az US 3600399 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R3 egy =NO-alk-COOX általános képletü csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R jelentése olyan =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R3 hidroxi-imino-csoportot jelent, egy Ha-l-alk-COOX általános képletü vegyülettel — amely képletben Hal jelentése halogénatom, alk jelentése alkilcsoport, és X jelentése alkilcsoport — reagáltatunk, majd adott esetben a karboxicsoportot trifluor-ecetsawal felszabadítjuk.

Ezt a reakciót valamilyen inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, előnyösen valamilyen bázis, például egy alkálifém-hidrid — így például nátrium-hidrid — jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A trifluor-ecetsavas kezelést 5°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és ebben R3 olyan =CH-R7 általános képletü csoportot jelent, amelyben R7 jelentése hidroxicsoport, a megfelelő olyan (I) általános kép* w

letű vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyben R7 jelentése -NRiqRji általános képletú csoport.

A hidrolízist általában vizes közegben, egy savval, például sósavval, 20 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletú csoport, és ebben R3 olyan =CH-R7 általános képletú csoportot jelent, amelyben R7 jelentése -NRiqRh általános képletú csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy (VIII) általános képletú vegyülettel — amely képletben R15 és R]_7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy -NR]_qR]_i általános képletú csoport, és R]_g jelentése egy alkoxi-, például terc-butoxi-csoport, vagy pedig R15, R]_6 és R]_7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy-egy ~NR]_qR]_]_ általános képletú csoportot jelent — reagáltatunk.

A reakciót általában inért oldószerben, például dimetil-formamidban, 20 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (VIII) általános képletú vegyületeket a H. Bredereck [Liebigs Ann. Chem.,762, 62 (1972)] által leírt módon állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletú csoport, és ebben R3 olyan =CH-R7 általános képletú csoportot jelent, amelyben R7 jelentése egy alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelenté se az (I) általános képletnél megadott — egy (IX) általános képletú aldehiddel — amely képletben R^g jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport — reagáltatunk.

A reakciót általában vagy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, 1,2-dimetoxi-etánban, valamilyen alkoholban — mint metanol vagy etanol — vagy ilyen oldószerek keverékében, egy bázis, például nátrium- vagy kálium-hidoxid vagy egy erős szerves bázis, például 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én jelenlétében 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, vagy dimetil-szulfoxidban, egy alkálifém-hidrid — így például nátrium-hidrid — jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten, vagy pedig (tetrabutil-ammónium)-bromid és egy bázis, például egy alkálifém-hidroxid — így nátrium- vagy kálium-hidoxid — jelenlétében dimetil-szulfoxidban, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (IX) általános képletú vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, vagy a H. Rutner és munkatársai [J. Org. Chem., 28, 1898 (1963)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával előállíthatok. Ezek a vegyületek előállíthatok továbbá a) a megfelelő alkoholok oxidálásával (kénsavas közegben kálium-kromáttal, piridinben króm-trioxiddal vagy egy klórozott oldószerben, például metilén-dikloridban mangán-dioxiddal) 20°C körüli hőmérsékleten, vagy dimetil-szulfoxid és CICO-COCI alkalmazásával a D. Swern és munkatársai [J. Org. Chem., 44 , 4148 (1979)] által leírt módon; b) a megfelelő karbonsav redukálásával (inért oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 25°C

V közötti hőmérsékleten lítium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel); c) a megfelelő észter redukálásával (inért oldószerben, például toluolban -70 és 25°C közötti hőmérsékleten izobutil-alumínium-hidriddel, vagy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 25°C közötti hőmérsékleten lítium-alumínium-hidriddel) .

A megfelelő HO-alk-Het vagy HO-alk-Ar általános képletü alkoholok a kereskedelemben beszerezhetők, vagy a megfelelő organometallikus vegyületekből kiindulva az N.S. Narasimhan és munkatársai [Tetrahedron Letters, 22, (29) 2797 (1981)]; L.

Estei és munkatársai [J. Hét. Chem., 26, 105 (1989)]; N.S. Narasimhan és munkatársai [Synthesis, 957 (1983)]; vagy az F. Marsais és munkatársai [ [J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával előállíthatok. A heterogyúrűs vegyület vagy benzol szerves lítiumvagy magnézium-vegyületét előnyösen formollal, egy aldehiddel, ketonnal, epoxiddal vagy Hal-alk-OP általános képletü vegyülettel — amely képletben P egy védőcsoportot, például metil-éter-, tetrahidropiranil-éter-, benzil-éter- vagy (trietil-szilil)-éter-csoportot jelent — reagáltatjuk, majd a W. Greene és munkatársai [Protectin Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley and Sons] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával az alkoholos funkciós csoportot felszabadítjuk .

A HO-alk-Het vagy HO-alk-Ar általános képletü alkoholokat úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő karbonsavakat vagy észtereket inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy di• » * ···· · · · · ··· ·· ·· · • « · · · · etil-éterben a reakcióelegy forráspontján lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk.

A H0-(alk)_n-Het általános képletü alkoholok a J.Th. Meyer és munkatársai [Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982)] által leírt módon, Hal-(alk) _n_]_-Het általános képletü vegyületekből kiindulva is előállíthatok. Az utóbbi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy H0-(alk) _n_]_-Het általános képletü vegyületet adott esetben egy inért oldószerben, például metilén-dikloridban, 20 és 40°C közötti hőmérsékleten egy halogénezőszerrel, például egy halogénezett foszforvegyülettel vagy tionil-kloriddal reagáltatunk.

A HOOC-Het, HOOC-alk-Het és HOOC-alk-Ar általános képletü karbonsavak a kereskedelemben beszerezhetők, vagy a megfelelő heterociklusos vegyületekből és klór-benzolból kiindulva előállíthatok az L. Estei és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989)]; N.S. Narasimhan és munkatársai [Synthesis, 957 (1983)]; A. Truck és munkatársai [Synthesis, 881 (1988)]; A.J. Clarké és munkatársai [Tetrahedron Letters, 27, 2373 (1974)]; A.R. Katritzky és munkatársai [Org. Prep. Procedure Int., 2.0 (60, 585 (1988)]; N. Furukawa és munkatársai [Tetrahedron Letters 28 (47) 5845 (1987)]; H. W. Gschwend és munkatársai [Organic Reactions, 26, 1 (1979)] vagy a V. Snieckus [Chem. Rév., 90, 879 (1990)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával. Előnyösen előállítjuk a heterociklusos vegyület vagy a benzol megfelelő organometallikus (például lítium- vagy magnézium- ) -származékát , ezt szén-dioxiddal vagy egy Hal-alk-COOOalk általános képletü vegyülettel — amelyben Hal egy halogénatomot,

alk pedig egy alkilcsoportot jelent — reagáltatjuk, és adott esetben az így kapott vegyületet hidrolizáljuk. A hidrolízist bármilyen, a szakmában ismert és a molekula egyéb részeit nem érintő módszerrel végezhetjük. A reakciót előnyösen vagy savas, például ecetsavas közegben egy savval, például sósavval, 20 és 50°C közötti hőmérsékleten, vagy trifluor-ecetsavval 5°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban egy alkálifém-hidroxid — így nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxid — jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A megfelelő észterek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy savakból előállíthatok oly módon, hogy egy szerves savat az észterező reagensként is szolgáló alkoholban a reakcióelegy forráspontján valamilyen savval, például sósavval vagy kénsavval kezelünk. A Hal-alk-COOOalk általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatok oly módon, hogy egy Hal-alk-Hal általános képletü vegyületet — amely képletben Hal halogénatomot alk pedig alkilcsoportot jelent — víz és alkohol elegyében 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy alkálifém-cianiddal, például nátrium- vagy kálium- cianiddal, majd alkohol jelenlétében 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy savval, például sósavval reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése =C(R₄)R5 általános képletü csoport, amelyben R₄ jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport, és R5 jelentése R₄-ével azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy ·· · ···· ·· ·· « · ·· · · ·· · • · · · · · egy (II) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy (X) általános képletü halogeniddel — amely képletben Rj_g jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport — reagáltatunk.

A reakciót előnyösen egy inért oldószerben — mint például dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán —, egy bázis, például egy alkálifém-hidoxid — így nátrium- vagy kálium-hidoxid — jelenlétében, adott esetben dimetil-szulfoxidban (tetrabutil-ammónium)-bromid jelenlétében, vagy egy alkálifém-hidrid — így például nátrium-hidrid — jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (X) általános képletü halogenidek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a megfelelő alkoholokból kiindulva az R.C. Larock [Comprehensive Organic Transformations, Ed. VCH, 353 (1989)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése =C(R4)R5 általános képletü csoport, amelyben R4 jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport, és R5 jelentése 1-11 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R20 jelentése alkilcsoport, alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport — vagy egy szililezett származékát egy (XII) általános képletü halogeniddel — amely képletben R21 je·· · ···· ·· ·· • · · ·· ·· · • · · · · · lentése 1-11 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport — reagáltatjuk.

A reakciót előnyösen inért oldószerben — mint dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, tetrahidrofurán vagy dioxán —, valamilyen bázis, például egy alkálifém-hidroxid - mint nátriumvagy kálium-hidroxid — jelenlétében, adott esetben dimetil-szulfoxidban (tetrabutil-ammónium)-bromid jelenlétében, vagy egy alkálifém-hidrid — így például nátrium-hidrid — jelenlétében 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a vegyület szililezett származékát használjuk, ezt úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletú vegyületet előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban egy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében 5 és 30°C közötti hőmérsékleten trimetil-klór-szilánnal reagáltatjuk, majd ugyanebben a közegben 5 és 30°C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (XII) általános képletú vegyülettel.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben R jelentése =C(R4.)R5 általános képletú csoport, és ebben R4 jelentése olyan -alk-Het általános képletú csoport, amelyben alk egy etilcsoportot, Hét pedig egy 4-piridil- vagy 2-piridil-csoportot jelent, és R5 jelentése 1-11 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R20 jelentése 1-11 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, szililezett alakban 2- vagy 4-vinil-piridinnel reagáltatunk.

A szililezett származékot általában úgy állítjuk elő, hogy a (XI) általános képletü vegyületet egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, egy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid — 4-5 ekvivalensnyi feleslegének jelenlétében 5 és 30°C közötti hőmérsékleten trimetil-klór-szilánnal reagáltatjuk, majd ugyanebben a közegben, ugyanezen a hőmérsékleten reagáltatjuk a vinil-származékkal.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése =C(R4)R5 általános képletü csoport, és ebben R₄ és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — amely képletben Ry és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy (XIII) általános képletü halogeniddel — amely képletben Hal jelentése halogénatom, és alk jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk.

A reakciót általában dimetil-szulfoxidban, (tetrabutil-ammónium)-bromid és valamilyen bázis, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium-vagy kálium-hidroxid — jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XIII) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a megfelelő dialkoholokből kiindulva az R. C. Larock [Comprehensive Organic Transformations, Ed. VCH, 353 (1989)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletébén R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése hidroxicsoport, a megfelelő olyan (I) általános képlett! vegyületek redukálásával állíthatók elő, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése oxigénatom.

A reakciót előnyösen valamilyen inért oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, nátrium-bór-hidrid jelenlétében 15 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése 2-imidazolil-metil-csoport vagy olyan =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése 2-11 szénatomos alkilcsoport, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport, előállíthatjuk egy (XIV) általános képletü vegyület — amelyben Ry és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R22 jelentése 2-imidazolil-, 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport (amely csoportokban az arilrész egyenes vagy elágazó láncban 1-3 szénatomot tartalmaz), vagy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrús csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz — hidrogénezésével.

Ezt a reakciót előnyösen 1-20 bar nyomású hidrogénnel, valamilyen inért oldószerben, például dimetil-formamidban, ecetsavban, etil-acetátban, egy alkoholban — mint metanol vagy etanol — vagy ilyen oldószerek elegyében, egy hidrogénezési katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium, palládium-hidroxid vagy palládium jelenlétében, az N. Rico és munkatársai [Nouveau Journal de Chimie, 10, X, 25 (1989)] által leírt módon

és 60°C közötti hőmérsékleten, vagy az L.M. Strawn és munkatársai [J. Med. Chem., 32, 2104 (1989)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával végezzük.'Ez utóbbi abból áll, hogy a redukálandó vegyületet vizes, 6 és 7 közötti pH-jú közegben 10°C körüli hőmérsékleten hidroxil-amin-szulfáttal reagáltatjuk.

Az olyan (XIV) általános képletú vegyületket, amelyekben ^r22 jelentése 5-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-imidazolil-csoport, a fentiekben az alacsonyabb homológjaikra [olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyekben R jelentése =C=^R3 általános képletú csoport, és R3 jelentése olyan =CH-R7 általános képletú csoport, amelyben R7 egy alkilcsoportot jelent] leírt módon állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg egy metilcsoportot jelent, olyan megfelelő (I) általános képletú vegyületek redukálásával állítjuk elő, amelyekben R jelentése =C=R3 általános képletú csoport, és R3 jelentése olyan =CH-R7 általános képletú csoport, amelyben R7 jelentése hidroxicsoport vagy -NRiqRj_j_ általános képletú csoport.

Ezt a redukciót előnyösen a fentiekben az olyan (XIV) általános képletü vegyületek redukálására leírt módon hajtjuk végre, amelyekben R₂2 jelentése alkilcsoport.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg egy metoxicsoportot jelent, olyan megfelelő (I) általános képletú vegyületek redukálásával állítjuk elő, amelyekben R jelenté18 se =C=R3 általános képletű csoport, és R3 jelentése olyan =CH-R7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidroxicsoport.

Ezt a redukciót előnyösen egy inért Oldószerben, például egy alkoholban — mint metanol vagy etanol —, valamilyen redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletű csoport, amelyben Rg egy 2-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, olyan megfelelő (XIV) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő, amelyekben Rj_ és R2 jelentése az (I) általános képletletnél megadott, és R22 jelentése egy alk-0-CH2-Ar általános képletű csoport, amelyben alk 1-3 szénatomos.

Ezt a redukciót előnyösen a fentiekben az R22 szubsztituensként alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek redukálására leírt módon hajtjuk végre.

Az olyan (XIV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R22 jelentése egy -alk-0-CH2-Ar általános képletű csoport, amelyben alk 1-3 szénatomos, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy 0HC-alk-0-CH2-Ar általános képletű aldehiddel — amelyben alk 1-3 szénatomos — reagáltatunk.

Ezt a reakciót a fentiekben a (II) általános képletű vegyületek és a (IX) általános képletű aldehidek között lejátszódó reakcióra megadott körülmények között hajtjuk végre.

Az 0HC-alk-0-CH2-Ar általános képletű aldehideket — amelyekben alk 1-3 szénatomos — a P. Schorigin és munkatársai [Chem. Bér., 68., 838 (1935)] valamint az A. Gaiffe és munkatársai [C. R. Acad. Se. Paris, Ser. C, 266, 1379 (1968)] által leírt módon állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletű csoport, amelyben Rg egy 2-4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy olyan megfelelő (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R22 jelentése -alk-COOH általános képletű csoport, (C0Cl)2-vel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dioxánban vagy kloroformban hajtjuk végre. A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, 10 és 20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R20 je^_ lentése egy -alk-COOH általános képletű csoport, egy olyan (XIV) általános képletű vegyület redukciójával állítjuk elő, amelyben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadott, és R22 jelentése 1-3 szénatomos alk csoportot tartalmazó -alk-COO-alk általános képletű csoport vagy -COOalk általános képletű csoport, amelyekben alk jelentése alkilcsoport, majd az így kapott észtert hidrolizáljuk.

A redukciót az R22 szubsztituensként alkilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek redukciójára a fentiekben leírt körülmények között végezzük. A hidrolízist végezhetjük bármely ismert módszerrel, előnyösen egy savval, például sósav20 val, egy inért oldószerben, például dimetil-szulfoxid és valamilyen éter, például dietil-éter elegyében, 10 és 30°C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (XIV) általános képletü vegyületeket, amelyekben R]_ és R₂ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R₂₂ jelentése egy alk-O-CH₂-Ar általános képletü csoport, amelyben alk 1-3 szénatomos, egy OHC-alk(1-3C)-COO-alk általános képletü vegyületet alkalmazásával az olyan (XIV) általános képletü vegyületekkel analóg módon állítjuk elő, amelyekben R₂₂ jelentése alkilcsoport.

Az olyan (XIV) általános képletü vegyületeket, amelyekben és R₂ jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R₂₂ jelentése egy -COO-alk általános képletü csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (II) általános képletü vegyületet, amelyben Rg és R₂ jelentése az (I) általános képletü vegyületnél megadott, egy inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, egy alkálifém-hidrid jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten egy alkil-glioxaláttal reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg általános képletü csoportot, és ebben Rg és Rg egy-egy hidrogénatomot jelent, egy olyan megfelelő (I) általános képletü vegyület hidrolízisével állíthatjuk elő, amelyben R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg általános képletü csoportot, és ebben Rg hidrogénatomot, Rg pedig egy -COR]_₂ általános képletü csoportot, és ezen belül R]_₂ egy alkilcsoportot jelent.

A hidrolízist általában vizes közegben, a reakcióelegy forráspontján egy savval, például sósavval hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg általános képletü csoportot, és ebben Rg és Rg egy-egy hidrogénatomot jelent, egy olyan megfelelő (I) általános képletü vegyület redukálásával is előállíthatjuk, amelyben R jelentése =C=Rg általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport.

Ezt a redukciót egy alkoholos, például etanolos közegben cinkkel, ammónium-acetát és 28 %-os ammónia jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg általános képletü csoportot, és ebben Rg egy hidrogénatomot Rg pedig egy -COR12 általános képletü csoportot, és ezen belül R12 W alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, egy redukálószer jelenlétében egy (XV) általános képletü savval — amely képletben R24 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában 50 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, redukálószerként előnyösen cinket alkalmazunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg' vagy -alk-NRgRg általános képletü csoportot jelent, ·· <······ ·· ···· ····· • · · · · · és ebben Rg és R9 jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkilcsoport; vagy Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése alkilcsoport, -COR42 vagy -SO2R13 általános képletü csoport, és ezen belül R]_2 egy alkil-, cikloalkil-, fenil-, -COO-alk vagy -CH2-COOX általános képletü csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyűletet, amelyben Rg és Rg egy-egy hidrogénatomot jelent, vagy Rg hidrogénatomot, Rg pedig alkilcsoportot jelent, egy (XVI) általános képletü halogeniddel — amely képletben R27 jelentése -C0R]_2 vagy -SO2R13 általános képletü csoport, és ezen belül R42 ^e9Y alkil-, cikloalkil-, fenil-, -COO-alk vagy -CH2-COOX általános képletü csoportot jelent, ahol R]_3 jelentése az (I) általános képletü vegyületnél megadott — reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban egy bázis, például egy tercier amin — mint trietil-amin —, egy aromás amin — például piridin — vagy egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — jelenlétében, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XVI) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, illetve azok, amelyekben R27 jelentése -COR12 általános képletü csoport, a megfelelő karbonsavakból kiindulva előállíthatok a B.Helferich és munkatársai [Org. Synth., I, 147] és J. Gason [Org. Synth., III, 169] által leírt módon, azok pedig, amelyekben R27 jelentése -SO2R13 általános képletü csoport, előállíthatok a Hoüben-Weyl 9. kötetében [390 és 564 •· · ···· · · ·· • · · · ·· ·· · • · · · · · (1955)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg egy -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletú csoportot jelent, és ebben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -COR₁2 vagy -CSR3Q általános képletú csoport, és ezen belül R^2 és R30 jelentése -NH-alk, -NH2, -NH-Ar vagy -NH-Het általános képletú csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletú vegyületet, amelyben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, egy R2g-N=C=R3i általános képletú vegyülettel — amely képletben R2g jelentése trimetil-szilil-, benzoil-, alkil-, fenil- vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrús csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz, és R31 jelentése oxigén- vagy kénatom — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben hidrolizáljuk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha R]_2 és R3Q aminocsoportot jelent, akkor a fenti reakció után az előzőleg kapott, szilil- vagy benzoilcsoporttal ellátott vegyületet vízzel vagy egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — vizes oldatával 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hidrolizáljuk.

Az R28^-n=C=R31 általános képletú vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatok a megfelelő primer ·· · ···· ·· · · • ··· ·· · · · • · ♦ · · · aminból foszgénnel vagy tio-foszgénnel az R. L. Shriner és munkatársai [Org. Synth., II, 453] és G.M. Dyson [Org. Synth., I, 165]; R.J. Slocompie és munkatársai [J. Arti. Chem. Soc. , 72, 1888 (1950)] és S. Patai [The chemistry of cyanates and their thio derivates, John Wiley and Sons, 619 és 819 (1977)] által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával. A megfelelő primer aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók, illetve azok, amelyekben R2g egy Hét csoportot jelent, előállíthatok a B.A. Tertov és munkatársai [Khim. Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972)] és R.C. Larock [Comprehensive Organic Transformations, Ed. VCH, 399] által leírt módon, ami abból áll, hogy a szóbanforgó heterogyűrű szerves lítium- vagy magnézium-vegyületét ecetsav, NH2OCH3, N3CH2S1(CH3)3 vagy (PhO)2?ON3 általános képletű vegyület jelenlétében PI1N3 általános képletü vegyülettel reagáltatjuk. A szerves lítium- vagy magnézium-vegyületek a D. L. Comins és munkatársai [J. Org. Chem., 52 104 (1987)]; N. Furukawa és munkatársai [Tetrahedron Letters 28 (47) 5845 (1987)]; A. R. Katritzky és munkatársai [Org. Prep. Procedure Int., 20 (.60., 585 (1988)]; A.J. Clarké és munkatársai [Tetrahedron Letters, 27, 2373 (1974)]; valamint a H.W. Gschwend és munkatársai [Organic Reactions, 26., 1 (1979)] által leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoportot jelent, és ebben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -COR12 általános képletü csoport, és ezen belül Rj_2 jelentése amino-metil• ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· · · ···· · ·

- 25 -csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet, amelyben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, egy HOOC-CH2-NH-R29 általános képletü savval — amely képletben R29 egy aminovédő, például terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, hidroxi-benzotriazol, 3 -[(dimetil-amino)-propil]-1-etil-karbodiimid és egy szerves bázis, például egy trialkil-amin — mint trietil-amin — jelenlétében, 0 és 5°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A hidrolízist általában trifluor-ecetsawal, 20°C körüli hőmérsékleten végezzük.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy (XVII) általános képletü halogeniddel — amely képletben R25 egy -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoportot jelent — reagáltatunk.

Ezt a reakciót előnyösen egy inért oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben egy hidroxi-bázis, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium- vagy kálium-hidroxid — és adott esetben (tetrabutil-ammónium)-bromid vagy egy alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, 20°C körüli hőmérséklet hőmérsékleten hajtjuk végre.

»· · ···· « · · · ···· ····· • · · · « ·

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg egy -alk-NRgRg általános képletú csoportot jelent, és ebben Rg és Rg jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és alk jelentése alkilcsoport — nátrium-hidroxiddal és brőmmal reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában vizes közegben, 20 és 70°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XVIII) általános képletú vegyületek előállítására egy (XIX) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és R2g jelentése alkoxicsoport — ammóniával reagáltatunk.

Ezt a reakciót általában inért oldószerben, például valamilyen alkoholban, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XI) általános képletú vegyületeket (XX) általános képletú vegyületek — amely képletben R]_ és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R26 jelentése alkoxicsoport, és alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — hidrogénezésével állítjuk elő.

Ezt a redukciót analóg módon végezzük az olyan (XIV) általános képletú vegyületek redukálásával, amelyekben R22 jelentése alkilcsoport.

A (XX) általános képletú vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletú vegyületet egy (XXI) általános képletú vegyülettel — amely képletben R2g jelentése alkoxicsoport, és alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk .

- 27 Ezt a reakciót általában vagy egy inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, 1,2-dimetoxi-etánban, valamilyen alkoholban — mint metanol vagy etanol — vagy ilyen oldószerek elegyében, egy bázis, — például nátrium- vagy kálium-hidroxid — vagy egy erős szerves bázis, például 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-én jelenlétében 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, vagy dimetil-szulfoxidban, egy alkálifém-, például nátrium-hidrid jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten, vagy dimetil-szulfoxidban, (tetrabutil-ammónium) -bromid és valamilyen bázis, például egy alkálifém-hidroxid — mint nátrium-vagy kálium-hidroxid — jelenlétében, 10 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (XXI) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a megfelelő alkoholokból kiindulva az R. C. Larock [Comprehensive Organic Transformations, Ed. VCH, 612 (1989)] által leírt módon előállíthatok. A megfelelő alkoholokat a H.C. Brown [J. Org. Chem., 31, 485 (1966) által leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoportot jelent, és ebben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése pedig alkilcsoport, egy megfelelő (XI) általános képletü vegyület — amely képletben R^ és R2 jelentése az (I) általános képletlétnél megadott, és R20 jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoport, ebben Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése -CHO vagy -COR]_2 általános képletü csoport, amelyben R^2 jelentése • · · ···· « · · · ··· ·· · · · • « · · · · alkil- vagy cikloalkilcsoport — redukálásával állítjuk elő.

Ezt a redukciót általában egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, diborán jelenlétében, 'a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.

Az olyan (XI) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében Rj_ és R2 jelentése az (I) általános képlet létnél megadott, és R20 jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoport, ebben Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése -CHO általános képletü csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amely képletben R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoportot jelent, és ebben Rg és Rg jelentése egy-egy hidrogénatom — 0 és 60°C közötti hőmérsékleten, adott esetben vízmentes nátrium-acetát jelenlétében egy CH3-COOCHO képletü vegyületttel reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében

R jelentése =C(R4)Rg általános képletü csoport, amelyben R4 és/vagy R5 jelentése egy -alk-Het általános képletü csoport, vagy

R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -alk-Het általános képletü csoportot, és ebben Hét egy piperidilgyűrűt jelent, egy megfelelő (I) általános képletü vegyület — amely képletben

R jelentése =C(R4)R5 általános képletü csoport, amelyben R4 és/vagy R5 jelentése egy -alk-Het általános képletü csoport, vagy

R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg egy -alk-Het általános képletü csoportot, és ebben Hét egy piperidilgyűrút jelent — hidrogénezésével is előállíthatjuk.

Ezt a redukciót általában 1 - 100 bar nyomású hidrogénnel, valamilyen inért oldószerben, például dimetil-formamidban, ecetsavban, etil-acetátban, egy alkoholban — mint metanol vagy etanol — vagy ilyen oldószerek elegyében, egy hidrogénezési katalizátor, például platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében, 25 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti fent leírt eljárások végrehajtásához szükséges lehet védőcsoportok, például aminovédő csoportok bevitele a másodlagos reakciók elkerülésére. Ezek olyan csoportok, amelyek a molekula egyéb részeinek sérelme nélkül eltávolíthatók. Az aminocsoportok védőcsoportjai között említhetjük a terc-butil- vagy metil-karbamátokat, amelyek jód-metil-szilánnal regenerálhatok. Más használható védőcsoportok leírása megtalálható az alábbi szakirodalmi helyen: W. Greene és munkatársai [Protectin Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley and Sons].

Az (I) általános képletü vegyületek ismert módszerekkel, például kristályosítással, kromatográfiával vagy extrakcióval tisztíthatok.

Az olyan (I) általános képletü vegyületek enantiomerjeit, amelyekben R jelentése =C(R4)R5 általános képletü csoport - és ebben R4 és R5 egymástól különböző jelentésű —, vagy =CH-Rg általános képletü csoport, megkaphatjuk a racemátok szétválasztásával, például a W.H. Prickle és munkatársai [Asymetric syntheI

- 30 sis, vol 1, Academic Press (1983)] által leírt királis oszlopkromatográfiával, vagy királis prekurzorokból kiinduló szintézissel.

Az olyan (I) általános képletú vegyületek diasztereomerjelt, amelyekben R jelentése =C(R4)R5 általános képletú csoport — és ebben R4 és R5 egymástól különböző jelentésű —, vagy egy vagy több királis szénatomot tartalmazó =CH-Rg általános képletú csoport, a ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk szét.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek egy bázisos csoportot tartalmaznak, adott esetben egy szerves oldószerben, például valamilyen alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben egy szervetlen vagy szerves savval sóvá alakíthatjuk.

Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyek egy savas csoportot tartalmaznak, adott esetben szerves nitrogénbázisokat akalmazó ismert módszerekkel fémsókká vagy addíciós sókká alakíthatók. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletú vegyületet valamilyen oldószerben egy fémes (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-) bázissal, ammóniával, valamilyen aminnal vagy egy aminsóval reagáltatunk.

Ezek a sók szintén találmány oltalmi körébe tartoznak.

A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a szervetlen vagy szerves savakkal — mint ecetsav, propionsav, borostyánkősav, benzoesav, fumársav, maleinsav, oxálsav, metánszulfonsav, izetionsav, teofillin-ecetsav, szalicilsav, metilén-bisz(β-οχί-naftoesav), sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav —, az alká31 lifémekkel — mint (nátrium, kálium, lítium), — alkáliföldfémekkel — mint kalcium, magnézium) —, az ammőniumsókkal, szerves nitrogénbázisokkal — mint etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, cholin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glükamin — képzett sók.

Az (I) általános képletú vegyületek farmakológiailag értékes tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek a kviszkalát-receptor néven is ismert a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) receptor antgonistái.

Ezen kívül (I) az általános képletú vegyületek az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor nem-kompetitív antgonistái, közelebbről az NMDA receptor glicin moduláló helyeihez kötődni képes ligandok.

Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók az agyérrendszeri katasztrófák, szívmegállás, artériás hipotenzió, szív- vagy tüdősebészeti beavatkozás vagy súlyos hipoglikémia következtében fellépő ischaemia minden — fokális vagy globális — fajtájának kezelésére vagy megelőzésére; perinatális eredetű, vagy vízbefúlás vagy cerebrospinális (agy- és gerinc-) sérülés következtében fellépő hipoxia hatásainak kezelésére; neurodegeneratív betegségek, Huntington-chorea, Alzheimer-kór, lateralsclerosis amyotrophica (izomsorvadással járó lateralsclerosis), pontocerebellaris atrophia, Parkinson-kór kezelésére vagy előrehaladásának megelőzésére. A vegyületek felhasználhatók továbbá epileptogén és/vagy konvulzív manifesztációkkal szemben, cerebrális vagy spinális sérülések valamint a belső fül [R. Pujol és munkatársai, Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] vagy a retina degene·« · · · · · ·· ·· ·«· ·· ·· · rálódása következtében fellépő károsodások [J.L. Monsinger és munkatársai, Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)], szorongás [Kehne és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)], depresszió [Trullas és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], szkizofrénia [Reynolds, Tips, 13 , 116 (1992)], Tourette-szindróma, hepatitiszes encephalopathia kezelésére, fájdalomcsillapításra [Dickenson és munkatársai, Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)], gyulladáscsökkentőként [Sluta és munkatársai, Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], étvágyjavító szerként [Sorrels és munkatársai, Brain Rés., 572, 265 (1992), hányinger és migrén ellenes szerként, neurotoxinok vagy más NMDA receptor antagonisták által okozott mérgezések, valamint vírusbetegségekkel — mint például AIDS [Lipton és munkatársai, Neuron, 7, 111 (1991)], veszettség, kanyaró és tetanusz [Bagetta és munkatársai, Br., J. Pharmacol., 101, 776 (1990)] — kapcsolatos neurológiai panaszok kezelésére. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek drog- és alkoholelvonási tünetek megelőzésére, valamint kábítószerekhez való hozzászokás és függőség kialaulásának gátlására is használhatók. A vegyületek használhatók továbbá mitokondriális anomáliák, például mitokondriális myopathia, a Leber-szindróma, a Wernaicke-féle encephalopathia, a Rett-szindróma, a homocisztinémia, hiperprolinémia, hidroxi-amino-vajsav-aciduria, a Lead-féle encephalopathia, és a szulfit-oxidáz-hiány kezelésére .

Az (I) általános képletü vegyületeknek az AMPA receptorral szemben mutatott affinitását úgy határoztuk meg, hogy a Honore és munkatársai [Neuroscience letters, 54., 27 (1985)] által leírt

módon vizsgáltuk a [³H]-AMPA-nak patkány agykéreg membránokhoz való specifikus kötődésének antagonizálását. A [³H]-AMPA-t 0,2 mg protein jelenlétében, 10 mM kálium-'dihidrogén-foszfátot és 100 mM kálium-tiocianátot tartalmazó pufferben (pH = 7,5) 30 percig 4°C-on inkubáltuk. A nemspecifikus kötődést 1 mM L-glutamát jelenlétében határoztuk meg. A megkötött radioaktív anyagot Pharmacia (Printed Filtermate A) szűrővel választottuk el. A találmány szerinti vegyületek inhibiáló aktivitása általában kisebb, mint 100 μΜ.

Az (I) általános képletü vegyületeknek az NMDA receptorhoz kötött glicin-hely felé irányuló affinitását úgy határoztuk meg, hogy a T. Canton és munkatársai [J. Pharmacol., 44, 812 (1992)] által leírt módon vizsgáltuk a [³H]-DCKA-nak (6,8-diklór-kinurénsav) patkány agykéreg membránokhoz való specifikus kötődésének antagonizálását. E célból 20 nM [³H]-DCKA-t 0,1 mg protein jelenlétében 50 mM HEPES (N-[2-(hidroxi-etil)]-piperazin-N'-2-etánszulfonsav} pufferben (pH = 7,5) 30 percig 4°C-on inkubáltunk. A nemspecifikus kötődést 1 mM glicin jelenlétében határoztuk meg. A megkötött radioaktív anyagot Whatman GF/B szűrővel választottuk el. A találmány szerinti vegyületek inhibiáló aktivitása 100 μΜ vagy kisebb.

Az (I) általános képletü vegyületek kevéssé toxikusak, egereknek intraperitoneálisan beadva LD5Q értékük nagyobb mint 50 mg/kg.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben vagy

R jelentése =C=R3, =C(R₄)R5 vagy =CH-Rg' általános képletü csoport;

»« · ···· · · · · • ··· ·· · · · • · · · · · • · · * · » ·

- 34 Rj, és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R3 jelentése oxigénatom, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletú csoport;

R4 jelentése alkilcsoport vagy -alk-Ar általános képletú csoport;

R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-11 szénatomos alkilcsoport, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletú csoport; vagy

R4 és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek;

Rg jelentése hidroxicsoport, 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -NRgRg, -alk-NRgRg, -alk-OH, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletú csoport;

R7 jelentése hidroxicsoport, -NRiqRh általános képletú csoport vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

Rg jelentése hidrogénatom;

R9 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -COR12 vagy -SO2R13 általános képletú csoport;

Rj_q és Rji jelentése jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkil- vagy cikoalkilcsoport;

R]_3 jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

X jelentése alkilcsoport; és

Hét jelentése mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy ·«** · • · 9 · • · · • · · · · · « · « · 9 9 *

- 35 több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz; vagy

R jelentése 2-imidazolil-metil-csoport; és

R]_ és R2 egy-egy hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek a következők:

- 10-hidroxi-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-[E-(dimetil-amino)-metilén]-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10,10-dimetil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- spiro[5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklopropan]-4-on,

- spiro[5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1¹-ciklopentan]-4-on,

- 10-metil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10,10-dibenzil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-furil-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4 -on,

- 10-(4-piridil-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(4-piridil-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on, • · · 9 99 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 99 · 9 · « 99

- 10-(fenil-propil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10 - (3-piridil-metilén) -5H, 10H-imidazo [1 ,'2-a] indeno [1,2 - e] pirazin-4-on,

- 10-(3-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-imidazolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- terc-butil-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-10-ilidén)]-amino-oxi-acetát,

- 10-izobutil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- (4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10-ilidén)-

-amino-oxi-ecetsav,

- 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pi-

-razin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(3-fenil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(3-metil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10 -izobutiramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4

-on,

- 10-amino-7-klór-5Η,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzolszulfonamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-pirazinil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(2-pirazinil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzil-7-klór-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-

-on,

- 7-klór-10-(3-fenil-ureido)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-hidroxi-etil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 7-klór-10-(metil-amino)-5H,1OH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-benzil-10-metil-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-

-4-on,

- 10-metil-10-(4-piridil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-

-e]pirazin-4-on,

- 10 -(4-piperidil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4,10-dion,

- 10-benzil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-hexil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10-[2-(4-piridinil-etil)]-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4 -on .

• «

Az AMPA recepptorral szemben különösen jelentősek az alábbi vegyületek:

- 10-hidroxi-5H, 10H-imidazo [1,2-a] indeno [1·, 2-e] pirazin-4-on,

- 10-acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-[E-(dimetil-amino)-metilén]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10,10-dimetil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- spiro[5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-10:1'-ciklo-

-ropan]-4-on,

- spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklo- pentan]-4-on,

- 10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(2-furil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10 -(4-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pira- zin-4 -on,

- 10-(4-piridil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pira- zin-4 -on,

- 10-(fenil-propil)-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(3-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pi- razin-4-on, •· * ···· ·· ·· • «·· · · «· · • · · · · « • · · · · » t

- 10-(3-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pira- zin-4 -on,

- 10-(2-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-imidazolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-izobutil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- (4-OXO-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-10-ilidén)-

-amino-oxi-ecetsav,

- 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-(3-metil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-izobutiramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-

-on,

- 10-amino-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzolszulfonamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-metil-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-pirazinil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(2-pirazinil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pi- razin-4-on,

7-klór-10-(metil-amino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pira zin-4 -on, • ·

- 10-metil-10-(4-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-

-e]pirazin-4-on,

- 10-(4-piperidil-metil)-5H,10H-imidazo[1/2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzil-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-

-on,

- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4,10-dión,

- 10-(3-fenil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 7-klór-10-(3-metil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10-[2-(4-piridil)-etil]-5H,10H-imidazo[1,2-a]inde- no [1 , 2-e] pirazin-4-on.

A glicinmoduláló hellyel szemben különösen jelentősek az alábbi vegyületek:

- 10-hidroxi-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-[E-(dimetil-amino)-metilén]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10,10-dimetil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklopropan]-4-on,

- spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1¹-ciklopentan]-4-on, • · ···· ♦ ♦· ·· ···· ··

- 10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-on,

- 10,10-dibenzil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10- (hidroxi-metil) -5H, 10H-imidazo [1,2-a]· indeno [1,2 - e] pirazin-4-on,

- 10-(2-furil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(4-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(fenil-propil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(3-piridil-metil)-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(2-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-imidazolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-izobutil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- (4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10-ilidén)-amino-oxi-ecetsav,

- 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(3-metil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-izobutiramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-

-4-on, • 4 · 4 « « 4 4 4· 4

4 4 4 · 4 · · · • 4 4 · ·· ·»·♦ 444 »4 4444*4

- 10-amino-7-klór-5Η,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzolszulfonilamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-pirazinil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzil-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

7-klór-10-(3-fenil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 7-klór-10-(metil-amino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-benzil-10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10-(4-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-

-e]pirazin-4-on,

- 10-benzil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-hexil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-hidroxi-etil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10- [2-(4-piridinil-etil)]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-on.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.

···· · · · · · « « · · · ·

1. Példa ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendált 1,1 g 5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-önhöz hozzáadunk 0,4 g 80 %-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 10 percig 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,7 g izoamil-nitrilnek 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, azután 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 10 ml desztillált vizet, majd 1 ml ecetsavval megsavanyított 120 g jeges vízbe öntjük, és lecentrifugáljuk. A felülúszó folyadék eltávolítása után a szilárd részt 25 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, 10 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C-on szárítjuk. Az így kapott 1,5 g terméket 100 ml forrásban lévő dimetil-formamidban oldjuk, 0,1 g aktívszenet adunk hozzá, melegen szűrjük, lehűtjük, 800 ml desztillált vízbe öntjük, és lecentrifugáljuk. A szilárd részt 20 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C-on szárítjuk. Az így kapott 0,9 g terméket 20°C-on 75 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, 0,1 g aktívszenet adunk hozzá, és leszűrjük. A szüredéket kétszer, összesen 20 ml dimetil-szulfoxiddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, hozzáadunk 75 ml desztillált vizet, és lecentrifugáljuk. A szilárd részt 25 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 50 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 0,63 g 10-(E-hidroxi-imino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-ont kapunk, amely 300°C fölött megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 7,40 és 7,48 (2t, J = 7 Hz, 2H: -H7 és -H8); 7,60 és 8,-00 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol -H-je); 7,82 és 8,20 (2d, J = 7 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 12,70 és 13,00 (2mf, mindegyik 1H: -NH- és -OH)].

Az 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 4,8 g (3-metil-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinium)-bromidot 30 g imidazolban oldva 24 órán át 160°C-on melegítünk, majd 100°C-ra hűtjük, és keverés közben 75 g jég és 75 g desztillált víz keverékébe öntjük. A szilárd részt leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. Az így kapott 4 g terméket 80 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 20 g szilícium-dioxidot adunk, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 100°C-on szárazra bepároljuk. A keveréket 4,2 cm átmérőjű, 240 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopba töltjük, majd metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluáljuk, miközben 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10-70. frakciókat egyesítjük, hozzáadunk 1,5 g aktívszenet, leszűrjük, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 55°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott terméket 350 ml forrásban lévő metanolban oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktívszenet adunk, melegen szűrjük, csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 40°C-on végzett bepárlással a térfogatát körülbelül 30 ml-re csökkentjük, majd 60 órán át 5°C-on tároljuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 20 ml jeges metanollal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 60°C-on szárítjuk. íly módon 1,1 g 5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-ont kapunk, amely 350°C fölött megolvadás nélkül elbomlik. Rf = 0,77 (szilícium-dioxidon végzett vékonyréteg-kromatográfia, oldószer: metilén-diklorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegye).

A (3-metil-4-oxo-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazinium)-bromidot a következőképpen állítjuk elő: 5 g 1-metil-lH-imidazol-2-karboxamidot és 12 g 85 %-os 2-bróm-indanont 100 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva 28 órán át 115°C-on keverünk, majd 20°C körüli hőmérsékletre hútjük. A szilárd részt szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 20 ml jeges dimetilformamiddal mossuk, és csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson szárítjuk. íly módon 4,8 g (3-metil-4-oxo-5H,lOH-imidazo[1,2 -a]indeno[1,2-e]pirazinium)-bromidot kapunk; NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6 ; δ ppm): 4,13 (s, 2H: -CH2 a 10-en);

4,43 (S, 3H: N⁺ -CH₃); 7,47 (mt, 2H: -H7 és -H8); 7,68 és 7,96 (2d, J = 7,5 Hz, mindegyik ÍH: -H6 és -H9); 8,32 és 8,45 (2d, J = 1 Hz, mindegyik ÍH: az imidazol H-je); 13,60 (mf, ÍH: NH).

Az l-metil-lH-imidazol-2-karboxamidot a D.D. Davey [J. Org. Chem., 52, 4379 (1987)] által leírt módon állítjuk elő.

2, Példa

1,5 g 10-(hidroxi-imino)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont 90 ml körülbelül 5M sósav-oldatban szuszpendálva keverés közben körülbelül 7 órán át forralunk, majd lehűtjük, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 70°C-on szárazra bepárol·· ······· ·· • · * · · * ·· · • · · · · · juk. A kapott 2 g terméket 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 0,1 g aktívszenet adunk, leszűrjük, és a szüredéket háromszor, összesen 30 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, 600 ml desztillált vizet adunk hozzá, és lecentrifugáljuk. A szilárd anyagot 20 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, 20 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Az így kapott 1,13 g terméket 115 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, 0,1 g aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, és a szüredéket kétszer, összesen 30 ml dimetil-szulfoxiddal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, 115 ml desztillált vizet adunk hozzá, és lecentrifugáljuk. A szilárd anyagot 20 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk, ily módon 1 g 5H,10H-imidazo[l,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4,10-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 360°C (bomlással). NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 7,42 és 7,55 (2t, J = 7Hz, 2H: -H7 és -H8); 7,52 és 7,72 (2d, J = 7 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,62 és 8,13 (2d, J = = 1 Hz, mindegyik 1H: az imidazol H-je) ; 13,60 (mf, 1H: -ΝΉ-) .

3. Példa

2,4 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4,10-diont 75 ml metanolban szuszpendálunk, és keverés közben, 25 és 35°C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadunk 0,86 g nátrium-bór-hidridet. 20°C-on 30 percig végzett keverés után a szilárd részt szűréssel elválasztjuk, 10 ml metanollal mossuk, és csők···· ·· ···· » · * · · « · · « · · • · · · · 4 · «··· ·«· *· ·♦·· 44

- 47 kerített (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C-on szárítjuk. Az így kapott 2,3 g terméket 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, 0,1 g aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, és a szüredéket 20 ml dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, és 240 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, kétszer, összesen 40 ml desztillált vízzel, majd 20 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 1,9 g 10-hidroxi-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 290°C (bomlással). NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 5,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH-O-); 6,17 (d, J = = 8,5 Hz, 1H: -OH); 7,33 és 7,41 (2dt, J = 7,5 és 1 Hz, minde-

gyik	1H:	-H7 és	-H8) ;	7,57	és	7,77	(2dd, J =	7,	5 és 1 Hz, mindé-
gyik	1H:	-H6 és	-H9) ;	7,58	és	7,93	(2 széles	s,	mindegyik 1H: az
imidazol	H-je) ;	12,40	(mf,	1H:	: -NH-	) .

4. Példa

5,25 g 10-(E-hidroxi-imino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont és 2,9 g cinkport 100 ml ecetsavban szuszpendálva 2 órán át 80 és 90°C között melegítünk. 100 ml ecetsav hozzáadása után a keveréket leszűrjük, és a szűrletet csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 65°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 3,8 g terméket 100 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, leszűrjük, 10 ml desztillált vízzel és 10 ml acetonnal mossuk, majd csökkentett (10 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C-on szárítjuk. Az így kapott 2 g terméket 60 ml forrásban lévő dimetil-formamidban oldjuk, és 0,1 g aktívszén hozzáadása után az oldatot ·· · ···· ·· ·· ·*·· ····· • · · 4 ·4 • · · · 4 ·· •444 44· 44 4··«44

- 48 melegen leszűrjük. A szüredéket 10 ml forrásban lévő dimetil-formamiddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítve 4 órán át 20°C körüli hőmérsékleten'tároljuk. A kiváló kristályokat leszűrjük, 10 ml dimetil-formamiddal, 10 ml desztillált vízzel, majd 10 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 0,43 g 10-acetamido-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 330°C fölött megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 2,00 (s, 3H:

-CO-CH3); 6,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH-N-); 7,35 és 7,48 (2t, J = = 7,5 és 1 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,48 és 7,85 (2d, J = = 7,5 és 1 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9) ; 7,58 és 7,65 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 8,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NH-CO-CH3); 12,50 (mf, 1H: -NH-).

5. Példa

12,9 g 10-acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 650 ml 2M sósav-oldatban oldva 2 órán át forralunk, majd lehűtjük, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 80°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 14,8 g termékből 4 g-ot 250 ml desztillált vízben oldunk, és az oldatot 16 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat leszűrjük, 25 ml desztillált vízzel, majd 25 ml metanollal mossuk, azután levegőn, 20°C körüli hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 3,5 g terméket 100 ml forrásban lévő metanollal 10 percig keverve szuszpendáljuk, majd lehűtés után 1 órán át 5°C-on tároljuk. Ezután leszűrjük, 20 ml jeges metanollal mossuk, és csökkentett (1 mmHg,

0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 2,1 g 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 240°C körüli hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 5,70 (széles s, 1H: -CH-N+-C1^-); 7,48 és 7,58 (2t, J = 7,5 és 1 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,72 és 7,76 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 7,98 és 8,09 (2d, J = 7Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 9,47 (mf, 3H: N⁺H3C1-); 12,80 (mf, 1H: -NH-).

6. Példa

5,5 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 25°C körüli hőmérsékleten 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 6,3 g terc-butoxi-bisz(dimetil-amino)-metánt. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 500 ml desztillált vízbe öntjük, és ötször, összesen 1,5 liter kloroformmal extraháljuk. Az extráktumokat egyesítjük, 250 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 60°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 4,5 g anyagot 25 ml metanolban szuszpendáljuk, kétszer, összesen 20 ml metanollal mossuk, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C-on szárítjuk. Az így kapott 4,5 g terméket 45 ml forrásban lévő dimetil-formamidban oldjuk, és az oldatot lehűtés után 4 órán át 5°C körüli hőmérsékleten tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük, 10 ml dimetil-formamiddal, majd 10 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 4 g 10-[E-(dimetil-amino)-metilén]-5H,10H50

-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 293°C. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 3,35 [s, 6H: -N(CH₃)₂]; 7,18 és 7,'28 (2dt, J = 7,5 Hz, 2H: -H7 és -H8); 7,48 és 7,92 (2d, J = 7,5 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,63 és 8,50 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol Hje); 8,09 (s, 1H: =CH-N); 12,30 (mf, 1H: -NH-).

7. Példa

1,4 g 10-(dimetil-amino)-metilén-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4-ont 35 ml 5M sósav-oldatban oldva 30 percen át 25°C-os hőmérsékleten keverünk, majd 60 ml desztillált vizet adunk hozzá, és 120 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát— —oldattal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 60 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 1,1 g anyagot 120 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, 120 ml desztillált víz hozzáadása után a kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 10 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 1 g 10-hidroxi-metilén-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk a Z és E izomer 60:40 arányú elegye alakjában, amely amely 290°C körüli hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm) a 60:40 arányú elegyen végzett mérés alapján: 7,20 - 7,40 (mt, 2H: -H7 és -H8);

7,56, 7,64-8,28 és	8,79	(4 széles s, kétszer 1H: az imidazol H-
je); 7,80-8,15	(mt,	2H:	-H6 és -H9); 8,21 és	8,24 (2s, összesen
1H: =CH-O-); 12	,43	(mf,	1H: -NH-).	•

8. Példa g 5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 50 ml dimetil-szulfoxidban oldva 4 g tablettázott nátrium-hidroxiddal és 50 ml (tetrabutil-ammónium)-bromiddal 20°C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd cseppenként hozzáadunk 0,87 ml metil-jodidot, és a keverést további 6 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 300 g jeges vízbe öntjük, a pH-ját 1M sósav-oldattal 1-re állítjuk, és háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, leszűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és rotációs bepárlóban bepároljuk. A kapott 2,8 g fekete olajat 250 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiával, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Az így kapott 0,5 g színezett szilárd anyagot 20 ml acetonnal eldörzsöljük, leszűrjük, 10 ml etil-acetát és 1 ml etanol elegyével mossuk, és 50°C-on szárítjuk. íly módon 0,2 g 5H, 10H-10,10-dimetil-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	71,70	5,21	16,72	6,37
mért:	71,7	5,3	16,4	6,4

9. Példa

1,3 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 2 g tablettázott nátrium-hidroxidot és 32 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot 50 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és 18°C körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,4 ml 1,2-dibróm-etánnak 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a keverést egy éjszakán át 20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet jég és víz 250 ml keverékébe öntjük, 8 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és további 1 óra 30 percen át keverjük. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, és 100 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiával, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. 60°C-on végzett szárítás után 0,45 g spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1¹-ciklopropan]-4-ont kapunk rózsaszín szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	72,28	4,45	16,86	6,42
mért:	71,8	4,4	16,3

10. Példa

A 9. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként

1,1 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 40 ml dimetil-szulfoxidot, 2 g tablettázott nátrium-hidroxidot, 32 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 0,6 ml 1,4-dibróm-butánt alkalmazunk. Ily módon, 80°C-on végzett szárítás után 0,17 g spiro[5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklopentan]-4-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0
számított:	73,63	5,45	15,15	5,77
mért:	73,8	5,8	15,1	6,0

• · · ···· ·· ·· • ··· ·· ·· · • · · ♦ · ·

11. Példa g 10-hidroxi-metilén-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 80 ml dimetil-formamid és 20 ml metanol keverékét 20°C körüli hőmérsékleten, légköri nyomáson 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott 1,25 g bézs színű szilárd anyagot 100 g szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon, 90°C-on végzett szárítás után 0,35 g 10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	70,87	4,67	17,71	6,74
mért:	70,5	4,4	17,4

12. Példa

0,45 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont ml dimetil-szulfoxidban oldunk, és nitrogénatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 60 mg nátrium-hidridet. A keverést még 2 órán át folytatjuk, majd további 66 mg nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 45°C-on melegítjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,25 ml benzil-bromidot. A keverést további 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, a pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk, és háromszor 60 ml kloroform·· · ···· · · · · ···· · · · · · mai extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és rotációs bepárlóban bepároljuk. A 0,78 g fekete szilárd maradékot 70 g szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 0,1 g 10,10-dibenzil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk halványzöld szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 3,63 és 3,85 (2d, J = 14 Hz, mindegyik 2H: -CIHj-Ar); 6,36 (d, J = 7 Hz, 4H: a benzilcsoportok orto-helyzetú H-je); 6,75 - 6,95 (mt, 6H: a benzilcsoportok méta- és para-helyzetű H-je); 7,29 - 7,45 (2t, J = 7,5 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,82 és 8,20 (2 széles s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 7,38 és 8,02 (2d, J = = 7,5 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 11,9 (mf, 1H: -NH-).

13. Példa

0,4 g 10-benzilidén-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 90 ml dimetil-formamid és 10 ml metanol keverékét 20°C körüli hőmérsékleten, 1,9 bar nyomású hidrogénnel 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott 0,37 g barna szilárd anyagot 35 g szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot 5 ml metilén-dikloriddal eldörzsöljük, leszűrjük és 100°C-on szárítjuk, így 0,15 g • ·

- 55 10-benzil-5Η,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk

bézs színű szilárd	anyag alakjában, amelynek olvadáspontja
260°C-nál	magasabb.	Az elemanalízis	eredményei:
	C %	H %	N %	0 %
számított:	76,66	4,82	13,41	5,11
mért:	76,3	4,6	13,4

14. Példa

5,75 g 5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-ont, 10 g tablettázott nátrium-hidroxidot és 125 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot 200 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 3,18 g benzaldehidet, majd a keverést 18 órán át 20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet jég és víz 250 ml keverékébe öntjük, és 100 ml ecetsavval megsavanyítjuk. A képződött szilárd anyagot leszűrjük, és a nyers terméket szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon két, egymást követő kromatográfiával, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 0,13 g 10-benzilidén-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk sárga szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	77,16	4,21	13,50	5,14
mért:	76,7	3,7	13,2

15. Példa g 10-(hidroxi-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont (a Z és E izomer elegye alakjában) 240 ml metanolban szuszpendálunk, 10 perc alatt több részletben hozzáadunk 1 g nátriumbőr-hidridet, majd a keverést 20°C körüli hőmérsékleten 1 óra 30 percen át folytatjuk. Ekkor újabb 1 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá több részletben, és a keverést még 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szüredéket kétszer 30 ml metanollal átöblítjük. A szilárd anyagot 50 ml víz és 4 ml 1M sósav-oldat elegyével felvesszük, ismét leszűrjük, vízzel semleges kémhatás eléréséig mossuk, majd levegőn szárítjuk. Az 1 g nyers terméket 65 ml dimetil-formamidban melegen feloldjuk, leszűrjük, a szűrlethez még melegen hozzáadunk 80 ml metanolt, és jeges vízfürdőben kikristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, kétszer 15 ml metanollal mossuk, és 80°C-on szárítjuk. Ily módon 0,66 g 10-(hidroxi-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	O %
számított:	66,40	4,38	16,59	12,63
mért:	66,4	4,3	16,6	12,1

16. Példa

10-(2-metil-l-propenil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on és 10-(2-metil-l-propilidén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on keverékéből 2,8 g-ot 180 ml dime57 til-formamid, 20 ml metanol és 0,5 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 50°C körüli hőmérsékleten, 54 bar nyomású hidrogénnel 22 órán át hidrogénezünk. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott 2,1 g szürke szilárd anyagot 180 g — 3 ml vízzel részlegesen dezaktivált — szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és 100°C-on szárítjuk, így 1,2 g 10-izobutil-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, amelynek ol-

vadáspontja 260°C-nál	magasabb. Az elemanalízis	eredményei
C %	H %	N %	O %
számított: 73,10	6,13	15,04	5,73
mért: 72,9	5,6	14,8

A 10-(2-metil-l-propenil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e] pirazin-4-on és 10-(2-metil-l-propilidén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on keverékét a 14. példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 6 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 250 ml dimetil-szulfoxidot, 10 g tablettázott nátrium-hidroxidot, 125 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 2,16 g izovajsavanhidridet használunk. A kapott 6,26 g terméket 100 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, és 60°C-on 0,6 g 3S korommal elszíntelenítjük. Leszűrés után a szűrlethez 250 ml desztillált vizet adunk, a kivált csapadékból a vizet kipréseljük, és 80°C-on szárítjuk. Ily módon 4,3 g zöld anyag alakjában megkapjuk a 10-(2-metil-l-propenil)-5H,10H-imidazo58 [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on és 10-(2-metil-l-propilidén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-on keverékét, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használunk fel.

17. Példa

10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 100 ml dimetil-formamid és 0,15 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium keverékét 20°C körüli hőmérsékleten, hidrogénáram átbuborékoltatásával 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott 2 g barna szilárd anyagot 50 ml acetonnal eldörzsölve tisztítjuk, leszűrjük, és az így kapott 1 g szilárd anyagot 80 ml metanolból kristályosítjuk. Szűrés és 80°C-on végzett szárítás utám 0,48 g 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk világosbarna szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	71,28	4,32	13,85	10,55
mért:	71,5	4,2	14,0

A 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 2 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 30 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldatot 18°C-ra hűtjük, és keverés közben több részletben hozzáadunk 0,64 g nátrium-hidridet. A keverést 35 percen át 20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk, majd cseppenként • ·

- 59 hozzáadunk 0,83 ml 2-furil-aldehidet 10 ml dimetil-szulfoxidban oldva. Ezután a reakcióelegyet víz és jég 200 ml keverékébe öntjük, és a pH-ját ecetsavval 4-re állítjuk. A kapott színes szuszpenziót lecentrifugáljuk, az így elválasztott szilárd részt 50 ml acetonnal eldörzsöljük, majd leszűrjük, és megszárítjuk, így 2,17 g okkersárga anyag alakjában megkapjuk a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2 - e]pirazin-4-ont, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az anyagot a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használjuk fel.

18. Példa

A 13. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 3,9 g 10-(fenil-proilidén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4 -ont , 180 ml dimetil-formamidot, 20 ml metanolt és 0,5 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. A kapott 3,8 g nyers terméket 180 g — 10 ml vízzel részlegesen dezaktivált — szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot 10 ml metilén-dikloriddal eldörzsöljük, leszűrjük és 100°C-on szárítjuk, így 1,1 g 10-(fenil-proil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 232°C.

A 10-(fenil-proilidén)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont a 14. példában leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 6 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazih-4-ont, 240 ml dimetil-szulfoxidot, 10 g tablettázott nát60 rium-hidroxidot, 125 mg (tetrabutil-ammónium)-bromidot és 4,0 g fenil-propionaldehidet használunk. A kapott 7,2 g nyers terméket 140 ml dimetil-szulfoxid és 140 ml víz elögyéből végzett átkristályosíással tisztítjuk, így 5,5 g lO-(fenil-proilidén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használunk fel.

19. Példa

1,3 g 10-hexilidén-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 120 ml dimetil-formamid, 20 ml metanol és 0,3 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten, 9,4 bar nyomású hidrogénnel 17 órán át hidrogénezünk. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, az oldószereket elpárologtatjuk, és a kapott 1,2 g nyers terméket 120 g — 2 ml vízzel részlegesen dezaktivált — szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. így 0,47 g 10-hexil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 185°C.

A 10-hexilidén-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a 17. példában a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,23 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4 -ont , 50 ml dimetil-szulfoxidot, 0,72 g nátrium-hidridet és 1,1 g hexanalt használunk. A kapott nyers

terméket 120 ml dimetil-szulfoxid és 120 ml víz elegyéből végzett átkristályosíással tisztítjuk, így 1,3 g 10-hexilidén-5H, 10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazih-4-ont kapunk sárga, szilárd anyag alakjában, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használunk fel.

20. Példa

A 17. példában a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[l,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on előállítására leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 2 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 40 ml dimetil-szulfoxidot, 0,64 g nátrium-hidridet és 1,07 g 4-piridin-karboxaldehidet használunk. A kapott 1,5 g nyers terméket 100 ml dimetil-formamid és 50 ml metanol elegyéből végzett átkristályosíással tisztítjuk, így 1,06 g 10-(4-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk narancssárga, szilárd anyag alakjában, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül haszná-

lünk fel; olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis
eredményei
	C %	H %	N %	O %
számított:	73,07	3,87	17,94	5,12
mért:	72,9	3,7	18,2

21. Példa

A 13. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,8 g 10-(4-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 250 ml dimetil-formamidot, 80 mg

%-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk, és a reakcióelegyhez még hozzáadunk 10 ml ecetsavat. így 0,2 g 10-(4-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]ihdeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában, amelynek olvadás-

pontja 260°C-nál	magasabb.	Az elemanalízis eredményei:
	C %	Η % N %	0 %
számított:	72,60	4,49 17,82	5,09
mért:	72,3	4,3 17,8

22. Példa

A 17. példában a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on előállítására leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 3 g 5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 60 ml dimetil-szulfoxidot, 0,96 g nátrium-hidridet és 1,6 g 3-piridin-karboxaldehidet használunk. íly módon 1,38 g 10 -(3-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]inde-

no[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk	narancssárga, szilárd	anyag alak-
jában, amelynek	olvadáspontja	260°C-nál	magasabb. Az	elemanalí-
zis eredményei:
	C %	H %	N %	0 %
számított:	73,07	3,87	17,94	5,12
mért:	73,1	3,9	17,9	5,1

23. Példa

A 21. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként g 10-(3-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 150 ml dimetil-formamidot, 5 ml ecetsavat és

0,1 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. Ily módon 0,38 g 10-(3-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk törtfehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	O %
számított:	72,60	4,49	17,82	5,09
mért:	72,3	4,8	17,8	5,4

24. Példa

A 21. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként

0,7 g 10-(2-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont, 200 ml dimetil-formamidot, 5 ml ecetsavat és 70 mg 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot használunk. A kapott 1,1 g nyers terméket 10 ml metilén-diklorid és 40 ml dietil-éter elegyével eldörzsöljük, majd 25 ml dimetil-formamid és 40 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,35 g 10-(2-piridil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk halvány bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	O %
számított:	72,60	4,49	17,82	5,09
mért:	72,5	4,6	17,9	5,5

A 10-(2-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont a 17. példában a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 3 g 5H,10H-imida-

ζο[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 60 ml dimetil-szulfoxidot,

0,96 g nátrium-hidridet és 1,6 g 2-piridin-karboxaldehidet használunk. íly módon 0,7 g 10-(2-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk narancssárga, szilárd anyag alakjában, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használunk fel.

25. Példa példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként

10-(2-imidazolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno300 ml dimetil-formamidot, 5 ml ecetsavat aktívszénen megkötött palládiumot használunk

-(2-imidazolil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]halványsárga szilárd anyag 260°C-nál magasabb. Az elemaA 21.

1,65 g [1,2-e]pirazin-4-ont, és 0,17 g 10 %-os, íly módon 0,5 g indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk alakjában, amelynek olvadáspontja nalízis eredményei:

C % számított: 67,32 mért: 67,2

H %	N %	0 %
4,32	23,09	5,27
4,3	23,0

A 10-(2-imidazolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont A 17. példában a 10-(2-furil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-on előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 3 g 5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 70 ml dimetil-szulfoxidot, 1,4 g nátrium-hidridet és 1,44 g 2-imidazol-karboxaldehidet használunk. íly módon 1,65 g 10-(2-imidazolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont kapunk sötét• · · ·

- 65 zöld szilárd anyag alakjában, amelyet a későbbi szintézisekhez további kezelés nélkül használunk fel.

26. Példa

7,4 g 10-(hidroxi-imino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont (az E és Z izomer 85:15 arányú elegye, az 1. példában a tisztítás előtt kapott nyers termék) 125 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldunk, és 20°C-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,8 g nátrium-hidridet. 30 perc keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,4 g terc-butil-bróm-acetátot 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldva. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd jég és desztillált víz összesen 1200 g keverékébe öntjük, és lecentrifugáljuk. A felülúszó folyadék eltávolítása után a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 50 ml desztillált vízzel, majd kétszer, összesen 125 ml metanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 6,4 g nyers terméket 20°C-on 800 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 1 g aktívszenet adunk, és leszűrjük. A szüredéket 100 ml dimetil-formamiddal mossuk, azután a szúrletet a mosófolyadékkal egyesítve 1800 ml desztillált vízbe öntjük. A reakcióelegyet lecentrifugáljuk, leszűrjük, 20 ml desztillált víz és 20 ml metanol elegyével mossuk, majd csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk, ily módon 5 g terc-butil-10-(4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinilidén)-amino-oxi-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlás közben) 305°C. NMR spektrum (300 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm, izomerek elegye: 85 % E + 15 % Z izomer) : 1,47 [s, 9H: -0(0113)3] ;

4,97 és 5,02 (2s, összesen 2H, =N-OCH2 az E illetve Z izomerben);

7,30 - 7,50 (mt, 2H: -H7 és -H8); 7,60 (s, 1H: az imidazol H-je); 7,70 - 7,90 és 8,12 [mt és (d, J = 7,5 Hz), mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,94 és 8,52 (2s, összesen 1H: az imidazol másik H-je az E illetve Z izomerben); 12,77 (mf, 1H: -CO-NH-).

27. Példa

3,1 g 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot 200 ml 0,1M nátrium-hidroxid—oldatban oldunk, és 1,7 g benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 200 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A kapott 3 g anyagot 200 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, az oldathoz aktívszenet adunk, és leszűrjük. A szüredéket 20 ml dimetil-szulfoxiddal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, és 20°C-on 80 ml desztillált vizet adunk hozzá. A szilárd részt leszűrjük, kétszer, összesen 50 ml desztillált vízzel és 25 ml acetonnal mossuk, majd csökkentett nyomáson (1 mmHg, 0,13 kPa), 100°C-on bepároljuk. Ily módon 1,75 g 10-benzamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 300°C-on megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum (200 MHz; dimetil-szulfoxid d6; δ ppm): 6,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH-N); 7,30 - 7,70 [mt, 8H: -H6, -H7 -H8, -H9, a (-CO-NH-)-hoz képest para- és meta-helyzetű aromás -H-ek és az imidazol H-je); 7,80 - 8,00 [mt, 3H: a (-CO-NH-)-hoz képest orto-helyzetű aromás -H-ek és az imidazol H-je]; 9,14 (d,

J = 8,5 Hz, mindegyik 1H: -NH-); 12,55 (mf, 1H: -CO-NH- a gyűrű ben) .

28. Példa g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 70 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 3,9 g 2-pirazin-karboxaldehiet, majd 19°C-ra hűtjük, és több részletben hozzáadunk 1,6 g 60 %-os nátrium-hidridet, miközben a hőmérsékletet 15 és 21°C között tartjuk. A keverést 4 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 20°C körüli hőmérsékleten egymás után cseppenként hozzáadunk 70 ml vizet, 5 ml ecetsavat és 50 ml metanolt. A kapott szuszpenziót leszűrjük, az így elválasztott szilárd anyagot metanollal mossuk, levegőn szárítjuk, majd 80 ml dimetil-formamid és 25 ml metanol elegyével eldörzsöljük. 60°C-on vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa) végzett szárítás után 3,3 g 10-(2-pirazinil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk narancsos-vörös szilárd anyag alakjában amelynek olvadáspontja 260°C-

-nál magasabb.	Az elemanalízis	eredményei:
C %	H	%	N %	0 %
számított:	69,00	3,54		22,35	5,11
mért:	69,6	3,6		22,0	4,9

29. Példa

3,2 g 10 -(2-pirazinil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 120 ml dimetil-formamid, 50 ml metanol és 5 ml ecetsav keverékét 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten, 1,8 bar nyomású hidrogénnel 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, a szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk.

200 ml metanol hozzáadására csapadék válik ki, ezt 100 ml metilén-dikloriddal eldörzsöljük, leszűrjük, 60°C-on vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa) szárítjuk, így 1,4 g 10-(2-pirazinil-metil)-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	68,56	4,16	22,21	5,07
mért:	68,3	3,9	21,9

30. Példa

A 28. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként 3 g 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 60 ml dimetil-szulfoxidot, 0,96 g 80 %-os nátrium-hidridet és 3,18 g 4-kinolein-karboxaldehidet használunk. A vizes és ecetsavas kezelés után kapott szuszpenziót leszűrjük, az így elválasztott szilárd anyagot kétszer 30 ml vízzel, majd négyszer 30 ml acetonnal mossuk, azután 100°C-on, vákuumban (2 mmHg, 0,26 kPa) szárítjuk. Ily módon 3,9 g 10-(4-kinolinil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk narancsszínű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontj a

260°C-nál maga-

eredményei:

%

%

%

% számított:

75,9

4,2

15,4

mért:

31. Példa

A 29. példa szerinti módon járunk el, kiindulási anyagként g 10-(4-kinolil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 130 ml dimetil-formamidot, 130 ml ecetsavat, 0,3 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot és 22 órán át 15 bar nyomású hidrogént használunk. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után 3,1 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, ezt ecetsav és dimetil-formamid elegyével kezeljük, majd leszűrjük. A szúrlethez 7 g szilícium-dioxidot adunk, rotációs bepárlóban bepároljuk, azután 250 g — 2 % vízzel részlegesen dezaktivált — szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Vákuumban 90°C-on (2 mmHg, 0,26 kPa) végzett szárítás után 0,97 g 10-(4-kinolil-metilén)-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

számított:

mért:

C %

75,81

75,4

H %

4,43

3,6

N % O %

15,37 4,39

15,2

32. Példa

1,5 g 10-(2-piridil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 100 ml ecetsav, 5 ml 1M sósav-oldat és 0,19 g platina-oxid keverékét 50°C körüli hőmérsékleten, 56 bar nyomású hidrogénnel 18 órán át hidrogénezzük. A katalizátor és az oldószer eltávolítása után kapott 1,5 g bézs színű anyaghoz

100 ml vizet adunk, az így kapott szuszpenziót 50 ml metilén-dikloriddal mossuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal pH = 8-ig meglúgosítjuk, ismét kétszer 50 'ml metilén-dikloriddal mossuk, és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz 250 ml dimetil-formamidot, 20 ml vizet és 3 g szilícium-dioxidot adunk, és rotációs bepárlóban bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 g — 3 % vízzel részlegesen dezaktivált — szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 24:6:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, ily módon 0,18 g 10-(4-piperidil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk narancssárga szilárd anyag alakjában; NMR spektrum (300 MHz; (CÜ3)₂SO d6 + néhány csepp CD3COOD d4; δ ppm): 1,10 - 1,50 (mt, 5H: CH₂ és CH a piperidinben): 2,05 - 2,35 (mt, 2H: CH₂); 2,65 (mt, 2H: NCH₂ a piperidin axiális H-jeinél); 3,05 (széles d, J = 12 Hz, 2H: NCH₂ a piperidin

ekvatoriális H-jeinél); 4,30	(dd, J = 9	és 3 Hz, 1H: H 10); 7,30
és	7,40 (2t, J = 8,5 Hz, 2H:	-H7 és	-H8)	) 7,62 ss 7,88	(2	széles
d,	J = 8,5 Hz, mindegyik 1H:	-H6 és	-H9)	/ 7,58 ss 8,02	(2	széles
s,	mindegyik 1H: az imidazol	H-je).

33. Példa

0,56 g 10-(karboxi-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 20 ml kloroformban szuszpendálva 0°C-ra hútünk, és keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,21 ml oxalil-kloridot, majd 5 ml kloroform és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd lassan hozzáadjuk 0,38 g nátrium-bór-hidridnek

ml dimetil-formamiddal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 20°C körüli értéken tartjuk. A reakcióelegyet 10 ml vízbe öntjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A szerves fázist dekantáljuk, majd bepároljuk, így 0,4 g sárga anyagot (A frakció) kapunk; a vizes fázist 0,1 M sósav-oldattal pH = 1-ig megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, és levegőn megszárítjuk, így 0,2 g fehér anyagot (B frakció) kapunk. Az A és B frakciót egyesítjük, metanol és dimetil-formamid elegyében oldjuk, 30 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa) 60°C-on végzett szárítás után 0,1 g 10-(2-hidroxi-etil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk törtfehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0
számított:	67,41	4,90	15,72	11,79
mért:	67, 6	4,9	15,3

A 10-(karboxi-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 1 g 10-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 5 ml dimetil-szulfoxid és 25 ml 3M dietil-éteres sósav-oldat keverékét argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten 107 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 30 ml acetonból átkristályosítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 50 ml vízzel és 7 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttál kezeljük, majd háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extrahálΊ2 juk, leszűrjük, és a vizes oldatot 8 ml 1M sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa) 80°C-on szárítjuk, 'így 0,35 g 10-(karboxi-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk zöldes szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

számított:

mért:

c %	H %	N %	0 %
64,	05	3,94	14,94	17,06
63 ,	7	3,2	14,9

A 10-[(terc-butoxi-karbonil)-metil]-5H,lOH-imidazo [1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

1,78 g 10-[(terc-butoxi-karbonil)-metilén]-5H,lOH-imidazo [1,2a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 280 ml dimetil-szulfoxid és 20 ml metanol elegyében szuszpendálunk, és 0,18 g 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 10 bar nyomású hidrogénnel 20 órán át hidrogénezzük. Az oldószerek elpárologtatása után kapott bézs színű maradékot 180 g — 2 % vízzel részlegesen dezaktivált szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Az így kapott fehér szilárd anyagot 10 ml metil-terc-tiobutil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és vákuumban (2 mmHg, 0,26 kPa) 80°C-on szárítjuk, így 0,35 g 10-(terc-butoxi-karbonil-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk. Az elemanalízis eredményei:

	C % H %	N %	0 %
számított:	67,64	5,68	12,45	14,23
mért:	67,2	6,0	12,4	14,5

• ···· · · · · • · · · · · ♦

A 10-[(tere-bútoxi-karbonil)-metilén]-5H,lOH-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 9 g 5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 180 ml dimetil-szulfoxidban oldva 19°C-ra hűtünk, és nitrogénatmoszférában, keverés közben több részletben hozzáadunk 4 g 60 %-os nátrium-hidridet. A keverést 35 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 7,8 g terc-butil-glioxalátot. 18 órás keverés után a reakcióelegyet 9 ml ecetsavval és 150 ml vízzel kezeljük. A szuszpenziót leszűrjük, a szilárd anyagot kétszer 200 ml vízzel, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk, és 80°C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így kapott 5,85 g nyers terméket 300 ml dimetil-formamidban körülbelül 90-100°C-ra melegítjük, majd leszűrjük, a szűrlethez azonnal hozzáadunk 150 ml metanolt és 200 ml vizet, és egy éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, és vákuumban (2 mmHg, 0,26 kPa) 80°C-on szárítjuk, így 3,4 g 10-(terc-butoxi-karbonil-metilén)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk piros szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

c %	H %	N %	0
számított: 68,05	5,11	12,53	14,31
mért: 68,0	5,6	12,5	14,3
A terc-butil-glioxalátot	az L.A.	Carpino [J.	Org. Chem

29, 2820 (1964)] által leírt módon állítjuk elő.

• · · ···· ·· ·· ··· ·· · · · • · · · · ·

34. Példa

0,48 g 10-metil-5H,10H-imidazo-[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 5 ml dimetil-szulfoxid és 0,14 g 80 %-os nátrium-hidrid keverékéhez argonatmoszférában, keverés közben hozzáadunk 0,23 ml benzoil-kloridot. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 0,5 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és 25 ml jeges vízre öntjük. Halványrózsaszín csapadék válik ki, ezt leszűrjük, háromszor 10 ml vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A nyers terméket 25 g szilikagélen oszlopkromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa) 60°C-on végzett szárítás után 0,29 g 10-benzil-10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk halványrózsaszín szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis eredményei:

	C %	H %	N %	0 %
számított:	77,04	5,23	12,84	4,89
mért:	76,8	5,8	12,8

35. Példa

0,48 g 10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on, 25 ml dimetil-formamid és 0,33 g 80 %-os nátrium-hidrid keverékéhez argonatmoszférában, keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,3 ml trimetil-klór-szilánt. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük azután hozzáadunk 0,07 g 80 %-os nátrium-hidridet, és a keverést még 30 percig folytatjuk. Ekkor hozzáadunk 0,36 g 4-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot, és a ke- 75 verést még 20 percen át folytatjuk. Ezután 2 ml ecetsavat adunk hozzá, 150 ml jeges vízre öntjük, és rotációs bepárlóban bepá roljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal 'kezeljük, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott sárgás-narancsszínű masszát g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú ele gyét alkalmazva tisztítjuk. A kapott anyagot 40 ml dietil-éter rel eldörzsöljük, leszűrjük, és vákuumban (1 mmHg, 0,13 kPa)

60°C-on szárítjuk, ily módon 0,18 g 10-metil-10-(4-piridil-me til)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja

260°C-nál magasabb.	Az elemanalízis eredményei:
	C %	H %	N %	0
számított:	73,15	4,91	17,06	4,87
mért:	73,2	5,1	17,0

36. Példa

3,3 g terc-butil-10-[(4-oxo-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinilidén)-amino-oxi]-acetátot 60 ml trifluor-ecetsavban oldunk, 1 óra 30 percen át 60°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 20°C-ra hútjük, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 60°C-on bepároljuk. A kapott 5,7 g nyers terméket 190 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldatban oldjuk, az oldatot leszűrjük, kétszer, összesen 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, 15 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és 16 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml desztillált vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. A ·· · · · · · · · ·· ··· ····· • · · · · · kapott 2,45 g terméket 300 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, és leszűrjük. A szüredéket kétszer, öszszesen 100 ml dimetil-szulfoxiddal mossuk/ majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, 400 ml desztillált vizet adunk hozzá, 30 percig 5°C-on állni hagyjuk, azután lecentrifugáljuk. A felülúszó oldatot eltávolítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk, ily módon 1,3 g 10-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazinilidén)-amino-oxi]-ecetsavat kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [3 0 0 MHz; d6; δ ppm; izomerek keveréke: 80%E + 20%Z izomer]: 5,05 és 5,08 (2s, összesen 2H, =N-OCH2COO- E illetve Z izomer); 7,30 - 7,60 (mt, 2,2H: -H7 és -H8 az E és Z izomerben és 1 a Z izomer imidazolgyűrújének H-jei közül); 7,60 (s, 0,8 H:

az E izomer imidazolgyűrújének H-jei közül); 7,64, 7,85 - 7,93 és 8,15 (4d, J = 7,7 Hz, 0,2H illetve 0,8 H: -H6 és -H9 a Z illetve E izomerben); 8,04 és 8,65 (2s, összesen 1H: az E illetve Z izomer imidazolgyűrűjének másik H-je); 12,77 (mf, 1H: -CO-NH-).

37. Példa

0,6 g 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és 0°C körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,22 g propionil-kloridot és 0,4 g trietil-amint. A reakcióelegyet 3,5 órán át keverjük, majd 0,22 g propionil-klo77 ridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd 16 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 100°C-on bepároljuk. A kapott 1,14 g anyagot 40°C-on 10 ml ecetsavban oldjuk, hozzáadunk 50 ml desztillált vizet, és 1 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer 4 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. így 0,26 g 10-propionamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (CD₃)₂SO d6; δ ppm; 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H: -CH₃ etil); 2,28 (q, J = 7,5 Hz, 2H: -COCH₂ etil); 6,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH10); 7,38 és 7,48 (2 széles t, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,52 és 7,88 (2 széles d, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,60 és 7,62 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 8,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- a 10-en); 12,43 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH-ja).

38. Példa g 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on-hidrokloridot 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és -10°C körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,9 g izovajsav-kloridot, majd 0,4 g trietil-aminnak 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,4 g izovajsav-kloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 per78 cen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a keverést további 1 órán át úgy folytatjuk, hogy a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20°C-ra emelkedni. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 70°C-on bepároljuk. A kapott 1,63 g anyagot 30 ml metanolban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, 40 ml desztillált vízzel hígítjuk, és 45 percig 20°C-on állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 5 ml desztillált vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, majd csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. így 0,38 g 10-izobutiramido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4 -ont kapunk, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (CD₃)₂SO

d6 ;	δ ppm] : 1,09 és 1,12 [2d, J = 7,5	Hz,	6H: -CH(CH3)2]; 2,48
[mt,	1H: -CH(CH3)2]; 6,	15 (d, J = 8,5	Hz,	1H: -CH-	10) ; 7,35 és
7,45	(2 széles t, J = 8	Hz, mindegyik	1H:	-H7 és -	H8); 7,47 és
7,85	(2 széles d, J = 8	Hz, mindegyik	: 1H:	-H6 és	-H9); 7,52 és
7,58	(2s, mindegyik 1H:	az imidazol H-	je) ;	8,46 (d, J = 8,5 Hz,
1H:	-NHCO- a 10-en); 12	,48 (széles s,	1H:	a gyűrű	-CO-NH-ja).

39. Példa

0,6 g 10-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és -10°C körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 0,29 g benzolszulfonil-kloridot, majd 0,4 g trietil-aminnak 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 1 óra 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,29 g benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. Ezután

a reakcióelegyet 2 óra 30 percen át keverjük, közben hagyjuk, hogy a hőmérséklete fokozatosan 10°C-ra emelkedjék. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szúrletet csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 100°C-on bepároljuk. A kapott 1,72 g anyagot 40°C-on 6 ml ecetsavban oldjuk, 40 ml desztillált vizet adunk hozzá, és 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, kétszer, összesen 4 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. így 0,19 g 10-benzolszulfonamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 216°C. NMR spektrum [300 MHz; (CD3)2SO d6 ; δ ppm]: 5,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH10) ; 6,34 és 7,77 (2 széles d, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,08 és 7,36 (2 széles t, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,56 és 7,74 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H: egy-egy -H a fenil-szulfonil-csoport 3-as és 5-ös helyén); 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H: -H a fenil-szulfonil-csoport 4-es helyén); 7,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H: egy-egy -H a fenil-szulfonil-csoport 2-es és 6-os helyén); 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- a 10-en); 12,46 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH-ja).

40. Példa

0,92 10-amino-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on-hidrokloridot 20 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,1 g trietil-amint, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,25 g fenil-izocianátnak 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a ···· ·· · · • · · · · • · · · hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 2 ml dimetil-formamiddal mossuk, majd csökkentett (5 mmHg, 0,65 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Az így kapott 0,9 g anyagot 15 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk, hozzáadunk 15 ml desztillált vizet, és 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 2 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk, ily módon 0,53 g 10-(3-fenil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (ΟΏβ^δΟ d6; δ ppm]: 6,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- a 10-en); 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H: -H a fenil-szulfonil-csoport 4-es helyén); 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H: egy-egy -H a fenil-karbamoil-csoport 3-as és 5-ös helyén); 7,38 és 7,48 (2 széles t, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,52 (t, J = =7,5 Hz, 2H: egy-egy -H a fenil-karbamoil-csoport 2-es és 6-os helyén); 7,60 és 7,58 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je);

7,62 és 7,88 (2 széles d, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 8,68 (s, 1H: Ar-NHCO); 12,50 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH-ja).

41, Példa

0,92 10-amino-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4on-hidrokloridot 230 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,1 g trietil-amint, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,6 g metil-izocianátnak 2 ml vízmentes dimetil-formamid···· · · ·· • · · · · dal készített oldatát, és a reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 2 ml dimetil-formamiddal mossuk, majd csökkentett (5 mmHg, 0,65 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Az így kapott 0,35 g anyagot 3 ml forrásban lévő acetonban 5 percig tartó keveréssel szuszpendáljuk, azután lehűtjük, 45 percig 5°C-on állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 2 ml metanollal mossuk, majd csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 0,29 g 10-(3-metil-ureido)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (CÜ3)₂SO d6; δ ppm]: 2,70 (d,

J = 4,5 Hz, 3H: -CH3); 6,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 6,04 (d, J = 4,5 Hz, 2H: -CONH-); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NHCO- a 10-en); 7,37 és 7,55 (2 széles t, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H7 és -H8); 7,53 és 7,85 (2 széles d, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 7,60 és 7,78 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 12,46 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH-ja).

42. Példa

0,48 g ammónium-acetátot 120 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid—oldatban oldunk, és egymás után hozzáadunk 3,25 g 8-fluor-10-(hidroxi-imino)-5H,1OH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont, 120 ml etanolt, és 3,55 g cinkport. A keveréket 2 órán át a forráspontján, majd 16 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, azután cseppenként hozzáadunk 60 ml vizes 5M sósav-oldatot, és további 16 órán át ugyanazon a hőmérsékleten • · · · · • · · · keverjük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 50°C-on bepároljuk. Az így kapott 13,4 g anyagot 30 ml desztillált vízzel elkeverve szuszpendáljuk, a szilárd részt szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 4 ml desztillál vízzel mossuk, majd csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. Az így kapott 1,35 g anyagot 10 ml metanolban 10 percig forralva szuszpendáljuk, majd lehűtjük, és 16 órán át 5°C-on állni hagyjuk. A szilárd maradékot szűréssel elválasztjuk, 1 ml metanollal mossuk, 5 ml metanolban 10 percig forralva ismét szuszpendáljuk, majd lehűtjük, és 6 órán át 5°C-on állni hagyjuk. Ezután a szilárd részt leszűrjük, 1 ml metanollal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk, ily módon 0,48 g 10-amino-8- fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-dihidrokloridot kapunk, amely 260°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (CDg^SO d6; δ ppm] : 5,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -CH- 10); 7,44 (dt, J = 8,5 és 2 Hz, 1H: -H7); 7,68 és 8,54 (2s, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 7,93 (dd, J = 8,5 és 2 Hz, 1H: -H9); 7,94 (dd, J = 8,5 és 6 Hz, 1H: -H6); 9,30 (mf, 3H: -NH3+C1-); 12,72 (elnyújtott mf, 1H: -CO-NH-).

A 8-fluor-10-(hidroxi-imino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 4,72 g 8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot 70 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 1,8 g 80 %-os nátrium-hidridet, majd 25 perc keverés ·· · ···· ·· · · ···· ····· • · · · · · után 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,3 g izoamil-nitritnek 7 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, azután a reakcióelegyet 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Ezután lassan hozzáadunk 35 ml desztillált vizet, majd a reakcióelegyet 100 g jég és 340 ml desztillált víz keverékére öntjük, 4,1 ml ecetsavval megsavanyítjuk, és lecentrifugáljuk. A felülúszó folyadék eltávolítása után a szilárd anyagot 25 ml acetonban szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml acetonnal mossuk, és csökkentett (5 mmHg, 0,65 kPa) nyomáson, 100°C-on szárítjuk. Ily módon 4,45 g 8-fluor-10-(hidroxi-imino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk az E és Z izomer keverékének alakjában.

A 8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g 1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot 90 ml forrásban lévő metanolban oldunk, az oldathoz 0,1 g aktívszenet adunk, és leszűrjük. A szüredéket 20 ml forrásban lévő metanollal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, hozzáadunk 27 ml 12M vizes sósav-oldatot, és 3 órán át 5°C-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, kétszer, összesen 20 ml jeges metanollal mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 1 g 8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on-hidrokloridot kapunk, amely 300°C feletti hőmérsékleten megolvadás nélkül elbomlik. NMR spektrum [200 MHz; (CD₃)₂SO d6; δ ppm]: 4,11 (s, 2H: -CH2- a 10-en); 7,32 (ddd, J = 9,5 - 8,5 és 2 Hz, 1H: -H7); 7,57 (dd, J = 9,5 és 2 Hz, 1H: -H9); 7,97 (dd, J = 8,5 és 6 Hz, 1H: -H6);

• · ·

- 84 7,99 és 8,28 (2d, J = 1,5 Hz, mindegyik 1H: az imidazol H-je); 13,13 (mf, 1H: -CO-NH-).

Az 1-[2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 2,2 g etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 80 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatban oldunk, az oldatot 20 órán át 20°C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 35°C-on bepároljuk. A kapott anyagot 50 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C körüli hőmérsékleten bepároljuk. így 1,85 g 1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 221°C.

Az etil-1- [2-(5-fluor-1-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 3,4 g 80 %-os nátrium-hidridet 45 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában, 20 és 25°C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 13,3 g etil-imidazol-2-karboxilátnak 145 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. 15 perc keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 26 g 2-bróm-5-fluor-l-indanont 190 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, lassan hozzáadunk 100 ml vizet, 3800 ml desztillált vízre öntjük, és négyszer, összesen 3800 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 950 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk.

• · · ···· ·· ·· ··· ·· · · · • · · · · ·

A kapott 27 g anyagot 9,6 cm átmérőjű oszlopba töltött 1490 g semleges, 0,020-0,0045 mm részecskeméretú szilikagélen kromatográf iával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 80 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 13-70. frakciókat összeöntjük, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 13,4 g etil-1-[2-(5-fluor-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot kapunk; olvadáspontja 127°C.

A 2-bróm-5-fluor-l-indanont a következőképpen állítjuk elő: 20 g 5-fluor-l-indanont és 0,1 ml 47 %-os vizes hidrogén-bromid— —oldatot 260 ml ecetsavban oldunk, és 20°C-on 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 20,6 g brómnak 90 ml ecetsavval készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 850 ml desztillált vízre öntjük, és háromszor, összesen 850 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 200 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 30°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 31 g anyagot 9,8 cm átmérőjű oszlopba töltött 1860 g semleges, 0,020-0,0045 mm részecskeméretű szilikagélen kromatográfiával, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Egy 10,5 literes frakciót kiöntünk, azután egy 25 literes frakciót csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepárlunk. Ily módon 28,4 g 2-bróm-5-fluor-l-indanont kapunk sárga olaj alakjában; Rf = 0,7 (szilícium-dioxidon végzett vékonyréteg-kromatográfia, oldószer: ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegye).

43. Példa g 10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 225 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0°C-on tartva 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 62,5 ml 2M tetrahidrofurános (metil-szulfid)-borán-komplexet. A keveréket 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 18 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük. 100 ml metanol hozzáadása és további 1 órás keverés után a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és ml metanollal mossuk. A szúrletet a mosófolyadékkal egyesítve csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 35°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 3,9 g anyagot 5,3 cm átmérőjű oszlopba töltött 390 g semleges, 0,020-0,0045 mm részecskeméretű szilikagélen kromatográfiával, eluensként kloroform, metanol és 28 %-os ammónium-hidroxid—oldat 82:15:3 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, miközben 35 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 25-31. frakciókat egyesítjük, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 90°C-on szárazra bepárlunk. Ily módon 0,59 g 10-(metil-amino)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e] pirazin-4-ont kapunk; olvadáspontja 184°C; NMR spektrum [200 MHz; (CT^^SO d6 ;

δ ppm]: 1,	85	(S, 3H: -	CH3); 5,13 (S, 1H:	-CH- 10);	7,36 és 7,43
(2 széles	t,	J = 8 Hz,	mindegyik 1H: -H7	és -H8);	7,61 és 8,17
(2 széles	s,	mindegyik	1H: az imidazol H-	je) ; 7,62	és 7,58 (2

széles d, J = 8 Hz, mindegyik 1H: -H6 és -H9); 12,35 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH- csoportja).

A 10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 21,4 g ecetsavanhidrid és

11,5 g hangyasav keverékét 2 órán át 50 és 60°C közötti hőmér·· · ···· ·· · · • ··· ·· ·· · « · · · · · sékleten melegítjük, majd 20°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,9 g víz mentes nátrium-acetátot, majd, miután feloldódott, 2,75 g 10

-amino-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 20°C-on keverjük, majd csökkentett (15 mmHg, 2kPa) nyomáson, 50°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott

4,3 g anyagot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, aktívszenet adunk hozzá, és leszűrjük. A szűrlethez 200 ml desztillált vizet adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át 5°C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A a kivált csapadékot leszűrjük, 10 ml desztil lált vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson,

100°C-on szárítjuk. Ily módon 1,2 g 10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk; olvadáspontja 280°C;

NMR	spektrum	[200 MHz;	(CD3)2so	d6; δ ppm]	: 6,22 (d, J = 8,5 Hz,
1H:	-CH- 10);	7,36	és	7,45 (2 széles t, J	= 8 Hz, 2H: -H7 és
-H8)	; 7,51 és	7,87	(2	széles d,	J = 8 Hz,	mindegyik 1H: -H6 és
-H9)	; 7,58 és	7,64	(2	széles s,	mindegyik	1H: az imidazol H-je);
8,44	(s, 1H:	-CH=O)	; 8	,78 (d, J	= 8,5 Hz,	1H: -CONH a 10-en);

12,50 (széles s, 1H: a gyűrű -CO-NH- csoportja).

44. Példa

1,05 g 7-klór-10-(hidroxi-imino)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno [1 , 2 -e] pirazin-4 -ont 0,12 g ammónium-acetát és 35 ml 28 %-os ammónium-hidroxid jelenlétében 35 ml etanolban szuszpendálunk, és lassan hozzáadunk 1,07 g cinkport. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, azután cseppenként hozzáadunk 45 ml 6M sósav-oldatot, és további 24 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és csökken• · · · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· ·· ··«· · · tett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. íly módon 0,35 g 10-amino-7-klór-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on-dihidroklorid-trihidrátot kapunk bézs színű por alakjában, amely 250°C-on elbomlik. NMR spektrum [250 MHz; (CDg^SO d6 ; δ ppm]': 5,70 (széles s, ÍH: -CH- a 10-en); 7,55 (dd, J = 8 és 2 Hz, ÍH: -H8); 7,67 és 8,57 (2d, J = 1 Hz, mindegyik ÍH: az imidazol H-je); 8,01 (d, J = 2 Hz, ÍH: -H6); 8,01 (d, J = 8 Hz, ÍH: -H9); 9,30 (mf, 3H: -NH2); 12,70 (mf, ÍH: -CO-NH-).

A 7-klór-10-(hidroxi-imino)-5H,lOH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 2,5 g 7-klór-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 30 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, és 0,97 g 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, azután cseppenként hozzáadjuk 1,3 ml izoamil-nitritnek 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 3 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Ezután lassan hozzáadunk 20 ml desztillált vizet, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, ecetsavval megsavanyítjuk, és lecentrifugáljuk. A felülúszó folyadék eltávolítása után a szilárd anyagot 20 ml acetonnal felvesszük, a szilárd részt leszűrjük, metanollal mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott 1,3 g anyagot 30 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, a szilárd részt leszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, majd csökkentett (10 mmHg, 1,3 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. A szűrletet 100 ml vízzel kezeljük, a kivált csapadé kot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A szilárd anyag két adagját egyesítjük, vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, • · · ···· ·· · · ···· ····· • · · · · ·

0,13 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk. íly módon 1,05 g zöld, szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb.

A 7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 1,2 g etil-1-[2-(6-klór-l-oxi-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot 45 ml 2,5M metanolos ammónia-oldatban oldunk, az oldatot 20 órán át 20°C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 35°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott anyagot 50 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, leszűrjük, kétszer, összesen 20 ml diizopropil-éterrel mossuk, majd csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 20°C körüli hőmérséklet szárítjuk. íly módon 1 g 1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxamidot kapunk szilárd anyag alakjában; olvadáspontja 190°C.

Az etil-1-[2-(6-klór-l-oxo-indanil)]-imidazol-2-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő: 0,7 g 80 %-os nátrium-hidridet 30 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában, 20 és 25°C közötti hőmérsékleten 20 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,5 g etil-imidazol-2-karboxilátnak 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. 15 perc keverés után ugyanezen a hőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 5,4 g 2-bróm-6-klór-l-indanont 10 ml vízmentes dimetil-f ormamidban oldva. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, lassan hozzáadunk 100 ml vizet, 3800 ml desztillált vízre öntjük, és négyszer, összesen 3800 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 950 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett «· · ···· ·· ·· ···· ····· • · · · · · • ····«· «··· ··· ·· ···· ··

- 90 (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Szilikagéles kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyének alkalmazásával végzett tis-ztítás után 1 g anyagot kapunk; olvadáspontja 180°C.

A 2-bróm-6-klór-l-indanont a 2,640,358 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

45. Példa

0,5 g 10-amino-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 8 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, cseppenként hozzáadunk 0,45 ml trietil-amint, majd 0,9 ml fenil-izocianátot 2 ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, azután csökkentett (10 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson szárítjuk, ily módon 0,15 g 7-klór-10-(3-fenil-ureido)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb.

46. Példa

0,8 g 7-klór-10-formamido-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 10°C-on 1 óra alatt hozzáadunk 6,7 ml 2M tetrahidrofurános borán-(dimetil-szulfid)—oldatot. A reakcióelegyet 15 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml metanollal kezeljük, és még 1 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután csökkentett (15 mmHg, 2 kPa) nyomáson, 35°C-on szárazra ···· ·· ·· • · · · · • · · ·

bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagéles oszlopon gyorskromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 85:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Az így kapott 0,43 g anyagot etanol és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldva éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk, így 0,24 g 7-klór-10 -(metil-amino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-on-dihidrokloridot kapunk zöldesfehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elemanalízis ered-

ményei a C20H14clN5°2'0> 24	EtOH-0,15 H2O	összegképletre:
C %	H %	Cl % N %
számított: 61,31	3,60	9,05 17,87
mért: 61,1	3,5	9,4 17,7

A 7-klór-10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 8 ml ecetsavanhidrihez lassan hozzáadunk 4 ml hangyasavat, és az elegyet 2 órán át 50°C-on melegítjük. Miután körülbelül 20°C-ra lehűlt, 0,4 g nátrium-acetátot, majd 1,25 g 10-amino-7-klór-10-formamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont adunk hozzá kis részletekben. A szuszpenziót 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett (1 mmHg, 0,13 kPa) nyomáson, 50°C-on szárítjuk, így 0,88 g kékes színű szilárd anyag alakjában megkapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb.

47, Példa

2,1 g 10-benzilidén-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2 -e]pirazin-4-ont 20 ml metanol és 20 ml dimetil-formamid 1:1 térfogatarányú elegyében oldva 10 %-os, aktívszénen megkötött palládium jelenlétében 9,6 bar nyomású hidrogénnel 24 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort inért atmoszférában leszűrjük, és az oldószereket elpárologtatjuk. A kapott barna olajat 25 ml metanollal felvesszük, az oldatból 50 ml desztillált víz hozzáadására rózsaszínű csapadék válik ki. Az így kapott 1,3 g szilárd anyagot 150 ml 1:2 térfogatarányú metanol/víz-elegyból átkristályosítva 0,6 g 10-benzil-7-klór-5H,10H-imidazo[l,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk bézs színű szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb. Az elema-

nalízis eredményei a C20H14CIN3O	•0,41 H2O	összegképletre:
C %	H %	Cl %	N %
számított: 69,07	4,06	10,19	12,08
mért: 69,0	3,9	10,5	12,4

A 10-benzilidén-7-klór-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pirazin-4-ont a következőképpen állítjuk elő: 2 g 7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on és 1,2 ml benzaldehid keverékéhez 60 ml dimetil-szulfoxidban több részletben hozzáadunk 0,78 g 60 %-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 5 órán át 20°C körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10°C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 5 ml ecetsavat, azután 200 ml desztillált vizet. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 2,4 g barna por alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet, amelynek olvadáspontja 260°C-nál magasabb.

•· · ···· · · · · • ·· · · · · · • · · · · ·

48. Példa

0,48 g 10-metil-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on és 25 ml dimetil-formamid keverékéhez argonatmoszférában, keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,21 g 80 %-os nátrium-hidridet, és a keverést még 15 percig folytatjuk. Ezután 0,12 g 80 %-os nátrium-hidridet, najd további 15 perc keverés után 0,28 ml trimetil-klór-szilánt adunk hozzá. Újabb 15 perc keverés után hozzáadunk 0,24 ml 4-vinil-piridint, és a keverést még 90 percig folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet 20 g jéggel és 0,7 ml ecetsavval kezeljük, leszűrjük, és a szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 40 ml 2-propanollal eldörzsöljük, leszűrjük, és a szúrletet ismét bepároljuk. Az így kapott vörös olajat 5 ml 1M sósav-oldattal megsavanyítjuk, kétszer 25 ml metilén-dikloriddal mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal meglúgosítjuk. Ezt a lúgos fázist kétszer 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumot rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot 60 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopon kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A kapott színtelen lakkot 5 ml etil-acetáttal, majd kétszer 10 ml diizopropil-éterrel és 25 ml (40-65°C forráspontú) petroléterrel eldörzsöljük, így 60°C-on, 1 mmHg (0,13 kPa) vákuumban végzett szárítás után 0,21 g 10-metil-10-[2-(4-piridil)-etil]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-ont kapunk törtfehér szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja körülbelül 200°C. Az elemanalízis eredményei:

• · • · · · • * · · ·

	- 94 -
	C %	H %	N %	0 %
számított:	73,67	5,30	16,36	4,67
mért:	73,8	5,7	• 16,3

A találmány szerinti gyógyszerek tartalmaznak egy (I) általános képletü vegyületet önmagában vagy olyan készítmény alakjában, amely más, gyógyászatilag elfogadható, inért vagy fiziológiailag aktív anyagokat is tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy helyileg.

Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatinkapszulában, ostyában) vagy granulátumok. Ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot argonatmoszférában egy vagy több inért hígítószerrel — mint például keményítő, cellulóz, szacharóz, laktóz vagy szilícium-dioxid — összekeverjük. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak más anyagokat is, például egy vagy több síkosító szert — mint magnézium-sztearát vagy talkum —, színezéket, drazsék esetén bevonat- vagy mázképző anyagot.

Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek gyógyászatilag elfogadható oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok vagy elixírek, amelyek inért hígítószereket, például vizet, etanolt, glicerint, növényolajokat vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak például lágyító-, édesítő-, sűrítő-, ízesítő- és stabilizálószereket is.

A parenterális beadásra szolgáló steril készítmények előnyösen vizes vagy nem vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt, valamilyen polietilénglikolt, növényolajokat — előnyösen olívaolajat —, injektálható szerves észtereket — mint például etil-oleát — vagy más alkalmas szerves oldószereket. A készítmények tartalmazhatnak továbbá segédanyagokat, például lágyító-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket is. A sterilizálást többféleképpen is megoldhatjuk, például aszeptizáló szűréssel, besugárzással, hőkezeléssel, vagy oly módon, hogy a készítménybe sterilizálószereket viszünk be. Olyan steril, szilárd készítmények alakjában is előállíthatok, amelyeket a felhasználás időpontjában kell feloldani steril vízben vagy bármilyen más injektálható steril folyadékban.

A rektális beadásra szolgáló készítmények végbélkúpok vagy -kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül kötőanyagokat, például kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak.

A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek, tejek, collyriumok (szemcsepp, szemvíz), szájöblögető folyadékok, orrcseppek vagy aeroszolok.

A találmány szerinti vegyületek a humánterápiában különösen jól használhatók olyan állapotok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek egy NMDA receptor antgonista vagy egy AMPA receptor antgonista beadását igénylik. Nevezetesen a találmány szerinti vegyületekkel kezelhető az ischaemia minden fajtáa — különösen az agyi ischaemia —, a hipoxia hatásai, neurodegeneratív beteg···· ·· ·· • · · · · ségek, a Huntington-chorea, az Alzheimer-kór, a lateralsclerosis amyotrophica, a pontocerebellaris atrophia, a Parkinson-kór, továbbá epileptogén és/vagy konvulzív manifesztációk, agy- és gerinc-sérülések, a belső fül vagy a retina degenerálódása következtében fellépő károsodások, szorongás, depresszió, szkizofrénia, Tourette-szindróma, hepatitiszes encephalopathia, továbbá felhasználhatók fájdalomcsillapításra, gyulladáscsökkentőként, étvágyjavító szerként, hányinger és migrén ellenes szerként, neurotoxinok vagy más NMDA receptor antagonisták által okozott mérgezések, valamint vírusbetegségekkel — mint például AIDS veszettség, kanyaró és tetanusz — kapcsolatos neurológiai panaszok kezelésére. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek drog- és alkoholelvonási tünetek megelőzésére, valamint kábítószerekhez való hozzászokás és függőség kialaulásának gátlására is használhatók. A vegyületek használhatók továbbá mitokondriális anomáliák, például mitokondriális myopathia, a Leber-szindróma, a Wernaicke-féle encephalopathia, a Rett-szindróma, hiperprolinémia, homocisztinémia, hidroxi-amino-vajsav-aciduria, a Lead-féle encephalopathia, és a szulfit-oxidáz-hiány kezelésére.

Felnőtt paciensnek történő orális beadás esetén a beadandó dózis az elérni kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és a beadás módjától függően általában napi 10 és 100 mg között változik; az egységdózisok 5 - 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A megfelelő adagolást általában az orvos határozza meg, figyelembe véve a paciens korát, testtömegét és egyéb jellemzőit is.

Az alábbi példák a találmány szerinti· készítmények illusztrálására szolgálnak.

• · • · · ·

A példa mg hatóanyagot tartalmazó zselés tablettákat állítunk elő a szokásos módon az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletü vegyület .............. 50mg

- cellulóz .................................... 18mg

- laktóz ...................................... 55mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid .......... 1mg

- nátrium-(karboxi-metil)-keményítő ........... 10mg

- talkum ...................................... 10mg

- magnézium-sztearát .......................... 1mg

B példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a szokásos módon az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletú vegyület .............. 50mg

- laktóz ..................................... 104mg

- cellulóz .................................... 40mg

- Polyvidone .................................. 10mg

- nátrium-(karboxi-metil)-keményítő ........... 22mg

- talkum ...................................... 10mg

- magnézium-sztearát .......................... 2mg

- kolloid eloszlású szilícium-dioxid .......... 2mg

- (hidroxi-metil)-cellulóz, glicerin és titán-dioxid 72:3,5:24,5 tömegarányú keveréke filmtablettát kiegészítő mennyiségben

245 mg-ra

- 98 C Példa mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot állítunk elő az alábbi összetétellel:

- (I) általános képletü vegyület 10 mg

- benzoesav 80 mg

- benzil-alkohol .............................. 0,06 ml

- nátrium-benzoát ............................. 8 0 mg

- 95 %-os etanol .............................. 0,4 ml

- nátrium-hidroxid 24 mg

- propilénglikol .............................. 1,6 ml

- víz ......................................... 4 ml-re kiegészítő mennyiség

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK?

1/3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (I) (II)

CONH₂

Be'icMÍy László szahadftlnM Ü£W»vo az 5.p.G.iS/'n

S/.abádi/(^yr. í.'C'Ja Hf?!?

H-1062 óűfiipyw^AíVir^ót ' 13.

Telefon: 34 Z£yjO, fax. >< 24-323

61.577 /BE

1. (I) általános képletü vegyületek — amely képletben vagy

R jelentése =C=R3, =C(R₄)R5 vagy =CH-Rg általános képletü csoport;

R]_ és R2 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, acil-amino-csoport, -NH-CO-NH-Ar vagy -N=CH-N(alk)alk' általános képletü csoport, nitro-, ciano-, fenil- imidazolil- vagy szulfocsoport;

R3 jelentése oxigénatom, hidroxi-imino-csoport, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletü csoport;

R₄ jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport;

R₅ jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport; vagy

R4 és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek;

Rg jelentése hidroxicsoport, 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -NRgRg, -alk-OH, -alk-NRgRg, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport;

R7 jelentése hidroxi-, alkil-, fenilcsoport, -alk-Ar, -alk-Het, -NR]_qRh általános képletü csoport vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen he100 terogyúrús csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkilcsoport, vagy Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -COR]_₂, -CSR₃q vagy -SO₂Ri3 általános képletü csoport;

Rj_q és R11 jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkil- vagy cikoalkilcsoport;

R12 jelentése alkil-, cikoalkil-, fenilcsoport, -COO-alk, -CH₂-COOX, -CH₂-NH₂, -NH-alk, -NH₂, -NH-Ar vagy NH-Het általános képletü csoport;

R₁₃ jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

R₃q jelentése -NH-alk, -NH-Ar, általános képletü csoport, -NH₂ csoport vagy -NH-Het általános képletü csoport;

alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

alk' jelentése alkilcsoport;

X jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;

Ar jelentése fenilcsoport; és

Hét jelentése mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

vagy

R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben

Rg jelentése 2-imidazolil-metil-csoport, és

Rj_ és R₂ mindegyikének jelentése hidrogénatom, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei egyenes

101 vagy elágazó láncúak és 1-4 szénatomosak, az acilcsoportok 2-4 szénatomosak, a cikoalkilcsoportok 3-6 szénatomosak —, az olyan (I) általános képletü vegyületek 'izomerjei, amelyek képletében R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletü csoport; az olyan (I) általános képletü vegyületek racemátjai és enantiomerjei, amelyek képletében R jelentése =C(R₄)R5 általános képletü csoport — amelyben R₄ és R5 különböző jelentésű — vagy =CH-Rg általános képletü csoport, és sóik.

2/3

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ?15 (VII) HC- R₁₆ (Vili) ^0HC-^R18 (IX)

Hal-R₁₉ (X)

HqI-R₂₁ (XII)

Hal — alk — Hal (XIII) (XIV)

R₂£-COOH (XV) ‘61.577 /BE

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek — amelyek képletében vagy

R jelentése =C=R3, =C(R₄)R5 vagy =CH-Rg általános képletü csoport;

R₄ és R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;

R3 jelentése oxigénatom, =NO-alk-COOX vagy =CH-Ry általános képletü csoport;

R₄ jelentése alkilcsoport vagy -alk-Ar általános képletü csoport;

R5 jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport; vagy

R₄ és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek;

Rg jelentése hidroxicsoport, 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -NRgRg, -alk-NRgRg, -alk-OH, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport ;

- 102 R7 jelentése hidroxicsoport, -NR^gRn általános képletü csoport, vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyúrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kénvagy nitrogénatomot) tartalmaz;

Rq jelentése hidrogénatom; és

Rg jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -COR^2 vagy

-SO2R13 általános képletü csoport;

R^O és R11 jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy alkilcsoport;

R]_2 jelentése alkilcsoport, -NH-Ar, -NH-alk általános képletü csoport vagy fenilcsoport;

Rj.3 jelentése alkil- vagy fenilcsoport;

alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;

X jelentése alkilcsoport; és

Hét jelentése mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyúrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz;

vagy

R jelentése 2-imidazolil-metil-csoport, és

R]_ és R2 mindegyikének jelentése hidrogénatom —, az olyan (I) általános képletú vegyületek izomerjei, amelyek képletében R3 jelentése =NO-alk-COOX vagy =CH-R7 általános képletú csoport; az olyan (I) általános képletú vegyületek racemátjai és enantiomerjei, amelyek képletében R jelentése =C(R4.)R5 — amelyben R4 és R5 különböző jelentésű — vagy =CH-Rg általános képletú csoport, és sóik.

103

3. Az 1. igénypont szerinti, az alább felsoroltak közül választott (I) általános képletű vegyületek:

- 10-hidroxi-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-acetamido-5H,lOH-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-[E-(dimetil-amino)-metilén]-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10,10-dimetil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- spiro[5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklopropan]-4-on,

- spiro[5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10:1'-ciklopentan]-4-on,

- 10-metil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10,10-dibenzil-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(hidroxi-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-furil-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(4-piridil-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(4-piridil-metil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(fenil-propil)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(3-piridil-metilén)-5H,lOH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

104

- 10-(3-piridil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pira- zin-4-on,

- 10-(2-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pira- zin-4-on,

- 10-(2-imidazolil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- terc-butil-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-10-ilidén)]-amino-oxi-acetát,

- 10-izobutil-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[l,2-e]pirazin-4-on,

- (4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-10-ilidén)-

-amino-oxi-ecetsav,

- 10-propionamido-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-amino-8-fluor-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metilén)-5H,1OH-imidazo[1,2-a] indeno[1,2-e]pi-

-razin-4-on,

- 10-(4-kinolil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-(3-fenil-ureido)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-(3-metil-ureido)-5H,10H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-

-4-on,

- 10-izobutiramido-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10-amino-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzolszulfonilamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

105

- 10-metil-amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-pirazinil-metilén)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e] pirazin-4-on,

- 10 -(2-pirazinil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzil-7-klór-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 7-klór-10-(3-fenil-ureido)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-(2-hidroxi-etil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 7-klór-10-(metil-amino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4 -on,

- 10-benzil-10-metil-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10-(4-piridil-metil)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-

-e]pirazin-4-on,

- 10 -(4-piperidil-metil)-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4,10-dión,

- 10-benzil-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-hexil-5H,1OH-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-benzamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pirazin-4-on,

- 10-metil-10-[2-(4-piridil-etil)]-5H,1OH-imidazo[1,2-a]inde- no [1, 2-e] pirazin-4-on, és sóik.

4. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése • ·

- 106 =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R3 jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R 'jelentése =C=R₃ általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, hidrolizálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

5. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — egy alkil-nitrittel reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

6. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R3 jelentése =N0-alk-COOX általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport, egy Hal-alk-COOX általános képletü halogeniddel — amely képletben Hal jelentése halogénatom, alk jelentése alkilcsoport, és X jelentése alkilcsoport — reagáltatunk, majd adott esetben a karboxicsoportot trifluor-ecetsawal felszabadítjuk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

7. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, amelyben R₃ jelentése CHR7 ál-

107 talános képletú csoport, és ebben R7 jelentése hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő olyan (I) általános képletú vegyületet, amelynek képletében R7 jelentése -NR^qR^! általános képletú csoport, hidrolizálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

8. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése olyan =C=R₃ általános képletú csoport, amelyben R₃ jelentése CHR7 általános képletú csoport, és ebben R7 jelentése hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R₂ az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy (VIII) általános képletú vegyülettel — amely képletben R^5 és R]_7 jelentése azonos vagy különböző, éspedig egy-egy -NRiqR]_1 általános képletú csoport, és R]_g alkoxi-, például terc-butoxi-csoport, vagy R15, Rj_g és R17 jelentése azonos, éspedig mindegyik egy-egy -NR^qR^-l általános képletú csoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

9. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C=R₃ általános képletú csoport, amelyben R₃ jelentése CHR7 általános képletú csoport, és ebben R7 jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport vagy egy heterogyűrű, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R₂ az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy (IX) általános képletú aldehiddel — amely képletben Rj_g jelentése alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Het, -alk-Ar vagy Hét általános képletú csoport — reagál-

108 tatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

10. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános kép letű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C(R4)R5 általános képletú csoport, amelyben R4 jelentése alkilcsoport, és R5 jelentése R4-ével azonos, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és

R₂ az 1.

igénypontban megadott jelentésű — egy (X) általános képletú haloge niddel — amely képletben R^g jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

11. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános kép letű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =C(R4)R5 általános képletú csoport, amelyben R4 jelentése alkil csoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport, és R5 jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcso port, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R₂ az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R₂q jelentése alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletú csoport — vagy egy szililezett származékát egy (XII) általános képletú halogeniddel — amely képletben R₂j_ jelentése 1-11 széna tomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy

-alk-Ar általános képletú csoport — reagáltatjuk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

12. Eljárás olyan 1.

letű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése • 4 · · >···· • · · · · ·

109 =C(R.4)R5 általános képletü csoport, amelyben R4 és R5 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy cikloalkilcsoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R₂ az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy (XIII) általános képletü vegyülettel — amely képletben Hal jelentése halogénatom, és alk jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

13. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amely képletben R jelentése =C=R₃ általános képletü csoport, és ebben R₃ jelentése oxigénatom — redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk .

14. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 2-imidazolil-metil-csoport vagy =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése 2-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R₂ az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R₂2 jelentése 2-imidazolil-, 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, fenilcsoport, -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport, amely csoportokban az alkilrészek egyenes vagy elágazó láncban 1-3 szénatomot tartalmaznak, vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítet-

110 len heterogyúrüs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) hidrogénezünk, a kapott vegyületet elválasztjuk, tartalmaz és adott esetben sóvá alakítjuk.

általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amely képletben R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és R3 jelentése =CH-R7 általános képletü csoport, amelyben R7 jelentése hidroxicsoport vagy -NR]_qR]_]_ általános képletü csoport — redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

16. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános kép letú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amely képletben R jelentése =C=R3 általános képletü csoport, és R3 jelentése =CH-R7 általános képletü csoport, amelyben R7 jelentése hidroxicsoport — redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

17. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése egy 2-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R22 jelentése* egy, az alk szubsztituens helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó • ·

- 111 -alk-0-CH2-Ar általános képletú csoport — redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

18. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, amelyben Rg jelentése egy 2-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletú vegyületet — amely képletben R]_ és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R20 jelentése -alk-COOH általános képletú csoport — (COC1)2-vel reagáltatunk, a kapott vegyületet redukáljuk, majd elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

19. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, és Rg jelentése -NRgRg általános képletú csoport, amelyben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletú vegyületet — amely képletben R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, és Rg jelentése -NRgRg általános képletú csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -COR42 általános képletú csoport, és ebben R^2 jelentése alkilcsoport — hidrolizálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

20. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, és Rg jelentése -NRgRg általános képletú csoport, amelyben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletú vegyületet — amely képletben R jelentése =C=R3 általános képletú csoport, és ebben R3 jelentése hidroxi-imino-csoport —

112 redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

21. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és Rg jelentése -NRgRg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -CORf2 általános képletü csoport, és ebben Rf₃ jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XV) általános képletü savat — amely képletben R24 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport — valamilyen redukálószer jelenlétében egy megfelelő (I) általános képletü vegyülettel — amely képletben R jelentése =C=R₃ általános képletü csoport, és ebben R₃ jelentése hidroxi-imino-csoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

22. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és Rg jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoport, amelyekben Rg és Rg jelentése azonos vagy különböző, éspedig mindegyikük egy-egy alkilcsoportot jelent, vagy Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése alkilcsoport, -C0Rf2 vagy -SO2R]_₃ általános képletü csoport, és ezekben Rf₃ jelentése alkil-, cikloalkil-, fenilcsoport, -COO-alk vagy -CH2-COOX általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amely képletben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése alkilcsoport — egy (XVI) általános képletü halogeniddel — amely képletben R₃7 jelentése alkilcsoport, -COR₃2 vagy -SC>2Ri₃ általános képletü csoport, és ezekben R]_2 jelentése alkil-, cikloalkil-, fenilcsoport, -COO-alk vagy -CH2-COOX általános képletú csoport, R13 jelentése pedig az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

23. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, és Rg jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletú csoport, amelyekben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -COR12 vagy -CSR3Q általános képletú csoport, és ezekben R]_2 és R3Q jelentése -NH-alk, -NH2, -NH-Ar vagy -NH-Het általános képletú csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletú vegyületet — amely képletben Rg és R9 mindegyike hidrogénatomot jelent — egy R28-N=C=R3i általános képletü vegyülettel — amely képletben R28 jelentése trimetil-szilil-, benzoil-, alkil-, fenil- vagy egy mono- vagy policiklusos, telített vagy telítetlen heterogyűrűs csoport, amely 4-9 szénatomot és egy vagy több heteroatomot (oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot) tartalmaz, és R31 jelentése oxigénvagy kénatom — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet adott esetben hidrolizáljuk, elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

24. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletú csoport, és Rg jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletú csoport, amelyekben Rg jelentése hidrogénatom, Rg jelentése -COR12 általános képletú csoport, és ebben R^2 jelentése -CH2-NH2 képletú csoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletú savat — amely képletben

114

Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent — egy HOOC-CH2-NH-R29 általános képletü vegyülettel — amely képletben R29 egy aminovédő csoportot, például terc-butoxi-karbonil'-csoportot jelent — reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hidrolizáljuk, elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

25. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és ebben Rg jelentése -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel — amely képletben R25 jelentése -alk-Ar vagy -alk-Het általános képletü csoport — reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

26. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és Rg jelentése -alk-NRgRg általános képletü csoport, amelyben Rg és Rg mindegyike hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (XVIII) általános képletü vegyületet — amely képletben R]_ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, és alk jelentése alkilcsoport — brómmal és nátrium-hidroxiddal reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

27. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és Rg jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoport, amelyekben Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet — amely képletben Rj_ «· · ···· ·· ·· • · ·· ····· • · · · * · • · · · · · ·

115 és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott, és R₂q jelentése -NRgRg vagy -alk-NRgRg általános képletü csoport, amelyekben Rg jelentése hidrogénatom, és Rg jelentése -CHO képletü vagy -COR]_₂ általános képletü csoport, amelyben R^₂ jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport — redukálunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

28. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben vagy

R jelentése =C(R4)Rs általános képletü csoport, amelyben R4 és/vagy R5 jelentése -alk-Het általános képletü csoport; vagy R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, amelyben Rg jelentése -alk-Het általános képletü csoport, és ezekben Hét jelentése piperidilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő (I) általános képletü vegyületet — amely képletben vagy

R jelentése =C(R4)Rg általános képletü csoport, amelyben R4 és/vagy R5 jelentése -alk-Het általános képletü csoport; vagy R jelentése =CH-Rg általános képletü csoport, és amelyben Rg jelentése -alk-Het általános képletü csoport, és ezekben Hét jelentése piridilcsoport — hidrogénezünk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

29. Eljárás olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése =C(R4)Rg általános képletü csoport, ebben R4 jelentése -alk-Het általános képletü csoport, amelyben alk jelentése etilcsoport, és Hét jelentése 4-piridil- vagy 2-piridilcsoport, és R5 jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het

116 vagy -alk-Ar általános képletü csoport, azzal jellemezve, hogy egy (XI) általános képletü vegyületet — amely képletben Rj, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű, és R20 jelentése 1-11 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -alk-Het vagy -alk-Ar általános képletü csoport — szililcsoporttal védett alakban 2- vagy 4-vinil-piridinnel reagáltatunk, a kapott vegyületet elválasztjuk, és adott esetben sóvá alakítjuk.

30. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy 1-3. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak.

31. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek AMPA receptor antagonistákként használhatók.

32. A 30. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek NMDA receptor antagonistákként használhatók.

A meghatalmazott:

61.577 /BE

3/3

Hal — R27

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (XVI) ^h°‘-^R25 (XVI) (XVIII) (XIX) (XX)

OHC - alk -COR₂₆ (XXI)

Be'iezay László sZ2í\idícr.'.i ccyvsvő

S;.ab.jO£j™: ÍAxia tn/jj 1

H-1O62 b»j/üj6M!Í^Afiar.<>sv· ó> 113.

Telefon: 34-v4ó0, Fax. _'s 24-J23