ES2633095T3 - Inhibidores tetracíclicos de cisteína proteasas, las composiciones farmacéuticas de los mismos y sus aplicaciones terapéuticas - Google Patents

Inhibidores tetracíclicos de cisteína proteasas, las composiciones farmacéuticas de los mismos y sus aplicaciones terapéuticas Download PDF

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Xavier Jacq
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Laurent Daviet
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Abstract

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: ---- es un enlace sencillo o un doble enlace, según el caso; ---- es ninguno o un enlace sencillo, según el caso;**Fórmula** U, V, W son iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre C, N, O, S, Y es N-OR1, NR'1; R1 es H, alquilo, alquenilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo; R'1 es H, alquilo, arilo o aralquilo; R2, R'2 son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, alquilo, arilo o aralquilo; Rv, Rw son iguales o diferentes y se pueden seleccionar del grupo que consiste en H, CN, >=O, Hal, Alq, OAlq, OH, NRCN, C(CN)>=C(OH)(OAlq), SR, NRR', C(O)NRR', heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, en el que Alq, Arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por Hal, NRR', CN, OH, CF3, arilo, heteroarilo, OAlq; Ru se selecciona entre H, Alq, NRR', OAlq; R3, R4, R5, R6 son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OAlq, Alq, Hal, OCF3; R y R' son cada uno iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, Alq, en el que Alq está opcionalmente sustituido por Hal, NRR', CN, OH, CF3, arilo, heteroarilo; o sus sales, hidratos, o sales hidratadas farmacéuticamente aceptables, o sus isómeros ópticos, racematos, diastereómeros o enantiómeros, o sus regioisómeros, isómeros geométricos (E y Z) o mezclas de los mismos

Description

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PARTE EXPERIMENTAL [0098] Los compuestos representativos de la invención se pueden sintetizar de acuerdo con los siguientes
35 procedimientos: Procedimiento general A: síntesis de pentaaza-ciclopenta[b]fluoren-9-ona: [0099]
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[0100] Se calentó a reflujo una mezcla de (1,2,4)-triazol-3,4-diamina sustituido en R1 (8,8 mmol) y la ninhidrina (1,57
g, 8,8 mmol) en EtOH (10 ml) y AcOH (1,5 ml) durante 2-16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el 55 residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con solución saturada de K2CO3 y solución saturada de cloruro sódico. La fase
orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y los disolventes se eliminaron por evaporación bajo presión reducida. El
crudo se purificó de la siguiente manera: cromatografía flash en gel de sílice (tolueno/MeOH 95:5 a 8:2 o
CH2Cl2/EtOAc 9:1 a 1:1) para la purificación de la mezcla regioisomérica, a continuación cromatografía flash de
alúmina neutra (grado II) (CH2Cl2/EtOAc 7:3 a CH2Cl2/MeOH 1:1 + 5% HCOOH o AcOH) para la separación de los 60 regioisómeros.
1-Metil-2,3,4,10,10a-pentaaza-ciclopenta[b]fluoren-9-ona (1b/A)
[0101] Preparado de acuerdo con el procedimiento general A con un rendimiento del 13% como un sólido de color 65 amarillo.
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[0156] Las reacciones se realizaron como duplicados en placas de 96 pocillos Black LJL (microplacas HE; Molecular Devices; 20 µl de volumen de reacción final). La concentración de sustrato para USP8 fue de 400 nM de Ub-AMC (Boston Biochem). Las concentraciones de la enzima (USP8) en ensayos de especificidad fueron de 630 pM. Las concentraciones se determinaron con el fin de realizar ensayos de especificidad bajo velocidades iniciales a una concentración de sustrato fija. Los compuestos se preincubaron con enzimas durante 30 minutos a 25ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato a las placas que contenían las enzimas (+/-compuestos) diluidas en tampón de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de ácido acético (100 mM final). Las lecturas se realizaron en un lector fluorescente Pherastar (BMG). λ de emisión 380 nm; λ de Excitación = 460 nm. Los datos (valores promedio +/-desviación estándar) se analizaron como % del control (sin compuesto) y se representaron como porcentaje frente al log de la concentración del compuesto utilizando GraphPad (Prism). Los datos se ajustaron a un modelo sigmoidal (pendiente variable).
Ensayo de actividad de UCH-L3
[0157] Uch-L3 se diluyó en tampón de USP (Tris HCl 50 mM; EDTA 0,5 mM; DTT 5 mM; 0,01% de Triton X-100; albúmina de suero bovino 0,05 mg/ml pH 7,6). Las soluciones madre de los compuestos (100 mM) se almacenaron a -20ºC en DMSO. Los compuestos se ensayaron a las siguientes concentraciones finales: 100 µM; 33,3 µM; 11,1 µM; 3,7 µM; 1,23 µM; 412 nM; 137 nM; 45,7 nM; 15,2 nM; 5 nm.
[0158] Las reacciones se realizaron como duplicados en placas de 96 pocillos Black LJL (microplacas HE; Molecular Devices; 20 µl de volumen de reacción final). La concentración de sustrato para Uch-L3 fue de 400 nM de Ub-AMC (Boston Biochem). Las concentraciones de la enzima (Uch-L3) en ensayos de especificidad fueron de 13 pM. Las concentraciones se determinaron con el fin de realizar ensayos de especificidad bajo velocidades iniciales a una concentración de sustrato fija. Los compuestos se preincubaron con enzimas durante 30 minutos a 25ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato a las placas que contenían las enzimas (+/-compuestos) diluidas en tampón de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de ácido acético (100 mM final). Las lecturas se realizaron en un lector fluorescente Pherastar (BMG). λ de emisión 380 nm; λ de Excitación = 460 nm. Los datos (valores promedio +/-desviación estándar) se analizaron como % del control (sin compuesto) y se representaron como porcentaje frente al log de la concentración del compuesto utilizando GraphPad (Prism). Los datos se ajustaron a un modelo sigmoidal (pendiente variable).
Ensayo de actividad de caspasa 3
[0159] La caspasa 3 se diluyó en tampón de caspasa 3 (Hepes 100 mM pH 7,5; 10% de sacarosa; 0,1% de CHAPS). Las soluciones madre de los compuestos (100 mM) se almacenaron a -20ºC en DMSO. Los compuestos se ensayaron a las siguientes concentraciones finales: 100 µM; 33,3 µM; 11,1 µM; 3,7 µM; 1,23 µM; 412 nM; 137 nM; 45,7 nM; 15,2 nM; 5 nm. Las reacciones se realizaron como duplicados en placas de 96 pocillos Black LJL (microplacas HE; Molecular Devices; 20 µl de volumen de reacción final). La concentración de sustrato para el ensayo de especificidad de caspasa 3 fue de 500 nM (Ac-DEVD-AMC; Promega). La concentración de la enzima (caspasa 3) en ensayos de especificidad fue de 3,2 nM. Las concentraciones se determinaron con el fin de realizar ensayos de especificidad bajo velocidades iniciales a una concentración de sustrato fija. Los compuestos se preincubaron con enzimas durante 30 minutos a 25ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato a las placas que contenían las enzimas (+/-compuestos) diluidas en tampón de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de ácido acético (100 mM final). Las lecturas se realizaron en un lector fluorescente Pherastar (BMG). λ de emisión 380 nm; λ de Excitación = 460 nm. Los datos (valores promedio +/-desviación estándar) se analizaron como % del control (sin compuesto) y se representaron como porcentaje frente al log de la concentración del compuesto utilizando GraphPad (Prism). Los datos se ajustaron a un modelo sigmoidal (pendiente variable).
Ensayo de actividad de Catepsina B
[0160] La catepsina B se diluyó en tampón de catepsina B (Tris HCl 20 mM pH 6,8; EDTA 1 mM; DTT 1 mM). Las soluciones madre de los compuestos (100 mM) se almacenaron a -20ºC en DMSO. Los compuestos se ensayaron a las siguientes concentraciones finales: 100 µM; 33,3 µM; 11,1 µM; 3,7 µM; 1,23 µM; 412 nM; 137 nM; 45,7 nM; 15,2 nM; 5 nm. Las reacciones se realizaron como duplicados en placas de 96 pocillos Black LJL (microplacas HE; Molecular Devices; 20 µl de volumen de reacción final). La concentración de sustrato para el ensayo de especificad de catepsina B fue de 36 µM (z-RR-AMC; Calbiochem). La concentración de la enzima (catepsina B) en ensayos de especificidad fueron de 3,6 nM. Las concentraciones se determinaron con el fin de realizar ensayos de especificidad bajo velocidades iniciales a una concentración de sustrato fija. Los compuestos se preincubaron con enzimas durante 30 minutos a 25ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato a las placas que contenían las enzimas (+/-compuestos) diluidas en tampón de ensayo. Las reacciones se incubaron durante 60 minutos a 37ºC. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de ácido acético (100 mM final). Las lecturas se realizaron en un lector fluorescente Pherastar (BMG). λ de emisión 380 nm; λ de Excitación = 460 nm. Los datos (valores
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Nº Experimento
catepB
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2,6 µM
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6,7 µM
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0,300 µM
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0,890 µM
8a
15,8 µM
8b
2,1 µM
8c
3,8 µM
12
0,694 µM
13
0,979 µM
2. Inhibición de la viabilidad y la proliferación celular [0171] HCT116
Nº Experimento
HCT116
GI50 D3
5a
1,402 µM
5b
1,64 µM
5d
1,01 µM
6
0,096 µM
7
0,363 µM
8a
0,398 µM
8b
0,273 µM
8c
0,265 µM
10b
3,36 µM
10d
3,93 µM
10f
2,1 µM
10h
1,91 µM
12
0,412 µM
13
0,832 µM
PC3
Nº Experimento
HCT116
GI50 D3
5a
6,15µM
5b
6,69 µM
5d
2,79 µM
6
0,180 µM
7
0,466 µM
8a
0,391 µM
8b
0,457 µM
8c
0,502 µM
10f
8,4 µM
12
0,548 µM
13
1,97 µM
29

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  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES07848828.5T 2006-10-30 2007-10-25 Inhibidores tetracíclicos de cisteína proteasas, las composiciones farmacéuticas de los mismos y sus aplicaciones terapéuticas Active ES2633095T3 (es)

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EP06291686A EP1918292A1 (en) 2006-10-30 2006-10-30 Tetracyclic inhibitors of cysteine proteases, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications
US11/554,056 US7875613B2 (en) 2006-10-30 2006-10-30 Tetracyclic inhibitors of cysteine proteases, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications
US554056 2006-10-30
PCT/IB2007/003209 WO2008053301A2 (en) 2006-10-30 2007-10-25 Novel tetracyclic inhibitors of cysteine proteases, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications

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