JP5543209B2 - 新規のシステインプロテアーゼのテトラサイクリン阻害剤、その薬剤組成物および治療のためのその使用 - Google Patents
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Description
YはN-OR1、NR'1またはCR2R'2であり、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはカルボキシアルキルであり、
R'1は、H、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、
R2およびR'2は、それぞれ同じであるか異なっており、H、アルキル、アリール、またはアラリキルから独立に選択され、
T、U、V、WおよびXは、同じであるか異なっており、かつC、N、OおよびSから選択されてよく、
Ru、RvおよびRwは、同じであるか異なっており、かつH、CN、=O、Hal、Alk、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択されてよく、Alk、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびシクロアルキルはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールまたはOAlkによって置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ同じであるか異なっており、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同じであるか異なっており、かつHおよびAlkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい]
の化合物、あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいはそれらの位置異性体、幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物に関する。
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-デシルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(2-メトキシエチル)オキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(3-フェノキシプロピル)オキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-ベンジルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-ベンジルオキシム
- [1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデン]フェニルアミン
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸エチルエステル
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタルブルフルオレン-9-イリデンアミノオキシ)アセタートリチウム塩
あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいはそれらの位置異性体、幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物からなる群から選択される。
Alkは、アルキル、アルケンまたはアルキンを表す。
の化合物を反応させることから得ることができる。
Ru'、Rv'、Rw'はそれぞれ、Ru、Rv、Rwに類似しているか、あるいは1つまたは複数の工程により前駆体基を所望のRu、RvまたはRw基に転換することを可能にするRu、Rv、Rwに相当する前駆体基である]
の対応する化合物より取得してよい。
YはN-OR1、NR'1またはCR2R'2であり、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはカルボキシアルキルであり、
R'1は、H、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、
R2およびR'2は、それぞれ同じであるか異なっており、H、アルキル、アリール、またはアラリキルから独立に選択され、
T、U、V、WおよびXは、同じであるか異なっており、かつC、N、OおよびSから選択されてよく、
Ru、RvおよびRwは、同じであるか異なっており、かつH、CN、=O、Hal、Alk、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から選択されてよく、Alk、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環およびシクロアルキルはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリール、ヘテロアリールまたはOAlkによって置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ同じであるか異なっており、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同じであるか異なっており、かつHおよびAlkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい]
の化合物、あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいはそれらの幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物にも関する。
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-デシルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(2-メトキシエチル)オキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(3-フェノキシプロピル)オキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
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- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
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- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸エチルエステル
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタトブルフルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸リチウム塩
あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいはそれらの位置異性体、幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物からなる群から選択される。
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
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- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(3-フェノキシプロピル)オキシム
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- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸エチルエステル
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタトブルフルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸リチウム塩
あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいはそれらの位置異性体、幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物からなる群から選択される。
代表的な本発明の化合物は、以下の手順によって合成することができる。
一般的手順Aによって黄色固体として収率13%で調製した。
1H NMR(300MHz,DMSO d6):δ8.23(d,1H)、8.02(m,2H)、7.89(ddd,1H)、2.72(s,3H)。ESI+MS:C12H7N5Oの計算値:237.22;実測値:238.2(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率6%で調製した。
1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 8.23 (d, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.89 (ddd, 1 H), 3.10 (dd, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). ESI+MS: C15H13N5Oの計算値: 279.30; 実測値: 280.2 (MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率10%で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO d6): δ 8.16 (d, 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.85 (dd, 1 H), 3.16 (dd, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.96 (t, 3H). ESI+MS: C15H13N5Oの計算値: 279.30; 実測値: 280.3 (MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率48%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3): δ8.21(d,1H)、8.00(d,1H)、7.90(ddd,1H)、7.77(ddd,1H)、3.21(q,2H)、1.49(t,3H)。ESI+MS:C13H9N5Oの計算値:251.25;実測値:252.1(MH+)。
一般的手順Bによって黄色の固体として収率32%で調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3): δ8.12(d,1H)、8.02(d,1H)、7.88(ddd,1H)、7.75(ddd,1H)、3.25(q,2H)、1.53(t,3H)。ESI+MS:C13H9N5Oの計算値:251.25;実測値:252.1(MH+)。
1b/Bから一般的手順Eによって黄色の固体として収率55%で2:1 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO d6) (異性体の混合物): δ 8.43 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 4.34 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). 8.05 (m, 1H), 7.92 (m, 1 H), 7.72 (m, 2H), 4.30 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). ESI+MS: C13H10N6Oの計算値: 266.26; 実測値: 267.1 (MH+)
1b/Bから一般的手順Eによって黄色の固体として収率65%で1:1 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.02 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.75-7.56 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 1 H), 5.50 (dd, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 5.05 (d, 2H), 2.86 (s, 3H). 8.49 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.77-7.56 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 1 H), 5.50 (dd, 1 H)1 5.39 (d, 1 H), 5.12 (d, 2H), 2.86 (s, 3H). ESI+MS: C15H12N6Oの計算値: 292.30; 実測値: 293.1 (MH+)
1b/Bから一般的手順Eによって黄色の固体として収率76%で7:3 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.16 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.77-7.60 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 1 H), 5.54 (ddt, 1 H), 5.37 (ddt, 1 H), 5.04 (ddd, 2H), 2.84 (s, 3H). 8.49 (m, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 7.77-7.60 (m, 2H), 6.26-6.08 (m, 1 H), 5.49 (ddt, 1 H), 5.40 (ddt, 1 H), 5.09 (ddd, 2H), 2.88 (s, 3H). ESI+MS: C15H12N6Oの計算値: 292.30; 実測値: 293.1 (MH+)
1b/Bから一般的手順Eによって黄色の固体として収率93%で6:4 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.42 (m, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 7.64 (m, 2H), 6.19-6.00 (m, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 5.31 (m, 1 H), 5.03 (ddd, 2H), 3.17 (dd, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). 7.96 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 6.19-6.00 (m, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.97 (ddd, 2H), 3.17 (dd, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (t, 3H). ESI+MS: C18H18N6Oの計算値: 334.38; 実測値: 335.1 (MH+)
1b/Bから一般的手順Eによって黄色の固体として収率95%で1:1 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.45 (m, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 7.69 (m, 2H), 6.22-6.02 (m, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 5.05 (ddd, 2H), 3.21 (dd, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). 8.12 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H)1 7.62 (m, 2H), 6.22-6.02 (m, 1 H)1 5.49 (m, 1 H), 5.32 (m, 1 H)1 4.99 (ddd, 2H)1 3.18 (dd, 2H), 1.91 (m, 2H)1 1.45 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). ESI+MS: C18H18N6Oの計算値: 334.38; 実測値: 335.2 (MH+)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): 20 δ 13.87 (bs, 1 H), 8.59 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.78-7.52 (m, 2H). 13.69 (bs, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.91 (d, 1H), 7.78-7.52 (m, 2H). ESI+MS: C10H5N7Oの計算値: 239.20; 実測値: 240.1 (MH+)
一般的手順Fによって黄緑色の固体として収率53%でE/Zおよび位置異性体混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.39 (m, 1 H), 8.24 and 8.15 (m, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 4.61-4.47 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.47-1.06 (m, 14H), 0.75 (m, 3H). ESI+MS: C20H25N7Oの計算値: 379.47; 実測値: 380.2 (MH+).
一般的手順Fによって薄茶色の固体として収率29%でE/Zおよび位置異性体混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO d6) (異性体の混合物): δ 8.49 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.83-7.66 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.40 (s, 3H). 8.49 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.83-7.66 (m, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.41 (s, 3H). ESI+MS: C13H11N7O2の計算値: 297.28; 実測値: 298.0 (MH+).
一般的手順Fによって黄緑色の固体として収率42%でE/Zおよび位置異性体混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) (異性体の混合物): δ 8.41 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 7.76-7.58 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H). 8.26 (m, 1 H), 7.89 (d, I H), 7.76-7.58 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 4.87-4.70 (m, 2H), 4.18-4.07 (m, 2H), 2.42- 2.27 (m, 2H). ESI+MS: C19H15N7O2の計算値: 373.38; 実測値: 374.1 (MH+).
1-Ethyl-2,3,4,10,10a-pentaaza-cyclopenta[b]fluoren-9-one O-methyl-oxime (10a)
1g/Aから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:17:3)によって黄色の固体として一定量の収率で7:3 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.47 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 4.41 (s, 3H), 3.28 (q, 2H), 1.55 (t, 3H) and 8.17 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 4.37 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 1.55 (t, 3H). ESI+MS: C14H12N6Oの計算値: 280.29; 実測値: 281.1 (MH+).
1g/Bから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:17:3)によって黄色の固体として一定量の収率で7:3 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (m, 1 H), 8.17 (m, 1 H), 7.63 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.57 (t, 3H) and 8.07 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.68 (ddd, 1 H), 7.64 (ddd, 1 H), 4.41 (s, 3H)1 3.29 (q, 2H), 1.59 (t, 3H). ESI+MS: C14H12N6Oの計算値: 280.29; 実測値: 281.1 (MH+).
1g/Aから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 70:25:5)によって黄色の固体として一定量の収率で6:4 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 7.65 (ddd, 1 H), 4.60 (q, 2H), 3.26 (q, 2H), 1.55 (t, 3H), 1.55 (t, 3H) and 8.47 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H); 7.72 (m, 1 H), 7.63 (ddd, 1H), 4.66 (q, 2H), 3.30 (q, 2H), 1.54 (t, 3H), 1.51 (t, 3H). ESI+MS: C15H14N6Oの計算値: 294.32; 実測値: 295.1 (MH+).
1g/Bから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 70:25:5)によって黄色の固体として一定量の収率で1:1 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 4.69 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.58-1.48 (m, 6H), and 8.03 (m, 1 H), 7,96 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 4.62 (q, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.58-1.48 (m, 6H). ESI+MS: C15H14N6Oの計算値: 294.32; 実測値: 295.1 (MH+).
1g/Aから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:16:4)によって黄色の固体として一定量の収率で6:4 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.17 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 6.26-6.07 (m, 1 H), 5.54 (m, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 5.04 (ddd, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.54 (m, 3H) and 8.49 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7.73 (m, 2H), 6.26-6.07 (m, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 5,40 (m, 1H), 5.09 (ddd, 2H)1 3.26 (m, 2H), 1.54 (m, 3H). ESI+MS: C16H14N6Oの計算値: 306.33; 実測値: 307.1 (MH+).
1g/Bから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:17:3)によって黄色の固体として収率96%で65:35 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (m, 1 H), 8.14 (m, 1H), 7.71 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 6.26- 6.09 (m, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 5.39 (m, 1 H), 5.12 (ddd, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.55 (t, 3H) and 8.04 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H)1 6.26-6.09 (m, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 5.36 (m, 1 H), 5.106 (ddd, 2H), 3.27 (q, 2H), 1.56 (t, 3H). ESI+MS: C16H14N6Oの計算値: 306.33; 実測値: 307.2 (MH+).
1g/Aから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:17:3)によって黄色の固体として収率86%で65:35 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 3H)1 5.58 (s, 2H), 3.21 (q, 2H), 1.49 (t, 3H) and 8.43 (m, 1 H), 8,26 (m, 1 H)1 7.70 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), H), 5.62 (s, 2H), 3.29 (q, 2H), 1.56 (t, 3H). ESI+MS: C20H16N6Oの計算値: 356.39; 実測値: 357.1 (MH+).
1g/Bから一般的手順K(溶離剤: CH2Cl2/EtOAc/MeOH 80:17:3)によって黄色の固体として収率99%で6:4 E/Z混合物として調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (m, 1 H), 8,13 (m, 1H), 7.67 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.52 (m, 2H), 7.46-7.29 (m, 3H), 5.64 (s, 2H)1 3.62 (q, 2H), 1.55 (t, 3H) and 8.01 (m, 1H), 7,92 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H)1 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 5,59 (s, 2H), 3.29 (q, 2H), 1.56 (t, 3H). ESI+MS: C20H16N6Oの計算値: 356.39; 実測値: 357.1 (MH+).
(USP5の活性アッセイ)
USP5は、米国薬局法緩衝液(50mM Tris-HCl;0.5mM EDTA;5mM DTT;0.01% トリトンX-100;ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1、pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは、-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
USP7をコードしているcDNAは、胎盤mRNAからのPCR増幅によって得た。USP7のcDNAを、PCRによって、バキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT;Invitrogen)へとサブクローニングした。変異させたUSP7をコードしているcDNAは、変異PCRによって生成させた。対応するタンパク質は、残基223におけるシステインのアラニンへの置換をコードする。この配列は、オープンリーディングフレーム全体の配列決定によって解明された。USP7をコードしているバクミドは、DH10Bac転位に続いて生成された。対応するバクミドを昆虫細胞(Sf9)中に導入した。ウイルスを培養物の上澄みから取り出して、2回増幅した。昆虫細胞(Sf9またはHigh Five、Invitrogen)を72時間感染させた。全細胞溶解物を集めて溶解緩衝液(Tris-HCl 50mM pH7.6、0.75% NP40、500mM NaCl、10%グリセリン、1mM DTT、10mMイミダゾール、プロテアーゼ阻害剤カクテル、AEBSF 20μg.ml-1、アプロチニン10μg.ml-1)中に溶解させた。タンパク質を金属アフィニティ樹脂(Talon Metal affinity resin、BD Biosciences)でアフィニティ精製した。捕捉された物質を洗浄緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、300mM NaCl、10mM イミダゾール、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン)中で隅々まで洗浄し、樹脂から250mMのイミダゾール含有洗浄緩衝液中に溶出させた。タンパク質を透析緩衝液(Tris-HCl pH7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1mM、EDTA 1mM、10%グリセリン)中で透析した。タンパク質の精製は、4〜12% NuPAGE(Invitrogen)で解析した。
USP7をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
USP8をコードしているcDNAは、胎盤mRNAからのPCR増幅によって得た。USP8のcDNAを、PCRによって、バキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT;Invitrogen)へとサブクローニングした。変異させたUSP8をコードしているcDNAは、変異PCRによって生成させた。対応するタンパク質は、残基786におけるシステインのアラニンへの置換をコードする。この配列は、オープンリーディングフレーム全体の配列決定によって解明された。USP7をコードしているバクミドは、DH10Bac転位に続いて生成された。対応するバクミドを昆虫細胞(Sf9)中に導入した。ウイルスを培養物の上澄みから取り出して、2回増幅した。昆虫細胞(Sf9またはHigh Five、Invitrogen)を72時間感染させた。全細胞溶解物を集めて溶解緩衝液(Tris-HCl 50mM pH7.6、0.75% NP40、500mM NaCl、10%グリセリン、1mM DTT、10mMイミダゾール、プロテアーゼ阻害剤カクテル、AEBSF 20μg.ml-1、アプロチニン10μg.ml-1)中に溶解させた。タンパク質を金属アフィニティ樹脂(Talon Metal affinity resin、BD Biosciences)でアフィニティ精製した。捕捉された物質を洗浄緩衝液(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、300mM NaCl、10mM イミダゾール、0.5%トリトンX-100、10%グリセリン)中で隅々まで洗浄し、樹脂から250mMのイミダゾール含有洗浄緩衝液中に溶出させた。タンパク質を透析緩衝液(Tris-HCl pH7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1mM、EDTA 1mM、10%グリセリン)中で透析した。タンパク質の精製は、4〜12% NuPAGE(Invitrogen)で解析した。
USP8をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH8.8)中に希釈した。化合物のストック(100mM)は、-20℃においてDMSO中で貯蔵した。化合物は次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
UCH-L3をUSP緩衝液(50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01%トリトンX-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
カスパーゼ3を、カスパーゼ3緩衝液(100mM Hepes pH 7.5、10%スクロース、0.1%CHAPS)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。
カスパーゼ3は、カスパーゼ3緩衝液(100mM Hepes pH7.5、10%ショ糖、0.1%CHAPS)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。反応は二重実験としてBlack LJL 96ウェルプレート(HEマイクロプレート、Molecular Devices、最終反応容積20μl)中で行った。カスパーゼ3に対する基質濃度は、500nM(Ac-DEVD-AMC、Promega)であった。特異性アッセイにおける酵素(カスパーゼ3)の濃度は3.2nMであった。この濃度は、一定の基質濃度で初期速度下での特異性アッセイを実施するために定められた。化合物は酵素と共に25℃で30分間プレインキュベートした。反応は、アッセイ緩衝液中に希釈された酵素を含有しているプレート(+/-化合物)への基質の添加によって開始された。反応を37℃で60分間インキュベートした。酢酸(最終的に100mM)を加えることによって反応を停止させた。読み取りはPherastar Fluorescent Reader(BMG)で行った。δ発光380nm;δ励起=460nm。データ(平均値+/-標準偏差)は、対照(化合物なし)に対する%として解析し、GraphPad(Prism)を使用してパーセンテージを化合物濃度の対数に対してプロットした。データは(様々な勾配の)S字モデルにフィットさせた。
カテプシンBは、カテプシンB緩衝液(20mM Tris-HCl pH6.8、1mM EDTA、1mM DTT)中に希釈した。化合物のストックは-20℃においてDMSO中で(100mM)貯蔵した。化合物は、次の最終濃度において試験した:100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。反応は二重実験としてBlack LJL 96ウェルプレート(HEマイクロプレート、Molecular Devices、最終反応容積20μl)中で行った。カテプシンB特異性アッセイに対する基質濃度は、36μM(z-RR-AMC、Calbiochem)であった。特異性アッセイにおける酵素(カスパーゼ3)の濃度は3.6nMであった。この濃度は、一定の基質濃度で初期速度下での特異性アッセイを実施するために定められた。化合物は酵素と共に25℃で30分間プレインキュベートした。反応は、アッセイ緩衝液中に希釈された酵素を含有しているプレート(+/-化合物)への基質の添加によって開始された。反応を37℃で60分間インキュベートした。酢酸(最終的に100mM)を加えることによって反応を停止させた。読み取りはPherastar Fluorescent Reader(BMG)で行った。δ発光380nm;δ励起=460nm。データ(平均値+/-標準偏差)は、対照(化合物なし)に対する%として解析し、GraphPad(Prism)を使用してパーセンテージを化合物濃度の対数に対してプロットした。データは(様々な勾配の)S字モデルに合わせた。
(HCT116細胞の生存能力および増殖アッセイ)
HCT116結腸癌細胞は、ATCC(American Type Culture Collection)から得て、10%FBS、3mMグルタミンおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているMcCoy's 5A培地中に保持した。細胞を5%CO2含有加湿大気中37℃でインキュベートした。
PC-3前立腺癌細胞は、ATCCから得て、7%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含有しているF-12K培地中に保持した。細胞を5%CO2含有加湿大気中37℃でインキュベートした。
Claims (15)
- 式(I)
U、VおよびWは、同じであるか異なっており、かつC、N、OおよびSから選択されてよく、
TおよびXは、CまたはNであり、
YはN-OR1、NR'1またはCR2R'2であり、
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、またはカルボキシアルキルであり、
R'1は、H、アルキル、アリール、またはアラルキルであり、
R2およびR'2は、それぞれ同じであるか異なっており、H、アルキル、アリール、またはアラリキルから独立に選択され、
Ru、RvおよびRwは、同じであるか異なっており、かつ、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ同じであるか異なっており、かつH、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、OCF3、CF3、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
RおよびR'は、それぞれ同じであるか異なっており、かつHおよびAlkからなる群から独立に選択され、AlkはHal、NRR'、CN、OH、CF3、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい]
の化合物、あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいは幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物。 - U、V、Wが、独立にCまたはNである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Ru、Rv、Rwの少なくとも1つが、H、アリール、Alk、NRR'、Hal、-Alkアリール、-AlkOH、-AlkOAlk、シクロアルキルから選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4、R5およびR6が、それぞれ同じであるか異なっており、かつH、Hal、Alk、OAlk、OCF3からなる群から独立に選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- RvおよびRwが、独立にHまたは不在である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- - 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 3-メチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-メチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 3-ブチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-ブチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-デシルオキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(2-メトキシエチル)オキシム
- 1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-(3-フェノキシプロピル)オキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-メチルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-エチルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-アリルオキシム
- 1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-ベンジルオキシム
- 3-エチル-1,2,3a,4,10-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-オンO-ベンジルオキシム
- [1-エチル-2,3,4,10,10a-ペンタアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデン]フェニルアミン
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸エチルエステル
- (1,2,3,3a,4,10-ヘキサアザシクロペンタ[b]フルオレン-9-イリデンアミノオキシ)酢酸リチウム塩
あるいはそれらの薬剤として許容される塩、水和物、または水和された塩、あるいはこれらの化合物の多形結晶構造またはそれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいは幾何異性体(EおよびZ)あるいはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - 1つまたは複数のシステインプロテアーゼを阻害するための、請求項10に記載の薬剤組成物。
- 前記システインプロテアーゼが、脱ユビキチン化酵素、カスパーゼ、カテプシン、カルパインおよびウイルス、細菌、真菌または寄生虫のシステインプロテアーゼの1つまたは複数の群に属する、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 癌および転移、神経変性疾患、炎症性障害、心臓血管疾患ならびに/またはウイルスの感染および/もしくは潜伏、
炎症性障害、神経変性障害、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的肝傷害がもたらす肝損傷または肝不全、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的腎傷害がもたらす腎損傷および腎不全、急性または慢性の感染性、虚血性または化学的心傷害がもたらす心損傷および心不全、膵島のインスリンベータ細胞に対する急性または慢性の自己免疫、化学的、酸化的または代謝的損傷がもたらす糖尿病、
癌および転移、心臓血管疾患、免疫疾患、骨および関節疾患、骨粗鬆症および関節炎、
老化障害、後期発症糖尿病および白内障、
A型肝炎、C型肝炎、SARSコロナウイルスの感染および疾患、ライノウイルスの感染および疾患、アデノウイルスの感染および疾患、ポリオを含むウイルスの感染およびウイルス性疾患、
連鎖球菌の感染および疾患、クロストリジウム属細菌が原因の感染および疾患、ブドウ球菌の感染および疾患、歯肉炎および歯周病を含む細菌の感染および細菌性疾患、
真菌の感染および真菌性疾患、寄生原虫の感染および寄生原虫感染症、寄生平虫の感染および寄生平虫感染症、寄生回虫の感染および寄生回虫感染症
の治療および/または予防用の、請求項10に記載の薬剤組成物。 - −前記神経変性疾患が、アルツハイマー病およびパーキンソン病の中から選択され、
−前記ウイルスの感染および/もしくは潜伏が、単純ヘルペスウイルス-1、エプスタインバーウイルスもしくはSARSコロナウイルスの中から選択され、
−前記神経変性障害が、脳卒中に起因する神経細胞の損傷の中から選択される、請求項13に記載の薬剤組成物。 - 抗癌治療、神経学的治療、血栓溶解治療、酸化防止治療、抗感染薬、血圧降下治療、利尿治療、血栓溶解治療、免疫抑制治療、心臓血管治療、免疫調整治療、抗炎症治療、抗ウイルス治療、抗菌治療、抗真菌治療、抗原虫治療、駆虫治療から選択される1つまたは複数の治療と組合せて使用するための、請求項10に記載の薬剤組成物。
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