KR20090118116A - 디페닐-디히드로-이미다조피리디논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (1) 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중, X, R1, R2, Y1 및 Y2 는 본원에서 기술된 바와 같다]. 이들 화합물은 MDM2 단백질과 p-53-형 펩티드와의 상호작용을 저해하므로, 항증식성 활성을 보인다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중, X, R1, R2, Y1 및 Y2 는 본원에서 기술된 바와 같음].
이들 화합물은 MDM2 단백질과 p-53-형 펩티드와의 상호작용을 저해하여, 항증식 활성을 나타낸다.
p53 은 암 발생으로부터 보호하는 데 중심 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 이는 세포 완전성을 지키고, 성장 정지 또는 세포자멸사의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이 다. p53 는 세포 수준에서 MDM2 에 의해 철두철미하게 조절되는 강력한 세포 주기 저해제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프 (loop) 를 형성한다. MDM2 이 p53 에 결합하여 p53-조절된 유전자를 전사활성화시키는 능력을 저해할 수 있다. 또한 MDM2 은 p53의 유비퀴틴-의존 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시켜, 이에 따라 MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는, 정상인 증식 세포들에서 MDM2 및 p53 모두가 낮은 수준을 유지하도록 책임진다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 보조인자인데, 이는 세포 주기 조절에서 중심적인 역할을 한다.
다수의 암에서는 MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 조절곤란하다. p16INK4/p19ARF 유전자 위치 (locus) 에서 자주 발생하는 분자 결함은, 예를 들어 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 보고되어져 있다. 야생형 p53 을 갖는 종양 세포내에서는 MDM2-p53 상호작용의 저해로 p53 의 축적, 세포 주기의 정지 및/또는 세포자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 안타고니스트 (antagonist) 는 단일제로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과 병용하여 암치료에 신규한 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용 저해를 위한 상이한 거대분자 도구 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩티드) 의 사용을 통해 이러한 전략의 실행가능성을 보여왔다. MDM2 은 또한 p53 으로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하여, 사이클린 A 의 E2F-의존 전사를 활성화시키는데, 이는 MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 것이다.
문헌 [Wells 등. J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161] 은 이미다졸린의 합 성을 보고한다. 문헌 [Hunter 등, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77] 은 이전에 화학발광을 위해 연구했었던 아마린 (amarine) 및 이소아마린 (isoamarine) 화합물의 제조를 보고한다 (McCapra 등. Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). 문헌 [Zupanc 등. Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80] 은 EDTA 유도체의 제조에서 출발 물질로서 트리아릴 이미다졸린의 용도를 보고한다.
Matsumoto 의 EP 363 061 에는 면역조정제로서 유용한 이미다졸린 유도체가 보고되어 있다. 상기 화합물은 낮은 독성을 가진 것으로 나타나 있다. 류마티스 관절염, 다발 경화증, 전신성 루푸스, 홍반 및 류마티스 열의 치료 및/또는 예방이 포함되어 있다. Choueiry 등의 WO 00/78725 에는, 치환된 아미딘 화합물의 제조 방법이 보고 되어 있으며, 이 문헌은 이미다졸린-유형의 화합물이 당뇨병 또는 손상된 글루코오스 처리를 포함하는 관련 질병의 치료에 유용할 수 있다는 점을 나타낸다.
2003 년 9 월 9 일에 발행된 US 6,617,346 B1 및 2004 년 5 월 11 일에 발행된 US 6,734,302 B2 에는 관련 라세미 시스-이미다졸린이 개시되어 있다.
본원에서 상술한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
[식 중, X, R1, R2, Y1 및 Y2 는 본원에 기술한 바 대로임].
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 저해제인 키랄성 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포-기재 어세이에서, 본 발명의 화합물은 p53-유도 펩티드보다 약 100 배가 더 큰 효능을 가지며, p53-형 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용을 저해하는 것으로 나타난다. 세포-기재 어세이에서, 이러한 화합물은 기계적 활성을 설명한다. 야생형 p53 과 암 세포의 배양으로 인해 p53 단백질을 축적하고, p53-조절된 p21 유전자를 유도하고, G1 및 G2 상에서 세포 순환을 저지시켜, 시험관 내 야생형 p53 세포에 대해 강한 항증식성 활성을 일으킨다. 대조적으로, 이러한 활성은 비교가능한 화합물 농도에서 돌연변이체 p53 을 갖는 암 세포에서 관찰되지 않는다. 따라서, MDM2 안타고니스트의 활성은 이의 작용 메커니즘에 연결될지 모른다. 이러한 화합물은 효능있고 선택적인 항암제일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물 적어도 하나를 제공한다:
[식 중,
Y1 및 Y2 는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
X 는 -SO2, -C=O 및 -C=OCH2- 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R1 은 수소, 헤테로사이클로 치환된 알킬 (헤테로 사이클은 (C=O)Me 로 치환될 수 있음), 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알케닐, 및 C=OR3 (R3 이 H, 알콕시, 아미노, 시클로아미노, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클임) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R2 는 치환된 또는 미치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨].
R1 의 정의에서, 아릴은 SO2Me 또는 C1 -6-알콕시로 치환될 수 있다.
R1 의 정의에서, 헤테로아릴은 벤질로 치환될 수 있다.
R1 의 정의에서, 헤테로사이클은 C1 -6-알킬, -(C=O)-C1 -6-알킬, -(SO2)-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬레닐-헤테로사이클, C1 -6-알킬레닐-NH-(SO2)-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬레닐-(SO2)-C1-6-알킬, C1 -6-알킬레닐-(C=O)-헤테로사이클, C1 -6-알킬레닐-헤테로아릴 또는 -(C=O)-C1 -6-할로알킬로 치환될 수 있다.
R2 의 정의에서, 아릴은 할로, -CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -(C=O)-C1-6-알킬 또는 -(C=O)-OH 로 치환될 수 있다.
R2 의 정의에서, 헤테로아릴은 C1 -6-알킬로 치환될 수 있다.
또한 하기인 화학식 1 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 포함된다:
Y1 및 Y2 는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
X 는 -SO2, -C=O 및 -C=OCH2 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R1 은 수소, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클; 알케닐 및 C=OR3 (식 중, R3 은 알콕시, 아미노, 시클로아미노, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클임) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R2 는 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨.
바람직한 화합물은 Y1 및 Y2 가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 이고, X 는 SO2 인 화학식 I 의 화합물이다.
추가로 바람직한 것은, Y1 및 Y2 가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 이고, X 가 SO2 이고, R2 는 할로겐 및 CN로 디치환 (disubstitution) 된 아릴인 화합물이다.
추가로 바람직한 것은, Y1 및 Y2 가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 이고, X 는 SO2 이고, R2 는 카르복시 알콕시로 모노치환된 아릴인 화합물이다.
추가로 바람직한 것은 Y1 및 Y2 가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 로부터 선택되고, X 는 SO2 이고, R2 는 할로겐 및 CN 으로 디치환된 아릴, 또는 카르복시 알콕시로 모노치환된 아릴이고, R1 은 수소 또는 -COR3 (식 중, R3 은 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클임) 인 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 이미다졸린 고리의 두 수소 원자가 서로에 대해 시스 배치 (configuration) 에 있는 화합물이다. 화합물은 라세미 형태일 수 있고, 광학 활성일 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 예를 들어 하기이다:
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6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
N-(2-{4-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-디히드로-1H 이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H- 이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
1-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-에탄-1, 2-디온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드;
6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-시스-2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]- 벤조산 메틸 에스테르;
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르;
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;
rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르;
3-{(2R*,3S*)비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일메틸]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴;
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;
rac-3-[(6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴;
3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;
3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-1-아세틸-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(2-메틸-프로페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;
rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 및
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 은 측정된 비방사능의 50% 를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 는 특히 후에 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 의미한다.
"시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 인 비(非)방향족, 부분 또는 완전히 포화된 1가 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸이다.
"저급 알킬"기는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게 C1-C4 알킬이고, 더욱 바람직하게 C1-C3 알킬이다.
“알콕시”는 -O-알킬이다. "저급 알콕시” 는 -O-저급 알킬이다.
"아릴" 은 1가의, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족, 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원의 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴기에는 페닐, 나프틸, 톨릴, 및 자일릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
“헤테로아릴" 은, 2 개 이하의 고리를 함유하는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티악솔릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바이시클릭인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우에, 한 고리는 아릴일 수 있으나, 나머지 하나는 헤테로아릴이며, 둘 다 치환되거나 또는 미치환된 것으로 이해해야 한다.
"헤테로사이클" 이란, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체된, 치환된 또는 미치환된 5 내지 8 원, 모노- 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비방향족 탄화수소를 의미한다. 그 예에는 피롤리딘-2-일; 피롤리딘-3-일; 피페리디닐; 모르폴린-4-일 등이 포함된다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 로부터 선택되는 원자를 의미한다.
화학식 I 또는 II 또는 III 의 화합물 뿐 아니라 그의 염은 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 가지므로, 따라서 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 단리할 수 있다. 본 발명은 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형물은 단위 투여량 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 익히 공지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 수용자 및 투여의 특정 방식에 따라 달라질 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여량 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 낼 수 있는 화학식 I 또는 II 또는 III 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 이 양은 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게 약 10 % 내지 약 30 % 의 활성 성분 범위일 것이다.
이러한 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체, 및 임의로는 하나 이상의 보조 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 완전하게 결합시킨 후, 필요시 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제, 향낭, 알약, 정제, 로젠지 (향 베이스를 사용함, 주로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액으로, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로, 또는 향정 (불활성 베이스를 사용함, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아) 및/또는 구강세정액 등일 수 있고, 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 소정량을 함유한다. 본 발명의 화합물은 약덩이, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 통상적으로 에스테르화된 화학식 1 의 화합물을 지칭하는 것으로서, 여기서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 해당 활성 카르복실산에 대해 인 비보 (in vivo; 생체 내) 에서 절단된다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달에서의 에스테르의 용도에 관한 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에서 얻을 수 있다. 문헌 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 108-109"; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) pp. 152-191] 도 참고한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 샘플 산-부가염은 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산에서 유도되는 것, 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등에서 유도되는 것을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대, 테트라메틸암모늄 히드록시드에서 유도되는 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위하여 약제사들에게 익히 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌 [Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457] 을 참고한다.
"약학적으로 허용가능한" 예컨대 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
본 상세한 설명에서, 지시되는 경우, 각종 기가 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 내지 5 개, 또는 바람직하게는 1 내지 3 개로 치환될 수 있다: 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예를 들어, 벤조디옥실기를 형성함), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐, 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬. 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클고리의 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 카르복시, 카르복시 저급 알콕시 및 CN 이다.
예시되는 바와 같은 본 발명의 화합물은 약 0.050 μM 내지 약 10 μM 의 IC50 을 유리하게 나타낸다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량이란, 치료되는 대상의 생존을 연기시키거나 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량 결정은 당 기술 범위 내에서 한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 당해 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있으며, 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 상태 뿐 아니라 치료받는 환자를 포함한 특정한 각각의 경우에 개별적인 요구사항에 맞게 조절될 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적절할 것이며, 지시시 상한선을 넘을 수도 있다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 연속적 주입으로 주어질 수도 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물도 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 도식 1 에 따라 제조할 수 있다:
[도식 1]
도식 1 에 나타낸 바와 같이, 4-트리알킬실릴옥시-디히드로-피란-2,6-디온 (2) 을 아세트산 중 90℃ 에서 반응시켜 rac-시스-2,3-비스-치환된 페닐-2,8-디히드로-3H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 주요부 (core) (4) 를 합성한다. 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-디히드로-피란-2,6-디온 (2) 이 바람직하다; 고리 형성 반응에 있어서 아세틸-디히드로-피란-2,6-디온을 이용하는 것이 가능하다. 시스-2,3-비스-치환된 페닐-2,8-디히드로-3H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (6) 의 술폰아미드 및 아미드 유도체는, N-,N-디메틸아미노피리딘 등의 염기성 촉매 촉매량 및 디-이소프로필에틸아민 (DIPEA) 등의 유기 염기의 존재하, 테트라히드로푸란 (THF) 등의 비양성자성 용매 중에서 술포닐 할라이드 또는 산 할라이드 각각과 반응시켜 수득할 수 있다.
하기의 디아릴-디아민은 Available Chemicals Directory 에 의하면, 시중에서 입수가능하다.
100 개 초과의 화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는 Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), TCI America (Portland, OR), 및 Maybridge plc (Tintagel, Cornwall, UK) 등의 공급자로부터 시중에서 입수가능하다. 예시를 위해, 다수의 시중에서 입수가능한 술포닐 클로라이드를 하기 표에 나타낸다. 다수의 다른 예들은 Available Chemicals Directory (MDL Information Systems, San Leandro, CA) 또는 SciFinder (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) 를 참고하여 찾을 수 있다.
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는 또한 하기에 개괄된 것과 같이, 유기 합성 분야에 익히 공지된 반응으로 제조할 수 있다.
[도식 2]
예를 들어, 화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는, 도식 2 에 나타낸 바와 같이 화학식 (8) 의 술폰산으로부터 제조할 수 있다. 화학식 (8) 의 벤젠술폰산의 염소화는, 염소화제의 반응성에 따라 약 0 도 내지 약 80 도의 온도에서, 촉매량 N,N-디메틸포름아미드의 임의의 추가 존재하에, 티오닐 클로라이드 또는 인 옥시클로라이드 또는 인 펜타클로라이드 등의 염소화제로 상기를 처리함으로써, 수월하게 달성될 수 있다.
[도식 3]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는, 도식 3 에 나타낸 바와 같이 화학식 (10) 의 방향족 화합물의 친전자성 방향족 치환반응으로 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 이러한 공정은 예를 들어 술포닐기의 도입 부위에 오르토 또는 파라 위치에 있는 오르토/파라 방향 치환기가 존재하는 것과 같이 특정 치환 패턴을 이용하는 아릴술포닐 클로라이드의 제조에 적합하다. 상기 반응은 화학식 (10) 의 방향족 화합물을 용매의 부재하에서 클로로술폰산으로 처리한 다음 혼합물을 약 70 도 내지 약 100 도의 온도에서 가열함으로써 수월하게 수행된다.
[도식 4]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드도 또한 화학식 (11) 의 아닐린으로부터, 도식 6 에 나타낸 디아조화/술포닐화 반응 순서에 의해 제조할 수 있다. 디아조화 반응은, 화학식 (11) 의 아닐린 또는 그의 산 부가 염 (예컨대, 히드로클로라이드 염) 을 수성 용액 중에서, 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에서, 나트륨 니트라이트 등의 알칼리금속 니트라이트 염으로 10 도 미만, 바람직하게는 약 0 도의 온도에서 처리함으로써 수월하게 수행된다. 이러한 방식으로 수득한 디아조늄 염은 유기 화학 분야에 공지되어 있는 각종 시약 및 조건을 이용하여 술포닐 클로라이드로 직접 전환할 수 있다. 적합한 시약의 예로는, P. J. Hogan (US 6,531,605) 의 절차에 따르면, 아세트산/물 중, 황 디옥사이드 및 구리 (I) 클로라이드 또는 구리 (II) 클로라이드, 또는 수 중, 티오닐 클로라이드 및 구리(I) 클로라이드 또는 구리(II) 클로라이드를 들 수 있다. 예를 들어, 술포닐화 반응은, 상술한 바와 같이 제조된 디아조늄 염의 용액을 적절한 불활성 용매, 예컨대 빙초산 중 황 디옥사이드 및 구리(II) 클로라이드의 혼합물에, 약 0 도의 온도에서 첨가함으로써 수행할 수 있다.
[도식 5]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드도, 또한 화학식 (12) 의 아릴 벤질 술파이드로부터, 도식 5 에 나타낸 바와 같은 산화 염소화 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은, 염소 기체를, 적절한 불활성 용매, 예컨대 아세트산 및 물의 혼합물 중, 화학식 (12) 의 아릴 벤질 술파이드의 용액 또는 현탁액 내로, 대략 실온의 온도에서 버블링함으로써 수월하게 수행된다.
[도식 6]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는, 또한 도식 6 에 나타낸 바와 같이, 화학식 (13) 의 아릴 브로마이드로부터, 금속-할로겐 교환 후 유기금속성 중간체와 황 디옥사이드와의 반응으로 아릴술포네이트 염을 생성한 다음, 술푸릴 클로라이드와의 반응으로 아릴술포닐 클로라이드를 생성함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은, 아릴 브로마이드를 n-부틸 리튬 또는 바람직하게 sec-부틸 리튬 등의 유기금속 시약으로, 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA) 의 임의의 추가적인 존재 하, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸 에테르 등의 적합한 불활성 용매 중, 낮은 온도 (예를 들어, 약 -78 도) 에서 처리해, 아릴 리튬 중간체를 생성함으로써 수행할 수 있다. 이어서, 상기를 단리하지 않고, 황 디옥사이드 및 디에틸 에테르와 같은 용매의 혼합물과, 저온에서 다시, 예컨대 약 -78 도 내지 약 -60 도에서 반응시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아릴술포네이트 염을, 아릴술포닐 클로라이드로, 약 0 도의 온도에서 술푸릴 클로라이드로 처리함으로써 또다시 중간체의 단리 없이 전환할 수 있다.
[도식 7]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는, 도식 7 에 나타낸 바와 같이 염소를 이용한 산화로 화학식 (14) 의 아릴 티올로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은, 화학식 (14) 의 아릴 티올을 빙초산과 같은 불활성 용매 중 염소 용액으로 약 0 도의 온도에서 처리함으로써 수행할 수 있다.
[도식 8]
화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드는, 도식 8 에 개괄한 반응 순서를 통해 화학식 (15) 의 페놀로부터 제조할 수 있다. 화학식 (15) 의 페놀은, 염기의 존재 하, 불활성 용매 중 N,N'-디알킬티오카르바모일 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (16) 의 O-아릴-N,N'-디알킬티오카르바메이트로 전환할 수 있다. 생성된 화학식 (16) 의 O-아릴-N,N'-디알킬티오카르바메이트는, 약 250 도와 같은 고온에서 순수 (neat) 가열함으로써 화학식 (17) 의 S-아릴-N,N'-디알킬티오카르바메이트로 재배열할 수 있다. 이어서, 화학식 (17) 의 S-아릴-N,N'-디알킬티오카르바메이트를, 약 0 도의 온도에서 포름산 및 물의 혼합물과 같은 적절한 불활성 용매 중 염소를 이용한 산화에 의해 화학식 (7) 의 술포닐 클로라이드로 전환할 수 있다. 술포닐 클로라이드의 제조를 위한 상기 공정을 이용하는 실시예를 문헌 [V. Percec 등. J. Org. Chem. 2001, 66, 2104] 에서 찾을 수 있다.
천 개 초과의 산 클로라이드가 Available Chemicals Directory 에 시판 중인 것으로서 열거되어 있다. 산 클로라이드는 또한 상응하는 산을 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에서, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 이용가능해진다. 이러한 제조법은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 산 클로라이드의 티오닐 클로라이드를 이용한 제조법은 문헌 [Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th edition B. S. Furniss 등. Longman Scientific and Technical (1989) pp 692-693] 에 기술되어 있다.
[도식 9]
N-1 위치에서 유도체화된 시스-2,3-비스-페닐-6-요오도-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (19) 의 형성은, 시스-2,3-비스-페닐-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (18) 을 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 N-요오도-숙신이미드 (NIS) 로 처리함으로써 가능하다. 6 위치는 선택적으로 요오드화된다. 다른 할로겐을 상기 방식 (예를 들어, N-브로모숙신이미드와의 반응) 으로 첨가할 수 있으나, 요오드화가 바람직하다. 도식 9 에 나타낸 바와 같이 6-아미도 유도체 (21) 은 시스-2,3-비스-페닐-6-요오도-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 유도체 (20) 를 일산화탄소, 바람직하게는 50 psi (pound per square inch; 제곱 인치 당 파운드) 에서 일산화탄소, 및 1 차 또는 2 차 아민과, 팔라듐 촉매 시스템, 바람직하게는 팔라듐 테트라키스-트리페닐 포스핀 (Pd(PPh3)4) 하에서, 염기, 바람직하게는 DIPEA 존재 하에서, 반응시켜 형성할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 예를 들어 60℃ 에서 1 시간 동안 가열한다.
N-1 위치에서 또한 유도체화된 시스-2,3-비스-페닐-6-요오도-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 중심부의 6-아릴 유도체 (23) 를, 6-요오도 유도체 (22) 와 보론산과 하기 도식 10 에 따른 팔라듐으로 촉매작용된 조건 하에서 반응시켜, 생성할 수 있다.
[도식 10]
상기 방법의 조건은 문헌 [Modern Arene Chemistry 2002, 53-106] 에서 제목 “The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry”의 글에서 A. Suzuki 가 논평한 다수의 간행물에 개시되어 있다. 상기 반응을 실시할 때, Suzuki 반응에서 통상적인 임의의 조건을 이용할 수 있다.
일반적으로 이들 반응은 임의의 통상적인 유기 용매 및 무기 약 염기를 이용해 팔라듐 촉매 같은 금속 촉매의 존재하에서 실시한다. 바람직한 유기 용매 중에서는 극성 비양성자성 용매가 있다. 임의의 통상 극성 비양성자성 용매가 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 적합한 용매는 통상, 특히 고-비등 용매, 예를 들어 디메톡시에탄이다. 무기 약 염기는 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다.
상기 절차에 사용되는 시판중인
보론산을
하기에 열거한다.
Available Chemicals Database (ACD) 는 700 개 초과의 시판중인 아릴 보론산의 유효성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 일부 보론산을 하기에 열거한다.
이들 보론산은 또한 ACD 에 반드시 기술될 수 있는 것은 아닌 다른 공급자로부터 입수가능하다.
화학식 25 의 화합물의 제조에 유용한 페닐 보론산 및 보론산 에스테르는 시중에서 입수가능하거나, 또는 하기에 개괄한 것과 같이 유기 합성 분야에서 익히 공지된 반응으로 제조할 수 있다. 아릴 보론산 및 아릴 보론산 에스테르는, 아릴 할라이드 (24) 를 유기금속 시약, 예컨대 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 보론 트리이소프로폭사이드 또는 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보로란으로 처리하고, 그 후 당업자에게 익히 공지된 바와 같은 산성 워크업 (work-up) 으로 형성한다.
[도식 11]
또한 도식 12 에 나타낸 바와 같이 N-1 위치에서 유도체화된 시스-2,3-비스-페닐-6-요오도-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 중심부의 6-아미노메틸 유사체 (28) 를 생성 가능하다. N-1 위치에서 또한 유도체화된 시스-2,3-비스-페닐-6-요오도-1,2,3,8-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 중심부 (22) 는 비양성자성 용매, 바람직하게는 1,2-디메톡시 에탄 중에서, 2,2-디메틸에테닐보론산 보론산 및 무기성 기재, 바람직하게는 탄산세슘 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (PdCl2(dppf)) 과 바람직하게 60 ℃ 에서 1 시간 동안 가열과 함께 반응시킨다. 생성 올레핀 (26) 은, 메탄올 및 디클로로메탄과 같은 용매 혼합물 중에서 상응하는 알데히드로 오존과 함께 산화된다. 오존분해 반응의 워크업으로 6-카르브알데히드 (27) 을 수득한다. 상기 알데히드 (27) 을 과량의 아민으로, THF 와 같은 용매 중에서 처리하고; 추가로 상기 반응 혼합물을 아세트산과 같은 산으로 산성화시키고; 마지막으로 환원제 나트륨 시아노보로히드라이드를 상기 반응 혼합물에 첨가하여 6-아미노메틸 유사체 (28) 로 변환시킨다.
[도식 12]
잔기 내에 에스테르와 같은 이들 구조를 함유하는 작용성 기들의 산으로의 변형을 당업자에게 공지되어 있는 유기 화학에서 표준인 방법에 따라 수행한다.
광학 활성인 화학식 1 의 화합물을 제조하는 것이 바람직한 경우, 화학식 1 의 거울상이성질체는 초임계 유체 키랄 크로마토그래피를 이용해 분리할 수 있다. 키랄 고정상 Diacel ChiralPak OD 또는 AD 를 사용할 수 있다. 절대 입체화학은 아직 본 발명에서 포함된 화합물에 있어서 결정되어 있지 않다.
하기 실시예 및 참조예를 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하였으며, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 기재하였다.
시약은 하기에 지시된 바와 같이 Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech, 및 Lancaster 또는 다른 공급자들로부터 구입하여, 추가 정제 없이 이용했다. LC/MS (액체 크로마토그래피/질량 분석기) 스펙트럼을 하기 시스템을 이용해 기록했다. 질량 스펙트럼 측정에 있어서, 시스템은 Micromass Platform II 분광계: 포지티브 모드의 ES 이온화 (질량 범위: 150-1200 amu) 로 이루어져 있다. 동시 크로마토그래피 분석 분리를 하기 HPLC 시스템으로 달성했다: ES Industries Chromegabond WR C-18 3u 120Å (3.2 x 30mm) 컬럼 카트리쥐; 이동상 A: 물 (0.02% TFA) 및 상 B: 아세토니트릴 (0.02% TFA); 구배 10% B 에서 90% B, 3 분; 1 분의 평형 시간; 2 mL/분의 유속.
화합물들을 달리 지시하지 않는 한, HPLC 방법 A 로 정제했다.
HPLC 방법 A:
정제를 요구하는 샘플을, 포지티브 이온 전자분사 이온화 모드에서 작동하는, Waters 600 LC 펌프, Waters Xterra C18 컬럼 (5 μm, 19 mm x 50 mm) 및 Micromass ZQ 질량 분광계를 이용하는 Waters 질량 정제 시스템으로 정제했다. 이동상 A (수 중 0.1% 포름산) 및 B (아세토니트릴 중 0.1% 포름산) 을 7 분에 걸쳐 5% B 에서 30% B, 1 분 동안 유지, 20 mL/분의 유속인 구배로 사용했다. 포름산을 트리플루오로아세트산으로 치환하는 구배도 또한 가능하다; 산 개질제를 사용하지 않은 구배도 또한 가능하다.
초임계 유체 크로마토그래피 분리를 하기의 전형적인 조건으로 Mettler- Toledo Multigram 시스템을 이용해 수행했다: 100 bar, 30 ℃, 40% MeOH 또는 초임계 유체 CO2 에서 특정 화합물에 적절한 다른% 로 용리되는 12 mm Diacel OD 컬럼 2.0 mL/분 용리. 염기성 아미노기를 가진 분석물의 경우, 0.2% 이소프로필 아민을 메탄올 개질제에 첨가했다.
| 약자 목록 | |
| DCE | 1,2-디클로로에탄 |
| DCM | 디클로로메탄 |
| DIPEA | 디이소프로필에틸아민 |
| DME | 디메톡시에탄 |
| DMF | N,N-디메틸포름아미드 |
| DMSO | 디메틸술폭시드 |
| EtOAc | 에틸 아세테이트 |
| FCC | 플래시 컬럼 크로마토그래피 |
| HPLC | 고압 크로마토그래피 |
| MeOH | 메틸 알코올 |
| MW | 마이크로파 |
| NaHCO3 | 중탄산나트륨 |
| NIS | N-요오도숙신이미드 |
| NJP | 1-메틸-2-피롤리디논 |
| (PdCl2(dppf)) | [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) |
| rt | 실온 |
| TEA | 트리에틸아민 |
| THF | 테트라히드로푸란 |
| TBDMS | tert-부틸 디메틸실릴 |
실시예 1
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-글루타르산 무수물 (4.36 g, 17.8 mmol) 의 아세트산 (50 mL) 중 용액에, 1,2-비스-(4-클로로-페닐)-1,2-디아민 (5 g, 17.8 mmol) 을 첨가하고, 110℃ 에서 4 시간 동안 교반했다.
용매를 감압하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc 로 희석했다. pH 를 포화 NaHCO3 를 이용하여 염기성으로 조절하고, 수성 층을 분리했다. 수성 층을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정, 무수 Na2SO4 로 건조, 및 감압하에서 농축했다.
FCC (5% MeOH/EtOAc) 로 1 을 고체로서 수득함 (1.02 g, 수율 16%)
1 의
유사체 제조의 일반적인 방법: 방법 A
1 (50 mg, 0.14 mmol) 의 THF (2 mL) 중 용액에, DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드, 이소시아네이트, 또는 술포닐 클로라이드 (80 μL, 또는 고체인 경우 80 mg) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다.
반응물을 EtOAc (6 mL) 로 희석, 물 (3 mL) 로 세정하고, 감압하에서 건조했다.
제조용 HPLC 로 표제 화합물을 수득했다.
실시예
2
rac-5-[-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-시아노-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조하였다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리하였다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화 (characterization) 하였으며, 이때 질량 관측치는 540.07 이었고; 질량 예상치는 539 이었다. LC / MS 은 UV 214 nM 로 측정하였을 때 순도가 100% 인 것을 나타냈다.
실시예
3
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴; 상기 화합물을 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시 스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-시아노-엔젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 521.99 였고; 질량 예상치는 521 였다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예 4
rac-4-[-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 521.91 이었고; 질량 예상치는 521 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
5
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 514.92 였고; 질량 예상치는 514 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
6
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2,4-디플루오로 벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 533.08 이었고; 질량 예상치는 532 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
7
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2,5-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 557.09 이었고; 질량 예상치는 556.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
8
rac-시스-1-(2-클로로-벤조일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-클로로벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 495.11 이었고; 질량 예상치는 494 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
9
rac-시스-1-(2-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-클로로벤젠술포닐 클 로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 531.06 이었고; 질량 예상치는 530 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정하였을 때 90.55% 의 순도를 나타냈다.
실시예
10
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(티오펜-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-티오펜술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 503.06 이었고; 질량 예상치는 502 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
11
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 501.09 이었고; 질량 예상치는 500 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
12
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-플루오로벤젠술포 닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 515.15 이었고; 질량 예상치는 514 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
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rac-시스-1-벤젠술포닐-rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 497.15 이었고; 질량 예상치는 496 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 93.66% 의 순도를 나타냈다.
실시예
14
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2,6-디플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 533.06 이었고; 질량 예상치는 532 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
15
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(티오펜-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로 -페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 티오펜-2-술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 503.04 이었고; 질량 예상치는 502 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
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16
rac-시스-1-(3-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 549.03 이었고; 질량 예상치는 548 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
17
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과, 2-플루오로-5-메틸벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 529.07 이었고; 질량 예상치는 528 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
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rac-1-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-클로로-4-플 루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 549.04 이었고; 질량 예상치는 548 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
19
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 527.14 이었고; 질량 예상치는 526.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때 94.09% 의 순도를 나타냈다.
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20
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 m-톨루엔술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 511.08 이었고; 질량 예상치는 510.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
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rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-메톡시벤젠술포닐 클 로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 527.07 이었고; 질량 예상치는 526.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
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rac-시스-1-(5-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 5-클로로-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 549.06 이었고; 질량 예상치는 548 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
23
rac-시스-1-(4-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-클로로-2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 549.04 이었고; 질량 예상치는 548 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
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rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3,4-디플루오로 벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 533.05 이었고; 질량 예상치는 532 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때 94.77% 의 순도를 나타냈다.
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25
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르를, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로술포닐-벤조산 메틸 에스테르와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 554.9 이었고; 질량 예상치는 554 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때 91.42% 의 순도를 나타냈다.
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26
rac-시스-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 5-클로로-메톡시벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 561.04 이었고; 질량 예상치는 560 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
27
rac-시스-1-(3-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클 로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 531.05 이었고; 질량 예상치는 530 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 89.59% 의 순도를 나타냈다.
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28
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 515.12 이었고; 질량 예상치는 514 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때, 50.76% 의 순도를 나타냈다.
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29
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 o-톨루엔술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 511.07 이었고; 질량 예상치는 510.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
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rac-시스-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-클로로벤젠술포닐 클 로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 531.05 이었고; 질량 예상치는 530 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때, 74.86% 의 순도를 나타냈다.
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31
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-플루오로벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 479.18 이었고; 질량 예상치는 478.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
32
rac-시스-1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 549.05 이었고; 질량 예상치는 548 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때, 93.31% 의 순도를 나타냈다.
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33
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-플루오로-2- 메틸벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 529.06 이었고; 질량 예상치는 528 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
34
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 5-플루오로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 529.06 이었고; 질량 예상치는 528 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
35
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-메톡시벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 491.21 이었고; 질량 예상치는 490.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
36
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-(트리 플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 581 이었고; 질량 예상치는 580 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
37
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 이소부티릴 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 427.2 이었고; 질량 예상치는 426.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
38
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 시클로프로판술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 461.16 이었고; 질량 예상치는 460 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
39
rac-시스-1-(3-클로로-벤조일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로벤조일 클로라이드 와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 495.11 이었고; 질량 예상치는 494 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
40
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 581.01 이었고; 질량 예상치는 580 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
41
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-플루오로벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 479.19 이었고; 질량 예상치는 478.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
42
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비 스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 (2,5-디메톡시페닐)아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 535.21 이었고; 질량 예상치는 534.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
43
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(푸란-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-푸로일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 451.17 이었고; 질량 예상치는 450.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
44
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-메톡시벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 491.17 이었고; 질량 예상치는 490.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
45
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 시클로펜탄카르보닐 클로라 이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 453.23 이었고; 질량 예상치는 452.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
46
rac-시스-1-(3-클로로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 545.04 이었고; 질량 예상치는 544 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
47
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온
방법 B: rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (실시예 8) (569 mg, 1.1 mmol) 의 MeOH (10 mL) 및 DCM (10 mL) 중 용액에, N-요오도숙신이미드 (NIS) (373 mg, 1.7 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다.
용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 50% EtOAc/헥산으로 분쇄 (trituration), 여과하였으며, 잔류물을 헥산으로 2 회 세정했다. 진공하에서 4 시간 건조했다. (504 mg, 71% 수율).
실시예
48
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴
표제 화합물을 일반적인 방법 B 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 NIS 와의 반응에 의해 제조했다.
실시예 49
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르
표제 화합물을 일반적인 방법 B 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 NIS 와의 반응에 의해 제조했다.
방법 C: 밀봉가능한 튜브에 요오다이드 (0.094 mmol, 1 당량) 의 THF (2 mL) 중 용액에, Pd(PPh3)4 (0.028 mmol, 0.3 당량) 을 첨가한 후, DIPEA (1.4 mmol, 15 당량) 및 아민 (0.468 mmol, 5 당량) 을 첨가했다. 반응 튜브에 50 psi 일산화탄소를 충전하고, 65℃ 에서 1 시간 동안 가열했다.
용매를 감압하에서 제거했다. 제조용 HPLC 로 표제 화합물을 수득했다.
실시예
50
rac-시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 N-아세틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 669.13 이었고; 질량 예상치는 668 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
51
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-[2-(피페라진-1-일)-아세틸]모르폴린과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 754.3 이었고; 질량 예상치는 753 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
52
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 모르폴린과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 627.86 이었고; 질량 예상치는 627 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때, 89% 의 순도를 나타냈다.
실시예
53
N-(2-{4-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-피페라진-1- 일}-에틸)-메탄술폰아미드를, 일반 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드와의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 748.2 이었고; 질량 예상치는 747 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
54
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 740.3 이었고; 질량 예상치는 739 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
55
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 747.12 이었고; 질량 예상치는 746 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
56
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 N-메틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 640.96 이었고; 질량 예상치는 640 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
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rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)- 1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-에탄술포닐-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 719.18 이었고; 질량 예상치는 718 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때 88% 의 순도를 나타냈다..
실시예
58
1-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-에탄-1, 2-디온을 일반 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 775.23 이었고; 질량 예상치는 774 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정하였을 때 82% 의 순도를 나타냈다.
실시예
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rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르를 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 메탄올과의 반응으로 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 572.93 이었고; 질량 예상치는 572 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 92% 의 순도를 나타냈다.
실시예
60
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드를 일반적인 방법 C 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-요오도-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 메틸아민과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 571.9 이었고; 질량 예상치는 571 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
61
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르를 일반적인 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 모르폴린과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 668.38 이었고; 질량 예상치는 667 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
62
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르를, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 794.14 이었고; 질량 예상치는 793 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
63
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-5- 옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르를, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 N-메틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 681.02 이었고; 질량 예상치는 680 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
64
rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르를 , 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 N-아세틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 709.03 이었고; 질량 예상치는 708 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
65
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르를, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 1-에탄술포닐-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 759.11 이었고; 질량 예상치는 758 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
66
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르를, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르와 1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 761.25 이었고; 질량 예상치는 760 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
67
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일메틸]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴을, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과, 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 747.1 이었고; 질량 예상치는 746 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
68
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 모르폴린과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 635.03 이었고; 질량 예상치는 634 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
69
rac-3-[(6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 N-아세틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 676.1 이었고; 질량 예상치는 675 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
70
rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴을, 일반 방법 C 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 3,3,3-트리플루오로-1-피페라진-1-일-프로판-1-온과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 744.17 이었고; 질량 예상치는 743 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
71
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온
단계 1: rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온의 제조:
얼음 조 (ice bath) 에서 냉각된 DCM (100 mL) 중 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1, 2-a]피리딘-5-온 (3.012 g, 8.44 mmol) 의 용액에, DIPEA (3.12 g, 4.2 mL, 25.31 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.16 mmol) 를 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (1.325 g, 1.2 mL, 16.87 mmol) 를 첨가했다. 반응물을 실온에서 4 시간 교반했다.
MeOH (10 mL) 를 첨가해 반응을 켄칭 (quenching) 했다. 용매를 감압하에서 제거했다.
FCC (10% MeOH/DCM) 로, rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을 고체로서 수득했다 (3.0 g, 수율 89%).
단계 2: rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온의 제조
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (3.0 g, 7.52 mmol) 의 MeOH (100 mL) 중 용액에, NIS (2.0g, 9.02 mmol) 를 첨가하고, 3 시간 동안 실온에서 교반했다.
용매를 감압하에서 제거했다.
FCC (5% MeOH/DCM) 로, 갈색 고체를 수득했다 (2.6 g, 수율 66%).
방법 D: rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-아세틸-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 (45 mg, 0.086 mmol) 의 DME (2 mL) 중 용액에, 보론산 (80 mg), 및 Cs2CO3 (100 mg), PdCl2(dppf) (10 mg) 을 첨가하고, 60℃ 에서 1 시간 동안 가열했다.
반응물을 EtOAc (6 mL) 로 희석, 물 (3 mL) 로 세정, 감압하에서 건조했다.
제조용 HPLC 로 표제 화합물을 수득했다.
실시예
72
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3,4-디메톡시페닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 535.16 이었고; 질량 예상치는 534.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
73
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 4-(메틸술포닐)페닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 553.09 이었고; 질량 예상치는 552.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
74
rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-(메틸술포닐)페닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 553.11 이었고; 질량 예상치는 552.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
75
rac-시스-1-아세틸-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)- 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 1-벤질-1H-피라졸-4-보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 555.17 이었고; 질량 예상치는 554.1 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
76
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-(메틸술포닐)페닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 669.0 이었고; 질량 예상치는 668 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
77
rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(2-메틸-프로페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반 방법 D 에 따라 rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2,2-디메틸에테닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 569.06 이었고; 질량 예상치는 568 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
78
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(2-메틸-프로페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴
표제 화합물을 일반 방법 D 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)- 5-옥소-2,3-디히드로-6-요오도-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 2,2-디메틸에테닐보론산과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 FCC (2.5% MeOH/DCM) 로 단리했다. 기대되는 생성물을 1H NMR 로 특성화했다.
실시예
79
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-포르밀-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴
-78℃ 에서 냉각된 10% 메탄올성 DCM (20 mL) 중 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(2-메틸-프로페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 (134 mg, 0.24 mmol) 의 용액에, 2 mg Sudan III 을 염료로서 첨가했다.
O3 스트림을 Sudan III 가 사라질 때까지 용액에 통과시켰다. N2 를 3 분 동안 버블링하여 과잉의 O3 를 제거했다. 피리딘 (0.3 mL) 및 디메틸술파이드 (1.5 mL) 를 첨가하고, -4 ℃ 에서 하룻밤 저장했다.
용매를 감압하에서 제거했다.
FCC (5% MeOH/DCM) 로 오일을 수득했다. (103 mg 수율 81%).
방법 E: 하기에 나타낸 알데히드 (35 mg, 0.064 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 아민 (5 당량) 을 첨가한 다음, AcOH (10 μL) 을 첨가하고, 5 분 동안 교반했다. NaCNBH3 (3 당량) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. 반응물을EtOAc (200 mL) 로 희석하고, NaHCO3 로 세정, Na2SO4 로 건조, 및 여과하고; 여과물을 감압하에서 농축시켜 오일을 수득했다.
제조용 HPLC 로 표제 화합물을 수득했다.
실시예
80
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일메틸-5-옥소-2,3-디 히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 일반적인 방법 E 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-포르밀-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 모르폴린과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 621.06 이었고; 질량 예상치는 620 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
81
rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 일반적인 방법 E 에 따라 rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-포르밀-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴과 N-아세틸-피페라진과의 반응에 의해 제조했다. 화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 662.12 이었고; 질량 예상치는 661 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
실시예
82
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산
rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르 (62 mg, 0.112 mmol) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 2N NaOH 용액 (112 μl, 2 당량) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다.
HPLC 로부터, 출발 물질을 소비했다. 2N HCl 용액 (150 μl) 을 첨가하여, 반응을 켄칭했다. 반응물을 건조까지 감압하에서 농축하였다.
화합물을 제조용 HPLC 로 단리했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 540.96 이었고; 질량 예상치는 540 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다.
방법 F: 거울상이성질체적으로 순수한 유사체의 분리 및 단리
초임계 유체 크로마토그래피를 사용해 라세미 혼합물을 실험 방법 섹션의 초 반에 기술된 바와 같은 단일 거울상이성질체로 분할하였다.
실시예
83
단일 거울상이성질체: 실시예 3 에서 제조한 라세미 혼합물의 제 1 의 용리된 거울상이성질체
3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴을, 먼저 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-시아노-벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 라세미 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제했다. 이어서, DMSO 중에 용해하고, 33 mg 양을 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 에 주입하여, 상기 혼합물을 거울상이성질체로 분리했다. 제 1 의 용리된 혼합물을 실시예 83 으로서 수집했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 521.89 이었고; 질량 예상치는 521 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다. [
]D -183 (c 1.0, DMSO)
실시예
84 및
실시예
85
단일 거울상이성질체: 실시예2 에서 생성된 라세미 혼합물의 제 1 및 제 2 의 용리된 거울상이성질체
5-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴 (실시예 84 및 85) 의 두 거울상이성질체를 우선 일반적인 방법 A 에 따라 라세미 시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 3-시아노-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. DMSO 중에서 용해하고, 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 상에 주입하여 상기 화합물을 단리했다. 제 2 의 용리된 화합물은 실시예 84 의 것, 즉 5-[(2R*,3S*)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴이었으며; 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 539.8 이었고; 질량 예상치는 539 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다. [
]D +109.0 (c 1.0, DMSO) 제 1 의 용리된 화합물은 실시예 85 의 것, 즉 5-[(2R*,3S*)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5- 옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴이었다.
실시예
86
단일 거울상이성질체: 실시예 5 의 제 1 의 용리된 것
2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 먼저 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 그 후, 라세미 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제했다. 이어서, DMSO 중에서 용해하고, 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 상으로 주입함으로써 상기 혼합물을 거울이성질체로 분리했다. 제 1 의 용리된 생성물은 실시예 86 으로서 수집하였고, 이를 LC/MS (M+H) 로 특성화하였는데, 질량 관측치는 514.9 였고; 질량 예상치는 514 였다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다. [
]D -118.0 (c 1.0, DMSO)
실시예
87
단일 거울상이성질체: 실시예 5 에서 유래된 라세미 혼합물의 제 2 의 용리된 화합물
2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-플루오로벤젠술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 라세미 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제했다. 이어서, DMSO 중에서 용해하고, 33 mg 양을 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 상에 주입함으로써 상기 혼합물을 거울이성질체로 분리하였다. 제 2 용리된 화합물을 실시예 87 로서 수집했다.
실시예
88
단일 거울상이성질체: 실시예 8 에서 유도된 라세미 혼합물의 제 1 의 용리 된 화합물
1-(2-클로로-벤조일)2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 먼저 일반적인 방법 A 에 따라 rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온과 2-클로로벤조일 클로라이드와의 반응에 의해 제조했다. 라세미 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제했다. 이어서, 상기 혼합물을, DMSO 중에 용해하고 33 mg 양을 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 에 주입함으로써 거울상 이성질체로 분리하였다. 제 1 의 용리된 화합물은 실시예 88 로서 수집했다. []D -80.6 (c 3.5, DMSO)
실시예
89
단일 거울상이성질체: 실시예 50 에서 유래된 라세미 혼합물의 제 1 의 용리된 화합물
6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, 실시예 45 의 거울상이성질체성 혼합물의 분할로 수득했다. 이어서, 혼합물을, DMSO 중에 용해하고, 33 mg 양을 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 로 주입함으로써 거울상이성질체로 분리하였다. 제 1 의 용리된 화합물을 실시예 89 로서 수집했다.
실시예
90
단일 거울상이성질체: 실시예 50 에서 유래된 라세미 혼합물의 제 2 의 용리된 화합물
6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온을, SFC 크로마토그래피로 수득했다. 실시예 50 의 혼합물을, DMSO 중에 용해하고, 33 mg 의 양을 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 에 주입함으로써, 거울상이성질체로 분리했다. 제 2 의 용리된 화합물을 실시예 90 으로서 수집했다.
실시예
91
단일 거울상이성질체: 실시예 68 에서 유도된 라세미 혼합물의 제 2 의 용리된 화합물
3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴. 상기 화합물을, 실시예 68 의 라세미 혼합물을 DMSO 중에 용해하고, 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 에 주입함으로써, 단리하였다. 제 2 의 용리된 생성물을 실시예 91 로서 수집했다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 634.9 이었고; 질량 예상치는 634 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다. [
]D -18.0 (c 1.0, DMSO)
실시예
92
단일 거울상이성질체: 실시예 68 의 제 1 의 용리된 것
3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴. 실시예 68 을 DMSO 중에 용해하고, 제조용 SFC (Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM) 상에 주입함으로써 상기 화합물을 단리했다. 제 1 의 용리된 생성물은 실시예 92 로서 수집하였다. 기대되는 생성물을 LC/MS (M+H) 로 특성화하였고, 이때 질량 관측치는 634.9 이었고; 질량 예상치는 634 이었다. LC / MS 는 UV 214 nM 으로 측정했을 때 100% 의 순도를 나타냈다. 회전이 관찰되지 않았다.
실시예
93
시험관 내 활성 어세이
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호 작용을 저해하는 화합물의 능력을 HTRF (균일시간분해형광법; homogeneous time-resolved fluorescence) 어세이로 측정하였으며, 여기서 재조합 GST-태깅된 MDM2 는, p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩티드에 결합한다 (Lane 등). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (이의 N-말단에 비오티닐화됨) 의 결합은, 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST 항체 및 스트렙타비딘-컨쥬게이션된 알로피코시아닌 (APC) 사이의 FRET (형광공명에너지전달; fluorescence resonance energy transfer) 로 기록된다.
시험은 흑색의 평평한 바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서, 90 nM 비오티닐화 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소혈청 알부민 (bovine serum albumin; BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 염수 (TBS) 완충액을 하기와 같이 함유해 총부피를 40 uL 로 하여 수행한다: 각 웰에 반응 완충액 중 GST-MDM2 10 uL (640 ng/ml 작업 용액) 을 첨가함. 각 웰에 희석 된 화합물 10 uL (반응 완충액 중 1:5 로 희석) 을 첨가, 진탕시켜 혼합함. 각 웰에 반응 완충액 중 비오티닐화 p53 펩티드 20 uL (180 nM 작업 용액) 를 첨가 및 진탕기에서 혼합함. 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션 함. 0.2% BSA 와의 TBS 완충액 중 20 uL 스트렙타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕시키고, TRF-가능 플레이트 판독기로 665 및 615 nm 에서 판독한다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 만약 명시되지 않는다면 시약은 Sigma Chemical Co. 에서 구매한 것이다.
본 발명의 대상 물질의 화합물에 적용되는 생물학적 활성을 나타내는 IC50 범위는 약 0.400 uM 내지 약 5 uM 이다. 일부 실시예의 특정 데이터는 하기와 같다:
Claims (20)
- 하기 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
[식 중,Y1 및 Y2 은 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 선택됨;X 는 -SO2, -C=O 및 -C=OCH2- 로 이루어진 군으로부터 선택됨;R1 은 수소, 헤테로사이클로 치환된 알킬로 상기 헤테로 사이클이 (C=O)Me 로 치환될 수 있음, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알케닐, 및 R3 이 H, 알콕시, 아미노, 시클로아미노, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클인 C=OR3 로 이루어진 군으로부터 선택됨;R2 는 치환된 또는 미치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨]. - 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:Y1 및 Y2 는 독립적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, -NO2, -C≡N, 및 -C≡CH 로 이루어진 군으로부터 선택됨;X 는 -SO2, -C=O 및 -C=OCH2- 로 이루어진 군으로부터 선택됨;R1 은 수소, 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클; 알케닐, 및 R3 이 알콕시, 아미노, 시클로아미노, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클인 C=OR3 으로 이루어진 군으로부터 선택됨;R2 는 치환된 또는 미치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택됨.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 -Cl 또는 -Br 이고, X 는 SO2 인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 -Cl 인 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R2 가 할로겐 및 CN 로 디(di)치환된 아릴인 화합물.
- 제 4 항에 있어서, R2 가 카르복시 알콕시로 모노치환된 아릴인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, R1 이 수소 또는 -COR3 이며, 이때 R3 은 치환된 또는 미치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 이미다졸린 고리의 두 수소 원자가 서로에 대해 시스 배치에 있는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, 이미다졸린 고리의 두 수소 원자가 서로에 대해 시스 배치에 있는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:5-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1, 2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴;3-2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;5-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-2-플루오로-벤조니트릴;2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-4-[-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,5-디메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및rac-시스-1-(2-클로로-벤조일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:rac-시스-1-(2-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(티오펜-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-벤젠술포닐-rac-시스-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2,6-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(티오펜-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(3-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-5-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및rac-1-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)- 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(톨루엔-3-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(5-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(4-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;rac-시스-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(3-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로- 1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(톨루엔-2-술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(3-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(5-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)- 2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-이소부티릴-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-시클로프로판술포닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-(3-클로로-벤조일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(3-플루오로-벤조일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-아세틸]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(푸란-2-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-메톡시-벤조일)-2,3-디히드로-1H- 이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;1-(2-클로로-벤조일)2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-시클로펜탄카르보닐-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및rac-시스-1-(3-클로로-2-메틸-벤젠술포닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-6-요오도-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;N-(2-{4-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온 및rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:1-[rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3, 5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-2-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-에탄-1, 2-디온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스테르;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-5-옥소-1, 2, 3,5-테트라히드로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 메틸아미드;6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-에탄술포닐-피페라진-1-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산 메틸 에스테르 및rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-이미다졸-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조산 메틸 에스테르.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:3-{(2R,3S)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일메틸]-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-3-[(6-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-3-{시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-6-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피페라진-1-카르보닐]-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐}-벤조니트릴;3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;3-[2R*,3S*-비스-(4-클로로-페닐)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-아세틸-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디 히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-1-아세틸-6-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(3-메탄술포닐-페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-1-(2-플루오로-벤젠술포닐)-6-(2-메틸-프로페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[1,2-a]피리딘-5-온;rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-6-모르폴린-4-일메틸-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴;rac-3-[시스-6-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조니트릴 및rac-3-[시스-2,3-비스-(4-클로로-페닐)-5-옥소-2,3-디히드로-5H-이미다조[1,2-a]피리딘-1-술포닐]-벤조산.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1 의 화합물을 포함하는 약학적 제형물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 예를 들어 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용한 약제의 제조를 위한 용도.
- 본원 상기에서 기술한 본 발명.
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