ES2367228T3 - Difenil-dihidro-imidazopiridinonas. - Google Patents

Difenil-dihidro-imidazopiridinonas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula **Fórmula** en la que Y1 e Y2 se eligen con independencia entre el grupo formado por halógeno, trifluormetilo, -NO2, -CON, y -COCH; X se elige entre el grupo formado por -SO2, -C=O y -C=OCH2-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido por heterociclo, cuyo heterociclo puede estar sustituido por (C=O)Me, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquenilo y C=OR3 en el que R3 es H, alcoxi, amino, cicloamino, heterociclo o heterociclo sustituido; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; en donde dicho arilo sustituido, heterociclo sustituido, heteroarilo sustituido, aquilo sustituido y cicloalquilo sustituido pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, dioxo-alquileno C1-C6, halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, aminocarb onilo, carboxi, NO2, alcoxi C1-C6, tio-alcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carboniloxi, alcoxi-carbonilo C1-C6, alquilo C1-C6-carbonil-NH, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonil-alcoxi C1-C6, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxi C1-C6, NH2-alcoxi C1-C6, N(H, alquilo C1-C6)-alcoxi C1-C6, N(alquilo C1-C6)2-alcoxi C1-C6, benciloxi-alcoxi C1-C6, amino-sulfonilo mono o disustituido por alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo C1-C6) o N(alquilo C1-C6)2; en donde dicho cicloalquilo significa un radical hidrocarbúrico cíclico monovalente no aromático, parcial o completamente saturado conteniendo 3 a 8 átomos; en donde dicho heteroarilo significa un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos; en donde dicho heterociclo significa un hidrocarburo aromático o no aromático, sustituido o no sutituido de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átmos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula 1:
Y1
imagen1
X
Y2
R2
1
y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, R1, R2, Y1 e Y2 tienen los significados que se describen a continuación. Estos compuestos inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido de tipo p-53 y por lo tanto exhiben la actividad antiproliferante.
La p53 es una proteína supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y previene la propagación de clones dañados de forma irreparable de las células mediante la inducción del paro del crecimiento o apóptosis. A nivel celular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular, que está estrechamente regulado por el MDM2 a nivel celular. El MDM2 y la p53 forman un bucle de control de realimentación. El MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por al p53. Además, el MDM2 media en la degradación de la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión de los genes MDM2, incrementando de este modo el nivel celular del MDM2. El bucle de control de realimentación asegura que tanto el MDM2 y como la p53 se mantengan en un nivel bajo en las células de proliferación normal. El MDM2 es además un cofactor del E2F, que desempeña un papel central en la regulación del ciclo celular.
La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen a menudo en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha puesto de manifiesto que afectan la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con el tipo salvaje de p53 debería conducir a la acumulación de la p53, interrupción del ciclo celular y/o apóptosis. Por lo tanto, los antagonistas del MDM2 pueden brindar una nueva estrategia para la terapia del cáncer en forma de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto en el uso de diferentes herramientas macromoleculares para inhibir la interacción de MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). El MDM2 fija además el E2F a través de un región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 puede tener efectos en las células mutantes de la p53.
Wells y col., J. Org. Chem. 37, 2158-2161, 1972, describen síntesis de imidazolinas. Hunter y col., Can. J. Chem., vol. 50, pp. 669-77, 1972, describen la obtención de compuestos amarina e isoamarina que se han estudiado previamente por quimioluminiscencia (McCapra y col., Photochem. and Photobiol. 4, 1111-1121, 1965). Zupanc y col., Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 27/28, 71-80, 1980-81, describen el uso de triaril-imidazolinas como materiales de partida para la obtención de derivados de EDTA.
En el documento EP 363 061, de Matsumoto, se describen derivados de imidazolina que son útiles como inmunomoduladores. Se indica que estos compuestos tienen una toxicidad baja. Pueden destinarse al tratamiento y/o prevención de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico, eritematodes y fiebre reumática. En el documento WO 00/78725 de Choueiry y col. se describe un método para la obtención de compuestos amidina sustituidos y se indica que los compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes y de enfermedades afines que implican un desequilibrio en la disposición de la glucosa.
La WO 2007/082805, WO 20007/107543, WO 03/051359, WO 2005/110996 y WO 2005/123691 se refieren a
5 inhibidores de la interacción de la proteína MDM2 con un péptido parecido a la p53. Sin embargo, la WO 2007/082805, WO 03/051359, WO 2005/110996 y WO 2005/123691 ilustran compuestos con un anillo de imidazopiridinona en lugar de imidazol y los compuestos descritos en la WO 2007/107543 son estructuralmente diferente respecto de los dos anillos de fenilo para-sustituidos. Tal como se ha mencionado antes, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula 1
10
Y1
imagen1
X
Y2
R2
1
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, R1, R2, Y1 e Y2 son como se define en la reivindicación 1.
15 La presente invención proporciona cis-imidazolinas quirales que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los basados en células se constata que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con los péptidos similares al p53 con una potencia que es aproximadamente 100 veces mayor que la de un péptido derivado de p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos demuestran tener actividad mecanística. La incubación de células cancerosas con p53 de
20 tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2, traduciéndose en una potente actividad antiproliferante contra las células de p53 de tipo salvaje “in vitro”. A diferencia de ello, estas actividades no se observan en células cancerosas con la p53 mutante en concentraciones similares de compuesto. Por consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 está asociada probablemente con su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes
25 anticancerosos potentes y selectivos.
La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula 1
Y1
imagen1
X
1
Y2
R2
en la que
30 Y1 e Y2 se eligen con independencia entre el grupo formado por halógeno, trifluormetilo, -NO2, -CN, y -CCH; X se elige entre el grupo formado por -SO2, -C=O y –C=OCH2-;
R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido por heterociclo, dicho heterociclo puede estar sustituido por (C=O)Me, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquenilo y C=OR3 en el que R3 es H, alcoxi, amino, cicloamino, heterociclo o heterociclo sustituido; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo.
En la definición de R1, el arilo puede estar sustituido por alcoxi C1-6 o SO2Me.
En la definición de R1, el heteroarilo puede estar sustituido por bencilo.
En la definición de R1, el heterociclo puede estar sustituido por alquilo C1-6, -(C=O)-alquilo C1-6, -(SO2)-alquilo C1-6, (alquilenil C1-6)-heterociclo, (alquilenil C1-6)-NH-(SO2)-alquilo C1-6, (alquilenil C1-6)-(SO2)-alquilo C1-6, (alquilenil C1-6)(C=O)-heterociclo, (alquilenil C1-6)-heteroarilo o -(C=O)-haloalquilo C1-6.
En la definición de R2, el arilo puede estar sustituido por halógeno, -CN, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, C1-6-haloalcoxi, -(C=O)-alquilo C1-6 o -(C=O)-OH.
En la definición de R2, el heteroarilo puede estar sustituido por alquilo C1-6.
Están también contemplados los compuestos de la fórmula 1, en la que: Y1 e Y2 se eligen con independencia entre el grupo formado por halógeno, trifluormetilo, -NO2, -CN y -CCH; X se elige entre el grupo formado por -SO2, -C=O y –C=OCH2; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido; alquenilo y C=OR3, en el que R3 es alcoxi, amino, cicloamino, heterociclo y heterociclo sustituido; R2 se elige entre el grupo formado por cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo, heteroarilo y heterociclo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Son compuestos preferidos los compuestos de la fórmula I en la que Y1 e Y2 con independencia entre sí se eligen entre -Cl y -Br y X es SO2.
Son también preferidos los compuestos en los que Y1 e Y2 con independencia entre sí se eligen entre -Cl y -Br, X es SO2 y R2 es arilo que está disustituido por halógeno y CN.
Son también preferidos los compuestos, en los que Y1 e Y2 con independencia entre sí se eligen entre -Cl y -Br, X es SO2 y R2 es arilo, que está monosustituido por carboxi-alcoxi.
Son también preferidos los compuestos, en los que Y1 e Y2 con independencia entre sí se eligen entre -Cl y -Br, X es SO2, R2 es arilo que está disustituido por halógeno y CN o monosustituido por carboxi-alcoxi y R1 es hidrógeno o – COR3, en el que R3 es un heterociclo sustituido o sin sustituir. Son también compuestos preferidos los compuestos, en los que los dos átomos de hidrógeno del anillo imidazolina están en una configuración cis uno respecto al otro. Los compuestos pueden estar en forma racémica y pueden ser ópticamente activos.
Son compuestos especialmente preferidos por ejemplo: rac-5-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo; 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo-5-[2R*,3S*-bis-(4cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo; 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-4-[-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(2-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-bencenosulfonil-rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,6-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-1-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona;
rac-cis-1-(5-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-cis-1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(5-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropanosulfonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(furano-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; 1-(2-cloro-benzoil)-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopentanocarbonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona; 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(morfolina-4-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin5-ona; N-(2-{4-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-6carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H imidazo[1,2a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H- imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; 1-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-[4-(3metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-etano-1,2-diona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metilo; metilamida del ácido rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridina-6-carboxílico; 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-cis-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo; 3-{(2R*,3S*)-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-ilmetil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-[(6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-6-[4-(3,3,3-trifluor-propionil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo; 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(2-metil-propenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]benzonitrilo y ácido rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoico.
“Cantidad eficaz” significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
“Halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo.
“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S.
La “IC50” significa la concentración de un compuesto concreto que se requiere para inhibir en un 50 % una actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, por los métodos que se describen a continuación.
“Alquilo” indica un hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada.
“Cicloalquilo” significa un resto hidrocarburo cíclico monovalente, no aromático, total o parcialmente saturado, que tiene de 3 a 8 átomos. Los ejemplos preferidos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
Los grupos “alquilo inferior” indican grupos alquilo C1-C6 e incluyen el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. En general, el grupo alquilo inferior es con preferencia alquilo C1-C4 y, con mayor preferencia, alquilo C1-C3.
“Alcoxi” significa -O-alquilo. “Alcoxi inferior” significa –O-alquilo inferior.
“Arilo” significa un resto hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, con preferencia un sistema de anillo aromático de 6 a 10 eslabones. Los grupos arilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, tolilo y xililo.
“Heteroarilo” significa un sistema de anillo heterocíclico aromático que puede tener hasta dos anillos. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a: tienilo, furilo, indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiaxolilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazol y tetrazolilo.
En el caso de que el arilo o el heteroarilo sean bicíclicos, se entenderá que un anillo será arilo, mientras que el otro será heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos o sin sustituir.
“Heterociclo” significa un hidrocarburo aromático o no aromático, mono-o bicíclico, sustituido o sin sustituir, de 5 a 8 eslabones, en el que de 1 a 3 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen al pirrolidin-2-ilo; pirrolidin-3-ilo; piperidinilo; morfolin-4-ilo y similares.
“Heteroátomo” significa un átomo elegido entre N, O y S.
Los compuestos de las fórmulas I o II o III así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por ello, pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son idóneas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en una forma de dosificación unitaria y pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria, puede variar en función del hospedante a tratar así como del modo concreto de administración. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material vehículo para producir una forma de dosificación unitaria será en general aquella que cantidad de un compuesto de la fórmula I o II o III que produzca el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad se situará entre el 1 por ciento y el noventa y cinco por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre el 5 por ciento al 70 por ciento, con preferencia especial entre el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos para fabricar estas formulaciones o composiciones incluyen la puesta en contacto y asociación de un compuesto de la presente invención y un vehículo y, opcionalmente uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o con vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, después, si fuera necesario, por moldeo del producto.
Las formulaciones de la invención idóneas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, comprimidos (empleando una base aromatizada, habitualmente de sucrosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de emulsión de aceite-en-agua o de agua-en-aceite, o en forma de elixir o jarabe, o en forma de pastillas (empleando una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia) y/o en forma de colutorios y similares, cada uno de los cuales contendrá una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención en calidad de ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención puede administrarse también en forma de bolo, electuario o pasta.
“Éster farmacéuticamente aceptable” significa un compuesto de la fórmula I esterificado convencionalmente, que tiene un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se descompone “in vivo” (en el organismo), dando lugar al correspondiente ácido carboxílico activo.
La información referente a los ésteres y al uso de los ésteres para la generación de compuestos farmacéuticamente activos se puede encontrar en el manual Design of Prodrugs, Bundgaard, H. (coord.) (editorial Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design and Development (2ª ed. 1996), en las pp. 152-191.
“Sal farmacéuticamente aceptable” indica las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o de bases inorgánicas u orgánicas idóneos no tóxicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de bases incluyen las derivadas de amonio, potasio, sodio y de hidróxidos de amonio cuaternario, tales como el hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para obtener una sal del mismo es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen bien y aplican para obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopía, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
“Farmacéuticamente aceptable” en la forma de vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable indica que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se administra un compuesto concreto.
En la descripción se indican los diversos grupos que pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes o, con preferencia, 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, dioxo-alquileno inferior (que forma p.ej. un resto benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, aminocarbonilo, carboxi, NO2, alcoxi inferior, tio-alcoxi inferior, alquilsufonilo inferior, aminosulfonilo, (alquilo inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carboniloxi, (alcoxi inferior)-carbonilo, (alquilo inferior)-carbonil-NH, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, (alcoxi inferior)-carbonil-alcoxi inferior, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi inferior, hidroxi-alcoxi inferior, NH2-alcoxi inferior, N(H, alquilo inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo inferior)2-alcoxi inferior, benciloxi-alcoxi inferior, amino-sulfonilo sustituido por mono- o di-alquilo inferior y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. Los sustituyentes preferidos de los anillos arilo, heteroarilo y heterociclo son halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior, carboxi, carboxi alcoxi inferior y CN.
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40
Los compuestos de la presente invención ejemplificados como ventajosos presentan valores de la IC50 entre 0,050 µM y 10 µM.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular de trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo el cáncer de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención significa una cantidad de un compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz es incumbencia del facultativo experto en la materia.
La cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de modo ya conocido en la técnica. Tal dosificación se ajustará a los requisitos individuales de cada caso particular, incluidos el o los compuestos específicos que se van a administrar, la vía de administración, el estado patológico a tratar así como el paciente objeto del tratamiento. En general, para el caso de administración oral o parenteral a adultos humanos que pesen aproximadamente 70 kg puede ser apropiada una dosificación diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse, si se considera adecuado. La dosificación diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en varias dosis, en el caso de la administración parenteral es posible efectuar una infusión continua.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema 1.
Esquema 1
Y1
Y2
Y2
imagen2 R2
5
46 Tal como se representa en el esquema 1, se sintetiza el núcleo de rac-cis-2,8-dihidro-3H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona disustituida por fenilo en las posiciones 2,3 (4) por reacción de la 4-trialquilsililoxi-dihidro-pirano-2,6-diona (2) en ácido acético a 90°C. Es preferida la 4-tert-butildimetilsililoxi-dihidro-pirano-2,6-diona (2); es posible emplear la acetildihidro-pirano-2,6-diona para la reacción de formación del anillo. Pueden obtenerse los derivados sulfonamida y amida de la cis-2,8-dihidro-3H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona disustituida por fenilo en las posiciones 2,3 (6) por reacción con haluros de sulfonilo y haluros de ácido, respectivamente, en un disolvente aprótico, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base orgánica, por ejemplo al di-isopropiletilamina (DIPEA) y una cantidad catalíticamente suficiente de un catalizador básico, por ejemplo la N-,N-dimetilaminopiridina.
Las siguientes diaril-diaminas son productos comerciales según la guía llamada Available Chemicals Directory.
Estructura molecular
nº MDL Nombre sistemático
imagen3
MFCD00082751 (1S,2S)-(-)-1,2-difeniletilenodiamina
imagen3
MFCD00082769 (1R,2R)-(+)-1,2-difeniletilenodiamina
MFCD00274328
meso-1,2-difeniletilenodiamina
imagen3
MFCD00709169 (+/-)-1,2-difeniletilenodiamina
imagen3
MFCD00989104 1,2-bis(4-bromofenil)etanodiamina
imagen3
MFCD03413001 1,2-bis(4-metilfenil)etanodiamina
imagen3
MFCD05150369 1,2-bis(2,4-diclorofenil)etanodiamina
imagen3
MFCD05150370 1,2-bis(1-naftil)etilenodiamina
imagen3
MFCD05150371 1,2-bis(4-clorofenil)etanodiamina
imagen3
MFCD06654173 1,2-bis(2-hidroxifenil)etilenodiamina
imagen3
MFCD06654409 1,2-bis(2-naftiletil)etilenodiamina
imagen3
MFCD06658956 1,2-bis(p-tolil)etilenodiamina
Estructura molecular
nº MDL Nombre sistemático
imagen3
MFCD06658957 1,2-bis(4-fluorfenil)etilenodiamina
imagen3
MFCD06797063 (1R,2R)-1,2-bis(2,4,6-trimetilfenil)etilenodiamina
imagen3
MFCD06797064 (1S,2S)-1,2-bis(2,4,6-trimetilfenil)etilenodiamina
imagen3
MFCD08460191 (S,S)-1,2-di(4’-metoxifenil)-1,2-diaminoetano
imagen3
MFCD09460192 (1R,2R)-1,2-di(4’-metoxifenil)-1,2-diaminoetano
Más de 100 cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) son productos comerciales suministrados por empresas tales como Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis Ltd. (Lancashire, UK), TCI America (Portland, OR), y Maybridge plc (Tintagel, Cornualles, UK). Con fines ilustrativos, en la siguiente tabla se presenta un cierto número de cloruros de sulfonilo que son productos comerciales. Se podrán encontrar otros ejemplos consultando la guía Available Chemicals Directory (MDL Information Systems, San Leandro, CA) o el SciFinder (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH).
Nombre
Suministrador
cloruro de 1-naftaleno-sulfonilo
TCI America, Portland, OR
cloruro de 2,4-difluor-benceno-sulfonilo
Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
cloruro de 2,5-dicloro-benceno-sulfonilo
Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
cloruro de 2-cloro-6-metilbenceno-sulfonilo
Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK
cloruro de 2-cloro-benceno-sulfonilo
Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
cloruro de 2-mesitileno-sulfonilo
Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK
cloruro de 3-cloro-2-metilbenceno-sulfonilo
Maybridge plc, Tintagel, Cornualles, UK
cloruro de 3-nitro-benceno-sulfonilo
Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI
clorhidrato del cloruro de 3-piridinasulfonilo
Combi-Blocks, LLC, San Diego, CA
cloruro de 4-metoxi-2,3,6-trimetil-benceno-sulfonilo
Lancaster Synthesis Ltd., Lancashire, UK
cloruro de 8-quinolina-sulfonilo
Maybridge plc, Tintagel, Cornualles, UK
cloruro de O-tolueno-sulfonilo
TCI America, Portland, OR
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse también por reacciones bien conocidas en el ámbito de la química orgánica, como las que se describen a continuación.
O O
imagen3 OH
imagen3 imagen3 Cl
imagen3 S
imagen3 imagen3 imagen3 S R
imagen3
O OR
imagen3
8 7
10 Esquema 2
Por ejemplo, los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse a partir de un ácido sulfónico de la fórmula
(8) del modo representado en el esquema 2. La cloración de un ácido bencenosulfónico de la fórmula (8) puede
15 llevarse a cabo de modo conveniente tratándolo con un agente clorante, por ejemplo el cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, en la presencia opcional de una cantidad catalítica de la N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre 0 y 80 grados, en función de la reactividad del agente clorante.
5
10
15
20
25
30
35
40
O
imagen3 Cl
imagen4 S
imagen3
imagen3 OR
imagen3
R
10 7
Esquema 3
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse por sustitución electrófila de un compuesto aromático de la fórmula (10) del modo representado en el esquema 3. Los expertos en química orgánica ya saben que este proceso es adecuado para la obtención de cloruros de arilsulfonilo que tienen modelos especiales de sustitución, por ejemplo aquellos que tienen un sustituyente orto/para que permita la introducción del grupo sulfonilo en posición orto/para. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente tratando el compuesto aromático de la fórmula (10) con un ácido clorosulfónico en ausencia de disolvente y después calentando la mezcla a una temperatura entre 70 grados y 100 grados.
O
imagen3 Cl
imagen3 NH2
imagen3 imagen3 S R
imagen3
imagen3
OR
11 7
Esquema 4
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse también a partir de las anilinas de la fórmula (11) por una secuencia de reacción de diazotación/sulfonilación del modo representado en el esquema 6. La reacción de diazotación se lleva a cabo de modo conveniente tratando la anilina de la fórmula (11) o una sal de adición de ácido de la misma (por ejemplo una sal clorhidrato) en solución acuosa, en presencia de un ácido inorgánico, por ejemplo el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, con un nitrito de metal alcalino, por ejemplo el nitrito sódico, a una temperatura inferior a 10 grados, con preferencia en torno a 0 grados. La sal de diazonio obtenida de esta manera puede convertirse directamente en el cloruro de sulfonilo, empleando una gran variedad de reactivos y condiciones de reacción, que ya son conocidas en el ámbito de la síntesis orgánica. Los ejemplos de reactivos idóneos son el dióxido de azufre y el cloruro de cobre (I) o el cloruro de cobre (II), en ácido acético/agua, o cloruro de tionilo y cloruro de cobre (I) o cloruro de cobre (II) en agua, con arreglo al procedimiento de P.J. Hogan (US-6,531,605). Por ejemplo, la reacción de sulfonilación reacción puede efectuarse añadiendo la solución de la sal de diazonio, obtenida del modo recién descrito, a una mezcla de dióxido de azufre y cloruro de cobre (II), en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo ácido acético glacial, a una temperatura en torno a 0 grados.
imagen3 O
imagen3 Cl
imagen3 S
imagen3 S OR R
imagen3
imagen3
12 7
Esquema 5
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse también a partir de un sulfuro de aril-bencilo de la fórmula (12) por una reacción de cloración oxidante del modo representado en el esquema 5. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente haciendo burbujear cloro gaseoso a través de una solución o suspensión del sulfuro de aril- bencilo de la fórmula (12), en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo una mezcla de ácido acético y agua, a una temperatura en torno a la temperatura ambiente.
O
imagen3 Cl
imagen3 Br
imagen3 imagen3 S OR R
imagen3
imagen3
13 7
Esquema 6
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse del modo representado en el esquema 6 a partir de un bromuro de arilo de la fórmula (13) por intercambio de metal-halógeno y posterior reacción del compuesto organometálico intermedio con dióxido de azufre para obtener una sal sulfonato de arilo, y posterior reacción con cloruro de sulfurilo para obtener el cloruro de arilsulfonilo. La reacción puede llevarse a cabo tratando el bromuro de arilo con un reactivo organometálico, por ejemplo el n-butil-litio o con preferencia el sec-butil-litio, en la presencia adicional opcional de tetrametiletilenodiamina (TMEDA), en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo el tetrahidrofurano (THF) o éter de dietilo, una temperatura baja (por ejemplo, en torno a -78 grados) para obtener el compuesto intermedio aril-litio. Este se hace reaccionar a continuación, sin aislarlo, con una mezcla de dióxido de azufre y un disolvente, por ejemplo éter de dietilo, de nuevo a temperatura baja, por ejemplo entre -78 grados y -60 grados. Después puede convertirse la sal arilsulfonato resultante en el cloruro de arilsulfonilo, de nuevo sin aislar el compuesto intermedio, por tratamiento con cloruro de sulfurilo a una temperatura en torno a 0 grados.
O
imagen3 Cl
imagen3 SH
imagen3 imagen3 S OR R
imagen3
imagen3
14 7
Esquema 7
Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse a partir de un aril-tiol de la fórmula (14) por oxidación
10 empleando cloro del modo representado en el esquema 7. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo tratando el aril-tiol de la fórmula (14) con una solución de cloro en un disolvente inerte, por ejemplo ácido acético glacial, a una temperatura en torno a 0 grados.
O
imagen3 Cl
imagen3 OH
imagen3 imagen3 S
imagen3 imagen3 N
imagen3 imagen3 imagen3 SO N
imagen3
imagen3
imagen3
O S R R RR O
1516 17 7
Esquema 8
15 Los cloruros de sulfonilo de la fórmula (7) pueden obtenerse a partir de un fenol de la fórmula (15) por una secuencia de reacciones representada en el esquema 8. Puede convertirse el fenol de la fórmula (15) en el tiocarbamato de Oaril-N,N’-dialquilo de la fórmula (16) por reacción con un cloruro de N,N’-dialquiltiocarbamoílo en un disolvente inerte y en presencia de una base. Puede reordenarse el tiocarbamato de O-aril-N,N’-dialquilo resultante de la fórmula (16)
20 en un tiocarbamato de S-aril-N,N’-dialquilo de la fórmula (17) por calentamiento en masa a una temperatura elevada, por ejemplo a 250 grados. Después puede convertirse el tiocarbamato de S-aril-N,N’-dialquilo de la fórmula (17) en el cloruro de sulfonilo de la fórmula (7) por oxidación empleando cloro, en un disolvente inerte idóneo, por ejemplo una mezcla de ácido fórmico y agua, a una temperatura en torno a 0 grados. Un ejemplo de la aplicación de este proceso para la obtención de cloruros de sulfonilo se describe en V. Percec y col., J. Org. Chem. 66, 2104, 2001.
25 Más de un millar de cloruros de ácido figuran en las listas de productos comerciales de la guía Available Chemicals Directory. Los cloruros de ácido pueden obtenerse también por reacción del ácido correspondiente con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida. Estas obtención son bien conocidos de los expertos en química orgánica. La obtención de los cloruros de ácido con cloruros de tionilo se ha
30 descrito en el manual Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5a edición, B.S. Furniss y col., Longman Scientific and Technical, (1989), pp. 692-693.
imagen3
La formación de la cis-2,3-bis-fenil-6-yodo-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona derivatizada en la posición N-1 (19) es posible por tratamiento de la cis-2,3-bis-fenil-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (18) con N5 yodo-succinimida (NIS) en disolventes próticos, por ejemplo metanol. La posición 6 se yoda selectivamente. De igual manera pueden añadirse otros halógenos (p.ej., por reacción con N-bromosuccinimida), pero es preferida la yodación. Pueden formarse los derivados 6-amido (21) del modo representado en el esquema 9 por reacción de los derivados de cis-2,3-bis-fenil-6-yodo-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (20) con monóxido de carbono, con preferencia con una presión de 50 libras por pulgada cuadrada y con aminas primarias y secundarias con
10 sistemas catalíticos de paladio, con preferencia paladio-tetrakis-trifenil-fosfina (Pd(PPh3)4) en presencia de una base, con preferencia la DIPEA. Se calienta la mezcla reaccionante, por ejemplo, a 60°C durante 1 hora.
Es posible generar derivados 6-arilo del núcleo de la cis-2,3-bis-fenil-6-yodo-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin5-ona también derivatizados en la posición N-1 (23) por reacción del derivado 6-yodo (22) con ácidos borónicos en 15 condiciones catalizadas con paladio según el siguiente esquema 10.
Esquema 10
Y1 Y1
imagen3
O ácidos borónicos
O Aryl I Pd(PPh3)4,base, disolvente NN
imagen3 imagen5 Y2Y2
N
imagen3 X R2
22 23
Las condiciones de este método se describe en muchas publicaciones, que A. Suzuki ha revisado en el artículo
20 titulado “The Suzuki reaction with arilboron compounds in arene chemistry” en: Modern Arene Chemistry 53-106, 2002. Cuando se realiza esta reacción se puede aplicar cualquier condición convencional de una reacción de Suzuki.
En general, estas reacciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo catalizador de
25 paladio, utilizando cualquier disolvente orgánico convencional una base inorgánica débil. Entre los disolventes orgánicos preferidos cabe mencionar los disolventes polares apróticos. Puede utilizarse cualquier disolvente aprótico polar convencional para la obtención de los compuestos de la invención. Los disolventes idóneos son los disolventes
imagen6
R2
ordinarios, en especial los que tienen un punto de ebullición elevado p.ej. el dimetoxietano. La base inorgánica débil puede ser un carbonato o bicarbonato, por ejemplo el carbonato potásico o carbonato de cesio. Los ácidos borónicos que son productos comerciales y pueden utilizarse en este procedimiento se recogen en la lista siguiente.
La guía Available Chemicals Database (ACD) indica que son productos comerciales más de setecientos ácidos arilborónicos. En la lista siguiente se indican algunos ácidos borónicos que son útiles para la obtención de los compuestos de la invención.
ácido borónico
ácido 3-cloro-fenilborónico
ácido 3-cloro-5-metilfenilborónico
ácido 3-cloro-6-metoxifenilborónico
ácido 3-cloro-4-fluorfenilborónico
ácido 3-cloro-4-metilfenilborónico
ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico
ácido 4-cloro-3-metilfenilborónico
ácido 2,4-di-clorofenilborónico
ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico
ácido 4-cloro-2-metoxilfenilborónico
ácido 4-cloro-2-etoxilfenilborónico
ácido 4-cloro-3-aminofenilborónico
ácido 3-isopropilfenilborónico
ácido 2,5-diclorofenilborónico
ácido tiofeno-3-borónico
ácido 2-metilfenilborónico
ácido 3-metilfenilborónico
ácido (2-hidroximetilfenil)borónico deshidratado
ácido (3-hidroximetilfenil)borónico deshidratado
ácido 4-hidroxifenil)borónico deshidratado
ácido 2-metoxifenilborónico
ácido 3-metoxifenilborónico
ácido 2-trifluormetoxifenilborónico
ácido 3-trifluormetoxifenilborónico
ácido 6-fluor-2-metoxifenilborónico
ácido 2-fluor-3-metoxifenilborónico
ácido 5-fluor-2-metoxifenilborónico
ácido 3,4-dimetoxifenilborónico
ácido 2,5-dimetoxifenilborónico
ácido 5-benzo[1,3]dioxolborónico
ácido 2,3,4-trimetoxifenilborónico
ácido 1H-indol-5-borónico
ácido quinolina-8-borónico
Estos ácidos borónicos pueden proceder también de otros fabricantes que no necesariamente figuran en la lista 10 ACD.
3-fluor-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina
Atlantic Scientific Co., Inc., Jersey City, NJ, 791819-040
ácido quinolina-2-borónico
Lancaster 745784-127
3-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina
Atlantic Scientific Co., Inc., Jersey City, NJ, 652148-931
6-cloropiridina-2-boronato de pinacol
Interchim, Montluçon, Francia 652148-920
ácido (2-metil-4-pirimidinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 647853-314
ácido (3-metoxi-2-piridinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 500707-346
ácido (6-metoxi-2-piridinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 372963-514
ácido (6-metil-2-piridinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 372963-503
ácido (5-metil-2-piridinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 372963-49
0
ácido (4-metil-2-piridinil)-borónico
Chemstep, Talence, Francia 372963-489
ácido 2-piridinil-borónico
Chemstep, Talence, Francia 197958-295
Los ácidos fenil-borónicos los ésteres de ácidos borónicos útiles para la obtención de los compuestos de la fórmula 25 pueden ser productos comerciales o compuestos que se obtienen por reacciones bien conocidas en el ámbito de la química orgánica sintética, por ejemplo los que se describen a continuación. Los ácidos aril-borónico y los ésteres de ácidos aril-borónicos se forman por tratamiento de haluros de arilo (24) con un reactivo organometálico, por ejemplo el n-butil-litio y posterior tratamiento con triisopropóxido de boro o 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2dioxaborolano y posterior purificación en medio ácido, que los expertos en química orgánica conocen bien.
Esquema 11
OR
imagen7
24 25
10 Es posible generar análogos 6-aminometilo del núcleo de la cis-2,3-bis-fenil-6-yodo-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-5-ona también derivatizados en la posición N-1 (28) del modo representado en el esquema 12. El núcleo de cis-2,3-bis-fenil-6-yodo-1,2,3,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona también derivatizado en la posición N-1 (22) se hace reaccionar en un disolvente aprótico, con preferencia 1,2-dimetoxi-etano, con ácido 2,2-dimetiletenilborónico y una base inorgánica, con preferencia el carbonato cerio y un catalizador de paladio, con preferencia [1,1’
15 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)) por calentamiento, con preferencia a 60ºC durante una hora. Se oxida la olefina resultante (26) al aldehído correspondiente con ozono en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol y diclorometano. La purificación de la mezcla reaccionante de la ozonólisis permite obtener el 6carbaldehído (27). Se trata este aldehído (27) con un exceso de amina en un disolvente del tipo THF; a continuación se acidifica la mezcla reaccionante con un ácido del tipo ácido acético; finalmente se añade el reductor
20 cianoborhidruro a esta mezcla reaccionante para efectuar la transformación en los análogos 6-aminometilo (28).
Y1 Y1
imagen3
imagen3
imagen8
R2 R2
imagen8
I
N
N
Y2
Y2
N N
22
imagen3 26
Y1
Y1
imagen3
imagen3
imagen9
imagen10
R4-amina, NaBH4 imagen3 R4 disolvente, t.amb.
NH O
N Y2 Y2
imagen3
imagen3
27 28
La transformación de los grupos funcionales existentes en los restos de estas estructuras, por ejemplo la transformación de ésteres en ácidos, se realiza con arreglo a métodos estándar de química orgánica, que los expertos 5 conocen bien.
Si se desea obtener los compuestos ópticamente activos de la fórmula 1, los enantiómeros de la fórmula 1 pueden separarse por cromatografía quiral de fluidos supercríticos. Puede utilizarse la fase estacionaria quiral Diacel ChiralPak OD o AD. De los compuestos abarcados por esta invención tiene que determinarse todavía la
10 estereoquímica absoluta.
Se facilitan los siguientes ejemplos y referencias para ayudar a la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas.
15 Ejemplos
Los reactivos se adquieren de Aldrich, Sigma, Maybridge, Advanced ChemTech y Lancaster o de otros suministradores, que se indican a continuación, y se emplean sin más purificación. Se registran los espectros de LC/EM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas) utilizando el sistema siguiente. Para la medición de los
20 espectros de masas, el sistema consiste en un espectrómero del tipo Micromass Platform II: la ionización ES en modo positivo (intervalo de masas: 150-1200 amu). Se realiza la separación analítica cromatográfica simultánea conel sistema siguiente: columna de tipo cartucho Chromegabond WR C-18 3µm 120Å (3,2 x 30 mm) de ES Industries; fase móvil A: Agua (0,02% de TFA) y fase B: acetonitrilo (0,02% de TFA); gradiente de un 10% de B a un 90% de B en 3 minutos; tiempo de equilibrado = 1 minuto; caudal = 2 ml/minuto.
25 Los compuestos se purifican por el método A de HPLC a menos que se indique otra cosa.
Método A de HPLC
30 Las muestras que necesitan purificación se purifican en un sistema de purificación Waters dirigido a la masa empleando una bomba Waters 600 LC, una columna Waters Xterra C18 (5 µm, 19 mm x 50 mm) y un espectrómetro de masas Micromass ZQ, que trabaja en modo de electropulverización de ion positivo. Las fases móviles A (0,1% de ácido fórmico en agua) y B (0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo) se emplean en un gradiente; del 5% de B al 30% Se realizan las separaciones por cromatografía de fluidos supercríticos en un sistema Mettler-Toledo Multigram con las siguientes condiciones típicas: 100 bar, 30°C, 2,0 ml/min eluyendo a través de una columna Diacel de 12 mm con un 40% de MeOH u otro porcentaje, si se considera apropiado para el compuesto concreto en el fluido supercrítico CO2. En el caso de analitos que presentan grupos amino básicos se añade un 0,2% de isopropil-amina al modificador metanol.
lista de abreviaturas
DCE
1,2-dicloroetano
DCM
diclorometano
DIPEA
diisopropiletilamina
DME
dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
EtOAc
acetato de etilo
CCF
cromatografía de columna flash
HPLC
cromatografía de líquidos de alta eficacia
MeOH
alcohol metílico
MW
microondas
NaHCO3
bicarbonato sódico
NIS
N-yodosuccinimida
NMP
1-metil-2-pirrolidona
(PdCl2(dppf))
[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)
t.amb.
temperatura ambiente
TEA
trietilamina
THF
tetrahidrofurano
TBDMS
tert-butil-dimetilsililo
Ejemplo 1 rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
Cl
imagen11
A una solución del anhídrido 3-(tert-butildimetilsililoxi)-glutárico (4,36 g, 17,8 mmoles) en ácido acético (50 ml) se le 15 añade la 1,2-bis-(4-cloro-fenil)-1,2-diamina (5 g, 17,8 mmoles) y se agita a 110ºC durante 4 h.
Se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye el residuo con EtOAc. Se ajusta la mezcla a pH básico con una solución sat. de NaHCO3 y se separa la fase acuosa. Se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4 anhidro y se concentran a presión reducida.
20 Por CCF (MeOH al 5% en EtOAc) se obtiene el compuesto 1 en forma de sólido (1,02 g, rendimiento = 16%). RMN-H1 (CDCl3): δ = 7,33 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 5,96 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,89 (ancha, 1H). Método general para la obtención de análogos del compuesto 1: método A
25 A una solución del 1 (50 mg, 0,14 mmoles) en THF (2 ml) se le añaden la DIPEA (0,1 ml, 0,6 mmoles) y DMAP (5 mg, 0,04 mmoles) y después cloruro de acetilo, isocianato o cloruro de sulfonilo (80 µl, o 80 mg, si es sólido) y se agita a t.amb. durante una noche.
Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (6 ml), se lava con agua (3 ml) y se seca a presión reducida. 30 Por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
imagen3
Se obtiene el rac-5-[-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluorbenzonitrilo según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]
5 piridin-5-ona con cloruro de 3-ciano-4-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 540,07; la masa esperada es de 539. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 3
10 rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; se obtiene este compuesto según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 521,99; la masa esperada es de
imagen3
15 521. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 4
imagen3
Se obtiene el rac-4-[-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo
20 según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 4-cianobencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 521,91; la masa esperada es de 521. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
imagen3
5 con cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 514,92; la masa esperada es de 514. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 6
10 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2,4-difluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 533,08; la masa esperada es de
imagen3
15 532. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 7
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5
20 ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 2,5-dimetoxibencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 557,09; la masa esperada es de 556,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen3
Se obtiene la rac-cis-1-(2-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el
5 método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-clorobenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 495,11; la masa esperada es de 494. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 9
imagen3
Se obtiene la rac-cis-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-clorobencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto
15 esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 531,06; la masa esperada es de 530. El análisis LC/EM indica una pureza del 90,55% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 10
Cl
imagen3
O N
imagen3 Cl
N
imagen12
imagen3
imagen3 S imagen3 O
imagen3
S
20 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-tiofenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 503,06; la masa esperada es de 502. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 501,09; la masa esperada es de
imagen3
imagen3
imagen3
500. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 12
imagen13
10 F Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 4-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 515,15; la masa esperada es de 514. El análisis 15 LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 13
imagen3
Se obtiene la rac-cis-1-bencenosulfonil-rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el
20 método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de bencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 497,15; la masa esperada es de 496. El análisis LC/EM indica una pureza del 93,66% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Ejemplo 14
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,6-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2,6-difluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 533,06; la masa esperada es de
532. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 15 Cl
imagen12
imagen3
O N
imagen3 Cl
N
imagen3
imagen3 S imagen3
imagen3
O S
5 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de tiofeno-2-sulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 503,04; la masa esperada es de 502. El análisis LC/EM indica 10 una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 16
imagen3
imagen3
Se obtiene la rac-cis-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5
15 ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 3-cloro-2-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 549,03; la masa esperada es de
548. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
20 Ejemplo 17
imagen14
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 2-fluor-5-metilbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el 25 compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 529,07; la masa esperada es de
528. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen15
5 Se obtiene la rac-1-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-cloro-4-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 549,04; la masa esperada es de
548. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% si se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 19
Cl
imagen3
imagen16
Cl
N
S
imagen3 O
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
15 según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en que se observa una masa igual a 527,14; la masa esperada es de 526,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 94,09% cuando se determina por UV a 214 nM.
20 Ejemplo 20
imagen3
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de m-toluenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por
25 LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 511,08; la masa esperada es de 510,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
5 con cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en que se observa una masa igual a 527,07; la masa esperada es de 526,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 22
10 Se obtiene la rac-cis-1-(5-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 5-cloro-2-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 549,06; la masa esperada es de
imagen3
15 548. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 23
imagen17
Se obtiene la rac-cis-1-(4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5
20 ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 4-cloro-2-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 549,04; la masa esperada es de
548. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM. Ejemplo 24
Cl
imagen18
Cl
F
25 F Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
con cloruro de 3,4-difluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 533,05; la masa esperada es de
532. El análisis LC/EM indica una pureza del 94,77% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 25
imagen19
Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con 3-clorosulfonil-benzoato de metilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el
10 compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 554,9; la masa esperada es de 554. El análisis LC/EM indica una pureza del 91,42% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 26
Cl
Cl
imagen3
imagen3
imagen3
imagen20
O
15 Se obtiene la rac-cis-1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 5-cloro-metoxibencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en que se observa una masa igual a 561,04; la masa esperada es de 560. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
20 Ejemplo 27
Cl Cl
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
imagen21
O
Cl
Se obtiene la rac-cis-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
25 con cloruro de 3-clorobencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 531,05; la masa esperada es de 530. El análisis LC/EM indica una pureza del 89,59% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen22
O
Cl
F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 515,12; la masa esperada es de 514. El análisis LC/EM indica una pureza del 50,76% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 29
imagen23
Cl
10 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de o-toluenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 511,07; la masa esperada es de 510,1. El análisis LC/EM 15 indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 30
Cl
imagen16
imagen3
Cl
N
S
Cl
Se obtiene la rac-cis-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
20 según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 531,05; la masa esperada es de 530. El análisis LC/EM indica una pureza del 74,86% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el
imagen3
imagen24
5 método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-fluorbenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 479,18; la masa esperada es de 478,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 32
imagen25
Se obtiene la rac-cis-1-(3-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 3-cloro-4-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el 15 compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 549,05; la masa esperada es de
548. El análisis LC/EM indica una pureza del 93,31% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 33
imagen14
20 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 4-fluor-2-metilbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 529,06; la masa esperada es de
25 528. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen14
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(5-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5
5 ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 5-fluor-2-metilbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 529,06; la masa esperada es de
528. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 35
imagen26
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3metoxibenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM
15 (M+H), en el que se observa una masa igual a 491,21; la masa esperada es de 490,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 36
Cl
imagen3
O
N Cl
N O
imagen3 S imagen3 O
imagen3
O
F
imagen3 F
F
20 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 2-(trifluormetoxi)bencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 581; la masa esperada es de 580. El
25 análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen27
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de isobutirilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 427,2; la masa esperada es de 426,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 38
imagen13
10 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropanosulfonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de ciclopropanosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 461,16; la masa esperada es de 460. El análisis LC/EM indica 15 una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 39
imagen28
Se obtiene la rac-cis-1-(3-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el
20 método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-clorobenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 495,11; la masa esperada es de 494. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25
Ejemplo 40
Cl
O
N Cl
N O S imagen3 O
F
O
imagen3 F F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 3-(trifluormetoxi)bencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 581,01; la masa esperada es de
580. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 41
imagen27
F
10 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-fluorbenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 479,19; la masa esperada es de 478,1. El análisis LC/EM indica una 15 pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 42
imagen29
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
20 según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de (2,5-dimetoxifenil)acetilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 535,21; la masa esperada es de 534,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(furano-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-furoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 451,17; la masa esperada es de 450,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen26
Ejemplo 44
imagen26
10 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-metoxibenzoílo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 491,17; la masa esperada es de 490,1. El análisis LC/EM 15 indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 45
imagen27
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopentanocarbonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el
20 método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de ciclopentanocarbonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 453,23; la masa esperada es de 452,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Se obtiene la rac-cis-1-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5
imagen30
5 ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona con cloruro de 3-cloro-2-metilbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 545,04; la masa esperada es de
544. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 47
Cl
imagen31
rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
Método B: A una solución de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,215 a]piridin-5-ona (ejemplo 8) (569 mg, 1,1 mmoles) en MeOH (10 ml) y DCM (10 ml) se le añade la N-yodosuccinimida (NIS) (373 mg, 1,7 mmoles) y se agita a t.amb. durante 4 h.
Se elimina el disolvente a presión reducida, se tritura el residuo con 50% EtOAc/hexano, se filtra y se lava el residuo dos veces con hexano. Se seca con vacío durante 4 h (504 mg, rendimiento = 71%). 20 RMN-H1 (CDCl3): δ = 7,95 (d, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,58 (m, 2H), 6,33 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 5,75 (d, 1H).
Ejemplo 48
25 rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo Cl
imagen32
N
Se obtiene el compuesto epigrafiado según el método general B por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con NIS. RMN-H1 (CDCl3): δ = 8,07 (d, 1H), 8,00-7,92 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,10-7,05 (m, 4H), 6,81 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,72 (d, 1H), 5,27 (d, 1H).
Ejemplo 49
rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo
Cl
imagen33
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado según el método general B por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con NIS. RMN-H1 (CDCl3): δ = 8,36-8,32 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,05 (m, 4H), 6,81 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 5,67 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 3,98 (s, 3H).
15 Método C: en un tubo sellable, a una solución de yodo (0,094 mmoles, 1 equiv.) en THF (2 ml) se le añade el Pd(PPh3)4 (0,028 mmoles, 0,3 equiv.) y después la DIPEA (1,4 mmoles, 15 equiv.) y amina (0,468 mmoles, 5 equiv.). En el tubo de la reacción se introduce monóxido de carbono con una presión de 50 psi y se calienta a 65ºC durante una hora.
20 Se elimina el disolvente a presión reducida. Por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Ejemplo 50
Cl
N
imagen3 N
imagen3 Cl
ON
N
imagen3
OO
imagen3
imagen3
imagen3 SO Oimagen3 F
F
O
imagen3 F
HO
F
Se obtiene la rac-cis-6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro
25 1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluorbencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con N-acetil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 669,13; la masa esperada es de 668. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
30
imagen3
imagen3
Cl
OO
O
imagen3 imagen3 imagen3 N
N Cl N N
imagen3 N
imagen3
imagen3
imagen3 SO O
O
imagen3 imagen3 F O
F F
HO F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1carbonil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4
5 cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con 4-[2-(piperzin-1-il)acetil]morfolina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 754,3; la masa esperada es de 753. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 52
Cl
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3 N
imagen3 N
imagen3 imagen3 Cl
O
N
OO SO
imagen3
imagen3
imagen3
FO
imagen3 O imagen3
F
F HO
F
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(morfolina-4-carbonil)-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluorbencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con morfolina. Se aísla el compuesto por HPLC
15 preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 627,86; la masa esperada es de 627. El análisis LC/EM indica una pureza del 89% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 53
Cl
imagen3
imagen3
O
imagen3 imagen3 N Cl S
N
imagen3 N O
imagen3 imagen3 imagen3 N H
N
imagen3
SO Oimagen3 F
F
O imagen3
F
HO F
20 Se obtiene la N-(2-{4-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridina-6-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida según el método general C por reacción de la rac-cis2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con N-(2-piperazin-1-il-etil)-metanosulfonamida. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto 25 esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 748,2; la masa esperada es de 747. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
OO Cl
imagen3
imagen3 N
N Cl N N
imagen3 imagen3 imagen3 N
imagen3
imagen3
imagen3 SO Oimagen3 FO
FO
imagen3 F
HO F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro
5 fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con 1-[2-(morfolina-4-il)-etil]piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 740,3; la masa esperada es de 739. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 55
Cl
OO
imagen3
O
imagen3 imagen3 N
N Cl S
imagen3 N O
imagen3 imagen3 N
imagen3
SO Oimagen3 F
F
O imagen3 F
HO F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1carbonil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con 1-(3-metanosulfonil
15 propil)-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 747,12; la masa esperada es de 746. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 56
Cl
OO
imagen3
N
imagen3 N
imagen3 Cl
N
N
imagen3
OO
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
SO O
F
imagen3 O
F
F HO
F
imagen3
imagen3
20 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-2,3-dihidro1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluorbencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con N-metil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a
25 640,96; la masa esperada es de 640. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen3
imagen3
imagen3
Cl
OO
imagen3 imagen3 imagen3 N O imagen3
N
imagen3 imagen3 Cl
N S
N
S
O Oimagen3 F imagen3 O
FO
imagen3 F HO F
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1
5 (2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con 1-etanosulfonil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 719,18; la masa esperada es de 718. El análisis LC/EM indica una pureza del 88% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 58
Cl
imagen3
imagen3
imagen3
O
imagen3 OO
S
imagen3 N
imagen3
imagen3 imagen3 O
imagen3 N
imagen3
N
imagen3 Cl
O
N
imagen3
imagen3
imagen3
SO Oimagen3 F
O F
imagen3 F
HO F
Se obtiene la 1-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-6-il]-2-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-etano-1,2-diona según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con 1
15 (3-metanosulfonil-propil)-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 775,23; la masa esperada es de 774. El análisis LC/EM indica una pureza del 82% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 59
Cl
20 Se obtiene el rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina6-carboxilato de metilo según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluorbencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con metanol. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 25 572,93; la masa esperada es de 572. El análisis LC/EM indica una pureza del 92% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen34
Cl
O O
N
N
imagen3 Cl
H
N
O
imagen3
S O
FO
imagen3 imagen3 F F
HO F
Se obtiene la metilamida del ácido rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico según el método general C por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2
5 fluor-bencenosulfonil)-6-yodo-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con metilamina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 571,9; la masa esperada es de 571. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 61
Cl
O O
N
imagen3 N Cl O
N O S O
O imagen3 O
Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con morfolina. Se aísla el compuesto por
15 HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 668,38; la masa esperada es de 667. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 62
Cl
OO
O
imagen3 imagen3 N Cl N N
imagen3 N
imagen3 N O
imagen3
O
S O
imagen3
F
O imagen3
F
HO
F
O imagen3 O
imagen3
20 Se obtiene el rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con 1-morfolin-4il-2-piperazin-1-il-etanona. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por 25 LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 794,14; la masa esperada es de 793. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Cl
O O
N
imagen3 imagen3 N Cl N
N O S
OF
O
imagen3 F
HO F
O imagen3 O
Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)
5 5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con N-metil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 681,02; la masa esperada es de 680. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 64
Cl
N
imagen3 N Cl Oimagen3 N
N O S O
imagen3
imagen3
imagen3
O imagen3 O
imagen3
Se obtiene el rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con N-acetil-piperazina. Se aísla el
15 compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 709,03; la masa esperada es de 708. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 65
Cl
OO
imagen3
OO
imagen3 N Cl
N
O
N S
N O imagen3 Oimagen3 S O
O O
20 Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5Himidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con 1-etanosulfonilpiperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), 25 en el que se observa una masa igual a 759,11; la masa esperada es de 758. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
imagen3
Cl
OO
imagen3 N Cl N N
N
imagen3 N O S N
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3 O O
F
imagen3 F
HO
F
O imagen3 O
imagen3
Se obtiene el rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5Himidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4
5 cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo con 1-(2-imidazol-1-iletil)-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 761,25; la masa esperada es de 760. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 67
Cl
O
imagen3 N
N
imagen3 imagen3 Cl
N
imagen3 N
N
O
S
O
imagen3 O
imagen3
OO
imagen3
F
O imagen3
F
HO
F
imagen3
N
Se obtiene el rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-ilmetil]-5-oxo-2,3-dihidro-5Himidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-clorofenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il
15 etanona. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 747,1; la masa esperada es de 746. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 68
Cl
imagen3
OO
N
N Cl O
N O S
O
F
O
F
HO
F
20 imagen3 N Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-benzonitrilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con morfolina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 635,03; la masa 25 esperada es de 634. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Cl
N Cl N
N
N O S
imagen3
imagen3 O O
FO
F
HO F N
Se obtiene el rac-3-[(6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo
5 2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con N-acetil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 676,1; la masa esperada es de 675. El análisis LC/EM indica una pureza del 100 % cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 70
Cl
OO
imagen3
OO
F
imagen3
N Cl N
Fimagen3 F imagen3 N N O
imagen3
S OO
F
O
imagen3 F
HO
F
imagen3 N
Se obtiene el rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-6-[4-(3,3,3-trifluor-propionil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo según el método general C por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con 3,3,3-trifluor-1-piperazin-1
15 il-propan-1-ona. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 744,17; la masa esperada es de 743. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 71 20 rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
Paso 1: obtención de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona:
Cl
imagen3
imagen3
imagen35
25 A una solución de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (3,012 g, 8,44 mmoles) en DCM (100 ml) enfriada en un baño de hielo se le añaden la DIPEA (3,12 g, 4,2 ml, 25,31 mmoles) y DMAP (20 mg, 0,16 mmoles) y después el cloruro de acetilo (1,325 g, 1,2 ml, 16,87 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h.
30 Se añade MeOH (10 ml) para interrumpir la reacción. Se elimina el disolvente a presión reducida.
Por CCF (MeOH al 10% en DCM) se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona en forma sólida (3,0 g, rendimiento = 89%).
Paso 2: obtención de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona Cl
imagen36
O
5 A una solución de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona (3,0 g, 7,52 mmoles) en MeOH (100 ml) se le añade NIS (2,0 g, 9,02 mmoles) y se agita a t.amb. durante 3 h. Se elimina el disolvente a presión reducida.
10 Por CCF (MeOH al 5% en DCM) se obtiene un sólido marrón (2,6 g, rendimiento = 66%). RMN-H1 (CDCl3): δ = 8,04 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,35 (m, 2H), 5,99 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 1,93 (s, 3H).
Método D: A una solución de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-acetil-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-515 ona (45 mg, 0,086 mmoles) en DME (2 ml) se le añaden el ácido borónico (80 mg), Cs2CO3 (100 mg) y PdCl2(dppf) (10 mg) se calienta a 60ºC durante una hora.
Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (6 ml), se lava con agua (3 ml) y se seca a presión reducida.
20 Por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Ejemplo 72
Cl
O
O
imagen37 Cl
imagen3
Se obtiene la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
25 según el método general D por reacción de la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con ácido 3,4-dimetoxifenilborónico. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 535,16; la masa esperada es de 534,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
30 Ejemplo 73
imagen38
Se obtiene la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general D por reacción de la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H
Ejemplo 74
imagen38
Se obtiene la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general D por reacción de la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-6-yodo-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona con el ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa.
10 Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 553,11; la masa esperada es de 552,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
Ejemplo 75
imagen39
15 Se obtiene la rac-cis-1-acetil-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona según el método general D por reacción de la rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-6-yodo-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona con el ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-borónico. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 555,17; la masa esperada es de 554,1. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
20 Ejemplo 76
Cl
imagen3 O
O
imagen3
imagen3 imagen3 N
S
imagen3 Cl
imagen3 O
N
O
S
O
imagen3 F
imagen3
imagen3
Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general D por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor
25 bencenosulfonil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con el ácido 3-(metilsulfonil)fenilborónico. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 669,0; la masa esperada es de 668. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
30 Se obtiene la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(2-metil-propenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona según el método general D por reacción de la rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor
imagen40
5 bencenosulfonil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con el ácido 2,2-dimetiletenilborónico. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en que se observa una masa igual a 569,06; la masa esperada es de 568. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
10 Ejemplo 78
rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(2-metil-propenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo
Cl
imagen41
Se obtiene el compuesto epigrafiado según el método general D por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5
15 oxo-2,3-dihidro-6-yodo-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con el ácido 2,2-dimetiletenilborónico. Se aísla el compuesto por CCF (MeOH al 2,5% en DCM). Se caracteriza el compuesto esperado por RMN-H1. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): δ = 8,02-7,95 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 4H), 6,84 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,52 (d, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,83 (s, 3H).
20 Ejemplo 79
rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-formil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo
Cl
imagen42
A una solución del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(2-metil-propenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-125 sulfonil]-benzonitrilo (134 mg, 0,24 mmoles) en MeOH al 10% en DCM (20 ml) enfriada a -78ºC se le añaden 2 mg del colorante Sudan III.
5 Se elimina el disolvente a presión reducida.
Por CCF (MeOH al 5% en DCM) se obtiene un aceite (103 mg, rendimiento = 81%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): δ = 10,05 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98-7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,11-7,08 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,59 (m, 2H), 5,86 (d, 1H), 5,49 (d, 1H).
10 Método E: A una solución del aldehído representado a continuación (35 mg, 0,064 mmoles) en THF (5 ml) se le añade amina (5 equiv.) y después AcOH (10 µl) y se agita durante 5 minutos. Se añade el NaCNBH3 (3 equiv.) y se agita durante 1 hora. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (200 ml), se lava con NaHCO3, se seca con Na2SO4 y se filtra; se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose un aceite.
15 Por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado.
Ejemplo 80
imagen43
20 Se obtiene el rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-benzonitrilo según el método general E por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-formil-5-oxo-2,3dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con morfolina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 621,06; la masa esperada es de 620. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
25 Ejemplo 81
imagen44
Se obtiene el rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo según el método general E por reacción del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-formil
30 5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo con N-acetil-piperazina. Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 662,12; la masa esperada es de 661. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
35 ácido rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoico
imagen45
5 A una solución del rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo (62 mg, 0,112 mmoles) en THF (5 ml) se le añade una solución 2N de NaOH (112 µl, 2 equiv.) y se agita a t.amb. durante una noche.
Según el análisis por HPLC, el material de partida se ha consumido. Se añade una solución 2N de HCl (150 µl) para 10 interrumpir la reacción. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, sometiéndola a presión reducida.
Se aísla el compuesto por HPLC preparativa. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 540,96; la masa esperada es de 540. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM.
15 Método F: Separación y aislamiento de compuestos análogos enantioméricamente puros
Se aplica una cromatografía de fluido supercrítico para resolver las mezclas racémicas y obtener los enantiómeros individuales del modo descrito en la introducción de la sección de métodos experimentales.
20 Ejemplo 83
imagen46
Enantiómero individual: el enantiómero eluido en 1er lugar de la mezcla racémica generada en el ejemplo 3.
25 En primer lugar se obtiene el 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]benzonitrilo según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo. Se purifica la mezcla racémica por HPLC preparativa. Después se separa la mezcla en sus enantiómeros por disolución en DMSO e inyección de cantidades de 33 mg en una columna SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el compuesto
30 eluido en primer lugar del modo descrito en el ejemplo 83. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 521,89; la masa esperada es de 521. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM; [α]D -183 (c 1,0, DMSO).
Ejemplo 84 y ejemplo 85
Cl
Cl
imagen3 O imagen3 O
N
N Cl Cl
NN OO SS
O O
F F
N y N Enantiómeros individuales: enantiómeros eluidos en 1er y 2o lugar de de una mezcla racémica generada en el ejemplo 2.
5 En primer lugar se obtienen los dos enantiómeros del 5-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo (ejemplos 84 y 85) según el método general A por reacción de la cis-2,3-bis(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona racémica con cloruro de 3-ciano-4-fluorbencenosulfonilo. Se aísla el compuesto disolviéndolo en DMSO e inyectándolo en una columna SFC preparativa (Daicel OD, 3 X 25 cm,
10 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). El compuesto eluido en segundo lugar corresponde al ejemplo 84, es el 5[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo; se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 539,8; la masa esperada es de 539. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM; [α]D +109,0 (c 1,0, DMSO). El compuesto eluido en segundo lugar es el del ejemplo 85, el 5-[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro
15 fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo.
Ejemplo 86
Cl
imagen3
imagen3
imagen47
Enantiómero individual: eluido en 1er lugar del ejemplo 5
20 En primer lugar se obtiene la 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona con cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo. Después se purifica la mezcla racémica por HPLC preparativa. Después se separa la mezcla en sus enantiómeros disolviéndola en DMSO e inyectándola en una
25 columna de SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el producto eluido en primer lugar, que corresponde al ejemplo 86 y se caracteriza por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 514,9; la masa esperada es de 514. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM, [α]D -118,0 (c 1,0, DMSO).
30 Ejemplo 87
imagen14
Enantiómero individual: compuesto eluido en 2o lugar de una mezcla racémica derivada del ejemplo 5 46
Se obtiene la 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona con cloruro de 2-fluorbencenosulfonilo. Se purifica la mezcla racémica por HPLC preparativa. Después se separa la mezcla en sus enantiómeros disolviéndola en DMSO e inyectándola en cantidades de 33 mg en una columna SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el compuesto eluido en segundo lugar, que es del ejemplo 87.
Ejemplo 88
imagen48
10 Enantiómero individual: compuesto eluido en 1er lugar de una mezcla racémica derivada del ejemplo 8
En primer lugar se obtiene la 1-(2-cloro-benzoil)2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona según el método general A por reacción de la rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona
15 con cloruro de 2-clorobenzoílo. Se purifica la mezcla racémica por HPLC preparativa. Después se separa la mezcla en sus enantiómeros disolviéndola en DMSO e inyectándola en cantidades de 33 mg en una columna SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el compuesto eluido en primer lugar, que es del ejemplo 88, [α]D -80,6 (c 3,5, DMSO).
20 Ejemplo 89
Cl
imagen3
imagen3 imagen3 Cl
O
O
N
imagen3
N
N
O
imagen3 O
N
imagen3 F
imagen3
imagen3 S
O
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
Enantiómero individual: compuesto eluido en 1er lugar de una mezcla racémica derivada del ejemplo 50
Se obtiene la 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H
25 imidazo[1,2-a]piridin-5-ona por resolución de la mezcla enantiomérica del ejemplo 45. Después se separa la mezcla en sus enantiómeros disolviéndola en DMSO e inyectándola en cantidades de 33 mg en una columna de SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). El compuesto eluido en primer lugar es del ejemplo 89.
30 Ejemplo 90
Cl
imagen3
imagen3 imagen3 Cl
O
O
imagen3 N
imagen3
imagen3
N
N
O
imagen3 O
N
imagen3 imagen3 F
S
O
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
Enantiómero individual: compuesto eluido en 2º lugar de una mezcla racémica derivada del ejemplo 50 47
10
15
20
25
30
35
40
Se obtiene la 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona por cromatografía SFC. Se separa la mezcla del ejemplo 50 en sus enantiómeros disolviéndola en DMSO e inyectándola en cantidades de 33 mg en una columna de SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). El compuesto que eluye en segundo lugar es del ejemplo 90.
Ejemplo 91
Cl Cl N imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
imagen3
O
SN
imagen3 NO OO
N
imagen3
O
Enantiómero individual: compuesto eluido en 2º lugar de una mezcla racémica derivada del ejemplo 68 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]benzonitrilo. Se aísla el compuesto disolviendo la mezcla racémica del ejemplo 68 en DMSO e inyectándola en una columna de SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el compuesto eluido en segundo lugar, que es del ejemplo 91. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 634,9; la masa esperada es de 634. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM, [α]D -18,0 (c 1,0, DMSO).
Ejemplo 92
Cl Cl
N imagen3 O
SN
imagen3
imagen3 NO OO N
imagen3
O
Enantiómero individual: eluido en 1er lugar del ejemplo 68
3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]benzonitrilo. Se aísla este compuesto disolviendo la mezcla del ejemplo 68 en DMSO e inyectándola en una columna de SFC preparativa (Daicel OD 3 X 25 cm, 35% MeOH, 70 ml/mn, 220 nM). Se recoge el producto eluido en primer lugar, que es del ejemplo 92. Se caracteriza el compuesto esperado por LC/EM (M+H), en el que se observa una masa igual a 634,9; la masa esperada es de 634. El análisis LC/EM indica una pureza del 100% cuando se determina por UV a 214 nM. No se observa rotación.
Ejemplo 93
Ensayo de actividad “in vitro”
Se mide la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un ensayo HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lane y col.). La fijación de la proteína GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST marcado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).
El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de fondo plano negro (Costar), en un volumen total de 40 µl por hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina (PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino (BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se añaden 10 µl de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10 µl de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 µl de péptido p53 biotinilado (180 nM solución de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37°C durante 1 h. Se añaden 20 µl de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (6 nM Eu-anti-GST y 60 nM APC-estreptavidina solución de trabajo) en tampón TBS con un 0,2% de BSA, se agita a
imagen3
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5 temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co.
Los valores de la IC50 que demuestran actividad biológica correspondiente a los compuestos que son objeto de esta 10 invención se sitúan entre 0,400 µM y 5 µM. Los datos específicos de algunos ejemplos son los siguientes:
ejemplo nº
Nombre de la estructura valor IC50 (µM)
ejemplo 62
rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo 0,47
ejemplo 63
rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo 0,46
ejemplo 66
rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-5oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo 0,67
ejemplo 10
rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona 0,71
ejemplo 51
rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona 0,71
ejemplo 82
ácido rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina1-sulfonil]-benzoico 0,77
Ejemplo 84
5-[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo (eluido en 2º lugar) 0,5
ejemplo 85
5-[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo (eluido en 1er lugar) 0,22
ejemplo 91
3-[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5Himidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo (eluido en 2º lugar) 1,6
Ejemplo 92
3-[(2R*,3S*)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5Himidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo (eluido en 1er lugar) 0,69

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula
Y1
imagen1
1
en la que
5 Y1 e Y2 se eligen con independencia entre el grupo formado por halógeno, trifluormetilo, -NO2, -CN, y -CCH; X se elige entre el grupo formado por -SO2, -C=O y –C=OCH2-; R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido por heterociclo, cuyo heterociclo puede estar sustituido por (C=O)Me, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, alquenilo y C=OR3 en el que R3 es H, alcoxi, amino, cicloamino, heterociclo o heterociclo sustituido;
10 R2 se elige entre el grupo formado por alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; en donde dicho arilo sustituido, heterociclo sustituido, heteroarilo sustituido, aquilo sustituido y cicloalquilo sustituido pueden estar sustituidos por 1-5 sustituyentes elegidos independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, dioxo-alquileno C1-C6, halógeno, hidroxi, CN, CF3, NH2, N(H, alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, aminocarb onilo, carboxi, NO2, alcoxi C1-C6, tio-alcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo,
15 alquil C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carboniloxi, alcoxi-carbonilo C1-C6, alquilo C1-C6-carbonil-NH, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonil-alcoxi C1-C6, carboxi-alcoxi inferior, carbamoil-alcoxi C1-C6, hidroxi-alcoxi C1-C6, NH2-alcoxi C1-C6, N(H, alquilo C1-C6)-alcoxi C1-C6, N(alquilo C1-C6)2-alcoxi C1-C6, benciloxi-alcoxi C1-C6, amino-sulfonilo mono o disustituido por alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6 que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, NH2, N(H, alquilo C1-C6) o N(alquilo C1-C6)2;
20 en donde dicho cicloalquilo significa un radical hidrocarbúrico cíclico monovalente no aromático, parcial o completamente saturado conteniendo 3 a 8 átomos; en donde dicho heteroarilo significa un sistema de anillo heterocíclico aromático conteniendo hasta dos anillos; en donde dicho heterociclo significa un hidrocarburo aromático o no aromático, sustituido o no sutituido de 5 a 8 miembros, mono o bicíclico, en donde 1 a 3 átmos de carbono están sustituidos por un heteroátomo elegido entre un
25 átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de reivindicación 1, en el que: R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido;
30 alquenilo y C=OR3, en el que R3 es alcoxi, amino, cicloamino, heterociclo o heterociclo sustituido; R2 se elige entre el grupo formado por cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo, heteroarilo y heterociclo; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de reivindicación 1 ó 2, en el que Y1 e Y2 son -Cl o -Br y X es SO2. 35
4.
El compuesto de reivindicación 1 ó 2, en el que Y1 e Y2 son -Cl.
5.
El compuesto de reivindicación 3, en el que R2 es arilo que está disustituido por halógeno y CN.
40 6. El compuesto de reivindicación 4, en el que R2 es arilo, que está monosustituido por carboxi-alcoxi.
7. El compuesto de reivindicación 5, en el que R1 es hidrógeno o –COR3, en el que R3 es un heterociclo sustituido o sin sustituir.
8. El compuesto de reivindicación 5, en el que los dos átomos de hidrógeno del anillo imidazolina están en una 45 configuración cis el uno respecto al otro.
9. El compuesto de reivindicación 6, en el que los dos átomos de hidrógeno del anillo imidazolina están en una configuración cis el uno con respecto al otro.
50 10. Un compuesto de reivindicación 1 elegido entre el grupo formado por: 5-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo; 3- 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; 5-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-2-fluor-benzonitrilo; 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-4-[-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y rac-cis-1-(2-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
11.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-cis-1-(2-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-bencenosulfonil-rac-cis-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2,6-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tiofeno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y rac-1-(2-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
12.
Un compuesto de reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-3-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(5-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(4-cloro-2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3,4-difluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-cis-1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
13.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-2-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-4-fluor-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(5-fluor-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y 2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
14.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopropanosulfonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-(3-cloro-benzoil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-trifluormetoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(3-fluor-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-acetil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(furano-2-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-benzoil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; 1-(2-cloro-benzoil)2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-ciclopentanocarbonil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona y rac-cis-1-(3-cloro-2-metil-bencenosulfonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
15.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-6-yodo-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona; -6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(morfolina-4-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin5-ona;
N-(2-{4-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-6carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-2,3dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona y rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Himidazo[1,2-a]piridin-5-ona.
16.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: 1-[rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-6-il]-2-[4-(3metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-etano-1,2-diona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxilato de metilo; metilamida del ácido rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-5-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridina-6-carboxílico; 6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2a]piridin-5-ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoato de metilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina1-sulfonil]-benzoato de metilo y rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-imidazol-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzoato de metilo.
17.
Un compuesto de la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: 3-{(2R,3S)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-ilmetil]-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-[(6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil)-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-{cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-6-[4-(3,3,3-trifluor-propionil)-piperazina-1-carbonil]-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2a]piridina-1-sulfonil}-benzonitrilo; 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; 3-[2R*,3S*-bis-(4-cloro-fenil)-6-(morfolina-4-carbonil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-1-acetil-6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(3-metanosulfonil-fenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5-ona; rac-cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-1-(2-fluor-bencenosulfonil)-6-(2-metil-propenil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-a]piridin-5ona; rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-6-morfolin-4-ilmetil-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzonitrilo; rac-3-[cis-6-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]benzonitrilo y ácido rac-3-[cis-2,3-bis-(4-cloro-fenil)-5-oxo-2,3-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]piridina-1-sulfonil]-benzoico.
18.
Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula 1 según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17.
19.
Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, tumores de mama, de colon, de pulmón o de próstata.
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