TW200848033A - Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones - Google Patents

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Romyr Dominique
Robert Alan Goodnow Jr
Qi Qiao
Binh Thanh Vu
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Hoffmann La Roche
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Description

200848033 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式1化合物： Y1
及其醫藥上可接受之鹽，其中X、、R2、γ1&γ2係如本 文所述。該等化合物抑制]^1)乂2蛋白與严53樣肽之交互作 用且因此表現抗增殖活性。 【先前技術】 Ρ53係腫瘤抑制蛋白，其在抵抗腫瘤發生之保護中具有 主要作用。其保衛細胞完整性且藉由引發生長停滯或細胞 凋亡來預防細胞永久性損傷株之增殖。在分子水平上， ρ53係轉錄因子，其可活化細胞週期及細胞凋亡中所涉及 基口之組。ρ 5 3係有效細胞週期抑制劑，在細胞水平上其 文MDM2嚴格調控。MDM2及ρ53形成反饋控制環路。 MDM2可結合ρ53且抑制其反式活化？53調節之基因之能 力。此外，MDM2介導Ρ53之泛素依賴性降解。ρ53可活化 MDM2基因之表現，由此升高MDM2蛋白之細胞濃度。此 反饋控制環路確保在正常增殖細胞中使MDM2及p53二者 皆保持較低濃度。MDM2亦係E2F之輔因子，其在細胞週 129920.doc 200848033 期調節中具有主要作用。 在許多癌症中MDM2與P53 (E2F)之比率失調。已顯示、 常在P16INK4/p19ARF基因座中出現之分子缺陷（例如 響MDM2蛋白降解。在腫瘤細胞中用野生型抑， MDM2-P53交互作用可導致p53之積累、細胞週期停滞17^1〆 或細胞凋亡。因此，MDM2拮抗劑可以單一藥劑或與多種 其他抗腫瘤洽療組合向癌症治療提供新手段。已藉由使用 抑制MDM2-P53交互作用之不同大分子工具（例如抗體、反 義寡核苷酸、肽）顯示此戰略之可行性。MDM2亦可如同結 合p53 —般經由保守結合區結合E2F且活化細胞週期調節蛋 白A之E2F依賴性轉錄，此說明]^〇]^2拮抗劑可在突變 細胞中發揮作用。
Wells等人，J. ο% c/z_，1972, 37, 2158_2ΐ6ι 報導咪 唑啉之合成。Hunter等人，j以㈣，1972，第％ 卷，第669-77頁報導先前已經化學發光研究之苦杏素化合 物及異苦杏素（isoamarine)化合物之製備（McCapra等人， P—oM隱㈣1965, 4，⑴h121)。2叩等 人如S〇c· C/z⑽.ά 7>c/2.(Yugoslavia) 1980-81，27/28, 7 1 -80報導三芳基咪唑啉在EDTA衍生物製備中作為起始物 質之用途。
頒予Matsumoto之歐洲專利第363 〇61號報導可用作免疫 調節劑之咪唑啉衍生物。表明該等化合物具有低毒性。涉 及類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、紅 斑、及風濕熱之治療及/或預防。頒予ch〇ueiry等人之WO 129920.doc 200848033 00/78725報導經取代脒化合物之製備方法，且表明咪唑啉 型化合物可用於治療糖尿病$涉及受損葡萄糖處理之相關 疾病。 於2003年9月9日頒佈之美國專利第6,617,346 m號及於 2〇〇4年5月U日頒佈之美國專利第6,734,3〇2 B2號揭示相關 外消疑順式味σ坐琳。 【發明内容】 、如上文所提及，本發明提供Si化合物
及其酉藥上可接受之鹽及酯，其中又、][11、112、丫1及丫2係 如本文所述。 本务明提供對掌性順式咪唑啉，其係MDM2_p53交互作 用之小分子抑制劑。在無細胞及以細胞為基礎之分析中， 顯不本發明化合物可抑制mdM2蛋白與效能較p53衍生肽 強約100倍之p53樣肽之交互作用。在以細胞為基礎之分析 中’違等化合物顯示機械活性。具有野生型p53之癌症細 胞之培養S1 ν V又1353蛋白之積累、ρ53調節之p2l基因之誘 及在G1及G2階段之細胞週期停滯，此可獲得在體外 、十對野生型p53細胞之有效抗增殖活性。與此相反，在相 129920.doc 200848033 當化合物濃度下在办 等活性。因此，'癌症細胞中未觀察到該 DM2拮抗劑之活性可 關聯。該等化人物i “ J U乍用機制相 寻化σ物可為有效選擇性 【實施方式】 本發明提供至少-種式1化合物 Υ1
Ο 其中 γ及γ獨立地選自由以 一 基、為、伽、及_CSCH;成之群.0、二氟甲 ⑽選自由以下組成之群：别2、心0及々0叫·； υ R係選自由以下組成之雜· 群.虱，經雜環取代之烷基，該 :::以下基團取代：(c=0)Me、齒素、芳基、經取代
It〇Rr取代雜環、雜芳基、經取代雜芳基、歸基 及C-OR ，其中R3為H、焓 經取代雜環； D基、環胺基、雜環或 :係：自由以下組成之群：經取代或未經取代烧基、環 烷基、方基、雜芳基及雜環。 在1之疋義中’方基可經c]6_烷氧基或⑽2*取代。 在尺之定義中，雜芳基可經节基取代。 129920.doc 200848033 在R1之定義中，雜環可經以下基團取代：Cu-烷基、 = 烷基、-(SO+Cw烷基、Cw烷烯基-雜環、
Cu-烧烯基-NH-(S〇2)-Cn烧基、Cn 烧烯基-（SO+Cn 烧基、Cn烧烯基-(〇0)-雜環、c1-6-烧烯基-雜芳基或 -(OCO-Cu-鹵代烷基。 在R2之定義中，芳基可經以下基團取代：鹵素、-CN、 Cw烷基、Cw烷氧基、代烷氧基、-(c=〇)_Ci6-烷基或-(ΟΟ)-ΟΗ。
在R2之定義中，雜芳基可經C1-6_烷基取代。 亦涵蓋式1化合物，其中： Y1及Y2獨立地選自由以下組成之群：鹵素、三氟曱 基、-N Ο 2、- C ξ N、及-C s C Η ; X係選自由以下組成之群·…S〇2、_C = 〇a_c==〇cH2 ; R1係選自由以下組成之群：氫、-素、芳基、經取代芳 基、雜環、經取代雜環、烯基及c=〇R3，其中y係烷氧 基、胺基、環胺基、雜環或經取代雜環； R2係選自由以下、组成之群：㉟取代或未經取代環烷基、 芳基、雜芳基及雜環； & & j 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 較佳化合物係式!化合物，其中自獨立地選自 -C1 及-Br，且 X係 S02。 更佳者係化合物，其中γ 1及γ2久 少 、T Y及Y各自獨立地選自-C1 及-Βι* ’ X係S〇2且R2係經鹵素及CN二取代之芳戎 更佳者係化合物，其中γ 1及γ2各 、τ Y及各自獨立地選自-C1 129920.doc 200848033 及-Br，X係S〇2且R2係經羧基烷氧基單取代之芳美。 更佳者係化合物，其中公及Y2各自獨立$=選自_C1 及如X係S〇2，A系經函素及CN:取代或經竣基炫氧基 早取代之芳基’且Rl係氫或_C0ROR3係經取 經取代雜環。 同樣較佳之化合物係其中咪㈣環中兩個氫原子彼 構型之化合物。化合物可呈外消旋形式且可具有光學 尤其較佳之化合物係例如： 乂外消旋-5·[順·2,3|(4|苯基）_5_氧代·^•二氫抓啼 唑并[1,2-a]。比啶-1-磺醯基]_2-氟-苄腈； '、 3-[2R'3Sm苯基)_5_氧代_2,3 _ 醯基]n5_[2Rw = 氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并『 —、本土）·5· 腈； 1开[1，2_a]吼咬+續醯基]-2-氟-节 ϋ 2R*，3SKd 苯基 η_(2·ιμ 1Η-咪唑并[1，2-4吡啶、5_酮； ），一風_ 外消旋-3-[順-2,3冬(4-氯_苯基）_5_氧 一 唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]_苄腈； ，-一虱-5H-咪 外消旋_4_[_順_2,3_雙_(4_氣_苯基）_ 卜 1,, 平、代- 2,3 -二氮- 5H- 味吐弁[l，2-a]吼咬-1_磺醯基]·苄腈； 外消旋务2,3_雙，_氣 氯-m㈣并( ^本伽基）办二 外消旋鲁2,3冬(4·氣-苯基）小(2木二氣-苯確酿基）_ 129920.doc 200848033 2，3 - 一·氮-1Η -。米 σ坐弁[1，2 - a ]ϋ 比。定-5 -嗣， 外消旋-順-2，3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(2，5-二甲氧基-苯石黃酿 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-1-(2 -氣-苯曱酿基）-2,3 -雙- (4 -氯-苯基）-2,3 -二 氫-1H-味唾并[l，2-a]%b咬-5-酮； 外消旋-順-1 *(2-氣-苯石黃酿基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-2,3 -二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙_(4_鼠-苯基）-1-(σ塞吩-3-石黃酿基）-2,3·二 氣-1Η-1:7米嗤并[1，2-a]吼咬-5-嗣； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺 醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川貝-2,3 -雙-(4 -鼠-苯基）-1-(4 -氣-苯石黃酿基）-2,3 -二 -1Η - 口米 σ坐弁[1，2 - a ] 口比。定-5 -酿 J， 外消旋-順-1 -苯石黃酿基-外消旋-順-雙- (4 -氯-苯基）-2,3 -二 氫-1H-味唾并[1，2 - a] °比ϋ定_ 5 _酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4·氯-苯基）-1-(2，6-二氣-苯石黃酿基）_ 2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-順-2，3-雙-(4-氯-笨基）-1 -(σ塞吩-2-石黃酿基）-2,3 -二 氫-1Η- 口米唾并[1，2 - a] °比咬-5 -酮； 外消旋-川員-1-(3 -氣-2-氣-苯石黃酿基）-2,3 -雙_(4 -氣-苯基）_ 2，3 -二氮-1H- 口米 σ坐并[1，2 - a] °比 口定-5 -嗣； 外消旋-順-2,3 -雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氣-5 -甲基-苯績酿 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]咄啶-5-酮； 外消旋-1-(2 -氣-4-氣-苯石黃酸基）-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）_ 129920.doc -12- 200848033 2.3- 二氫-1 Η-口米峻并[1，2-a]吼 σ定-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4 -氯-苯基）-1-(4-甲氧基-苯石黃酿基）- 2.3- 二氯-111-17米17坐并[1，2-&]1[1比咬-5-嗣； 外消旋-川員-2,3-雙- (4 -氯-苯基）-1-(甲苯-3-石黃酸基）-2,3 -二 風^ -1Η - 口米σ坐弁[1，2 - a ] °比σ定-5 顚1， 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）-1-(3 -曱氧基-苯石黃酸基）_ 2.3- 二氮-111-味唾并[1，2-3]17比17定-5-嗣； 外消旋-順-1-(5 -氯-2-貌-苯績S龜基）-2,3-雙-(4 -氣-苯基）_ 2.3- 二氫-1H·咪唑并[l，2_a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-1 -(4-氯-2-氟-苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氣-苯基）- 2.3- 二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）_1-(3,4-二氟-苯磺醯基）-2，3 -二氣 1Η -味 σ坐弁[1，2 - a ] °比 σ定-5 -嗣， 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5Η-咪 唑并[l，2-ap比啶-1-磺醯基]-苯曱酸曱酯； 外消旋-順_1-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氯-苯 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-1-(3-氯-苯績酸基）-2,3 -雙- (4 -鼠-苯基）-2,3 -二 氫-1H-味嗤并[1，2-a]σ比咬-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙- (4-氣-苯基）-1-(3 -氣-苯石黃酸基）-2,3 -二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(曱苯-2-石黃酿基）-2,3 -二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-順-1-(4 -氣-苯石黃酿基）-2,3 -雙- (4 -鼠-苯基）-2,3 -二 129920.doc -13 - 200848033 氫-1 Η-口米唾并[1，2_a]°比咬-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯甲醯基）-2,3-二 氫-1H-口米峻并[1，2-a]0比咬-5-酮； 外消旋-順-1-(3 -氣-4 -氣-苯績酸基）-2,3 -雙-(4-氣-苯基）_ 2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]。比啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(4-氣-2-甲基·苯石黃酿 基）* 2，3 -二鼠-1Η _ 口米 ϋ坐弁[1，2 _ a ] °比 σ定-5 ·嗣， 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(5 -氣-2-甲基-苯石黃酿 基） 2，3 -二鼠-1Η -味 ϋ圭弁[1，2 - a ]ϋ 比 σ定-5 -嗣， 外消旋-順-2,3-雙- (4 -氣-苯基）-1-(3 -甲氧基-苯甲酸基）-2，3 -二氫-1H-味吐并[1，2 - a] °比 σ定-5 -酮； 外消旋-順-2,3-雙_(4_氯-苯基）_1-(2-二氟甲氧基-苯石黃酿 基）-2,3-二氫-1Η-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-2,3 -雙- (4 -氯-苯基）-1-異丁酿基-2,3-二鼠-1H_ 口米唾并[1，2 - a]吼σ定-5 -酮； 2R*，3S*-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H- 口米嗤并[1，2 - a]吼 σ定-5 - _ ; 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-¾丙烧石黃酷基-2,3 -二 鼠-1Η - 口米ϋ坐弁[1，2 - a ] ^比σ定-5 _嗣， 外消旋-川員-1-(3-氣-苯甲酿基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-2,3 -二 氫-1H-咪唑并[l，2-a] 口比啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙- (4-氯-苯基）-1-(3-二氣甲氧基-苯績酿 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 夕卜消旋-川員-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(3-氣-苯甲酿基）-2,3 -二 129920.doc -14- 200848033 氫-1H- u米嗤并[1，2 - a]吼σ定-5 -酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-[2-(2,5-二曱氧基-苯 基）-乙醯基]-2,3-二氫-1Η-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(咬喃-2 -魏基）-2,3 -二 氫-1 Η-。米嗤并[1，2-a]吼唆-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2-甲氧基-苯甲酸基）_ 2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5·酮； 1-(2-氣-苯甲酿基）-2R*，3S*_雙-(4-氯-苯基）-2,3-二鼠_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2，3 -雙-(4 -氯-苯基）-1 -壞戍烧讓基*· 2，3 -二鼠-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順- 氣-2-曱基-苯績酿基）-2,3 -雙-(4-氣-苯 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-2,3 -雙- (4 -氯-苯基）-1-(2 -氟-苯石黃酿基）-2,3 -二 氫-6-峨-1H-味嗤并[1,2-a]17比咬-5-酮； 6-(4-乙酿基-旅唤-1 -祿基）-2R*，3S* -雙- (4 -氣-苯基）-1 -(2_ 氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮 6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基）-2R*，3S*-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 夕卜消旋-川頁-2,3-雙-(4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯績酿基）-6-[4_ (2 -嗎淋-4-基-2-氧代-乙基）-旅嗓-l -爹炭基]-2,3 -二氮-1H -口米 °坐并[1，2 - a] °比σ定-5 ·酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4 -氣-本基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）-6-(嗎 琳-4-魏基）-2,3 -二氫米嗤并[1，2-&]°比11定-5-酮； 129920.doc -15- 200848033 N-(2-{4-[外消旋-川員-2,3 -雙- (4 -氯-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿 基）-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唑并[l，2-a]吡啶-6-羰基]-哌 唤-1-基}-乙基）-甲烧石黃酿胺； 外消旋-順-2,3 -雙- (4-氣-苯基）-1-(2 -氣-苯績酿基）-6 - [ 4 _ (2 -嗎琳-4-基-乙基）-派嗓-1-_炭基]-2,3_二鼠-1H -口米σ坐弁[1，2_ 酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-[4-(3-乙烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-1H-咪唑并 [1，2-a] 口比 σ定-5-_ ; 外消旋-順-2,3 -雙- (4-氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）-6-(4_ 甲基-哌嗪-1-羰基）-2,3-二氫-1H咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2，3-雙-(4-氣-苯基）-6-(4-乙烧績酿基-旅唤-1 · 羰基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼 啶-5-酮； 1-[外消旋-順-2,3 -雙- (4-氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酸基）-5_ 氧代-1，2, 3, 5-四氫-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-基]-2_[4-(3-甲烷 石黃酿基-丙基）-嗓-1 -基]-乙烧-1，2 -二嗣， 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯績酿基）-5 -氧 代-1，2,3,5-四氫-咪唑并[l，2-a]。比啶-6-甲酸甲酯； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃S篮基）-5 -氧 代-1，2,3,5_四氫-咪唑并[l，2-a]吼啶-6-甲酸甲醯胺； 6-(4-乙酸基-旅唤-1 ->炭基）-順- 2R*，3S* -雙- (4-氣-苯基）-1 _ (2·氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[1，2-]呲啶-5-酮； 外消旋-3-[順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-6-(嗎琳-4 -爹炭基）-5-氧 129920.doc -16- 200848033 代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲 酯； 外消旋-3- {順-2，3-雙-(4-氣-苯基）-6-[4-(2 -嗎琳-4-基-2· 氧代-乙基）-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1 -磺醯基}-苯甲酸甲酯； 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰 基）-5 -氧代-2，3 -二鼠· 5 Η -σ米ϋ坐弁[1，2 - a ]11比ϋ定-1 -續酿基]-苯 甲酸甲酯； 外消旋-3-[順- 6- (4-乙酸基-略嗓-1->炭基）-2,3 -雙- (4-氣-苯 基）-5-氧代-2,3-二氫-5H·咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苯 甲酸甲酯； 外消旋-3-[順-2，3 -雙- (4 -獻I -苯基）-6-(4 -乙烧績酿基-旅°秦_ 1-羰基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯； 外消旋-3-{順-2,3·雙-(4-氯-苯基）-6-[4·(2-咪唑并M-基-乙基）-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5Η-咪唑并[l，2_a]吡 啶-1-磺醯基}-苯甲酸甲酯； 3-{(2R*，3S*)雙-(4 -氣-苯基）-6-[4-(2嗎琳-4 -基-2-氧代_ 乙基）-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a] 口比啶-1-磺醯基}-苄腈； 外消旋-3-[順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-6-(嗎琳-4· >炭基）-5·氧 代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苄腈； 外消旋- 3- [(6-(4-乙酿基-旅唤-1-援基）-順-2,3-雙-(4 -氣-苯基）-5·氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]- 129920.doc -17- 200848033 苄腈； 外消旋-3-{順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-6-[4-(3,3,3-三 氟-丙醯基）-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基}-苄腈； 3-[2R*，3S* -雙- (4 -氣苯基）-6-(嗎琳-4->炭基）-5-氧代-2，3_ 二氫- 5Η_Π米嗤并[1，2-a] ^比σ定-1 -石黃醢基]节腈； 3-[2R*，3S* -雙- (4 -氣-苯基）-6-(嗎琳-4-癸炭基）-5 -氧代-2,3_ 二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苄腈； f 外消旋·川貝-I-乙酸基-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-6-(3，4-二甲氧 基-苯基）-2,3-二氫-1H·咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 夕卜消旋-順-1 -乙酸基-2，3 -雙-(4-氣-苯基）-6-(4-甲烧石黃酉1 基-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯·苯基）-6-(3 -甲烷磺醯 基-苯基）-2，3 -二鼠-1Η -σ米吐弁[1，2 - a ] 0比σ定-5 -嗣， 夕卜消旋-順-1-乙醯基-6-(1-苄基-1Η-啦唑-4-基）-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3_二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氯-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）·6·(3-甲烷磺醯基-苯基）-2,3-二氫-1Η-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； • 外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯績酿基）-6-(2_ . 甲基·丙烯基）-2,3-二氫-1H·咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4 -氣-苯基）-6 -嗎琳-4-基甲基-5_氧 代-2，3 -二鼠-5 Η -味σ坐弁[1，2 - a ] 0比咬-1 -績酿基]-卞猜， 外消旋-3-[順- 6- (4 -乙酿基-旅嘻-1-基甲基）-2,3 -雙-(4 -氯· 苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]- 129920.doc -18- 200848033 苄腈及 外〆肖方疋3_[順*"2,3K4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H』米 唑并[l，2-a]吡啶·^磺醯基]-苯甲酸。 有效里思指可有效預防、減輕或改善疾病症狀或延長 受治療患者存活時間之量。 _素π意指氟、氣、漠或碘。 雜原子’’意指選自Ν、〇及S之原子。
L iCw係指抑制指定經量測活性之5〇%所需特定化合物 之濃度。尤其可根據下文所述來量測IC50。 ’’烧基’’表示直鏈或具支鏈飽和脂肪族烴。 ”環烷基，，意指包含3至8個原子之部分或全部飽和之非芳 香族單價環烴基。環烷基之較佳實例係環丙基、環丁基及 環戊基。 乙基、丙基、異 己基’及諸如此 ’’低碳烷基’’表示C〗-C6烷基且包括曱基、 丙基、丁基、第三丁基、2_ 丁基、戊基、 類。一般而言，低級烷基較佳係Cl_C4烷基，且更佳係C c3烷基。 烷 烧氧基"表示-〇 -烧基 基。 ”低碳烷氧基，，表示_〇_低碳 ’’芳基”意指單價、單環或雙環、芳族碳環烴基，較佳係 6-i〇員芳香族環系統。較佳芳基包括(但不限於)苯基萘 基、甲苯基及二甲苯基。 "雜芳基，，意指包含最多兩個環之芳香族雜環系統。較佳 雜芳基包括(但不限於”塞吩基、咳喃基，基…比略 129920.doc -19- 200848033 :〜定基…比唤基、。惡。坐基，基、噎琳基、，定 基、咪唑及四唑基。 ^二環芳基或雜芳基情況下，應瞭解一個環可為芳基而 另T個環為雜芳基’且兩個環皆經取代或未經取代。 "雜環”意指經取代或未經取代之5至8員、單或二環、芳 :族或非芳香族煙’其中丨至3個碳原子由選自氮、氧或: '、子之雜原子替代。實例包括吡咯啶-2-基；吡咯啶_3_ 土 ’ ^、氫°比。定基；嗎琳_4_基及諸如此類。 ’’雜原子”意指選自N、〇及S之原子。 式I或II或叫匕合物及其鹽具有至少一個不對稱碳原子， 且因此可以外消旋混合物或不同立體異構體之形式存在。 可藉由已知離析方法（例如層析法）來分離各種同分異構 體。本發明包括所有立體異構體。 Ο 娘本發明調配物包括適於經口、經鼻、局部(包括含服及 I舌下）、經直腸、經陰道及/或非經腸投與之彼等。調配 二可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟知之任 二方，來製備。可與載劑材料組合產生單獨劑型之活性成 份之量將端視所治療主體以及特定投與模式而變化。可與 載劑材料組合產生單獨劑型之活性成份之量一般應為產： 治療效果之式化合物的4。一般而纟，以百分比 計，此量可介於約1%至約99%活性成份之間，較佳=約 5%至約70%，更佳為約1〇%至約3〇0/〇。 製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物盘 载劑及（視需要）一或多種輔助成份結合之步驟。—般: 129920.doc -20- 200848033 言，調配物可藉由以下來· 載 而 木I備·使本發明化合物盥液體 劑或精細固體載劑或二者均 百9勺且充分結合，且然後（若 要）使產物成形。 適用於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊、 扁囊劑、冑劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用調味基質， 通常為庶糖及阿拉伯膠或黃f膠）、粉劑、顆粒劑；或作 Ο
為存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為酏劑 或糖漿；或作為軟錠劑（使用惰性基質，例如明膠及甘 油、或蔗糖及阿拉伯膠）及/或作為口洗劑及諸如此類，其 各自包含既定量之本發明化合物作為活性成份。本發明化 合物亦可作為大丸劑、舐劑或糊劑投與。 ”醫藥上可接受之酯”係指以習知方式酯化之具有羧基之 式1化合物，該等酯保留式1化合物之生物效力及特性，且 可在體内（在有機體内）解離成相應活性緩酸。 有關酯及酯在醫藥化合物遞送中之用途之資訊可在 Bundgaard Hans編輯之Design of Prodrugs(Elsevier，1985) 中獲得。亦可參見H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems(第 6版，1995)，第 108-109頁；Krogsgaard-Larsen等人，Textbook of Drug Design and Development(第 2版，1996)，第 152-191 頁。 π醫藥上可接受之鹽”係指可保留本發明化合物生物效力 及特性之習用酸加成鹽或鹼加成鹽，且其係自適宜無毒有 機或無機酸或有機或無機鹼形成。酸加成鹽實例包括自諸 如鹽酸、氫漠酸、氫峨酸、硫酸、胺基績酸、硝:酸及确酸 129920.doc -21 - 200848033 等無機酸竹生之彼等，以及自諸如對甲基苯磺酸、水楊 酉文曱石κ ^、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富 馬酸及類似物等有機酸m之彼等。驗加成鹽實例包括自 虱氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化第四銨（諸如例 如，氫氧化四甲銨）衍生之彼等。將醫藥化合物（即藥物）化 學修飾成鹽係藥劑師熟知之技術，可改良化合物之物理及 化學穩定性、吸濕性、流動性及溶解度。參見例如，Η· Ansel 等人，pharmaceutical D〇sage F〇rms and 仏％
Delivery Systems(第 6版，1995)，第 196 頁及第 1456 1457 頁。 n醫藥上可接受”（例如醫藥上可接受之載劑、賦形劑等） 意指藥理上可接受且對於經投與特定化合物之患者實質上 無毒。 說明書中闡述各種基團可經1 _ 5個、或較佳1 _ 3個取代基 取代’該等取代基獨立地選自由以下組成之群：低碳烧 基、低碳稀基、低碳炔基、二氧代-低碳伸烧基（形成（例 如）苯并二氧基）、鹵素、經基、CN、CF3、NH2、N(H、低 碳烧基）、N(低碳烧基h、胺基幾基、魏基、n〇2、低碳烧 氧基、硫代-低碳烷氧基、低碳烷基磺醯基、胺基磺醯 基、低碳烷基羰基、低碳烷基羰氧基、低碳烷氧基羰基、 低碳烧基-幾基-NH、氟-低碳烧基、氟·低碳院氧基、低碳 烷氧基-羰基-低碳烷氧基、羧基-低碳烷氧基、胺甲醯基一 低碳烷氧基、羥基-低碳烷氧基、NH2-低碳烷氧基、N(H、 低碳烷基）·低碳烷氧基、N(低碳烷基）2-低碳烷氧基、苄氧 129920.doc -22- 200848033 基-低碳烷氧基、單或二-低碳烷基取代之胺基_磺醯基及視 需要可經鹵素、羥基、NH2、N(H、低碳烷基）或N(低碳烷 基）2取代之低奴烷基。芳基、雜芳基及雜環之較佳取代基 係鹵素、低碳烷氧基、低碳烷基、羧基、羧基低碳烷氧基 及CN。 所例示本發明化合物有利地顯示約〇〇5〇 μΜ至約1〇 μΜ 之 IC50。 Ο L) 本發明化合物可用於治療或控制細胞增殖性病症，尤其 腫瘤學病症。該等化合物及包含該等化合物之調配物可用 於治療或控制實體腫瘤，例如乳房、結腸、肺及前列腺腫 瘤。 根據本發明’化合物之治療有效量意指可有效預防、減 輕或改善疾病症狀或延長受治療患者存活時間之化合物 量。治療有效量之確定係熟習此項技術者熟知的。 本明化合物之治療有效量或劑量可在廣泛範圍内變 且可藉由業内已知方式來確定。在每種特定情況下該 劑量可根據個別要求來調整，包括所投與之具體化合物、 投與途徑、所治療病況以及所治療病患。一般而言，在經 口或非經腸投與體重約70 Kg之成年人之情況下，適宜日 劑量為約10 mg至約10，_ mg ’較佳為約200 mg至約1000 mg i_田#日明時可超過此上限。可以單次劑量或多次劑量 投與日劑量，或對於非經腸投與而言，其可以連續輸注形 式來投與。 化合物或其醫藥上可接 本發明亦提供包含至少一種式 129920.doc •23- 200848033 受之鹽或酯及醫藥上可接受之載劑， 之醫藥組合 〜⑴气碑形劑 物。 本發明化合物可根據以下反應圖1來製備 反應圓1
Ο 如反應圖1所示，外消旋-順-2,3-雙-經取代苯基_2 ^二氡_ 3Η-味唾并[以小比唆嗣核⑷係在㈣下藉由心三烧^ 甲石夕烷氧基-二氫-吼喃_2，卜二酮⑺在乙酸中之反應來合 成。4-第三丁基二甲基曱矽烷氧基·二氫_吡喃j，心二酮（2) 車乂仫，可使用乙醯基_二氫_σ比喃-2,6_二酮用於環形成反 應。可在諸如二_異丙基乙胺（DIpEA)等有機鹼及催化量之 諸如N-，N-二曱基胺基吡啶等鹼性觸媒存在下，在諸如四 氫呋喃（THF)等非質子溶劑中，藉由分別與磺醯鹵或醯鹵 反應來獲得順_2,3-雙-經取代苯基_2,8_二氫-3H-咪唑并 [l，2-a]吼啶酮（6)之磺醯胺或醯胺衍生物。 以下二芳基-二胺可根據現有化學品目錄（Available
Chemicals Directory)購得。 129920.doc •24- 200848033
MOI；結構
MDL號 MFCD00082751 MFCD00082769 ， ........... ..... MFCD00274328 MFCD00709169 MFCD00989104 MFCD03413001 ，:…. ............. MFCD05150369 、..... MFCD05150370 系統名稱 (lS，2SM-)-l，2-二苯基乙二胺 (lR，2R)-(+)-l，2-二苯基乙二胺 内消旋-1，2-二苯基乙二胺 (+β-1，2-二苯基乙二胺 U-雙(4-溴苯基)乙二胺 1，2-雙(4-曱基苯基)乙二胺 1,2-雙(2-，4-二氣苯基)乙二胺 1，2-雙(1-萘基)乙二胺
C 129920.doc 25- 200848033 ο mol結才鼻
〇、CH，丨 MDL號 MFCD05150371 MFCD06654173 MFCD06654409 MFCD06658956 MFCD06658957 系統名稱 1，2-雙(4_氣苯基)乙二胺 U-雙(2-羥基苯基)乙二胺 1，2-雙(·奈基)乙二胺 1，2-雙(對-甲苯基)乙二胺 U-雙(4·氟苯基)乙二胺 | (1R，2R>-1，女雙三曱基苯 MFCD06797063 基)乙二胺 MFCD06797064 (明-1，2,雙&4έ三甲基苯基) 、⑶广al丨 I (S，S)-1，2-二(4，-卞氧基苯基） MFCD08460191 -1，2-乙二胺 MFCD08460192 可自供應商購得100種以上式（7)磺醯氯，例如Aldrich Chemical公司（Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis有限公 司（Lancashire，UK)、TCI America (Portland，OR)、及 Maybridge pic (Tintagel，Cornwall，UK)等。出於闡釋目 的，將多種可在市場上購得之磺醯氣列於下表中。許多其 他實例可藉由咨詢可得化學品目錄（MDL Information Systems，San Leandro，CA)或 SciFinder (Chemical Abstracts 129920.doc -26- 200848033
Service，Columbus，OH)得知。
名稱 供應商 1-萘-石黃酿氣 TCI America, Portland, OR 2,4-«—氣-求·'續S篮氯 Aldrich Chemical 公司，Milwaukee, WI 2,5-—氯τ苯-績酿氣 Aldrich Chemical 公司，Milwaukee, WI 2-氯-6-曱苯-石黃酿氣 Lancaster Syn1:hesis 有限公司，Lancashire， UK 2-氯-苯-磺醯氣 Aldrich Chemical 公司，Milwaukee，WI 2-均三曱苯-績醢氯 Lancaster Synthesis 有限公司，Lancashire， UK 3-氣-2-曱苯-磺醯氣 Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK 3-硝基-苯-磺醯氯 Aldrich Chemical 公司，Milwaukee，WI 3-口比啶磺醯氯鹽酸鹽 Combi-Blocks, LLC? San Diego, CA 4·曱氧基-2,3,6_三甲基-苯-磺醯 Lancaster Synthesis 有限公司，Lancashire， 氣 UK 8-喹啉-磺醯氣 Maybridge pic, Tintagel, Cornwall, UK 0-甲苯-磺醯氯 TCI America, Portland, OR 式（7)磺醯氣亦可藉由有機合成領域熟知之反應來製備， 例如下列之彼等。 〇νΟΗ \乂丨 R_〇r、'。一 Rcr。 8 7 反應圖2 舉例而言，式（7)磺醯氯可自式（8)磺酸製備，如反應圖2 129920.doc -27- 200848033 所示。式(8)苯磺酸之氯化反應宜由以下方式完成：端視氯 化劑反應性而定，在介於約〇度與約80度之間之溫度下，' 可視需要另外在催化量N，N_:甲基曱醯胺之存在下，用諸 如亞硫醯氯或磷醯氯或五氯化磷等氯化劑處理。 = rO， 反應圓3
式⑺續醯氯可藉由式⑽芳香族化合物之親電芳香族取 代法製備，如反應圖3中所示。如熟f此項技術者已知， 此方法適用於製備具有特定取代模式之芳基伽氯例如 其中在引入磺醯基位點之鄰位或對位具有鄰位/對位定向 取:基之模式。該反應宜由以下方式實施：在不存在溶劑 之情況下用氯磺酸處理式（10)芳香族化合物，且然後在約 70度至約1〇〇度之溫度下加熱混合物。
G
• Cl 反應圖4 式（7)磺醯氯亦可藉由重氮化/磺醯化反應順序，自式 (11)笨胺製備，如反應圖6中所示。重氮化反應宜由以下方 式實施：在低於10度、較佳約〇度之溫度下，在諸如鹽酸 或硫酸等無機酸存在下，在水性溶液中用諸如亞硝酸鈉等 鹼金屬亞硝酸鹽處理式（Π)苯胺或其酸加成鹽（例如鹽酸 鹽）。可使用有機合成領域已知之各種試劑及條件將以此 方式獲知之重氮鹽直接轉化為磺醯氯。根據ρ· J· H〇gan 129920.doc -28- 200848033 (US 6,531，605)之程序，適宜試劑之實例包括存於乙酸/水 中之二氧化硫及氯化亞銅（I)或氣化銅（η)、或存於水中之 亞硫醯氣及氣化亞銅（I)或氯化銅（π)。舉例而言，#奶化 反應可藉由以下方式來實施：在約〇度之溫度下，將上文 所製備之重氮鹽溶液添加至存於諸如冰乙酸等適宜惰性溶 劑中之二氧化硫與氯化銅（π)之混合物中。
R
12
反應圓5 式（7)磺醯氣亦可藉由氧化氯化反應自式（12)芳基苄基硫 醚製備，如反應圖5中所示。該反應可方便地藉由以下方 式來實施：在約為室溫之溫度下，將氯氣鼓泡入存於諸如 乙酸與水之混合物等適宜惰性溶劑中之式（12)芳基苄基硫 化物之溶液或懸浮液中。 aBr a 〇VC 丨
…〇r、 13 7 反應囷6 式（7)磺醯氣亦可如反應圖6所示藉由以下方式自式（13) 芳基溴來製備·金屬__素交換，之後有機金屬中間體與 一氧化硫反應獲得芳基磺酸鹽，之後與磺醯氯反應獲得芳 基磺醯氯。該反應可藉由以下方式來實施：在低溫下（例 如約_78度），在四甲基乙二胺（TMEDA)之可選額外存在 下’在諸如四氫咬喃（THF)或二乙醚等適宜惰性溶劑中， 129920.doc -29- 200848033 用諸如正丁基鋰或較佳第二丁基鋰等有機金屬試劑處理芳 基溴以獲得芳基鋰中間體。然後仍然在低溫下，例如約· 78度至約-60度下’使此中間體不經分離即與一氣化硫及 諸如二乙醚等溶劑之混合物反應。然後仍然不分離中間 體，在約0度之溫度下藉由用磺醯氯處理使所得芳基續酸 鹽轉化為芳基續酸氯。
14
反應圖7 式（7)磺醯氯可使用氯藉由氧化自式（J4)芳基硫醇來製 備，如反應圖7所示。舉例而言，該反應可藉由以下方式 來實施：在約0度之溫度下用存於諸如冰醋酸等惰性溶劑 中之氯溶液處理式（14)芳基硫醇
17
U 反應圖8 式（7)磺醯氯可經由反應圖8中所列反應序列自式（15)之 酚來製備。可在鹼存在下，在惰性溶劑中藉由與Ν，Ν，-二 烷基硫代胺甲醯氯反應使式（15)之酚轉化為式（16)之〇-芳 基-Ν，Ν，-二烷基硫代胺基甲酸醋。單純藉由在諸如約25〇度 等高溫下加熱可使所得式（16)之〇_芳基_Ν，Ν，_二烷基硫代 胺基甲酉曼酉旨重㈣式（17)之S_芳基.Ν，Ν，-二院基硫代胺基 甲酸醋。然後在約0度之溫度下，在諸如曱酸與水之混合 物等適宜惰性溶射，可藉由使用氯氧化將式（17)之§_芳 129920.doc -30- 200848033 基-N，N、二烷基硫代胺基甲酸酯轉化為式（7)磺醯氯。使用 此方法製備績醯氯之實例可參見V· Percec等人，j. C/z謂· 2001，认 2104 ° 在可得化學品目錄中列出一千種以上可在市場上講得之 醯氯。醯氯亦可藉由在催化量之二甲基甲醯胺存在下對應 酸與亞硫醯氯或草醯氯反應來獲得。該等製備係熟習此項 技術者熟知的。用亞硫醯氯製備醯氯闡述於〜以/ ^
Textbook of Practical Organic Chemistry，第 5版，1B S . · · Furnlss等人，Longman Scientific and Technical (1989)， 第692-693頁中。 反應圖9 1
Cl
20 NIS，曱醇 x
R3胺 c〇，鈀觸媒 x
21 可藉由在諸如甲醇等質子溶劑中用N-碘-琥抬醯亞胺 (謂）處理順-2,3_雙_苯基心又认四氫-味σ坐并冲比咬_ 5-酮（18)來形成在位經衍生之順_2,3_雙-苯基冬蛾_ 129920.doc -31 - 200848033 1，2,3,8-四氫-咪唑并[^…吡啶酮。第6位選擇性經 碘化。可以此方式（例如藉由與N_溴琥珀醯亞胺反應）添加 其他i素，但碘化較佳。反應圖9中所示6_胺基衍生物（21) 可藉由以下方式來形成：在鹼（較佳為DIPEA)存在下，在 鈀催化系統（較佳為四三苯基膦鈀（pd(pph3)4》中，較佳在 50磅/平方英吋下且用一級或二級胺使順_2,3_雙_苯基_6_ 碘-1，2,3,8-四氫-咪唑并Rj-ap比啶-5_酮衍生物（2〇)與一氧 化碳反應。在（例如）6(TC下將反應混合物加熱丨小時。 根據下述反應圖10，在鈀催化條件下藉由6_碘代衍生物 (22)與硼酸之反應可產生亦在N-1位經衍生之順-2,3-雙-苯 基-6-峨-1，2,3,8-四氫-咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮核之6-芳基衍 生物（23)。 反應圖10
硼酸 Pd(PPh3)4， γ2 驗，溶劑
在 drC/zem/siry 2002，53-106 中由 A. Suzuki在 標題為"The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry"之文章中綜述之許多出版物揭示此方法之 條件。在進行此反應時可使用Suzuki反應中之任何習用條 件0 129920.doc -32- 200848033 一般而言，該等反應係在諸如鈀觸媒等金屬觸媒存在下 使用任何習用有機溶劑及弱無機驗來進行。較佳有機溶劑 係極性非質子溶劑。可使用任何習用極性非質子溶劑來製 備本發明化合物。適宜溶劑係常規（尤其較高沸點）溶劑， 例如二甲氧基乙烷。弱無機鹼可為碳酸鹽或碳酸氫鹽，例 如碳酸鉀或碳酸鉋。 用於此程序中之市售硼酸列於下文中。 現有化學品數據庫（ACD)顯示大於七百種市售芳基硼酸 之可用性。可用於製備本發明化合物之某些硼酸列於下文 中 〇 硼酸___ 3-氯-苯基硼酸_ 3-孰^5-甲基本基石朋酸 3-氯-6-甲氧基苯基删酸 3-氣-4-氟苯基硼酸 3-氣-4-甲基本基棚酸 3- 氣-2-甲基笨基棚酸 4- 氣-3-甲基笨基石朋酸 2.4- 二-鼠苯基棚酸 4-氯-2-甲基苯基硼酸 4-氣-2-甲氧基苯基硼酸 4-氣-2-乙氧基苯基硼酸 4_氣-3-胺基本基彌酸 3-異丙基苯基硼酸 2.5- 二氣苯基硼酸 噻吩-3-硼酸_ 2-甲基苯基硼酸 129920.doc -33- 200848033 3-甲基苯Ijgy 基)硼酸 ^水4：竺查酸 2- 甲氧基 3- 曱氧基本基 2-二氟甲 _ 6-氟-2-甲氧酸__ 2_氟-3-甲朋酸 ( 5-氟-2-甲氧基茉^朋酸 3,4_二曱氧基笨__ 2,5-二甲氧基笨基棚酸 ~ -——-- 5-苯并[1，3]二氧雜環戊烯硼酸 2,3,4-三甲氧基苯基蝴酸 1H-吲哚-5-硼酸 喹啉-8-硼酸 該等硼酸亦可自不一定列於ACD中之其他供應商獲得。 3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧硼咮-2-基)吡啶 ATLANTIC SCIENTIFIC公司， JERSEY CITY，NJ， 791819-04-0 喹啉-2-硼酸 LANCASTER 745784-12-7 3-氯-6-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2] ATLANTIC SCIENTIFIC公司， 652148-93-1 二氧硼咮-2-基)吼啶 JERSEY CITY，NJ， 6·氣吡啶-2-硼酸頻哪醇 INTERCHIM，MONTLUCON， 652148-92-0 (pinacol)酯 FRANCE (2-甲基_4_嘧啶基)-硼酸 CHEMSTEP, TALENCE， FRANCE 647853-31-4 (3·甲氧基-2-吡啶基)-硼酸 CHEMSTEP, TALENCE， FRANCE 500707-34-6 (6-甲氧基-2-吡啶基)-硼酸 CHEMSTEP，TALENCE， 372963-51-4 129920.doc -34- 200848033 FRANCE (6·曱基-2-ϋΐΐ<σ定基)-石朋酸 CHEMSTEP，TALENCE， FRANCE 372963-50-3 (5-甲基-二-^比11 定基)-棚酸 CHEMSTEP，TALENCE， FRANCE 372963-49-0 (4·甲基-2^比啶基)-硼酸 CHEMSTEP，TALENCE， FRANCE 372963-48-9 2-吡啶基-硼酸 CHEMSTEP，TALENCE， FRANCE 197958-29-5
可用於製備式25化合物之苯基硼酸及硼酸酯可在市場上 購得，或其可藉由有機合成領域熟知之反應來製備，例如 下文中列出之彼等。芳基硼酸及芳基硼酸酯係藉由以下方 式來形成：用諸如正丁基鋰等有機金屬試劑處理芳基鹵化 物（24)，之後用三異丙氧化硼或4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-二_1，3,2-二氧硼咪處理，之後實施熟習此項技術者熟 知之酸性處理。 反應圖11
OR 24 25 可產生亦在N-1位經衍生之順-2,3-雙-苯基-6-碘-1，2,3,8-四氫-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮核之6-胺基甲基類似物（28)， 如反應圖12所示。在非質子溶劑（較佳為1，2-二甲氧基乙 烷）中，且在無機鹼（較佳為碳酸鉋）及鈀觸媒（較佳為[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II) (PdCl2(dppf)))存在 129920.doc -35- 200848033 下，亦在Ν-l位經衍生之順_2,3_雙·苯基_6_碘-丨，2,3,8-四氫_ 味峻并[1，2寸比咬_5_酮核（22)與2,2_二τ基乙婦基领酸反 應，其中較佳在6(TC下加熱1小時。在諸如甲醇及二氯甲 烷等/合剤此合物中用臭氧將所得烯烴（26)氧化為對應醛。 臭氧分解反應之建立提供6_甲搭（27)。在諸如THF等溶劑 中用過量胺處理此醛（27)，然後用諸如乙酸等酸來酸化反 應混合物；最終將所得氰基硼氫化鈉添加至此反應混合物 中以實現向6_胺基甲基類似物（28)之轉變。 反應圖12
28 該等結構式中部分基團内所包含官能團之轉變（例如酯 轉變為酸）係根據熟習此項技術者已知之有機化學標準方 129920.doc -36- 200848033 法來實施。 右期望製備光學活性的式丨化合物，可使用超臨界流體 對掌性層析法來離析式丨之對映異構體。可使用對掌性固 定相Diacel ChiralPak 0〇或AD。本發明中所包含化合物之 絕對立體化學仍有待確定。 提供下述實例及參考文獻以幫助理解本發明，本發明實 '際範圍闡釋於附屬申請專利範圍中。 實例
試劑係購自 Aldrich、Sigma、Maybridge、Advanced ChemTech、及Lancaster或下文所列其他供應商且未經進 一步純化即使用。使用下述系統記錄LC/MS(液相層析/質 A )光谱。對於夤谱罝測’系統由]y^cr〇rnass Platform II光 譜儀組成：正離子模式之ES離子化（質量範圍：15〇-12〇〇 amu)。使用以下HPLC系統達成同步層析分析性離析：ES
Industries Chromegabond WR C-18 3u 120A (3.2x30 mm)管 f ^ 柱；流動相 A ··水（0.02% TFA)及相 B ··乙腈（0.02% TFA); 梯度··在3分鐘内1 0°/〇 B至90% B ;平衡時間為1分鐘；流 速為2 mL/分鐘。 除非另外說明，否則係藉由HPLC方法A純化化合物。 . HPLC 方法 A : 用Waters質量指示之純化系統純化需純化樣品，該系統 使用 Waters 600 LC 幫浦、Waters Xterra C18 管柱（5 μιη，19 mmx5 0 mm)及Micromass ZQ質譜儀，以陽離子電喷射離子 化模式作業。在梯度中使用流動相Α(0·1%甲酸水溶液）及 129920.doc -37- 200848033 Β(0·1%甲酸之乙腈溶液）；在20 mL/min之流速下於7 min 内5% B至30% B，保持1 min。其中梯度亦可改用三氟乙酸 取代甲酸；梯度中亦可不使用酸修飾劑。 使用Mettler-Toledo Multi gram系統在以下典型條件下實 施超臨界流體層析離析：100巴，30°C，用40%之MeOH或 適合超臨界流體C02中之特定化合物的其他百分比，以2.0 mL/min洗脫12 mm Diacel OD管柱。對具有驗性胺基之分 析物，則添加0 · 2 %異丙胺至甲醇修飾劑中。 縮寫列表 DCE 1，2-二氣甲烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二異丙基乙胺 DME 二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞礙 EtOAc 乙酸乙酯 FCC 快速管柱層析 HPLC 高壓液相層析 MeOH 甲醇 MW 微波 NaHCOs 碳酸氫鈉 NIS N-碘代琥珀醯亞胺 NJP 1-甲基-2-ϋ比咯淀酿] (PdCl2(dppf)) [1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) rt 室溫 TEA 三乙胺 THF 四氫咬喃 TBDMS 第三丁基二甲基甲矽烷基 129920.doc -38- 200848033 實例1 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a] °比啶-5-酮
向存於乙酸（50 mL)中之3-(第三丁基二甲基甲矽烷氧 基）-戊二酐（4.36 g，17.8 mmol)溶液添加1，2-雙-(4-氣-苯 基）-1，2-二胺（5 g，17·8 mmol)且在 110°C 下攪拌4 hr。 在低壓下去除溶劑。用EtOAc稀釋殘留物。用飽和 NaHC03將pH調節至鹼性且離析水層。用EtOAc萃取水 層。用鹽水洗滌經合併有機層，用無水Na2S04乾燥，且在 低壓下濃縮。 卩(：0：(5%^^011/^0八(〇提供呈固體形式之1(1,〇2§，產率 16%) 〇
Cj lU NMR (CDCls)： δ 7.33 (dd5 1H)5 7.13 (d, 2H)5 7.05 (d5 2H)，6.95 (d，2H)，6.64 (d，2H)，5.96 (dd，1H)，5·76 (d，1H)， 5·60 (d，1H)，5.37 (dd，1H)，4.89 (brs，1H) 〇
製備1之類似物之一般方法··方法A 向存於THF (2 mL)中之1 (5〇 mg，0.14 mmol)之溶液中添 加 DIPEA (0·1 mL，0·6 mmol)及 DMAP (5 mg，0.04 mmol)， 之後添加乙醯氣、異氰酸酯、或磺醯氯（80 ，或若為固 體則為80 mg)，且在rt下攪拌過夜。 129920.doc -39- 200848033 用EtOAc (6 mL)稀釋反應物，用水（3 mL)洗滌，在低壓 下乾燥。 製備型HPLC提供標題化合物。 實例2
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）_2,3-二氫_ 1H-咪嗤并[l，2-a]。比啶-5-酮與3-氰基-4-氟代苯磺醯氣之反 應來製備外消旋-5-[-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代_2,3_二 氫-511-味唾并[1，2>^]°比咬-1-石黃醯基]-2-敗-苄腈。藉由製備 型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物， 其中質量據觀察為540.07 ;預期質量為539。LC/MS表示藉 由UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例3
外消旋[順_2,3·雙-(4-氯-苯基）-5-氧代_2,3_二氖_5H
129920.doc -40- 200848033 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為521.99 ;預期質量為521。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例4
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[i，2-a]啦啶-5-酮與4-氰基苯磺醯氯之反應製備 外消旋-4_[-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代_2,3_二氫-5H-咪 唾并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苄腈。藉由製備型hplc分離 化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀
察為521.91 ;預期質量為521。LC/MS表示藉由UV 214 nM 量測之100%純度。 實例5
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙_(4_氯·苯基>2,3 •二氕· 1H-咪唑并n，2-a]吡啶-5-酮與2_氟代苯磺醯氯之反應製備 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）_丨_(2_氟·苯磺醯基）_2,3_二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HpLC分離化 129920.doc -41- 200848033 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為514.92 ;預期質量為514。LC / MS表示藉由UV 214 nM 量測之100%純度。 實例6
根據一般方法A藉由外消旋_順-雙-(4-氯·苯基）_2,3_二氫· 1H-咪唑并[l，2-a]啦啶-5-酮與2,4-二氟代苯磺醯氣之反應 製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2,4-二氟-苯磺醯基）_ 2,3-二氫-1Η-σ米唾并[1，2-&]°比咬-5-_。藉由製備型HPLC分 離化合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其中質量據 觀察為533.08，預期質量為532。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之1〇〇%純度。
U 實例7 根據一般方法A藉由外消旋_順_雙-(4-氣_苯基）_2,3_二氫_
磺酿基）-2,3-二氫-1H- 又_(4_氣-苯基）-1·(2,5-二曱氧基-苯 咪唑并[l，2-a]咄啶_5·酮。藉由製備 129920.doc -42- 200848033 型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物， 其中質量據觀察為557.09 ;預期質量為556.1。LC/MS表示 藉由UV 214 nM量測之1〇〇〇/0純度。 實例8
根據一般方法A藉由外消旋-順_雙_(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶巧-酮與2-氣代苯甲醯氯之反應製備 外消旋-順-1-(2-氯-苯甲醯基）_2,3-雙-(4-氯_苯基）-2,3-二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為495.11，預期質罝為494。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之100%純度。 實例9
U 根據一般方法A藉由外消旋-順-雙氣-苯基）_2,3_二氣_ 1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮與2-氣代笨磺醯氯之反應製備 外消旋-順-1-(2-氯·苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氯_苯基）_2 3-二 氫]Η·咪唑并[丨，2々]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 129920.doc -43- 200848033 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為53 1.06 ;預期質量為530。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之90.55%純度。 實例10
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-噻吩磺醯氯之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(噻吩-3-磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合 物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 503.06 ;預期質量為502。LC/MS表示藉由UV 214 nM量剛 之100%純度。 實例11
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫、 1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮與1-甲基-1H-咪唑-4_磺醯氯之 反應製備外消旋-順-2,3·雙-(4-氯-苯基）-1-(1-甲基米 唑磺醯基）-2,3-二氫-1H_咪唑并[Ha]吡啶_5_酮。藉由 129920.doc -44« 200848033 製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產 物，其中質量據觀察為501.09 ;預期質量為500。LC/MS表 示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例12
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）_2,3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮與4-氟代苯磺醯氣之反應製備 外消旋-順-2，3-雙-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-苯石黃醯基）_2,3-二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型Hplc分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為515.15 ;預期質量為514。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之10 0 %純度。 實例13
根據一般方法A藉由外消旋_順_雙兴4-氯_苯基）-2,3_二氫_ 1H-咪唑并[1，2-a]吼啶-5-酮與苯磺醯氣之反應製備外消旋_ 順-1-苯磺醯基-外消旋-順-雙兴4_氯_苯基）-2，弘二氫_iH-咪 唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HpLC分離化合物。藉 129920.doc •45- 200848033 由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 497.15 ;預期質量為4%。Lc/MS表示藉由UV 214 nM量測 之93.66%純度。 實例14
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）_2,3_二氫一 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與2,6-二氟代苯磺醯氣之反應 製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2,6-二氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H_咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分 離化合物。籍由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 觀察為533.06 ;預期質量為532。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例15
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與噻吩-2-磺醯氯之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(噻吩-2-磺醯基）-2,3-二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合 129920.doc -46- 200848033 物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 5 03.04 ;預期質量為502。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之1 00%純度。 實例16
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4_氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮與3-氯-2-氟代苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-1-(3-氯-2 -氟-苯績酿基）-2,3 -雙-(4-氣-苯 基）·2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶_5_酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為549·03 ;預期質量為548 ° [<::/“8表示藉由 UV 214 nM量測之100%純度。 實例17
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(心氯-苯基）-2,3-二氫-11^-味0坐并[1，2-&]吼17定-5-酮與2-|1-5-甲基苯績醯氯之反應 製備外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氯-本基-鼠-5-曱基-苯石黃醯 基）-2,3-二氫-1H_咪唑并"定_5__。藉由製備型 129920.doc -47- 200848033 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為529.07 ;預期質量為528。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之loo%純度。 實例18
根據一般方法A藉由外消旋-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-味嗤并[1，2-a]吡啶_5_酮與2-氣氟代苯磺醯氣之反應 製備外消旋-1-(2-氯-4-氟-苯磺醯基）-順-2,3-雙-(4-氣·苯 基二氫·1Η•咪唑并[l，2-a]吡啶酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為549.04 ;預期質量為548。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例19
根據一般方法A藉由外消旋_順_雙-(4_氣_苯基）_2,3_二氫_ 1H—咪唑并Π，2_a]吡啶_5，與4_甲氧基苯磺醯氣之反應製 備外消紅-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(4_甲氧基-苯磺醯基）_ ， 氫米嗤并HJ-a]17比17定-5-酮。藉由製備型HPLC分 129920.doc -48- 200848033 離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 觀察為527.14 ;預期質量為526.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之94.09%純度。 實例20
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫一 1H-咪唾并[i，2-a]吡啶-5-酮與間曱苯磺醯氯之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(曱苯-3-磺醯基）-2,3·二氫_ 1H-咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合 物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 511.08 ;預期質量為510.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之100%純度。 實例21
根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）_2,3_二氫_ 1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮與3-甲氧基苯磺醯氣之反應製 備外消旋-順-2，3-雙-(4-氯-苯基）-1-(3 -甲氧基·苯磺醯基）_ 2,3-二氫-1H-咪唑并[1，21]°比咬-5-酮。藉由製備型Hplc分 離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 129920.doc -49- 200848033 觀察為527.07 ;預期質量為526.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例22
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-味唾并[i，2_ap比啶_5_酮與5_氯氟代苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-l-(5-氯_2_氟-苯磺醯基）_2,3_雙-(4-氯-苯 基）·2,3-二氫咪唑并[lla]吡啶-5_酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由lC/ms (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為549.06 ;預期質量為548。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例23
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙_(4v氯·苯基）-2,3-二氫-1H-味唾并[l，2_a]n比咬^酮與4_氯-2_氟代苯磺醯氯之反應 製備外消叙順_1 _(4_氣氟_苯磺酿基）_2,3_雙_(‘氯_苯 基）_2,3· 一氫]义咪唑并[l，2_a]吡啶_5·酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 129920.doc -50- 200848033
實例24
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）_2,3-二氫-1H-味嗤并[i，2-a]吼啶-5_酮與3,4_二氟代苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(3，4-二氟-苯磺醯基）_ 2,3-二氫-1H-咪唑并[i，2_a]〇比啶-5-酮。藉由製備型HPLC分 離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 觀察為533.05 ;預期質量為532。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之94.77%純度。 實例25
根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫一 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-氯磺醯基-苯曱酸甲酯之反 應製備外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代-2,3-二氫一 5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1·磺醯基]-苯甲酸甲酯。藉由製備 型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物， 129920.doc -51 - 200848033 其中質量據觀察為554·9 ;預期質量為554。LC/MS表示藉 由UV 214 nM量測之91.42%純度。 實例26
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫_ 1Η -咪唑并[1，2 - a ]吼啶-5 ·酮與5 -氯-甲氧基苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-雙氯_ 苯基）_2,3_二氫-1H-味唾并[l，2-a]吼淀-5-酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為561.04 ;預期質量為560。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之100%純度。 實例27
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3_二氣· 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-氯代苯磺醯氯之反應製傷 外消旋-順-1 - (3 -氣-苯績酸基）-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 129920.doc -52- 200848033 為531.05 ;預期質量為530。LC/MS表示藉由UV 2 14 nM量 測之89.59%純度。 實例28
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3_二氫· 1H-味唾并[1，2-a]σ比σ定-5 -酮與3-氟代苯績醯氣之反應製備 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(3-氟-苯磺醯基）_2,3_二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為515.12;預期質量為514。1^/河8表示藉由11¥214 11]^量 測之50.76%純度。 實例29
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[i，2-a]。比啶-5-酮與鄰甲苯磺醯氯之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(甲苯_2_磺醯基）-2,3·二氫_ 1H-咪唑并[i，2-a]吡啶·5-酮。藉由製備型HPLC分離化合 物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其中質量據觀察為 129920.doc -53 - 200848033 51 1·07 ;預期質量為510·1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之100%純度。 實例30
根據 '一般方法A猎由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與4-氯代苯磺醯氣之反應製備 外消旋-順-1-(4-氯-苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二 氫-1H-咪嗤并[1，2^]。比咬-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為53 1.05 ;預期質量為530。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之74.86%純度。 實例31
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫_ 1H-味唾并[ij-a]吼啶-5-酮與2-氟代苯甲醯氯之反應製備 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基氟-苯曱醯基）_2,3-二 氫-1H-咪唑并[u-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 129920.doc -54- 200848033 為479.18;預期質量為478.1。！^/以8表示藉由11¥214 11% 量測之100%純度。 實例32
Γ 根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-氣-4-氟代苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-1-(3-氣-4-氟-苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氣-苯 基）-2,3 -二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5 -酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為549.05 ;預期質量為548。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之93.31%純度。 實例33
c 根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]咄啶-5-酮與4-氟-2-甲基苯磺醯氣之反應 製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(4-氟-2-甲基-苯磺醯 基）·2,3 - —鼠味σ坐弁[1，2_&]°比σ定_5_顧|。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其 129920.doc -55- 200848033 中質量據觀察為529.06 ;預期質量為528。LC/MS表示藉由 UV 2 14 ηΜ量測之100%純度。 實例34
Ο 根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氯·苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶_5_酮與5-氟-2-甲基苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(5-氟-2-甲基-苯磺醯 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由lc/MS (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為529.06 ;預期質量為528。LC/MS表示藉由 UV 214 ηΜ量測之1〇〇〇/0純度。 實例35
Ο 根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）_2,3_二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-曱氧基苯甲醯氣之反應製 備外’肖疑-順-2,3-雙- (4-氣-苯基）-1 -(3_甲氧基_苯甲醯基）_ 2,3-—氫-111-味嗤并[1，2-3]°比咬-5-酮。藉由製備型只？1(1；分 離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 129920.doc -56 - 200848033 觀察為491.21;預期質量為490.1。1^/^8表示藉由1；从214 ηΜ量測之100%純度。 實例36
Ο 根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與2-(三氟曱氧基）苯磺醯氯之反 應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-三氟甲氧基-苯 磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備 型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物， 其中質量據觀察為581 ;預期質量為580。LC/MS表示藉由 UV 214 ηΜ量測之100%純度。
實例37
根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與異丁醯氯之反應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）_1_異丁醯基_2,3_二氫-1H-咪唑并 [l，2-a]吡啶-5 -酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由 LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為427·2 ; 129920.doc •57· 200848033 預期質量為426.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100ο/〇 純度。 實例38
根據一般方法A藉由外消旋-順_雙_(4-氯_苯基）_2,3-二氫-1H-咪峻并[l，2-a]吼啶-5-酮與環丙烷磺醯氣之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）_1_環丙烷磺醯基_2,3-二氫_1Η· 咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。 藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 461.16 ;預期質量為460。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100°/。純度。 實例39
根據一般方法A藉由外消旋-順_雙_(4_氯-苯基）_2,3_二氫_ 1H-咪唾并[i，2-a]吡啶_5-酮與3_氯代苯甲醯氯之反應製備 外消旋-順-1-(3-氣-苯甲醯基）_2,3_雙_(4_氯_苯基）-2,3_二 氫米σ坐并[丨，2·^]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其中質量據觀察 129920.doc -58- 200848033 為495.1 1 ;預期質量為494。LC/MS表示藉由UV 214 ηΜ量 測之100%純度。 實例40
Ο 根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-酮與3-(三氟甲氧基）苯磺醯氯之反 應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(3-三氟甲氧基-苯 磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備 型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物， 其中質量據觀察為58 1.01 ;預期質量為580。LC/MS表示藉 由UV 214 ηΜ量測之100%純度。 實例41
L) 根據一般方法Α藉由外消旋-順-雙-(4-氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮與3_氟代苯甲醯氯之反應製備 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(3-氟-苯甲醯基）-2,3-二 氫-1H-咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 129920.doc -59- 200848033 為479.19;預期質量為478.1 °LC/MS表不糟由UV 214 nM 量測之100%純度。 實例42
根據一般方法A藉由外消旋-順雙-(4-氣-苯基）-2,3_二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮與（2,5-二甲氧基苯基）乙醯氯之 反應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-[2-(2,5-二曱氧 基-苯基）-乙醯基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。 藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預 期產物，其中質量據觀察為535.21 ;預期質量為534.1。 LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例43
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙_(4_氣-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與2-呋喃甲醯氯之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(〇夫喃-2-魏基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。 藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 129920.doc -60- 200848033 451.17’預期質5:為45〇·ΐ。LC/MS表示藉由UV 2 14 nM量 測之100%純度。 實例44
根據一般方法A藉由外消旋-順_雙_(4_氣_苯基>2,3_二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶_5_酮與2_甲氧基苯曱醯氯之反應製 備外消旋-順_2,3_雙-(4-氯-苯基）-1-(2_甲氧基_苯甲醯基）_ 2,3-二氫-1H-口米峻并[l，2-a]a比唆-5-酮。藉由製備型HpLC分 離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據 觀察為491.17，預期質量為490.1。LC/MS表示藉由uv 2 14 nM量測之100%純度。 實例45
根據一般方法A藉由外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3_二氫-1H-咪峻并[l，2-a]吡啶-5-酮與環戊烷羰醯氣之反應製備外 消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-環戊烷羰基_2,3-二氫-1H-咪 唾并[l，2-a]吼啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉 由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 129920.doc -61 - 200848033 453·23 ;預期質量為452·1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量 測之100%純度。 實例46
根據一般方法A藉由外消旋_順_雙兴4_氣-苯基）_2,3-二氫_ 1H·喃唾并[l，2-a]吼啶酮與3_氯_2_甲基苯磺醯氯之反應 製備外消旋-順-1-(3-氯-2-甲基_苯磺醯基）-2,3-雙-(4-氣-苯 基）-2,3 -二氫-1H_咪唾并[i，2-a]。比咬-5 -酮。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其 中質量據觀察為545.04 ;預期質量為544。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之100%純度。 實例47
外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2_氟-苯磺醯基）-2,3-二 氫-6-磁-1H-咪峻并[l，2-a]a比咬-5-酮 方法B :向存於MeOH (10 mL)及DCM (10 mL)中之外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪 129920.doc -62- 200848033 唑并[l，2-a]吡啶-5-酮（實例8)(569 mg，1.1 mmol)之溶液中 添加N-埃代破ίό酿亞胺（NIS) (373 mg，1.7 mmol)，且在rt 下攪拌4 hi*。 在低壓下去除溶劑，將殘留物與50% Et〇Ac/己烷一起研 磨，過濾，且用己烷將殘留物洗滌兩次。在真空中乾燥4 hr。（504 mg，71%產率）。 NMR (CDCL3): δ 7.95 (d, 1H), 7.73_? 6? ^ ? 7.23 (m，2H)，7.07 (d，2H), 7·02 (d，2H)，6 79 (d，2H)，6 58 (m，2H), 6.33 (d, 1H)，5.86 (d，1H)，5.75 (d，1H)。 實例48 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）_5•氧代_2,3_二氫冬蛾_
根據一般方法B藉由外消旋-3-[順、2,3_雙_(心氣_苯基）_5_ 氧代-2,3-二氫·5Η_咪唑并比啶_丨_磺醯基]_节腈與 NIS之反應製備標題化合物。 'H NMR (CDCL3): δ 8.07 (d, 1H), 8.〇〇.7 92 (m> 3H), 7.71 (dd, 1H)’ 7.IG-7.05 (m，4H)，6.81 (m，2H)，6 59 (d，1H)， 6.52 (m，2H)，5.72 (d，1H)，5·27 (d，1H)。 ’ 129920.doc -63 - 200848033 實例49 外消旋-3-[順_2,3_雙_(4_氯-苯基）_5•氧代_2,3_二氫_6_碘_ 5H-"米11坐并[1，2_a]°比啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯
根據一般方法B藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5- 氧代_2,3_二氫·5Η_咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲 酯與NIS之反應製備標題化合物。 H NMR (CDC13): δ 8.36-8.32 (m, 2H), 8.04 (d, 1H)? 7.91 (m，1H)，7·65 (dd，1H)，7.05 (m，4H)，6·81 (d，2H)，6·63 (d， 1H)，6.50 (d，2H)，5·67 (d，1H)，5.24 (d，1H)，3.98 (s， 3H)。 方法c:向存於可密封管内THF (2 mL)中之碘化物（0.094 mmol ’ 1 ‘ 里）>谷液添加 pd(pph3)4(〇.〇28 mmol，0.3 當量）， 之後添加DIPEA(1.4 mmo卜15當量）及胺（0.468 mmo卜5當 量）。用50 psi—氧化碳填充反應管，且將其在65t下加熱 1小時。 在低壓下去除溶劑。製備型HPLC提供標題化合物。 129920.doc -64- 200848033 實例50
根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-碘-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與 N-乙醯基-哌嗪之反應製備外消旋-順_6_(4·乙醯基-哌嗪-1-羰基）-2,3-雙-(4-氯-苯基氟-苯磺醯基）_2,3·二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。 藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 669.13 ;預期質量為668。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100%純度。 實例51
根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯續醯基）-6·峨-2,3-二氫-1H-咪唾并[1，2-a]吼咬-5-酮與 4-[2-(哌嗪-1-基）_乙醯基]嗎啉之反應製備外消旋-順-2,3_ 雙-(‘氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）_6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧 代-乙基）-旅嗪-1-魏基卜2,3-二氫-1H-咪嗤并[1，2-及]°比。定- 5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定 129920.doc -65- 200848033 性預期產物’其中質量據觀察為754 3 ;預期質量為753。 LC/MS表示藉由UV 214 ηΜ量測之1〇〇%純度。 實例52
根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-碘-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與 嗎琳之反應製備外消旋-順_2,3_雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯 磺醯基）-6-(嗎啉-4-羰基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H) 定性預期產物，其中質量據觀察為627·86 ;預期質量為 627。LC/MS表示藉由UV 214 ηΜ量測之89%純度。 實例53
Ο 根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-：ι_(2_ 氟-苯磺醯基）-6-碘-2,3-二氫-1Η-咪唑并[l，2-a]咄啶與 Ν-(2·哌嗪-1-基-乙基）_甲烷磺醯胺之反應製備n-(2_{4_[外 消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-卜(2-氟-苯磺醯基）_5_氧代-J， 2，3，5-四氫-咪唑并比啶-6-羰基]-哌嗪-i_基卜乙基）_ 129920.doc -66- 200848033 甲烷磺醯胺。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為748·2 ;預期質量 為747。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例54
Ο 根據一般方法C藉由外消旋-順_2,3_雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯石黃酷基）-6-峨-2,3-二氫-1H-味。坐并[1，2-a]σ比咬_5_酮與 1-[2-(嗎琳-4-基）-乙基]_哌嗪之反應製備外消旋-順_2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-[4-(2-嗎啉-4-基-乙基）-哌 秦厌基]-2,3_ 一氣-111-味嗤并[1，2-&]17比17定_5-嗣。藉由製 備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產 物，其中質量據觀察為740.3 ;預期質量為739。LC/MS表 示藉由UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例55
根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-碘_2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與 1-(3-甲烷磺醯基-丙基）_哌嗪之反應製備外消旋-順-2,3_雙_ 129920.doc -67- 200848033 (4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-[4-(3-曱烷磺醯基-丙基）-旅嗓-1-戴基]-2,3-二氫-1H-咪嗤并[l，2-a]吼咬-5-酮。藉由 製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產 物，其中質量據觀察為747· 12 ;預期質量為746。LC/MS表 示藉由UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例56
根據一般方法C，由外消旋-順_2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯績酸基）-6 -蛾- 2,3 -二氣-1H-味嗤并[1，2-8]11比17定-5-酮與 N-甲基-哌嗪反應，製備外消旋_順_2,3_雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-(4-曱基-哌嗪-丨_羰基）-2,3-二氫-1H-咪 唑并[l，2-a；h比啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉 由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 640.96 ;預期質量為640。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100%純度。 實例57
根據一般方法C藉由外消旋-順_2,3_雙-(4-氯-苯基）-1-(2- 129920.doc -68- 200848033 氟-本石頁酸基）-6-峨- 2,3-二氫-1H-咪唾并[l，2-a]afc σ定-5-酮與 1-乙烷磺醯基-哌嗪之反應製備外消旋-順—乙^雙兴各氯-苯 基）-6-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-羰基）苯磺醯基）_2,3_ 二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離 化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀 察為719.18;預期質量為718。LC/MS表示藉由UV 214 nM ' 量測之88%純度。 實例58 〇
根據一般方法C藉由外消旋-順_2,3-雙-(4-氯·苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-碘-2,3-二氫-1H-咪唑并[ij-a]吼啶-5-酮與 1-(3 -甲烷磺醯基-丙基）_哌嗪之反應製備卜[外消旋-順_2,3_ 雙-(4-氣-笨基）-1-(2-氟-苯績醯基）·5_氧代_丨，2，3，5_四氫-咪唑并[l，2-a]吼啶-6-基]-2-[4-(3-甲烷磺醯基-丙基兴哌嗪_ 1-基]-乙烷-1，2-二酮。藉由製備型HpLC分離化合物。藉 由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 775.23，預期質ϊ為774。LC/MS表示藉由uv 214 nM量測 之82%純度。 129920.doc 69- 200848033 實例59
根據一般方法C藉由外消旋-順-2，3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-氟-苯確醯基）-6-礙-2,3-二氫-1H-味唾并[1，2-a]。比σ定_5_酮與 甲醇之反應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）4_(2_氟-苯 石黃醯基）-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唾并[i，2-a]。比咬·6-甲酸 甲酯。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由lC/MS (M+H) 定性預期產物，其中質量據觀察為572.93 ;預期質量為 5 72。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之92%純度。 實例60
Q 根據一般方法C藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-
氟·苯續酿基）-6 -蛾- 2,3 -二氫-1H-味唾并[l，2-a]°it σ定-5-酮與 甲胺之反應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯 石黃醯基）-5-氧代-1，2，3，5-四氫-咪唾并[l，2-a]%t^-6-曱酸 • 甲醯胺。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為571.9 ;預期質量 為571。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 129920.doc -70- 200848033 實例61
根據一般方法c藉由外消旋-3-[順_2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯 甲酸甲酯與嗎琳之反應製備外消旋-3-[順-2，3-雙-(4-氯-苯 基）-6-(嗎琳-4-魏基）-5 -氧代-2,3 -二鼠- 5H -17米峻并[1，2-a]17比 啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲酯。藉由製備型HPLC分離化合 物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 668.38 ;預期質量為667。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100%純度。 實例62
根據一般方法C藉由外消旋_3_[順_2,3_雙彳心氣_苯基分5-氧代·2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑并[丨，2_叫吡啶_卜磺醯基卜苯 甲酸甲酯與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪_丨_基-乙酮之反應製備外消
由 LC/MS 巫』孔八-2,3_二氫_5H咪唑并吡啶-苯甲I甲0曰。藉由製備型HPLC分離化合物。藉 (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 129920.doc -71 . 200848033 794.14 ;預期質量為793。lc/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100%純度。 實例63
根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基>5-氧代-2,3-二氫-6·碘-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基卜苯甲 酸甲醋與N-甲基-哌嗪之反應製備外消旋_3•[順_2,3_雙_(4_ 氯-苯基）-6-(4-甲基-旅嗪小羰基）-5_氧代_2,3_二氫_511_咪 唾并[l，2-ap比啶-丨_磺醯基]•苯曱酸甲酯。藉由製備型 HPLC分離化合物。藉由lC/ms (M+H)定性預期產物，其 中質量據觀察為681.02 ;預期質量為680。LC/MS表示藉由 UV 214 nM量測之100%純度。 實例64
根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2,3-雙_(4-氣·苯基）-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶_1_磺醯基]-苯甲 酸甲酯與N-乙醯基_哌嗪之反應製備外消旋順_6_(4_乙 醯基-哌嗪_1 -羰基）-2,3-雙-(4-氣_苯基）-5-氧代-2,3 -二氫_ 129920.doc -72· 200848033 5 H-味σ坐弁[1，2 - a] ^比σ定-1 _石黃酿基卜苯曱酸甲g旨。藉由製傷 型HPLC分離化合物。藉由lc/MS (M+H)定性預期產物， 其中質量據觀察為709.03 ;預期質量為708。LC/MS表示藉 由UV 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例65
C 根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代_2,3_二氫-6-碘-5H-咪唑并[1, 2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯 曱酸甲酯與1-乙烷磺醯基-哌嗪之反應製備外消旋-3-[順- 2.3- 雙-(4 -氣-苯基）-6-(4 -乙烧績基-派嗪-1-魏基）-5-氧代· ϋ 2.3- 二氫-5H-咪唑并[i，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯甲酸曱酯。 藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預 期產物，其中質量據觀察為759.1 1 ;預期質量為758。 LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 實例66
根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5· 氧代-2,3 -二氫-6-硬- 5H_味吐并[1，2-a]。比咬-1 -磺醯基]-笨 129920.doc -73 - 200848033 甲酸甲酯與1-(2-咪唑并丨-^基·乙基）_哌嗪之反應製備外消 旋胃3-{順-2,3-雙-(4-氯-苯基）·6_[4_(2_咪唑并M_基-乙基）_ 哌嗪-1-羰基]-5-氧代_2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺 酸基}-苯甲酸甲酯。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由 LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為761.25 ; 預期質量為760。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100% 純度。 實例67
根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑并[l，2-a]吨啶-1-磺醯基]-苄腈 與1-嗎啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮之反應製備外消旋 雙-(4-氣-苯基）-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2·氧代-乙基）-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代_2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-ap比啶-1-磺醯 基}-苄腈。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為747.1 ;預期質量 為746。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 129920.doc -74- 200848033 實例68
根據一般方法C藉由外消旋_3_[順-2,3·雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-6-碘-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苄腈 與嗎啉之反應製備外消旋_3_[順_2,3-雙-(4-氯-苯基）-6-(嗎 琳-4·羰基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪吐并[l，2-a]。比唆_1_績醯 基]-苄腈。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為635 〇3 ;預期質 量為634。LC/MS表示藉由UV 214 nM量测之1〇〇〇/。純度。 實例69
根據一般方法C藉由外消旋-3-[順-2，3-雙_(4_氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-6-峨-5H-咪唑并[1，2-a]。比咬_ι_續醯基卜苄腈 與N-乙醯基-哌嗪之反應製備外消旋-3-[(6气4_乙醯基-哌嗪_ 1-羰基）-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并 [1，2-a] u比咬-1 -石黃酿基]-苄腈。藉由製備型hplc分離化合 物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 676.1 ;預期質量為675。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 129920.doc -75- 200848033 之100%純度。 實例70
根據般方法C藉由外消旋_3_[順·2,3_Κ444^_5_ 氧代_2,3-二氫碘-5Η-咪唑并U，2-a].比啶-丨-磺醯基]-节腈 與3,3,3-二氟哌嗪_丨_基-丙_丨_酮之反應製備外消旋_3_ {順-2,3-雙-(4-氯_苯基）_5-氧代-6_[4^3,3,3_三1_丙醯基）_ 哌秦-1-¾基]-2,3-二氫-5H-咪唑并[ihap比啶磺醯基卜 苄腈。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由lC/ms (Μ+Η) 定性預期產物’其中質量據觀察為744.17 ;預期質量為 743。LC/MS表示藉*UV214nM量測之1〇〇%純度。 實例71 外消旋-順-2,3-雙-(4_氯-苯基）-卜乙醯基-2,3-二氫-6-碘-1H-口米唾并[1，2 - a]σ比11定_ 5 -酮 步驟1 :製備外消旋-順_2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-乙醯基-2,3-二氫-6-碘-1H-咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮：
向存於在冰浴中冷卻之DCM (100 mL)中之外消旋-順-129920.doc -76- 200848033 2.3- 雙_(4_氯苯基）-2,3 -二氫-1H-味峻并[1，2_a] °比咬-5-酮 (3·012 g，8.44 mmol)之溶液中添加DIPEA (3.12 g，4.2 mL， 25.31 mmol)及 DMAP (20 mg，〇·16 mmol)，之後添加乙醯 氣（1.325 g，1.2 mL，16.87 mmol)。在 rt下將反應物授拌 4 hr 〇 添加MeOH (10 mL)終止反應。在低壓下去除溶劑。 FCC (10% MeOH/DCM)提供呈固體形式之外消旋_順_2,3_ 雙-(4-氯-苯基）-1-乙醯基-2,3-二氫-1H-味嗤并[1，2_a]吼咬-5-酮（3.0 g，產率 89%)。 JH NMR (CDC13): δ 7.48 (dd? 1H)? 7.12 (d? 2H), 7.09 (d? 1H)，7.04 (m，2H)，6.79 (d，2H)，6.63 (m，2H)，6.24 (d，1H)， 5.95 (d，1H)，5.68 (d，1H)，1.96 (s，3H) 0 步驟2 :製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-乙醯基·
2.3- 二氫-6-峨-111-味。坐并[1，2-&]1[1比0定-5-酉同 向存於MeOH (100 mL)中之外消旋-順-2,3-雙-(4-氯苯 基）-1-乙醯基·2,3 -二氫-1H-味嗤并[l，2-a]^b 咬-5 -酮（3.0 g， 7.52 mmol)之溶液中添加NIS (2.0g，9·〇2 mmol)且在rt下攪 拌 3 hr 〇 在低壓下去除溶劑。 FCC (5% MeOH/DCM)提供棕色固體。（2.6 g，產率 66%)。 129920.doc -77- 200848033 NMR (CDC13): δ 8.04 (d，1H)，7.11 (d，2H)，7.01 (m， 2H)，6.98 (d，1H)，6·78 (d，2H)，6.35 (m，2H)，5.99 (d，1H)， 5.71 (d，1H)，1.93 (s，3H)。 方法D:向存於DME (2 mL)中之外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-乙醯基-2,3-二氫-6-碘-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮 (45 mg，0.086 mmol)之溶液中添加硼酸（80 mg)及 Cs2C03 (100 mg)、PdCl2(dppf) (10 mg)，且將其在 60°C 下加熱 1小 時。 用EtOAc (6 mL)稀釋反應物，用水（3 mL)洗滌，在低壓 下乾燥。 製備型HPLC提供標題化合物。 實例72
根據一般方法D藉由外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3 -二氮-6 -蛾·1Η -味 ϋ坐并[1，2-&]ϋΛ 11 疋-5-嗣與 3,4 -二 甲氧基苯基硼酸之反應製備外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氣-苯基）-6-(3,4-二甲氧基-苯基）-2,3-二氫-111-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為535.16 ;預期質 量為534.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。 129920.doc -78- 200848033 實例73
根據一般方法D藉由外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-6-碘-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮與4-(曱基 磺醯基）苯基硼酸之反應製備外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4 -氣-苯基）-6-(4-甲烧績酿基-苯基）-2,3 -二氮-1H -17米峻弁 [l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由 1^/]^18(]^+11)定性預期產物，其中質量據觀察為553.09; 預期質量為552.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之100% 純度。 實例74
根據一般方法D藉由外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氯_ 苯基）-2,3-二氫-6-碘-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與3-(甲基 磺醯基）苯基硼酸之反應製備外消旋-順-1-乙醯基_2,3-雙-(4-氯-苯基）-6-(3-甲烷磺醯基-苯基）-2,3-二氫_1H-味"坐并 [l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由 LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為553.U， 129920.doc •79- 200848033 預期質量為552.1。LC/MS表示藉*UV 214 nM量測之1〇〇% 純度。 實例75
根據一般方法D藉由外消旋_順乙醯基_2,3-雙-(4-氣_ 苯基）-2,3-二氫-6-峨-1H-咪嗤并[1，2-a]°比咬-5-酮與1-苄基_ 1H-吡唑-4-硼酸之反應製備外消旋-順_丨·乙醯基_6_(丨_节基_ 1H-吼唑-4-基）-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并 [l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由 LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為555.17; 預期質量為554.1。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之1〇〇% 純度。 實例76
根據一般方法D藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-ΐ·(2_ 氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-6-碘-1Η-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-ig與 3_(甲基磺醯基）苯基硼酸之反應製備外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-本基）-1-(2-敦-苯績酿基）-6-(3 -甲烧石頁酿基-本基）-2,3 -二 129920.doc -80 200848033 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化 合物。藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察 為669.0 ;預期質量為668。LC / MS表示藉由UV 214 nM量 測之100%純度。 實例77
根據一般方法D藉由外消旋-順_2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-6-埃-1H-咪唑并[l，2-a]%t淀-5-酮與 2,2-二曱基乙稀基硼酸之反應製備外消旋_順_2,3_雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-(2-甲基-丙烯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]咄啶-5-酮。藉由製備型HPLC分離化合物。 藉由LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為 569.06 ;預期質量為568。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測 之100%純度。 實例78 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基）_6_(2_曱基-丙烯基）-5-氧 代-2,3-二氫-5//-咪唑并[丨，2·4吡啶_丨_磺醯基卜苄腈 129920.doc -81 - 200848033
根據一般方法D藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代·2,3·二氫-6-碘-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]•苄腈 與2,2-二甲基乙烯基硼酸之反應製備標題化合物。藉由 FCC (2.5% MeOH/DCM)分離化合物。藉由]H NMR定性預 期產物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.02-7.95 (m, 3Η), 7.69 (dd? 1H)，7·42 (d，1H)，7.10-7.03 (m，4H)，6.84 (d，2H)，6·75 (d， 1H)，6.52 (d，2H)，6.08 (s，1H)，5·71 (d，1H)，5.24 (d，1H)， 1.86 (s，3H)，1.83 (s，3H)。 實例79 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-6-甲醯基-5-氧代-2,3-二 氫-5//-咪唑并[ΐ，2-α]π比啶-i_磺醯基]-苄腈
向存於在-78°C下冷卻之1〇〇/0甲醇DCM (20 mL)中之外 w 丁 <夕卜消 丙稀基）_5*"氣代 旋-3_[順_2,3_雙-(4-氯·苯基）-6-(2-甲基- 129920.doc -82 - 200848033 2,3-二氫- 5//-咪唑并[l，2-a]u比啶-1-磺醯基]·苄腈（134 mg， 0.24 mmol)之溶液中添加2 mg蘇丹（Sudan) III作為染料。 使〇3氣流通過溶液直至蘇丹III褪色。將N2鼓泡通過3分 鐘以去除過量03。添加π比咬（〇·3 mL)及二曱硫醚（1 ·5 mL) 且將其在-4°C下儲存過夜。 在低壓下去除溶劑。 FCC (5% MeOH/DCM)提供油。（103 mg，產率 81%)。 NMR (400 MHz，CDC13): δ 10.05 (s，1H)，8.25 (d，1H)， 7·98-7·91 (m，3Η)，7·70 (dd，1Η)，7.1 卜7·08 (m，4Η)，6.87 (d，1H)，6.75 (m，2H)，6.59 (m，2H)，5.86 (d，1Η)，5.49 (d， 1H)。
方法E:向存於THF (5 mL)中之下文所示醛（35 mg，0.064 mmol)之溶液中添加胺（5當量），之後添加八0〇1^ (i〇 μ[)且 將其搜拌5分鐘。添加NaCNBH3(3當量）且將其攪拌1小 時。用EtOAc (200 mL)稀釋反應物，用NaHC03洗滌，用 NadCU乾燥，且將其過濾；在低壓下將濾液濃縮獲得油。 製備型HPLC提供標題化合物。
根據一般方法E藉由外消旋_3_[順-2,3_雙_(心氣—苯基）_6_ 曱基-5-氧代_2,3_二氫- 5H-味嗤并[1，2-α]吼咬-1 -確醯基]_ 129920.doc -83- 200848033 苄腈與嗎啉之反應製備外消旋_3_[順-2,3-雙-(4_氣_苯基）—6_ 嗎啉_4_基甲基·5_氧代_2,3 —二氫dH_咪唑并Ha]吡啶-卜 磺醯基]-苄腈。藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (M+H)疋性預期產物’其中質量據觀察為621〇6 •，預期質 量為620。LC/MS表示藉由uv 214 nM量測之1〇〇%純度。 實例81
根據一般方法E藉由外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯_苯基）_6_ 曱醯基-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[1，2-α]吼啶磺醯基卜 苄腈與N-乙醯基-哌嗪之反應製備外消旋-3·[順_6_(4_乙醯 基-哌嗪-1-基甲基）-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代_2,3_二氫_ 5H-味峻并比啶-磺醯基苄腈。藉由製備型HpLC 分離化合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性預期產物，其中質量 據觀察為662.12 ;預期質量為661。LC/MS表示藉由υν 214 ηΜ量測之1〇〇%純度。
實例82 CI
外消旋[順_2,3-雙-(心氯-苯基）-5_氧代_2,3_二氯_511_哺 129920.doc 84- 200848033 唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]_苯甲酸 向存於THF (5 mL)中之外消旋·3_(^·2,3_雙_(4_氯_苯 基）-5-氧代-2,3-二氫·5Η-咪唑并[〗，2_a]B比啶_卜磺醯基]_苯 甲酸甲醋（62 mg，0.112 mm〇丨）之溶液中添加2N Na〇H溶液 (112 μΐ ’ 2當量）且將其在^下攪拌過夜。 HPLC可消耗起始物質。添加2Ν肥溶液（15()叫以終止 反應。在低壓下將反應物濃縮至乾燥。 藉由製備型HPLC分離化合物。藉由LC/MS (Μ+Η)定性 預期產物，其中質量據觀察為54〇·96 ;預期質量為54〇。 LC/MS表示藉由UV 214 ηΜ量測之100%純度。 方法F ··對映異構純淨類似物之離析及分離 使用超臨界流體層析法將外消旋混合物解析為實驗方法 部分開篇處所述之單一對映異構體。 實例83
义 Ί-=Ν 單一對映異構體：實例3中所產生外消旋混合物之第一 洗脫對映異構體 首先根據一般方法Α藉由外消旋-順_雙_(4-氣_苯基）_2,3-二氫-1H-咪唑并啶巧_酮與3_氰基-笨磺醯氯之反應 製備3-[2R*，3S*-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代_2,3-二氫-5H-咪唑 并[l，2-a]呲啶-1-磺醯基卜苄腈。藉由製備型HPlc純化外 129920.doc »85- 200848033 消旋混合物。然後藉由將混合物溶解於DMSO中且將33 mg 量注射至製備型 SFC(Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 22〇 nM)中來將混合物離析為對映異構體。收集第 一洗脫化合物作為實例83。藉由LC/MS (M+H)定性預期產 物’其中質量據觀察為521.89 ;預期質量為521。LC/MS表 示藉由 UV 214 nM 量測之 1〇〇〇/0 純度。[a]D_183(c ι·〇, ' DMSO) 實例84及實例85
單一對映異構體：實例2中所產生外消旋混合物之第一 及第二洗脫對映異構體 首先根據一般方法A藉由外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-2,3·二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮與3-氰基-4-氟代苯磺 醯氣之反應製備5-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶小磺醯基卜2_氟-苄腈（實例84及85) 之兩種對映異構體。藉由將混合物溶解於DMSO中且將其 注射至製備型 SFC(Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM)中來分離化合物。第二洗脫化合物係實例 84，5_[(2R*，3S*)-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代·2,3·二氫 _5//· 口米嗤并[1，2-α] °比唆-1_石黃醯基]-2-就-苄腈；藉由lc/MS (Μ+Η)定性預期產物，其中質量據觀察為539·8 ;預期質量 129920.doc -86- 200848033 為539。LC/MS表不措由UV 214 nM量測之1 〇〇%純度。 [a]D+109.0(c 1.0，DMSO)苐一洗脫化合物係實例85，5_ [(2R*，3S*)-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代 _2,3_二氫 _5//_咪唑并 [1，2-α]πΛ^-1-石黃酿基]-2 -氟-节猜。 實例86
單一對映異構體：實例5之第一洗脫對映異構體 首先根據一般方法Α藉由外消旋_順-雙_(4_氣_苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮與2-氟代苯磺醯氯之反應 製備2R*，3S*-雙-(4-氯-苯基）-1_(2_氟·苯磺醯基）_2,3_二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。然後藉由製備型Ηριχ純化外 消旋混合物。然後藉由將混合物溶解於DMSO中且將其注 射至製備型 SFC(Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn t 220 nM)中來將混合物離析為對映異構體。收集第一洗脫 產物作為實例86且藉由LC/MS (M+H)加以定性，其中質量 據觀察為514.9;預期質量為514。LC/MS表示藉由UV 214 nM量測之 100%純度。[a]D-l 18.〇(c 1.0, DMSO) 實例87
F 129920.doc . 87 - 200848033 單一對映異構體：衍生自實例5之外消旋混合物之第二 洗脫化合物 根據一般方法A藉由外消旋-順-雙_(4•氯-苯基）_2,3_二氫_ 1H-味唾并比咬-5__與2_氟代苯磺醯氣之反應製備 211*，3 8*-雙-(4-氣_苯基）-1-(2-氟_苯磺醯基）-2,3-二氫-出-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮。藉由製備型hplc純化外消旋混 合物。然後藉由將混合物溶解於DMSO中且將33 mg量注射 至製備型 SFC(DaiCd OD 3 X 25 cm 35% Me〇H 70 ml/mn 220 nM)中來將混合物離析為對映異構體。收集第二洗脫 化合物作為實例87。 實例88
單一對映異構體：衍生自實例8之外消旋混合物之第一 洗脫化合物 首先根據一般方法A藉由外消旋-順-雙_(4_氯_苯基）_2,3_ 一氫-1H-咪唑并[i，2-a]吡啶_5_酮與2-氯代苯甲醯氯之反應 製備1-(2-氯-苯甲醯基）2尺*，38*_雙_(‘氣_苯基）_2,3_二氫_ 1H-咪唑并[l，2-a]吡啶_5·酮。藉由製備型HpLc純化外消旋 混合物。然後藉由將混合物溶解於DMS〇中且將33 mg量注 射至製備型 SFC(Daicel 〇D 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM)中來將混合物離析為對映異構體。收集第一洗脫 129920.doc -88- 200848033 化合物作為實例 88。[a]D-80.6(c 3.5, DMSO) 實例89
單一對映異構體：衍生自實例5〇之外消旋混合物之第一 洗脫化合物 Ο 藉由實例45之對映異構體混合物之解析獲得6_(4_乙醯 基-哌嗪-1-羰基）_2R*，3S*-雙-(4-氯-苯基）4-(2-氟-苯磺醯 基）2,3-一氫-1H-咪唑并[ij-a]吡啶_5_酮。然後藉由將混 合物溶解於DMS0中且將33 1^量注射至製備型SFC(Daicel 〇D 3 X 25 cm 3 5% MeOH 70 ml/mn 220 nM)中來將混合物 離析為對映異構體。收集第一洗脫化合物作為實例89。 實例90
單一對映異構體：衍生自實例50之外消旋混合物之第二 洗脫化合物 藉由SFC層析獲得6-(4-乙醯基-派嗪小_炭基）2R*，3S*-雙-(4_氯-苯基）-1<2·氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a] °比咬-5-酮。藉由將實例5〇之混合物溶解於dms〇中且將33 129920.doc -89- 200848033 mg量注射至製備型SFC(Daicel OD 3 γ
Λ 25 cm 35% Me〇H 70 ml/mn 220 πΜ)中來將混合物離枯 竹為對映異構體。收集 第二洗脫化合物作為實例90。 實例91
Ο u 單-對映異構體：衍生自實例68之外消旋混合物之第二 洗脫化合物 3 - [2R*，3S*-雙普氯-苯基）-6十馬啉+幾基）^氧代_2,3_ 二氫-5H-味嗤并[1，2♦比咬-1-石黃醯基]一节腈。藉由將實例 68之外消旋混合物溶解於DMSO中且將其注射至製備型 SFC(Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 22〇 nM)中 來分離化合物。收集第二洗脫產物作為實例9丨。藉由 LC/MS (M+H)定性預期產物，其中質量據觀察為634·9 ; 預期質量為634。LC/MS表示藉由UV 214 ηΜ量測之1〇〇% 純度。[〇c]D-18.0(c 1.0, DMSO) 實例92
單一對映異構體：實例68之第一洗脫對映異構體 129920.doc -90- 200848033 3-[211*，3 8*-雙_(4-氣-苯基）-6-(嗎啉-4-羰基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苄腈。藉由將實例 68溶解於DMSO中且將其注射至製備型SFC(Daicel OD 3 X 25 cm 35% MeOH 70 ml/mn 220 nM)中來分離化合物。收 集第一洗脫產物作為實例92。藉由LC/MS (M+H)定性預期 產物，其中質量據觀察為634.9 ;預期質量為634。LC/MS 表示藉由UV 214 nM量測之100%純度。未觀察到旋光性。 實例93 體外活性分析 藉由HTRF(均相時間解析螢光）分析量測化合物抑制p53 與MDM2蛋白之間交互作用之能力，其中重組GST標記之 MDM2結合與p53之MDM2交互作用區域類似之肽（Lane等 人）。藉由銪（Ειι)標記之抗GST抗體與經抗生蛋白鏈菌素偶 聯之別藻藍蛋白（APC)之間之FRET(螢光共振能量傳遞）記 錄GST-MDM2蛋白與p53-肽（在其N末端經生物素化）之結 合。
在總體積為40 μί之黑色平底384孔板（Costar)上實施測 試，該總體積中包含·· 90 nM生物素化肽、160 ng/ml GST-MDM2 、 20 nM抗生蛋白鏈菌素 -APC (PerkinElmerWallac)、2 nM Eu 標記之抗 GST 抗體 (PerkinElmerWallac)、0.2%牛血清白蛋白（BSA)、1 mM二 硫蘇糖醇（DTT)及20 mM Tris-硼酸鹽水（TBS)緩衝液，且 如下所述實施測試：將10 μι存於反應緩衝液中之GST-MDM2(640 ng/ml工作溶液）添加至各孔中。將10 μί經稀釋 129920.doc -91 - 200848033 化合物（1:5稀釋於反應緩衝液中）添加至各孔中，將其振蕩 混合。將存於反應緩衝液中之2〇 生物素化p53肽（180 nM工作溶液）添加至各孔中且將其在振蕩器上混合。在37 °C下培養1 h。添加20 pL存於含有0.2% BSA之TBS緩衝液 中之抗生蛋白鏈菌素-APC與Eu-抗GST抗體之混合物（6 nM Eu-抗GST及60 nM抗生蛋白鏈菌素-APC工作溶液），將其 在室溫下振蕩30分鐘且在665及615 nm使用具有TRF功能 之板讀數器讀數（Victor 5, Perkin ElmerWallac)。若未明確 規疋’试劑係講自Sigma Chemical公司。 適用於本發明主題化合物之顯示生物活性之IC5〇係介於 約0.400 μΜ至約5 μΜ之間。某些實例之具體數據如下所 述： 實例號 結構名稱 IC50 值 iuM、 實例 62 外消旋-3-{順_2,3-雙-(4-氣-苯基)-6-[4-(2-嗎淋-4-基-2-氧代-乙 基)-哌嗪小羰基]_5·氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶小石黃 醯基}-苯甲酸甲酯 νμινι^ 0.47 實例 63 外消旋-3·[順-2,3-雙-(4-氯-苯基)·6·(4·曱基-略嗪小羰基>5-氧 代-2,3-二氫-5Η-σ米峻并[1，2-a]π比咬· 1 -石黃醯基]-苯甲酸甲醋 0.46 實例 66 外消旋_3-{順-2,3-雙-(4_氯-苯基)-6-[4-〇 口米唑并1小基乙基)_旅 嗪-1-幾基]_5-氧代_2,3·二氫·5Η-_σ坐并[1，24]°比咬-1_石黃醯基卜 苯曱酸甲酯 0.67 實例 10 外肩％-順-2,3-雙-(4-氯-苯基)_1-(嚷吩-3-續g篮基)-2,3-二氫·ιη_ 口米ϋ坐并『1，2-a] 定_5-酮 0.71 實例 51 外消旋-順-2,3·雙-(4-氣-苯基)小(2·氟-苯磺醯基)_6_[4·(2•嗎琳_ 4-基-2-氧代-乙基)哌嗪羰基]-2,3-二氫-1Η-咪唑并[以㈤吼 啶-5， 0.71 129920.doc -92- 200848033 實例 82 外消旋-3-[順-2>雙-(4-氯-苯基)_5_氧代_2,3_二氫·5H_咪唑并 『1，2-al吡啶-1 -磺醯基]-苯甲酸 0.77 實例 84 5-[(2R*，3S*)-2,3-雙-(4-氣-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5//-咪唑并 [1，2-α]。比ϋ定-1 -石黃醯基]版-节腈(2nd eluted) 0.5 實例 85 5-[(2R*，3 S*)-2,3-雙-(4-氣-苯基)-5-氧代-2,3-二氫-5//-咪唑并 [1，2-α]吡啶-1-磺醯基]冬氟-苄腈(第一洗脫） 0.22 實例 91 3-[(2R*，3S*)-2,3-雙-(4-氯-苯基)各(嗎啉-4-羰基)-5-氧代-2,3-二 氫-5//-咪唑并[1,2-α]吡啶-1 -磺醯基]_苄腈(第二洗脫） 1.6 實例 92 3-[(2R*，3S*)-2,3-雙-(4-氯-苯基)-6-(嗎啉冰羰基)-5-氧代-2,3-二 氫-5//-咪唑并[1，2-α]吡啶-1-磺醯基]-苄腈(第一洗脫） 0.69 Ο 129920.doc -93-

Claims (1)

  1. 200848033 十、申請專利範圍： 1 · 一種下式化合物 丫丨
    〇 其中 Y1及Y2獨立地選自由 、 ρ χτ 下、、且成之群：鹵素、三氟甲基、_νο2、 -C三Ν、及 χ係選自由以下組成 】 成之群· -S02、-c = 0及-〇0CH2_ ; R係選自由以下纟且 、、成之群：氫；經雜環取代之烷基，該 雜％可經以下基團& 冲“ I 取代·（C=〇)Me、_素、芳基、經取 代方基、雜環、經取 .,^ n雜J衣、雜芳基、經取代雜芳基、 烯基及C = 〇r3，i中3 () ，、甲尺為Η、烷氧基、胺基、環胺基、 ^ 雜％或經取代雜環； 2選自由以下組成之群：經取代或未經取代炫基、環 • &基'芳基、雜芳基及雜環； |其醫藥上可接受之鹽及酯。 2.如請求項1之化合物，其中： Υ及Υ2獨立地選自由以下組成之群：岐、三氟甲基、儀、 ΑΝ、及《η ; X係選自由以下組成之群：-S〇2、-C=〇及_C=0CH2-; 129920.doc 200848033 R】係選自由以Τ組成之群··氫、i素、芳基、經取代芳 基、雜環、經取代雜環、烯基及C = OR3，其中R3係烷氧 基、胺基、環胺基、雜環或經取代雜環； R2係選自由以下組成之群··經取代或未經取代環烷基、 芳基、雜芳基及雜環； 及其醫藥上可接受之鹽及酯。 3. η 4. 5· 如清求項1或2之化合物，其中YjY、_cl或也且 S〇2 〇 如明求項之化合物，其中丫丨及丫2係_^〇 如明求項3之化合物，*中R2係經鹵素及CN二取代之芳 6. 如請求項4之化合物 芳基。 其中R係經羧基烧氧基單取代之 其中R3係經 如請求項5之化合物，其中Rl係氫或 取代或未經取代雜環。 8. υ 9. 如請求項5之化合物 彼此呈順式構型。 其中該咪唑啉環之兩個氫原子係 如請求項6之化合物 彼此呈順式構型。 其中該咪唾琳環之 兩個氫原子係 10. 如請求項1之化合物’其係選自由以下組成之群： 5-[外消旋_順_2,3_雙氣_苯 唑养^ 乳代2,3_二氫-5H-咪 ’ -ap比H _磺醯基]-2_氟_节腈； 3-2R*，3S* ^ (λ ^ S _雙_(‘氟·苯基）-5-氧代_2 3_ _ Γ1 ο 1 ’ 一 虱 _5H-咪嗤# [1，2-a]°比啶_1_磺醯基]·苄腈； 129920.doc 200848033 5-[2R*,3S*-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并 [1，2 - a ]σ比σ定-1 -石黃酸基]-2 -氣-卞猜， 2以*，38*_雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氣-苯績酿基）-2,3-二鼠-111-口米嗤并[l，2-a]wbu定-5-酮； 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪 σ坐弁[1，2 - a ]ϋ比咬-1 ·績酷基]-卞猜， 外消旋-4-[-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3-二氫_5Η-口米σ坐并[l，2-a]ϋ比ϋ定-1 -石黃酸基]-节猜， 外消旋-順-2，3-雙-(4-氣-本基）-1-(2 -氣-苯石黃酸基）-2，3-二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2，4-二氣-苯石黃酿基）· 2,3--一 氣-1Η -味 ϋ坐弁[1，2 - a ]ϋ 比唆-5 -嗣， 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2,5-二甲氧基-苯磺醯 基）-2,3-二氫_1H-咪唑并[l，2-a]吡啶_5_酮及 外消旋-順-1-(2-氯-苯甲醯基）-2,3-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二 氫-1H-口米嗤并[l，2-a]吼咬-5-11¾。 11 ·如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 外消旋-順* 1 -(2-氣-苯石黃酸基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-2,3 -二 氫-1H-味嗅并[1，2»^]°比°定-5-酿I ; 外消旋-川頁-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(σ塞吩-3-石黃酸基）-2,3 -二 氫-1Η-口米σ坐并[1，2 - a]σ比咬-5 -酮； 外消旋-順-2，3 -雙-(4 -氣-笨基）-1-(1-甲基-1Η -π米11坐-4 -石黃酿 基）-2,3-二氳-1Η-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙- (4 -氯-苯基）-1-(4 -氣-苯石黃酿基）-2,3-二 129920.doc 200848033 氫-1H-口米峻并[l，2-a]%b ϋ定-5-酮； 外消旋-順-1-苯磺醯基-外消旋-順-雙-(4-氯-苯基）-2,3-二 氫-1Η-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-2,3 -雙-(4-氯-苯基）-1-(2，6-二氣-苯績酸基）- 2.3- 二氯-111-口米峻并[1，2-&]11比1：7定-5-嗣； 外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(σ塞吩-2 -績酿基）-2,3 -二 氫-1Η·口米唆并[1，2_a]吼咬-5 -酮； 外消旋-川員-1-(3 -氯-2-說-苯石黃酿基）-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）· 2.3- 二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）-1-(2-氣-5-甲基-苯石黃酿 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮及 外消旋-1-(2 -氯-4 -氣-苯石黃酿基）-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）_ 2.3- 二氫-1H-啼唾并[l，2-a]u比咬-5-酮。 12.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）-1-(4-曱氧基-苯績酿基）- 2.3- 二氫-1H-味唾并[1，2-a] °比 σ定-5-酮； 外消旋-川貝-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(甲苯-3-石黃酸基）-2,3 -二 氫-1H-口米吐并[1，2-a]吼咬-5-酮； • 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）_1-(3 -曱氧基-苯石黃酿[基）_ 2.3- 二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-1-(5 -氯-2-氣-苯績酿基）-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）_ 2.3- 二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-1-(4 -氯-2-氣-苯石黃酿基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）_ 2，3 -二鼠-1Η - 口米 ϋ坐弁[1，2 - a ] °比 σ定-5 ·嗣， 129920.doc -4- 200848033 外消旋-川員-2,3-雙-(4 -氯-苯基）-1-(3，4-二氣-苯績酸基）-2，3 -二氫-1 H_味嗤并[1，2 - a]吼π定-5 -酮； 外消旋_3_[順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-5 -氧代-2,3 -二氮-5Η·^ σ坐并[1，2 - a] °比σ定-1 -磺酿基]-苯曱酸甲酉旨； 外消旋-川員-1-(5 -氯-2-甲氧基-苯績酷基）-2,3 -雙-(4 -氯-苯 基）-2,3-二氫·1Η·咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋"順-1 -(3 -氣-苯績酸基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-2,3 -二 氫-1H-味唾并[1，2-a]吼σ定-5-酿1及 外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(3-氣-苯石黃酿基）-2,3 -二 氫-lH-17米嗤并[l，2-a]%b°定-5-酮。 1 3 ·如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(甲苯-2-績酿基）-2,3 -二 氮-1H_口米σ坐并[1，2-&]0比°定-5-嗣； 外消旋-順-1-(4 -氯-苯石黃龜基）-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-2,3 -二 氫-1H-口米唾并[l，2-a]°比咬-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1_(2-氟-苯甲醯基）-2,3-二 斑^ -1Η - 口米σ坐弁[1，2 - a ] 口比ϋ定-5 -酿I， 夕卜消旋-川員-氯-4 -氣-苯石黃酿基）-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）· 2,3-二氫-1^1-17米唾并[1，2-&]17比11定-5-酮； 外消旋-川貝-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(4-氣-2-曱基-苯石黃酿 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-川員-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(5 -氣-2-甲基-苯石黃酸 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4 -氣-苯基）-1-(3 -甲氧基-苯甲酿基）_ 129920.doc 200848033 2,3 - 一 氣-1H-17米 11 坐并[1，2-3]°比咬-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-(2-三氟甲氧基-笨續酿 基）·2,3-二氫-1H_咪唑并[i，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-1-異丁醯基-2,3-二氫·1H_ 口米ϋ坐并[1，2 - a] °比σ定-5 -酮及 2R*，3S、雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1Η_ 咪唑并[l，2-a]吡啶_5_酮。 14·如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-環丙烷磺醯基_2,3_二氫_ 1H-咪嗤并[i，2-ap比ϋ定酮； 外消旋-順-1-(3-氯-苯甲醯基）_2,3_雙_(4_氯_苯基）_2,3_二 氫-1H-咪唑并[i，2_a]吡啶_5-酮； 外消旋-順-2,3-雙·(4-氣-苯基）-:1-(3-三氟甲氧基_苯磺醯 基—氫-H味嗤并[1，2-a]吼淀-5-醜）； 外消旋-順-2,3-雙-(4_氣-苯基）_卜(3_氟_笨甲醯基）_2,3_二 氫-1H-咪唑并[l，2-a]。比啶-5-酮； 外料-順-2,3-雙-(4|苯基）小[2_(2,5_二甲氧基-苯基）_ 乙基]_2,3-二氫_1H-咪唑并[ij-a]咄啶_5_酮； 卜肖走；丨員-2,3-雙-(4-氣-苯基）小(吱喃-2_幾基）_2,3_二氯_ 1H-咪唑并n，2-a]咣啶_5_酮； 外消旋，-2,3·雙_(4_氯-苯基）]分甲氧基·苯甲醯基）_ 2,3-二氫-1Η-咪唑并[i，2-a]吡啶_5-酮； 1-(2·氣-苯甲醯基）2R'3S*_雙_(4_氣_苯基）_2,3_二氫-ih_ 咪唑并U，2-a]吡啶-5-酮； 129920.doc 200848033 外消旋-順-2,3-雙-(4 -鼠-苯基）-1-ί哀戍烧域基-2,3-二氮-111-味峻并[1，2-&]吼唆-5-酮及 夕卜消旋-順-1-(3 -氣-2-甲基-本石黃酿基）-2，3-雙(4-氣-本 基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮。 1 5 ·如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 外消旋-順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）-2,3 -二 鼠-6 - _ 1Η - 口米 σ坐并[1，2 - a ]17 比 口定 _ 5 嗣， 外消旋-順-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基）-2,3-雙-(4-氯-苯 基）-1-(2 -亂-苯石黃酿基）-2，3 -二鼠-1Η -味σ坐弁[1，2 - a ] °比咬_ 5- 酮； 6- (4-乙醯基-哌嗪-1-羰基）-2R*，3S*-雙_(4_氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4·氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）-6-[4_ (2 -嗎琳-4-基-2-氧代-乙基）-旅唤-l -據基]-2,3 -二氣-ΙΗ-口米 唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-川員2，3 -雙-(4 -氯-苯基）-1 - (2 -氣-苯石黃酷基）-6 -(嗎 啉-4-羰基）-2,3_二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； N-(2-{4-[外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿 基）-5-氧代-1，2,3,5-四氫-咪唑并[l，2-a]吼啶-6-羰基]-哌 嗪-l-基}-乙基）-曱烷磺醯胺； 外消旋-川頁-2,3·雙-(4 -氯-苯基）-1-(2-氣-苯石黃酿基）-6-[4_ (2 -嗎淋-4 -基-乙基）-旅嗓-1 -碳基]-2，3 -二鼠-1Η -味吐弁 [l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3 -雙-(4 -氣-苯基）-1-(2 -亂-苯石黃酿基）-6-[4_ 129920.doc 200848033 (3 -甲烷磺醯基-丙基）-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-1H-咪唑并 [1，2 · a ] °比 17定-5 -嗣， 外消旋-川員- 2,3 -雙- (4 -鼠-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃酿基）-6-(4 -甲 基-嗓嗓-1 _碳基）-2,3 -二鼠-1Η-ϋ米唾弁[l，2-a]°比咬-5-嗣及 外消旋-順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-6-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-美炭基）-1-(2-氣-苯績酿基）-2,3 -二風^ -1H-味0坐弁[1，2- a]ϋ比 咬-5-酮。 1 6.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 1-[外消旋-順-2,3-雙- (4-氣-苯基）-1-(2 -氣-苯績酿基）-5-氧 代-1，2,3,5 -四鼠-口米σ坐并[1，2 - a ] 口比口定-6 基]-2-[4-(3 -甲烧石黃 酿基-丙基）-略唤-1 -基]-乙烧-1，2 -二嗣， 外消旋-順-2,3 -雙-(4-氯-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃驢基）-5 -氧 代-1，2,3,5-四氫-咪唑并[l，2-a]吼啶-6-甲酸甲酯； 外消旋-順-2,3 -雙-(4-氯-苯基）-1-(2 -氣-苯石黃龜基）-5 -氧 代-1，2,3,5-四氫-咪唑并[l，2-a]吼啶-6-甲酸甲醯胺； 6-(4-乙酿基-旅°秦-1-$炭基）2R*，3S* -雙- (4 -氯-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）_2,3_二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5-酮； 外消旋-3-[順-2,3 -雙-(4-氣-苯基）-6-(嗎琳-4 -被基）-5 -氧 代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苯甲酸甲 m ； 外消旋-3- {順-2，3-雙-(4-氣-苯基）-6-[4-(2-嗎琳-4-基-2-氧 代-乙基）-哌嗪-1·羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺醯基}-苯甲酸甲酯； 外消旋-3-[順-2,3 -雙-(4-氣-苯基）-6-(4-甲基-旅嗓-1-夢炭 129920.doc 200848033 基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苯 甲酸甲酯； 外消旋-3-[順-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-羰基）-2,3-雙-(4-氯-苯 基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苯 甲酸甲酯； 外消旋-3-[順-2,3 -雙- (4 -氣-苯基）-6-(4-乙烧石黃酿基-派嗓_ 1-羰基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯 基]-苯甲酸甲酯及 外消旋-3- {順-2，3-雙-(4氣-苯基）·6-[4-(2 - π米17坐-1 -基-乙 基）-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2,3-二氫-5Η-咪唑并[l，2-a]。比 17定-1 -石黃酸基} •苯甲酸甲酉旨。 1 7.如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 3-{(2尺，3 8)-2,3-雙_(4-氯-苯基）-6-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代_ 乙基）-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a] 口比咬-1 -績酿基}-卞猜， 外消旋-3-[順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）-6-(嗎琳-4 -美炭基）-5 -氧 代-2,3·二氫-5H-咪唑并[1,2-a]吡啶-1-磺醯基]-苄腈； 外消旋-3-[(6-(4-乙酿基-旅嗓-1-魏基）-順-2,3-雙-(4-氣-苯 基）-5 -氧代-2，3 -二鼠-5 Η -17米。坐弁[1，2 - a ]吼咬-1 -石黃酸基]-卞 腈； 外消旋-3-{順-2,3 -雙-(4 -氯-苯基）-5 -氧代- 6- [4-(3,3,3 -二 氟-丙醯基）-哌嗪-1-羰基]-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡 咬-1 -石黃酿基}-卞猜， 3-[211*，3 8*-雙-(4-氣-苯基）-6-(嗎啉-4-羰基）-5-氧代-2,3- 129920.doc -9- 200848033 二氫_5Η·咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苄腈； 3-[211*，3 8*-雙-(4-氯-苯基）-6-(嗎啉-4-羰基）-5-氧代-2,3-二氫- 5H-口米唾并[1，2-a] °比咬-1 -績酸基]-节腈； 外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氣-苯基）-6-(3，4-二甲氧 基-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氣-苯基）-6-(4-甲烷磺醯 基-苯基）-2,3·二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吼啶-5·酮； 外消旋-順-1-乙醯基-2,3-雙-(4-氣-苯基）-6-(3-曱烷磺醯 基-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 夕卜消旋-順-1-乙醯基-6-(1-苄基-1H-吼唑-4-基）-2,3-雙-(4· 氣-苯基）-2,3_二鼠- ΙΗ-味σ坐弁ϋ定-5-嗣； 夕卜消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-(3-甲 烷磺醯基-苯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-5-酮； 外消旋-順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-1-(2-氟-苯磺醯基）-6-(2-甲 基-丙烯基）-2,3-二氫-1H-咪唑并[l，2_a]吼啶-5-酮； 外消旋_3_ [順-2,3-雙-(4-氯-苯基）-6-嗎啉-4-基甲基-5-氧 代-2,3-二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吡啶-1-磺醯基]-苄腈； 外消旋_3_[順-6-(4-乙醯基-哌嗪-1-基甲基）-2,3-雙-(4-氯-苯基）-5-氧代-2,3·二氫-5H-咪唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苄腈及 外消旋-3-[順-2,3-雙-(4-氣-苯基）-5-氧代-2,3-二氫-5H-咪 唑并[l，2-a]吼啶-1-磺醯基]-苯甲酸。 1 8· —種醫藥調配物，其包含如請求項1至1 7中任一項之式1 化合物。 129920.doc -10- 200848033 1 9. 一種如請求項1至1 7中任一項之化合物之用途，其用於 製備用於治療或控制諸如乳房、結腸、肺及前列腺腫瘤 等實體腫瘤之藥物。 ί 129920.doc 200848033 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： p 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129920.doc
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