CN101657449B - 二苯基-二氢-咪唑并吡啶酮 - Google Patents
二苯基-二氢-咪唑并吡啶酮 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(1)化合物及其药用盐，其中X，R1，R2，Y1和Y2如本文所述。这些化合物抑制MDM2蛋白与p-53-样肽的相互作用，并因此显示出抗增殖活性。
Description
本发明涉及式1化合物：
及其药用盐，其中X，R1，R2，Y1和Y2如本文所述。这些化合物抑制MDM2蛋白与p-53-样肽的相互作用，并因此显示出抗增殖活性。
p53是在防止癌症发生中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长抑制或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。
MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上通常发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。抑制MDM2-p53在肿瘤细胞中与野生型p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期抑制和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂可以为癌症疗法提供新手段或与广泛的其它抗肿瘤疗法联用。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过作为p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变体细胞中具有作用。
Wells等在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1972，37，2158-2161中报导了咪唑啉类的合成。Hunter等在《加拿大化学杂志》(Can.J.Chem.)，1972，第50卷，第669-77页中报导了预先用于研究化学发光的苦杏精和异苦杏精化合物(McCapra等《光化学与光生物学》(Photochem.andPhotobiol.)1965，4，1111-1121)。Zupanc等在《化学与技术协会简报》(Bull.Soc.Chem.& Tech.)(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中报导了三芳基咪唑啉类作为原料在制备EDTA衍生物中的应用。
Matsumoto的EP 363 061中报导了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生物。经证实这些化合物具有低毒性。认为它们可以治疗和/或预防类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性狼疮、红斑和风湿热。Choueiry等的WO 00/78725中报导了取代的脒化合物的制备方法且指出咪唑啉类化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖处理能力(impaired glucose disposal)的相关疾病。
2003年9月9日颁发的US 6,617,346 B1和2004年5月11日颁发的US 6,734,302 B2公开了外消旋顺式-咪唑啉类。
如上所述，本发明提供式1化合物：
及其药用盐和酯，其中X，R1，R2，Y1和Y2如本文中所述。
本发明提供了手性顺式-咪唑啉类，其是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。在无细胞和基于细胞的试验中，本发明的化合物显示出抑制MDM2蛋白与p53-样肽的相互作用，其功效约为p53-衍生的肽的100倍。在基于细胞的试验中，这些化合物证明了机制活性(mechanistic activity)。将癌细胞与野生型p53一起温育导致p53蛋白累积，诱导p53-调节的p21基因，和细胞周期停滞在G1和G2期，导致了在体外对野生型p53细胞的有效的抗增殖活性。相反，在相当的化合物浓度下，在带有突变体p53的癌细胞中没有观察到这些活性。因此，MDM2拮抗剂的活性很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。
本发明提供至少一种式1化合物：
其中
Y1和Y2独立地选自：卤素，三氟甲基，-NO2，-C≡N和-C≡CH；
X选自：-SO2，-C＝O和-C＝OCH2-；
R1选自：氢，被杂环取代的烷基，所述的杂环可以被(C＝O)Me取代，卤素，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，杂芳基，取代的杂芳基，链烯基和C＝OR3，其中R3是H，烷氧基，氨基，环氨基，杂环或取代的杂环；
R2选自：取代或未取代的烷基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环。
在R1的定义中，芳基可以被C1-6-烷氧基或SO2Me取代。
在R1的定义中，杂芳基可以被苄基取代。
在R1的定义中，杂环可以被以下基团取代：C1-6-烷基，-(C＝O)-C1-6-烷基，-(SO2)-C1-6-烷基，C1-6-烯基-杂环，C1-6-烯基-NH-(SO2)-C1-6-烷基，C1-6-烯基-(SO2)-C1-6-烷基，C1-6-烯基-(C＝O)-杂环，C1-6-烯基-杂芳基或-(C＝O)-C1-6-卤代烷基)。
在R2的定义中，杂芳基可以被以下基团取代：卤素，-CN，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-卤代烷氧基，-(C＝O)-C1-6-烷基或-(C＝O)-OH)。
在R2的定义中，芳基可以被C1-6-烷基取代。
还包含式1化合物，其中：
Y1和Y2独立地选自：卤素，三氟甲基，-NO2，-C≡N和-C≡CH；
X选自：-SO2，-C＝O和-C＝OCH2；
R1选自：氢，卤素，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环；链烯基和C＝OR3，其中R3是烷氧基，氨基，环氨基，杂环或取代的杂环；
R2选自：取代或未取代的环烷基，芳基，杂芳基和杂环；
及其药用盐和酯。
优选的化合物是式I化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自：-Cl和-Br，并且X是SO2。
进一步优选的是那些化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自：-Cl和-Br，X是SO2，并且R2是被卤素和CN二取代的芳基。
进一步优选的是那些化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自：-Cl和-Br，X是SO2，并且R2是被羧基烷氧基单取代的芳基。
进一步优选的是那些化合物，其中Y1和Y2各自独立地选自：-Cl和-Br，X是SO2，R2是被卤素和CN二取代或被羧基烷氧基单取代的芳基，并且R1是氢或-COR3，其中R3是取代或未取代的杂环。
还优选的化合物是其中咪唑啉环的两个氢原子彼此处于顺式构型的化合物。所述化合物可以是外消旋形式或可以是旋光的。
特别优选的化合物是例如：
外消旋-5-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈；
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2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
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1-(2-氯-苯甲酰基)-2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
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外消旋-顺式-1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
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6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-顺式-2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-]吡啶-5-酮；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-[顺式-6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯；
3-{(2R*，3S*)双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苄腈；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-3-[(6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-6-[4-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苄腈；
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-乙酰基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(2-甲基-丙烯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-吗啉-4-基甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-3-[顺式-6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈，和
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸。
“有效量”是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗的受试者生存的量。
“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“IC50”是指具体化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC50可以尤其如随后所述进行测量。
“烷基”表示直链或支链饱和脂族烃。
“环烷基”是指含有3至8个原子的非芳族的、部分或完全饱和的一价环状烃基。优选的环烷基的实例有环丙基，环丁基，和环戊基。
“低级烷基”基团表示C1-C6烷基基团并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低级烷基优选为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。
“烷氧基”表示-O-烷基。“低级烷氧基”表示-O-低级烷基。
“芳基”表示一价单环或双环芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环体系。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基″是指含有至多两个环的芳族杂环体系。优选的杂芳基包括但不限于：噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
作为双环的芳基或杂芳基的情况下，应当理解一个环可以是芳基，而另一个是杂芳基并且两个都是取代或未取代的。
“杂环”表示取代或未取代的5至8元单或双环的芳族或非芳族烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替。实例包括：吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；吗啉-4-基等。
“杂原子”是指选自N、O和S中的原子。
式I或II或III化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。本发明包括所有的立体异构体。
本发明的制剂包括适宜于以下的那些：口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在，并且可以由制药学领域中周知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗的主体以及给药的特殊方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的式I或II或III化合物的量。通常，在100百分比中，该量的范围为约1百分比至约99百分比的活性成分，优选约5百分比至约70百分比，最优选约10百分比至约30百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明的化合物与载体，以及任选的一种或多种辅助成分组合。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体，或它们两者，均匀并且密切地组合，然后，如果需要，成型为产品，来制备所述的制剂。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂、小药囊、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基质(inert base)，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将本发明的化合物作为大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂给药。
“药用酯”是指常规酯化的带有羧基的通式I化合物，该酯类保留了通式1化合物的生物有效性和特性且在体内(在生物体内)被裂解成相应的活性羧酸。
有关酯类和酯类在转运药物化合物中的应用的信息可以在BundgaardH等(Elsevier，1985)的《前体药物设计》(Design ofProdrugs)中获得。另外参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems)(第6版1995)108-109页；Krogsgaard-Larsen等《药物设计和研发教科书(Textbook of Drug Design and Development)(第2版1996)152-191页。
“药用盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。酸加成的盐的实例包括那些来源于无机酸、诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的盐，以及那些来源于有机酸、诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、钾、钠和季铵氢氧化物的盐、诸如氢氧化四甲铵的盐。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药剂师众所周知的获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。例如，参见H.Ansel等《药物剂型和药物转运系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(第6版1995)196和1456-1457页。
“药用的”如药用载体、赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可接受的且基本上无毒性的。
在说明书中，在指示时，各种基团可以被1-5个或优选1-3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：低级烷基，低级-链烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰基氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄基氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和可以任选被卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2取代的低级-烷基。对于芳基，杂芳基和杂环的优选取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基，羧基，羧基低级烷氧基和CN。
例举的本发明的化合物有利地显示约0.050μM至约10μM的IC50。
本发明的化合物有效用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤学病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
按照本发明的化合物的治疗有效量是指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长被治疗受试者的生存的化合物的量。治疗有效量的测定属于本领域技术范围内。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将按照每个具体病例的个体要求进行调整，所述要求包括施用的特定化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人的情形中，约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg的日剂量应当是适合的，但是当需要时可以超过上限。该日剂量可以作为单一剂量或以分剂量进行施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注提供。
本发明还提供含有至少一种式I化合物或其药用盐或酯、以及药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的化合物可以按照下列方案1进行制备。
方案1
如方案1中所示，外消旋-顺式-2，3-双-取代的苯基-2，8-二氢-3H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮核(4)通过4-三烷基甲硅烷氧基-二氢-吡喃-2，6-二酮(2)在乙酸中，于90℃的反应来合成。优选4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-二氢-吡喃-2，6-二酮(2)；可以将乙酰基-二氢-吡喃-2，6-二酮用于所述的环形成反应。顺式-2，3-双-取代的苯基-2，8-二氢-3H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮的磺酰胺和酰胺衍生物(6)可以通过在非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中，在有机碱如二异丙基乙胺(DIPEA)和催化量的碱性催化剂如N-，N-二甲基氨基吡啶存在下，分别与磺酰卤或酰卤反应得到。
下列二芳基胺根据Available Chemicals Directory是可商购的。
多于100种的式(7)磺酰氯可商购自供应商如Aldrich ChemicalCompany，Inc.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis Ltd.(Lancashire，UK)，TCI America(Portland，OR)和Maybridge plc(Tintagel，Cornwall，UK)。用于示例的目的，大量商购的磺酰氯示于下面的表中。许多其它的实例可以通过咨询Available Chemicals Directory(MDL Information Systems，SanLeandro，CA)或SciFinder(Chemical Abstracts Service，Columbus，OH)而发现。
| 名称 | 供应商 |
| 1-萘-磺酰氯 | TCI America，Portland，OR |
| 2，4-二氟-苯-磺酰氯 | Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI |
| 2，5-二氯-苯-磺酰氯 | Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI |
| 2-氯-6-甲基苯-磺酰氯 | Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK |
| 2-氯-苯-磺酰氯 | Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI |
| 2-1，3，5-三甲基苯-磺酰氯 | Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK |
| 3-氯-2-甲基苯-磺酰氯 | Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK |
| 3-硝基-苯-磺酰氯 | Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI |
| 3-吡啶磺酰氯盐酸盐 | Combi-B locks，LLC，San Diego，CA |
| 4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯-磺酰氯 | Lancaster Synthesis Ltd.，Lancashire，UK |
| 8-喹啉-磺酰氯 | Maybridge plc，Tintagel，Cornwall，UK |
| 邻-甲苯-磺酰氯 | TCI America，Portland，OR |
式(7)的磺酰氯也可以通过有机合成领域中周知的反应如下面所列的那些制备。
方案2
例如，式(7)的磺酰氯可以由式(8)的磺酸，如方案2中所示制备。式(8)的苯磺酸的氯化可以通过如下方便地实现：在催化量的N，N-二甲基甲酰胺任选另外存在下，在约0度和约80之间的温度，将其用氯化剂如亚硫酰二氯或磷酰氯或五氯化磷处理，所述的温度取决于氯化剂的活性。
方案3
式(7)的磺酰氯可以由如方案3中所示的式(10)的芳族化合物的亲电芳族取代制备。如本领域中普通技术员已知的，此方法适宜于制备具有特定取代样式的芳基磺酰氯，如例如相对于磺酰基的引入位的邻位或对位存在邻/对定向取代基的情况。该反应合宜地通过如下进行：在没有溶剂的情况下，将式(10)的芳族化合物用氯磺酸处理，然后将混合物在约70度和约100度之间的温度加热。
方案4
式(7)的磺酰氯也可以由式(11)的苯胺，通过如方案6中所示的重氮化/磺酰化反应顺序制备。重氮化反应合宜地通过如下进行：在无机酸如盐酸或硫酸与碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠存在下，在低于10度，优选约0度的温度，处理在水溶液中的式(11)的苯胺或其酸加成盐(如盐酸盐)。使用有机合成领域中已知的各种试剂和条件，可以将以这种方式得到的重氮盐直接转化成磺酰氯。适宜的试剂实例包括：根据P.J.Hogan(US 6,531,605)中的程序，在乙酸/水中的二氧化硫和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)，或在水中的亚硫酰二氯和氯化亚铜(I)或氯化铜(II)。例如，磺酰化反应可以通过如下进行：在约0度的温度，将如上所述制备的重氮盐溶液加入到二氧化硫和氯化铜(II)在适宜的惰性溶剂如冰醋酸中的混合物中。
方案5
式(7)的磺酰氯还可以由式(12)的芳基苄基硫醚通过如方案5中所示的氧化氯化反应制备。此反应合宜地通过如下进行：在适宜的惰性溶剂如乙酸和水的混合物中，在约室温的温度，将氯气鼓泡入式(12)的芳基苄基硫醚的溶液或悬浮液中。
方案6
式(7)的磺酰氯还可以如方案6中所示，由式(13)的芳基溴通过如下得到：金属-卤素交换，接着有机金属中间体与二氧化硫反应得到芳基磺酸盐，接着与硫酰氯反应得到芳基磺酰氯。该反应可以通过如下进行：在四甲基乙二胺(TMEDA)任选另外存在下，在适宜的惰性溶剂如四氢呋喃(THF)或二乙醚中，在低温(例如，约-78度)，用有机金属试剂如正丁基锂，优选用叔丁基锂处理芳基溴，得到芳基锂中间体。然后，可以在没有分离的情况下，再次在低温如例如约-78度和约-60度，与二氧化硫和溶剂如二乙醚的混合物反应。然后，得到的芳基磺酸盐再次在没有分离中间体的情况下通过用硫酰氯在约0度的温度处理，转化为芳基磺酰氯。
方案7
式(7)的磺酰氯可以如方案7中所示，由式(14)的芳基硫醇通过使用氯的氧化制备。例如，该反应可以如下进行：在约0度的温度，用氯在惰性溶剂如冰醋酸中的溶液处理式(14)的芳基硫醇。
方案8
式(7)的磺酰氯可以由式(15)的苯酚通过方案8中列出的反应顺序制备。式(15)的酚可以通过如下方法转化成式(16)的O-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯：在惰性溶剂中，在碱存在下，与N，N′-二烷基硫代氨基甲酰氯反应。得到的式(16)的O-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯可以通过将其单独在约250度的高温加热而重排为式(17)的S-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯。然后，式(17)的S-芳基-N，N′-二烷基硫代氨基甲酸酯可以通过如下转化成式(7)的磺酰氯：在适宜的惰性溶剂如甲酸和水的混合物中，在约0度的温度，使用氯的氧化。此方法用于制备磺酰氯的实例可见于V.Percec等，J.Org.Chem.2001，66，2104。
超过1000种酰氯作为可商购的商品列于Available Chemicals Directory中。酰氯还可以通过相应的酸在催化量的二甲基甲酰胺存在下与亚硫酰二氯或草酰氯的反应得到。这种制备对于本领域的技术人员是周知的。用亚硫酰二氯制备酰氯已经描述于Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry，第5版B.S.Furniss等，Longman Scientific and Technical(1989)，第692-693页中。
方案9
N-1位衍生的顺式-2，3-双-苯基-6-碘-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(19)可以通过如下形成：在质子溶剂如甲醇中，将顺式-2，3-双-苯基-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(18)用N-碘-琥珀酰亚胺(NIS)处理。选择性碘化6位。其它卤素可以以此方式(例如，通过与N-溴琥珀酰亚胺的反应)加成，但是优选碘化。如方案9中所示的6-酰胺基衍生物(21)可以通过如下方法形成：优选在每平方英寸50磅并且使用伯或仲胺，在钯催化体系，优选四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)下，在碱，优选DIPEA存在下，顺式-2，3-双-苯基-6-碘-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮衍生物(20)与一氧化碳反应。将反应混合物例如在60℃加热1小时。
还可以通过如下方法产生也在N-1位衍生的顺式-2，3-双-苯基-6-碘-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮核的6-芳基衍生物(23)：根据下面的方案10，在钯催化条件下，6-碘衍生物(22)与硼酸反应。
方案10
此方法的条件公开于许多出版物中，它们已经由A.Suzuki，在题为“The Suzuki reaction with arylboron compounds in arene chemistry”的论文中，在Modern Arene Chemistry 2002，53-106中综述。在进行此反应时，可以采用在Suzuki反应中常用的条件中的任何一种。
通常，这些反应是在金属催化剂如钯催化剂存在下，利用任何常规有机溶剂和弱无机碱进行的。其中，优选的有机溶剂是极性非质子溶剂。在制备本发明的化合物时，可以采用任何常规的极性非质子溶剂。适宜的溶剂是通常用的，特别是较高沸点的溶剂，例如二甲氧基乙烷。弱无机碱可以是碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钾或碳酸铯。
下面列出在此程序中使用的可商购硼酸。
可获得化学品数据库(The Available Chemicals Database(ACD))表示大于700种可商用芳基硼酸的可获得性。下面列出可用于制备本发明化合物的一些硼酸。
| 硼酸 |
| 3-氯-苯基硼酸 |
| 3-氯-5-甲基苯基硼酸 |
| 3-氯-6-甲氧基苯基硼酸 |
| 3-氯-4-氟苯基硼酸 |
| 3-氯-4-甲基苯基硼酸 |
| 3-氯-2-甲基苯基硼酸 |
| 4-氯-3-甲基苯基硼酸 |
| 2，4-二-氯苯基硼酸 |
| 4-氯-2-甲基苯基硼酸 |
| 4-氯-2-甲氧基苯基硼酸 |
| 4-氯-2-乙氧基苯基硼酸 |
| 4-氯-3-氨基苯基硼酸 |
| 3-异丙基苯基硼酸 |
| 2，5-二氯苯基硼酸 |
| 噻吩-3-硼酸 |
| 2-甲基苯基硼酸 |
| 3-甲基苯基硼酸 |
| 脱水(2-羟基甲基苯基)硼酸 |
| 脱水(3-羟基甲基苯基)硼酸 |
| 脱水(4-羟基苯基)硼酸 |
| 2-甲氧基苯基硼酸 |
| 3-甲氧基苯基硼酸 |
| 2-三氟甲氧基苯基硼酸 |
| 3-三氟甲氧基苯基硼酸 |
| 6-氟-2-甲氧基苯基硼酸 |
| 2-氟-3-甲氧基苯基硼酸 |
| 5-氟-2-甲氧基苯基硼酸 |
| 3，4-二甲氧基苯基硼酸 |
| 2，5-二甲氧基苯基硼酸 |
| 5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯硼酸 |
| 2，3，4-三甲氧基苯基硼酸 |
| 1H-吲哚-5-硼酸 |
| 喹啉-8-硼酸 |
这些硼酸可以由其它供应商获得，它们在ACD可能不一定列出。
| 3-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶 | ATLANTIC SCIENTIFIC CO.，INC.，JERSEY CITY，NJ， | 791819-04-0 |
| 喹啉-2-硼酸 | LANCASTER | 745784-12-7 |
| 3-氯-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊烷-2-基)吡啶 | ATLANTIC SCIENTIFIC CO.，INC.，JERSEY CITY，NJ， | 652148-93-1 |
| 6-氯吡啶-2-硼酸频哪醇酯 | INTERCHIM，MONTLUCON，FRANCE | 652148-92-0 |
| 硼酸，(2-甲基-4-嘧啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 647853-31-4 |
| 硼酸，(3-甲氧基-2-吡啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 500707-34-6 |
| 硼酸，(6-甲氧基-2-吡啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 372963-51-4 |
| 硼酸，(6-甲基-2-吡啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 372963-50-3 |
| 硼酸，(5-甲基-2-吡啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 372963-49-0 |
| 硼酸，(4-甲基-2-吡啶基)- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 372963-48-9 |
| 硼酸，2-吡啶基- | CHEMSTEP，TALENCE，FRANCE | 197958-29-5 |
可以用于制备式25化合物的苯基硼酸和硼酸酯可以商购，或者它们可以由有机合成领域中周知的反应如下面所列的那些制备。芳基硼酸和芳基硼酸酯通过如下形成：将芳基卤(24)用有机金属试剂如正丁基锂处理，接着用三异丙醇硼或4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼戊烷处理，之后是如本领域技术人员周知的酸性后处理。
方案11
可以如方案12中所示，产生也在N-1位衍生的顺式-2，3-双-苯基-6-碘-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮核的6-氨基甲基同类物(28)。在非质子溶剂，优选1，2-二甲氧基乙烷中，在N-1位衍生的顺式-2，3-双-苯基-6-碘-1，2，3，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮核(22)与2，2-二甲基乙烯基硼酸硼酸和无机碱优选碳酸铯和钯催化剂，优选[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2(dppf))，在加热，优选60℃反应1小时。将得到的烯烃(26)在溶剂混合物如甲醇和二氯甲烷中用臭氧氧化成相应的醛。臭氧解反应的后处理提供6-甲醛(27)。将此醛(27)在溶剂如THF中与过量胺反应；反应混合物进一步用酸如乙酸酸化；最后将还原剂氰基硼氢化钠加入到此反应混合物中，进行至6-氨基甲基同类物(28)的转变。
方案12
在这些结构的部分内含有的官能团如酯成为酸的转变是根据本领域技术人员已知的，在有机化学中的标准方法进行的。
如果期望制备式1的光学活性化合物，可以使用超临界流体手性色谱，分离式1的对映异构体。可以使用手性固定相Diacel ChiralPak OD或AD。对于本发明中包含的化合物，也确定绝对立体化学。
提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明，本发明的真实范围如后附权利要求所述。
实施例
试剂构自Aldrich，Sigma，Maybridge，Advanced ChemTech和Lancaster或如下面所示的其它供应商，并且在没有进一步纯化下使用。LC/MS(液相色谱/质谱)光谱是使用下列系统记录的。对于质谱的测量，系统由Micromass Platform II分光计：正模式的ES Ionization (质量范围：150-1200amu)组成。同时的色谱分析分离是使用下列HPLC系统实现的：ESIndustries Chromegabond WR C-18 3u 120
(3.2x 30mm)柱筒；移动相A：水(0.02％TFA)和相B：乙腈(0.02％TFA)；梯度10％B至90％B，在3分钟内；1分钟的平衡时间；2mL/分钟的流量。
除非另外指出，化合物由HPLC方法A纯化。
HPLC方法A：
将要求纯化的样品由使用Waters 600LC泵，Waters Xterra C18柱(5μm，19mm x 50mm)和Micromass ZQ质谱仪，以正离子电雾化电离模式运行的Waters质量引导纯化系统纯化。以梯度使用移动相A(0.1％甲酸水溶液)和B(0.1％甲酸的乙腈溶液)；在7mins内5％B至30％B，保持1min，流量为20mL/min。其中甲酸被三氟乙酸代替的梯度也可以；不使用酸改性剂的梯度也可以。
使用Mettler-Toledo Multigram系统，采用下面的典型条件进行超临界流体色谱分离：100巴，30℃，2.0mL/min洗脱的12mm Diacel OD柱，其用40％MeOH或适宜时的其它百分比洗脱，到超临界流体CO2中的具体化合物。在具有碱性氨基的分析物的情况下，将0.2％异丙胺加入到甲醇改性剂中。
简写名单
| DCE | 1，2-二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIPEA | 二异丙基乙胺 |
| DME | 二甲氧基乙烷 |
| DMF | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| FCC | 快速柱色谱 |
| HPLC | 高压色谱 |
| MeOH | 甲醇 |
| MW | 微波 |
| NaHCO3 | 碳酸氢钠 |
| NIS | N-碘琥珀酰亚胺 |
| NJP | 1-甲基-2-吡咯烷酮 |
| (PdCl2(dppf)) | [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) |
| rt | 室温 |
| TEA | 三乙胺 |
| THF | 四氢呋喃 |
| TBDMS | 叔-丁基二甲基甲硅烷基 |
实施例1
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮
向3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-戊二酸酐(4.36g，17.8mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中，加入1，2-双-(4-氯-苯基)-1，2-二胺(5g，17.8mmol)并且于110℃搅拌4hrs。
在减压下除去溶剂。将剩余物用EtOAc稀释。将pH用饱和NaHCO3调节至碱性，并且分离水相。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。
FCC(5％MeOH/EtOAc)提供1，为固体(1.02g，收率16％)
1H NMR(CDCl3)：δ7.33(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.05(d，2H)，6.95(d，2H)，6.64(d，2H)，5.96(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.60(d，1H)，5.37(dd，1H)，4.89(brs，1H)。
用于制备1的同类物的通用方法：方法A
向1(50mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的溶液中，加入(0.1mL，0.6mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)，接着加入乙酰氯，异氰酸酯或磺酰氯(80μL，或如果是固体，80mg)，并且于rt搅拌过夜。
将反应物用EtOAc(6mL)稀释，用水(3mL)洗涤，并且在减压下干燥。
制备型HPLC提供标题化合物。
实施例2
外消旋-5-[-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氰基-4-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为540.07；预期的质量为539。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例3
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；化合物是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氰基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为521.99；预期的质量为521。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例4
外消旋-4-[-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-氰基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为521.91；预期的质量为521。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例5
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为514.92；预期的质量为514。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例6
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2，4-二氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为533.08；预期的质量为532。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例7
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2，5-二甲氧基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为557.09；预期的质量为556.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例8
外消旋-顺式-1-(2-氯-苯甲酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氯苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为495.11；预期的质量为494。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例9
外消旋-顺式-1-(2-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氯苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为531.06；预期的质量为530。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示90.55％的纯度。
实施例10
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(噻吩-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-噻吩磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为503.06；预期的质量为502。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例11
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为501.09；预期的质量为500。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例12
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为515.15；预期的质量为514。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例13
外消旋-顺式-1-苯磺酰基-外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为497.15；预期的质量为496。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示93.66％的纯度。
实施例14
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2，6-二氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为533.06；预期的质量为532。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例15
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(噻吩-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与噻吩-2-磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为503.04；预期的质量为502。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例16
外消旋-顺式-1-(3-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯-2-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为549.03；预期的质量为548。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例17
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氟-5-甲基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为529.07；预期的质量为528。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例18
外消旋-1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氯-4-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为549.04；预期的质量为548。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例19
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-甲氧基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为527.14；预期的质量为526.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示94.09％的纯度。
实施例20
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与间-甲苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为511.08；预期的质量为510.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例21
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-甲氧基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为527.07；预期的质量为526.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例22
外消旋-顺式-1-(5-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与5-氯-2-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为549.06；预期的质量为548。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例23
外消旋-顺式-1-(4-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-氯-2-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为549.04；预期的质量为548。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例24
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3，4-二氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为533.05；预期的质量为532。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示94.77％的纯度。
实施例25
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯磺酰基-苯甲酸甲酯反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为554.9；预期的质量为554。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示91.42％的纯度。
实施例26
外消旋-顺式-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与5-氯-甲氧基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为561.04；预期的质量为560。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例27
外消旋-顺式-1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为531.05；预期的质量为530。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示89.59％的纯度。
实施例28
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为515.12；预期的质量为514。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示50.76％的纯度。
实施例29
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与邻-甲苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为511.07；预期的质量为510.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例30
外消旋-顺式-1-(4-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-氯苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为531.05；预期的质量为530。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示74.86％的纯度。
实施例31
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氟苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为479.18；预期的质量为478.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例32
外消旋-顺式-1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯-4-氟苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为549.05；预期的质量为548。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示93.31％的纯度。
实施例33
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-氟-2-甲基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为529.06；预期的质量为528。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例34
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与5-氟-2-甲基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为529.06；预期的质量为528。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例35
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-甲氧基苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为491.21；预期的质量为490.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例36
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为581；预期的质量为580。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例37
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-异丁酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与异丁酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为427.2；预期的质量为426.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例38
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-环丙烷磺酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与环丙烷磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为461.16；预期的质量为460。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例39
外消旋-顺式-1-(3-氯-苯甲酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为495.11；预期的质量为494。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例40
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-(三氟甲氧基)苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为581.01；预期的质量为580。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例41
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氟苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为479.19；预期的质量为478.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例42
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与(2，5-二甲氧基苯基乙酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为535.21；预期的质量为534.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例43
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(呋喃-2-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-呋喃酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为451.17；预期的质量为450.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例44
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-甲氧基苯甲酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为491.17；预期的质量为490.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例45
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-环戊烷羰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与环戊烷碳酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为453.23；预期的质量为452.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例46
外消旋-顺式-1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氯-2-甲基苯磺酰氯的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为545.04；预期的质量为544。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例47
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮
方法B：向外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(实施例8)(569mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)和DCM(10mL)中的溶液中，加入N-碘琥珀酰亚胺(NIS)(373mg，1.7mmol)并且于rt搅拌4hrs。
在减压下除去溶剂，将剩余物与50％EtOAc/己烷一起研磨，过滤并且将剩余物用己烷洗涤两次。真空干燥4hrs。(504mg，71％收率)。
1H NMR(CDCL3)：δ7.95(d，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.31-7.23(m，2H)，7.07(d，2H)，7.02(d，2H)，6.79(d，2H)，6.58(m，2H)，6.33(d，1H)，5.86(d，1H)，5.75(d，1H)。
实施例48
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈
标题化合物是根据通用方法B，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与NIS的反应制备的。
1H NMR(CDCL3)：δ8.07(d，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.10-7.05(m，4H)，6.81(m，2H)，6.59(d，1H)，6.52(m，2H)，5.72(d，1H)，5.27(d，1H)。
实施例49
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯
标题化合物是根据通用方法B，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与NIS的反应制备的。
1H NMR(CDCl3)：δ8.36-8.32(m，2H)，8.04(d，1H)，7.91(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.05(m，4H)，6.81(d，2H)，6.63(d，1H)，6.50(d，2H)，5.67(d，1H)，5.24(d，1H)，3.98(s，3H)。
方法C：在可密封的管中，向碘(0.094mmol，1equiv.)在THF(2mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.028mmol，0.3equiv.)，接着加入DIPEA(1.4mmol，15equiv.)和胺(0.468mmol，5equiv.)。在反应管中，加入50psi一氧化碳，并且于65℃加热1小时。
在减压下除去溶剂。制备型HPLC提供标题化合物。
实施例50
外消旋-顺式-6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与N-乙酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为669.13；预期的质量为668。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例51
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-[2-(哌嗪-1-基)-乙酰基]吗啉的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为754.3；预期的质量为753。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例52
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与吗啉的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为627.86；预期的质量为627。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示89％的纯度。
实施例53
N-(2-{4-[外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-甲磺酰胺是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-甲磺酰胺的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为748.2；预期的质量为747。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例54
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为740.3；预期的质量为739。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例55
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为747.12；预期的质量为746。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例56
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与N-甲基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为640.96；预期的质量为640。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例57
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-乙磺酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为719.18；预期的质量为718。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示88％的纯度。
实施例58
1-[外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-2-[4-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙烷-1，2-二酮是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-(3-甲磺酰基-丙基)-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为775.23；预期的质量为774。如由UV214nM测量的，LC/MS指示82％的纯度。
实施例59
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与甲醇的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为572.93；预期的质量为572。如由UV214nM测量的，LC/MS指示92％的纯度。
实施例60
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-5-氧代-1，2，3，5-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲基酰胺是根据通用方法C，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-碘-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与甲基胺的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为571.9；预期的质量为571。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例61
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与吗啉的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为668.38；预期的质量为667。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例62
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为794.14；预期的质量为793。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例63
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与N-甲基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为681.02；预期的质量为680。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例64
外消旋-3-[顺式-6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与N-乙酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为709.03；预期的质量为708。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例65
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与1-乙磺酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为759.11；预期的质量为758。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例66
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯与1-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为761.25；预期的质量为760。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例67
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苄腈是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与1-吗啉-4-基-2-哌嗪-1-基-乙酮的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为747.1；预期的质量为746。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例68
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与吗啉的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为635.03；预期的质量为634。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例69
外消旋-3-[(6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与N-乙酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为676.1；预期的质量为675。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例70
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-6-[4-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苄腈是根据通用方法C，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与3，3，3-三氟-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为744.17；预期的质量为743。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例71
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮
步骤1：外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮的制备：
向在冰浴中冷却的外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(3.012g，8.44mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，加入DIPEA(3.12g，4.2mL，25.31mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)，接着加入乙酰氯(1.325g，1.2mL，16.87mmol)。将反应物于rt搅拌4hrs。
加入MeOH(10mL)，以猝灭反应。在减压下除去溶剂。
FCC(10％MeOH/DCM)提供外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮，为固体(3.0g，收率89％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(dd，1H)，7.12(d，2H)，7.09(d，1H)，7.04(m，2H)，6.79(d，2H)，6.63(m，2H)，6.24(d，1H)，5.95(d，1H)，5.68(d，1H)，1.96(s，3H)。
步骤2：外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮的制备
向外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(3.0g，7.52mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入NIS(2.0g，9.02mmol)并且于rt搅拌3hrs。
在减压下除去溶剂。
FCC(5％MeOH/DCM)提供褐色固体。(2.6g，收率66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.04(d，1H)，7.11(d，2H)，7.01(m，2H)，6.98(d，1H)，6.78(d，2H)，6.35(m，2H)，5.99(d，1H)，5.71(d，1H)，1.93(s，3H)。
方法D：向外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-乙酰基-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮(45mg，0.086mmol)在DME(2mL)、硼酸(80mg)和Cs2CO3(100mg)中的溶液中，加入PdCl2(dppf)(10mg)，并且于60℃加热1小时。
将反应物用EtOAc(6mL)稀释，用水(3mL)洗涤，在减压下干燥。
制备型HPLC提供标题化合物。
实施例72
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3，4-二甲氧基苯基硼酸反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为535.16；预期的质量为534.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例73
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与4-(甲基磺酰基)苯基硼酸的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为553.09；预期的质量为552.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例74
外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-(甲基磺酰基)苯基硼酸的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为553.11；预期的质量为552.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例75
外消旋-顺式-1-乙酰基-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外消旋-顺式-1-乙酰基-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与1-苄基-1H-吡唑-4-硼酸的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS (M+H)表征，其中测得质量为555.17；预期的质量为554.1。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例76
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-(甲基磺酰基)苯基硼酸的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为669.0；预期的质量为668。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例77
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(2-甲基-丙烯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法D，通过外旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2，2-二甲基乙烯基硼酸的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为569.06；预期的质量为568。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例78
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈
标题化合物是根据通用方法D，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-6-碘-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与2，2-二甲基乙烯基硼酸的反应制备的。该化合物由FCC(2.5％MeOH/DCM)分离。预期的产物由1H NMR表征。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02-7.95(m，3H)，7.69(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.10-7.03(m，4H)，6.84(d，2H)，6.75(d，1H)，6.52(d，2H)，6.08(s，1H)，5.71(d，1H)，5.24(d，1H)，1.86(s，3H)，1.83(s，3H)。
实施例79
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-甲酰基-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈
向于-78℃冷却的外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(2-甲基-丙烯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈(134mg，0.24mmol)在10％DCM的甲醇溶液(20mL)中，加入2mg作为染料的SudanIII。
使O3流通过该溶液，直到Sudan III褪色。使N2鼓泡3分钟，以除去过量的O3。加入吡啶(0.3mL)和二甲硫醚(1.5mL)并且于-4℃贮存过夜。
在减压下除去溶剂。
FCC(5％MeOH/DCM)提供油状物。(103mg，收率81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.05(s，1H)，8.25(d，1H)，7.98-7.91(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.11-7.08(m，4H)，6.87(d，1H)，6.75(m，2H)，6.59(m，2H)，5.86(d，1H)，5.49(d，1H)。
方法E：向下面所示的醛(35mg，0.064mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入胺(5equiv.)，接着加入AcOH(10μL)，并且搅拌5分钟。加入NaCNBH3(3equiv.)，并且搅拌1小时。将反应物用EtOAc(200mL)稀释，用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤；将滤液在减压下浓缩，得到油状物。
制备型HPLC提供标题化合物。
实施例80
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-吗啉-4-基甲基-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈是根据通用方法E，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-甲酰基-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与吗啉的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为621.06；预期的质量为620。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例81
外消旋-3-[顺式-6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈是根据通用方法E，通过外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-甲酰基-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈与N-乙酰基-哌嗪的反应制备的。该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为662.12；预期的质量为66l。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
实施例82
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸
向外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯(62mg，0.112mmol)在THF(5mL)中的溶液中，加入2N NaOH溶液(112μl，2equiv.)，并且于rt搅拌过夜。
由HPLC，原料消耗掉。加入2N HCl溶液(150μl)，以猝灭反应。将反应物在减压下浓缩至干燥。
该化合物由制备型HPLC分离。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为540.96；预期的质量为540。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。
方法F：对映体纯同类物的分离和离析
如由实验方法部分开始描述的，使用超临界流体色谱，将外消旋混合物解析成单一对映异构体。
实施例83
单一对映异构体：实施例3中产生的外消旋混合物的第一洗脱对映异构体
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈首先根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氰基-苯磺酰氯的反应制备。外消旋混合物由制备型HPLC纯化。然后将混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且将33mg的量注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第一洗脱化合物作为实施例83收集。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为521.89；预期的质量为521。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。[α]D-183(c 1.0，DMSO)
实施例84和实施例85
单一对映异构体：实施例2中产生的外消旋混合物的第一和第二洗脱对映异构体
5-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈的两种对映异构体(实施例84和85)首先根据通用方法A，通过外消旋的顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与3-氰基-4-氟苯磺酰氯的反应制备的。通过如下方法分离化合物：溶解于DMSO中，并且注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。第二洗脱化合物为实施例84，5-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈；预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为539.8；预期的质量为539。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。[α]D+109.0(c 1.0，DMSO)。第一洗脱的化合物是实施例85，5-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈。
实施例86
单一对映异构体：实施例5的第一洗脱物
2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮首先根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氟苯磺酰氯反应制备。该外消旋混合物然后通过制备型HPLC纯化，然后将混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第一洗脱产物作为实施例86收集，并且由LC/MS (M+H)表征，其中测得质量为514.9；预期的质量为514。如由UV214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。[α]D-118.0(c 1.0，DMSO)
实施例87
单一对映异构体：实施例5得到的外消旋混合物的第二洗脱化合物
2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮是根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氟苯磺酰氯的反应制备的。外消旋混合物由制备型HPLC纯化。然后将混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且将33mg的量注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第二洗脱化合物作为实施例87收集。
实施例88
单一对映异构体：实施例8得到的外消旋混合物的第一洗脱化合物
1-(2-氯-苯甲酰基)2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮首先根据通用方法A，通过外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮与2-氯苯甲酰氯制备。外消旋混合物由制备型HPLC纯化。然后将混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且将33mg的量注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH70ml/mn 220nM)上。将第一洗脱化合物作为实施例88收集。[α]D-80.6(c3.5，DMSO)
实施例89
单一对映异构体：实施例50得到的外消旋混合物的第一洗脱化合物
6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮通过拆分实施例45的外消旋混合物得到。然后将混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且将33mg的量注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH70ml/mn 220nM)上。将第一洗脱化合物作为实施例89收集。
实施例90
单一对映异构体：实施例50得到的外消旋混合物的第二洗脱化合物
6-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮通过SFC色谱得到。将实施例50的混合物通过如下方法分离成对映异构体：溶解于DMSO中，并且将33mg的量注射到制备型SFC (Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第二洗脱化合物作为实施例90收集。
实施例91
单一对映异构体：实施例68得到的外消旋混合物的第二洗脱化合物
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈。该化合物通过如下方法分离：将实施例68的外消旋混合物溶解于DMSO中，并且注射到制备型SFC(Daicel OD 3X25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第二洗脱产物作为实施例91收集。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为634.9；预期的质量为634。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。[α]D-18.0(c 1.0，DMSO)
实施例92
单一对映异构体：实施例68的第一洗脱物
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈。该化合物通过如下方法分离：将实施例68溶解于DMSO中，并且注射到制备型SFC(Daicel OD 3X 25cm 35％MeOH 70ml/mn 220nM)上。将第一洗脱产物作为实施例92收集。预期的产物由LC/MS(M+H)表征，其中测得质量为634.9；预期的质量为634。如由UV 214nM测量的，LC/MS指示100％的纯度。观察到没有旋光。
实施例93
体外活性试验
由HTRF(均相时间分辨荧光)试验，测量化合物抑制p53和MDM2蛋白之间相互作用的能力，在HTRF(均相时间分辨荧光)试验中，重组GST-标记的MDM2结合到肽上，所述的肽类似于p53的MDM2-相互作用区(Lane等)。GST-MDM2蛋白和p53-肽(在其N-末端上生物素酰化)的结合是由在铕(Eu)-标记的抗-GST抗体和链酶抗生物素-结合的别藻蓝蛋白(APC)之间的FRET(荧光共振能量传递)记录的。
在总容积为40μL，容纳有：90nM生物素酰化肽，160ng/mlGST-MDM2，20nM链酶抗生物素-APC (PerkinElmerWallac)，2nM Eu-标记的抗-GST-抗体(PerkinElmerWallac)，0.2％牛血清清蛋白(BSA)，1mM二硫苏糖醇(DTT)和20mM Tris-硼酸盐盐水(TBS)缓冲液的黑色平底384-孔板(Costar)中，如下进行测试：将10μL在反应缓冲液中的GST-MDM2(640ng/ml工作溶液)加入到每个孔中。将10μL稀释的化合物(在反应缓冲液中以1∶5稀释)加入到每个孔中，通过振动混合。将20μL在反应缓冲液中的生物素酰化p53肽(180nM工作溶液)加入到每个孔中，并且在振动器上混合。于37℃温育1h。加入20μL在含有0.2％BSA的TBS缓冲液中的链酶抗生物素-APC和Eu-抗-GST抗体混合物(6nMEu-抗-GST和60nM链酶抗生物素-APC工作溶液)，于室温振动30分钟，并且使用能够TRF的板读数器于665和615nm(Victor 5，PerkinElmerWallac)读数。如果没有指定，试剂购自Sigma Chemical Co.。
显示本发明的各个主题化合物的生物活性的各个IC50在约0.400μM至约5μM范围内。对于一些实施例的具体数据如下：
| 实施例号 | 结构名称 | IC50值(μM) |
| 实施例62 | 外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯 | 0.47 |
| 实施例63 | 外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯 | 0.46 |
| 实施例66 | 外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯 | 0.67 |
| 实施例10 | 外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(噻吩-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮 | 0.71 |
| 实施例51 | 外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮 | 0.71 |
| 实施例82 | 外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸 | 0.77 |
| 实施例84 | 5-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈(第二洗脱) | 0.5 |
| 实施例85 | 5-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈(第一洗脱) | 0.22 |
| 实施例91 | 3-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈(第二洗脱) | 1.6 |
| 实施例92 | 3-[(2R*，3S*)-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈(第一洗脱) | 0.69 |
Claims (16)
1.式1化合物
其中
Y1和Y2独立地为：卤素；
X为：-SO2；
R1选自：氢，和C＝OR3，其中R3是杂环或取代的杂环；
R2选自：取代或未取代的芳基或杂芳基；
其中“杂环”表示取代或未取代的5至8元单或双环的芳族或非芳族烃，
其中1至3个碳原子被选自氮、氧或硫原子中的杂原子代替；
“芳基”表示一价单环或双环6-10元芳族碳环烃基；
“杂芳基”是指含有至多两个环的芳族杂环体系；
“取代的芳基或杂芳基”和“取代的杂环”中的取代基选自：卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，羧基，羧基C1-6烷氧基和CN，
及其药用盐和酯，
其中“药用酯”是指常规酯化的带有羧基的通式I化合物，该酯类保留了通
式1化合物的生物有效性和特性且在体内被裂解成相应的活性羧酸。
2.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2是-Cl或-Br。
3.权利要求1所述的化合物，其中Y1和Y2是-Cl。
4.权利要求2所述的化合物，其中R2是被卤素和CN二取代的芳基。
5.权利要求3所述的化合物，其中R2是被羧基C1-6烷氧基单取代的芳基。
6.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-5-[-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈；
3-2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
5-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-2-氟-苄腈；
2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-4-[-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；和
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，5-二甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
7.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-顺式-1-(2-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(噻吩-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-苯磺酰基-外消旋-顺式-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(噻吩-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(3-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-5-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮和
外消旋-1-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
8.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-3-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(5-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(4-氯-2-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-顺式-1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(3-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮，和
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
9.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(4-氯-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-1-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；和
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
10.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；和
外消旋-顺式-1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰基)-2，3-双-(4-氯-苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
11.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-2，3-二氢-6-碘-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(吗啉-4-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮；和
外消旋-顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苯磺酰基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-酮。
12.化合物，所述的化合物选自：
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸甲酯；和
外消旋-3-{顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苯甲酸甲酯。
13.权利要求1的化合物，所述的化合物选自：
3-{(2R，3S)-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基}-苄腈；
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；
3-[2R*，3S*-双-(4-氯-苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苄腈；和
外消旋-3-[顺式-2，3-双-(4-氯-苯基)-5-氧代-2，3-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡啶-1-磺酰基]-苯甲酸。
14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至13中任何一项的式1化合物。
15.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或控制实体瘤。
16.根据权利要求15的应用，其中所述实体瘤为乳腺、结肠、肺或前列腺肿瘤。
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