JP2009527515A - 新規のピリジン−３−アミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
Figure 2009527515

のｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの新規のインヒビター、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰキナーゼ）の新規インヒビターに関する。
ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、膜シグナルを遺伝子発現応答に翻訳する進化的に保存された酵素である。哺乳動物において、４種のＭＡＰＫファミリー：細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）、Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ１／２／３）、ｐ３８タンパク質（アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ）およびＥＲＫ５が分類され得る。これらのタンパク質の調節は、ＭＡＰＫ、ＭＡＰＫキナーゼおよびＭＡＰＫキナーゼキナーゼからなる３段階カスケードにより行われる。
ｐ３８ＭＡＰＫは、当初、ＴＮＦαおよび他のサイトカインの産生をもたらすシグナル伝達経路において中心的役割を果たす、ＣＳＡＩＤ（サイトカイン抑制性抗炎症剤）の標的として同定された（Lee et al, 1984）。ｐ３８は、ストレスおよび炎症促進性刺激に応答して、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４、またはＭＫＫ６の何れかによるＴｈｒおよびＴｙｒのリン酸化により活性化される（Kyriakis and Avruch, 2001）。言い換えると、ｐ３８は、そのエフェクター、すなわちタンパク質キナーゼホスファターゼおよび転写因子、例えばＡＴＦ−２、ＭＥＦ２、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＳＫ１／２またはＭＮＫ１／２のＳｅｒおよびＴｈｒ残基をリン酸化する。まとめると、この活性カスケードは、４つの異なる機序：転写因子活性化；ｍＲＮＡ安定化；ｍＲＮＡ翻訳；および、クロマチンのＮＦ−ｋＢ結合部位でのヒストンリン酸化を介して遺伝子発現の制御をもたらす（Shi and Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001）。
別個の遺伝子によりコード化される４種の異なるｐ３８異性体：ｐ３８アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタが存在し、それぞれが、異なる組織発現パターンを示す。ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルによる評価によれば（Beardmore et al, 2005; Wang et al, 1997）、ｐ３８アルファおよびベータは普遍的に発現しており、ｐ３８ベータはＣＮＳ組織（脳、皮質、小脳、海馬など）により多く発現している。ｐ３８ガンマは骨格筋でより優勢に発現しており、ｐ３８デルタは心臓、腎臓、肺および副腎に主に局在する。細胞レベルでは、ｐ３８アルファおよびデルタは、免疫細胞（単球、マクロファージ、好中球およびＴ細胞）に最も多い異性体であることが分かる（Hale et al, 1999）。ｐ３８アルファ／ベータ特異的インヒビターを用いる薬理学的阻害ならびに遺伝子ターゲティング研究は、ｐ３８アルファが、恐らくその下流の基質であるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を介する炎症性応答を制御する異性体であることを示す（Kotlyarov et al, 1999）。同様に、この異性体は、ｐ３８アルファＫＯ（ノックアウト）マウスが胎盤機能不全および血管障害のため１２．５日胚で死亡し（Allen et al, 2000; Tamura et al, 2000; Adams et al, 2000）、ＭＫＫ３／ＭＫＫ６二重ＫＯマウスでもその表現型が再現される（Brancho et al, 2003）ため、初期胚発生に必要である。対照的に、ｐ３８ベータ、ガンマおよびデルタノックアウトマウスは、発達不全を何ら示さない（Beardmore et al 2005; Sabio et al, 2005）。ｐ３８ベータＫＯマウスは、炎症促進性刺激（ＬＰＳ）に対して野生型対照と同様の応答を示し、この異性体が、炎症において役割を有さないことが示される（Beardmore et al 2005）。
ｐ３８ＭＡＰＫ経路の炎症への貢献は、ｐ３８インヒビターの異なる化学種を用いてインビトロおよびインビボの両方で研究されている（Pargellis and Regan, 2003; Kumar et al, 2003）。実際に、最も汎用されているインヒビター分子であるＳＢ２０３５８０は、二重ｐ３８アルファ／ベータインヒビターである。ｐ３８の阻害は、ＰＢＭＣ、全血またはヒト単球細胞株ＴＨＰ−１において、ＴＮＦ−アルファならびに他の炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８などの放出をなくす。
ＴＮＦアルファ産生におけるｐ３８の関与のため、ｐ３８のインヒビターは、ＴＮＦアルファが病態生理学的役割を有する疾患の動物モデルにおいて試験されている。ｐ３８阻害は、マウスのコラーゲン誘発性関節炎およびラットのアジュバント誘発性関節炎の重症度を低下する（Pargellis and Regan, 2003）。さらに、ｐ３８インヒビターはまた、恐らく破骨細胞の分化にｐ３８ＭＡＰＫが関与しているため、関節炎の動物モデルにおいて骨吸収を改善する。ｐ３８阻害は、クローン病のマウスモデルにおいて炎症性応答を低減し、ヒトクローン病患者生検においてＴＮＦアルファ産生を減少する（Hollenbach et al 2005; Waetzig et al, 2002）。好中球によってｐ３８経路が独占的に用いられるため、ｐ３８はまた、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の標的としても見なされている（Nick et al, 2002）。ｐ３８阻害は、好中球増加、炎症性サイトカイン、ＭＭＰ−９および肺線維症を減少する（Underwood et al, 2000）。Ｘ線照射の皮膚モデルにおいて、ｐ３８の阻害は、アポトーシスおよび炎症性応答を阻止することにより急性紫外線被爆から表皮を保護する（Hildesheim et al, 2004）。ｐ３８阻害はまた、骨髄異形成症候群の患者由来の骨髄における造血疾患を回復に向かわせ、ここでＴＮＦアルファの過剰産生が病態生理学的役割を有する（Katsoulidis et al, 2005）。
造血器悪性腫瘍において、研究により、ｐ３８インヒビターが、骨髄間質細胞におけるＩＬ−６およびＶＥＧＦの産生を阻害することにより多発性骨髄腫細胞の増殖を阻止し得ることが示されている（Hideshima et al, 2002）。
ｐ３８は、アポトーシス、線維症および細胞肥大のような重要な細胞機序に関係しており、それは心臓および血管病理学に共通している。ｐ３８の薬理学的阻害は、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、慢性心不全および心筋梗塞後リモデリングの改善に有用であることが証明されている（See et al, 2004）。
ｐ３８の実験的阻害は、グリア細胞によるＣＯＸ−２発現およびＴＮＦアルファ産生に依存するニューロパシーの動物モデルにおいて疼痛を減少させるのに有効であることが報告されている（Schafers et al, 2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004）。
故に、本発明の化合物は、過剰または無調節の炎症促進性サイトカイン産生により引き起こされる状態、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物における過剰または無調節のＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８産生により引き起こされる状態を含む、ｐ３８キナーゼが役割を果たす何らかの疾患または障害の予防または処置において有用であり得る。本発明は、そのような使用、およびかかるサイトカイン仲介疾患または障害を処置するための医薬の製造のための該化合物の使用を意図する。さらに、本発明は、何れかのかかる疾患または障害の処置のためにヒトに対して有効量のｐ３８インヒビターを投与することを意図する。
ｐ３８キナーゼが、直接的に、またはサイトカインであるＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−８を含む炎症促進性サイトカインを介して役割を果たす疾患または障害には、自己免疫性疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、新生物障害、神経変性障害、ウイルス性疾患、感染症、心血管疾患、血管形成関連障害および疼痛関連障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る自己免疫性疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、線維筋痛症、潰瘍性大腸炎およびクローン疾患のような炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス疾患、溶血性貧血、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、自己免疫性慢性活動性肝炎、重症筋無力症、またはアジソン疾患が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、サルコイドーシス、痛風、発熱症（pyresis）、移植拒絶、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る心血管疾患には、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、うっ血性心不全、心筋症、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、脈管炎および再狭窄が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る骨破壊障害には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る新生物障害には、カポジ肉腫のような固形腫瘍、転移性黒色腫、ならびに急性または慢性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような造血器悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る神経変性疾患には、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性傷害により引き起こされる神経変性疾患、またはハンチントン病が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得るウイルス性疾患には、急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染、エプスタイン・バー感染、ＣＭＶ網膜炎、ＳＡＲＳ、またはトリインフルエンザＡ感染が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、または脳性マラリアが含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る血管形成関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る疼痛関連障害には、神経障害性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後または三叉神経痛）、癌関連疼痛、慢性疼痛（例えば、腰痛症候群）、および炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
予防または処置され得る他の混合型疾患または障害には、骨髄異形成症候群、カヘキシー、子宮内膜症、日焼けのような急性皮膚傷害、および創傷治癒が含まれるが、これらに限定されない。
ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により仲介される生理的効果に照らして、近年、いくつかの化合物が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症、多発性骨髄腫の処置または予防のために開示されている。例えば、ＷＯ９９／０１４４９、ＷＯ００／６３２０４、ＷＯ０１／０１９８６、ＷＯ０１／２９０４２、ＷＯ０２／０４６１８４、ＷＯ０２／０５８６９５、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＷＯ０３／００８４１３、ＷＯ０３／０３３５０２、ＷＯ０３／０８７０８７、ＷＯ０３／０９７０６２、ＷＯ０３／１０３５９０、ＷＯ２００４／０１０９９５、ＷＯ２００４／０１４９００、ＷＯ２００４／０２０４３８、ＷＯ２００４／０２０４４０、ＷＯ２００５／０１８６２４、ＷＯ２００５／０３２５５１、ＷＯ２００５／０７３２１９を参照のこと。
あるピリジン−３−アミン誘導体が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの新規の可能性のあるインヒビターであり、故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置のための医薬の製造のための該化合物の使用；および、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得る病状または疾患の処置法であって、本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む方法を提供することである。
故に、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2009527515
［式中、
Ｒ１は、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”’）Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〈ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であるか、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一体となって、非芳香族性ヘテロ環式基を形成する。〉からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、非芳香族性ヘテロ環式基および炭素環式基からなる群から選択される環式基〔該環式基は、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”’）Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”｛ここで、Ｒ’およびＲ”’は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ”は、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｇ〈式中、ｎは１ないし３の整数であり；Ｙは、直接結合、−Ｏ−および−ＮＲＩＶ−（ここで、ＲＩＶは、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）からなる群から選択され；Ｇは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはそれ自身の窒素原子を介してＹと結合する非芳香族性窒素含有ヘテロ環式環である。〉の基であるか、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一体となって、非芳香族性ヘテロ環式基を形成する。｝からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい。〕であり；
ｘは、０または１である。］
で示される新規ピリジン−３−アミン誘導体、およびその薬学的に許容される塩に関する。
誤解を避けるため、上記式の化合物において、ｘが０であるとき、式（Ｉ）の化合物は３−アミノ−ピリジン−４−イルケトンであり、ｘが１であるとき、該化合物は３−アミノ−１−オキシド−ピリジン−４−イルケトンであることを明確にする。
本明細書で用いる「低級アルキル」なる用語は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。該アルキル基の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ｉｓｏペンチル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ならびにイソ−ヘキシルラジカルが含まれる。
本明細書で用いる「低級アルコキシ」なる用語は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子のアルキル部分をそれぞれ有する、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。該アルコキシ基の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
好ましいアルコキシラジカルには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシまたは２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。
本明細書で用いる「低級アルキルチオ」なる用語は、１個ないし８個、好ましくは１個ないし６個、より好ましくは１個ないし４個の炭素原子の、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。該アルキルチオ基の置換基は、ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される。
好ましい所望により置換されていてよいアルキルチオラジカルには、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオまたは２−ヒドロキシプロピルチオが含まれる。
本明細書で用いる「環式基」なる用語は、他に特記されない限り、炭素環式およびヘテロ環式ラジカルを包含する。該環式ラジカルは、１個以上の環を含み得る。炭素環式ラジカルは、芳香族性または脂環式ラジカル、例えばシクロアルキルラジカルであり得る。ヘテロ環式ラジカルはまた、ヘテロアリールラジカルを包含する。
本明細書で用いる「芳香族性基」なる用語は、典型的に、５員ないし１４員の芳香環系、例えばＯ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよい５員または６員環を包含する。該ラジカルは、ヘテロ原子を含まないとき、アリールラジカルであり、少なくとも１個のヘテロ原子を含むとき、ヘテロアリールラジカルである。芳香族性ラジカルは、フェニルもしくはピリジルのような単環式、またはナフチルもしくはキノリルのような多環式であり得る。芳香族性ラジカルまたは部分が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる「アリールラジカル」なる用語は、典型的に、フェニルもしくはナフチル、アントラニルもしくはフェナントリルのようなＣ５−Ｃ１４単環式または多環式アリールラジカルを包含する。フェニルが好ましい。アリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる「ヘテロアリールラジカル」なる用語は、典型的に、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員ないし１４員の環系を包含する。ヘテロアリールラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。
例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドーリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニルおよびピラゾリルラジカルが含まれる。ピリジル、チエニル、フラニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノリルラジカルが好ましい。
ヘテロアリールラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる「非芳香族性ヘテロ環式基」なる用語は、典型的に、非芳香族性、飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０炭素環式環、例えば５員、６員または７員のラジカルを包含し、ここで、１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の炭素原子、好ましくは１個または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置換される。飽和ヘテロシクリルラジカルが好ましい。ヘテロ環式ラジカルは、単環であるか、または２個以上の縮合環（少なくとも１個の環は、ヘテロ原子を含む。）であり得る。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
ヘテロ環式ラジカルの例には、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル（cromanyl）、イソクロマニル（isocromanyl）、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび３−アザ−テトラヒドロフラニルが含まれる。ヘテロシクリルラジカルが２個以上の置換基を有するとき、該置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる、本発明の一般構造式に存在する原子、ラジカル、部分、鎖または環は、“所望により置換されていてよい”。このことは、これらの原子、ラジカル、部分、鎖または環が、非置換か、または１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基により何れかの位置で置換されていてよい（非置換の原子、ラジカル、部分、鎖または環に結合する水素原子を、化学的に許容される原子、ラジカル、部分、鎖または環により置換する。）ことを意味する。２個以上の置換基を有するとき、各置換基は、同一または異なっていてよい。
本明細書で用いる「ハロゲン原子」なる用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。用語「ハロ」を接頭語として用いるとき、それは同様の意味を有する。
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」なる用語は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸ほ両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
本発明の他の好ましい塩は、四級アンモニウム化合物であって、等価のアニオン（Ｘ−）が、Ｎ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、様々な無機酸のアニオン、例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、ホスフェート、または有機酸のアニオン、例えばアセテート、マレート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシナート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルフォネートおよびｐ−トルエンスルフォネートであり得る。Ｘ−は、好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、サルフェート、ニトレート、アセテート、マレート、オキサレート、スクシナートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルフォネートである。
本明細書で用いる、Ｎ−オキシドは、分子内に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、常用の酸化剤を用いて形成される。
本発明の好ましい化合物は、ｘが１である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい単環式アリールまたはヘテロアリール基である。
本発明の他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいフェニル基である。
本発明の他の態様において、Ｒ１は、非置換か、またはハロゲン原子、メチルおよびメトキシ基から選択される１個もしくは２個の基により置換されるフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ１は、１個または２個のハロゲン原子により置換され、最も好ましくは、塩素およびフッ素からなる群から選択される１個または２個の原子により置換される。
本発明の他の態様において、Ｒ２は、非置換の、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨもしくは式−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｇ〈式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され；ｎは１ないし３の整数であり；Ｙは、直接結合、−Ｏ−および−ＮＲＩＶ−（ここで、ＲＩＶは、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）からなる群から選択され；Ｇは、それ自身の窒素原子を介してＹと結合する非芳香族性窒素含有ヘテロ環式環である。〉からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基を有する５員ないし１０員の環式基である。
本発明の他の態様において、Ｒ２は、１個、２個または３個の置換基を有し、かかる置換基のうち少なくとも１個は、Ｒ２がそれを介してピリジン環に結合する炭素原子に対してオルト位である。
本発明のさらに他の態様において、Ｒ２は、環系の一部として窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の環式基である。
本発明のさらに他の態様において、Ｒ２は、フェニル、アントラニル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾチエニル（これらは全て、所望により置換されていてよい。）からなる群から選択される基である。
典型的に、Ｒ２は、非置換か、またはハロゲン原子、ならびにＣ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、モルホリニルエトキシ、メトキシエトキシ、［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル、［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル、および｛２−［（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基を有する環式基である。
さらに他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物｛ここで、Ｒ１は、塩素およびフッ素からなる群から独立して選択される１個または２個のハロゲン原子により置換されるフェニル基であり、Ｒ２は、塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されるフェニル基であり、かかる置換基のうち少なくとも１個が、Ｒ２がそれを介してピリジン環に結合する炭素原子に対してオルト位であり、ｘは、好ましくは１である。｝を意図する。
本発明の特定の個々の化合物は、下記である：
１．（３−アミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
２．（３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
３．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
４．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
５．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
６．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
７．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
８．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
９．［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
１０．［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
１１．（３−アミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１２．（３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１３．［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１４．［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１５．３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１６．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１７．｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１８．３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
１９．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２０．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２１．｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２２．｛３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
２３．［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２４．［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２５．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２６．［３−Ａアミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２７．［３−Ａアミノ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２８．［３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
２９．［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３０．［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３１．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３２．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３３．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３４．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３５．［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３６．［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３７．［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
３８．［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
３９．［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４０．［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４１．［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４２．［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
４３．［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４４．［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４５．［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４６．［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
４７．［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
４８．［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
４９．［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
５０．［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
５１．｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
５２．｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−オキシドピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
５３．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
５４．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
５５．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド
５６．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
５７．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンズアミド
５８．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルベンズアミド
５９．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
６０．４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
６１．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
６２．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
６３．（３−アミノ−３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６４．［３−アミノ−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６５．（３−アミノ−２，３’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６６．（３−アミノ−１−オキシド−２−ピリジン−３−イルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６７．［３−アミノ−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６８．［３−アミノ−１−オキシド−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
６９．［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７０．［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７１．（３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７２．（３−アミノ−２−シクロヘキシル−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７３．［３−アミノ−２−（１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７４．［３−アミノ−２−（１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７５．［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７６．［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
７７．［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７８．［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
７９．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
８０．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
８１．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８２．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８３．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８４．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８５．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８６．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８７．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８８．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
８９．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
９０．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
９１．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９２．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９３．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９４．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９５．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９６．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９７．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９８．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
９９．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
１００．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
１０１．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０２．［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０３．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０４．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０５．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０６．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０７．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０８．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１０９．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１１０．［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
１１１．［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１１２．［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
１１３．［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１１４．［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
１１５．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
１１６．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
１１７．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１１８．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１１９．［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２０．［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２１．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２２．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２３．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２４．［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
１２５．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
１２６．［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
１２７．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
１２８．［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
１２９．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
１３０．［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン。
そのなかでも特に興味のある化合物は、下記である：
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
｛３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−Ａアミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−オキシドピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンズアミド
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルベンズアミド
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
（３−アミノ−２−シクロヘキシル−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン。
本発明のさらなる特徴により、一般式（Ｉ）の化合物を、反応式１に示される合成スキームにより製造する。
Figure 2009527515
３−アミノピリジン（Ｘ）を、Ｅｔ３Ｎまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒またはジオキサンのようなエーテル溶媒を用いて、０℃ないし１１０℃の温度にて、ピバロイルクロライドのようなアシルクロライド（ＸＩ）と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る。
式（ＶＩＩ）の化合物を、可能ならば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタン−１，２−ジアミンのような共溶媒の存在下、−７８℃ないし室温の温度にて、式（ＶＩＩＩ）の化合物をヘキサン中ＢｕＬｉの溶液を用いてリチオ化し、その後、式（ＩＸ）の対応するアルデヒドを添加することにより得ることができる。
アルコール化合物（ＶＩＩ）を、ＣＨＣｌ３のようなハロゲン化溶媒中、室温ないし該溶媒の沸点までの温度で、二酸化マンガン、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、テトラプロピル−アンモニウムペルルテナートまたはクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤、好ましくは二酸化マンガンを用いて酸化させて式（ＶＩ）の化合物を得る。
その後、式（ＶＩ）の化合物のピバルアミド基を、５Ｎ ＨＣｌでの処理のような酸性条件下で、水−エタノール混合溶媒を用いて、１００℃ないし１５０℃の温度にて、加水分解して、式（Ｖ）のアミノピリジンを得る。
式（ＩＶ）のピリジン−Ｎ−オキシドを、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点までの温度にて、式（Ｖ）のアミノピリジンをオキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより得ることができる。
式（ＩＩ）の中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、６０℃ないし１４０℃の温度にて、そのままの式（ＩＶ）のピリジン−Ｎ−オキシドをホスホラスオキシブロマイドと反応させることにより得ることができる。
式（Ｉａ）の化合物を、式（ＩＩ）のブロモ誘導体を鈴木反応を用いて対応するボロン酸または式（ＩＩＩ）のボロン酸エステルとカップリングすることにより得ることができる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）。これらの反応を、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒により触媒することができる。
式（Ｉａ）の化合物のピリジン環の窒素原子を、基Ｒ１およびＲ２が、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、カルボン酸基、アミノアルキル鎖を含まないアミド基で置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性基であるとき、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点の温度にて、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して式（Ｉｂ）のピリジンオキシドを得ることができる。
Ｒ２が、アルキル基、アルコキシ基またはハロゲンによりｏ，ｏ’−二置換された芳香族性またはヘテロ芳香族性基である特定の場合において、式（ＩＩ）のブロモ誘導体を、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１−１’−ビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）のようなリガンドおよびリン酸カリウムのような塩基の存在下、トルエンのような溶媒中で、８０℃ないし１４０℃の温度にて、鈴木反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457）によりトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて対応するボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングすることにより、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
Ｒ２が、ｏ，ｏ’−ジフルオロ置換フェニル環である特定の場合において、上記ブロモ誘導体（ＩＩ）を、根岸反応（Negishi, E.−I.; Baba, S. J. Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596）により対応する１，３−ジフルオロベンゼンとカップリングして化合物（Ｉａ）を得ることが出来る。この反応において、最初の工程で、−７８℃にて、溶媒としてＴＨＦを用いて、ＢｕＬｉのような塩基で１，３−ジフルオロベンゼンを処理することによりそれをリチオ化し、その後、−５０℃にて、対応するオルガノリチウム誘導体を二塩化亜鉛で処理する金属交換反応工程を行い、最後に、得られたオルガノ亜鉛を、室温ないし溶媒の沸点の間の温度にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、式（ＩＩ）のブロモ誘導体とカップリングする。
Ｒ２が、所望によりアルキル基またはアルコキシ基により置換されていてよい炭素環またはヘテロ環である特定の場合において、上記式（ＩＩ）のブロモ誘導体を、マイクロ波照射下、密閉管中、１２０℃の温度にて、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）およびヨウ化銅（Ｉ）を用いて、溶媒としてＴＨＦを用いて、根岸カップリング反応により対応するオルガノ亜鉛とカップリングし得る。
Ｒ２が、モルホリノエトキシ基を含む他の基で置換されたフェニル環である特定の場合において、下記の反応式２の合成スキームを用いることができる。
Figure 2009527515
一つの別法において、式（ＩＩ）のブロモ誘導体を、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて、式（ＸＩＩ）のホウ素エステルと反応させて生成物（Ｉａ２）を得ることができる。
他の別法として、式（ＩＩ）のブロモ誘導体を、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）のホウ素エステルと反応させて生成物（ＸＩＶ）を得ることができる。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、０℃ないし溶媒の沸点の温度にて、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して対応するＮ−オキシド（ＸＶ）を得ることができる。最後に、このＮ−オキシド（ＸＶ）を、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＣＨ３ＣＮのような非プロトン性有機溶媒中、式（ＸＶ）のモルホリノ誘導体と反応させて所望の化合物（Ｉｂ２）を得る。
Ｒ２が、メトキシエトキシ基を含む他の基で置換されたフェニル環である特定の場合において、下記の反応式３の合成スキームを用いることができる。
Figure 2009527515
式（ＩＩ）のブロモ誘導体を、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦまたはＤＭＥのような非プロトン性有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下、８０℃ないし１４０℃の温度にて、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム触媒を用いて式（ＸＶＩＩ）のホウ素エステルとカップリングすることにより、化合物（Ｉａ３）を得る。
Ｒ２が、アミド基を含む他の基で置換されたフェニル環である特定の場合において、下記の反応式４の合成スキームを用いることができる。
Figure 2009527515
式（ＸＶＩＩＩ）の酸性化合物を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、対応するアミン（ＸＸ）と反応させて式（Ｉａ４）の化合物を得る。
アミノアルキル基を含まないアミドの場合について、生成物（Ｉａ４）を、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸で処理して対応するＮ−オキシド（Ｉｂ４）を得ることができる。
アミノアルキル基を含むアミドのとき、式（ＸＶＩＩＩ）の酸性化合物を、最初に、ＣＨ２Ｃｌ２のようなハロゲン化溶媒中、オキソン（登録商標）、モノペルオキシフタル酸マグネシウム・６水和物、過酸化水素またはメタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤、好ましくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して対応するＮ−オキシド（ＸＩＸ）を得て、その後、アミド化反応を、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）のようなアミド化試薬およびジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＭＦまたはＣＨ３ＣＮのような非プロトン性有機溶媒中、室温にて、中間体（ＸＩＸ）を対応するアミン（ＸＸ）と処理することにより行い、化合物（Ｉｂ４）を得る。
基Ｒ１およびＲ２が、上記の方法の条件下で化学反応を起こしやすいか、または該方法で反応しにくいとき、別法を有機合成化学法を用いて行うことができ、例えば官能基を保護し、最後に保護基を除去する。
式（Ｉ）のピリジン−３−アミン誘導体を、それ自体公知の方法で、薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに変換することができる。好ましい塩は、フマル酸、酒石酸、コハク酸または塩酸のような有機または無機酸で処理することにより得られる酸付加塩である。また、酸性基を有する式（Ｉ）のピリジン−３−アミン誘導体を、アルカリ金属水酸化物または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような有機塩基と反応させて薬理学的に許容される塩に変換することができる。そのようにして形成した酸またはアルカリ付加塩を、それ自体公知の方法を用いて適する薬学的に許容される対イオンに変換することができる。
生物学的試験
阻害アッセイ
酵素活性アッセイを、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．７５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４を含むアッセイ緩衝液全量５０μｌを用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（Corning, カタログ番号3686）中で行った。
様々な濃度の供試化合物またはビヒクル対照を、０．０５５μｇ／ｍｌのヒトｐ３８アルファ（ＳＡＰＫａ）酵素（University of Dundeeから入手）と共に１時間、予めインキュベートした。Ｋｍ値付近の濃度のビオチニル化ＡＴＦ２基質およびＡＴＰ（それぞれの最終濃度０．６２μＭおよび６０μＭ）の添加により反応を開始し、２５℃にて１時間放置した。検出試薬であるストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）と結合した抗リン酸化残基抗体の添加により、クリプテートとＸＬ６６５フルオロフォアが並列位（juxtaposition）を取り、結果として蛍光エネルギー移動（ＦＲＥＴ）が起こる。ＦＲＥＴ強度は、結合したクリプテート抗体の量に依存し、それは基質リン酸化の程度に比例する。ＦＲＥＴ強度をＶｉｃｔｏｒ ２Ｖ蛍光光度計を用いて測定した。
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＦＲＥＴ強度の５０％低下をもたらす供試化合物の濃度である。
機能的アッセイ
ＴＮＦα産生を阻害する化合物の活性を、ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１を用いる細胞アッセイにて測定した。この目的で、２×１０５細胞／ウェルを、組織培養処理した丸底９６ウェルプレートに、所望の試験濃度の化合物および最終濃度１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Sigma, L2630）を含むＲＰＭＩ（１０％ＦＣＳ、Ｌ−Ｇｌｎ ２ｍＭ、Ｈｅｐｅｓ緩衝液１０ｍＭ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、グルコース４．５ｇｒ／Ｌ、ＨＮａＣＯ３１．５ｇ／Ｌおよびベータ−メルカプトエタノール５０μＭを含む）中に播種した。化合物を、１ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯ中に再懸濁し、それを培地で１０倍希釈し漸増した。対照は、刺激した細胞のみ、および高濃度の化合物ビヒクル（１％ＤＭＳＯ）で処理した刺激した細胞を含む。細胞を、５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃にて５時間インキュベートした。細胞上清を遠心により回収し、標準ヒトＴＮＦαＥＬＩＳＡ（ＲｎＤシステム）で試験する前に５倍に希釈した。
データを非線形回帰（Ｈｉｌｌの方程式）により分析し、用量反応曲線を作成した。計算したＩＣ５０値は、最大ＴＮＦα産生の５０％減少をもたらす供試化合物の濃度である。
表１は、本発明のいくつかの化合物のＴＨＰ−１アッセイにおける活性を示す。
Figure 2009527515
式（Ｉ）の化合物が、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの可能性のあるインヒビターであることが、表１から見出され得る。本発明の好ましいピリジン−３−アミン誘導体は、ｐ３８αとの結合に関して、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
式（Ｉ）の化合物が、ＴＮＦα産生の良好なインヒビターであることも見出され得る。本発明の好ましいピリジン−３−アミン誘導体は、ＴＮＦα産生の阻害に関して、１００μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。
本発明のピリジン−３−アミン誘導体は、ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善され得ることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患は、例えばリウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である。
従って、本発明のピリジン−３−アミン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、ヒト身体の障害の処置法に用いることができ、該方法は、有効量の本発明のピリジン−３−アミン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
本発明のピリジン−３−アミン誘導体を、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症または気腫のような呼吸器疾患の処置に用いるとき、それらを、（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４インヒビター、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼのインヒビター、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼインヒビター、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、および（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストのような呼吸器疾患の処置に有用であることが公知の他の活性化合物と組み合わせて有利に用いることができる。
故に、本発明はまた、本発明のピリジン−３−アミン誘導体ならびに（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４インヒビター、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼのインヒビター、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼインヒビター、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、および（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストからなる群から選択される他の活性化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１個の式（Ｉ）のピリジン−３−アミン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。活性成分は、剤形の性質に依存して、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％含まれていてよく、さらに希釈するときは、それを用いる前に行う。好ましくは該組成物は、経口、局所、経鼻、経直腸、経皮または注射投与に適する形態で作製される。
本発明の組成物を製造するために該活性化合物またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体公知であり、実際に用いる賦形剤は、とりわけ該組成物を投与する方法に依存して変わる。
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適する。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、持続性（retard）錠剤、舌下錠、カプセル、吸入エアロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または混合物、エリキシル剤、シロップまたは懸濁液（全て、本発明の化合物を含む。）のような液体調製物の形態であり得る；かかる調製物は、当技術分野で公知の方法により作製できる。
上記組成物の製造に使用され得る希釈剤には、要すれば、着色剤または風味剤と共に、上記活性成分と混合可能なその液体および固体希釈剤が含まれる。錠剤またはカプセルは、都合よくは、２ないし５００ｍｇの活性成分、または当量のその塩を含んでいてよい。
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。該溶液は、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液を、例えばスクロースと合わせてシロップを形成し得る。該懸濁液は、本発明の可溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、水、懸濁化剤または風味剤と共に含み得る。
非経腸投与用の組成物を、可溶性塩から製造することができ、それを凍結乾燥してよいか、または不可であり、それを発熱物質不含有水性媒体または他の適する非経腸注射液中に溶解してよい。
有効用量は、通常、１日あたり２−２０００ｍｇの範囲の活性成分である。１日投与量は、１日あたり１回の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。
本発明での使用のための本発明の化合物および中間体の合成を、下記の製造例（製造法１−１２）を含む実施例（１から１３０）に記載し、それはいかなる場合にも本発明の範囲を制限しない。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、Varian Gemini ３００分光計で記録した。融点は、Buechi Ｂ−５４０装置を用いて記録した。クロマトグラフ分離を、Symmetry Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters ２７９５システムを用いて行った。検出器として、ＥＳイオン化を利用するMicromass ZMD質量分光計およびWaters ９９６ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）：初めＢの０％ないし９５％で２０分、その後、Ｂの９５％で４分であった。２回の注入間の再平衡化時間は、５分であった。流速は０．４ｍｌ／分であった。注入量は５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムは、２１０ｎｍで行った。
製造例
製造法１
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−３−イルプロパンアミド
アルゴン下、ジクロロメタン１２４ｍＬ中、３−アミノピリジン（６ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．７２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン１６ｍＬ中、塩化ピバロイル（７．９２ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。添加の完了後、反応混合物を、０℃で１５分間および室温で１８時間撹拌した。混合物を水、４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（８．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。
ｂ）Ｎ−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物の溶液（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間および０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン２．８ｍＬ中、ベンズアルデヒド（１．７２ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：２から酢酸エチル）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（２．１６ｇ、５４％）を固体として得た。
ｃ）Ｎ−（４−ベンゾイルピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｂの表題化合物（２．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６５ｍＬ）中に溶解し、活性化酸化マンガン（ＩＶ）（６．６１ｇ、７６ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ添加した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、さらにクロロホルムで洗浄し、溶媒を蒸発させて表題化合物（２．１８ｇ、９９％）を固体として得た。
ｄ）（３−アミノピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
エタノール３０ｍＬ中、製造法１ｃの表題化合物の溶液（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を５Ｎ ＨＣｌ（９０ｍＬ）で処理し、９８℃にて６時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水を用いてｐＨを９−１０に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×２５０ｍｌ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（５：１）を用いて粉砕して表題化合物（１．２ｇ、６０％）を黄色がかった固体として得た。
ｅ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、製造法１ｄの表題化合物の溶液（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に、０℃にて、メタ−クロロ過安息香酸（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その後、さらにジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加し、溶液を、重炭酸ナトリウム４％水溶液（３×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（９：１）中で粉砕し、ろ過して表題化合物（７７１ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。
ｆ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
製造法１ｅの表題化合物（５２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン１５ｍＬ中に溶解し、ホスホラスオキシブロマイド（２．０８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水に注ぎ、濃アンモニア水を用いてｐＨを１０−１１に調整した。溶液を酢酸エチルで抽出し（２×２００ｍＬ）、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（３９０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.40 (bs, 2H), 7.46−7.70 (m, 6H), 7.72 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造法２
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｂに記載の方法に従い、製造法１ａの表題化合物および２，４−ジフルオロベンズアルデヒドから黄色固体（５４％）として得た。
ｂ）Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法２ａの表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法２ｂの表題化合物から黄色固体（７５％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法２ｃの表題化合物から黄色固体（８０％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法２ｄの表題化合物から淡黄色固体（５６％）として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.75 (bs, 2H), 6.88−7.09 (m, 2H), 7.12 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.70 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造法３
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｂに記載の方法に従い、製造法１ａの表題化合物および２−クロロ−ベンズアルデヒドから固体（３３％）として得た。
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法３ａの表題化合物から黄色固体（９７％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法３ｂの表題化合物から淡黄色固体（９５％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法３ｃの表題化合物から淡黄色固体（８８％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法３ｄの表題化合物から淡黄色固体（５７％）として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.90 (bs, 2H), 6.98 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.49 (m, 4H), 7.64 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造法４
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［ヒドロキシ（３−メチルフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、ジエチルエーテル（１８ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物の溶液（５３４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．１２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン１．８ｍＬ中、３−メチルベンズアルデヒド（０．８８ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２５ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：４から酢酸エチル）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（５４３ｍｇ、５７％）を固体として得た。
ｂ）２，２−ジメチル−Ｎ−［４−（３−メチルベンゾイル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法４ａの表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法４ｂの表題化合物から淡黄色固体（９７％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法４ｃの表題化合物から淡黄色固体（５１％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（３−メチルフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法４ｄの表題化合物から淡黄色固体（３７％）として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.43 (s, 3H), 6.38 (bs, 2H), 7.25 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.37−7.49 (m, 4H), 7.72 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造法５
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法４ａに記載の方法に従い、製造法１ａの表題化合物および３−フルオロ−ベンズアルデヒドから固体（４４％）として得た（ＥｔＯＡｃから再結晶）。
ｂ）Ｎ−［４−（３−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法５ａの表題化合物から黄色固体（９２％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法５ｂの表題化合物から淡黄色固体（９０％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法５ｃの表題化合物から淡黄色固体（６４％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（３−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法５ｄの表題化合物から淡黄色固体（３１％）として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.46 (bs, 2H), 7.24 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.55 (m, 4H), 7.73 (d, J＝6 Hz, 1H)。
製造法６
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール
シュレング管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルフェノール（８０５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．６４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（３４４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７：１）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（６１７ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.32 (s, 12H), 2.49 (s, 3H), 6.62−6.64 (m, 2H), 7.64−7.69 (d, J＝10 H, 1H)。
製造法７
１，３−ベンゾジオキソール−４−ボロン酸
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．３８ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍＬ中、４−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．４９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応をその温度で３時間維持し、その後室温まで温め、直ちに０℃まで冷却した。溶液を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、２Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ＝７に中和し、その後、酢酸エチルで抽出し（３×２５ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表題化合物（５７０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。
H1−NMR δ (CD3OD): 5.92 (s, 2H), 6.80−6.86 (m, 3H)。
製造法８
４−｛２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン
ａ）４−［２−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリン
アセトニトリル２５ｍＬ中、４−ブロモ−３−メチルフェノール（５０８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロライド（５４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、セライド（登録商標）パッドを通してろ過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物（８２８ｍｇ、９９％）を固体として得た。
ｂ）４−｛２−［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン
シュレング管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、製造法８ａの表題化合物（６７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（１７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１：４）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（５５４ｍｇ、７１％）を得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.32 (s, 12H), 2.51 (s, 3H), 2.56−2.60 (m, 2H), 2.80 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.71−3.76 (m, 2H), 4.12 (t, J＝6 Hz, 2H), 6.67−6.72 (m, 2H), 7.70 (d, J＝10 Hz, 1H)。
製造法９
２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
ａ）１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゼン
メタノール３ｍＬ中、４−ブロモ−３−メチルフェノール（５０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−２−メトキシエタン（０．７４ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波システム（Biotage（登録商標）からの“Initiator sixty”）中、１４０℃で３０分間加熱した。反応物をセライド（登録商標）パッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物（６６３ｍｇ、９９％）を油状物として得た。
ｂ）２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
シュレング管中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、製造法９ａの表題化合物（７７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．２２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（２５５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７：１）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（５８９ｍｇ、６４％）を得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.30 (s, 12H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.70−3.75 (m, 2H), 4.08−4.13 (m, 2H), 6.67−6.72 (m, 2H), 7.69 (d, J＝10 Hz, 1H)。
製造法１０
３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（１．７７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（３７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波システム（Biotage（登録商標）からの“Initiator sixty”）中、１２０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ／酢酸エチル混合物（４０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に懸濁した。それを焼結ガラスを通してろ過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（７／３）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（１．１ｇ、９０％）を白色固体として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.36 (s, 12H), 2.59 (s, 3H), 7.85−7.90 (m, 3H)。
製造法１１
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［ヒドロキシ（２−メトキシフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物をその温度で１５分間撹拌し、−１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン３４ｍＬ中、２−メトキシベンズアルデヒド（１９．５２ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（１１．１ｇ、６３％）を固体として得た。
ｂ）Ｎ−［４−（２−メトキシベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチル
プロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法１１ａの表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法１１ｂの表題化合物から淡黄色固体（８５％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法１１ｃの表題化合物から淡黄色固体（８０％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法１１ｄの表題化合物から淡黄色固体（６１％）として得た。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.75 (s, 3H), 6.79 (brs, 2H), 6.98−7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.27−7.31 (m, 1H), 7.45−7.52 (m, 1H), 7.62 (d, J＝6Hz, 1H)。
製造法１２
（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
ａ）Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−２，２−ジメチル−プロパンアミド
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５６．２ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃にて、ジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中、製造法１ａの表題化合物（１０ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレン−ジアミン（ＴＭＥＤＡ）（２０．９ｍＬ、１４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、−１０℃で２時間時間撹拌した。その後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン３４ｍＬ中、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２０ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。１５分後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）をフラスコに添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン／酢酸エチル（７：３）を溶離剤として用いて精製して表題化合物（６．１５ｇ、３３％）を固体として得た。
ｂ）Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ピリジン−３−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
製造法１ｃに記載の方法に従い、製造法２２ａの表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ｃ）（３−アミノピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｄに記載の方法に従い、製造法２２ｂの表題化合物から淡黄色固体（９２％）として得た。
ｄ）（３−アミノ−１−オキシドピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｅに記載の方法に従い、製造法２２ｃの表題化合物から淡黄色固体（８３％）として得た。
ｅ）（３−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
製造法１ｆに記載の方法に従い、製造法２２ｄの表題化合物から淡黄色固体（４６％）として得た。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.88 (brs, 2H), 6.96 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.08−7.17 (m, 1H), 7.23 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J＝6 および 10 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例
Figure 2009527515
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実施例１
（３−アミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
シュレング管に、製造法１の化合物（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）ならびに溶媒であるジメトキシエタン（１ｍｌ）および水（０．０７ｍｌ）を入れ、窒素雰囲気とした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素下で８０℃にて２４時間撹拌した。次いで、水を冷却反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３／１）を用いて精製して表題化合物（３５ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.1 (brs, 2H), 7.21 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 7.4−7.81 (m, 9H), 8.07 (d, J＝5.3 Hz, 1H)。
実施例２
（３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
ジクロロメタン（３ｍｌ）中、実施例１（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、メタクロロ過安息香酸（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、ジクロロメタンをさらに添加し（３０ｍｌ）、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液４％（３×３０ｍｌ）および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをヘキサン、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの混合物から結晶化により精製して表題化合物（１１３ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.32 (brs, 2H), 7.36 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.45−7.68 (m, 12H)。
実施例３
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
シュレング管に製造法１の化合物（１０１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−メチルフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２Ｍ水溶液、０．５５ｍＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物を３回の真空アルゴンサイクルに付し、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの混合物（１：１）（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物をアルゴン下で８０℃にて１７時間撹拌した。次いで、水を冷却反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５／１）を用いて精製して表題化合物（８２ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.23 (s, 3H), 5.83 (brs, 2H), 7.33 (m, 4H), 7.47−7.8 (m, 5 H), 8.03 (d, J＝5.3 Hz, 1H)。
実施例４
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３の表題化合物から黄色固体（９６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.23 (s, 3H), 6.27 (brs, 2H), 7.23−7.73 (m, 11H)。
実施例５
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
シュレング管に製造法１の化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロフェニルボロン酸（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を添加した。混合物を３回の真空アルゴンサイクルに付し、その後、Ｓ−ＰＨＯＳ（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を同様にパージした。反応物をアルゴン下で１００℃にて２日間撹拌した。次いで、水を冷却反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍｌ）、有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（６／１）を用いて精製して表題化合物（４４ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３、３４５、３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 5.73 (brs, 2H), 7.25−7.8 (m, 9H), 8.13 (d, J＝5.3 Hz, 1H)。
実施例６
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例５の表題化合物から黄色固体（９０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９、３６１、３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.14 (brs, 2H), 7.36−7.65 (m, 10H)。
実施例７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて２４時間）、製造法１の表題化合物および２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（１０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.90 (s, 3H), 5.90 (brs, 2H), 6.67 (m, 2H), 7.33 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.50−7.80 (m, 5H), 8.10 (d, J＝6.7 Hz, 1H)。
実施例８
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７の表題化合物から黄色固体（５２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.90 (s, 3H), 6.33 (brs, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.40−7.73 (m, 7H)。
実施例９
［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、造法１の表題化合物および４−クロロフェニルボロン酸から製黄色固体（７１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９、３１１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.07 (brs, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46−7.8 (m, 9H), 8.07 (d, J＝5.0 Hz, 1H)。
実施例１０
［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例９の表題化合物から黄色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５、３２７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.3 (brs, 2H), 7.33−7.73 (m, 11H)。
実施例１１
（３−アミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物およびフェニルボロン酸から黄色固体（８３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.90−7.13 (m, 3H), 7.46−7.58 (m, 4H), 7.64−7.69 (m, 2H), 8.01 (d, J＝5.0 Hz, 1H)。
実施例１２
（３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１の表題化合物から黄色固体（５３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.91−7.08 (m, 2H), 7.17 (dd, J＝7.0 および 3.1 Hz, 1H), 7.45−7.65 (m, 7H)。
実施例１３
［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物および２−ヒドロキシフェニルボロン酸から黄色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.81 (brs, 2H), 6.90−7.16 (m, 5H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.87 (dd, J＝7.8 および 1.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝5.1 Hz, 1H)。
実施例１４
［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１３の表題化合物から黄色固体（１３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.92−7.13 (m, 4H), 7.23−7.29 (m, 2H), 7.46−7.57 (m, 3H), 7.72 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例１５
３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（８１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.85 (s, 3H), 6.30 (brs, 2H), 6.91−7.14 (m, 5 H), 7.37−7.57 (m, 3H), 8.00 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例１６
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１５の表題化合物から黄色固体（７９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.85 (s, 3H), 6.45 (brs, 2H), 6.91−7.19 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.44−7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J＝7 Hz, 1H)。
実施例１７
｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて２４時間）、製造法２の表題化合物および２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から黄色固体（６４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.16 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.17 (dd, J＝5.4, および 2.9 Hz, 1H), 7.42−7.60 (m, 5H), 8.04 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例１８
３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１７の表題化合物から黄色固体（６３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.41 (brs, 2H), 6.92−7.11 (m, 2H), 7.20−7.24 (m, 1H), 7.44−7.61 (m, 5H), 7.65 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例１９
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて４８時間）、製造法２の表題化合物および２−メチルフェニルボロン酸から黄色固体（６６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.17 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝5.1 および 2.7 Hz, 1H), 7.31−7.37 (m, 4H), 7.48−7.59 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.1 Hz)。
実施例２０
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１９の表題化合物から黄色固体（９５％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：２０分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.40 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝7.0 および 3.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35−7.57 (m, 4H), 7.64 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例２１
｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて３日間）、製造法２の表題化合物および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から黄色固体（６４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.02 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝5.5 および 2.8 Hz, 1H), 7.47−7.75 (m, 4H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.4 Hz, 1H)。
実施例２２
｛３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例２１の表題化合物から黄色固体（５４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.25 (brs, 2H), 6.92−7.11 (m, 2H), 7.22−7.25 (m, 1H), 7.42−7.85 (m, 5H), 7.94 (d, J＝7.4 Hz, 1H)。
実施例２３
［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて３日間）、製造法２の表題化合物および２−イソプロピルフェニルボロン酸から黄色固体（８０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１８分。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.16 (d, J＝7.1 Hz, 3H), 1.21 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 2.77 (hept, J＝7.1 Hz, 1H), 6.16 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝5.4 および 2.7 Hz, 1H), 7.24−7.59 (m, 5H), 8.00 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例２４
［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例２３の表題化合物から黄色固体（９３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.19 (d, J＝6.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J＝7.0 Hz, 3H), 2.59 (hept, J＝6.7 Hz, 1H), 6.38 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.18−7.23 (m, 2H), 7.36−7.58 (m, 4H), 7.66 (d, J＝7.4 Hz, 1H)。
実施例２５
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて２４時間）、製造法２の表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５、３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.02 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝5.5 および 2.8 Hz, 1H), 7.47−7.75 (m, 4H), 7.88 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.4 Hz, 1H)。
実施例２６
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例２５の表題化合物から黄色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１、３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.38 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.24 (dd, J＝7.0 および 2.8 Hz, 1H), 7.38−7.58 (m, 4H), 7.62−7.67 (m, 2H)。
実施例２７
［３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物および３−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（７１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５、３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.44 (brs, 2H), 6.90−7.08 (m, 2H), 7.13 (dd, J＝5.1 および 2.8 Hz, 1H), 7.43−7.60 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 8.01 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例２８
［３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例２７の表題化合物から黄色固体（７５％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１、３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.47 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝7.0 および 3.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.45−7.56 (m, 4H), 7.63 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例２９
［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物および４−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（８４％）として得た。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.40 (brs, 2H), 6.93−7.13 (m, 3H), 7.50−7.70 (m, 5H), 8.0 (d, J＝6.7 Hz, 1H)。
実施例３０
［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例２９の表題化合物から黄色固体（７９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１、３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.5 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝7.0 および 3.1 Hz, 1H), 7.43−7.70 (m, 6H)。
実施例３１
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例５に記載の方法に従い（１００℃にて３日間）、製造法２の表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体（２８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９、３８１、３８３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (brs, 2H), 6.91−7.10 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝5.5 および 3.1 Hz, 1H), 7.33−7.61 (m, 4H), 8.09 (d, J＝5.4 Hz, 1H)。
実施例３２
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３１の表題化合物から黄色固体（８７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５、３９７、３９９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.35 (brs, 2H), 6.92−7.11 (m, 2H), 7.28 (dd, J＝7.4 および 2.7 Hz, 1H), 7.40−7.59 (m, 4H), 7.67 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例３３
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６ｍＬ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中１，３−ジフルオロ−ベンゼン（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃にて滴下し、得られた混合物をその温度で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を−５０℃まで温め、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．８ｍＬ）を慎重に添加した。２０分後、製造法２からの表題化合物（ＴＨＦ１．５ｍＬ中、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次添加した。その後、混合物を３回真空アルゴンサイクルに付し、初め室温に１５分間、次いで４０℃に４８時間温めた。その後、反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８／２から７／３）を用いて精製して表題化合物（１５０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.20 (brs, 2H), 6.93−7.14 (m, 4H), 7.22 (dd, J＝5.4 および 3.1 Hz, 1H), 7.39−7.59 (m, 2H), 8.08 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例３４
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３３の表題化合物から黄色固体（７３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.92−7.17 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.46−7.60 (m, 2H), 7.67 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
実施例３５
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例５に記載の方法に従い（１００℃にて２日間）、製造法２の表題化合物および２，６−ジメチルフェニルボロン酸から黄色固体（４４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 6H), 6.08 (brs, 2H), 6.91−7.30 (m, 6H), 7.55 (m, 1H), 8.04 (d, J＝5.5 Hz, 1H)。
実施例３６
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３５の表題化合物から黄色固体（７３％）を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.14 (s, 6H), 6.35 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.19−7.38 (m, 4H), 7.53 (m, 1H), 7.67 (d, J＝7.1 Hz, 1H)。
実施例３７
［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１７時間）、製造法２の表題化合物および２，３−ジメトキシフェニルボロン酸から黄色固体（８４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.71 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.36 (brs, 2H), 6.90−7.09 (m, 4H), 7.14 (dd, J＝5.5 および 3.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.00 (d, J＝5.1 Hz, 1H)。
実施例３８
［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３７の表題化合物から黄色固体（６７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.44 (brs, 2H), 6.85−7.13 (m, 4H), 7.19 (dd, J＝7.0 および 2.7 Hz, 1H), 7.24−7.32 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (d, J＝7.0 Hz, 1H)。
実施例３９
［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および２，４−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体（２４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９−３８１−３８３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.12 (brs, 2H), 6.91−7.07 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.40−7.60 (m, 4H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例４０
［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例３９の表題化合物から黄色固体（４７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５−３９７−３９９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.36 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.45−7.70 (m, 4H)。
実施例４１
［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から黄色固体（１５％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３−３６５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.13 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.15−7.22 (m, 2H), 7.32 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.40−7.60 (m, 2H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例４２
［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例４１の表題化合物から黄色固体（１７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９−３８１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.37 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.18−7.28 (m, 2H), 7.36−7.58 (m, 3H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４３
［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から黄色固体（３２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.25 (brs, 2H), 6.90−7.11 (m, 4H), 7.18 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.46−7.59 (m, 2H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例４４
［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例４３の表題化合物から黄色固体（９０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.47 (brs, 2H), 6.91−7.15 (m, 4H), 7.24 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.38−7.57 (m, 2H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４５
［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸から黄色固体（８３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.19 (s, 3H), 6.12 (brs, 2H), 6.90−7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.25−7.36 (m, 3H), 7.49−7.60 (m, 1H), 8.00 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例４６
［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例４５の表題化合物から黄色固体（８４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 3H), 6.37 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.19−7.25 (m, 2H), 7.36−7.57 (m, 3H), 7.64 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例４７
［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および製造法６の表題化合物から黄色固体（５８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 3H), 6.25 (brs, 2H), 6.58−6.62 (m, 2H), 6.90−7.10 (m, 3H), 7.18 (dd, J＝2 および 4Hz, 1H), 7.48−7.59 (m, 1H), 7.97 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例４８
［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例４７の表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (DMSO−d6): 1.94 (s, 3H), 6.70−6.80 (m, 2H), 6.88 (brs, 2H), 6.97 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.20−7.30 (m, 1H), 7.40−7.50 (m, 1H), 7.51 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.60−7.70 (m, 1H)。
実施例４９
［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８）、製造法２の表題化合物および製造法８の表題化合物から黄色固体（６１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 2.62 (t, J＝6 Hz, 4H), 2.85 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.77 (t, J＝6 Hz, 4H), 4.18 (t, J＝6 Hz, 2H), 6.19 (brs, 2H), 6.84−7.04 (m, 4H), 7.10 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 1H), 7.98 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例５０
［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
アセトニトリル６ｍＬ中、実施例４８からの表題化合物（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロライド（１５６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃まで１８時間加熱した。反応物を冷却し、セライト（登録商標）パッドを通してろ過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗油状物を得て、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いて精製した。得られた固体を、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチル（２／１）の混合物から結晶化によりさらに精製して表題化合物（１４２ｍｇ、５４％）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：８．９分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 2.61 (t, J＝6 Hz, 4H), 2.84 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.76 (t, J＝6 Hz, 4H), 4.17 (t, J＝6 Hz, 2H), 6.43 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 4H), 7.14−7.21 (m, 2H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５１
｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および製造法９の表題化合物から黄色固体（４２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.18 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.79 (t, J＝6 Hz, 2H), 4.18 (t, J＝6 Hz, 2H), 6.20 (brs, 2H), 6.87−7.04 (m, 4H), 7.10 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.25 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 1H), 7.98 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５２
｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−オキシドピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例５１の表題化合物から黄色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.17 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.78 (t, J＝4 Hz, 2H), 4.18 (t, J＝4 Hz, 2H), 6.43 (brs, 2H), 6.91−7.01 (m, 4H), 7.14−7.21 (m, 2H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例５３
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および製造法１０の表題化合物から固体（６０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CD3OD): 2.23 (s, 3H), 7.10−7.20 (m, 2H), 7.26 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.58−7.70 (m, 1H), 7.88 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.00−8.09 (m, 2H)。
実施例５４
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
実施例２の方法に従い、実施例５３の表題化合物から黄色固体（５７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (DMSO−d6): 7.01 (brs, 2H), 7.24−7.70 (m, 6H), 7.89−7.98 (m, 2H)。
実施例５５
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中、実施例５３からの表題化合物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−モルホリン−４−イルエチル）アミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタン／エタノール（９５／５）を用いて精製し、表題化合物（３０ｍｇ、４５％）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.27 (s, 3H), 2.56 (t, J＝4 Hz, 4H), 2.66 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.60 (dd, J＝6 および 12 Hz, 2H), 3.76 (t, J＝4 Hz, 4H), 6.10 (bs, 2H), 6.80−7.10 (m, 3H), 7.16 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.43 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.49−7.60 (m, 1H), 7.70 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５６
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
実施例５５の方法に従い、実施例５４の表題化合物および（２−モルホリン−４−イルエチル）アミンから黄色固体（１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：８．５分。
H1−NMR δ (CD3OD): 2.23 (s, 3H), 2.64−2.75 (m, 6H), 3.61 (t, J＝8 Hz, 2H), 3.72−3.77 (m, 4H), 7.12−7.21 (m, 2H), 7.36−7.43 (m, 2H), 7.56−7.68 (m, 2H), 7.83−7.90 (m, 2H)。
実施例５７
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンズアミド
実施例５５の方法に従い、実施例５３の表題化合物および（２−メトキシ−エチル）アミンから黄色固体（７３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.26 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.62 (dd, J＝4 および 8 Hz, 2H), 3.68 (m, 2H), 6.10 (brs, 2H), 6.58 (brt, J＝6 Hz, 1H), 6.90−7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.50−7.60 (m, 1H), 7.70−7.80 (m, 2H), 8.02 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例５８
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルベンズアミド
実施例２の方法に従い、実施例５７の表題化合物から黄色固体（６０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.26 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (dd, J＝4 および 8 Hz, 2H), 3.67 (m, 2H), 6.34 (brs, 2H), 6.57 (brt, J＝6 Hz, 1H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.49−7.60 (m 1H), 7.65 (d, J＝ 8 Hz, 1H), 7.75−7.84 (m, 2H)。
実施例５９
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
実施例５５の方法に従い、実施例５３の表題化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから黄色固体（５８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：９分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.26 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.56 (t, J＝6 Hz, 2H), 3.52−3.60 (m, 2H), 6.11 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 3H), 7.15 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.50−7.60 (m, 1H), 7.70−7.82 (m, 2H), 8.02 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例６０
４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
実施例５５の方法に従い、実施例５４の表題化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンから黄色固体（３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：８分。
H1−NMR δ (CD3OD): 2.23 (s, 3H), 2.99 (s, 6H), 3.39 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 7.13−7.22 (m, 2H), 7.39−7.44 (m, 2H), 7.57−7.69 (m, 2H), 7.86−7.94 (m, 2H)。
実施例６１
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例３３に記載の方法に従い、製造法２の表題化合物および２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−メトキシベンゼンから黄色固体（２１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.86 (s, 3H), 6.23 (brs, 2H), 6.62 (m, 2H), 6.90−7.00 (m, 2H), 7.19 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.47−7.58 (m, 1H), 8.05 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例６２
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例６１の表題化合物から黄色固体（７２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.88 (s, 3H), 6.54 (brs, 2H), 6.63−6.72 (m, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.45−7.56 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例６３
（３−アミノ−３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および３−フルオロ−４−ピリジルボロン酸から固体（２２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.24 (brs, 2H), 6.90−7.12 (m, 2H), 7.24 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.49−7.60 (m, 2H), 8.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.61 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝2 Hz, 1H)．
実施例６４
［３−アミノ−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例６３の表題化合物から固体（２６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.45 (brs, 2H), 6.92−7.12 (m, 2H), 7.30 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.42−7.58 (m, 2H), 7.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.74 (bs, 1H)。
実施例６５
（３−アミノ−２，３’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および３−ピリジルボロン酸から固体（７６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.39 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.46−7.60 (m, 2H), 8.00−8.05 (m, 1H), 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.97 (bs, 1H)。
実施例６６
（３−アミノ−１−オキシド−２−ピリジン−３−イルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例６５の表題化合物から固体（７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１０分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.49 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.24 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.45−7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.85−7.91 (m, 1H), 8.74 (d, J＝2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J＝2 および 6 Hz, 1H)。
実施例６７
［３−アミノ−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８０℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物およびチオフェン−２−ボロン酸から固体（６１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.74 (brs, 2H), 6.88−7.10 (m, 3H), 7.17−7.21 (m, 1H), 7.47−7.60 (m, 3H), 7.99 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例６８
［３−アミノ−１−オキシド−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例６７の表題化合物から固体（２８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.90−7.10 (m, 2H), 7.15 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.44−7.56 (m, 2H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H)。
実施例６９
［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および４−メチル−３−チオフェンボロン酸から固体（７９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.20 (s, 3H), 6.37 (brs, 2H), 6.90−7.08 (m, 2H), 7.09−7.15 (m, 2H), 7.47−7.58 (m, 2H), 8.99 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例７０
［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例６９の表題化合物から固体（９９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 3H), 6.58 (brs, 2H), 6.90−7.10 (m, 2H), 7.20 (dd, J＝6 および 8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.45−7.55 (m, 2H), 7.61 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例７１
（３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
５ｍＬのBiotage（登録商標）バイアルに、製造法２の表題化合物（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロライド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。上記バイアルを密閉し、シクロヘキシル亜鉛ブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３ｍＬ）を慎重に添加した。反応混合物を、マイクロ波条件（Biotageからの“Initiator sixty“システムを用いる）下、１２０℃にて２０分間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ−１８逆相Biotage（商標）カートリッジ（水（０．１％酢酸）／アセトニトリル９５：５から５：９５））により精製して固体（１１ｍｇ、３％収量）として表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.25−1.96 (m, 10H), 2.65−2.80 (m, 1H), 6.40 (brs, 2H), 6.85−7.05 (m, 3H), 7.41−7.52 (m, 1H), 7.90 (d, J＝4 H, 1H)。
実施例７２
（３−アミノ−２−シクロヘキシル−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７１の表題化合物から固体（３６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
実施例７３
［３−アミノ−２−（１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および１−ナフタレンボロン酸から固体（８７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.17 (brs, 2H), 6.93−7.11 (m, 2H), 7.23 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.43−7.67 (m, 6H), 7.90−8.03 (m 2H), 8.10 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例７４
［３−アミノ−２−（１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７３の表題化合物から固体（９０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.39 (brs, 2H), 6.94−7.12 (m, 2H), 7.28 (dd, J＝2 および 6 Hz, 1H), 7.45−7.71 (m, 6H), 7.72 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.95−8.07 (m, 2H)。
実施例７５
［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および２−エトキシ−１−ナフタレンボロン酸から固体（２１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.27 (t, J＝6 Hz, 3H), 4.18 (q, J＝6 Hz, 2H), 6.14 (brs, 2H), 6.94−7.10 (m, 2H), 7.18−7.42 (m, 5H), 7.52−7.63 (m, 1H), 7.83−7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J＝8 Hz, 1H), 8.11 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例７６
［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７５の表題化合物から固体（５３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 1.32 (t, J＝8 Hz, 3H), 4.22 (q, J＝8 Hz, 2H), 6.38 (brs, 2H), 6.93−7−10 (m, 2H), 7.23−7.46 (m, 5H), 7.48−7.61 (m, 1H), 7.70 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.85−7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J＝10 Hz, 1H)。
実施例７７
［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（８５℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および１−ベンゾチオフェン−３−イルボロン酸から黄色固体（６２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１７分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.45 (brs, 2H), 6.92−7.10 (m, 2H), 7.18 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.40−7.44 (m, 2H), 7.50−7.61 (m, 1H), 7.76−7.81 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93−7.98 (m, 1H), 8.08 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例７８
［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７７の表題化合物から黄色固体（１８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.62 (brs, 2H), 6.92−7.11 (m, 2H), 7.25 (dd, J＝4 および 6 Hz, 1H), 7.36−7.58 (m, 4H), 7.67 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92−7.98 (m, 1H)。
実施例７９
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法２の表題化合物および製造法７の表題化合物から黄色固体（５６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (s, 2H), 6.8 (brs, 2H), 6.90−7.11 (m, 5H), 7.16 (dd, J＝2 および 6 Hz, 1H), 7.46−7.57 (m, 1H), 8.05 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例８０
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例７９の表題化合物から黄色固体（４３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (dd, J＝2 および 12 Hz, 2H), 6.62 (brs, 2H), 6.88−7.09 (m, 5H), 7.19 (dd, J＝4 および 8 Hz, 1H), 7.43−7.55 (m, 1H), 7.64 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例８１
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法３の表題化合物および２−メチルフェニルボロン酸から黄色固体（４３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３−３２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.21 (s, 3H), 6.30 (brs, 2H), 6.99 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.33−7.51 (m, 8H), 7.95 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例８２
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例８１の表題化合物から黄色固体（５１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９−３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 6.45 (brs, 2H), 7.04 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.27−7.32 (m, 1H), 7.38−7.50 (m, 7H), 7.59 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例８３
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法３の表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（７７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９−３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 6.44 (brs, 2H), 6.97−7.16 (m, 3H), 7.37−7.51 (m, 6H), 7.95 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例８４
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例８３の表題化合物から黄色固体（４６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５−３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 6.53 (brs, 2H), 7.00−7.19 (m, 3H), 7.30−7.59 (m, 7H)。
実施例８５
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法３の表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（４３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３−３４５−３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.30 (brs, 2H), 7.05 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.38−7.49 (m, 7H), 7.53−7.59 (m, 1H), 7.98 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例８６
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例８５の表題化合物から黄色固体（４８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９−３６１−３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.47 (brs, 2H), 7.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.37−7.67 (m, 8H), 7.60 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例８７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例３３に記載の方法に従い、製造法３の表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体（４６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５−３４７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.34 (brs, 2H), 7.05−7.13 (m, 3H), 7.38−7.51 (m, 5H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例８８
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例８７の表題化合物から黄色固体（７０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１−３６３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.57 (brs, 2H), 7.09−7.17 (m, 3H), 7.36−7.56 (m, 5H), 7.62 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例８９
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法３の表題化合物および製造法７の表題化合物から黄色固体（８８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３−３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (s, 2H), 6.64 (brs, 2H), 6.90−7.12 (m, 4H), 7.33−7.52 (m, 4H), 7.99 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例９０
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い（４時間、２５℃）、実施例８９の表題化合物から黄色固体（７０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９−３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.07 (d, J＝8 Hz, 2H), 6.71 (brs, 2H), 6.89−7.10 (m, 4H), 7.32−7.48 (m, 4H), 7.58 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例９１
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて４時間）、製造法４の表題化合物および２−メチルフェニルボロン酸から黄色固体（８８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.81 (brs, 2H), 7.27−7.42 (m, 7H), 7.50−7.57 (m, 2H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例９２
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例９１の表題化合物から黄色固体（９３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.22 (brs, 2H), 7.27−7.50 (m, 9H), 7.67 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例９３
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて４時間）、製造法４の表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（６７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.92 (brs, 2H), 7.03−7.15 (m, 2H), 7.29−7.55 (m, 7H), 8.04 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例９４
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い（４時間、２５℃）、実施例９３の表題化合物から黄色固体（８０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.27 (brs, 2H), 7.09−7.19 (m, 2H), 7.29−7.55 (m, 7H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例９５
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法４の表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（５４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３−３２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 5.79 (brs, 2H), 7.33 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.39−7.46 (m, 5H), 7.50−7.59 (m, 3H), 8.06 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例９６
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例９５の表題化合物から黄色固体（４９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９−３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 6.20 (brs, 2H), 7.38−7.52 (m, 9H), 7.68 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例９７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例３３に記載の方法に従い、製造法４の表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体（３６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 5.83 (brs, 2H), 7.04−7.12 (m, 2H), 7.36 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.39−7.56 (m, 5H), 8.10 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例９８
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例９７の表題化合物から黄色固体（７３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.45 (s, 3H), 6.31 (brs, 2H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.39−7.60 (m, 6H), 7.70 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例９９
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法４の表題化合物および製造法７の表題化合物から黄色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.44 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 6.08 (brs, 2H), 6.93 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.00 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.29 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.34−7.55 (m, 4H), 8.07 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１００
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例９９の表題化合物から黄色固体（９６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.44 (s, 3H), 6.06 (d, J＝12 Hz, 1H), 6.07 (d, J＝12 Hz, 1H), 6.43 (brs, 2H), 6.89−7.08 (m, 3H), 7.36−7.46 (m, 5H), 7.67 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例１０１
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法５の表題化合物および２−メチルフェニルボロン酸から黄色固体（６４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 5.89 (brs, 2H), 7.25−7.38 (m, 6H), 7.41−7.53 (m, 3H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０２
［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１０１の表題化合物から黄色固体（７３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 2.22 (s, 3H), 6.26 (brs, 2H), 7.24−7.55 (m, 9H), 7.67 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０３
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて４時間）、製造法５の表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（９３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 5.99 (brs, 2H), 7.04−7.16 (m, 2H), 7.25 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.28−7.52 (m, 6H), 8.05 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０４
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い（４時間、２５℃）、実施例１０３の表題化合物から黄色固体（７８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 3.84 (s, 3H), 6.31 (brs, 2H), 7.10−7.21 (m, 2H), 7.25−7.59 (m, 7H), 7.65 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０５
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法５の表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（４８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７−３２９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１６分。
H1−NMR δ (CDCl3): 5.87 (brs, 2H), 7.31 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.41−7.63 (m, 8H), 8.06 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０６
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１０５の表題化合物から黄色固体（６４％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３−３４５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.24 (brs, 2H), 7.28−7.57 (m, 7H), 7.40 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.62−7.66 (m ,1H), 7.68 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例３３に記載の方法に従い、製造法５の表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体（５２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 5.90 (brs, 2H), 7.05−7.13 (m, 2H), 7.26−7.54 (m, 5H), 7.34 (d, J＝4 Hz, 1H), 8.11 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０８
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い（４時間、２５℃）、実施例１０７の表題化合物から黄色固体（９９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.35 (brs, 2H), 7.09−7.17 (m, 2H), 7.30−7.60 (m, 5H), 7.41 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.69 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１０９
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い（１００℃にて１８時間）、製造法５の表題化合物および製造法７の表題化合物から黄色固体（８２％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (s, 2H), 6.16 (brs, 2H), 6.93 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.01 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J＝ 6 Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 8.08 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１０
［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１０９の表題化合物から黄色固体（４３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
H1−NMR δ (CDCl3): 6.06 (d, J＝12 Hz, 1H), 6.07 (d, J＝12 Hz, 1H), 6.48 (brs, 2H), 6.88−7.08 (m, 3H), 7.25−7.55 (m, 4H), 7.35 (d, J＝ 6 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝ 8 Hz, 1H)。
実施例１１１
［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い、製造法２ｅの表題化合物および２，６−ジメトキシフェニルボロン酸から黄色固体（７７％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.76 (s, 6H), 6.20 (brs, 2H), 6.70 (d, J＝8 Hz, 2 H), 6.90−7.07 (m, 2H), 7.10 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.40 (t, J＝8 Hz, 1H), 7.45−7.57 (m, 1H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１１２
［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１１の表題化合物から黄色固体（８３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 6H), 6.46 (brs, 2H), 6.72 (d, J＝8 Hz, 2 H), 6.90−7.08 (m, 2H), 7.14 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.43−7.51 (m, 2H), 7.60 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例１１３
［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い、製造法２ｅの表題化合物および２−フルオロフェニルボロン酸から黄色固体（８６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.30 (brs, 2H), 6.91−7.09 (m, 2H), 7.17 (dd, J＝2 および 4 Hz, 1H), 7.20−7.36 (m, 2H), 7.40−7.59 (m, 3H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１４
［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１３の表題化合物から黄色固体（１００％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.51 (brs, 2H), 6.95−7.09 (m, 2H), 7.23−7.59 (m, 6H), 7.72 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１５
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例５に記載の方法に従い、製造法３ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体（４６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７、３７９、３８１、３８３（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.18 (brs, 2H), 7.09 (d, J＝4 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 3H), 7.47−7.53 (m, 4H), 8.03 (d, J＝4 Hz, 1H)。
実施例１１６
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１５の表題化合物から黄色固体（６１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３、３９５、３９７、３９９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.42 (brs, 2H), 7.13 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.40−7.57 (m, 7H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１７
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例３３の方法に従い、製造法１１ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体（６０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 6.24 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 4H), 7.18 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.37−7.54 (m, 2H), 8.01 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１８
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１７の表題化合物から黄色固体（７１％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 6.52 (brs, 2H), 7.01−7.23 (m, 5H), 7.32 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.45−7.59 (m, 2H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１１９
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例５に記載の方法に従い、製造法１１ｅの表題化合物および２，６−ジメチルフェニルボロン酸から黄色固体（５０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１５分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.08 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 6.09 (brs, 2H), 7.01−7.25 (m, 6H), 7.34 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.45−7.54 (m, 1H), 7.98 (d, J＝6Hz, 1H)。
実施例１２０
［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１１９の表題化合物から黄色固体（７０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１４分。
1H−NMR δ (CDCl3): 2.15 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.34 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 2H), 7.17 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.20−7.24 (m, 2H), 7.30−7.36 (m, 2H), 7.45−7.54 (m, 1H), 7.61 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２１
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い、製造法１１ｅの表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（６０％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋１）＋。
実施例１２２
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１２１の表題化合物から黄色固体（８３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１３分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 6.39 (brs, 2H), 7.01−7.12 (m, 2H), 7.19 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.38−7.54 (m, 4H), 7.60 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.60−7.66 (m, 1H)。
実施例１２３
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い、製造法１１ｅの表題化合物および２−メトキシフェニルボロン酸から黄色固体（７９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.35 (brs, 2H), 7.00−7.15 (m, 4H), 7.08 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.29−7.52 (m, 4H), 7.93 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２４
［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１２３の表題化合物から黄色固体（９３％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１（Ｍ＋１）＋。
保持時間：１２分。
1H−NMR δ (CDCl3): 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.47 (brs, 2H), 7.00−7.19 (m, 4H), 7.12 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.27−7.34 (m, 2H), 7.44−7.55 (m, 2H), 7.57 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２５
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
実施例３３の方法に従い、製造法１２ｅの表題化合物および１，３−ジフルオロベンゼンから黄色固体（９３％）として得た。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.32 (brs, 2H), 7.03−7.18 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.36−7.55 (m, 2H), 8.03 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２６
［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１２５の表題化合物から黄色固体（９８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.56 (brs, 2H), 7.10−7.20 (m, 4H), 7.27 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.36−7.44 (m, 1H), 7.49−7.61 (m, 1H), 7.65 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例１２７
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
実施例５に記載の方法に従い、製造法１２ｅの表題化合物および２，６−ジクロロフェニルボロン酸から黄色固体（２６％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５、３９７、３９９、４０１（Ｍ＋１）＋。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.16 (brs, 2H), 7.07 (d, J＝6 Hz, 1H), 7.11−7.18 (m, 1H), 7.25−7.29 (m, 1H), 7.35−7.45 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 2H), 8.04 (d, J＝6 Hz, 1H)。
実施例１２８
［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１２７の表題化合物から黄色固体（７６％）として得た。
1H−NMR δ (CDCl3): 6.40 (brs, 2H), 7.12 (d, J＝8 Hz, 1H), 7.11−7.20 (m, 1H), 7.26 (dd, J＝2 および 8 Hz, 1H), 7.39−7.57 (m, 4H), 7.63 (d, J＝8 Hz, 1H)。
実施例１２９
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
実施例３に記載の方法に従い、製造法１２ｅの表題化合物および２−クロロフェニルボロン酸から黄色固体（６９％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１、３６３、３６５（Ｍ＋１）＋。
実施例１３０
［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
実施例２の方法に従い、実施例１２９の表題化合物から黄色固体（３８％）として得た。
ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７、３７９、３８１（Ｍ＋１）＋。
組成物実施例１
３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン（活性成分）１００ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個のカプセルを、下記の製剤法に従い製造した：
Figure 2009527515
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適するミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
組成物実施例２
［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン（活性成分）５０ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、下記の製造法に従い製造した：
Figure 2009527515
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適するミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009527515
    ［式中、
    Ｒ１は、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”’）Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〈ここで、Ｒ’、Ｒ”およびＲ”’は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であるか、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一体となって、非芳香族性ヘテロ環式基を形成する。〉からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい、単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、非芳香族性ヘテロ環式基および炭素環式基からなる群から選択される環式基〔該環式基は、所望によりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＨ、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＯＲ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ”’）Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ”’）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”｛ここで、Ｒ’およびＲ”’は、それぞれ独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ”は、式−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｇ〈式中、ｎは１ないし３の整数であり；Ｙは、直接結合、−Ｏ−および−ＮＲＩＶ−（ここで、ＲＩＶは、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）からなる群から選択され；Ｇは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはそれ自身の窒素原子を介してＹと結合する非芳香族性窒素含有ヘテロ環式環である。〉の基であるか、またはＲ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一体となって、非芳香族性ヘテロ環式基を形成する。｝からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてよい。〕であり；
    ｘは、０または１である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｘが１である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、所望により置換されていてよい単環式アリールまたはヘテロアリール基である、請求項１または２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ１が、所望により置換されていてよいフェニル基である、請求項３記載の化合物。
  5. 該フェニル基が、非置換か、または１個もしくは２個のハロゲン原子により置換される、請求項４記載の化合物。
  6. 該ハロゲン原子が、塩素およびフッ素からなる群から独立して選択される、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ２が、非置換であるか、またはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨもしくは式−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｇ〈式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され；ｎは、１ないし３の整数であり；Ｙは、直接結合、−Ｏ−および−ＮＲＩＶ−（ここで、ＲＩＶは、水素原子またはＣ１−４アルキル基である。）からなる群から選択され；Ｇは、それ自身の窒素原子を介してＹと結合する非芳香族性窒素含有ヘテロ環式環である。〉からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基により置換される、５員ないし１０員の環式基である、請求項１ないし６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ２が、１個、２個または３個の置換基により置換され、かかる置換基の少なくとも１個は、Ｒ２がそれを介してピリジン環に結合する炭素原子に対してオルト位である、請求項７記載の化合物。
  9. 該５員ないし１０員の環式基であるＲ２が、環系の一部を形成する窒素、酸素および硫黄から選択される０ないし３個のヘテロ原子を含む、請求項１ないし８のいずれか一項記載の化合物。
  10. 該５員ないし１０員の環式基が、フェニル、アントラニル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピリジル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾチエニル（これらは全て、所望により置換されていてよい。）からなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
  11. 該環式基Ｒ２が、非置換か、またはハロゲン原子ならびにＣ１−４アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル、モルホリニルエトキシ、メトキシエトキシ、［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］カルボニル、［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル、および｛２−［（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基により置換される、請求項１ないし１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ１が、塩素およびフッ素からなる群から独立して選択される１個または２個のハロゲン原子により置換されるフェニル基であり、Ｒ２が、塩素、フッ素、メチル、メトキシおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されるフェニル基であって、かかる置換基の少なくとも１個が、Ｒ２がそれを介して結合するピリジンの炭素原子に対してオルト位である、請求項１ないし１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. ｘが１である、請求項１２記載の化合物。
  14. （３−アミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
    （３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（フェニル）メタノン
    （３−Ａアミノ−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    （３−アミノ−１−オキシド−２−フェニルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−Ａアミノ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ｛３−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ｛３−アミノ−１−オキシド−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−イソプロピルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−［２−（３−メチルフェノキシ）エチル］モルホリノ）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
    ｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］ピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ｛３−アミノ−２−［４−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル］−１−オキシドピリジン−４−イル｝（２，４−ジフルオロ−フェニル）メタノン
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル安息香酸
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−メチルベンズアミド
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルベンズアミド
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
    ４−［３−アミノ−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−３−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メチルベンズアミド
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    （３−アミノ−３’−フルオロ−２，４’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    （３−アミノ−２，３’−ビピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    （３−アミノ−１−オキシド−２−ピリジン−３−イルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−１−オキシド−２−（２−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（４−メチル−３−チエニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    （３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    （３−アミノ−２−シクロヘキシル−１−オキシドピリジン−４−イル）（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−エトキシ−１−ナフチル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−メチルフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）ピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（３−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２，４−ジフルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
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    ［３−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
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    ［３−アミノ−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］（２−メトキシフェニル）メタノン
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    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノン
    ［３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキシドピリジン−４−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン
    のうちの１個である、請求項１記載の化合物。
  15. ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. 請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
  17. ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
  18. 該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である、請求項１７記載の使用。
  19. ｐ３８マイトージェン活性化プロテインキナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患を有する対象の処置のための方法であって、該対象に有効量の請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
  20. 該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、虚血再かん流傷害、局所性脳虚血、急性冠血管症候群、ＣＯＰＤ、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、骨粗鬆症、アルツハイマー病、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アテローム性動脈硬化症、骨関節症または多発性骨髄腫である、請求項１９記載の方法。
  21. ヒトまたは動物の処置における同時、個別または連続使用のための、
    （ｉ）請求項１ないし１４のいずれか一項記載の化合物；ならびに
    （ｉｉ）（１）Ｍ３ムスカリン受容体のアンタゴニスト、（２）β２−アゴニスト、（３）ＰＤＥ４インヒビター、（４）コルチコステロイド、（５）ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、（６）ｅｇｆｒ−キナーゼのインヒビター、（７）Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニスト、（８）ＮＫ１受容体アゴニスト、（９）ＣＲＴｈ２アンタゴニスト、（１０）ｓｙｋキナーゼインヒビター、（１１）ＣＣＲ３アンタゴニスト、および（１２）ＶＬＡ−４アンタゴニストから選択される他の化合物
    を含む、組合せ製品。
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