KR20180122028A - 의약으로서의 아자인다졸 또는 디아자인다졸 유형의 유도체 - Google Patents

의약으로서의 아자인다졸 또는 디아자인다졸 유형의 유도체 Download PDF

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KR20180122028A
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Abstract

본 발명은 일반식 (I) 화합물:
Figure pat00210
(I)
또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물, 호변이성체, 입체이성체 또는 임의 비율의 입체이성체 혼합물, 예컨대 거울상이성체, 특히 라세미 혼합물; 약물 용도, 특히 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병 치료용 약물 용도; 키나아제 억제제로서의 용도; 이를 포함한 약학조성물; 및 제조방법에 관한 것이다.

Description

의약으로서의 아자인다졸 또는 디아자인다졸 유형의 유도체{DERIVATIVES OF AZAINDAZOLE OR DIAZAINDAZOLE TYPE AS MEDICAMENT}
본 발명은 아자인다졸 및 디아자인다졸 융합 이환 유도체, 이의 치료적 용도, 특히 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병에서의 용도, 이의 합성방법에 관한 것이다.
단백질 카나아제는 세포시호전달에 중요한 역할을 하는 효소이다. 이들은 생리적 과정 예컨대 세포 증식, 유사분열, 분화, 세포 침범 및 운동 및 예정사에 관여한다.
단백질 카나아제에 의해 조절되는 생리적 기전의 비정상적 조절은 많은 병리 특히 암의 발생 및 진행에 있어서 중요하다. 많은 암유전자 및 원암유전자가 단백질 카나아제에 상당한다.
결과적으로, 이들 효소는 종암 진행의 여러 단계에서 중요한 기능을 하는 것으로 보이며 따라서 암 치료의 중요한 약물 표적가 된다.
티로신 키나아제 수용체 (TKR)는 특정 단백질 카나아제 부류를 형성하고, 이들 중 무엇보다도 ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron 및 Ret이 언급될 수 있다. 이들 부분류에서, ALK는 특히 관련된 표적으로 간주되는데 일반적으로 이것은 소정의 종양에서 변형되고 따라서 암유전자 특성을 획득하기 때문이다. 더욱 상세하게는, 염색체 전위로 융합 단백질 카나아제 (ALK-X)가 생성되고 이것은 본질적으로 활성되어 소정의 암 진행을 유발시킨다. 암유전적 형태의 ALK는 다른 조직 유형의 다양한 종양에서 발현된다. 이들 병리는 따라서 ALK-의존성이다. 암유전적 형태의 ALK는 종양세포에서만 존재하고 정상세포에는 발현되지 않는다. 이러한 이유로, 본 단백질 키나아제는 특이적 표적 ALK-의존성 종양 조직에 대한 기회를 부여하면서도 건강 조직이 심각한 독소 영향을 받지 않도록 할 수 있다 (Ott G.R. et al ., Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49).
암과 관련되어 ALK를 포함한 다양한 염색체 전위 사례들은 잘 정리되었다. 예를들면, 융합 단백질 NPM-ALK은 역형성 대세포림프종 (ALCL)과 연관되고 최적 치료방법은 여전히 진행중이다. 유사하게, 융합 단백질 EML4-ALK는 비소세포 폐암 환자 소집단에서의 종양 진행과 연관된다. ALK의 변이체 또한 신경모세포종에서 관찰되었다.
c-Src 역시 단백질 키나아제이고 이의 활성은 비소세포 폐암을 포함한 여러 형태의 암 환자의 생존율과 음의 연관성을 가지는 것으로 보인다 (Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861).
이러한 이유로, 그리고 세포주기진행, 부착, 증식, 이동 및 예정사 조절과 같은 많은 핵심 기전에 관여하므로, 본 단백질 역시 종양학에서 관심있는 표적이다.
생화학적 및 약학적 수단으로 본 표적을 억제하면 세포증식감소, 유사분열주기중지 및 생체내 종양성장서행과 같은 효과를 유도하였다. 특히 비소세포 폐암의 경우, 억제제 (다사티니브)에 의한 c-Src 억제로 시험관내 관련 세포의 이동 및 침범 억제가 관찰되었다.
그러나, 세포증식제어라는 관점에서, c-Src 억제만으로는 부분적인 및/또는 일시적인 약리반응만을 유도한다고 제안되었다.
따라서, 개선된 치료지수 및 보상, 내성 또는 치료적 이탈 현상의 위험성이 낮은 더욱 효과적이라고 제안된, 여러 표적, 특히 동일한 신호경로의 여러 표적에 관여할 수 있는 병용 작용을 가지는 억제제들에 대한 필요성이 존재한다.
따라서 본 발명 화합물은 일반적으로 단백질 카나아제 특히 ALK 및 c-Src의 효소활성을 억제 또는 조절하는 특성을 가진다. 따라서, 상기 화합물은 증식성 질환 예컨대 암 치료용 약물로서 사용될 수 있다.
추가적으로 염증 또는 중추신경계에 대한 처방으로도 고려된다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 일반식 (I) 화합물:
Figure pat00001
(I)
또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물, 호변이성체, 입체이성체 또는 임의 비율의 입체이성체 혼합물, 예컨대 거울상이성체, 특히 라세미 혼합물에 관한 것이고,
식 중:
Y 1 및 Y 4 각각은, 서로 독립적으로, CH 기 또는 질소원자,
Y 2 는 질소원자 또는 CH 또는 C-X-Ar 기,
Y 3 은 질소원자 또는 C-X-Ar 또는 C-W 기,
단:
최소한 하나 및 최대한 두 Y 1 , Y 2 , Y 3 , 및 Y 4 기는 질소원자,
Y 2 및 Y 4 는 동시에 질소원자가 아니고,
Y 2 =C-X-Ar일 때는, Y 3 은 질소원자 또는 CW 기, 및
Y 3 =C-X-Ar 일 때는, Y 2 는 질소원자 또는 CH 기,
Ar 은 선택적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, 및 R26NR27R28 에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고 및/또는 선택적으로 헤테로고리로 융합되는 는 아릴 또는 헤테로아릴기,
X 는 O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, 및 CH2NR4에서 선택되는2가 기,
W 는 R5, SR5, OR5 또는 NR5R6 기,
U 는 하나 이상의 수소원자가 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있는 CH2 또는 NH 기,
V 는 C(O), C(S) 또는 CH2,
n 은 0 또는 1,
R 1 은 수소원자, 또는 OR7 또는 NR7R8 기,
R 2 는 수소원자, 선택적으로 치환되는 헤테로고리, NO2, OR9 또는 NR9R10,
R 3 , R 4 , R 11 내지 R 25 및 R 27 내지 R 28 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬 기,
R 5 및 R 6 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 벤질 기,
R 7 , R 8 , R 9 및 R 10 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬 기 또는 선택적으로 치환되는 헤테로고리, 및
R 26 은 (C1-C6)알킬이다.
상기 정의에서, 치환체 또는 변수의 모든 조합은, 화합물이 안정하다면, 가능하다.
용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
용어 “(C1-C6) 알킬”은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬이다. 이것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 기일 수 있다.
용어 “(C1-C6)알콕시”는 산소원자를 통하여 분자 나머지가 연결되는 (C1-C6) 알킬 사슬이다. 예시로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 tert-부톡시 기가 언급된다.
용어 “(C1-C6)티오알콕시”는 황원자를 통하여 분자 나머지가 연결되는 (C1-C6) 알킬 사슬이다. 예시로, 티오메톡시, 티오에톡시, 티오프로폭시, 티오이소프로폭시, 티오부톡시 또는 티오-tert-부톡시 기가 언급된다.
용어 “(C1-C6)할로알킬”은 하나 이상의 수소원자가 상기된 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 (C1-C6) 알킬 사슬이다. 특히 트리플루오로메틸 기일 수 있다.
용어 “(C1-C6)할로알콕시”는 하나 이상의 수소원자가 상기 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 (C1-C6)알콕시 사슬이다. 특히 트리플루오로메톡시 기일 수 있다.
용어 “(C1-C6)할로티오알콕시”는 하나 이상의 수소원자가 상기 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 (C1-C6)티오알콕시 사슬이다. 특히 트리플루오로티오메톡시 기일 수 있다.
용어 “(C3-C12)시클로알킬”은 3 내지 12 탄소원자로 구성되고 하나 이상의 고리, 특히 융합 고리를 가지는 고리형 탄화수소계이다. 예시로, 아다만틸 또는 시클로헥실 기가 언급된다.
용어 “아릴”은 예를들면, 페닐 또는 나프틸 기와 같이 바람직하게는 6 내지 14 탄소원자를 가지고 하나 이상의 융합 고리로 구성되는 방향족 탄화수소 기이다. 바람직하게는, 페닐 기이다.
용어 “헤테로아릴” 은 고리에 있는1 내지 4 원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자이고, 고리에 있는 나머지 원자는 탄소원자인, 고리에 5 내지 7 원자를 가지는 고리형 방향족 기 또는 고리에 8 내지 11 원자를 가지는 이환 방향족 기이다. 헤테로아릴 기의 예시로는 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 및 벤조티에닐 기를 포함한다.
용어 “헤테로고리”는 포화 또는 불포화이고, 1 내지 4 고리원자는 독립적으로 황, 질소 및 산소원자에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리원자는 탄소원자인 4 내지 7 고리원자의 안정한 단일고리, 또는 8 내지 11 고리원자의 안정한 이환이다. 예시로, 푸란, 피롤, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 피페라진, 테트라히드로피란, 피리미딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌린, 인돌리진, 벤조티아졸, 벤조티에닐, 벤조피란, 벤족사졸, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈이소옥사졸, 벤즈이미다졸, 크로만, 크로멘, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조티에닐, 디히드로이소옥사졸, 이소퀴놀린, 디히드로벤조[1,4]디옥산, 이미다조[1,2-a]피리딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 2.3-디히드로-1H-인덴, [1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 테트라히드로나프탈렌, 벤조[b][1,4]옥사진이 언급된다.
본 발명의 명세서에서, “선택적으로 치환되는” 이란 기가 특히 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, 및 R26NR27R28에서 선택되는, 여기에서 R 11 내지 R 28 은 상기된 바와 같고, 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 것을 의미한다.
본 발명에서, “약학적 허용”이란 일반적으로 안정하고, 비독성이고 생물학적 또는 기타 바람직하여 수의학 및 인간의 약학적 용도로 허용되는 약학조성물 제조에 유용한 것을 의미한다.
화합물의 “약학적 허용 염 또는 용매화물”은 상기된 바와 같이 약학적으로 허용되고 원하는 모화합물 약리활성을 가지는 염 및 용매화물을 의미한다.
본 발명 화합물의 치료적 용도로 허용되는 염은 본 발명 화합물의 통상적인 비독성 염 예컨대 약학적 허용 유기산 또는 무기산 또는 약학적 허용 유기염기 또는 무기염기에서 형성되는 것을 포함한다. 예시로, 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산, 및 유기산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 스테아르산 및 락트산에서 유도된 염이 언급된다. 예시로, 무기염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼륨 및 유기염기 예컨대 리신 또는 아르기닌에서 유도된 염이 언급된다.
이러한 염들은 염기 또는 산 부분을 포함하는 본 발명 화합물 및 상응하는 산 또는 염기로부터 당업자에게 알려진 종래 화학적 방법으로 합성된다.
본 발명 화합물의 치료적 용도로 허용되는 용매화물은 본 발명 화합물 제조 최종 단계에서 용매 존재로 형성되는 통상의 용매화물을 포함한다. 예시로, 물 또는 에탄올 존재로 인한 용매화물이 언급된다.
본 발명의 명세서에서, “입체이성체”는 기하이성체 또는 광학이성체를 지칭한다.
기하이성체는 이중결합에 있는 치환체 위치 차이로 인한 것이고 Z 또는 E 배열을 가진다.
광학이성체는 특히 4개의 상이한 치환체로 구성되는 탄소원자에서 치환체 공간 위치 차이에 의한 것이다. 이러한 탄소원자는 키랄 또는 비대칭 중심을 형성한다. 광학이성체는 부분입체이성체 및 거울상이성체를 포함한다. 서로 거울 상이지만 중첩되지 않는 광학이성체는 거울상이성체이다. 서로 거울상이 아닌 광학이성체는 부분입체이성체이다.
본 발명의 명세서에서, “호변이성체”는 양성자 이동, 즉, 수소원자 이동 및 이중결합 위치 변화로 인한 화합물의 구조이성체이다. 화합물의 상이한 호변이성체는 일반적으로 서로 전환되고 사용 용매, 온도 또는 pH에 따라 변하는 비율로 용액에서 균형을 이룬다.
제1 실시태양에 따르면, Y 4 =N이다.
Y 2 =C-X-Ar 및 Y 3 은 바람직하게는 C-W 기이다.
특히:
Y 1 =CH 또는 N, 및 바람직하게는 CH,
Y 2 =C-X-Ar,
Y 3 =C-W, 및
Y 4 =N.
제2 실시태양에 따르면, Y 1 및/또는 Y 4 는 질소원자이다.
이 경우, Y 2 및 Y 3 은 바람직하게는 질소원자가 아니다.
특히:
Y 1 및/또는 Y 4 = N,
Y 2 =CH 또는 C-X-Ar, 및
Y 3 =C-W 또는 C-X-Ar.
바람직하게는, X 는 O, S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, 및 CH2NR4에서 선택되는2가 기이다.
특히,X 는 S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, 및 CH2NR4에서 선택되는2가 기이다.
더욱 상세하게는, X 는 S, S(O), S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, 및 C≡C에서 선택된다.
특히, X 는 S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, NHS(O)2, CH2CH2, 및 C≡C에서 선택된다.
X 는 특히 S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, OCH2, 및 NR4CH2에서; 특히 S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, 및 C≡C에서 선택되고, 이들 기의 제1 원자는 C -X-Ar 사슬의 원자 C 에 결합된다.
X 는 특히 S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, 또는 NHS(O)2 ; 및 특히 S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, 또는 S(O)2NH이고, 이들 기의 제1 원자는 C -X-Ar 사슬의 원자 C 에 결합된다.
바람직하게는, Ar 은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, 및 NR24SO2R25에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고; 및/또는 선택적으로 헤테로고리로 융합되는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딘, 또는 아릴 기, 예컨대 페닐이다.
더욱 상세하게는, Ar 은 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, 및 NR24SO2R25에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 아릴 기, 예컨대 페닐이다.
Ar 은 특히 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, 및 CONR16R17에서, 및 특히 할로겐 원자 예컨대 불소, (C1-C6)알킬 예컨대 메틸, 및 CONR16R17 예컨대 CONH2에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 아릴 기, 예컨대 페닐이다.
Ar 은 또한 피리딘 기이다.
Ar 은 특히 다음 기에서:
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
, 및
Figure pat00011
,
특히 다음 기에서:
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
, 및
Figure pat00018
,
특히, 다음기에서 선택된다:
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
, 및
Figure pat00022
.
Ar 은 바람직하게는 다음 기이다:
Figure pat00023
.
W 는 바람직하게는 R5, SR5, OR5 또는 NR5R6 기, 및 바람직하게는 R5, OR5 또는 NR5R6이고, R 5 및 R 6 은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬 기이다.
W 는 특히 H, OMe, Me, OH 또는 NH2, 및 특히 H이다.
바람직하게는, R 3 은 수소원자이다.
U 는 더욱 상세하게는 CH2 또는 NH 기이다.
바람직하게는, n 은 0이다.
V 는 더욱 상세하게는 C(O) 또는 C(S) 기, 및 바람직하게는 C(O) 기이다.
본 발명의 특정 실시태양에 따르면:
R 3 =H,
U=CH2 또는 NH,
V=C(O) 또는 C(S), 및 특히 C(O), 및
n=0 또는 1, 미차 특히 0이다.
본 발명의 다른 특정 실시태양에 따르면:
V=C(O) 또는 C(S), 및 특히 C(O), 및
n=0.
본 발명의 또 다른 특정 실시태양에 따르면:
R 3 =H,
*V=C(O) 또는 C(S), 및 특히 C(O), 및
n=0.
R 1 은 더욱 상세하게는 수소원자 또는 NR7R8 기이고, R 7 은 특히 수소원자 및 R 8 은 특히 선택적으로 치환되는 (C3-C12)시클로알킬 기 또는 선택적으로 치환되는 헤테로고리이다.
(C3-C12)시클로알킬 기는 특히 시클로헥실이다. 이것은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다. 이것은 특히 다음 기이다:
Figure pat00024
.
헤테로고리 기는 특히 테트라히드로피란, 특히 치환되지 않은 것이다. 따라서 다음 기이다:
Figure pat00025
.
R 1 은 따라서 더욱 상세하게는 다음 기 중 하나이다:
H,
Figure pat00026
및
Figure pat00027
; 및 특히 H 및
Figure pat00028
; 및 바람직하게는
Figure pat00029
.
R 2 는 더욱 상세하게는 선택적으로 치환되는 헤테로고리 (특히 (C1-C6)알킬 또는 NH2로 치환), NO2 또는 NR9R10이고, 이때 특히 R9=R10=H 또는 달리 R9 및 R10 은 각각 H 또는 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이다.
R 2 는 특히 선택적으로 치환되는 헤테로고리, 특히 (C1-C6)알킬 또는 NH2으로 치환된다. 헤테로고리는 특히 최소한 하나 및 특히 하나 또는 둘의 질소원자를 가지는 5 또는 6원의 헤테로고리이다. 헤테로고리는 따라서 피페라진, 피페리딘 및 피롤리딘에서 선택된다.
R 2 는 특히 다음 기 중 하나이다:
NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
, 및
Figure pat00032
; 및 특히 NH2, NO2,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
, 및
Figure pat00035
; 및 특히
Figure pat00036
, 및
Figure pat00037
; 및 더욱 상세하게는
Figure pat00038
.
본 발명 화합물은 다음 표에 기재된 화합물에서 선택된다:
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
또한 본 발명은 약물, 특히 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 특히 암 치료용 약물로서 사용되는 본 발명인 상기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약물, 특히 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 특히 암 치료용 약물 제조에 사용되는 본 발명인 상기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 특히 암 치료방법에 관한 것이고, 상기 식 (I)의 화합물의 유효량을 필요한 개체에게 투여하는 단계로 구성된다.
암은 더욱 상세하게는 이 경우 결장암, 유방암, 신장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 교모세포종, 비소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유종양, 미만성 거대B세포 림프종 또는 역형성 대세포림프종일 수 있다.
또한 본 발명은 키나아제, 및 특히 티로신 키나아제 예컨대 키나아제들 ALK, Abl 및/또는 c-Src, 특히 ALK 관련 질환 치료용 약물로 사용되는 본 발명인 상기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 질환은 특히 ALK 및 최소한 하나 다른 키나아제, 예를들면 Abl 또는 c-Src, 특히 ALK 및 c-Src와 관련된다.
또한 본 발명은 키나아제 억제제, 특히 티로신 키나아제 예컨대 ALK, Abl 및/또는 c-Src, 및 특히 ALK 억제제로 사용되는 본 발명인 상기 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 특히 ALK 및 최소한 하나 다른 키나아제, 예를들면 Abl 또는 c-Src 억제제로 사용된다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 ALK 및 c-Src억제제이다.
본 발명의 명세서에서, “키나아제 관련 질환” 또는 “키나아제-관련 질환”이란 임의의 질환, 특히 상기 키나아제의 발현 또는 활성의 정상 상태와 비교할 때 발현 또는 활성의 비정상적 조절로 인한 세포증식의 비정상적 조절 관련 질환, 특히 암을 언급한다. 상기 키나아제 발현의 비정상적 조절은 발현 서열 변이 또는 발현 단백질 정량의 변경일 수 있다. 이러한 비정상적 조절로 세포 변이가 일어나고 암을 포함한 증식성 질환을 일으킨다. 바람직하게는, 본 발명에 의하면, 키나아제-관련 질환은 ALK 및/또는 c-Src 활성의 비정상적 조절과 연관되는 암, 예를들면, 결장암, 유방암, 신장암, 간암, 췌장암, 전립선암, 교모세포종, 비소세포 폐암, 신경모세포종, 염증성 근섬유종양, 미만성 거대B세포 림프종 및 역형성 대세포림프종이다.
본 발명에 의하면, “키나아제의 억제제” 또는 “키나아제 억제제”라는 표현은 키나아제와 상호작용하여 활성을 감소시키는 분자이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 키나아제 억제제를 사용하면 상기 키나아제 활성을 억제시킬 수 있다.
또한 본 발명은 최소한 하나의 식 (I)의 화합물, 및 최소한 하나 약학적 허용 부형제를 포함한 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 약학조성물은 인간을 포함한 포유동물에 대한 특히 경구 투여 또는 주사용으로 제형화된다.
활성성분은 표준 약학적 담체와 혼합물로 단위 투여 용량 형태로 동물 또는 인간에게 투여된다. 활성성분으로서 본 발명 화합물은 매일 0.01 mg 내지 1000 mg 용량 투여되며, 1일 1회 또는 1일 수회, 예를들면 2회 동일 용량으로 적용될 수 있다. 1일 투여량은 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 10 mg 내지 200 mg이다. 당업자 판단에 따라 상기 범위를 벗어난 용량이 적용될 수 있다.
본 발명에 의한 약학조성물은 최소한 하나 다른 활성성분, 예컨대 항암제를 더욱 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 동시에, 별개로 또는 순서대로 사용하기 위한 병용 제품으로:
예컨대 최소한 하나의 식 (I) 화합물, 및
최소한 하나 다른 활성성분, 예컨대 항암제를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 특히 암 치료용 약물로 사용되는 예컨대 상기된 약학조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 제조방법에 관한 것이다.
제1 실시태양에 의하면, 본 발명은 V=C(O) 또는 C(S), 바람직하게는 C(O), 및 특히 U=CH2인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 제조방법에 관한 것이고 다음의 연속 단계를 포함한다:
하기식 (A)의 화합물:
Figure pat00047
(A)
식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 및 Y 4 는 예컨대 상기된 바와 같고, R 29 는 수소원자 또는 N-보호기이고, 및 하기식 (B)의 화합물:
Figure pat00048
(B)
식 중 R 1 , R 2 , U 및 n 은 예컨대 상기된 바와 같고, V=C(O) 또는 C(S), 및 R 30 =OH 또는 이탈기 예컨대 Cl, 과의 커플링으로
하기식 (C)의 화합물:
Figure pat00049
(C)
식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 , R 2 , R 29 , U 및 n 은 예컨대 상기된 바와 같고, V=C(O) 또는 C(S), 형성단계,
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (C)의 화합물의V 에 연결된 질소원자를 H 이외의 R 3 기로 치환 및/또는 N-보호기인R 29 기를 가지는 질소원자의 탈보호에 의한 V=C(O) 또는 C(S)인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
본 발명의 명세서에서, “N-보호기”는 NH 또는 NH2 기를 원하지 않는 반응으로부터 보호하는 임의의 치환체 예컨대 Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley ＆ Sons, New York (1981)) and Harrison et al ., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 to 8 (J. Wiley ＆ Sons, 1971 to 1996)에 기재된 N-보호기를 칭하는 것이다. N-보호기는 카르바메이트, 아미드, N-알킬화 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질화 유도체, 이민 유도체, 엔아민 유도체 및 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 특히, N-보호기는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 페닐술포닐, 트리틸 (트리페닐메틸), tert-부틸, 벤질 (Bn), t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질-옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐 (TROC), 알릴옥시카르보닐 (Alloc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 트리플루오로-아세틸, 벤질 카르바메이트 (치환 또는 미치환) 및 기타 등으로 이루어진다. 특히 트리틸, tert-부틸 또는 BOC 기이다.
본 발명의 명세서에서, “이탈기”는 친핵성치환반응에서 친핵체에 의해 쉽게 치환될 수 있는 화학기이고, 친핵체는 더욱 상세하게는 아민, 및 특히 1차 또는 2차 아민이다. 이러한 이탈기는 더욱 상세하게는 할로겐 원자 예컨대 염소원자, 메실레이트 (CH3-S(O2)O-), 트리플레이트 (CF3-S(O)2O-) 또는 토실레이트 (p-Me-C6H4-S(O)2O-)이다.
단계 (a1):
(A) 및 (B)의 결합은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 수행된다.
R 30 =OH일 때, 결합은 펩티드 커플링 조건에서 수행된다. 따라서 커플링제 예컨대 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDC), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 2-(1H벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 또는 O(7-아조벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 존재에서; 선택적으로 2차 커플링제 예컨대 N-히드록시숙신이미드 (NHS), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 (HOOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HAt) 또는 N-히드록시술포숙신이미드 (술포 NHS)와 조합하여 수행된다. 펩티드 커플링은 비양자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디클로로메탄에서 수행될 수 있다.
R 30 이 이탈기 예컨대 Cl일 때, 커플링은 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 존재에서 수행된다. 반응은 비양자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디클로로메탄, 또는 염기 용매 예컨대 피리딘에서 수행된다.
식 (A) 및 (B)의 화합물은 하기 더욱 기술되는 방법으로 제조된다.
단계 (b1):
본 발명의 명세서에서, “탈보호”란 선택된 반응이 완료된 후 보호기가 제거되는 과정을 의미한다. 편의성 또는 제거 용이성으로 소정의 보호기이 다른 것보다 바람직할 수 있다.
탈보호 단계는 당업자에게 잘 알려진 조건에서 수행된다.
또한 치환 단계 역시 당업자에게 잘 알려진 방법으로 수행된다. 필요하다면, 치환 단계 반응 조건에 민감한 관능기는 사전에 보호되고 치환 완료 후 탈보호된다.
따라서, N-보호기인 R 29 기를 가지는 질소원자 탈보호 단계 및R 3 기로 V 에 연결된 질소원자 치환 단계가 수행되어야 한다면, 두 단계의 순서는 이들 단계 각각의 반응 조건에 따라 달라진다.
또한, 당업자에게 알려진 방법으로 분자에 대한 추가적인 관능화 단계가 필요할 수 있다.
단계 (c1):
본 단계은 예컨대 상기된 바와 같은 약학적 허용 유기산 또는 무기산 또는 약학적 허용 유기염기 또는 무기염기 존재에서 수행된다.
제2 실시태양에 의하면, 본 발명은 V=CH2, 및 특히 U=CH2인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 제조방법에 관한 것이고 다음의 연속단계를 포함한다:
예컨대 상기된 바와 같은 식 (A)의 화합물 및 하기식 (D)의 알데히드 간 환원 아미노화 (reducing amination) 반응:
Figure pat00050
(D)
식 중 R 1 , R 2 , U 및 n 은 예컨대 상기된 바와 같고, 하기식 (E)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure pat00051
(E)
식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 , R 2 , R 29 , U 및 n 은 예컨대 상기된 바와 같고,
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (E)의 화합물의 N-보호기인 R 29 기를 가지는 질소원자 탈보호 및/또는 V와 연결되는 질소원자를 H 이외의R 3 기로 치환하여 V=CH2인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
단계 (a2):
본 단계는 환원제 예컨대 수소화붕소 및 특히 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN 존재에서 수행된다.
본 반응은 더욱 상세하게는 실온, 즉, 15°C 내지 40°C, 특히 20°C 내지 30°C에서 수행된다.
본 반응은 전형적으로는 용매 예컨대 디클로로에탄 (DCE), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 아세토니트릴에서, 선택적으로 물, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 존재에서 수행된다.
식 (A) 및 (D)의 화합물은 하기 더욱 기술되는 방법으로 제조된다.
단계 (b2): 단계 (b1) 참고
단계 (c2): 단계 (c1) 참고
제3 실시태양에 의하면, 본 발명은 V=C(O) 또는 C(S), n=1 및 U=NH인 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물 제조방법에 관한 것이고 다음의 연속단계를 포함한다:
예컨대 상기된 바와 같은 식 (A)의 화합물 및 하기식 (F)의 화합물:
Figure pat00052
(F)
식 중 R 1 및 R 2 는 예컨대 상기된 바와 같고 Z=O 또는 S, 의 커플링으로
하기식 (G)의 화합물 생성단계:
Figure pat00053
(G)
식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 , R 2 , R 29 , 및 Z 는 예컨대 상기된 바와 같고,
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (G)의 화합물의 N-보호기인 R 29 기를 가지는 질소원자 탈보호 및/또는 V와 연결되는 질소원자를 H 이외의R 3 기로 치환하여 V=C(O) 또는 C(S), n=1 및 U=NH인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
단계 (a3):
본 단계는 당업자에게 잘 알려진 조건에서 수행된다.
극성 또는 비-극성 양성자 용매 더욱 상세하게는 예컨대 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이 사용될 수 있다.
식 (A) 및 (F)의 화합물은 하기 더욱 기술되는 방법으로 제조된다
단계 (b3): 단계 (b1) 참고
단계 (c3): 단계 (c1) 참고
식 (I)의 화합물이 임의의 전기 방법으로 얻어지면, 당업자에게 잘 알려진 방법, 특히 용매증발, 결정화 및 여과 등으로 반응물과 분리된다.
수득 화합물은 필요하다면 당업자에게 잘 알려진 방법, 특히 고성능액체크로마토그래피 (HPLC), 실리카겔크로마토그래피, 화합물이 결정성인 경우 재결정화 등으로 정제된다.
따라서, 본 발명에 의한 식 (I)의 화합물은 하기 도표 1a 및 1b에 요약된 다양한 방법으로 제조된다.
Figure pat00054
도표 1a
Figure pat00055
(Tf는 SO2CF3 기 및 Ts 는 토실 기)
도표 1b
방법 A:
방법 A에 의하면, 식 (I) 화합물은 외향고리 1차 아민을 가지는 할로겐화 헤테로이환고리인 일반식 (V) 화합물의 사전 합성에 의해 얻어진다. 이들 화합물은 일반식 (II) 또는 (III)의 중간체 합성을 통해 얻어진다.
방법 A1 :
하기 도표 2 (요오드화 화합물) 또는 3 (브롬화 화합물)에 제시된 방법 A1은, 일반식 (I)에서 기재된 W, 특히 H, (C1-C6)알킬 또는 아릴, 및 Rj=H 또는 N-보호기인 일반식 (V) 화합물 합성에 대한 일반적인 방법을 기재한다.
Figure pat00056
도표 2
도표 2에서, 선택적으로 치환되는 2-클로로-5-요오도니코티노니트릴 (IIa)은 해당 히드록시니코티노니트릴로부터 요오드화제 예컨대 N-요오도숙신이미드 (NIS), 또는 요오드 분자를 무기염기, 예를들면, K2CO3 또는 Na2CO3와 함께, 특히 극성용매 예컨대 고온 DMF에서 사용하고, 이어 고비점 비-극성용매에서 순수 또는 희석된 옥시염화인, 또는 당업자에게 잘 알려진 임의의 다른 동등 염소화제로 처리하여 얻어진다. 반응 온도는 -20°C 내지 200°C이다. 얻어진 화합물 (IIa)은, 바람직하게는 가열하에서, 선택적으로 N-보호기 예컨대 트리틸, tert-부틸 또는 BOC를 가지는 히드라진 존재에서 반응하여 선택적으로 치환되는 5-요오도-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (Va)으로 전환된다.
도표 1a에 기재된 바와 같은 일반식 (V)의 브롬화 유사체는 하기 참조문헌에 기재된 방법으로 얻어진다: Witherington et al ., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577-1580 and Lijuan Chen et al ., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273-4278. 편의성 이유로, 이들 분자를 하기 도표 3에 제시된 반응으로 얻었다.
Figure pat00057
도표 3
선택적으로 관능화된 2-메톡시-니코티노트릴은, 예를들면, 메탄올 중의 나트륨메탄올레이트와 -20°C 내지 혼합물 비점 사이에서 반응하여 얻어진다. 대안으로, 본 화합물은 2-히드록시니코티노니트릴의 메틸화 또는 상기된 기타 방법으로 얻어진다. 2-메톡시-니코티노니트릴의 브롬화는 전형적으로는 아세트산 중의 브롬 분자와 20°C 내지 110°C에서 수행된다. 피라졸 형성은 전형적으로는 관능화 또는 무-관능화된 과량의 히드라진과 20°C 내지 100°C에서 극성용매 예컨대 물, 에탄올, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 적용될 수 있는 특성을 가지는 임의의 기타 용매 존재에서의 반응으로 이루어진다. 대안으로, 식염수 또는 수화 형태의 히드라진를 용매없이 적용하는 것도 가능하다.
방법 A2 :
방법 A2는 Rj=H 또는 N-보호기, Hal=할로겐 및 특히 W=H, (C1-C6)알킬 또는 아릴인 하기 도표 4에 제시된 관능화 피라졸로피라진 합성에 관한 것이다.
Figure pat00058
도표 4
선택적으로 관능화된 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복사미드는 전형적으로는 해당 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트로부터 N-요오도숙신이미드 또는 요오드 분자의 존재에서 선택적으로 보조인자 예컨대 KIO3, AgCO2CF3, Ag2SO4, AlCl3, CuCl2 또는 HgO 존재에서 요오드화, 이어 특히 0°C 내지 100°C에서 극성용매 예컨대 물, 메탄올 또는 THF 중의 암모니아를 이용하여 메틸 에스테르 관능기를 카르복사미드로 전환하는 2 단계로 얻어진다. 선택적으로 관능화된 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복사미드의 카르복사미드 관능기는 탈수화제 예컨대, 특히, 유기염기 예컨대 피리딘 존재인 경우 사용되는 CCl4/PPh3, SOCl2, PhSO2Cl, P2O5, TsCl, COCl2, DCC/py (N,N’-디시클로헥실카르보디이미드/피리딘) 또는 (COCl)2를 이용하여 니트릴으로 전환된다. 바람직한 방법은 디메틸포름아미드 (DMF) 중의 옥시염화인을 이용하는 것이다. 디메틸포름이미드다미드 관능기의 탈보호는 산 예컨대 염산수용액 또는 동등 특성을 가지는 임의의 기타 시약으로 처리하여 수행된다. 피라졸 고리 형성은 당업자에게 잘 알려진 샌드마이어 (Sandmeyer) 반응, 이어 관능화 또는 무-관능화 히드라진 존재에서, 상기 방법에 기재된 조건으로 반응하여 수행된다. 대안으로, 샌드마이어 반응 중간체인 디아조늄염을, 예를들면, 산 매질 또는 임의의 기타 동등 조제 중의 염화주석을 이용하여 환원시켜, 열 작용으로 분자내 고리화를 수행할 수 있는 히드라진 관능기를 형성한다.
방법 A3:
방법 A3은 피라졸로피리딘 이환 위치 6에 다양한 관능기가 있는 일반식 (V)의 유도체를 얻는 것이다. 하기 도표 5에 기재된다.
Figure pat00059
(Alk=(C1-C6)알킬, Ar=아릴, CH2Ar=벤질, H=할로겐)
도표 5
특히 Litrivnor et al . in Russ. Chem. Bull.,1999, 48(1), 195-196 and Tsann-Long Su et al . in J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215에 기재된 방법에 따른 시아노티오아세트아미드 및 다양하게 치환된 에틸 3-에톡시아크릴레이트의 반응으로 2 단계를 통하여 위치 2에 다양한 관능기를 가지는 에틸 5-시아노-6-(메틸티오)니코티네이트를 얻을 수 있다. 이들 합성은 전형적으로는, 제1 단계에서는, 무수 극성용매, 예를들면, 에탄올에서 0°C 내지 70°C에서 유기 염기 예컨대 메틸몰폴린, 트리에틸아민, DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민) 또는 DBU (1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔) 존재에서 수행된다. 분자내 고리화 및 알킬화의 제2 단계는 전형적으로는 극성용매, 예를들면 에탄올 중의 중간체 티오아미데이트를 적합한 알킬화제 예컨대 알킬 할라이드 또는 디알킬황산염 존재에서20°C 내지 100°C로 가열하여 진행된다.
위치 2가 치환된5-시아노-6-(메틸티오)니코틴산은 전형적으로는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라, 특히 고온의 수산화리튬을 이용한 해당 에틸 에스테르의 비누화로 얻어진다. 이들 화합물의 탈탄산반응은 고비점 용매 예컨대 디페닐에테르에서 150°C 내지 250°C 범위에서 가열 처리하여 진행된다.
할로겐화 반응은 주로 요오드화, 브롬화 또는 염소화 유도체, 더욱 상세하게는 요오드화 유도체를 얻기 위한 것이다. 후자는 전형적으로는 극성용매 예컨대 에탄올 중의 은염 예를들면, Ag2SO4 존재에서 0°C 내지 70°C에서 요오드 분자로 처리하여 얻어진다. 대안적 방법, 특히 다른 염 예컨대 KIO3, AgCO2CF3, AlCl3, CuCl2 또는 HgO, 또는 요오드화제 예컨대 N-요오도숙신이미드를 적용하는 방법도 고려된다. 브롬화 방법은 전형적으로는 당업자에게 잘 알려진 방법에 따른 조제 예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 브롬을 이용하는 것이다.
W=OH (전형적으로는 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 적용 결과)인 경우, 해당 화합물은 알킬화 반응에 의해 보호된다. 본 반응은 특히 디옥산, THF, 아세토니트릴 또는 아세톤, 또는 임의의 기타 동등 조제 (agent) 예컨대 디메틸황산염 중의 요오드화메틸 또는 브로모메탄, 및 탄산은을 이용하여 수행된다. 얻어진5-할로-2-(메틸티오)니코티노니트릴은 티오메톡시 관능기를 산화시켜, 전형적으로는 m-CPBA (m-클로로퍼벤조산), 옥손 또는 임의의 기타 동등 조제를 사용하여, 해당 술폭시드를 형성한다. 다양한 함량의 해당 술폰을 가지는 이들 화합물은, 선택적으로 치환되는 히드라진 존재에서 반응에 참여하여 위치 6에 여러 관능기를 가지는 해당 5-할로게노-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 형성한다.
방법 A4:
방법 A4는 식 (IV)의 화합물인 중간체 형성을 통하여 일반식 (III)의 화합물로부터 일반식 (V)의 유도체를 얻는 것이다. 이들 화합물은 전형적으로는 도표 6에 제시된 경로로 얻어진다. 하기 참고문헌은 적용 방법을 설명한다: Gueiffier et al. Heterocycles, 1999, 51(7), 1661-1667; Gui-Dong Zhu et al . Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452.
Figure pat00060
도표 6
일반식 (IIIa)의 화합물은, 당업자에게 잘 알려진 하나 또는 다른 방법으로 사전에 아세틸화된 후, 물 또는 아세트산에서, 전형적으로는 1 내지 3 일 동안 0°C 내지 40°C에서 아질산이소아밀, 아질산나트륨 또는 임의의 기타 동등 유기 또는 무기 아질산염 작용을 받는다. 얻어진 일반식 (IVa)의 화합물은 산성 조건에서, 예를들면 염산을 사용하여 탈보호된 후, 0°C 내지 25°C에서 질화제 예컨대 농질산 또는 황산 중 질산칼륨 작용을 받는다.
일반식 (IIIa)의 화합물을 탈보호된 화합물 (IVb)로 직접 전환하는 것도 일반적으로 가능하다는 것을 이해하여야 한다.
얻어진 니트로피라졸은 전형적으로는 염산 중의 SnCl2를 이용하여 일반식 (Ve)의 아미노피라졸로 환원된다. 대안 방법으로는 산성 조건에서 철, 아연 또는 주석을 사용하는 것 및 백금, 니켈 또는 Pd/C 복합체 존재에서 수소 분위기 중 또는 동등 조제 예컨대 시클로헥사디엔, 시클로헥센, 수소화붕소나트륨 또는 히드라진 존재에서의 촉매수소화 방법을 포함한다.
방법 B:
방법 B에 의하면, 식 (I)의 화합물은 외향고리 아민을 가지는 관능화 헤테로이환고리인 일반식 (VI)의 화합물 사전 합성으로 얻어진다. 이들 화합물은 일반식 (VI)의 중간체 합성을 통해 얻어진다.
방법 B1:
W 특히 H, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 벤질을 가지는 방법 B1이 하기 도표 7에 제시된다.
Figure pat00061
도표 7
선택적으로 위치 5에 관능화된 3-니트로-6-티오옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 및 3-니트로-6-티오옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르보니트릴 유도체는, 전형적으로는 해당 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 또는 2,6-디클로로-3-니트로피라진로부터, 100°C 내지 200°C에서 고비점 극성용매 예컨대 N-메틸피롤리돈 중의 시안화염 예컨대 시안화동과의 반응; 이어 극성용매 중의 차아황산나트륨 수용액과의 반응으로 얻어진다. 이후 이들 화합물은 알킬화, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 예를들면 치환된 브롬화벤질을 이용하여, 염기 매질에서 알킬화된다. 바람직한 프로토콜은 비점에서 비양자성 및 무수 극성용매 예컨대 비점의 아세톤 및 유기염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 또는 DIPEA, 또는 무기염기 예컨대 탄산나트륨, 칼륨 또는 칼슘을 이용하는 것이다. 니트로 관능기를 아민으로 환원시키는 반응은 바람직하게는 염산 중의 SnCl2를 이용하여 수행된다. 대안적 방법으로는 산성 조건에서 철, 아연 또는 주석을 사용하는 것 및 백금, 니켈 또는 Pd/C 복합체 존재에서 수소 분위기 중 또는 동등 조제 예컨대 시클로헥사디엔, 시클로헥센, 수소화붕소나트륨 또는 히드라진 존재에서의 촉매수소화 방법을 포함한다.
소정의 경우에는, 1차 아민을 가지는 것 외에도 환원반응 생성물은, 니트릴 관능기 가수분해 결과로 카르복사미드 관능기를 가진다. 이 경우, 해당 3-아미노피콜리논니트릴 또는 3-아미노피라진-2-카르보니트릴 분리는 DMF의 존재에서 옥시염화인을 사용하거나 당업자에게 잘 알려진 임의의 기타 방법으로 니트릴로의 카르복사미드 탈수반응으로 수행된다. 마지막으로, 아미노피라졸 고리 형성은 바람직하게는 디아조늄 형성에 의해 진행되고, 0°C 내지 20°C에서 물, 염산, 아세트산 또는 황산 중 아질산이소아밀, 아질산나트륨 또는 임의의 기타 동등 유기 또는 무기 아질산염의 저온 반응, 이어 히드라진으로의 환원 및 반응물 가열로 활성화되는 분자내 고리화에 의해 획득된다. 환원반응은 바람직하게는 산성 조건에서 염화주석으로 진행되지만 촉매수소화 또는 당업자에게 잘 알려진 임의의 기타 방법에 의해서도 진행된다. 본 최종 단계에 대한 대안으로, 중간체 디아조늄이 샌드마이어 반응으로 본 관능기는 적합한 염, 예컨대 NaI의 반응에 의해 할로겐 원자, 예컨대 요오드에 의해 치환되는 것을 고려할 수 있다. 이러한 선택이 바람직하다면, 아미노피라졸 고리 형성은 25°C 내지 150°C에서 극성용매 예컨대 에탄올 중의 관능화 또는 무-관능화된 히드라진을 이용하여 수행될 수 있다.
방법 B2 :
대안으로, 방향족 친핵성 치환 반응을 이용하여 피리딘 또는 피라진 고리의 위치 6를 관능화할 수 있다. 이 경우 사용 친핵체는 관능화 또는 무-관능화된 페놀, 티오페놀, 벤질 알코올 또는 티오벤질 알코올뿐 아니라 아닐린 또는 벤질아민이다. 특히 W=H, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 벤질인 전체 반응 도표 8a가 하기된다.
Figure pat00062
도표 8a
X=O 또는 S인 경우, 선택적으로 위치 5에 치환되는 6-클로로-3-니트로피콜리논니트릴 및 6-클로로-3-니트로피라진-2-카르보니트릴은, 무기염기 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 존재에서 극성용매 예컨대 아세토니트릴 중의 적합한 친핵체, 알코올 또는 티올 존재에서 반응된다. 용매 예컨대 DMSO (디메틸술폭시드), DMF (디메틸포름아미드), 아세톤, THF (테트라히드로푸란) 또는 피리딘이 역시 고려될 수 있다. 필요하다면, 이들 반응은 구리 작용으로 촉매화될 수 있고 또한 무-용매 상태에서도 진행될 수 있다. 전형적으로는, 바람직한 프로토콜은 20°C 내지 150°C 범위의 온도에서 수행된다.
대안으로, 염기 예컨대 피리딘, DIPEA, 디이소프로필아민, 트리에틸아민, DBU, 칼륨tert-부틸레이트, NEt3 또는 NaH 가 사용될 수 있다.
X=N인 경우, 톨루엔이 바람직한 용매이고 트리에틸아민 (NEt3)이 염기로 선택된다.
일반식 (VIIb)의 화합물에 이르는 이후 단계들은, 상기 방법 B1에서 정리된 것과 동일하다.
방법 B3 :
하기 도표 8b에 제시된 방법 B3은, 산 또는 에스테르 형태의 벤질 보로네이트, 및 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴 또는 6-클로로-3-니트로피라진-2-카르보니트릴 유도체 간 촉매 커플링 반응인 제1 단계에 특징이 있는 방법 B2의 변형이다. 다른 촉매 및 벤질 유도체를 사용하는 촉매 커플링 반응이 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들 중, 주석 복합체에 기초한 스틸 (Stille) 반응, 또는 유기아연 화합물에 기초한 반응이 고려될 수 있다.
Figure pat00063
도표 8b
선택적으로 치환되는 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란은, 예를들면 디옥산 중 아세트산칼륨 및 Pt(dppf)Cl2 (dppf=1,1’-비스(디페닐포스피노)페로센) 존재에서 해당 염화벤질 및 옥타메틸-비-디옥사보로란으로부터 미리 얻어진다. 본 화합물을 위치 5에 선택적으로 치환되는 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴, 6-클로로-3-니트로피라진-2-카르보니트릴 또는 위치 6에 선택적으로 치환되는 5-클로로-2-니트로니코티노니트릴 및 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 유기염기 예컨대 트리에틸아민 또는 알코올레이트, 또는 무기염기 예컨대 탄산칼륨, 나트륨 또는 세슘과 함께 용매 예컨대 톨루엔, 벤젠, THF 또는 디옥산에 혼합한다. 바람직한 반응 온도은 20°C 내지 100°C이다. 이들 반응생성물은 치환된 6-벤질-3-니트로피콜리노니트릴, 6-벤질-3-니트로피라진-2-카르보니트릴 또는 5-벤질-2-니트로니코티노니트릴 유도체이고 이후 전환 단계는 상기 방법 B1에서와 같다.
방법 B4 :
하기 도표 9에 제시된 방법 B4는, 선택적으로 관능화된 아릴 술폰아미드 관능기를 가지고 Rl=(C1-C6)알킬 및 특히 W=H, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 벤질인 피라졸로피리딘 및 피라졸로피라진 이환에 관한 것이다.
Figure pat00064
도표 9
본 반응에서 필요한 에틸 2-클로로-5-(클로로술포닐)니코티네이트 유도체는 Levett P.C. et al ., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6(6), 767-772; WO 01/98284 및 WO 2008/010964에 기재된 방법에 따라 얻어진다.
술폰아미드 형성은 전형적으로는 관심있는2-클로로-5-(클로로술포닐)니코티네이트 및 선택적으로 관능화된 1차 또는 2차 아닐린과, 비양자성 용매 예컨대 디클로로메탄, THF, 아세톤 또는 아세토니트릴에서 유기염기 예컨대 트리에틸아민 (NEt3), 피리딘 또는 DIPEA 존재에서 혼합함으로서 진행된다. 무기염기 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 적용되 고려된다. 최적 반응 온도는 0°C 내지 70°C이다.
얻어진 생성물의 비누화 반응, 특히 THF/물 혼합물 중의 수산화리튬을 이용한 비누화 반응으로, 해당 2-클로로-5-(N-페닐술파모일)니코틴산을 얻는다.
해당 산 염화물은 환류 하에서 톨루엔 중의 염화티오닐로 처리하거나 당업자에게 잘 알려진 임의의 기타 탈염화수소 방법으로 제조된다. 이들 중간체 및 암모니아수를 반응시켜 선택적으로 관능화된 2-클로로-5-(N-페닐술파모일)니코틴아미드를 형성하고 이는, 특히 POCl3을 이용하고, 75°C 내지150°C에서의 탈수반응에 참여한다. 조제 예컨대 P2O5 또는 트리플루오로산무수물 및 피리딘의 대안적 적용되 고려된다.
마지막으로, 일반식 (VIh)의 유도체는 25°C 내지 150°C에서 극성용매 예컨대 에탄올 중 관능화 또는 무-관능화된 히드라진 존재에서 반응하여 일반식 (VIId)의 해당 유도체를 형성한다.
방법 B5 :
하기 도표 10에 제시된 방법 B5는, 선택적으로 관능화된 벤질 에테르 관능기를 가지고, 특히 W=H, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 벤질인피라졸로피리딘 이환에 관한 것이다.
Figure pat00065
도표 10
하기 방법은 J. Baldwin et al ., J. Heterocyclic. Chem., 1980, 17(3), 445-448에 기재된 문헌에서 그 동기를 ?을 수 있다. 위치 6에 선택적으로 관능화된 5-히드록시니코티노니트릴 유도체는, 전형적으로는 염기 존재에서 선택적으로 관능화된 벤질 할라이드를 이용하여 알킬화된다. 바람직한 방법은 비양자성 극성용매 예컨대 DMF 및 염기 예컨대 NaH를 사용한다. 최적 반응 온도는 20°C 내지 100°C이다. 대안으로, 사용 가능한 용매는, 예를들면, THF, DMSO, 디옥산, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 아세톤을 포함하고 염기는 예컨대 tBuOK, DIPEA, 피리딘, 트리에틸아민, DBU 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 포함한다.
피리딘 고리를 피리딘-N-옥시드로 산화하는 것은 전형적으로는 실온에서 디클로로메탄 중의 m-CPBA를 이용한다. 그러나, 특히 레늄 촉매 촉매에서 과탄산나트륨, 아세트산 존재에서 과붕산나트륨 또는 요소-수소 과산화물 복합체의사용에 기초한 많은 대안적 방법이 고려될 수 있다.
피리딘-N-옥시드 유도체를 옥시염화인으로 처리하면 해당 2-클로로니코티노니트릴 (VI)이 형성된다.
극성용매 예컨대 이소프로판올 또는 에탄올에서 관능화 또는 무-관능화된 히드라진과의 가열 하에서의 반응으로 피라졸로피리딘 이환 (VIIe)이 형성된다.
방법 B6 :
하기 도표 10a에 제시된 방법 B6은, 역 (reversed) 술폰아미드 관능기르 가지고, 특히 W=H, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 벤질인선택적으로 관능화된 피라졸로피리딘 및 피라졸로피라진 이환에 관한 것이다.
Figure pat00066
도표 10a
본 방법은 선택적으로 용매 또는 공-용매로써 도입될 수 있는 염기 존재에서 방향족 아민 및 아릴술포닐 할라이드, 또는 임의의 기타 동등 시약으로부터 술폰아미드 관능기를 형성하는 것이다. 대안으로, 아릴술포닐 할라이드 또는 이의 동등체는 동시에 (in situ) 생성될 수 있다.
극성용매 예컨대 이소프로판올 또는 에탄올에서 관능화 또는 무-관능화된 히드라진과의 가열 하에서의 반응으로 원하는 피라졸로피리딘 및 피라졸로피라진 이환 (VIIf)이 형성된다
방법 C:
방법 C는 도표 1에 기재된 일반식 (XI)의 화합물 제조에 관한 것이다.
방법 C1 :
하기 도표 11에 제시된 방법 C1은, Rn=할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트, X=O, S, NH, N-(C1-C-)알킬, 및 선택적으로 (Xc) 및 (Xd)에 대하여는 CH2 이 위치 6에 관능화되고, Rj=H 또는 N-보호기인 피라졸로피리딘 및 피라졸로피라진 제조에 관한 것이다.
본 방법은 특히 -ArCH2NH-, -ArCH2N(R4)-, -ArCH2O-, -ArCH2S-, -ArCH2CH2-, -ArCHCH-, 또는 -ArCC-를 나타내는 ArX 기에 해당하는 이 원자인 X 기로 구성되는 분자 합성을 위한 것이다.
Figure pat00067
도표 11
6-히드록시-2-(메틸티오)니코티노니트릴 또는 5-히드록시-3-(메틸티오)피라진-2-카르보니트릴은, 전형적으로는 용매 존재 또는 부재 중 옥시염화인 존재에서, 70°C 내지 180°C에서 탈염화수소반응된다. 용매가 사용되는 경우, 고비점 비-극성용매 예컨대 톨루엔 또는 자일렌가 바람직하다. 대안으로, 6-히드록시-2-(메틸티오)니코티노니트릴 및 5-히드록시-3-(메틸티오)피라진-2-카르보니트릴을 해당 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트 형성을 통해 술폰산 에스테르로 유도화하여 활성시킬 수 있다. 이러한 선택이 바람직하다면, 유기 또는 무기염기 존재에서 용매 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 아세톤 또는 디옥산 중 토실, 메실 또는 트리플일 염화물을 사용하면 본 유도체에 이른다.
각각 얻어진 6-클로로-2(메틸티오)니코티노니트릴 및 5-클로로-3-(메틸티오)피라진-2-카르보니트릴, 또는 상기 선택이 바람직한 경우 이들의 술폰산 에스테르 유사체는, 방향족 친핵성 치환 반응으로 친핵체 예컨대 페놀, 아닐린 또는 티오페놀과 반응된다. 이 경우, 본 반응은 염기 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트 또는 NaH 존재에서 극성용매 예컨대 DMSO, DMF, 아세톤, THF 또는 아세토니트릴에서 진행된다. 필요하다면, 이들 반응은 구리 작용으로 촉매화되고 또한 용매 없이 진행될 수 있다. 전형적으로는, 바람직한 프로토콜 온도는 20°C 내지 150°C이다.
대안으로, 유기염기 예컨대 피리딘, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 DBU, 또는 무기염기 예컨대 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 사용이 가능하다.
대안으로, 식 (IXb)의 화합물은 촉매 커플링 반응 예컨대 스즈키 (Suzuki) 반응을 진행할 수 있다. 이 경우, 이들 화합물은 전기된 방법 B3에서 이미 설명된 선택적으로 치환되는 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란, 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 유기염기 예컨대 트리에틸아민 또는 알코올레이트, 또는 무기염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 용매 예컨대 톨루엔, 벤젠, THF 또는 디옥산에서 혼합된다. 바람직한 반응 온도는 20°C 내지 100°C이다.
이후 하나 이상의 이들 방법에 의해 얻어진 유도체는, 전형적으로는 m-CPBA 또는 옥손을 이용하여 산화되고 해당 메틸 술폭시드 또는 메틸 술폰을 형성한다. 이들 화합물은, 때로는 혼합물로서 수득된 대로, 극성용매 예컨대 에탄올 중 선택적으로 치환되는 히드라진을 이용하여 25°C 내지 150°C에서 그대로 아미노피라졸 고리 형성 반응에 사용된다.
대안으로, 반응 순서를 변경하는 것, 특히 합성 단계를 역으로 하는 것이 가능하다.
방법 C2 :
하기 도표 12에 제시된 방법 C2는, 위치 6에 X=O, S, NH, N-(C1-C-)알킬, 또는 CH2로 관능화되고 Rj=H 또는 N-보호기인 피라졸로피리딘 및 피라졸로파리다진 제조에 관한 것이다.
Figure pat00068
도표 12
6-히드록시-4-(메틸티오)니코티노니트릴 또는 6-히드록시-4-(메틸티오)파리다진-3-카르보니트릴 유도체는, 전형적으로는 m-CPBA 또는 옥손을 이용하여 산화되어 해당 메틸 술폭시드 또는 메틸 술폰을 형성한다. 이들 화합물은, 때로는 혼합물로서 수득된 대로, 극성용매 예컨대 에탄올 중 선택적으로 치환되는 히드라진을 이용하여 25°C 내지 150°C에서 그대로 아미노피라졸 고리 형성 반응 반응에 사용된다.
수득된 피라졸로피리딘 및 피라졸로파리다진은, 전형적으로는 용매 존재 또는 부재의 옥시염화인 존재에서, 70°C 내지180°C에서 탈염화수소 반응된다. 용매가 사용되는 경우, 고비점 비-극성용매 예컨대 톨루엔 또는 자일렌이 바람직하다. 각각 얻어진 선택적으로 치환되는 6-클로로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-아민 및 6-클로로-피라졸로[4,3-c]파리다진-3-아민은 이후 친핵체 예컨대 페놀, 아닐린 또는 티오페놀과 방향족 친핵성 치환 반응한다. 이 경우, 본 반응은 염기 예컨대 칼륨 tert-부틸레이트 또는 NaH 존재에서 극성용매 예컨대 DMSO, DMF, 아세톤, THF 또는 아세토니트릴에서 수행된다. 필요하다면, 필요하다면, 이들 반응은 구리 작용으로 촉매화될 수 있고 또한 무-용매 상태에서도 진행될 수 있다. 전형적으로는, 바람직한 프로토콜은 20°C 내지 150°C 범위의 온도에서 수행된다
대안으로, 유기염기 예컨대 피리딘, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 DBU, 또는 무기염기 예컨대 탄산나트륨 또는 칼륨의 사용도 가능하다.
대안으로, 식 (XIVa)의 화합물은 촉매 커플링 반응 예컨대 스즈키 (Suzuki) 반응을 진행할 수 있다. 이 경우, 이들 화합물은 전기된 방법 B3에서 이미 설명된 선택적으로 치환되는 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란, 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4, 유기염기 예컨대 트리에틸아민 또는 알코올레이트, 또는 무기염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 용매 예컨대 톨루엔, 벤젠, THF 또는 디옥산에서 혼합된다. 바람직한 반응 온도는 20°C 내지 100°C이다
방법 C3 :
하기 도표 12a에 제시된 방법 C3는, 음이온성 친핵체 예컨대 페네이트 또는 티오페네이트, 또는 유기금속 예컨대 벤질염화아연에 의한 2,6-디클로로니코티노니트릴의 위치선택성 관능화에 기초한 방법 C1의 변형이다. 후자의 경우, 반응은 예를들면 팔라듐(II) 복합체로 촉매될 수 있다. 해당 피라졸로피리딘에서 얻어진 클로로니코티노니트릴 전환은, Y1 = CH인 경우, 방법 A1에서 이미 설명된 바와 같이 수행된다.
Figure pat00069
도표 12a
방법 D:
본 방법은 다양한 촉매 커플링 방법을 이용한일반식 (I) 또는 (VII)의 화합물 합성에 관한 것이다.
방법 D1:
하기 도표 13에 제시된 방법 D1은, J.A.C.S., 1984, 106, 158에 기재된 팔라듐 복합체로 촉매되는 동시에 (in situ) 제조되는 유기아연 화합물 및 브롬화아릴 간 커플링 반응을 이용하는 것이다.
Figure pat00070
도표 13
선택적으로 치환되는 3-아미노-디아자인다졸 또는 3-아미노-아자인다졸은, 선택적으로 치환되는 아연 염화벤질과, 비양자성 극성용매 예컨대 THF 또는 디옥산 용매에서, 팔라듐 복합체 예컨대 (dppf)2PdCl2·CH2Cl2의 촉매 함량 존재에서 혼합된다. 커플링 반응은 25°C 내지100°C 범위에서 진행된다.
방법 D2:
하기 도표 14에 제시된 방법 D2는, Gueiffier A. et al ., Tetrahedron, 2006, 62, 6042-6049에 기재되는 구리 복합체로 촉매되는 티올, 특히 티오페놀 또는 벤질티올, 및 요오드화아릴 간 커플링 반응을 이용하는 것이다.
Figure pat00071
도표 14
본 반응은 전형적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 금속염 예컨대 요오드화제1구리 (CuI)의 촉매 함량 및 과량의 무기염기 예컨대 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨의 존재에서 고비점 극성용매 예컨대 2-프로판올에서 진행된다. 반응 온도는 전형적으로는 50°C 내지 100°C이다.
방법 D3:
하기 도표 15에 제시된 방법 D3은, Sonogashira, K. et al . in Tetrahedron Lett.,1975, 16, 4467-4470에 기재되는 구리 및 팔라듐 복합체에 의해 촉매되는 아세틸렌 유도체 및 아릴 할라이드 간 커플링 반응을 이용하는 것이다.
Figure pat00072
도표 15
이러한 반응은 전형적으로는 헤테로아릴 할라이드의 불활성 분위기에서 팔라듐 복합체, 예를들면 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4의 촉매 함량, 구리염, 예를들면 CuI의 촉매 함량, 및 유기염기 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA, 또는 무기염기 예컨대 탄산칼륨 또는 세슘 존재에서 화학량론적 정량의 선택적으로 치환되는 에티닐벤젠과의 반응으로 진행된다. 일반적으로 프로토콜은 DMF, THF, 디옥산 또는 디에틸 에테르를 포함한 용매에서의 반응 온도 20°C 내지 45°C를 포함한다.
방법 E:
방법 E는 산염화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 알데히드와 같은 선택적으로 동시에 생성되는 친전자체 관능기를 가지는 중간체와의 반응으로 아미노피라졸 고리의 외향고리 아민의 관능화에 관한 것이다.
방법 E1:
하기 도표 16에 제시된 방법 E1은, 아미노피라졸 화합물의1차 외향고리 아민 관능기를 아미드 관능기로 전환하는 것이다.
Figure pat00073
도표 16
이들 화합물은 해당 3-아미노피라졸을 통하여 염화옥살릴 및 DMF의 촉매 함량을 이용하여 용매 예컨대 테트라히드로푸란에서 이미 제조된 적합한 산 염화물을 첨가하여 합성된다. 이들 산 염화물은 대안적 방법, 예컨대 당업자에게 잘 알려진 염화티오닐 또는 옥시염화인을 이용한 방법에 기초하여 얻을 수 있다. 아미노피라졸에산 염화물이 축합되는 것은 전형적으로는 염기 예컨대 DIPEA, 피리딘 또는 트리에틸아민 존재에서 비양자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디클로로메탄에서 진행된다.
대안으로, 용매로써 염기, 특히 피리딘을 이용하는 것이 가능하다.
대안으로, 이러한 유형의 반응은 잘-알려진 쇼텐-바우만 (Schotten-Baumann) 방법에 따라 이상계 (biphasic system)에서 수행된다.
대안으로, 아미드 결합 형성은 해당 3-아미노피라졸 및 관심의 산으로부터 20°C 내지 100°C에서 비양자성 용매 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄 또는 임의의 유사 특성을 가지는 용매에서 시약들 예컨대 HOBt (히드록시벤조트리아졸), TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), EDCI (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 또는 카르보닐디이미다졸을 이용하는 펩티드 커플링 조건을 적용하여 수행될 수 있다.
방법 E2:
아미노피라졸 고리의 위치 3에서2차 아민에 특징이 있는 유도체는 하기 도표 17에 다른 환원 아미노화 반응으로 합성된다.
Figure pat00074
도표 17
환원 아미노화 반응은 전형적으로는 선택적으로 물, TFA (트리플루오로아세트산) 또는 아세트산이 존재하는 용매 예컨대 DCE (디클로로에탄), THF 또는 아세토니트릴에서 적합한 화학량론적 정량의 아미노피라졸 및 알데히드를 혼합하고, 계속하여 환원제 예컨대 NaBH4, NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN 분량을 첨가함으로써 진행된다. 이들 반응은 전형적으로는 실온에서 수행된다.
방법 E3 :
3-우레이도 또는 3-티오우레이도 관능기를 가지는 유도체는, 하기 도표 18에 제시된, 아미노피라졸 및 당업자에게 잘 알려진 방법으로 얻어진 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트의 반응으로 수득된다.
Figure pat00075
도표 18
전형적인 반응에서, 반응 혼합물은 극성 또는 비-극성 비양자성 용매 예컨대 디클로로메탄, 아세톤, DMF, DMA, 아세토니트릴, THF 또는 디옥산에서 20°C 내지 선택 용매 비점 사이에서 준비된다. 필요하다면, 약한 친핵성 유기 또는 무기염기가 필요할 수 있다. 이 경우, 수소화나트륨이 잠재적 선택이다.
방법 F: 합성-후 탈보호 및 변경
방법 F1: 탈보호
트리플루오로아세테이트 보호기는 사용 용매의 환류 온도에서 극성용매 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 THF 중의 유기염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘 작용으로 제거된다.
피라졸 고리가 가지는tert-부틸 또는 트리틸 보호기는 비-극성용매 예컨대 디클로로메탄 또는 DCE 중의 강산, 전형적으로는 TFA 작용으로 대체된다.
방법 F2:일킨환원 ( alkyne reduction )
Figure pat00076
도표 19
디아릴 알킨을 디아릴 알칸으로 환원시키는 반응은 전형적으로는 수소 압력 하에서, 촉매 예컨대 PtO2, Pt, Pd/C, Ni 또는 Rh 존재에서 촉매수소화에 의해 진행된다. 대안으로, 촉매 예컨대 Cp2TiCl2 존재 또는 부재에서DIBAL-H (디이소부틸수소화알루미늄)를 사용할 수 있다.
방법 F3: 술피드의술폰및술폭시드로의산화
Figure pat00077
도표 20
술피드를 술폭시드로 산화시키는 것은 전형적으로는 극성용매 혼합물 예컨대 THF/MeOH 또는 DMF/물에서 옥손 통하여 진행된다. 최적 반응온도는 전형적으로는 25°C 내지 50°C이다.
많은 대안적 방법이 가능하고, 일부는 반-산화 유도체, 즉 술폭시드를 제조할 수 있다. 이러한 대안적 방법은 m-CPBA, 디클로로메탄 중의 KMnO4/MnO2, 이상 매질 중의 H2O2 (30%) 사용 및 상전이 촉매 또는 요소 복합체 (UHP) 형태의 촉매 존재를 포함한다.
H2O2 및 금속복합체 예컨대 Sc(OTf)3 조합 사용으로 부분 산화 유도체가 촉진된다.
다른 공지 방법은, 예를들면, CAN/NaBrO3 (CAN=세륨질산암모늄) 사용을 포함한다.
하기 실시예는 어떠한 방식으로도 범위를 한정하지 않고 본 발명을 설명하는 것이다.
실시예
하기 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸술폭시드
EI 전자충격
ES 전자분무
LCMS 액체크로마토그래피 질량분석법
mg 밀리그램
mL 밀리리터
NMR 핵자기공명
I. 본발명 화합물합성
방법 A1 실시예
실시예 1 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00078
실시예 1a : 2-히드록시-5- 요오도니코티노니트릴
실온에서 9 g (0.5 eq) N-요오도숙신이미드를 150 ml 무수 디메틸포름아미드 중의 (83 mmol) 2-히드록시니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 60°C에서 교반하였다. 30 분 교반 후, (0.5 eq) N-요오도숙신이미드를 첨가하고 반응혼합물을 60°C에서 5 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 형성된 침전물을 여과하고, rinsed with 물과 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 18.5 g (90%)의 2-히드록시-5-요오도니코티노니트릴을 베이지식 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 246.93
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.79 (1H, s, OH), 8.36 (1H, d, CHarom), 8.04 (1H, d, CHarom).
실시예 1b : 2- 클로로 -5- 요오도니코티노니트릴
0°C의 30.7 ml (329 mmol) 옥시염화인 및 6 방울의 황산을 9 g (6.6 mmol)의 2-히드록시-5-요오도니코티노니트릴에 첨가하였다. 반응혼합물을 110°C에서 5 시간 가열한 후 실온에서 밤새 유지하였다. 반응혼합물을 얼음 및 소량의 물이 담긴 비이커에 부어, 침전물이 형성되었다. 혼합물을 점차 실온으로 회복시킨 후 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 6.8 g (70%)의 2-클로로-5-요오도니코티노니트릴을 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 265.45
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9.61 (1H, d, CHarom), 9.14 (1H, d, CHarom).
실시예 1 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
실온에서 히드라진 (3.86 ml, 79 mmol)을 25 ml 프로판-2-올 중의 (26.5 mmol) 2-클로로-5-요오도니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 85°C로 7 시간 가열한 후 실온에 밤새 유지하였다. 부유 고체를 여과하고, 이소프로판올 그후 에테르로 세척하고 50°C에서 오븐 건조하여 6 g (87%) 5-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 260.95
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.12 (1H, bs, NH), 8.51(1H, d, CHarom), 8.45 (1H, d, CHarom), 5.64 (2H, bs, NH2).
하기 화합물들을 동일 방법에 따라 수득하였다.
Figure pat00079
Figure pat00080
** 1H NMR, DMSO-d6, Ex. 1- 2: 8.55 (1H, bs, CHarom), 8.42 (1H, bs, CHarom), 6.33 (1H, bs, CHarom), 1.57 (9H, s, CH).; 1- 3: 11.92 (1H, s, NH), 8.55 (1H, s, CHarom), 5.59 (2H, bs, NH2), 2.66 (3H, s, CH3).
실시예 2 : 5 - 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00081
실시예 2a : 2- 메톡시 - 니코티노니트릴
4.98 g (217 mmol)의 나트륨을 80 ml 무수 메탄올에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10 분 가열 후 (72.2 mmol) 2-클로로니코티노니트릴을 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 25°C에서 16 시간 교반하였다. 반응물에 물을 0°C에서 서서히 첨가하여 가수분해하였다. 실온으로 회복한 후, 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 50°C에서 건조하여 7.85 g (81%)의 2-메톡시-니코티노니트릴을 노란 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 135.04
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.46-8.48 (1H, dd, CHarom), 8.25-8.27 (1H, dd, CHarom), 7.17-7.20 (1H, dd, CHarom), 3.99 (3H, s, CH3).
실시예 2b : 5- 브로모 -2- 메톡시 - 니코티노니트릴
12.23 g (149 mmol)의 아세트산나트륨 그후0°C의 7.66 ml (149 mmol) 브롬을 29 ml 아세트산 중의 (74.6 mmol) 2-메톡시-니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 70°C에서 밤새 가열하였다. 실온 회복 후, 반응물을 얼음조에 넣어 얻어진 침전물을 여과, 물로 세척한 후 50°C에서 건조하여 11.6 g (73%)의 5-브로모-2-메톡시-니코티노니트릴을 흰색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 214.95
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.61 (1H, d, CHarom), 8.60 (1H, d, CHarom), 3.98 (3H, s, CH3)
실시예 2 : 5 - 브로모 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
35 ml (23.47 mmol) 히드라진을 실온에서 5 g (23.47 mmol) 5-브로모-2-메톡시니코티노니트릴에 첨가하였다. 반응물을 100°C에서 3 시간 유지하였다. 실온 회복 후, 생긴 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후 50°C에서 건조하여 3.6 g (72%)의 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 214.05
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.18 (1H, s, NH), 8.38 (1H, d, CHarom), 8.37 (1H, d, CHarom), 5.66 (2H, s, NH).
방법 A2 실시예
실시예 3 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3- 아민
Figure pat00082
실시예 3a : 메틸 3-아미노-6- 요오도피라진 -2- 카르복실레이트
1.5 당량 N-요오도숙신이미드를 실온에서 25 ml 디메틸포름아미드 중의 (32.7 mmol) 메틸 3-아미노피라진-2-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 반응물은 65°C에서 1 시간 가열하고, 0.5 당량 N-요오도숙신이미드을 첨가하고 65°C에서 24 시간 유지하였다. 실온 회복 후, 용매를 증발시키고 생성물을 수회 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 모아, 10% 아황산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조 농축하여 8 g (88%)의 메틸 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복실레이트를 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 280
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.50 (1H, s, CHarom), 7.50 (2H, bs, NH2), 3.20 (3H, s, CH3).
* 실시예 3b : 3-아미노-6- 요오도피라진 -2- 카르복사미드
30 ml 암모니아수를 자석 교반하면서 150 ml 메탄올 중 (53.8 mmol) 메틸 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복실레이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 25°C에서 48 시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 얻어진 침전물을 여과, 물로 세척한 후 50°C에서 건조하여 12.50 g의 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복사미드 (88%)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 265.02
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.35 (1H, s, CHarom), 7.85 (1H, bs, NH), 7.60 (3H, bs, NH), 3.25 (3H, s, CH3)
실시예 3c : N’-(3- 시아노 -5- 요오도피라진 -2-일)- N,N - 디메틸포름이미드다미드
13.59 ml (146 mmol) 옥시염화인을 0°C에서 80 ml 디메틸포름아미드 중의 (41.7 mmol) 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르복사미드 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 얼음조 및 소량의 물이 담긴 비이커에 부었다. pH를 1 N 소다액으로8로 조정하고; 침전물이 형성되었다. 혼합물을 점차 실온으로 회복시킨 후 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 50°C에서 건조하여 10.50 g의 N’-(3-시아노-5-요오도피라진-2-일)-N,N-디메틸포름이미드다미드 (84%)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 302.07
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.69 (1H, s, CHarom), 8.67 (1H, s, CH에틸), 3.20 (3H, s, CH3), 3.11 (3H, s, CH3).
실시예 3d : 3-아미노-6- 요오도피라진 -2- 카르보니트릴
77 ml (77 mmol)의 염산 용액을 7.7 g (25.6 mmol) N’-(3-시아노-5-요오도pyrazin-2-일)-N,N-디메틸포름이미드다미드에 첨가하였다. 반응물을 50°C에서 4 시간 가열한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과, 물로 세척하고 50°C에서 건조하여 (95%)의 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르보니트릴을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 247.0
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.49 (1H, s, CHarom), 7.53 (2H, bs, NH2).
실시예 3e : 3- 클로로 -6- 요오도피라진 -2- 카르보니트릴
64.3 ml 염산을 -5°C에서 7.7 g (31.3 mmol) 3-아미노-6-요오도피라진-2-카르보니트릴에 첨가하였다. 이 온도에서, 9 ml 물에 용해된 아질산나트륨 용액 (4.32 g, 62.6 mmol)을 반응혼합물에 첨가하고 -50°C에서4 시간 동안 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 당량의 아질산나트륨을 반응혼합물에 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 50°C에서 건조하여 3.65 g (44%)의 3-클로로-6-요오도피라진-2-카르보니트릴을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 266.49
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9.13 (1H, s, CHarom)
실시예 3 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3- 아민
0.74 ml (9.8 mmol) 히드라진을 15 ml 부탄올 중의2.6 g (9.80 mmol) 3-클로로-6-요오도피라진-2-카르보니트릴 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 110°C에서 5 시간 가열한 후 밤새 실온에 방치하였다. 부유 고체를 여과하고, 부탄올로 세척한 후 50°C에서 오븐 건조하여 2.2 g (86%)의 5-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민을 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 262.02
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.59 (1H, bs, NH), 8.60 (1H, d, CHarom), 5.83 (2H, bs, NH2).
방법 A3 실시예
실시예 4 : 5 - 요오도 -6- 메톡시 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00083
실시예 4a : 에틸 5- 시아노 -2-히드록시-6-( 메틸티오 ) 니코티네이트
에틸 5-시아노-2-히드록시-6-(메틸티오)니코티네이트를 Ya. Yu. Yakunin et al., Russian Chemical Bulletin, 1999, 48(1), 195-6에 기재된 절차에 따라 총 수율 34%로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 237.22
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.72 (1H, bs, OH), 8.40 (1H, s, CHarom), 4.29 (2H, q, CH2), 2.64 (3H, s, CH3), 1.30 (3H, t, CH3).
실시예 4b : 5- 시아노 -2-히드록시-6-( 메틸티오 )니코틴산
4.16 g (2 eq) 수산화리튬 일수화물을 실온에서 100 ml 에탄올 및 100 ml 물 중11.8 g (49.5 mmol) 에틸 5-시아노-2-히드록시-6-(메틸티오)니코티네이트 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 60°C에서 2 시간 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 1 N 소다액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후 1 N 염산 (pH=1)을 첨가하여 다시-산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, rinsed with 물과 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 9.9 g (95%)의 5-시아노-2-히드록시-6-(메틸티오)니코틴산을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 209.09
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.32 (1H, s, CHarom), 2.61 (3H, s, CH3).
실시예 4c : 6-히드록시-2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
35 ml 디페닐 에테르 중의 6 g (28.5 mmol) 5-시아노-2-히드록시-6-(메틸티오)니코틴산 용액을 250°C에서 4 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 100 ml 시클로헥산을 첨가하고 반응물을 30 분 동안 용매정제(trituration)하였다. 형성된 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 완전히 세척한 후 진공 건조하여 2.87 g (60%)의 6-히드록시-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 167.12
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.16 (1H, bs, OH), 7.92 (1H, d, CHarom), 6.46 (1H, d, CHarom), 2.59 (3H, s, CH3).
실시예 4d : 6-히드록시-5- 요오도 -2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
(1.6 eq) 황산은 및 4.58 g (1.5 eq) 요오드를 200 ml 에탄올 중2 g (12 mmol) 6-히드록시-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 계속하여 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시킨 후 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 증발시켜 3.18 g (90%)의 6-히드록시-5-요오도-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 노란색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 292.93
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.96 (1H, bs, OH), 8.38 (1H, s, CHarom), 2.62 (3H, s, CH3).
실시예 4e : 5- 요오도 -6- 메톡시 -2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
905 μl (2 eq) 요오드화메틸 및 2.1 g (1.05 eq) 탄산은을 20 ml 1,4-디옥산 중 2.12 g (7.26 mmol) 6-히드록시-5-요오도-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 계속하여 첨가하였다. 반응물을 60°C에서 5 시간 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시키고 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (4:6 디클로로메탄/시클로헥산을 용리액)로 정제하여 1.52 g (68%)의 5-요오도-6-메톡시-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 백색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306.95
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.50 (1H, s, CHarom), 4.04 (3H, s, CH3), 2.63 (3H, s, CH3).
실시예 4f : 5- 요오도 -6- 메톡시 -2-( 메틸sulfin일 ) 니코티노니트릴
1.42 g (1.1 eq)의 70% 3-클로로퍼벤조산을 20 ml 디클로로메탄 중1.6 g (5.23 mmol) 5-요오도-6-메톡시-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고, 여과 및 증발시켜 1.63 g (97%)의 5-요오도-6-메톡시-2-(메틸술핀일)니코티노니트릴을 백색 분말 형태로 얻었고 여기에는 5-요오도-6-메톡시-2-(메틸술포닐)니코티노니트릴가 소량 (<20%) 포함된다. 필요하다면, 혼합물을 하기 단계에서 그대로 사용한다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 322.95
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.86 (1H, s, CHarom), 4.05 (3H, s, CH3), 2.95 (3H, s, CH3).
실시예 4 : 5 - 요오도 -6- 메톡시 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
294 μl (1.2 eq) 히드라진 일수화물을 30 ml 2-프로판올 중1.63 g (5.05 mmol) 5-요오도-6-메톡시-2-(메틸술핀일)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 80°C에서 9 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 형성된 고체를 여과하고 2-프로판올로 세척하여 1.14 g (78%)의 5-요오도-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 백색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 291.00
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.87 (1H, s, NH), 8.49 (1H, s, CHarom), 5.49 (2H, bs, NH2), 3.90 (3H, s, CH3).
실시예 5 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6- 디아민
Figure pat00084
실시예 5a : 4- 메틸몰폴리늄 (2,4)-에틸-5-아미노-2,4- 디시아노 -5- 멀캅토펜타 -2,4-디엔노에이트
4-메틸몰폴리늄 (2,4)-에틸-5-아미노-2,4-디시아노-5-멀캅토펜타-2,4-디엔노에이트는 V.D. Dyachenko et al ., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41(4), 503-10에 기재된 방법에 따라 수율 50%로 제조된다.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, bs, NH), 8.66 (1H, s, CH), 8.33 (1H, bs, NH), 7.43 (1H, bs, NH), 4.08 (2H, q, CH2), 3.82-4.02 (2H, m, CH2), 3.55-3.78 (2H, m, CH2), 3.24-3.42 (2H, m, CH2), 3.98-3.17 (2H, m, CH2), 2.81 (3H, s, CH3), 1.19 (3H, t, CH3).
실시예 5b : 에틸 2-아미노-5- 시아노 -6-( 메틸티오 ) 니코티네이트
2.73 ml (1 eq) 요오드화메틸을 78 ml N,N-디메틸포름아미드 중14.2 g (43.8 mmol) 4-메틸몰폴리늄 (2,4)-에틸-5-아미노-2,4-디시아노-5-멀캅토펜타-2,4-디엔노에이트 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 교반 후 75°C에서 20 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 물을 첨가하고 형성된 고체를 여과 및 진공 건조하여 10.31 g (100%)의 에틸 2-아미노-5-시아노-6-(메틸티오)니코티네이트를 베이지색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 238.20
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.25 (1H, s, CHarom), 8.19 (1H, bs, NH), 7.99 (1H, bs, NH), 4.27 (2H, q, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).
실시예 5c : 2-아미노-5- 시아노 -6-( 메틸티오 )니코틴산
3.08 g (2 eq) 수산화리튬 일수화물을 실온에서 87 ml 에탄올 및 87 ml 물 중8.7 g (36.7 mmol) 에틸 2-아미노-5-시아노-6-(메틸티오)니코티네이트 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 60°C에서 2 시간 교반하였다. 에탄올을 증발시키고 1 N 소다액을 첨가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 세척한 후 1 N 염산 (pH=1)으로 재-산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물과 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 7.67 g (정량)의 2-아미노-5-시아노-6-(메틸티오)니코틴산을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 210.16
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.28 (1H, bs, CO2H), 8.21 (1H, s, CHarom), 8.13 (2H, bs, NH2), 2.57 (3H, s, CH3).
실시예 5d : 6-아미노-2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
30 ml 디페닐 에테르 중3 g (14.3 mmol) 2-아미노-5-시아노-6-(메틸티오)니코틴산 용액을 255°C에서 60 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 60 ml 시클로헥산을 첨가하고 반응물을 30 분 용매정제하였다. 형성된 고체를 여과한 후 시클로헥산으로 완전히 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 다시 용해시킨 후 유기상을 물로 세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과 후 증발시켜 1.32 g (55%)의 6-아미노-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 166.13
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.58 (1H, d, CHarom), 7.12 (2H, bs, NH2), 6.20 (1H, d, CHarom), 2.51 (3H, s, CH3).
실시예 5e : 6-아미노-5- 요오도 -2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
3.75 g (1.5 eq) 황산은 및 2.85 g (1.4 eq) 요오드를 차례로 65 ml 에탄올 중 1.32 g (8.02 mmol) 6-아미노-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 고체를 여과하고 잔류물을 메탄올로 완전히 세척하였다. 여과액을 증발시키고 에틸 아세테이트에 다시 녹였다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조 및 증발시켜 1.89 g (81%)의 6-아미노-5-요오도-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 291.99
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.13 (1H, s, CHarom), 7.19 (1H, broad flat singlet, NH2), 2.51 (3H, s, CH3).
실시예 5f : 6-아미노-5- 요오도 -2-( 메틸술핀일 ) 니코티노니트릴
1.77 g (1.1 eq)의70% 3-클로로퍼벤조산을 60 ml 디클로로메탄 중 1.89 g (6.51 mmol) 6-아미노-5-요오도-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조, 여과 후 증발시켜 1.5 g (75%)의 6-아미노-5-요오도-2-(메틸술핀일)니코티노니트릴을 백색 분말 형태로 얻었고, 여기에는 6-아미노-5-요오도-2-(메틸술포닐)니코티노니트릴이 소량 (<20%) 포함된다. 필요하다면, 혼합물을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 307.98
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.45 (1H, s, CHarom), 7.70 (2H, broad flat singlet, NH2), 2.84 (3H, s, CH3).
실시예 5 : 5 - 요오도 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6- 디아민
275 μl (2 eq) 히드라진 일수화물을 11 ml 2-프로판올 중 872 mg (2.84 mmol) 6-아미노-5-요오도-2-(메틸술핀일)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 80°C에서 3 시간 교반하였다. 물을 넣고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과 후 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 최소량으로 용매정제하였다. 고체를 여과하여 523 mg (67%)의 5-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,6-디아민을 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 276.00
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.23 (1H, s, NH), 8.26 (1H, s, CHarom), 6.11 (2H, bs, NH2), 5.25 (2H, bs, NH2).
방법 B1 실시예
* 실시예 6 : 5 -(3,5- 디플루오로벤질티오 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00085
실시예 6a : 6- 클로로 -3- 니트로피콜리노니트릴
2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (5.18 mmol, )을 5 ml N-메틸-2-피롤리디논과 마이크로파 반응기에서 혼합하였다. 반응혼합물을 180°C에서 15 분 (6 바) 가열하였다. 반응 조생성물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 여과 및 수성상을 이용하여 수회 세척하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘에서 건조 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 (헵탄/AcOEt), 농축 후, 0.62g (65%)의 갈색 오일을 얻었다.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.81 (1H, d, CHarom), 8.18 (1H, d, CHarom).
실시예 6b : 3-니트로-6- 티오옥소 -1,6- 디히드로피리딘 -2- 카르보니트릴
1당량의 NaSH: H2O을 20 ml EtOH 중6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴 (5.45 mmol, ) 용액에 첨가하였다. 오랜지색으로 변했다. 반응물을 실온에서 30 분 교반하였다. 반응 조생성물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 다시 녹이고 산성 수성상 (1 N HCl) 및 이후 중성상으로 수회 추출하였다. 유기상을 농축시키고 반응 조생성물을 아세톤에서 재결정시켜 0.64 g (79%)의 노란색 결정을 얻었다.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.71 (1H, d, CHarom), 8.27 (1H, d, CHarom).
실시예 6c : 6-(3,5- 디플루오로벤질티오 )-3- 니트로피콜리노니트릴
5 ml 아세톤 중3-니트로-6-티오옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴 (4.42 mmol, 1.34g), 3,5-디플루오로벤질벤질브로마이드 (8.83 mmol, 1.828 g), 및 K2CO3 (11.04 mmol, 1.525 g) 혼합물을 70°C에서 10 시간 가열한 후 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/헵탄)로 정제하여 1.33 g의 (98%) 예상 생성물을 얻었다.
LCMS (ES-): m/z 306 (M-H+).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.53 (1H, d, CHarom), 7.91 (1H, d, CHarom), 7.21 (2H, m), 7.17 (1H, m), 4.55 (2H, CH2).
실시예 6d : 3-아미노-6-(3,5- 디플루오로벤질티오 ) 피콜린아미드
10 ml MeOH 중 6-(3,5-디플루오로벤질티오)-3-니트로피콜리노니트릴 (0.05 g, 0.163 mmol) 및 PtO2 (0.739 mg, 3.25 μmol) 혼합물을 수소 대기압에서 2 시간 교반하였다. 촉매를 걸르고, 용액을 농축시키고 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/헵탄)로 정제하여, 농축 후, 0.04 g (83%)의 흰색 결정을 얻었다.
LCMS (ES+) m/z: 296 (MH+).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.84 (1H, broad s, NH), 7.40 (1H, broad s, NH), 7.14 (1H, d, CHarom), 7.08 (4H, m, CHarom), 6.80 (2H, broad s, NH2), 4.43 (2H, s, CH2).
실시예 6e : 3-아미노-6-(3,5- 디플루오로벤질티오 ) 피콜리노니트릴
1 ml 이온성 용매 (1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트) 중 3-아미노-6-(3,5-디플루오로벤질티오)피콜리노아미드 (2.37 mmol, 0.7 g) 및 P2Cl5 (9.48 mmol, 1.346 g), 20 ml 톨루엔 혼합물을 마이크로파 반응기에 두고 140°C에서 30 분 가열하였다. 반응 조생성물을 감압 농축하고 얻어진 오랜지색 결정을 에틸 아세테이트에서 다시 용해시킨 후 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후 농축하여 0.7 g의 갈색 오일을 얻었다. 본 반응 조생성물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/헵탄 + 0.1% NEt3)로 정제하여, 농축 후, 0.15 g (23%)의 오랜지색 결정을 얻었다.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.73 (1H, d, CHarom), 7.25 (2H, m, CHarom), 7.18 (1H, m), 6.85 (1H, d), 5.43 (2H, CH2).
실시예 6 : 5 -(3,5- 디플루오로벤질티오 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
0°C로 냉각된 3 ml NaNO2 수용액을 15 ml 6 N HCl 용액 중3-아미노-6-(3,5-디플루오로벤질티오)피콜리노니트릴 (1.587 mmol, 0.44g) 0°C 용액에 적가하였다. 15 분 후, 4 ml 12 N HCl에 희석된 SnCl2·2H2O 0°C 냉각 용액을 적가하였다. 반응물을 25°C에서 1 시간 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 후 NaHCO3 포화 용액 및 이후 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 회수하고, 황산마그네슘에서 건조 후 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/헵탄)로 정제하여, 유기상들 농축 후, 0.07 g (15%)의 검은색 결정을 얻었다.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.64 (1H, s, NH), 7.63 (1H, d, CHarom), 7.21 (2H, m, CHarom), 7.13 (1H, d, CHarom), 7.04 (1H, m, CHarom), 5.38 (2H, s, NH2), 4.51 (2H, s, CH2).
하기 화합물을 동일 방법으로 얻었다:
Figure pat00086
Figure pat00087
** 1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 6- 2: 11.65 (1H, s, NH), 7.64 (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), 7.42-7.51 (1H, m, CHarom), 7.20-7.25 (1H, m, CHarom), 7.14 (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), 7.01-7.11 (1H, m, CHarom), 5.37-5.41 (2H, m, NH2), 4.49 (2H, s). 6- 3: 11.65 (1H, s, NH), 7.83 (1H, m, CHarom), 7.61 (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), (1H, m, CHarom), 7.28-7.32 (1H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), 7.01-7.11 (1H, m, CHarom), 5.42 (2H, s, NH2), 4.47 (2H, s).
방법 B2 실시예
실시예 7 : 5 -(3,5- 디클로로페닐티오 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00088
실시예 7a : 6-(3,5- 디클로로페닐티오 )-3- 니트로피콜리노니트릴
100 ml 아세토니트릴 중 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴 (3.70g, 0.02 mol), 3,5-디클로로벤젠티올 (3.60 g, 0.02 mol) 및 K2CO3 (5.6 g, 0.04 mol) 혼합물을 70°C에서 16 시간 유지하였다. 반응 조생성물을 에틸 아세테이트 분량에서 희석시키고 수성상으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/석유에테르)로 정제하여 5.4 g (80%)의 노란색 고체를 얻었다.
실시예 7b : 3-아미노-6-(3,5- 디클로로페닐티오 ) 피콜리노니트릴
10 ml 진한 HCl을 50 ml 메탄올 중6-(3,5-디클로로페닐티오)-3-니트로피콜리노니트릴 (3.4 g, 0.01 mol) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 1.68 g (0.03 mol) 철을 첨가하고 10 분 교반하면서 반응물을 환류시켰다. 실온 회복 후, 반응혼합물에 100 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 물을 함께 첨가하였다. pH를 30% 소다액을 이용하여 10으로 조정하고 유기상을 추출한 후 무수 황산나트륨에 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유에테르)로 정제하여, 분획물 농축 후, 2.82 g (91%)의 노란색 고체를 얻었다.
LCMS (m/e): 296(M+H+). %.
실시예 7 : 5 -(3,5- 디클로로페닐티오 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
350 mg NaNO2 (5.07 mmol) 수용액 (2 ml)을 50% 황산 100 ml 중1.5 g 3-아미노-6-(3,5-디클로로페닐티오)피콜리노니트릴 (5.07 mmol) 용액에 교반하면서 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 20 분 0-5°C에 교반하였다. 염산 (12 N 용액, 10 ml) 중2.9 g SnCl2·2H2O (12.7 mmol, 2.5 eq) 용액을 첨가하고 용액을 1 시간 실온에서 교반하였다. 형성된 고체를 여과한 후 2회 20 ml 물로 세척하였다. 고체를 100 ml에 현탁시키고30% 소다액으로 pH를 10으로 조정하였다. 유기상을 분리한 후 무수 황산나트륨에 건조시키고 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트 (470 mg, 34%)에서 재결정화 한 후 밝은 노란색 고체를 얻었다.
LCMS m/z 311 (M+H+).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.91 (1H, bs, NH), 7.79 (1H, d, CHarom), 7.55 (1H, s, CHarom), 7.36 (2H, s, CHarom), 7.33 (1H, m, CHarom), 5.42 (2H, s, NH2).
하기 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
** 1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 7- 1: 11,61 (1H, s large, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 7,24 (2H; m, CHarom), 7,18 (1H, m, CHarom), 6,86 (1H, d, CHarom). 7- 2: 11.95 (1H, sl, NH), 7.78 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (1H, t, CHarom), (2H, 2d, CHarom, J=8.8Hz), (2H, s, NH2). 7- 3: 11.80 (1H, sl, NH), 7.70 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.60 (1H, t, CHarom), (1H, q, CHarom), 7.27-7.33 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (2H, s, NH2). 7- 4: 11.93 (1H, sl, NH), 7.80 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.62 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (1H, dd, CHarom, J=11.2Hz), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.1 (1H, s, CHarom), (2H, s, NH2). 7- 5: 11.86 (1H, sl, NH), 7.87 (1H, d, CHarom, J=9.6Hz), 7.73 (1H, d, CHarom, J=11.6), 7.50-7.68 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=10.4Hz), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (2H, s, NH2). 7- 6: 12.66 (1H, sl, NH), (1H, s, CHarom), 7.12-7.20 (1H, m, CHarom), 7.02-7.10 (2H, m, CHarom), 5.90 (2H, s, NH2). 7- 7: 12.70 (1H, s, NH), (1H, s, CHarom), 7.60 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), (1H, s, CHarom), 5.92 (2H, s, NH2). 7- 8: 12.66 (1H, s, NH), (1H, s, CHarom), 7.84 (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), (1H, t, CHarom), (1H, t, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), 5.87 (2H, s, NH2). 7- 9: 11,57 (1H, s, NH), 7,74 (1H, d, Charom, J=9Hz), 7,25 (3H, m, CHarom), 6,88 (1H, d, Charom, J=9Hz), 5,44 (2H, s), 5,08 (2H, s). 7- 10: (1H, s, NH), 7.73 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), 7.48-7.58 (1H, m, CHarom), 7.21-7.37 (2H, m, CHarom), 6.85 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), (2H, s, CH), (2H, sl, NH2). 7- 11: 11.60 (1H, sl, NH), 7.70-7.77 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=11.2Hz), 7.40-7.50 (1H, m, CHarom), 6.89 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), (2H, s, CH), (2H, sl, NH2). 7- 12: 11.60 (1H, sl, NH), 7.91 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, d, CHarom, J=11.2Hz), 7.75 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), 7.66 (1H, d, CHarom, J=9.6Hz), 6.88 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), (2H, s, CH), (2H, sl, NH2). 7- 13: 11.56 (1H, sl, NH), 8.77 (1H, s, CHarom), (1H, s, CHarom), 7.96 (1H, d, CHarom, J=10.4Hz), 7.72 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), (1H, dd, CHarom, J=10.0Hz), 6.83 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (2H, s, CH), (2H, sl, NH2).
실시예 8 : N5-(3,5- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3,5- 디아민
Figure pat00092
실시예 8a : 6-(3,5- 디플루오로페닐아미노 )-3- 니트로피콜리노니트릴
100 ml 톨루엔 중 6.5 g 6-클로로-3-니트로피콜리노니트릴 (0.065 mol) 및 6.2 g 3,5-디플루오로아닐린 (0.048 mol) 혼합물을 70°C에서 5 시간 가열하였다. 반응 조생성물을 에틸 아세테이트 분량에서 희석시키고 NaCl 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (AcOEt/석유에테르)로 정제하여 3.9 g (33%)의 노란색 고체를 얻었다.
실시예 8b : 3-아미노-6-(3,5- 디플루오로페닐아미노 ) 피콜리노니트릴
10 ml 진한 HCl을 150 ml 에탄올 중6-(3,5-디클로로페닐티오)-3-니트로피콜리노니트릴 (3.9 g, 0.0141 mol) 용액에 교반하면서 첨가하였다. 2.4 g 철 (0.0423 mol)을 첨가하고 80°C에서 1 시간 교반하면서 반응물을 환류시켰다. 0°C로 회복시키고1 N 소다액으로 pH를 8로 조정하고 반응물을 셀라이트 (Celite)로 여과하였다. 반응혼합물에 100 ml 에틸 아세테이트 및 50 ml 메탄올을 함께 첨가하였다. 유기상을 추출하고 수성상을 에틸 아세테이트 분량으로 수회 추출하였다. 유기상들을 회수하여 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후 농축하여, 농축 후, 2.3 g (66%)의 갈색 고체를 얻었다.
실시예 8 : 5 -(3,5- 디플루오로페닐아미노 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
713 mg NaNO2 (10.3 mmol) 수용액 (5 ml)을 6 N 염산100 ml 중2.3 g 3-아미노-6-(3,5-디플루오로페닐아미노)피콜리노니트릴 (9.4 mmol) 용액에 0°C에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 20 분 0-5°C에서 교반하였다. 염산 (12 N 용액, 30 ml) 중 5.3 g SnCl2·2H2O (23.5 mmol, 2.5 eq) 용액을 적가하고 1 시간 실온에서 교반하였다. 이후 반응물을 0°C로 냉각시키고30% 소다액으로 pH 8로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 NaCl 포화 용액으로 세척하고 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하였다. 밝은 노란색 고체를 얻었다 (530 mg, 22%).
LCMS: m/z 262 (M+H+).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.47 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 6.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.60 (m, 1H), 5.09 (s, 2H).
하기 화합물들을 유사한 방법으로 얻었다:
Figure pat00093
Figure pat00094
** 1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 8- 1: 11.46 (1H, s, NH), 8.75-8.82 (2H, m, CHarom), 7.65 (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), 7.19-7.31 (2H, m, CHarom), 6.67-6.63 (1H, sl, CHarom), 5.06 (2H, s, NH2). 8- 2: (1H, sl, NH), 8.65 (1H, s, CHarom), (1H, s, CHarom), 7.69 (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (1H, d, CHarom, J=12.0Hz), 6.96 (1H, dd, CHarom, J=11.2Hz), 5.03 (2H, sl, NH2).
방법 B3 실시예
* 실시예 9 : 5 -(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00095
본 화합물을 방법 B3에 따라 하기 중간체로부터 제조하였다.
실시예 9a : 2-(3,5- 디플루오로벤질 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란
실시예 9b : 6-(3,5- 디플루오로벤질 )-3- 니트로피콜리노니트릴
실시예 9c : 3-아미노-6-(3,5- 디플루오로벤질 ) 피콜리노니트릴
방법 B4 실시예
실시예 10 : 3 -아미노-N-(3,5- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-술폰아미드
Figure pat00096
실시예 10a :5 -(N-(3,5- 디플루오로페닐 ) 술파모일 )니코틴산
20 ml 무수 디클로로메탄 중 2.74 g (9.64 mmol) 에틸 2-클로로-5-(클로로술포닐)니코티네이트 용액을, 0°C에서, 623 mg (4.82 mmol) 3,5-디플루오로아닐린 및 10 ml 무수 디클로로메탄 중 희석된 1.68 ml (12.05 mmol) 트리에틸아민의 혼합물에 적가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증발시켜 밝은 갈색 고체를 얻었다. 고체를 20 ml 메탄올에 용매정제, 여과 및 3 ml 메탄올로 세척하여 2.85 g의 백색 고체를 얻었다.
본 고체를 25 ml 테트라히드로푸란에 다시 녹이고 10 ml 수중 0.421 g (10.04 mmol) 수산화리튬 일수화물 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 교반하면서 3 시간 35°C로 방치한 후 물로 희석, 1 N 염산으로 산성화 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회수, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 1.12 g의 5-(N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일)니코틴산을 오랜지색 고체 형태로 얻었다 (수율=67%).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.91 (1H, s, CHarom), 8.51 (1H, s, CHarom), 7.02 (1H, dd, CHarom), 6.83 (2H, d, CHarom).
실시예 10b : 2- 클로로 -5-(N-(3,5- 디플루오로페닐 ) 술파모일 )니코틴아미드
0.288 ml (3.87 mmol) 염화티오닐 및 한 방울의 DMF를 차례로 5 ml 무수 톨루엔 중 0.450 g (1.29 mmol) 2-클로로-5-(N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일)니코틴산에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서, 톨루엔으로, 2 시간 환류하였다. 산 염화물인 반응혼합물을, 교반하면서, 25% 수산화암모늄 4.5 ml 냉각 용액에 적가하였다. 가스가 방출되었다. 반응물을 교반하면서 실온에서 30 분 방치하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 모아진 유기상들을 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 0.315 g의 2-클로로-5-(N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일)니코틴아미드를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다 (수율=72%).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.18 (1H, bs, NH), 8.86 (1H, s, CHarom), 8.22 (1H, s, CHarom), 8.21 (1H, bs, NH), 7.98 (1H, bs, NH), 6.96 (1H, dd, CHarom), 6.79 (2H, d, CHarom).
실시예 10c :6 - 클로로 -5- 시아노 -N-(3,5- 디플루오로페닐 )피리딘-3-술폰아미드
3.4 ml (36.2 mmol) 염화포스포릴 및 한 방울의 진한 황산을 0.315 g (0.906 mmol) 2-클로로-5-(N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일)니코틴아미드에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 시간 90°C에서 교반한 후 얼음에 적가하였다. 갈색 고체를 여과하고, 수세한 후 진공 건조하였다. 0.217 g의 6-클로로-5-시아노-N-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다 (수율=72%).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.34 (1H, bs, NH), 9.04 (1H, s, CHarom), 8.92 (1H, s, CHarom), 7.03 (1H, dd, CHarom), 6.85 (2H, d, CHarom).
실시예10 : 3-아미노-N-(3,5- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-술폰아미드
35% 히드라진0.377 ml (2.63 mmol)를 6 ml 이소프로판올로 희석된0.217 g (0.658 mmol) 6-클로로-5-시아노-N-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드에 첨가하였다. 용액을 75°C에서 2 시간 가열하였다. 용매를 증발시켜 0.214 g의 3-아미노-N-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-술폰아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다 (수율=100%).
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.74 (1H, d, CHarom), 8.68 (1H, d, CHarom), 6.88 (1H, dd, CHarom), 6.80 (2H, d, CHarom), 6.04 (2H, bs, NH).
방법 B5 실시예
실시예11 : 5-(3,5- 디플루오로벤질옥시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00097
본 화합물을 방법 B5에 따라 하기 중간체에서 제조하였다.
실시예 11a : 5- 히드록시니코티노니트릴
1g 5-메톡시니코티노니트릴 (7.46 mmol) 및 8.62 g 피리딘 염산염의 혼합물을 200°C에서 2 시간 가열하였다. 반응 조생성물을 물 분량에서 수회 디에틸 에테르로 희석하였다. 중탄산나트륨을 첨가하여 수성상을 염기성화한 후 디에틸 에테르로 다시 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후 농축하여 850 mg의 5-히드록시니코티노니트릴 (95%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS: m/z 120,94 (M+H+).
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 10,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H, CHarom.), 8,42 (s, 1H, CHarom.), 7,60 (s, 1H, CHarom.).
실시예 11b : 5-(3,5- 디플루오로벤질옥시 ) 니코티노니트릴
876 mg (2 eq)의 수소화나트륨을 15 mL 디메틸아세트아미드 중 865 mg 5-히드록시니코티노니트릴 (7.2 mmol) 용액에 질소 하의0°C에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10분 0°C에서 교반한 후 2.24 g (1.5 aq) 3,5-디플루오로브롬화벤질을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 추가로 교반한 후 에틸 아세테이트 분량에서 희석하고 수성 분량으로 세척하였다. 유기상들을 분리하고, 건조 및 농축하였다. 얻어진 고체 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 1.1 g (68% 5-(3,5-디플루오로벤질옥시)의 니코티노니트릴을 베이지색 분말 형태로 얻었다.
LCMS: m/z 247.11 (M+H+).
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 8,69 (s, 1H, CH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,08 (s, 1H, CH), 7,26 (m, 3H, CH), 5,28 (d, 2H, CH2).
실시예 11c : 3- 시아노 -5-(3,5- 디플루오로벤질옥시 )피리딘 1- 옥시드
224 mg m-CPBA를 0°c에서 아세토니트릴 중 250 mg 5-(3,5-디플루오로벤질옥시)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 20 시간 교반하면 점차로 침전물이 형성되고, 본 고체를 여과 및 세척하여 200 mg (75%)의 3-시아노-5-(3,5-디플루오로벤질옥시)피리딘 1-옥시드를 백색 분말 형태로 얻었다.
LCMS: m/z 263,06 (M+H+).
실시예 11d : 2- 클로로 -5-(3,5- 디플루오로벤질옥시 ) 니코티노니트릴
2.3 mL POCl3 중650 mg 3-시아노-5-(3,5-디플루오로벤질옥시)피리딘 1-옥시드 및 몇 방울의 H2SO4 이 첨가된 혼합물을 110°C에서 1h30 가열하였다. 조질 반응물을 얼음이 투입하여 형성된 침전물을 여과하여 분리하고 진공 건조하여 600 mg의 베이지색 고체를 주로 원하는 2-클로로-5-(3,5-디플루오로벤질옥시)니코티노니트릴로 이루어진 구조이성체 혼합물 형태로 얻었고 추가 정체 없이 사용하였다.
LCMS: m/z 281,02 (M+H+).
실시예 11 : 5 -(3,5- 디플루오로벤질옥시 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
313 mg 히드라진 수화물 (5 eq)을 10 mL 프로판-2-올 중1.6 g 2-클로로-5-(3,5-디플루오로벤질옥시)니코티노니트릴 (450 μmol) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 100°C에서 6 시간 가열하였다. 실온 회복하면서 침전이 일어나고, 조질 반응물을 여과하고, 고체를 제거한 후 여과액을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 구배로 용출시켜 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하였고, 더욱 극성 분량을 분리하여, 농축하고 교반하면서 소량의 메탄올 분량에서 재현탁시켰다. 얻어진 고체를 분리하고 건조하여 221 mg의 5-(3,5-디플루오로벤질옥시)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 베이지색 고체 형태로 얻었고 더욱 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS: m/z 277,07 (M+H+).
방법 B6 실시예
실시예 11bis : N-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-3,5- 디플루오로벤젠술폰아미드
Figure pat00098
실시예 11bis -a : N-(6- 클로로 -5- 시아노피리딘 -3-일)-3,5- 디플루오로벤젠 -술폰아미드
1.132 g (5.32 mmol) 3,5-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 아르곤 하에서 THF 및 피리딘의 1:1 무수 혼합물20 mL 중 545 mg (3.55 mmol) 5-아미노-2-클로로니코티노트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 70°C에서 3 시간 가열하고 추가로 12 시간 실온에서 교반하였다. 용매는 건조 증발시키고 반응 조생성물을 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고 여러 수성 분량으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 784 mg (67%)의 N-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤젠-술폰아미드를 얻었다.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO) : 11,39 (1H, sl, NH), 8. 34 (1H, m, CHarom), 8,10 (1H, m, CHarom), 7,67 (1H, m, CHarom), 7,59 (2H, m, CHarom).
실시예 11bis : N-(3-아미노-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-3,5- 디플루오로벤젠 -술폰아미드
1.786 g (35.7 mmol) 히드라진 수화물을 아르콘 하에서 6 mL 에탄올 중784 mg (2.38 mmol) N-(6-클로로-5-시아노피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤젠-술폰아미드 용액에 첨가하였다. 용액을 100°C로 20 시간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 용매을 증발시켜 810 mg의 N-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-3,5-디플루오로벤젠-술폰아미드 (100%)를 얻었고 추가 정제 없이 하기 단계에서 사용하였다.
LCMS: m/z 326,07 (M+H+).
방법 C1 실시예
실시예 12 :N6 -(2,4- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6- 디아민
Figure pat00099
본 화합물을 방법 C1에 따라 하기 중간체에서 제조하였다.
실시예 12- a :5 - 시아노 -6-( 메틸티오 )피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
15.26 mL (1.2 eq) 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 및 이후 9.03 g (1.2 eq) 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드를 180 mL 테트라히드로푸란 중 3.5 g (21.06 mmol) 6-히드록시-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 질소 하에서 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2h45 교반하였다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 증발시켜 오랜지색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카겔 칼럼에서 정제하여 (용리액: 시클로헥산/디클로로메탄 5:5) 5.31 g (85%)의 5-시아노-6-(메틸티오)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 8,57 (1H, d, CH), 7,52 (1H, d, CH), 2.59 (3H, s, CH3).
실시예 12-b : 6-(2,4- 디플루오로페닐아미노 )-2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
0.81 mL (1.2 eq) ,4-디플루오로아닐린 및 1.53 g (1.4 eq) 탄산세슘 (I)을 30 mL 1,4-디옥산 중2 g (6.71 mmol) 5-시아노-6-(메틸티오)피리딘-2-일 트리플루오로메탄술포네이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 5분간 아르곤하에서 탈기한 후 0.25 g (0.06 eq)의 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 및 0.08 g (0.04 eq) (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온, 팔라듐(II) 복합체를 첨가하였다. 반응물을 100°C에서 2 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 에틸 아세테이트 및 염수를 첨가하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 8:2 다음 7:3)로 정제하여 1.52 g (82%) 6-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 278,06.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 9,57 (1H, s, NH), 7,73-7,86 (2H, m, CH), 7,28-7,44 (1H, m, CH), 7,02-7,18 (1H, m, CH), 6,60 (1H, d, CH), 2.41 (3H, s, CH3).
실시예 12 : N6-(2,4- 디플루오로페닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6- 디아민
769 mg (3.12 mmol) m-클로로퍼벤조산 (mCPBA)을 아르곤 하에서 25 mL 디클로로메탄 중786 mg (2.83 mmol) 6-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 1 시간 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 분량을 첨가하여 본 오랜지색의 상을 NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 모아진 유기상들을 황산마그네슘에서 건조하고 증발 건조시켰다. 반응 조생성물을 다시 10 mL 프로판올에 용해시키고 수중2 당량의 히드라진 염산염을 첨가하였다. 혼합물을 90°C에서 6 시간 가열하고 물로 흐석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조 및 증발 건조시킨 후 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 495 mg의 N6-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,6-디아민 을 노란-오랜지색 고체 형태로 얻었다 (67%).
LCMS (IE, m/z): (M+1) 262,14.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 11,40 (1H, s, NH), 8,76 (1H, s, NH), 8,15 (1H, m, CH), 7,81 (1H, d, CH), 7,28 (1H, m, CH), 7,06 (1H, m, CH), 6,55 (1H, d, CH), 5,24 (2H, s, NH2).
하기 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
Figure pat00100
Figure pat00101
** 1H NMR, dmso-d6,Ex.: 12- 1: 11,17 (1H, s, NH), 7,66 (1H, d, CH), 7,37 (1H, s, NH), 7,04 (3H, m, CH), 6,24 (1H, d, CH), 5,11 (2H, s, NH2), 4,52 (2H, s, CH2).
실시예 12bis :N6 -(2,4- 디플루오로페닐 )-N6- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6-디아민
Figure pat00102
실시예 12bis -a : 6-((3,5- 디플루오로페닐 )( 메틸 )아미노)-2-( 메틸티오 ) 니코티노니트릴
3.05 mL (5.04 mmol) 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 다음으로 286 μL (1.8 eq) 요오도메탄을 질소하에서 20 mL N,N-디메틸포름아미드 중 700 mg (2.52 mmol) 6-(2,4-디플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 교반한 후 126 μL (0.8 eq, 2.02 mmol) 요오도메탄을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 2 시간 교반하였다. 물을 넣고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조, 여과, 및 증발시켜 660 mg (90%)의 6-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-(메틸티오)니코티노니트릴을 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 292,09.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 7,74-7,80 (1H, m, CH), 7,55-7,63 (1H, m, CH), 7,43-7,52 (1H, m, CH), 7,18-7,27 (1H, m, CH), 6,16-6,30 (1H, m, CH), 3,43 (3H, s, CH3), 2.42 (3H, s, CH3).
실시예 12bis : N6-(2,4- 디플루오로페닐 )-N6- 메틸 -1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3,6-디아민
452 mg (1.84 mmol) mCPBA를 질소하에서 교반하면서 15 mL 디클로로메탄 중486 mg (1.67 mmol) 6-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)아미노)-2-(메틸티오)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 30 분 실온에서 교반한 후 에틸 아세테이트 분량을 첨가하였다. 유기상을 NaHCO3 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조 및 증발 건조시켰다. 반응 조생성물을 6 mL 프로판올에 다시 녹이고 수중 164 μL (3.38 mmol) 히드라진 염산염을 첨가하였다. 혼합물을 90°C에서 6 시간 가열한 후 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조 및 증발 건조시킨 후 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 328 mg의 N6-(2,4-디플루오로페닐)-N6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3,6-디아민을 노란-오랜지색 고체 형태로 얻었다 (70%).
LCMS (IE, m/z): (M+1) 276,15.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 11,41 (1H, s, NH), 7,75 (1H, d, CH), 7,51-7,55 (1H, m, CH), 7,40-7,43 (1H, m, CH), 7,17-7,22 (1H, m, CH), 6,03 (1H, d, CH), 5,23 (2H, s, NH2), 3,28 (3H, s, CH3).
방법 C3 실시예
실시예 12ter :6 -(2,4- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00103
실시예 12ter -a : 2- 클로로 -6-(2,4- 디플루오로페닐티오 ) 니코티노니트릴
10 mL 에탄올 중 362 mg (1.05 eq) 수산화칼륨 용액을, 질소하에서, 30 mL 에탄올 중 698 μL (6.16 mmol) 2,4-디플루오로벤젠티올 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 분 교반한 후 얼음에서 냉각한 후 30 mL 에탄올 중 1.015 g (0.95 eq) 2,6-디클로로니코티노니트릴 용액을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 0-5°C에서 교반하였다. 63 mL 0.1N HCl 용액을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 94:6)로 정제하여 1.09 g (66%)의 2-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐티오)-니코티노니트릴을 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 282,98.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 8,24 (1H, d, CH), 7,77-7,85 (1H, m, CH), 7,52-7,63 (1H, m, CH), 7,25-7,35 (2H, m, CH), 2,41 (3H, s, CH3).
실시예 12ter :6 -(2,4- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
0.561 mL (11.57 mmol) 히드라진 일수화물을 질소하에서 교반하면서 15 mL 프로판올 중1.09 g (3.86 mmol) 2-클로로-6-(2,4-디플루오로페닐티오)니코티노니트릴 용액에 첨가하였다. 반응물을 80°C에서 4 시간 가열하였다. 반응물이 실온으로 회복되면서 침전물을 얻었다. 본 침전물을 여과하고 에탄올로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트 분량에 용해시키고 1N HCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조하고 증발 건조시켜 420 mg (39%)의 6-(2,4-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 12,10 (1H, s, NH), 8,11 (1H, d, CH), 7,82-7,89(1H, m, CH), 7,58-7,63 (1H, m, CH), 7,32-7,36 (1H, m, CH), 6,86 (1H, d, CH), 4,59 (2H, s, NH2).
하기 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
Figure pat00104
Figure pat00105
실시예 12quater : 6-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00106
17.35 mL THF 중 (3,5-디플루오로벤질)염화아연 (8.58 mmol)의 0.5M 용액을 아르곤하에서 2 mL 무수 THF 중 416 mg 팔라듐(II) 클로라이드 (510 mmol) 및 883 mg 2,6-디클로로니코티노니트릴 (5.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응을 7 시간 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 1N 소다 수용액을 첨가하고 생성물을 여러 차례의 에틸 아세테이트 분량으로 추출하였다. 유기상들을 황산마그네슘에서 건조하고 증발 건조시킨 후 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 680 mg의 2-클로로-6-(3,5-디플루오로벤질)-니코티노니트릴 및 부산물의 혼합물을 얻었고 추가 정제 없이 하기 단계에 사용하였다.
선행 혼합물을 10 mL 이소프로판올에 교반하면서 용해시키고 750 μL 35% 히드라진 수화물을 첨가하였다. 용액을 80°C에서 4 시간 가열하였다. 용매를 건조 증발시키고 생성물을 실리카겔크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하여 290 mg의 6-(3,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 얻었다 (64%).
*LCMS (IE, m/z): (M+1) 261.16.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 11,82 (1H, s, NH), 8,01 (1H, d, CH), 6,99-7,04 (3H, m, CH), 6,91 (1H, d, CH), 5,49 (2H, s, NH2), 4,12 (2H, s, CH2).
방법 D1 실시예 :
실시예 13 : 5 -(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00107
0.575 g (0.704 mmol) (dppf)2PdCl2·CH2Cl2 및 28 ml (14.08 mmol) 3,5-디플루오로벤질 염화아연 (II)를 10 ml 테트라히드로푸란 중1.5 g (7.04 mmol) 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 용액에 첨가하였다. 반응물을 90°C에서 18 시간 가열하였다. 실온 회복 후, 0°C에서 물을 서서히 첨가하여 가수분해하였다. 형성된 침전물을 여과한 후, 고체를 테트라히드로푸란으로 세척하고 수성 여과액을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 수거하고, 황산마그네슘에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피 (95:4.5:0.5 다음 95:4:1 디클로로메탄/메탄올/암모늄 용리액)로 정제하여 1.7 g (93%)의 5-(3,5-디플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 261.41.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 11.87 (1H, s, NH), 8.31 (1H, d, CHarom), 7.92 (1H, d, CHarom), 6.98-7.08 (3H, m, CHarom), 5.47 (2H, s, NH), 4.04 (2H, s, CH2).
하기 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
Figure pat00108
Figure pat00109
** 1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 13- 1: 11.61 (1H, sl, NH), 7.65 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.20 (1H, d, CHarom, J=11.2Hz), 6.95-7.10 (3H, m, CHarom), 5.32 (2H, sl, NH2), 4.18 (2H, s, CH2). 13- 2: 12.31 (1H, sl, NH), 8.44 (1H, s, CHarom), 7.03-7.08 (3H, m, CHarom), 5.61 (2H, sl, NH2), 4.25 (2H, s, CH2).
방법 D2 실시예
실시예 14 : 5 -(3,5- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3- 아민
Figure pat00110
0.7 g (2.68 mmol) 5-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민, 0.74 g (5.36 mmol) 무수 탄산칼륨 및 0.10 g 요오드화 구리 (0.536 mmol)를 50 ml 환저 플라스크에서 혼합하였다. 15 ml 프로판-2-올, 0.01 g (0.2 mmol) 폴리에틸렌 글리콜 및 0.43 g (2.95 mmol) 3,5-디플루오로티오페놀을 첨가하였다. 반응혼합물을 80°C에서 2 시간 가열하였다. 용매를 증발시키고 형성된 고체를 거르고, 수세한 후 펜탄으로 세척하고 50°C 오븐 건조하여 0.75 g (100%)의 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민을 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 280.03.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.65 (1H, bs, NH), 8.52 (1H, s, CHarom), 7.18 (1H, t, CHarom), 7.05-7.18 (2H, m, CHarom), 5.89 (2H, s, NH).
하기 유도체를 동일 방법에 따라 얻었다:
Figure pat00111
Figure pat00112
Figure pat00113
Figure pat00114
** 1H NMR, DMSO-d6, Ex.: 14- 3: 12.65 (1H, bs, NH), 8.52 (1H, s, CHarom), 7.18 (1H, t, CHarom), 7.05-7.18 (2H, m, CHarom), 5.89 (2H, s, NH). 14- 6: 8.21 (2H, bs, CHarom), 7.07 (1H, m, CHarom), 6.90 (2H, m, CHarom), 6.27 (2H, bs, NH), 4.03 (2H, s, CH), 1.63 (9H, s, CH). 14- 7: 12.16 (1H, bs, NH), 8.39 (1H, s, CHarom), 7.00-7.08 (1H, m, CHarom), 6.64-6.72 (2H, m, CHarom), 5.73 (2H, bs, NH2), 2.54 (3H, s, CH3). 14- 9: 8.51 (1H, bs, CHarom), 8.35 (1H, bs, CHarom), 7.02 (1H, m, CHarom), 6.72 (2H, bs, CHarom), 6.52 (2H, bs, NH), 1.67 (9H, s, CH). (ND: 미 결정).
실시예 14bis : N-(5-(3,5- 디플루오로페닐아미노 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드.
Figure pat00115
10 mL THF 중 225 mg N-(5-요오도-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드 (0.25 mmol), 36 mg 디플루오로아닐린 (0.275 mmol), 19 mg R-(+)-2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1’-비나프틸 (0.030 mmol), 11 mg (0.013 mmol) 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 75 mg (0.75 mmol) 소듐 tert-부톡시드 용액을 아르곤하에서 밤새 환류하였다. 조질 반응물을 냉각, 에틸 아세테이트로 추출 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조 및 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로페닐아미노)-1-트리틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 얻었고 이는 추가 정제없이 다음 단계에 적용되었다.
얻어진 생성물을 10 mL 디클로로메탄에 0°C 에서 용해시키고 56 mg (0.5 mmol) TFA를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 NaHCO3 용액으로 반응물 pH를 7로 조정하였다. 수성상을 수거하고, 진한 K2CO3 용액으로 염기성화 (pH 9-10) 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수거하고, 황산마그네슘에서 건조 및 증발 건조시켜 40 mg의 N-(5-(3,5-디플루오로페닐아미노)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 562.12.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 13,45 (1H, sl, NH), 10,47 (1H, sl, NH), 8,65 (1H, s, CHarom), 8,55 (1H, s, CHarom), 8,14 (1H, d, NH), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,26 (2H, m, CHarom), 7,05 (1H, m, CHarom), 6,25 (1H, d, CHarom), 6,14 (1H, s, NH), 6,77 (1H, s, NH), 3,82-3,84 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,47-3,52 (2H, m, CH), 3,28-3,34 (4H, m, CH), 2,43 (4H, m, CH), 2,23 (3H, s, CH3), 1,94 -1,97 (2H, m, CH), 1,37-1,39 (2H, m, CH).
방법 D3 실시예 :
실시예 15 : N-(5-((3,5- 디플루오로페닐 ) 에티닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00116
0.94 mg (0.926 mmol) 트리에틸아민을 아르곤하에서 교반하면서 12 ml 무수 디옥산 중400 mg (0.712 mmol) N-(5-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드, 67.8 mg (0.356 mmol) CuI, 및 50 mg (0.071 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 에 첨가하였다. 반응물을 3.5 시간 100°C에서 가열하였다. 반응혼합물을 30 ml 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올) 152 mg의 N-(5-((3,5-디플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다 (수율=37%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 572.17.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.57 (1H, bs, NH), 10.56 (1H, bs, NH), 8.68 (1H, s, CHarom), 8.43 (1H, s, CHarom), 8.13 (1H, d, NH), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.38 (2H, m, CHarom), 6.27 (1H, d, CHarom), 6.15 (1H, d, CHarom), 3.84-3.82 (2H, dt, CH), 3.70 (1H, m, CH), 3.45-3.50 (2H, m, CH), 3.21-3.33 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.28 (3H, s, CH3), 1.94-1.97 (2H, m, CH), 1.37-1.39 (2H, m, CH).
하기 유도체을 동일한 방법으로 얻었다:
Figure pat00117
Figure pat00118
** 1H NMR, dmso-d6,Ex.: 15- 1: 12.71 (1H, sl, NH), 8.66 (1H, s, CHarom), 7.40-7.47 (3H, m, CHarom), 6.01 (2H, sl, NH2).
방법 E 실시예
방법 E 프로토콜의 목적은 선택적으로 동시 (in situ) 발생되는, 예컨대 산 염화물, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 알데히드와 같은 친전자체 기능기를 가지는 중간체와의 반응으로 아미노피라졸 고리의 외향고리 아민을 관능화하는 것이다,.
반응 중간체 제조
실시예 16 : 2 -(N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2,2,2- 트리플루오로acetamido )-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산
Figure pat00119
실시예 16a : tert -부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 니트로벤조에이트
본 화합물은 이미 WO 2008/74749에 기재되었다.
5.28 ml (47.6 mmol) 1-메틸피페라진을 4.1 g (17 mmol) tert-부틸 4-플루오로-2-니트로벤조에이트에 첨가하였다. 반응혼합물을 용매 없이 5 시간 교반하였다. 150 ml 물을 반응혼합물에 첨가하고 24 시간 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 수세하고 진공 건조하여 4.9 g (90%)의 tert-부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트를 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 322.37.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.69 (1H, d, CHarom), 7.30 (1H, d, CHarom), 7.20 (1H, dd, CHarom), 3.38 (4H, m, CH), 2.40 (4H, m, CH), 2.22 (3H, s, CH3), 1.45 (9H, s, CH3).
실시예 16b : tert -부틸 2-아미노-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
본 화합물은 이미 WO 2008/74749에 기재되었다.
0.160 g (1.500 mmol)의 탄소상 팔라듐 (10%) 및 15.19 ml (150 mmol) 시클로헥센을 100 ml 에탄올 중 4.82 g (15 mmol) tert-부틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-니트로벤조에이트 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 80°C에서 8 시간 가열하였다. 반응혼합물을 여과한 후 에탄올로 세척하여 4.2 g (수율=96%)의 tert-부틸 2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 292.39.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.44 (1H, d, CHarom), 6.40 (2H, bs, NH2), 6.19 (1H, dd, CHarom), 6.12 (1H, d, CHarom), 3.17 (4H, m, CH), 2.40 (4H, m, CH), 2.22 (3H, s, CH3), 1.49 (9H, s, CH3).
실시예 16c : tert -부틸 2-(4,4- 디플루오로시클로헥실아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조에이트
1.045 ml (13.57 mmol) 트리플루오로아세트산, (7.46 mmol) 4,4-디플루오로시클로헥사논 및 2.158 g (8.20 mmol) 테트라메틸암모늄 트리아세톡시수소화붕소를 60 ml 디클로로메탄에 용해된 1.521 g (5.22 mmol) tert-부틸 2-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 반응 조생성물을 30 ml 에틸 아세테이트에 다시 용해시켰다. 용액을 차례로 0.5 M HCl 용액, 0.5 M 소다액 및 마지막으로 NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 2.2 g의 tert-부틸 2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 밝은 갈색의 검 형태로 얻었다 (수율=72%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 410.3.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.73 (1H, bs, NH), 7.58 (1H, m, CHarom), 7.77 (1H, m, CHarom), 6.09 (1H, bs, CHarom), 3.37 (4H, m, CH), 3.27 (4H, m, CH), 2.47 (4H, m, CH), 2.25 (3H, s, CH), 1.99 (4H, s, CH), 1.40 (9H, s, CH).
실시예 16d : tert -부틸 2-(N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트
0.99 ml (6.98 mmol) 트리플루오로산무수물 및 1.12 ml (8.06 mmol) 트리에틸아민을 40 ml 디클로로메탄에 용해된2.2 g (5.3 mmol) tert-부틸 2-(4,4-디플루오로시클로헥실아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 반응 조생성물을 30 ml 에틸 아세테이트로 취하였다. 용액을 NaHCO3 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조, 여과 및 농축하여 2.5 g의 tert-부틸 2-(N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트를 밝은 갈색 검 형태로 얻었다 (수율=92%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 506.26.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.84 (1H, m, CHarom), 7.09(1H, m, CHarom), 6.89 (1H, bs, CHarom), 3.45-3.39 (8H, m, CH), 2.83 (4H, m, CH), 2.20 (4H, m, CH), 2.05 (3H, s, CH), 1.46 (9H, s, CH).
실시예 16 : 2 -(N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미도 )-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산
7.62 ml (99 mmol) 트리플루오로아세트산을 30 ml 디클로로메탄에 용해된2.5 g (4.95 mmol) tert-부틸 2-(N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트에 첨가하여 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤샘 교반하였다. 용매을 증발시킨 후 반응 조생성물을 30 ml 에틸 아세테이트에 댜시 녹였다. 용매을 증발시키고, 형성된 고체를 에틸 에테르에 다시 용해시키고 용매를 다시 증발시켰다. 이러한 조작을 3회 반복하여 밝은 갈색 고체를 얻었다. 2.2 g의 2-(N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조산을 트리플루오로아세트산염 형태로 얻었다 (수율=79%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 450.1.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 10.01 (1H, bs, OH), 7.92 (1H, m, CHarom), 7.13 (1H, m, CHarom), 7.01 (1H, bs, CHarom), 4.39 (1H, m, CH), 3.12-3.52 (8H, m, CH), 2.86 (3H, s, CH), 1.75-2.0 (8H, m, CH).
하기 화합물들을 본 방법으로 얻었다:
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산.
본 화합물은 이미 WO 2008/74749, WO 2009/13126 및 WO 2010/69966에 기재되었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 416.40.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.60 (1H, bs, OH), 10.08 (1H, bs, OH), 7.90 (1H, d, CHarom), 7.13 (1H, dd, CHarom), 6.90 (1H, d, CHarom), 4.40 (1H, m, CH), 4.10 (2H, m, CH), 3.70-3.90 (2H, m, CH), 3.59-3.62 (4H, m, CH), 3.30-3.32 (4H, m, CH), 2.87 (3H, s, CH3), 1.87-1.98 (1H, m, CH), 1.59-1.60 (1H, m, CH), 1.00-1.54 (2H, m, CH).
4-((3-(디메틸아미노)프로필)( 메틸 )아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산.
본 화합물은 이미 WO 2009/13126 및 WO 2008/74749에 기재되었다.
실시예 17 : (S)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 아세트아미도 )-4-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤조산
Figure pat00120
실시예 17a : tert -부틸 (S)-4-(3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 ) 피롤리딘 -1-일)-2-(테트라히드로-2 H -피란-4yl아미노)벤조에이트
본 화합물은 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하여 실시예 16d에 의해 얻었다.
실시예 17b : (S)-4-(3- 아미노피롤리딘 -1-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤조산
19.7 ml (25 eq) 트리플루오로아세트산을 100 ml 디클로로메탄 중 4.72 g (10.23 mmol) tert-부틸 (S)-4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤조에이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서30 시간 교반하였다. 용매을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 다시 녹이고 고체가 얻어질 때까지 용매정제하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 건조하여 4.3 g (100%)의 노란색 분말 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤조산을 트리플루오로아세트산염 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306.22.
실시예 17 : (S)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일) 아세트아미도 )-4-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤조산
1.74 ml (3.5 eq) 트리에틸아민 및 1.6 ml (2.1 eq) 트리플루오로산무수물을 40 ml 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산염 형태의 1.5 g (3.58 mmol) (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤조산 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 물 (10 ml)을 적가한 후 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조한 후, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (96:4 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로) 정제하여 250 mg (14%)의 (S)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤조산을 노란색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 498.07.
실시예 18 : 2 -(2- 플루오로에톡시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)벤조산
본 화합물을 하기 중간체에서 얻었다.
실시예 18a : tert -부틸 4- 플루오로 -2-(2- 플루오로에톡시 ) 벤조에이트
실시예 18b : tert -부틸 2-(2- 플루오로에톡시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤조에이트
본 하기 화합물 역시 본 방법으로 얻었다:
2-(2- 플루오로에톡시 )-4-(4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)피페라진-1-일)벤조산.
실시예 19 : 4 -(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )-아세트아미도)-벤조산
본 화합물을 하기 중간체에서 얻었다.
실시예 19a : tert -부틸 4- 플루오로 -2-(2- 플루오로에틸아미노 ) 벤조에이트
* 실시예 19b : tert -부틸 4- 플루오로 -2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )아세트아미도)벤조에이트
실시예 19c : tert -부틸 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(2-플루오로에틸)-아세트아미도)-벤조에이트
본 하기 화합물 역시 본 방법으로 얻었다:
4-((3-(디메틸아미노)프로필)( 메틸 )아미노)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(2- 플루오로에틸 )아세트아미도)벤조산.
실시예 20: 4 -(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 히드로트리플루오로아세테이트
Figure pat00121
본 화합물을 하기 중간체에서 얻었다.
실시예 20a: tert -부틸 2-니트로-4-(피리딘-4-일) 벤조에이트
*1.67 g 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 (2.38 mmol) 및 15.8 g 탄산나트륨 (149 mmol)을 200 ml 디메톡시에탄 및 100 mL 물의 혼합물 중18 g tert-부틸 4-브로모-2-니트로벤조에이트 (59.6 mmol) 및 10.98 g 피리딘-4-일보론산 (89 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 100°C에서 24 시간 가열한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/AcOEt: 100:0 내지 70:30, 30 분)로 정제하였다. 생성물을 오일 형태로 분리하고 결정화하여 14.64 g (82%)의 결정을 얻었다.
MS (m/z): (M+1) 301.0.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 8.73 (2H, d, CHarom, J=6.0Hz), (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.0Hz), 7.97 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 7.85 (2H, dd, CHarom, J=4.4Hz), (9H, s).
실시예 20b: 4-(4-( tert - 부톡시카르보닐 )-3- 니트로페닐 )-1- 메틸피리디늄 요오다이드
*7.55 mL 요오도메탄 (121 mmol)을 20 mL 아세톤 중16.2 g tert-부틸 2-니트로-4-(피리딘-4-일)벤조에이트 (60.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 60°C에서 4 시간 가열한 후 실온에서 밤새 유지하였다. 건조 농축 후, 27 g의 오랜지색 결정을 분리하였다 (100%).
MS (m/z): (M+1) 315.0.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): (2H, d, CHarom, J=6.4Hz), 8.71 (1H, s, CHarom), 8.63 (2H, d, CHarom, J=6.4Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (3H, s, CH), (9H, s).
실시예 20c: tert -부틸 2-아미노-4-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤조에이트
0.48 g 플라틴 (IV) 옥시드 (2.12 mmol)를 스테인리스 철재로 제작된 반응기에 있는 200 mL 메탄올 중26.8 g 4-(4-(tert-부톡시카르보닐)-3-니트로페닐)-1-메틸피리디늄 요오다이드 (60.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 수소 5 바에서 24h 유지하였다. 촉매을 여과하고 여과액을 감압 농축하여 24.8 g (98%)의 백색 결정을 얻었다.
MS (m/z): (M+1) 291.1.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): (1H, s, HI), 7.60 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 6.54-6.40 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 3.48-3.53 (2H, m, CH), (2H, t, CH), 2.81 (3H, s, CH), 2.60-2.70 (1H, m, CH), 1.89-1.97 (2H, m, CH), 1.70-1.80 (2H, m, CH), (9H, s).
실시예 20d: tert -부틸 4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)벤조에이트
7.18 mL 2,2,2-트리플루오로아세트산 (93 mmol), 4.11 mg 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (44.5 mmol) 및 다음으로 14.5 g 테트라메틸암모늄 트리아세톡시수소화붕소 (53.8 mmol)를 차례로 교반하면서 200 mL 디클로로메탄 중의15 g tert-부틸 2-아미노-4-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조에이트 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 h 교반한 후 1N 소다액으로 취하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 농축 건조하였다. 잔류물은 언제나 HI를 함유하였다. 따라서 디클로로메탄로 취하여 100 mL 1H 소다액으로 세척하였다. 유기상을 경사 제거하고, 황산마그네슘에서 건조하고 농축 건조하여 14.6 g의 노란색 고체를 얻었다 (정량 수율).
MS (m/z): (M+1) 375.2.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 7.69 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.63 (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), 6.65 (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), 3.74-3.86 (2H, m, CH), 3.66-3.71 (1H, m, CH), (2H, t, CH), 3.05-3.12 (2H, m, CH), 2.6-2.5 (1H, m, CH), 2.42 (3H, s, CH), 2.30-2.40 (2H, m, CH), 1.89-1.97 (2H, m, CH), 1.64-1.77 (4H, m, CH), (9H, s), 1.33-1.45 (2H, m, CH).
실시예 20e: tert -부틸 4-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조에이트
6.35 mL 트리에틸아민 및 5.50 mL 2,2,2-트리플루오로산무수물 (39.6 mmol)을 0°C에서 교반하면서 240 mL 디클로로메탄 중 11.4 g tert-부틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤조에이트 (30.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 교반 후 100 mL 물을 적가하였다. 유기상을 경사 제거하고, 황산마그네슘에서 건조하고 건조 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르 혼합물로 취하여 고체를 얻었고 유리 디스크 (fritted disc)에서 여과시켜 12.06 g의 백색 결정을 분리하였다. 여과액을 농축하고 (4.5g) 플래시 크로마토그래피로 실리카에서 정제하였다 (CH2Cl2/meOH: 95:5 내지90:10, 20 분). 얻어진 생성물을 디에틸 에테르에서 재결정하여 1.04 g의 추가 백색 결정을 얻었다 (전체 수율 = 74%).
MS (m/z): (M+1) 471.1.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): 9.45 (1H, sl, NH+), 7. 96 (1H, d, CHarom, J=8Hz), 7.51 (1H, d, CHarom, J=8Hz), 7.31 (1H, s, CHarom), 4.6-4.5 (1H, m, CH), 3. 90-3.75 (2H, m, CH), 3.5-3.35 (4H, m, CH), 3.1-2.85 (3H, m, CH), 2.79 (3H, s, CH3), 2.1-1.95 (3H, 3, CH), 1.9-1.75 (2H, m, CH), 1.55-1.40 (11H, m), 1.0-0.85 (1H, m, CH).
실시예 20 : 4 -(1- 메틸피페리딘 -4-일)-2-(2,2,2- 트리플루오로 -N-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 hydro트리플루오로아세테이트 .
6.33 mL 2,2,2-트리플루오로아세트산 (82 mmol)을 교반하면서 30 mL 디클로로메탄 중 3.2 g tert-부틸 4-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조에이트 (5.47 mmol) (트리플루오로아세트산염의 형태) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16h 교반한 후, 감압 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 취하여, 형성된 백색 고체를 유리 디스크에서 여과하여 1.61 g (53%)의 백색 결정을 얻었다.
MS (m/z): (M+1) 415.1.
1H NMR: H ppm (400 MHz, DMSO): (1H, sl, COOH), (1H, sl, COOH du TFA), 7.99 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, s, CHarom), (1H, m, CH), 3.74-3.86 (2H, m, CH), 3.35-3.45 (5H, m, CH), 2.90-3.01 (3H, m, CH), 2.76 (3H, s, CH), 1.65-2.04 (5H, m, CH), 1.44-1.54 (2H, m, CH).
실시예 21 : 1 -(4- 이소티오시아나토페닐 )-4- 메틸피페라진
본 화합물을 EP1215208에 기재된 방법을 적용하여 제조하였다.
하기 화합물 역시 본 방법으로 얻었다:
tert -부틸 2- 이소티오시아나토 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐카바메이트.
실시예 22: tert -부틸 2- 이소시아나토 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐카바메이트
본 화합물을 하기 중간체에서 제조하였다.
실시예 22a : tert -부틸 5-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 니트로페닐카바메이트
실시예 22b : tert -부틸 2-아미노-5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐카바메이트
실시예 22: tert -부틸 2- 이소시아나토 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐카바메이트
실시예 23: 4 -(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤즈알데히드
Figure pat00122
실시예 23a: (4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )페닐)메탄올
5 ml 테트라히드로푸란에 녹인 500 mg (1.060 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산을 0°C에서 9 ml 테트라히드로푸란 중201 mg (5.30 mmol) LiAlH4 현탁액에 첨가하였다. 반응혼합물을 0°C에서 1 시간 이후 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응혼합물을 0°C로 냉각한 후, 200 μl 물, 200 μl 소다액 (15 중량%) 및 마지막으로 1 ml 물을 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 250 mg (수율=77%)의 (4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)페닐)메탄올을 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306.14.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 6.85 (1H, d, CHarom), 6.20 (1H, d, CHarom), 6.10 (1H, d, CHarom), 4.95 (1H, bs, OH), 4.87 (1H, d, NH), 4.37 (2H, d, CH2), 3.83-3.86 (2H, m, CH), 3.56 (1H, m, CH), 3.46-3.56 (3H, m, CH), 3.45 (1H, m, CH), 3.05-3.07 (4H, m, CH), 2.41-2.44 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH3), 1.89-1.92 (2H, m, CH).
실시예 23: 4 -(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 )벤즈알데히드
85 mg (0.982 mmol) 이산화망간을 실온에서 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 디클로로메탄 (9 ml)의 혼합물 중(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)페닐)메탄올 (100 mg, 0.327 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 초음파 조에 5 시간 두었다. 반응혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 50.0 mg (수율=50.3%)의 (4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈알데히드를 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 304.19.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 9.43 (1H, d, CH), 7.32 (1H, d, CHarom), 6.36 (1H, d, CHarom), 6.08 (1H, d, CHarom), 3.94-3.99 (2H, m, CH), 3.77 (1H, m, CH), 3.61-3.63 (2H, m, CH), 3.42-3.45 (4H, m, CH), 2.57-2.60 (4H, m, CH), 2.36 (3H, s, CH3), 2.04-2.08 (2H, m, CH), 1.51-1.60 (2H, m, CH).
실시예 24: 2 -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아세트산
Figure pat00123
실시예 24a: 2,2,2- 트리클로로 -1-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)에탄올
1.0 ml (10.00 mmol) 트리클로로아세트산 및, 소량으로, 1.854 g (10 mmol) 2,2,2-트리클로로아세트산나트륨을 실온에서 13.5 ml 디메틸포름아미드 중 1.362 g (6.67 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 3 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 농축하고 반응 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기상들을 수거하고, 황산마그네슘에서 건조 및 농축하여 1.760 g (수율=82%)의 2,2,2-트리클로로-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)에탄올을 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 324.04.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 7.41 (2H, d, CHarom), 7.02 (1H, bs, OH), 6.90 (2H, d, CHarom), 5.08 (1H, bs, CH), 3.14-3.16 (4H, m, CH), 2.42-2.47 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH3).
실시예 24: 2 -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐)아세트산
0.559 g (14.77 mmol) 수소화붕소나트륨을 28 ml 에탄올 중2.294 g (7.35 mmol) 디벤질 이셀렌화물에 신속하게 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 2.266 g (7 mmol) 2,2,2-트리클로로-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)에탄올 및 1.680 g (42.0 mmol) 수산화나트륨을 첨가하였다. 반응혼합물을 35°C에서 24 시간 교반하였다. 용매를 농축하고 pH 5 수성상을 첨가한 후 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 수거하여, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시켜 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아세트산을 얻었고 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 235.294.
실시예 25: 2 -(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 니트로페닐 ) 아세트산
본 화합물은 하기 중간체로부터 제조하였다.
실시예 25a: 디에틸 2-(4- 플루오로 -2- 니트로페닐 ) 말로네이트
실시예 25b: 디에틸 2-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 니트로페닐 ) 말로네이트
방법 E1 실시예 :
실시예 26 : N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드
Figure pat00124
0.95 ml (11.21 mmol) 염화옥살릴 및 2 방울의 무수 디메틸포름아미드를 95 ml 디클로로메탄 중 2.97 g (5.61 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 형성된 고체를 톨루엔으로 취하고 용매를 증발시켰다. 이러한 조작을 3회 반복하여 백색 고체를 얻었다. 산 염화물을 35 ml 무수 테트라히드로푸란에 -20°C에서 용해시킨 후 형성된 용액을 30 ml 무수 테트라히드로푸란 중1.56 g (5.61 mmol) 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 및 3.71 ml (21.30 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 3 시간 -20°C이후 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 테트라히드로푸란 및 물로 세척한 후 건조시켜 (53%)의 N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 676.20.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.66 (1H, bs, NH), 11.08 (1H, bs, NH), 8.61 (1H, s, CHarom), 8.46 (1H, s, CHarom), 7.83 (1H, d, CHarom), 7.05-7.10 (2H, m, CHarom), 6.83-6.89 (3H, m, CHarom), 4.39-4.44 (1H, m, CH), 3.83-3.85 (1H, m, CH), 3.69-3.72 (1H, m, CH), 3.59-3.62 (1H, m, CH), 3.30-3.32 (4H, m, CH2), 2.30-2.44 (4H, m, CH2), 2.27 (3H, s, CH3), 1.87-1.90 (1H, m, CH), 1.59-1.60 (1H, m, CH), 1.49-1.50 (1H, m, CH), 1.20-1.40 (1H, m, CH).
하기 유도체를 동일한 방법에 따라 얻었다:
Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
Figure pat00137
** 1H NMR, dmso-d6,Ex.: 26- 4: 13,64 (1H, sl, NH), 11,26 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,58 (1H, d, CHarom), 8,20 (2H, d, CHarom), 7,64 (2H, d, CHarom), 7,03 (1H, m, CHarom), 6,78 (2H, m, CHarom), 3,95 (2H, m, CH2). 26- 8: 13,59 (1H, sl, NH), 11,05 (1H, sl, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,57 (1H, d, CHarom), 7,19 (2H, d, CHarom), 6,99-7,08 (1H, m, CHarom), 6,88 (2H, d, CHarom), 6,75-6,79 (2H, m, CHarom), 3,61 (2H, m, CH2), 3,07-3,09 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3). 26- 9: 13,17 (1H, sl, NH), 10,90 (1H, sl, NH), 8,55 (1H, s, CHarom), 7,79 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, dd, CHarom), 6,90 (1H, d, CHarom), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,96 (3H, s, CH3), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,63 (1H, m, CH), 1,45-1,53 (1H, m, CH), 1,22-1,33 (1H, m, CH). 26- 10: 12,48 (1H, sl, NH), 10,72 (1H, sl, NH), 8,30 (1H, s, CHarom), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,06 (1H, dd, CHarom), 6,88 (1H, d, CHarom), 6,40 (2H, sl, NH2), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,82-3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,65 (1H, m, CH), 1,45-1,55 (1H, m, CH), 1,22-1,34 (1H, m, CH). (ND: 미 결정). 26- 14: 12.99 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 7.96 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.90-7.80 (1H, m, CHarom), 7.23-7.16 (3H, m, CHarom), 7.12-7.08 (1H, m, CHarom), 6.96 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.87 (1H, s, CHarom), (2H, s), 4.49-4.42 (1H ,m), 3.86-3.75 (2H, m), (1H, m), (1H,m), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.90-1.75 (2H, m), 1.53-1.49 (1H, m), 1.31-1.25 (1H, m). 26-16: (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.95 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.89-7.84 (1H, m, CHarom), 7.50-7.40 (1H, m, CHarom), 7.35-7.20 (2H, m, CHarom), 7.12-7.09 (1H, m, CHarom), 6.94 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.87 (1H, s, CHarom), (2H, s), 4.52-4.43 (1H, m), 3.85-3.75 (2H, m), 3.46-3.43 (1H, m), (5H, s), (4H, s), (3H, s), 1.92-1.82 (2H, m), 1.60-1.52 (1H, m), 1.33-1.26 (1H, m). 26- 20: 13.01 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.97 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.90-7.78 (3H, m, CHarom), 7.68-7.64 (1H, m, CHarom), 7.12-7.08 (1H, m, CHarom), 6.97 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.85 (1H, s, CHarom), (2H, s), 4.45-4.40 (1H, m), 3.86-3.70 (2H, m), 3.46-3.42 (1H, m), 3.30-3.28 (5H, m), (4H, s), (3H, s), 1.90 (1H, d, J=11.2Hz), 1.77 (1H, d, J=11.2Hz), 1.58-1.50 (1H, m), 1.30-1.20 (1H, m).
일부 경우, 반응의 주 생성물은 피라졸 고리에 추가적 관능기가 결합된 다양한 생성물들로 나타난다. 이러한 경우, 본 생성물을 분리하고 하기된 바와 같이 염기 처리로 단일 치환된 생성물로 변환시킨다.
실시예 27 : N-(5-(3,5- 디플루오로페닐티오 )-1-H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00138
실시예 27a : N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드
1.51 ml (17.90 mmol) 염화옥살릴 및 2 방울의 무수 디메틸포름아미드를 60 ml 디클로로메탄 중 4.74 g (8.95 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 시간 실온에서 교반하였다. 용매 증발 후, 형성된 고체를 톨루엔으로 취하여 용매를 증발시켰고; 이러한 조작은 3회 반복하여 백색 고체를 얻었다.
산 염화물을 소량0°C에서 15 ml 피리딘에 용해된 (3.58 mmol) 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민에 첨가하였다. 반응혼합물을 25°C에서 밤새 교반하였다. 용매 증발 후, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (90:10 디클로로메탄/메탄올 및 다음으로 90:9:1 그 다음 90:5:5 디클로로메탄/메탄올/암모늄을 용리액으로) 정제하여 N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드를 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 1074.64.
실시예 27 : N-(5-(3, 5- 디플루오로페닐티오 )-1-H- 피라졸로[3,4-b]피라진 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드.
0.27 ml (1.95 mmol) 트리에틸아민을 5 ml 메탄올 중 0.21 g (0.19 mmol) N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드 용액에 첨가하였다. 반응물을 65°C에서 4 시간 가열한 후, 밤새 실온에서 유지하였다. 용매 증발 후, 생성물을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 수거하고, 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (95:4:1 디클로로메탄/메탄올/암모늄을 용리액으로) 정제하여 0.065 g (57%)의 N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 579.21.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.95 (1H, bs, NH), 10.25 (1H, bs, NH), 8.62 (1H, s, CHarom), 8.27 (1H, d, NH), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.17-7.27 (3H, m, CHarom), 6.27 (1H, d, CHarom), 6.12 (1H, d, CHarom), 3.79-3.82 (2H, m, CH), 3.67 (1H, m, CH), 3.45-3.50 (2H, m, CH), 3.26-3.29 (4H, m, CH), 2.42-2.44 (4H, m, CH), 2.22 (3H, s, CH3), 1.90-1.93 (2H, m, CH), 1.31-1.36 (2H, m, CH).
하기 화합물을 동일한 방법으로 얻었다:
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
피리딘에서의 반응으로 때로는 생성물의 구조이성체 분포를 변경시킬 수 있다. 하기 실시예는 이러한 유형의 반응에 특징이 있다.
실시예 27- bis: N-(5-(N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드
Figure pat00142
0.224 ml (2.63 mmol) 염화옥살릴 및 2 방울의 무수 디메틸포름아미드를 20 ml 디클로로메탄 중 0.697 g (1.316 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤조산 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 시간 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 형성된 고체를 톨루엔에 다시 용해시키고 용매를 증발시켰다. 이러한 조작을 3회 반복하여 백색 고체를 얻었다.
산 염화물을 5 ml 무수 피리딘에 녹인 후 형성된 용액을 5 ml 피리딘 중 0.214 g (0.658 mmol) 3-아미노-N-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-술폰아미드 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응혼합물을 3 시간 0°C, 이후 밤새 실온에서 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 반응 조생성물을 톨루엔에 다시 녹인 후 건조 농축시켰다. 반응혼합물을 NaHCO3 포화용액으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4으로 건조, 여과 및 농축하고 조생성물을 추가 정제 또는 분석 없이 직접 탈보호 반응에 사용하였다.
하기 화합물을 동일 방법으로 얻었다:
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
방법 E2 실시예:
실시예 28 : 5 -(3,5- 디플루오로페닐티오 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 벤질 )-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pat00146
41.5 μl 트리플루오로아세트산 (0.539 mmol) 및, 소량으로, 129 mg (0.611 mmol) 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 디클로로메탄 및 테트라히드로푸란의1:1 혼합물 20 ml 중 100 mg (0.35 mmol) 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 및 81 mg (0.395 mmol) 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 용액에 첨가하였다. 반응물을 16 시간 실온에서 교반하였다. 125 μl 트리플루오로아세트산 및 388 mg 트리아세톡시수소화붕소나트륨 추가 분량을 첨가하고 반응물을 추가로 24 시간 교반하였다. 용매를 농축시키고 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기상들을 모으고, 황산마그네슘에서 건조 및 농축하여 노란색 오일을 얻었다. 메탄올에서 본 오일을 용매정제하여 135 mg 노란색 고체를 분리하였다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 467.57.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.43 (1H, bs, NH), 8.49 (1H, d, CHarom), 8.47 (1H, d, CHarom), 7.25 (2H, d, CHarom), 7.03-7.08 (1H, m, CHarom), 6.89 (2H, d, CHarom), 6.76-6.77 (3H, m, NH and CHarom), 4.34 (2H, d, CH), 3.08 (4H, m, CH), 2.44 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH3).
하기 유도체를 동일한 방법으로 얻었다:
Figure pat00147
Figure pat00148
**1H NMR, DMSO-d6, Ex.: 28- 1: 12.43 (1H, bs, NH), 8.49 (1H, d, CHarom), 8.47 (1H, d, CHarom), 7.51 (1H, d, CHarom), 7.45 (1H, m, CHarom), 7.27 (1H, m, CHarom), 7.03-7.08 (1H, m, CHarom), 7.00 (1H, t, NH), 6.77-6.80 (2H, m, CHarom), 4.63 (2H, d, CH), 3.19-3.21 (4H, m, CH), 2.42-2.45 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH3).
방법 E3 실시예
실시예 29 : 1 -(5-(3,5- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티오우레아
Figure pat00149
0.507 g (2.17 mmol) 1-(4-이소티오시아나토페닐)-4-메틸피페라진을 25°C에서 12 ml 무수 디메틸아세트아미드에 녹인0.540 g (2.17 mmol) 3,5-디플루오로페닐티오-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민에 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 85°C에서 교반하였다. 반응물에 20 ml 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피 (15:1 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로) 정제하여 0.156 g (수율=15%)의 1-(1-tert-부틸-5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)티오우레아를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 512.08.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.69 (1H, bs, NH), 11.50 (1H, bs, NH), 11.19 (1H, bs, NH), 8.96 (1H, d, CHarom), 8.66 (1H, d, CHarom), 7.41 (2H, d, CHarom), 7.10 (1H, ddd, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 6.89 (2H, bd, CHarom), 3.13-3.16 (4H, m, CH), 2.45-2.47 (4H, m, CH), 2.23 (3H, s, CH).
실시예 29- bis : 1-(5-(3,5- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아
Figure pat00150
0°C에서 0.048 g (1.19 mmol) 수소화나트륨을 10 ml 무수 디메틸아세트아미드에 녹인0.200 g (0.598 mmol) 1-tert-부틸-5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민에 첨가하였다. 반응물을 10 분 교반하였다. 0.130 g (0.598 mmol) 1-(4-이소시아나토페닐)-4-메틸피페라진을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 실온에서 교반하였다. 반응물에 20 ml 물을 0°C에서 적가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨에서 건조, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 0.150 g (수율=45%)의 1-(1-tert-부틸-5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아를 밝은 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 552.21.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 8.92 (1H, bs, NH), 8.58 (1H, bs, NH), 8.51 (1H, bs, CHarom), 8.30 (1H, bs, CHarom), 7.31 (2H, d, CHarom), 7.05 (1H, m, CHarom), 6.83-6.85 (2H, m, CHarom), 3.03-3.08 (4H, m, CH), 2.45-2.48 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH), 1.76 (9H, s, CH).
20 ml TFA (트리플루오로아세트산)에 용해된0.150 g (0.272 mmol) 1-(1-tert-부틸-5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아 용액을 3 시간 환류시켰다. 용매를 증발시키고 반응 조생성물을 NaHCO3 포화용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 얻어진 고체를 메탄올에서 용매정제, 여과 및 건조하였다. 110 mg (82%)의 1-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1): 496.06.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 10.85 (1H, bs, NH), 9.57 (1H, bs, NH), 8.57 (1H, bs, CHarom), 8.30 (1H, bs, CHarom), 7.39 (2H, d, CHarom), 6.99 (1H, m, CHarom), 6.89 (2H, d, CHarom), 6.70 (2H, bd, CHarom), 3.03-3.08 (4H, m, CH), 2.45-2.48 (4H, m, CH), 2.21 (3H, s, CH).
방법 F 실시예
방법 F1 실시예 : 탈보호
실시예 30 : N-(5-(3, 5- 디플루오로페닐티오 )-1-H- 피라졸로[3, 4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00151
9.08 ml (65.1 mmol) 트리에틸아민을 65 ml 메탄올 중 2 g (2.96 mmol) N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)벤즈아미드 용액에 첨가하였다. 반응물을 65°C에서 2 시간 가열한 후, 밤새 실온으로 유지하였다. 형성된 침전물을 여과, 펜탄, 물 그리고 디에틸 에테르로 세척한 후 진공 건조하여 0.73 g (43%)의 (N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 백색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 580.23.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.59 (1H, bs, NH), 10.56 (1H, bs, NH), 8.61 (1H, s, CHarom), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.17 (1H, d, NH), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.07 (1H, m, CHarom), 6.86 (2H, m, CHarom), 6.23 (1H, d, CHarom), 6.13 (1H, d, CHarom), 3.79-3.82 (2H, dt, CH), 3.60 (1H, m, CH), 3.45-3.50 (2H, m, CH), 3.21-3.33 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.22 (3H, s, CH3), 1.91-1.94 (2H, m, CH), 1.35-1.38 (2H, m, CH).
하기 유도체를 동일한 방법으로 얻었다:
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
** 1H NMR, DMSO-d6, Ex.: 30- 3: 13.86 (1H, bs, NH), 10.70 (1H, bs, NH), 8.67 (2H, bs, CHarom), 8.10 (1H, d, NH), 7.77 (1H, d, CHarom), 7.22 (1H, m, CHarom), 6.95 (2H, d, CHarom), 6.26 (1H, d, CHarom), 6.16 (1H, bs, CHarom), 4.85 (2H, bs, CH), 3.82-3.86 (2H, dt, CH), 3.70 (1H, m, CH), 3.47-3.53 (2H, m, CH), 3.28-3.32 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.20 (3H, s, CH3), 1.94-1.98 (2H, m, CH), 1.34-1.41 (2H, m, CH).; 30- 5: 13.25 (1H, bs, NH), 10.48 (1H, bs, NH), 8.42 (1H, s, CHarom), 8.11 (1H, d, NH), 7.76 (1H, d, CHarom), 7.00-7.10 (1H, m, CHarom), 6.79-6.87 (2H, m, CHarom), 6.23 (1H, dd, CHarom), 6.12 (1H, d, CHarom), 3.94 (3H, s, CH3), 3.75-3.83 (2H, m, CH), 3.63-3.71 (1H, m, CH), 3.42-3.52 (2H, m, CH), 3.22-3.32 (4H, m, 2*CH2), 2.36-2.48 (4H, m, 2*CH2), 2.22 (3H, s, CH3), 1.88-1.97 (2H, m, CH), 1.32-1.42 (2H, m, CH). 30- 6: 13.10 (1H, bs, NH), 10.38 (1H, bs, NH), 8.56 (1H, s, CHarom), 8.12 (1H, d, NH), 7.75 (1H, d, CHarom), 6.23 (1H, dd, CHarom), 6.14 (1H, d, CHarom), 3.97 (3H, s, CH3), 3.80-3.86 (2H, m, CH), 3.62-3.74 (1H, m, CH), 3.40-3.55 (2H, m, CH), 3.22-3.32 (4H, m, 2*CH2), 2.36-2.48 (4H, m, 2*CH2), 2.23 (3H, s, CH3), 1.90-1.99 (2H, m, CH), 1.32-1.45 (2H, m, CH). 30- 7: 12.43 (1H, bs, NH), 10.22 (1H, bs, NH), 8.32(1H, s, CHarom), 8.13(1H, d, NH), 7.73 (1H, d, CHarom), 6.37 (2H, bs, NH2), 6.22 (1H, dd, CHarom), 6.13 (1H, d, CHarom), 3.78-3.86 (2H, m, CH), 3.65-3.74 (1H, m, CH), 3.44-3.54 (2H, m, CH), 3.22-3.32 (4H, m, 2*CH2), 2.36-2.48 (4H, m, 2*CH2), 2.23 (3H, s, CH3), 1.90-1.99 (2H, m, CH), 1.32-1.45 (2H, m, CH). 30- 8: 13.79 (1H, bs, NH), 10.91 (1H, bs, NH), 10.69 (1H, bs, NH), 8.83 (1H, s, CHarom), 8.76 (1H, s, CHarom), 8.18 (1H, d, NH), 7.80 (1H, d, CHarom), 6.82-6.75 (3H, m, CHarom), 6.26 (1H, d, CHarom), 6.15 (1H, d, CHarom), 3.87-3.82 (2H, dt, CH), 3.72 (1H, m, CH), 3.54-3.47 (2H, m, CH), 3.32-3.29 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.28 (3H, s, CH3), 1.97-1.95 (2H, m, CH), 1.43-1.36 (2H, m, CH). 30- 13: 12.99 (1H, s, NH), 9.92 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.92 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.84 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.07-7.00 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.82-3.76 (2H, m), 3.69-3.63 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 2.00-1.90 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-14: 12.96 (1H, sl, NH), 9.84 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.96 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.81 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (1H, s, CHarom), (1H, t, CHarom), 6.96 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.82-3.77 (2H, m), 3.67 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.93-1.88 (2H, m), 1.35-1.25 (2H, m). 30-15: 13.01 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), 7.99 (1H, sl, NH), 7.97 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.84 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.25-7.14 (3H, m, CHarom), 6.97 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.67 (1H, sl, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (2H, s, CHarom), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.34-1.28 (2H, m). 30- 16: 12.95 (1H, sl, NH), 9.85 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.95 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.81 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, q, CHarom), 7.31-7.20 (2H, m, CHarom), 6.93 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.81-3.76 (2H, m), 3.68 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.94-1.88 (2H, m), 1.36-1.27 (2H, m). 30- 17: 13.06 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), 7.93 (1H, sl, NH), 7.86 (2H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.51-7.44 (1H, m, CHarom), 7.30-7.20 (2H, m, CHarom), 6.90 (1H, sl, CHarom), 6.64 (1H, sl, CHarom), (1H, sl, CHarom), (2H, s, CHarom), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), (2H, t), 2.86 (2H, d, J=10.4Hz), 2.44-2.38 (1H, m), (3H, s), 1.99-1.90 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30- 18: 12.94 (1H, sl, NH), 9.81 (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=7.7Hz), 7.96 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 7.81 (1H,d, CHarom, J=9Hz), 7.71 (1H, d, NH), (1H, d, CHarom, J=8.6Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.6Hz), 6.97 (1H, d, CHarom, J=8.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.9Hz), (1H, s, CHarom), ( s), 3.82-3.74 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), (2H, t), 3.28-3.22 (4H, m), 2.46-2.40 (4H, m), (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-19: 13.01 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 7.97 (2H, d, CHarom, J=9Hz), 7.83 (1H,d, CHarom, J=8.2Hz), 7.71 (1H, dd, NH), (1H, d, CHarom, J=7.4Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.6Hz), 6.98 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.2Hz), ( s), 3.84-3.75 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), (2H, t), 2.86 (2H, d), 2.43 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99-1.88 (4H, m), 1.74-1.64 (4H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30- 20: 12.97 (1H, sl, NH), 9.82 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.0Hz), 7.97 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.87 (1H, s, CHarom), 7.80-7.76 (2H, m, CHarom), 7.64 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 6.96 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.81-3.76 (2H, m), 3.66 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.93-1.88 (2H, m), 1.35-1.25 (2H, m). 30- 21: 13.03 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.00-7.95 (2H, m, CHarom), 7.87-7.75 (3H, m, CHarom), 7.63 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 6.97 ( d, CHarom, J=8.8Hz), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (2H, s, CHarom), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), (2H, t), 2.87 ( d, J=10.4Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.74-1.65 (4H, m), 1.36-1.25 (2H, m). 30- 22: 12.93 (1H, s, NH), 9.86 (1H, s, NH), 8.70 (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=5.2Hz), (1H, d, NH, J=8.0Hz), 7.96-7.90 (2H, m, CHarom), 7.84 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.73-7.33 (1H, m, CHarom), 6.91 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.83-3.77 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.40-1.28 (2H, m). 30- 23: 13.03 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.70 (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=4.8Hz), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.96 ( d, CHarom, J=8.8Hz), 7.94-7.88 (2H, m, CHarom), 7.37-7.34 (1H, m, CHarom), 6.93 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 6.69 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (2H, s, CHarom), 3.83-3.79 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), (2H, t), 3.25-3.15 (2H, m), 2.65-2.55 (3H, m), (3H, s), 2.00-1.85 (6H, m), 1.41-1.28 (2H, m). 30- 24: 13.21 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.26-7.16 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 4.06-3.99 (2H, m), 3.67 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.94-1.88 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30- 25: 13.26 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.97 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.83 ( d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.27-7.17 (3H, m, CHarom), 6.68 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 3.85-3.78 (2H, m), 3.71-3.65 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.48-2.40 (1H, m), (3H, s), 1.98-1.88 (4H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.36-1.27 (2H, m). 30- 26: 13.12 (1H, s, NH), 9.95 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.93 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.73 (1H, t, CHarom), 7.52-7.40 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.77 (2H, m), 3.69 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.37-1.27 (2H, m). 30- 27: 13.17 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.99-7.92 (2H, m, CHarom et NH), 7.81 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.77-7.70 (1H, m, CHarom), 7.51-7.40 (2H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), 6.69 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4 Hz), 3.85-3.78 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.47-2.40 (1H, m), (3H, s), 1.96-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30- 28: 13.31 (1H, sl, NH), 9.95 (1H, sl, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.99 (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), 7.78 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.58-7.49 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.76 (2H, m), 3.70-3.60 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.94-1.86 (2H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30- 29: 13.26 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.94 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.82 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.59-7.54 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), 3.84-3.78 (2H, m), 3.71-3.62 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.45-2.41 (1H, m), (3H, s), 1.96-1.90 (4H, m), 1.74-1.68 (4H, m), 1.34-1.27 (2H, m). 30- 30: 13.23 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.79 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.62 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, s, CHarom), 3.82-3.75 (2H, m), 3.73-3.67 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.35-1.28 (2H, m). 30- 31: 13.28 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.95 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.81 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 7.61 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.68 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.2 Hz), 3.84-3.78 (2H, m), 3.69-3.61 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.47-2.41 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.76-1.69 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30- 32: 13.16 (1H, s, NH), 9.95 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.0Hz), 7.93 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.89 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.79 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.70-7.63 (2H, m, CHarom), 7.60 (1H, t, CHarom), 6.97 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.90 (2H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30- 33: 13.21 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.99 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.94 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.89 (1H, d, CHarom, J=7.2Hz), 7.82 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.71-7.57 (3H, m, CHarom), 6.98 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.69 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0 Hz), 3.85-3.79 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.47-2.41 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.76-1.69 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30- 34: (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.90-7.85 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (1H, s, CHarom), (1H, t, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), (2H, sl), 3.80-3.74 (2H, m), 3.67 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), 2.84 (3H, s), 1.89-1.84 (2H, m), 1.30-1.14 (4H, m). 30- 35: 13.08 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.96 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.88 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.86 (1H, d, CHarom, J=6.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (1H, s, CHarom), (1H, t, CHarom), 6.66 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (2H, s), 3.80-3.74 (2H, m), 3.64 (1H, sl), (2H, t), 2.89-2.84 (2H, m), (1H, sl), (3H, s), 1.98-1.95 (2H, m), 1.89-1.84 (2H, m), 1.72-1.69 (4H, m), 1.29-1.20 (2H, m). 30- 36: 13.10 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 9.73 (1H, sl, COOH), (1H, sl, NH), 7.92-7.86 (2H, m, CHarom), 7.47-7.40 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.20-7.13 ( m, CHarom), 7.11-7.05 (1H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), (2H, d, J=8.8Hz), 3.81-3.75 (2H, m), 3.70-3.66 (1H, m), (2H, d, J=11.2Hz), (2H, t), 3.16-2.97 ( m), 2.87 (3H, s), 1.91-1.84 (2H, m), 1.34-1.22 (2H, m). 30- 37: (1H, s, NH), (1H, s, NH), 7.97 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.90-7.86 (2H, m, CHarom), 7.47-7.41 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.19-7.13 ( m, CHarom), 7.11-7.05 ( m, CHarom), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (2H, s), 3.79-3.74 (2H, m), 3.66-3.62 (1H, m), (2H, t), 2.86 ( d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.85 (4H, m), 1.74-1.65 (4H, m), 1.33-1.23 (2H, m). 30- 38: 13.02 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.0Hz), 7.88-7.84 (2H, m, CHarom), 7.74 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 3.78-3.74 (2H, m), 3.66-3.62 (1H, m), (2H, t), ( s), ( s), (3H, s), 1.91-1.84 (2H, m), 1.35-1.23 (2H, m). 30- 39: 13.09 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.0Hz), 7.90 (2H, D, CHarom), 7.74 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), (2H, s), 3.79-3.76 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), (2H, t), 2.95-2.92 ( m), 2,52-2,51 (1H, m), (3H, s), 2.13-2,01 (2H, m), 1,90-1,87 (2H , m) 1.77-1.69 (4H, m), 1.32-1.24 (2H, m). 30- 40: 12.77 (1H, s, NH), 9.86 (1H, s, NH), 9.60 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.86 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.83 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (2H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.93 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, t, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.82-3.75 (2H, m), 3.69-3.61 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.96-1.88 (2H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30- 41: 12.85 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 9.62 (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.2Hz), 7.90-7.84 (2H, m, CHarom), (2H, dd, CHarom, J=10.4Hz), 6.95 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.68 (1H, s, CHarom), 6.60-6.50 (2H, m, CHarom), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), (2H, t), 2.87 ( d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.92 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.37-1.27 (2H, m). 30- 42: 12.77 (1H, s, NH), 9.87 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.80-8.72 (1H, m, CHarom), 8.41(1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.86 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.83 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.22-7.15 (1H, m, CHarom), 6.63-6.57 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.75 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m). 30- 43: 12.84 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, sl, NH), 8.81-8.74 (1H, m, CHarom), (1H, d, NH, J=7.2Hz ), 7.89-7.84 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.23-7.15 (1H, m, CHarom), 6.67 (1H, s, CHarom), 6.64-6.58 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), (2H, t), 2.89 ( d, J=10.8Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.01-1.91 (4H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.38-1.27 (2H, m). 30- 44: 12.80 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.89 (1H, s, CHarom), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.89 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.81 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 6.89 (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.75 (2H, m), 3.66-3.60 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30- 45: 12.86 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, CHarom), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz ), 7.90 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.85 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 6.88 (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), 6.64 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 3.83-3.77 (2H, m), 3.67-3.60 (1H, m), (2H, t), 2.88 ( d, J=11.2Hz), 2.45-2.38 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30- 46: 13.74 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 8.62 (1H, s, CHarom), (1H, d, NH), 7.81 (1H, d, CHarom, J=8.7Hz), 7.12-7.03 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), (2H, s), 4.14-4.07 (4H, m), 3.68 (1H, sl), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.92 (2H, d, J=12.4Hz), 1.38-1.26 (2H, m). 30- 47: 13.80 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 8.64 (1H, s, CHarom), (1H, d, NH), 7.85 (1H, d, CHarom, J=8.1Hz), 7.12-7.03 (3H, m, CHarom), 6.69 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.1Hz), (2H, s), 3.81 (2H, d, J=11.1Hz), 3.68 (1H, sl), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=10.5Hz), 2.47-2.39 (1H, sl), (3H, s), 2-1.88 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.39-1.27 (2H, m). 30- 48: 13.99 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, s, CHarom), (1H, dl, NH), 7.78 (1H, d, CHarom, J=8.9Hz), 7.54-7.41 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.9Hz), 5.87 (1H, s, CHarom), 3.82 (2H, dl), 3.62 (1H, sl), 3.51-3.37 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.28-2.19 (2H, m), (6H, s), 2-1.90 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.42-1.28 (2H, m). 30- 49: 14.06 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), 8.85 (1H, s, CHarom), 7.97 (1H, sl, NH), 7.85 (1H, d, CHarom, J=8.1Hz), 7.50-7.40 (3H, m, CHarom), 6.71 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.1Hz), 3.83-3.76 (2H, m), 3.70 (1H, sl), (2H, t), 2.88 (2H, d, J=10.6Hz), 2.48-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.01-1.89 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.40-1.28 (2H, m). 30- 50: 13.94 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), (1H, s, CHarom), (1H, sl, NH), 7.76 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.27-7.13 (3H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), 5.85 (1H, s, CHarom), 3.87-3.76 (2H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.49-3.26 (4H, m), 2.96 (3H, s), (2H, t), (6H, s), 1.97-1.89 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, q), 1.40-1.28 (2H, m). 30- 51: 13.95 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), (1H, s, CHarom), (1H, sl, NH), 7.78 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.42-7.38 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, s, CHarom), 3.82-3.77 (2H, m), 3.66 (1H, sl), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.92-1.88 (2H, m), 1.34-1.24 (2H, m). 30-52: 13.97 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, s, CHarom), (1H, d, NH), 7.88 (1H, d, CHarom, J=7.2Hz), 7.78 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.66-7.55 (3H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.85-3.76 (2H, m), 3.75-3.63 (1H, m), (2H, t), 3.37-3.26 (4H, m), 2.61-2.52 (4H, m), (3H, sl), 1.96-1.88 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m). 30- 53: 13.64 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.81 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.75-7.65 (3H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.77 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.95-1.89 (2H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30-54: 13.64 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.91 (1H, sl, NH), 7.85 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.77-7.65 (3H, m, CHarom), 6.71 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 3.86-3.80 (2H, m), 3.71-3.64 (1H, m), (2H, t), 2.89 (2H, d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.38-1.27 (2H, m). 30- 55: 13.64 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, NH, J=7.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, t, CHarom), 7.88-7.85 (1H, m, CHarom), 7.81 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.67 (1H, q, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.75 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.35-1.28 (2H, m). 30-56: 13.67 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 8.13-8.05 (1H, m, CHarom), 7.92 (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.90-7.82 (2H, m, CHarom), 7.66 ( q, CHarom), 6.71 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 3.85-3.80 (2H, m), 3.73-3.65 (1H, m), (2H, t), 2.89 (2H, d, J=11.2Hz), 2.48-2.42 (1H, m), (3H, s), 1.99-1.90 (4H, m), 1.76-1.68 (4H, m), 1.37-1.27 (2H, m). 30- 57: 13.66 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 8.24-8.16 (2H, m, CHarom et NH), 8.03-7.97 ( m, CHarom), 7.81 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=7.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.83-3.77 (2H, m), 3.71-3.67 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.34-1.28 (2H, m). 30- 58: 13.71 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 8.02-7.96 (3H, m, CHarom), 7.86-7.81 (1H, m, NH), 7.83 (1H, d, Charom), 6.71 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), 3.85-3.78 (2H, m), 3.72-3.65 (1H, m), (2H, t), 2.88 (2H, d, J=11.2Hz), 2.48-2.44 (1H, m), (3H, s), 1.97-1.87 (4H, m), 1.76-1.70 (4H, m), 1.36-1.28 (2H, m). 30- 59: 13.69 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.8Hz), 8.26-8.16 (3H, m, CHarom), 7.81 (1H, dd, CHarom, J=8.4Hz), 7.74 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.66 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, dd, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 3.82-3.76 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), (2H, t), (4H, s), (4H, s), (3H, s), 1.93-1.86 (2H, m), 1.31-1.21 (2H, m). 30-60: 13.74 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 7.85 (1H, d, NH, J=7.2Hz), 7.81 (1H, dd, CHarom, J=8.8Hz), 7.76 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 7.66 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 3.85-3.78 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.46-2.40 (1H, m), (3H, s), 1.97-1.87 (4H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.32-1.24 (2H, m). 30- 61: 13.61 (1H, s, NH), (1H, s, NH), 8.71 (1H, d, NH, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.87 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.80 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, t, CHarom), 7.05-7.02 (2H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 4.93 (2H, s), 3.74-3.68 (3H, m), (2H, t), ( s), ( s), (3H, s), 1.90-1.84 (2H, m), 1.28-1.20 (2H, m). 30- 62: 13.67 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.92 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 7.82 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), ( t, CHarom), 7.05-7.02 (2H, m, CHarom), 6.71 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 4.94 (2H, s), 3.77-3.70 (3H, m), (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 1.98-1.91 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.30-1.20 (2H, m). 30-63:13.63 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, d, NH, J=8.0Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.88-7.82 (2H, m, CHarom), 7.24-7.17 (3H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), (1H, s, CHarom), 4.87 (2H, s), 3.75-3.70 (3H, m), (2H, t), ( s), ( s), (3H, s), 1.90-1.85 (2H, m), 1.32-1.20 (2H, m). 30- 64: 13.69 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.90 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), 7.86 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.24-7.15 (3H, m, CHarom), 6.70 ( s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 4.88 (2H, s), 3.80-3.65 (3H, m), (2H, t), 2.87 ( d, J=11.2Hz), 2.46-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.00-1.86 (4H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.29-1.23 (2H, m). 30- 65: 13.49 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, sl, COOH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, sl, NH), 7.92 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.17-7.11 ( m, CHarom), 6.96-6.91 ( m, CHarom), 6.67 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), (1H, d, J=13.2Hz), (1H, d, J=13.2Hz), 3.81-3.76 (2H, m), 3.71-3.62 (1H, m), 3.56-3.41 (4H, m), (2H, t), 2.83 (3H, s), 2.45-2.40 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.95-1.86 (4H, m), 1.41-1.29 (2H, m). 30- 66: 13.62 (1H, sl, NH), (1H, sl, NH), (1H, d, NH, J=7.6Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.85 (1H, d, CHarom, J=9.2Hz), 7.80 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, s, CHarom), 7.45-7.37 ( m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.2Hz), (1H, s, CHarom), 4.97 (2H, s), 3.76-3.70 (3H, m), (2H, t), (4H, s), ( s), (3H, s), 1.91-1.86 (2H, m), 1.30-1.24 (2H, m). 30- 67: 13.67 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, NH, J=7.2Hz), 7.89 (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 7.82 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, t, CHarom), 7.45-7.35 ( m, CHarom), 6.70 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=8.0Hz), 4.97 (2H, s), 3.78-3.64 (3H, m), (2H, t), 2.88 (2H, d, J=11.2Hz), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 1.98-1.86 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.32-1.22 (2H, m). 30- 68: 13.46 (1H, s, NH), (1H, s, NH), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, NH, J=7.6Hz), 7.86 (1H, d, CHarom, J=8.4Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.43-7.33 ( m, CHarom), ( s, CHarom), 6.69 (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=7.6Hz), (1H, d, J=12.8Hz), (1H, d, J=12.8Hz), 3.78-3.75 (2H, m), 3.70-3.65 (1H, m), (2H, t), 2.92-2.88 (2H, m), 2.45-2.40 (1H, m), (3H, s), 2.05-1.95 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.77-1.70 (4H, m), 1.34-1.24 (2H, m).(ND: 미 결정).
실시예 30- bis : (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00165
876 μl (20 eq) 트리에틸아민을6 ml 메탄올 중 238 mg (0.314 mmol) (S)-N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2-(2,2,2-트리플루오로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미도)-4-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)피롤리딘-1-일)벤즈아미드 용액에 첨가하였다. 반응물을 65°C 4 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 8 ml n-부탄올 및 260 mg (6 eq) 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응물을 80°C 24 시간 교반하였다. 실온 회복 후, 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 염화나트륨 포화용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피 (8:2 디클로로메탄/메탄올을 용리액으로) 정제하여 87 mg (수율=49%)의 (S)-4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 갈색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 566.24.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 10.46 (1H, bs, NH), 8.60 (1H, s, CHarom), 8.50 (1H, s, CHarom), 8.26 (1H, d, NH), 7.78 (1H, d, CHarom), 7.08 (1H, t, CHarom), 6.86 (2H, d, CHarom), 5.86 (1H, dd, CHarom), 5.71 (1H, d, CHarom), 3.80-3.88 (2H, m, CH), 3.63-3.70 (2H, m, CH), 3.40-3.55 (5H, m, CH), 3.01-3.08 (1H, m, CH), 2.08-2.13 (1H, m, CH), 1.92-1.99 (2H, m, CH3), 1.76-1.82 (1H, m, CH), 1.30-1.41 (2H, m, CHpyranone).
방법 F2 실시예 : 환원
실시예 31 : N-(5-(3,5- 디플루오로펜에틸 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00166
10 mg 10% Pd/C을 10 ml 테트라히드로푸란 및 5 ml 메탄올의 혼합물 중 100 mg (0.175 mmol) N-(5-((3,5-디플루오로페닐)에티닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드 용액에 첨가한 후 반응물을 수소 분위기에 두었다. 반응혼합물을 12 시간 실온에서 교반한 후 셀라이트로 여과하고 농축하였다. 62 mg (수율=60%)의 N-(5-(3,5-디플루오로펜에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 백색 고체 형태로 분리하였다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 576.23.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.14 (1H, bs, NH), 10.32 (1H, bs, NH), 8.40 (1H, d, CHarom), 8.22 (1H, d, NH), 7.96 (1H, d, CHarom), 7.80 (1H, d, CHarom), 7.03-6.98 (3H, m, CHarom), 6.23 (1H, d, CHarom), 6.16 (1H, bs, CHarom), 3.84-3.81 (2H, dt, CH), 3.70 (1H, m, CH), 3.52-3.46 (2H, m, CH), 3.04-2.93 (4H, m, CH), 2.59-2.69 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.38 (3H, s, CH3), 1.96-1.93 (2H, m, CH), 1.40-1.33 (2H, m, CH).
하기 유도체를 동일 방법으로 얻었다:
Figure pat00167
Figure pat00168
** 1H NMR, dmso-d6,Ex. : 31- 1: 13.68 (1H, sl, NH), (1H, s, NH), (1H, s, CHarom), (1H, dl, NH), 7.82 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 7.05-6.97 (3H, m, CHarom), (1H, dd, CHarom), (1H, s, CHarom), 3.83-3.76 (2H, m), 3.74-3.64 (1H, m), (2H, t), 3.32-3.20 (6H, m), (2H, dd), (4H, dd), (3H, s), 1.91 (2H, d), 1.38-1.27 (2H, m).
실시예 32 : 5 -(3,5- 디플루오로페닐티오 )-N-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일아미노)벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pat00169
100 mg (0.173 mmol) N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1-H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 아르곤하에서 0°C에, 소량, 3 ml 무수 테트라히드로푸란 중 19.64 mg (0.518 mmol) LiAlH4 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 90°C에서 15 시간 가열하였다. 20 mg LiAlH4 추가분량을 첨가한 후 반응물을 90°C에서 5 시간 교반하였다. 0°C의 45 μl 물, 45 μl 수산화나트륨 (15% wt) 및 마지막으로 120 μl 물을 반응혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물을 25°C에서 1 시간 교반한 후 규조토 (Dicalite)에서 여과하였다. 용매 증발 후, 조생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 16.80 mg (17%)의 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 566.68.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.57 (1H, bs, NH), 8.45 (2H, d, CHarom), 6.97-7.06 (2H, m, CHarom), 6.73-6.75 (2H, m, CHarom), 6.65 (1H, t, NH), 6.13-6.19 (2H, m, CHarom), 4.98 (1H, d, NH), 4.30 (2H, m, CH2), 3.73-3.77 (2H, m, CH), 3.60 (1H, m, CH), 3.45-3.50 (2H, m, CH), 3.04 (4H, m, CH), 2.42 (4H, m, CH), 2.18 (3H, s, CH3), 1.80-1.83 (2H, m, CH), 1.27-1.32 (2H, m, CH).
하기 유도체를 동일한 방법으로 얻었다:
Figure pat00170
실시예 33 : 2 -(4- 아미노페닐 )-N-(5-(3,5- 디플루오로페닐티오 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3-일)아세트아미드
Figure pat00171
100 μl 수 중 152 mg (2.72 mmol) 철 및 70 mg (1.3 mmol) 염화암모늄 용액을 2:1 에탄올/물 혼합물 10 ml 중 0.24g (0.544 mmol) N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-2-(4-니트로페닐)아세트아미드 용액에 첨가하였다. 여러 방울의 아세트산을 본 혼합물에 첨가하고 60°C에서 4 시간 가열하였다. 냉각 및 용매 농축 후, 반응 조생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하였다. 유기상들을 수거하고, 황산마그네슘에서 건조한 후 농축하였다. 조생성물을 실리카겔크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여 11 mg (4%)의 2-(4-아미노페닐)-N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일) 아세트아미드를 갈색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 412.09.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 13.60 (1H, bs, NH), 10.96 (1H, bs, NH), 8.68 (1H, d, CHarom), 8.55 (1H, d, CHarom), 7.06 (1H, m, CHarom), 6.98 (2H, d, CHarom), 6.79 (2H, m, CHarom), 6.50 (2H, m, CHarom), 4.92 (2H, s, NH), 3.51 (2H, m, CH2).
방법 F3 실시예 : 황화물 산화
실시예 34 : 5 -(3,5- 디플루오로페닐술포닐 )-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -3- 아민
Figure pat00172
1.1 ml 수 중 663 mg (1.078 mmol) 옥손 용액을 1:1 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물 10 ml 중 300 mg (1.078 mmol) 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 용액에 0°C에서 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 0°C의 663 mg 옥손 추가분량을 첨가하고 반응물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출, MgSO4 에서 건조 후 농축하여 340 mg (81%)의 5-(3,5-디플루오로페닐술포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 노란색 고체 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 311.03.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.72 (1H, bs, NH), 8.92 (1H, d, CHarom), 8.84 (1H, d, CHarom), 7.89-8.01 (1H, d, CHarom), 7.62-7.80 (2H, m, CHarom), 6.06 (2H, bs, NH).
하기 화합물을 본 방법으로 얻었다:
Figure pat00173
Figure pat00174
** 1H NMR, DMSO-d6, Ex.: 33- 2: 12.64 (1H, bs, NH), 8.56 (1H, d, CHarom), 8.49 (1H, d, CHarom), 7.24 (1H, ddd, CHarom), 6.94 (2H, bd, CHarom), 6.03 (2H, bs, NH), 4.80 (2H, s, CH). (ND: 미 결정).
대안으로, 보호화 단계는 산화 반응 전에 수행되고, 탈보호 단계가 이어져 해당 술폰 또는 술폭시드를 제조할 수 있다.
실시예 34- bis : 5-(3,5- 디플루오로페닐술피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-b]피라진 -3-아민
Figure pat00175
0.55 mL 트리에틸아민 및 22 mg 4-디메틸아미노피리딘을 아르곤하에서10 mL 테트라히드로푸란 중 500 mg (1.790 mmol) 5-(3,5-디플루오로페닐티오)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민 용액에 첨가하였다. 용액을 0°C에서 교반하고 0.915 mL 디-tert-부틸 중탄산염을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 수성 분량을 반응물에 첨가하고 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상들을 MgSO4 에서 건조하고 진공 농축하여 조질 생성물을 얻었고 이것은 정제 없이 산화 단계에 사용되었다.
얻어진 조생성물을 1:1 테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물 10 mL에 0°C에서 녹인 후 2 mL 수 중1.103 g (1.794 mmol) 옥손 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 추가 550 mg 옥손 분량을 첨가한 후 반응물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 용매 증발시키고 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 희석, 에틸 아세테이트로 추출, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 해당 술폰 및 술폭시드의 혼합물을 얻었고 이것을 추가 정제 없이 탈보호 단계에 사용하였다.
4 mL 무수 THF 중0.373 mL TFA를 0°C에서 6 mL 디클로로메탄 중 앞에서 얻은 600 mg 혼합물 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 실온에서 교반하고4 mL THF 중 추가 4 당량 TFA를 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 이러한 조작을 반복하고 반응물을 총 3h45 교반하였다. 용매를 증발시키고 반응물을 탄산칼륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축시켜 5-(3,5-디플루오로페닐술포닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민 및 5-(3,5-디플루오로페닐술피닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-아민의1:1 혼합물을 얻었다. 본 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 화합물을 본 방법을 얻었다:
Figure pat00176
Figure pat00177
** 1H NMR, DMSO-d6,Ex.: 34bis - 1: (1H, sl, NH), 8.08-8.18 (1H, m, CHarom), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.97 (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.87-7.93 (1H, m, CHarom), 7.64-7.76 (1H, m, CHarom), 5.81 (2H, sl, NH2). 34bis - 2: 12.32 (1H, sl, NH), 7.94-8.11 (5H, m, CHarom), 5.85 (2H, sl, NH2). 34bis - 3: (1H, sl, NH), (1H, s, CHarom), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), (1H, d, CHarom, J=11.6Hz), 7.82-7.89 (1H, m, CHarom), 7.67 (1H, d, CHarom, J=11.2Hz), 5.70 (2H, sl, NH2). 34bis - 4: (1H, sl, NH), 7.89 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.68 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, m, CHarom), 6.91-6.97 (2H, m, CHarom), 5.87 (2H, s, NH2), 4.94 (2H, s, CH). 34bis - 5: 12.28 (1H, sl, NH), 7.89 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.68 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.20-7.25 (2H, m, CHarom), 7.10-7.15 (1H, m, CHarom), 5.84 (2H, s, NH2), 4.87 (2H, s, CH). 34bis - 6: (1H, s, NH), 7.87 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.10-7.25 (2H, m, CHarom), 6.90-6.97 (1H, m, CHarom), 5.61 (2H, s, NH2), (1H, d, CH, J=13.2Hz), (1H, d, CH, J=13.2Hz). 34bis - 7: (1H, s, NH), 7.89 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, CHarom, J=8.8Hz), 7.40-7.50 (3H, m, CHarom), 5.81 (2H, s, NH2), 4.96 (2H, s, CH).
방법 F4 실시예 : 탈메틸화
실시예 35 : N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-6-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드
Figure pat00178
디클로로메탄 중 삼브롬화붕소 443 μl (3 eq) 용액을 0°C에서4 ml 1,2-디클로로에탄 중 90 mg (0.148 mmol) N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-6-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드 용액 (실시예 18)에 첨가하였다. 반응물을 60°C에서 3 시간 교반 후 얼음조에서 냉각 후 메탄올을 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹였다. 형성된 고체를 여과시키고, 3 ml 테트라히드로푸란에 다시 용해시키고 1 N 소다액에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 실온에서 교반하였다. 용액 pH를 8-9로 조정하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘에서 건조시키고 조생성물을 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄/메탄올을 용리액으로) 정제하여 21 mg (24%)의 N-(5-(3,5-디플루오로페닐티오)-6-히드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)벤즈아미드를 노란색 분말 형태로 얻었다.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 596.13.
1H NMR: δH ppm (400 MHz, DMSO): 12.96 (1H, broad flat singlet), 12.02 (1H, broad flat singlet), 10.64 (1H, bs, NH), 8.46 (1H, bs), 8.09 (1H, bs), 7.72 (1H, d, CHarom), 6.97-7.10 (1H, m, CHarom), 6.60-6.74 (2H, m, CHarom), 6.28 (1H, dd, CHarom), 6.13 (1H, d, CHarom), 3.80-3.90 (2H, m, CHpyranone), 3.65-3.77 (1H, m, CHpyranone), 3.50 (2H, t, CHpyranone), 3.25-3.32 (4H, m, 2*CH2), 2.37-2.45 (4H, m, 2*CH2), 2.22 (3H, s, CH3), 1.91-2.00 (2H, m, CHpyranone), 1.28-1.43 (2H, m, CHpyranone).
II. 본발명화합물에대한생물학적테스트
ALK 키나아제 억제 측정 테스트:
인산완충액 (PBS, pH 7.4) 중 0.1 mg/ml GST-PLCγ1 기질 (정제 재조합 형태) (100 μl/웰)을 포함한 ViewPlate 마이크로플레이트 (Packard)를1시간 동안 교반하면서 배양하였다. 플레이트를 PBS 완충액, pH 7.4 중5% 소혈청알부민 (BSA) (Sigma)을 포함한 차단 용액으로 포화시켰다.
본 발명 화합물을 원하는 최종 농도로 첨가한 후 (전형적 범위는 30 μM 내지 10 nM), 180 ng/ml ALK를 13 mM Tris, pH 7.5 (Sigma); 6.5 mM MgCl2 (Merck); 0.65 mM 디티오트레이톨 (DTT) (Acros); β-글리세로인산나트륨 (TCI); 0.65 mM 소듐 오르토바나데이트 (Sigma); 및 250 μM ATP (Sigma)을 함유한 반응완충액에 첨가하여 반응을 진행하였다. 30 분 동안 30°C에서 교반하면서 배양하였다.
0.1% PBS/Tween-20 완충액 (Sigma)에서 교반하면서 3회 세척 후, 5 mg/ml PBS/BSA 완충액에서 1/1000로 희석된 HRP (UBI) 결합 항-포스포티로신 항체를 교반하면서 1시간 동안 배양하였다. 0.1% PBS/Tween-20에서 3회 세척 후, 웰을 100 μl SuperSignal ELISA 혼합물 (Pierce)로 2분간 배양하였다.
광도계 (SpectraMax M5e, Molecular Devices)를 이용하여 발광모드에서 신호를 판독하였다.
힐 계수를 변수로 두고, 제공된 알고리즘에 따라 GraphPad 소프트웨어로 진행하여 IC50 를 S자형 용량/반응 모델에 따라 비선형 회귀법으로 결정하였다.
세포 ( Karpas 299) 증식 억제 측정 테스트:
본 발명 화합물의 항증식활성을 ATPlite 방법 (Perkin Elmer)에 따라 측정하였다.
비부착성 인간 역형성 대세포림프종 세포 (Karpas 299)를 96-웰 플레이트 (300,000 cells/ml) 에, 화합물 평가에 필요한 72 시간 동안의 대수성장에 적합한 농도로 1일 접종하였다. 1일 모든 세포를 처리한 후 5% CO2 분위기의 37°C 배양기에 두었다. 세포 생존도는 생존 세포의 특징인 방출 ATP를 검정하여 4 일째 평가하였다. 힐 계수를 변수로 두고, 제공된 알고리즘에 따라 GraphPad 소프트웨어로 진행하여 IC50 를 S자형 용량/반응 모델에 따라 비선형 회귀법으로 결정하였다.
본 발명 화합물에 의해 얻어진 두 테스트 결과를 아래에 제시한다:
분자 ALK 효소 억제 (IC50, μM) Karpas 299 세포 증식 억제 (IC50, μM)
30-1 0.020 2.2
30 0.001 0.16
30-9 0.001 ND
28 0.036 ND
31 0.017 0.83
30-5 0.066 2.6
(ND: 미 결정)
생체내 약리 활성
분자들은 예상치 않은 방식으로 특히 이들 화합물이 내성이 좋다는 (well tolerated)점을 암시하는 넓은 치료지수에 의한 놀라운 생체내 항종양활성을 보였다. 이러한 결과는 인간 역형성 대세포림프종 (ALCL) 종양모델에서 화합물의 생체내 효과를 평가하여 얻은 것이다. 본 화합물을 매일 계획에 따라 다양한 용량으로 피하 이식ALCL 종양이 피하 이식된 마우스에 경구투여하였다. 연구 과정에서 종양크기를 규칙적으로 측정하였고 임의의 유해효과 확인을 위하여 매주 수회 체중을 측정하였다. ALCL 종양성장이 최소한 58%까지 억제되면 화합물은 활성으로 판단하였다. 여러 화합물, 특히 분자 30 및 30-9는, 종양성장을 100% 억제하고, 유해효과가 없었으며, 이는 완벽하게 종양이 퇴행된 것이다.
또한, 본 발명의 분자는 포괄적으로 양호한 약리특성을 가진다. 특히, 본 분자는 생체 투여 후 장-시간 실험 종양에 누적되었다. 이를 확인하기 위하여, ALCL 종양을 마우스에 피하 이식하고 종양 크기가 약 70-130 mm3 가 되었을 때 치료적 용량의 화합물을 경구투여하였다. 화합물 투여 후 수회 종양을 제거하고 분쇄하였다. ALCL 종양 내에 화합물 존재 여부를 UV 및 질량분석법과 함께 크로마토그래피로 평가하였다.
키나아제 패널에 대한 억제 측정 테스트:
키나아제는 Millipore 에서 제조되었고 제조업자 프로토콜에 따라 선별하였다.
결과를 아래 표에 제시한다:
키나아제 효소 억제 (IC50, nM)
30-9 30
ALK 15 7
Abl 38 18
c-Src 9 4

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pat00179
    (I)
    또는 이의 약학적 허용염 또는 용매화물, 호변이성체, 입체이성체 또는 임의 비율의 입체이성체 혼합물, 예컨대 거울상이성체, 특히 라세미 혼합물.
    식 중:
    Y 1 및 Y 4 각각은, 서로 독립적으로, CH 기 또는 질소원자,
    Y 2 는 C-X-Ar 기 및 Y 3 은 질소원자 또는 CW 기, 또는
    Y 2 는 질소원자 또는 CH 기 및 Y 3 은 C-X-Ar 기,
    단:
    최소한 하나 및 최대한 두 Y 1 , Y 2 , Y 3 , 및 Y 4 기는 질소원자,
    Y 2 및 Y 4 는 동시에 질소원자가 아니고,
    Ar 은 선택적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, 및 R26NR27R28 에서 선택되는 하나 이상의 기에 의해 치환되고 및/또는 선택적으로 헤테로고리로 융합되는 아릴 또는 헤테로아릴기,
    X 는 O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, 및 CH2NR4에서 선택되는 2가 기,
    W 는 R5, SR5, OR5 또는 NR5R6 기,
    U 는 하나 이상의 수소원자가 (C1-C6)알킬 기로 치환될 수 있는 CH2 또는 NH 기,
    V 는 C(O), C(S) 또는 CH2,
    n 은 0 또는 1,
    R 1 은 수소원자, 또는 OR7 또는 NR7R8 기,
    R 2 는 수소원자, 선택적으로 치환되는 헤테로고리, NO2, OR9 또는 NR9R10,
    R 3 , R 4 , R 11 내지 R 25 및 R 27 내지 R 28 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬 기,
    R 5 및 R 6 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환되는 아릴 또는 선택적으로 치환되는 벤질 기,
    R 7 , R 8 , R 9 및 R 10 각각은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C12)시클로알킬 기 또는 선택적으로 치환되는 헤테로고리, 및
    R 26 은 (C1-C6)알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y 1 및/또는 Y 4 = N,
    Y 2 =CH 또는 C-X-Ar, 및
    Y 3 =C-W 또는 C-X-Ar인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, CH2O, CH2NR4, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, OCH2, NR4CH2, CH2CH2, CH=CH, 및 C≡C에서; 특히 S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, OCH2, 및 NR4CH2에서; 특히 S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, 및 C≡C에서 선택되는2가 기이고, 이들 기 중 제1 원자는 사슬 C -X-Ar의 원자 C 에 결합되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Ar 은 선택적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로티오알콕시, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, 및 CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23 또는 NR24SO2R25에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되는 아릴 기, 예컨대 페닐; 또는 피리딘 기인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Ar 은 하기 기들에서 선택되는 기인, 화합물:
    Figure pat00180
    ,
    Figure pat00181
    ,
    Figure pat00182
    ,
    Figure pat00183
    ,
    Figure pat00184
    ,
    Figure pat00185
    ,
    Figure pat00186
    ,
    Figure pat00187
    ,
    Figure pat00188
    , 및
    Figure pat00189
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, W 는 R5, SR5, OR5 또는 NR5R6 기이고, 이때 R 5 및 R 6 은, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 (C1-C6)알킬 기인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R 3 =H,
    U=CH2 또는 NH,
    V=C(O) 또는 C(S), 및 특히 C(O), 및
    n=0 또는 1, 및 특히 0인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, R 1 은 수소원자 또는 NR7R8 기이고, 이때 R 7 은 수소원자 및 R 8 은 선택적으로 치환되는 (C3-C12)시클로알킬 기 또는 선택적으로 치환되는 헤테로고리인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R 1 은 하기 기들 중 하나인, 화합물:
    H,
    Figure pat00190
    및
    Figure pat00191
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, R 2 는 NO2, NR9R10 또는 선택적으로 (C1-C6)알킬 또는 NH2으로 치환되는 헤테로고리인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R 2 는 하기 기들 중 하나인, 화합물:
    NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
    Figure pat00192
    ,
    Figure pat00193
    , 및
    Figure pat00194
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화합물들에서 선택되는 화합물:
    Figure pat00195

    Figure pat00196

    Figure pat00197

    Figure pat00198

    Figure pat00199

    Figure pat00200

    Figure pat00201

    Figure pat00202
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물 용도인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암, 염증 및 신경퇴행성 질환 예컨대 알츠하이머병, 특히 암 치료 약물 용도인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키나아제 예컨대 ALK, Abl 및/또는 c-Src 억제제 용도인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 키나아제 예컨대 ALK, Abl 및/또는 c-Src 관련 질환 치료 용도인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 최소한 하나의 식 (I) 화합물, 및 최소한 하나의 약학적 허용 부형제를 포함하는, 약학조성물.
  18. 제17항에 있어서, 최소한 하나의 다른 활성성분 예컨대 항암제를 추가로 포함하는, 약학조성물.
  19. 약학조성물에 있어서, 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 생성물로서
    제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 최소한 하나의 식 (I) 화합물, 및
    최소한 하나의 다른 활성성분, 예컨대 항암제를 포함하는, 약학조성물.
  20. 다음의 연속 단계들로 구성되는 V=C(O) 또는 C(S), 바람직하게는 C(O), 및 특히 U=CH2인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 의한 식 (I) 화합물 제조방법:
    (a1) 하기식 (A)의 화합물:
    Figure pat00203
    (A)
    식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 및 Y 4 는 제1항에 기재된 바와 같고, R 29 는 수소원자 또는 N-보호기이고, 및 하기식 (B)의 화합물:
    Figure pat00204
    (B)
    식 중 R 1 , R 2 , U 및 n 은 제1항에 기재된 바와 같고, V=C(O) 또는 C(S), 및 R 30 =OH 또는 이탈기는 예컨대 Cl, 과의 커플링으로
    하기식 (C)의 화합물:
    Figure pat00205
    (C)
    식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 , R 2 , U 및 n 은 제1항에 기재된 바와 같고,R 29 는 상기된 바와 같고, V=C(O) 또는 C(S), 형성단계,
    (b1) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (C)의 화합물의V 에 연결된 질소원자를 H 이외의 R 3 기로 치환 및/또는 N-보호기인R 29 기를 가지는 질소원자의 탈보호에 의한 V=C(O) 또는 C(S)인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
    (c1) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
  21. 다음의 연속단계를 포함하는 V=CH2, 및 특히 U=CH2인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 의한 식 (I)의 화합물 제조방법:
    (a2) 제20항에 기재된 바와 같은 식 (A)의 화합물 및 하기식 (D)의 알데히드 간 환원 아미노화 (reducing amination) 반응:
    Figure pat00206
    (D)
    식 중 R 1 , R 2 , U 및 n 은 제1항에 기재된 바와 같고, 하기식 (E)의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pat00207
    (E)
    식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 , R 2 , U 및 n 은 제1항에 기재된 바와 같고, R 29 는 제20항에 기재된 바와 같고,
    (b2) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (E)의 화합물의 N-보호기인 R 29 기를 가지는 질소원자 탈보호 및/또는 V와 연결되는 질소원자를 H 이외의R 3 기로 치환하여 V=CH2인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
    (c2) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
  22. 다음의 연속단계를 포함하는 V=C(O) 또는 C(S), n=1 및 U=NH인 제1항 내지 제12항 중 어느 하나에 의한 식 (I)의 화합물 제조방법:
    (a3) 제1항에서 기재된 바와 같은 식 (A)의 화합물 및 하기식 (F)의 화합물:
    Figure pat00208
    (F)
    식 중 R 1 및 R 2 는 상기된 바와 같고 Z=O 또는 S, 의 커플링으로
    하기식 (G)의 화합물 생성단계:
    Figure pat00209
    (G)
    식 중 Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R 1 및 R 2 는 제1항에 기재된 바와 같고, R 29 는 제20항에서 기재된 바와 같고 Z 는 상기된 바와 같고,
    (b3) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (G)의 화합물의 N-보호기인 R 29 기를 가지는 질소원자 탈보호 및/또는 V와 연결되는 질소원자를 H 이외의R 3 기로 치환하여 V=C(O) 또는 C(S), n=1 및 U=NH인 식 (I)의 화합물 생성단계, 및
    (c3) 선택적으로 전 단계에서 얻어진 식 (I)의 화합물의 염 형성으로 이의 약학적 허용염 수득 단계.
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