TWI546303B - 氮雜吲唑（ａｚａｉｎｄａｚｏｌｅ）或二氮雜吲唑（ｄｉａｚａｉｎｄａｚｏｌｅ）類型之衍生物供作藥物之用途 - Google Patents

氮雜吲唑（ａｚａｉｎｄａｚｏｌｅ）或二氮雜吲唑（ｄｉａｚａｉｎｄａｚｏｌｅ）類型之衍生物供作藥物之用途 Download PDF

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Description

氮雜吲唑(AZAINDAZOLE)或二氮雜吲唑(DIAZAINDAZOLE)類型之衍生物供作藥物之用途
本發明係有關於氮雜吲唑與二氮雜吲唑稠合雙環衍生物；以及有關於該等衍生物的治療用途，尤其是治療癌症、發炎及神經變性疾病諸如阿茲海默氏症之用途；以及有關於用於合成該等衍生物之方法。
蛋白激酶係在細胞訊息傳導中扮演關鍵角色之酵素。其等涉及生理過程，例如諸如細胞增生、有絲分裂、分化作用、細胞浸潤與移動及細胞凋亡。
由蛋白激酶控制的生理機制之調控異常，係攸關多種病變之出現與發展，尤其包括癌症。特別值得注意之處在於多種致癌基因與原型致癌基因係對應於蛋白激酶。
因此，觀察到該等酵素在腫瘤發展的各階段扮演重要角色，及其等因此成為用於治療癌症之重要藥學標的。
其中，酪胺酸激酶受體(TKR)形成一特定的蛋白激酶類別，及可提及ALK、EGFR、Her2、PDGFR、Kit、VEGFR、IGFR、FGFR、Trk、Axl、Mer、Met、Ron及Ret。在這個亞家族中，ALK因在某些特定腫瘤病變中經基因改質從而獲取致癌性質，故視為一個特別相關的目標，。更確切而言，染色體易位導致生產稠合型蛋白激酶(ALK-X)，稠合型蛋白激酶然後被持續活化而造成發生某些特定癌症。致癌形式的ALK係在不同組織類型的腫瘤病變中表現。該等病變因此具ALK依賴性。致癌形式的ALK僅存在於腫瘤細 胞，及不在正常細胞表現。由於這個原因，該蛋白激酶提供特異性地靶向ALK依賴性腫瘤組織之機會，而保護健康組織免於顯著的毒性作用(Ott G.R.等人於2010年期刊“Anticancer Agents Med.Chem.”第10(3)期第236-49頁乙文)。
已有文獻記載涉及ALK的染色體易位之數個與癌症病變相關的案例。例如，融合蛋白NPM-ALK係與退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)相關聯，而退行性大細胞淋巴瘤之最佳治療方法尚待研發。同樣地，融合蛋白EML4-ALK係與罹患非小細胞肺癌的病患亞族群之腫瘤發生相關聯。亦已在神經母細胞瘤中觀察到ALK的突變形式。
c-Src亦為蛋白激酶，已證明其活化狀態係與罹患各種形式癌症的病患之存活呈現負相關，包括非小細胞肺癌在內(Byers L.A.等人於2009年期刊“Clin.Cancer Res.”第15(22)期第6852-6861頁乙文)。
由於這個原因及因其涉及眾多關鍵機制，諸如細胞週期進程、附著作用、增生作用、遷移及控制細胞凋亡，該蛋白亦在腫瘤學中被視為感興趣之標的。
尤其已顯示藉由生化與藥理學方式抑制該標的所引發之效應，諸如減少細胞增生、終止有絲分裂週期及在活體內減緩腫瘤生長之。在非小細胞肺癌之特定情況下，抑制劑(達沙替尼(dasatinib))對於c-Src之抑制作用，導致在試管中觀察到對於相關細胞的遷移與浸潤之抑制作用。
然而，就腫瘤細胞增生作用之控制而言，有人提出c-Src 抑制作用本身僅引發部分及/或暫時性的藥物反應。
因此，持續需要能干預數個標的之具有複合作用模式的抑制劑，尤其是干預同一訊息傳遞路徑之數個標的，據提議應更為有效，因為不僅改善其等的治療指數，所引起之代償性、抗藥性或治療逃脫現象的可能性亦較小。
本發明的化合物因而具有抑制或調控蛋白激酶整體及尤其ALK與c-Src的酵素活性之性質。因此，可使用該化合物作為治療增生性疾病諸如癌症之藥物。
亦可尋求在發炎或中樞神經系統病症方面之其他適應症。
尤其，本發明因此所具有的一目標係具下列通式化學式(I)的一化合物： 或該化合物之一種藥學上可接受的鹽類或溶劑合物、該化合物之一種互變異構物、該化合物之一種立體異構物或多種立體異構物之任何比例的混合物，諸如多種鏡像異構物的混合物，尤其是一種外消旋混合物，其中： - Y1與Y4係彼此獨立地各代表CH基或氮原子，- Y2代表氮原子或CH或C-X-Ar基，- Y3代表氮原子或C-X-Ar或C-W基，但條件在於：￭Y1、Y2、Y3及Y4基中之至少一者及至多二者代表氮原子，￭Y2與Y4不能同時代表氮原子，￭當Y2為C-X-Ar時，則Y3代表氮原子或C-W基，及￭當Y3為C-X-Ar時，則Y2代表氮原子或CH基，- Ar代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基係選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25及R26NR27R28之一或多個基取代及/或選擇性地與一雜環稠合，- X代表選自氧、硫、S(O)、S(O)2、NR4、S(NR4)、S(O)(NR4)、S(O)2(NR4)、NR4S、NR4S(O)、NR4S(O)2、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、CH2CH2、CH=CH、C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2及CH2NR4之二價基，- W代表R5、SR5、OR5或NR5R6基，- U代表CH2或NH基、可被(C1-C6)烷基置換之一或多個氫原子，- V代表C(O)、C(S)或CH2，- n代表0或1，- R1代表氫原子或OR7或NR7R8基， - R2代表氫原子、選擇性地經取代的雜環、NO2、OR9或NR9R10，- R3、R4、R11至R25及R27至R28係彼此獨立地各代表氫原子或(C1-C6)烷基，- R5與R6係彼此獨立地各代表氫原子或(C1-C6)烷基、選擇性地經取代的芳基或選擇性地經取代的苄基，- R7、R8、R9及R10係彼此獨立地各代表氫原子或選擇性地經取代的(C1-C6)烷基或(C3-C12)環烷基或選擇性地經取代的雜環，及- R26代表(C1-C6)烷基。
在上述定義中，取代基或變項的所有組合都是可能的，只要其等導致穩定的化合物即可。
“鹵素”一詞係指氟、氯、溴或碘。
“(C1-C6)烷基”一詞係指包含1至6個碳原子之飽和直鏈或分支烴鏈。其可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基或己基。
“(C1-C6)烷氧基”一詞係指經由一個氧原子而與該分子的其餘部分連接之(C1-C6)烷基鏈。可提及的實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或三級丁氧基。
“(C1-C6)硫代烷氧基”一詞係指經由一個硫原子而與該分子的其餘部分連接之(C1-C6)烷基鏈。可提及的實例為硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基、硫代異丙氧基、硫代丁氧基或硫代三級丁氧基。
“(C1-C6)鹵代烷基”一詞係指諸如上文所界定之(C1-C6)烷基鏈，其中一或多個氫原子係被諸如上文所界定之鹵素原子置換。其尤其可為三氟甲基。
“(C1-C6)鹵代烷氧基”一詞係指諸如上文所界定之(C1-C6)烷氧基鏈，其中一或多個氫原子係被諸如上文所界定之鹵素原子置換。其尤其可為三氟甲氧基。
“(C1-C6)鹵代硫代烷氧基”一詞係指諸如上文所界定之(C1-C6)硫代烷氧基鏈，其中一或多個氫原子係被諸如上文所界定之鹵素原子置換。其尤其可為三氟硫代甲氧基。
“(C3-C12)環烷基”一詞係指包含3至12個碳原子及包含一或多個環之環烴系統，尤其是稠環。可提及的實例為金剛烷基或環己基。
“芳基”一詞係指較佳包含6至14個碳原子及包含一或多個稠環之芳族烴基，諸如例如苯基或萘基。其有利地為苯基。
“雜芳基”一詞係指包含位於該環中的5至7個原子之環芳族基，或指包含位於該等環中的8至11個原子之雙環芳族基，其中位於該等環中的1至4個原子係獨立地選自硫、氮與氧原子之雜原子，及其中位於該等環中的其他原子係碳原子。雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基及苯并噻吩基。
“雜環”一詞係指含有4至7個環原子之安定的單環，係指含有8至11個環原子之安定的雙環，其可為飽和或不飽和，其中環原子中之1至4個原子係獨立地選自硫、氮與氧 原子之雜原子，及其中之其他環原子為碳原子。可提及的實例為呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、異噻唑、二唑、咪唑、唑、異唑、吡啶、哌啶、吡、哌、四氫哌喃、嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚啉、吲、苯并噻唑、苯并噻吩基、苯并吡喃、苯并唑、苯并[1,3]二唑、苯并異唑、苯并咪唑、二氫苯并噻喃、苯并哌喃、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻吩基、二氫異唑、異喹啉、二氫苯并[1,4]二烷、咪唑并[1,2-a]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、2.3-二氫-1H-茚、[1,3]二唑并[4、5-c]吡啶、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、四氫萘、苯并[b][1,4]。
在本發明的上下文中，“選擇性地經取代”係指所涉及的基團係選擇性地經一或多個取代基取代，該取代基尤其可選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25及R26NR27R28，其中R11至R28係諸如上文所界定。
在本發明中，“藥學上可接受的”係指適用於製備一藥學組成物，及該藥學組成物係通常安全、無毒性及亦非在生物抑或其他方面不良及可為獸醫學與人類藥學用途所接受者。
一化合物之“藥學上可接受的鹽類或溶劑合物”係指如本文中所界定之藥學上可接受的鹽類與溶劑合物，及其具 有母化合物的所欲藥理活性。
供本發明的化合物之治療用途所用之可接受的鹽類，係包括本發明的化合物之習用的無毒性鹽類，諸如自藥學上可接受的有機或無機酸或由藥學上可接受的有機或無機鹼所形成者。可提及的實例為自諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸及硫酸之無機酸所衍生的鹽類；及該等自有機酸所衍生者，有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸及乳酸。可提及的實例為自諸如蘇打、鉀鹼或氫氧化鈣之無機鹼所衍生的鹽類；及自諸如離胺酸或精胺酸之有機鹼所衍生的鹽類。
可依據嫻熟技藝者眾所周知之習用化學方法，由本發明之含有一鹼性或酸性部分的化合物與對應的酸或鹼合成該等鹽類。
用於本發明的化合物之治療用途之可接受的溶劑合物，係包括習用的溶劑合物，諸如在本發明之化合物製備作用的最後步驟期間由於溶劑之存在所形成者。可提及的實例係由於水或乙醇之存在所形成的溶劑合物。
在本發明的上下文中，“立體異構物”係指幾何異構物或光學異構物。
幾何異構物係源自雙鍵上之不同的取代基位置，其進而可具有Z或E組態。
光學異構物尤其源自含有四個不同取代基的碳原子之 取代基在空間的不同位置。該碳原子因而構成一手性或非對稱中心。光學異構物包括非鏡像異構物與鏡像異構物。 互為鏡像但非重疊的光學異構物係鏡像異構物。並非互為鏡像的光學異構物係非鏡像異構物。
在本發明的上下文中，“互變異構物”係指藉由質子移動作用所獲得之化合物的結構異構物，亦即藉由遷移一個氫原子及改變一個雙鍵的位置所獲得者。一化合物的不同互變異構物一般可相互轉換，及在溶液中達到平衡之吡例可能依所用溶劑、溫度或pH值而異。
依據第一實施例，Y4為氮。
Y2為C-X-Ar，及Y3較佳代表C-W基。
尤其：- Y1為CH或氮，及有利地為CH，- Y2為C-X-Ar，- Y3為C-W，及- Y4為氮。
依據第二實施例，Y1及/或Y4代表氮原子。
在該情況下、Y2與Y3較佳並非代表氮原子。
尤其：- Y1及/或Y4為氮，- Y2為CH或C-X-Ar，及- Y3為C-W或C-X-Ar。
X有利地代表選自氧、硫、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2，NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、 S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、CH=CH，C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2及CH2NR4之二價基。
X尤其代表選自硫、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2，NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2，C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2及CH2NR4之二價基。
X更尤其可選自硫、S(O)、S(O)2、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2，NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、CH=CH及C≡C。
X尤其可選自硫、S(O)2、CH2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2S、CH2S(O)2，NHS(O)2、CH2CH2及C≡C。
X可特別選自硫、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、C≡C、OCH2及NR4CH2；尤其選自硫、S(O)2、CH2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2及C≡C，其中該等基團的第一原子係與C-X-Ar鏈的C原子連結。
X尤其可為硫、S(O)2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2S、CH2S(O)2或NHS(O)2；及特別為硫、S(O)2、SCH2、S(O)2CH2或S(O)2NH，其中該等基團的第一原子係與C-X-Ar鏈的C原子連結。
Ar有利地代表雜芳基諸如吡啶，或代表芳基諸如苯基，其選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、 SO2NR19R20、COR21、NR22COR23及NR24SO2R25之一或多個基取代；及/或選擇性地與一雜環稠合。
Ar更尤其可代表芳基諸如苯基，其選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23及NR24SO2R25之一或多個基取代。
Ar可特別代表芳基諸如苯基，其選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基及CONR16R17之一或多個基取代，及尤其經選自鹵素原子諸如氟、(C1-C6)烷基諸如甲基及CONR16R17諸如CONH2之一或多個基取代。
Ar亦可代表吡啶基。
Ar可特別選自下列基團： 特別選自下列基團： 尤其選自下列基團：
Ar可有利地代表下列基團：
W可有利地代表R5、SR5、OR5或NR5R6基，及較佳代表R5、OR5或NR5R6，而R5與R6係彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基。
W尤其可代表氫、OMe、Me、OH或NH2，及尤其是氫。
R3有利地代表氫原子。
U尤其可代表CH2或NH基。
n有利地可代表0。
V尤其可代表C(O)或C(S)基，及有利地代表C(O)基。
依據本發明的特定實施例：- R3為氫，- U為CH2或NH，- V為C(O)或C(S)，及尤其為C(O)，及- n為0或1，及尤其為0。
依據本發明的另一特定實施例：- V為C(O)或C(S)，及尤其為C(O)，及- n為0。
依據本發明的又一特定實施例：- R3為氫，- V為C(O)或C(S)，及尤其為C(O)，及- n為0。
R1尤其可代表氫原子或NR7R8基，而R7尤其代表氫原子及R8尤其代表選擇性地經取代的(C3-C12)環烷基或選擇性地經取代的雜環。
(C3-C12)環烷基尤其可為環己基。其可被一或多個鹵素原子取代。其尤其可為下列基團：
雜環基尤其可為四氫哌喃，尤其是未經取代者。其因此可為下列基團：
因此，R1尤其可代表下列基團中之一者： 氫、及；及尤其是氫與 ；及有利地為
R2尤其可代表選擇性地經取代的雜環(尤其經(C1-C6) 烷基或NH2取代者)、NO2或NR9R10，尤其是R9與R10均為氫，不然R9與R10各代表氫或選擇性地經取代的(C1-C6)烷基。
R2尤其可代表選擇性地經取代的雜環，尤其是經取代(C1-C6)烷基或NH2取代者。該雜環尤其可為包含至少一個及尤其一或二個氮原子之5或6員雜環。因此，該雜環可選自哌、哌啶及吡咯啶。
R2尤其可代表下列基團中之一者：NH2、NH(CH2)3NMe2、NMe(CH2)3NMe2、NO2、 及；及尤 其是NH2、NO2、及 ；及尤其是與 ；及尤其是
本發明的化合物可選自下列表中所引述的化合物：
本發明亦具有之一目標係如上文所界定之本發明之具化學式(I)的一化合物供作藥物之用途，尤其用於治療癌症、發炎及神經變性疾病諸如阿茲海默氏症，尤其是癌症。
本發明亦有關於諸如上文所界定之具化學式(I)的一化合物用於製造一藥物之用途，尤其是用於治療癌症、發炎及神經變性疾病諸如阿茲海默氏症及尤其是癌症之一藥物。
本發明亦有關於用於治療癌症、發炎及神經變性疾病諸如阿茲海默氏症及尤其癌症之一種方法，其包括對於需要之一個體投予一有效劑量之諸如上文所界定之具化學式(I)的一化合物。
在該情況下，該癌症尤其可為結腸癌、乳癌、腎臟癌、肝癌、胰臟癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺 癌、神經母細胞瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、瀰漫性B細胞淋巴瘤或退行性大細胞淋巴瘤。
本發明亦有關於諸如上文所界定之本發明之具化學式(I)的一化合物，供作用於治療與一激酶及尤其酪胺酸激酶相關聯的疾病之一藥物之用途，該激酶諸如激酶ALK、Abl及/或c-Src，及尤其ALK。該疾病尤其可與ALK及至少一種其他激酶例如Abl或c-Src相關聯，及尤其可與ALK與c-Src相關聯。
本發明亦具有之一目標係諸如上文所界定之本發明之具化學式(I)的一化合物供作激酶抑制劑之用途，及尤其供作酪胺酸激酶諸如ALK、Abl及/或c-Src之抑制劑，及尤其供作ALK之抑制劑。如本發明之化合物特別可作為ALK與至少一種其他激酶例如Abl或c-Src之抑制劑。如本發明之化合物較佳為ALK與c-Src之抑制劑。
在本發明的上下文中，“與激酶相關聯之疾病”或“激酶相關疾病”，係指由於相較於該激酶的正常表現作用或活性狀態而言之表現作用或活性的調控異常之任何疾病，及尤其與細胞增生的調控異常相關之疾病，尤其是癌症。該激酶表現作用之調控異常可為所表現序列之改質作用或所表現的蛋白量之改質作用。該等調控異常可能造成細胞內之變化，其尤其可能導致包括癌症在內之增生性疾患。如本發明，激酶相關疾病可優先為與ALK及/或c-Src活性的調控異常相關之癌症，諸如例如結腸癌、乳癌、腎臟癌、肝癌、胰臟癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、神 經母細胞瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、瀰漫性B細胞淋巴瘤或退行性大細胞淋巴瘤。
如本發明之“激酶的抑制劑”或“激酶抑制劑”之表達方式，係指可與激酶交互作用及可降低其活性之分子。如本發明的激酶抑制劑之使用，較佳使得有可能壓制該激酶的活性。
本發明亦有關於一藥學組成物，其包含諸如上文所界定之至少一種具化學式(I)的化合物及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
可配製特別供口服投藥或注射用之如本發明的藥學組成物，其中該組成物係適用於包括人類在內之哺乳類動物。
可藉由供投藥用的單位劑型、與標準藥學載劑之混合物，而將有效成分投藥至動物或人類。作為有效成分之本發明的化合物之使用劑量可介於每日0.01毫克與1000毫克之間，每日投予單一劑量一次或在一天中投予數次劑量，例如每日投予相等劑量二次。每日所投予的劑量係有利地介於5毫克與500毫克之間，甚至更有利地介於10毫克與200毫克之間。按嫻熟技藝者所判定，可能有必要使用該等範圍以外的劑量。
如本發明的藥學組成物可進一步包含至少一種其他有效成分，諸如抗癌藥劑。
本發明亦具有之一目標係一藥學組成物，其包含：(i)至少一種諸如上文所界定之具化學式(I)的化合物，及 (ii)至少一種其他有效成分，諸如一抗癌藥劑，作為供同時、分開或依序使用之一組合產物。
本發明亦有關於供作一藥物之諸如上文所界定的一藥學組成物，尤其供作治療癌症、發炎及神經變性疾病諸如阿茲海默氏症之一藥物，及特別供作治療癌症之一藥物。
本發明亦具有之一目標係用於製備如本發明具化學式(I)的化合物之方法。
依據第一實施例，本發明係有關於用於製備如本發明具化學式(I)的一化合物之一種方法，其中V為C(O)或C(S)及較佳為C(O)，及尤其U為CH2，該方法包括下列連續步驟：(a1)具下列化學式(A)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3與Y4係諸如上文所界定，及R29代表氫原子或N-保護基，與具下列化學式(B)的一化合物之間之偶合作用： 其中R1、R2、U及n係諸如上文所界定，V為C(O)或C(S)，及R30為OH或一脫離基諸如氯， 而產生具下列化學式(C)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29、U及n係諸如上文所界定，及V為C(O)或C(S)，(b1)選擇性地以並非氫的R3基取代在前一步驟所獲得之具化學式(C)的化合物之V所結合的氮原子及/或進行具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用，而產生其中V為C(O)或C(S)之具化學式(I)的一化合物，及(c1)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
在本發明的上下文中，“N-保護基”係指保護NH或NH2基免於非所欲反應之任一取代基，諸如Greene之“有機合成作用中之保護基(Protective Groups In Organic Synthesis)”乙書(美國紐約之約翰威利父子(John Wiley & Sons)出版公司(1981年))及Harrison等人於“合成有機方法彙編(Compendium of Synthetic Organic Methods)”乙書第1至8冊(約翰威利父子(J.Wiley & Sons)出版公司於1971年至1996年出版)中所述之N-保護基。N-保護基包括胺甲酸酯類、醯 胺類、N-烷基化衍生物、胺基乙縮醛衍生物、N-苯甲基化衍生物、亞胺衍生物、烯胺衍生物及N-雜原子衍生物。尤其，N-保護基係由甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、苯磺醯基、三苯甲基(三苯基甲基)、三級丁基、苄基(Bn)、三級丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄基氧羰基、三氯乙氧基羰基(TROC)、烯丙氧基羰基(Alloc)、9-茀基甲基氧羰基(Fmoc)、三氟乙醯基、胺甲酸苄基酯(經取代或未經取代)之類組成。其尤其可為三苯甲基、三級丁基或BOC基。
在本發明的上下文中，“脫離基”係指可在親核性取代反應中輕易被親核劑置換之化學基團，其中該親核劑尤其是一種胺，及尤其是一級或二級胺。該脫離基尤其可為鹵素原子，諸如氯原子、甲磺酸鹽(CH3-S(O2)O-)、三氟甲磺酸鹽(CF3-S(O)2O-)或甲苯磺酸鹽(p-Me-C6H4-S(O)2O-)。
步驟(a1)： 可藉由嫻熟技藝者眾所周知之技術，進行(A)與(B)之間之偶合作用。
當R30為OH時，可在肽偶合條件下進行該偶合作用。因此，其可在一偶合劑存在下進行，該偶合劑諸如二異丙基碳二亞胺(DIC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六 氟磷酸酯(HATU)；選擇性地與一種次要偶合劑組合，該次要偶合劑諸如N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)、N-羥基苯并三唑(HOBt)、3,4-二氫-3-羥基-4-側氧-1,2,3-苯并三唑(HOOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HAt)或N-羥基硫琥珀醯亞胺(硫NHS)。另外可在非質子性溶劑諸如四氫呋喃、二烷及二氯甲烷中，進行肽偶合作用。
當R30係一脫離基諸如氯時，可在一鹼諸如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA)之存在下，進行偶合作用。該反應可在非質子性溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中進行，或在一鹼溶劑諸如吡啶中進行。
可藉由進一步詳述如下之方法，製備具化學式(A)與(B)的化合物。
步驟(b1)： 在本發明的上下文中，“去保護作用”係指一旦選擇性反應完成後，藉其移除一保護基之方法。某些特定的保護基可能由於其等的方便性或其等相對容易移除，而優於其他保護基。
去保護步驟可在嫻熟技藝者眾所周知之條件下進行。
亦可藉由嫻熟技藝者眾所周知之技術，進行該取代步驟。若需要，可預先保護對於取代步驟的反應條件敏感之官能度，然後在完成取代作用後予以去保護。
因此，若必須進行具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護步驟及進行以R3基取代與V結合的氮原子之步驟，該二步驟之進行順序，將依該等步驟中之各者的反應 條件而定。
另外，亦可能需要藉由嫻熟技藝者所知之技術，進行官能化該分子之附加步驟。
步驟(c1)： 可在諸如上文所界定之一種藥學上可接受的有機或無機酸或一種藥學上可接受的有機或無機鹼之存在下，進行該步驟。
依據第二實施例，本發明係有關於用於製備如本發明具化學式(I)的一化合物之一種方法，其中V為CH2，及尤其U為CH2，該方法包括下列連續步驟：(a2)諸如上文所界定之具化學式(A)的一化合物與具下列化學式(D)的一醛之間之還原胺化反應： 其中R1、R2、U及n係諸如上文所界定，而產生具下列化學式(E)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29、U及n係諸如上文所界 定，(b2)選擇性地進行在前一步驟所獲得之化學式(E)的化合物之具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用及/或以並非氫的R3基取代與V結合的氮原子，而產生V為CH2之具化學式(I)的一化合物，及(c2)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
步驟(a2)： 該步驟係在一還原劑諸如硼氫化物及尤其NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN之存在下進行。
該反應尤其在室溫進行，亦即在溫度自15℃至40℃之間之一溫度，尤其在20℃與30℃之間之一溫度。
該反應可典型地在一溶劑諸如二氯乙烷(DCE)、四氫呋喃(THF)或乙腈中進行，選擇性地在水、乙酸或三氟乙酸存在下進行。
可藉由進一步詳述如下之方法，製備具化學式(A)與(D)之化合物。
步驟(b2)：參見步驟(b1)
步驟(c2)：參見步驟(c1)
依據第三實施例，本發明係有關於用於製備如本發明具化學式(I)的一化合物之一種方法，其中V為C(O)或C(S)，n為1及U為NH，該方法包括下列連續步驟：(a3)諸如上文所界定之具化學式(A)的一化合物與具下列化學式(F)的一化合物之間之偶合作用： 其中R1與R2係諸如上文所界定，及Z為氧或硫，而產生具下列化學式(G)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R29及Z係諸如上文所界定，(b3)選擇性地進行在前一步驟所獲得之化學式(G)的化合物之具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用及/或以並非氫的R3基取代與V結合的氮原子，而產生具化學式(I)的一化合物，其中V為C(O)或C(S)及n為1與U為NH，及(c3)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
步驟(a3)：可在嫻熟技藝者眾所周知之條件下，進行該步驟。
尤其可使用一種極性或非極性質子性溶劑，諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃或二烷。
可藉由進一步詳述如下之方法，製備具化學式(A)與(F)的化合物。
步驟(b3)：參見步驟(b1)
步驟(c3)：參見步驟(c1)
一旦藉由上述方法中之任一者獲得具化學式(I)的化合物後，可藉由嫻熟技藝者眾所周知之技術，及尤其是藉由蒸發除去溶劑、結晶作用及過濾作用等，從反應基質中將其分離出。
若需要，可藉由嫻熟技藝者眾所周知之技術，及尤其藉由高效能液相層析法(HPLC)、矽膠層析法、當化合物具結晶性時之再結晶作用等，純化所獲得的化合物。
因此，可藉由概述於如下第1a與1b圖中之各種方法，製備如本發明之具化學式(I)的化合物。
方法A：
依據方法A，藉由特徵在於具有一環外一級胺之一鹵化雜雙環之具通式化學式(V)的化合物之初步合成作用，獲得具化學式(I)的化合物。該等化合物係經由具通式化學式(II)或(III)的中間產物之合成作用獲得。
方法A1：
下列流程圖2(碘化化合物)或流程圖3(溴化化合物)中所示之方法A1，係說明獲得具通式化學式(V)的化合物之通用方法，其中W係如具通式化學式(I)之說明中所界定及尤其為氫、(C1-C6)烷基或芳基，及Rj為氫或N-保護基。
流程圖2
在流程圖2的上下文中，藉由接連使用碘化劑諸如N-碘琥珀醯亞胺(NIS)或碘分子及一種無機鹼諸如例如碳酸鉀或碳酸鈉，尤其是在一種極性溶劑諸如熱的DMF中，接著以純的氧氯化磷或在一種高沸點非極性溶劑中稀釋的氧氯化磷處理，或以嫻熟技藝者眾所周知之其他任何等效氯化劑處理，而由對應的羥基菸鹼甲腈獲得選擇性地經取代的2-氯-5-碘菸鹼甲腈(IIa)。反應溫度係介於-20℃至200℃之間。較佳在加熱下，在選擇性地具有一個N-保護基諸如三苯甲基、三級丁基或BOC的一肼之存在下，藉由其反應，然後將由此獲得的化合物(IIa)轉化成為選擇性地經取代的 5-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(Va)。
可藉由使用下列參考文獻中所述之方法，獲得流程圖1a中所述之具通式化學式(V)的溴化類似物：Witherington等人於2003年期刊“Bioorg.Med.Chem.Lett.”第13期第1577-1580頁乙文，及Lijuan Chen等人於2010年期刊“Bioorg.Med.Chem.Lett.”第20期第4273-4278頁乙文。為方便起見，藉由使用下列流程圖3中所示之反應順序，而獲得該等分子。
流程圖3
例如在介於-20℃至該混合物沸點之間之一溫度，藉由甲醇鈉於甲醇中之反應，而獲得選擇性地經官能化的2-甲氧基-菸鹼甲腈。任擇地，可藉由2-羥基菸鹼甲腈的甲基化作用或上述其他方法，而獲得該化合物。典型在介於20℃至110℃之間之一溫度，以位於乙酸中的二溴進行2-甲氧基-菸鹼甲腈之溴化作用。典型在介於20℃至100℃之間之一溫度，在一極性溶劑諸如水、乙醇、四氫呋喃(THF)或具有相若性質的其他任何溶劑之存在下，藉由官能化或未官能化的過量肼之反應，進行吡唑之形成作用。任擇地，亦可能使用一鹽水或水合形式之肼，而不使用溶劑。
方法A2：
方法A2係有關於下列流程圖4中所示之官能化吡唑并吡的合成作用，其中Rj為氫或N-保護基，Hal為鹵素及尤 其W為氫、(C1-C6)烷基或芳基。
流程圖4
典型地在N-碘琥珀醯亞胺或碘分子存在下，選擇性地在一輔因子諸如KIO3、AgCO2CF3、Ag2SO4、AlCl3、CuCl2或HgO存在下，尤其在0℃至100℃之間之一溫度，藉由使用位於一極性溶劑諸如水、甲醇或THF中之氨，藉由碘化作用，接著藉由將甲基酯官能轉化為甲醯胺之反應，而在二個步驟中，由對應的3-胺基吡-2-羧酸甲酯獲得選擇性地經官能化的3-胺基-6-碘吡-2-甲醯胺。然後藉由使用脫水劑，尤其在諸如可能存在一有機鹼諸如吡啶的情況下使用之CCl4/PPh3、SOCl2、PhSO2Cl、P2O5、TsCl、COCl2、DCC/py(N,N’-二環己基碳二亞胺/吡啶)或(COCl)2，將選擇性地經官能化的3-胺基-6-碘吡-2-甲醯胺之甲醯胺官能轉化為腈。較佳方法係涉及使用位於二甲基甲醯胺(DMF)中的氧氯化磷。藉由酸諸如鹽酸水溶液或具等效性質的其他任何試劑之處理，進行二甲基甲醯亞胺醯胺官能之去保護作用。藉由嫻熟技藝者眾所周知之山德邁耳(Sandmeyer)反應，接著在上述方法中所述的條件下，藉由在一官能化或未官能化的肼存在下之反應，進行吡唑環之形成作用。任擇地，可藉由使用例如位於酸基質中的氯化錫或其他任何 等效劑，將重氮鹽即山德邁耳反應的中間產物還原，以使得形成在熱的效應下可進行分子內環化作用之一肼官能。
方法A3：
方法A3之目標係在於獲得具通式化學式(V)的衍生物，其在吡唑并吡啶雙環的位置6具有一可變的官能。詳述於下列流程圖5中。
(Alk為(C1-C6)烷基，Ar為芳基，CH2Ar為苄基，H為鹵素)
流程圖5
氰基硫代乙醯胺與尤其依據Litrivnor等人於1999年期刊“Russ.Chem.Bull.”第48(1)期第195-196頁乙文及Tsann-Long Su等人於1988年期刊“J.Med.Chem.”第31期第1209-1215頁乙文中所述方法而經各種取代之3-乙氧基丙烯酸乙 酯之反應，使得有可能在二個步驟中產生在位置2具有不同官能度之5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯。典型在介於0℃至70℃之間之一溫度，在一有機鹼諸如甲基啉、三乙胺、DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)或DBU(1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯)之存在下，在一無水極性溶劑諸如例如乙醇中，進行該等合成作用的第一步驟。典型在一種適宜的烷基化劑諸如烷基鹵化物或二烷基硫酸酯之存在下，藉由將中間產物硫代醯胺酯於一極性溶劑例如乙醇中之溶液加熱至在介於20℃至100℃之間之一溫度，而進行第二步驟之分子內環化作用與烷基化作用。
依據嫻熟技藝者眾所周知之方法，尤其是藉由使用熱的氫氧化鋰，典型藉由對應的乙基酯之皂化作用，而獲得在位置2被取代的5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸。在介於150℃至250℃之間之一溫度，藉由在一種高沸點溶劑諸如二苯基醚中之熱處理，進行該等化合物的去羧作用。
鹵化反應之主要目標係在於獲得碘化、溴化或溴化衍生物，尤其碘化衍生物。典型在介於0℃至70℃之間之一溫度，在一極性溶劑諸如乙醇中，在一種銀鹽諸如例如硫酸銀存在下，藉由碘分子處理而獲得碘化衍生物。亦考慮任擇方法，尤其是該等基於其他鹽類諸如KIO3、AgCO2CF3、AlCl3、CuCl2或HgO或其他碘化劑諸如N-碘琥珀醯亞胺之方法。可預見的溴化方法典型仰賴嫻熟技藝者眾所周知的方法之作用劑，諸如N-溴琥珀醯亞胺或二溴。
在W為OH(典型地源自2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯 之使用)之情況下，藉由烷基化反應來保護對應化合物。尤其藉由使用位於二烷、THF、乙腈或丙酮中之碘甲烷或溴甲烷及碳酸銀或其他任何等效劑諸如硫酸二甲酯，進行該反應。典型地藉由使用間-CPBA(間-氯過氧苯甲酸)、單過硫酸氫鉀或其他任何等效劑，進行所獲得的5-鹵代-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈之硫代甲氧基官能的氧化作用，而導致形成對應的亞碸。該等化合物可含有可變數量的對應碸，及在一種選擇性地經取代的肼之存在下進行一反應，而形成在位置6具有可變的官能度之對應的5-鹵代-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
方法A4：
方法A4之目標係在於由具通式化學式(III)的化合物及經由形成中間產物即具化學式(IV)的化合物，而獲得具通式化學式(V)的衍生物。典型地藉由流程圖6中所示之途徑，獲得該等化合物。下列參考文獻說明所用的方法：Gueiffier等人於1999年期刊“Heterocycles”第51(7)期第1661-1667頁乙文；Gui-DongZhu等人於2007年期刊“Bioorg.Med.Chem.”第15期第2441-2452頁乙文。
流程圖6
預先藉由嫻熟技藝者眾所周知的一種或另一種方法乙 醯化之具通式化學式(IIIa)的化合物，係在介於0℃至40℃之間的溫度，經歷位於水或乙酸中之亞硝酸異戊酯、亞硝酸鈉或其他任何等效的有機或無機亞硝酸鹽之作用，該作用期間典型為1至3天。由此獲得之具通式化學式(IVa)的化合物係在酸性條件下進行去保護作用，例如藉由使用鹽酸，然後在介於0℃至25℃之間的溫度，經歷位於硫酸中的硝化劑諸如濃硝酸或硝酸鉀之作用。
應注意到一般可能將具通式化學式(IIIa)的化合物直接轉化為經去保護的化合物(IVb)。
典型地藉由使用位於鹽酸中的氯化亞錫，將由此獲得的硝基吡唑還原成具通式化學式(Ve)的胺基吡唑。任擇方法包括在酸性條件下使用鐵、鋅或錫，及在氫氣環境下，在鉑、鎳或鈀/碳錯合物存在下，或在等效劑諸如環己二烯、環己烯、硼氫化鈉或肼存在下，使用催化性氫化方法。
方法B：
依據方法B，藉由特徵在於具有一環外胺官能化的雜雙環之具通式化學式(VI)的化合物之初步合成作用，獲得具化學式(I)的化合物。該等化合物係經由具通式化學式(VI)的中間產物之合成作用獲得。
方法B1：
方法B1係示於下列流程圖7中，其中W尤其代表氫、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
流程圖7
典型在介於100℃至200℃之溫度，依序藉由在一高沸點極性溶劑諸如N-甲基吡咯啶酮中之氰化鹽諸如氰化銅的反應，接著藉由在一極性溶劑中的亞硫酸氫鈉水溶液之反應，而由對應的2,6-二氯-3-硝基吡啶或2,6-二氯-3-硝基吡，獲得選擇性地在位置5被官能化之3-硝基-6-硫基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈與3-硝基-6-硫基-1,6-二氫吡-2-甲腈衍生物。然後依據嫻熟技藝者眾所周知之方法，在鹼性基質中，例如藉由使用經取代的溴甲苯，而進行該等化合物之烷基化作用。較佳操作程序包括使用處於其沸點之一種非質子性與無水極性溶劑諸如丙酮，及一種有機鹼諸如吡啶、三乙胺或DIPEA，或一種無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較佳藉由使用位於鹽酸中的氯化亞錫，進行胺中的硝基官能之還原反應。任擇方法包括在酸性條件下使用鐵、鋅或錫，及在氫氣環境下，在鉑、鎳或鈀/碳錯合物存在下，或在等效劑諸如環己二烯、環己烯、硼氫化鈉或肼存在下，使用催化性氫化方法。
在特定情況下，還原反應的產物除了具有一級胺之外，還具有源自腈官能的水解作用之甲醯胺官能。在該情況下，可藉由在DMF存在下，經由使用氧氯化磷而將甲醯胺脫水成為腈，或藉由嫻熟技藝者眾所周知之其他任何方法，將對應的3-胺基2-氰基吡啶或3-胺基吡-2-甲腈分離。 最後，較佳藉由形成重氮而進行胺基吡唑環形成作用，重氮係在介於0℃至20℃之間之溫度，藉由在水、鹽酸、乙酸或硫酸中之低溫的亞硝酸異戊酯，亞硝酸鈉或其他任何等效有機或無機亞硝酸鹽之連續反應而獲得，接著進行將其還原成為肼之作用，及進行藉由加熱反應基質而活化之分子內環化作用。較佳在酸性條件下，以氯化錫進行還原反應，但亦可藉由催化性氫化作用或嫻熟技藝者眾所周知的其他任何方法進行。在該最後步驟之替代方案中，可預見中間產物重氮進行山德邁耳(Sandmeyer)反應，而該官能基在反應期間係藉由一適當鹽諸如碘化鈉之反應，而被鹵素原子諸如碘取代。若該選項為較佳者，則在介於25℃至150℃之間之溫度，在一極性溶劑諸如乙醇中，藉由使用一官能化或未官能化的肼，進行胺基吡唑環之形成作用。
方法B2：
任擇地，可能利用芳族親核性取代反應而將位置6之吡啶或吡環官能化。在該情況下，所用的親核劑為官能化或未官能化的酚類、硫酚類、苄基醇類或硫代苄基醇類以及苯胺類或苄基胺類。通用反應圖8a係如下所示，尤其W為氫、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
流程圖8a
在其中X為氧或硫之情況下，6-氯-3-硝基2-氰基吡啶與選擇性地在位置5經取代之6-氯-3-硝基吡-2-甲腈係在一極性溶劑諸如乙腈中，在一無機鹼諸如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在適宜的親核劑、醇或硫醇之存在下反應。亦可考慮諸如DMSO(二甲基亞碸)、DMF(二甲基甲醯胺)、丙酮、THF(四氫呋喃)或吡啶之溶劑。若需要，可藉由銅之作用催化該等反應，及亦可在無溶劑情況下進行。較佳操作程序典型涉及介於20℃至150℃之溫度。
任擇地，亦可能使用鹼，諸如吡啶、DIPEA、二異丙基胺、三乙胺、DBU、三級丁醇鉀、NEt3或氫化鈉。
在其中X為氮之情況下，較佳的溶劑為甲苯，及所選擇的鹼為三乙胺(NEt3)。
直至獲得具通式化學式(VIIb)的化合物之下列步驟，係與上述方法B1中所記載者相同。
方法B3：
下列流程圖8b中所示之方法B3，係方法B2之變型，其 特徵在於第一步驟係源自一種酸或酯形式的硼酸苄基酯與6-氯-3-硝基2-氰基吡啶或6-氯-3-硝基吡-2-甲腈衍生物之間之催化性偶合反應。嫻熟技藝者亦知悉催化性偶合反應亦可能使用任擇的催化劑與苄基衍生物。其中，可考慮以錫錯合物為基礎之施蒂勒(Stille)反應，或該等以有機鋅化合物為基礎者。
流程圖8b
例如在乙酸鉀與Pt(dppf)Cl2(dppf為1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)之存在下，由位於二烷中之對應的氯甲苯與八甲基-二-二氧雜環戊硼烷，而預先獲得選擇性地經取代的2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷。該化合物係與位於一溶劑諸如甲苯、苯、THF或二烷中之6-氯-3-硝基2-氰基吡啶、選擇性地在位置5經取代之6-氯-3-硝基吡-2-甲腈或選擇性地在位置6經取代之5-氯-2-硝基菸鹼甲腈及一種鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4、一有機鹼諸如三乙胺或一種醇化物或一種無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫匯集。反應溫度較佳係介於20℃至100℃之間。該等反應之產物係對應於經取代的6-苄基-3-硝基2-氰基吡啶、6-苄基-3-硝基吡-2-甲腈或5-苄基-2-硝基菸鹼甲腈衍生 物，其中下列轉化步驟係複製上述方法B1方法B1。
方法B4：
下列流程圖9中所示之方法B4，係獲得吡唑并吡啶與具有選擇性地官能化芳基磺醯胺官能之吡唑并吡雙環，其中R1為(C1-C6)烷基及尤其W為氫、(C1-C6)烷基，芳基或苄基。
流程圖9
可依據Levett P.C.等人於2002年期刊“Org.Proc.Res.Dev.”第6(6)期第767-772頁乙文、WO 01/98284及WO 2008/010964所述之方法，獲得該反應順序所需之2-氯-5-(氯磺醯基)菸鹼酸乙酯衍生物。
典型在一有機鹼諸如三乙胺(NEt3)、吡啶或DIPEA存在下，藉由在一種非質子性溶劑諸如二氯甲烷、THF、丙酮或乙腈中，將所感興趣的2-氯-5-(氯磺醯基)菸鹼酸酯與選擇性地官能化的一級或二級苯胺混合，而進行磺醯胺之形成作用。亦可考慮使用一種無機鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀。最佳反應溫度係介於0℃至70℃之間。
由此獲得的產物之皂化反應，尤其藉由使用位於THF/水的混合物中之氫氧化鋰，而獲得對應的2-氯-5-(N-苯基胺 磺醯基)菸鹼酸。
藉由在回流下，經由位於甲苯中之亞硫醯氯之處理；或藉由嫻熟技藝者眾所周知之其他任何去氯化氫方法，製備對應的醯氯。該等中間產物與氨水反應，使得可能形成選擇性地經官能化的2-氯-5-(N-苯基胺磺醯基)菸鹼醯胺，其然後進行脫水反應，尤其在介於75℃至150℃之間之一溫度及藉由使用POCl3而進行。亦可考慮使用任擇作用劑，諸如P2O5或三氟乙酐及吡啶。
最後，該等具通式化學式(VIh)的衍生物係在介於25℃至150℃之間之溫度，在一極性溶劑諸如乙醇中，在一官能化或未官能化的肼存在下反應，而形成具通式化學式(VIId)的對應衍生物。
方法B5：
下列流程圖10中所示之方法B5，係獲得具有選擇性地經官能化的苄基醚官能之吡唑并吡啶雙環，尤其W為氫、(C1-C6)烷基，芳基或苄基。
流程圖10
下列所述方法的靈感係來自J.Baldwin等人於1980年期刊“J.Heterocyclic.Chem.”第17(3)期第445-448頁乙文。典型 在一鹼之存在下，藉由使用選擇性地官能化的苄基鹵化物，而將選擇性地在位置6官能化之5-羥基菸鹼甲腈衍生物加以烷基化。較佳方法需使用一種非質子性極性溶劑諸如DMF及一鹼諸如氫化鈉。最佳反應溫度係介於20℃至100℃之間。任擇地，可用的溶劑例如包括THF、DMSO、二烷、乙腈、二氯甲烷或丙酮，及可用的鹼諸如tBuOK、DIPEA、吡啶、三乙胺、DBU或碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
典型在室溫藉由使用位於二氯甲烷中之間-CPBA，進行將吡啶環氧化為吡啶-N-氧化物之作用。然而，可預見眾多任擇方法，尤其該等基於在一種錸催化劑存在下使用過碳酸鈉、在乙酸或尿素-過氧化氫錯合物存在下使用過硼酸鈉者。
以氧氯化磷處理該等吡啶-N-氧化物衍生物，導致形成對應的2-氯菸鹼甲腈(VI)。
在加熱下，在一極性溶劑諸如異丙醇或乙醇中，其等與一官能化或未官能化的肼之反應，導致形成所求的吡唑并吡啶雙環(VIIe)。
方法B6：
下列流程圖10a中所示之方法B6，係獲得選擇性地經官能化的吡唑并吡啶及具有逆性磺醯胺官能的吡唑并吡雙環，尤其W為氫、(C1-C6)烷基、芳基或苄基。
流程圖10a
下列所述之方法包括在可選擇性地引入作為溶劑或共溶劑之一鹼存在下，由一芳族胺與一芳基磺醯基鹵化物或其他任何等效試劑形成一磺醯胺官能。任擇地，可在原地產生該芳基磺醯基鹵化物或其等效物。
在加熱下，在一極性溶劑諸如異丙醇或乙醇中，其等與一官能化或未官能化的肼之反應，導致形成所欲的吡唑并吡啶與吡唑并吡雙環(VIIf)。
方法C：
方法C的目標在於製備如流程圖1中所述之具通式化學式(XI)的化合物。
方法C1：
下列流程圖11中所示之方法C1，係用於製備吡唑并吡啶及在位置6經官能化之吡唑并吡，其中Rn為鹵素、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽，X為氧、硫、NH、N-(C1-C-)烷基，及選擇性地就(Xc)與(Xd)而言為CH2，及Rj為氫或N-保護基。
該方法可用於進行包含雙原子X基的分子之合成作用，該雙原子X基係尤其對應於代表下列各者之ArX基：-ArCH2NH-、-ArCH2N(R4)-、-ArCH2O-、-ArCH2S-、-ArCH2CH2-、-ArCHCH-或-ArCC-。
流程圖11
6-羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈或5-羥基-3-(甲基硫代)吡-2-甲腈係經歷去氯化氫反應，該反應係典型在氧氯化磷存在下，在具有或不具有溶劑之情況下，在介於70℃至180℃之間之溫度進行。若使用一溶劑，則該溶劑較佳為高沸點的非極性溶劑，諸如甲苯或二甲苯。任擇地，可能藉由其等經由形成對應的甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽而衍生成為磺酸酯之作用，活化6-羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈與5-羥基-3-(甲基硫代)吡-2-甲腈。若該選項係較佳者，則在一有機鹼或無機鹼存在下，使用位於一溶劑諸如甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、丙酮或二烷中之甲苯磺醯氯、甲磺醯氯或三氟甲磺醯氯，而獲得該等衍生物。
若該選項為較佳者，所分別獲得之6-氯-2(甲基硫代)菸鹼甲腈與5-氯-3-(甲基硫代)吡-2-甲腈或其等的磺酸酯類似物則在芳族親核性取代作用背景下，然後與一親核劑諸如酚、苯胺或硫酚反應。在該情況下，該反應係在一鹼諸如三級丁醇鉀或氫化鈉之存在下，在一極性溶劑諸如 DMSO、DMF、丙酮、THF或乙腈中進行。若需要，可藉由銅之作用催化該等反應，及亦可在無溶劑情況下進行。 較佳操作程序係典型涉及介於20℃至150℃之溫度。
任擇地，亦可能使用有機鹼諸如吡啶、二異丙基胺、三乙胺或DBU，或使用無機鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀。
任擇地，具化學式(IXb)的化合物可進行催化性偶合反應，諸如鈴木(Suzuki)反應。在該情況下，在一溶劑諸如甲苯、苯、THF或二烷中，該等化合物係與在前述方法B3中已述及之選擇性地經取代的2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷、一種鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4、一有機鹼諸如三乙胺或一種醇化物或一種無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫匯集。反應溫度較佳介於20℃至100℃之間。
藉由該等方法中的一種或另一種所獲得之衍生物然後進行氧化，典型地藉由使用間-CPBA或單過硫酸氫鉀而形成對應的甲基亞碸或甲基碸。有時以混合物形式獲得的該等化合物，係以所具形式用於胺基吡唑環形成反應，該反應係在一極性溶劑諸如乙醇中，在介於25℃至150℃之間之溫度，藉由使用一種選擇性地經取代的肼而進行。
任擇地，可能修改反應順序，尤其藉由顛倒合成步驟。
方法C2：
下列流程圖12中所示之方法C2，係用於製備吡唑并吡啶與在位置6經官能化的吡唑并嗒，其中X為氧、硫、NH、N-(C1-C-)烷基或CH2，及Rj為氫或N-保護基。
流程圖12
將6-羥基-4-(甲基硫代)菸鹼甲腈或6-羥基-4-(甲基硫代)嗒-3-甲腈衍生物氧化，其係典型藉由使用間-CPBA或單過硫酸氫鉀而形成對應的甲基亞碸或甲基碸。有時以混合物形式獲得的該等化合物，係直接用於胺基吡唑環形成反應，該反應係在一極性溶劑諸如乙醇中，在介於25℃至150℃之間之溫度，藉由使用一種選擇性地經取代的肼而進行。
由此獲得的吡唑并吡啶與吡唑并嗒係進行去氯化氫反應，該反應係典型地在氧氯化磷存在下，在具有或不具有溶劑之情況下，在介於70℃至180℃之間之溫度進行。若使用一溶劑，較佳為高沸點的非極性溶劑，諸如甲苯或二甲苯。所分別獲得之選擇性地經取代的6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺與6-氯-吡唑并[4,3-c]嗒-3-胺則在芳族親核性取代作用背景下，然後與一親核劑諸如酚、苯胺或硫酚反應。在該情況下，該反應係在一鹼諸如三級丁醇鉀或氫化鈉之存在下，在一極性溶劑諸如DMSO、DMF、丙酮、THF或乙腈中進行。若需要，可藉由銅之作用催化該等反應，及亦可在無溶劑情況下進行。較佳操作程序係典型涉及介於20℃至150℃之溫度。
任擇地，亦可能使用有機鹼諸如吡啶、二異丙基胺、三乙胺或DBU，或使用無機鹼諸如碳酸鈉或碳酸鉀。
任擇地，具化學式(XIVa)的化合物可進行催化性偶合反應，諸如鈴木(Suzuki)反應。在該情況下，在一溶劑諸如甲苯、苯、THF或二烷中，該等化合物係與在前述方法B3中已述及之一種選擇性地經取代的2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷、一種鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4、一有機鹼諸如三乙胺或一種醇化物或一種無機鹼諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫匯集。反應溫度較佳係介於20℃至100℃之間。
方法C3：
下列流程圖12a中所示之方法C3係方法C1之一變型，其係以2,6-二氯菸鹼甲腈的位置選擇性官能化作用為基礎，該官能化作用係藉由一種陰離子親核劑諸如酚鹽或硫代酚鹽進行，或藉由一種有機金屬諸如芐基氯化鋅進行。在後者之情況下，例如藉由一種鈀(II)錯合物催化該反應。當Y1為CH之情況下，在對應的吡唑并吡啶中之由此所獲得的氯菸鹼甲腈之轉化作用，係如先前在方法A1中所述進行。
流程圖12a 方法D：
該等方法之目標係藉由使用各種催化性偶合方法，合成具通式化學式(I)或(VII)的化合物。
方法D1：
下列流程圖13中所示之方法D1，係使用如1984年期刊“J.A.C.S.”第106期第158頁乙文中所述之藉由鈀錯合物催化之在原地製備的一種有機鋅化合物與一種芳基溴之間之偶合反應。
流程圖13
選擇性地經取代的3-胺基-二氮雜吲唑或3-胺基-氮雜吲唑係在一種非質子性極性溶劑諸如THF或二烷中，在一催化量的鈀錯合物諸如(dppf)2PdCl2．CH2Cl2存在下，與選擇性地經取代的苄基氯化鋅匯集。該偶合反應係在介於25℃至100℃之溫度進行。
方法D2：
下列流程圖14中所示之方法D2，係使用如所Gueiffier A.等人於2006年期刊“Tetrahedron”第62期第6042-6049頁乙文所述之偶合反應，其係藉由銅錯合物催化硫醇及尤其硫 酚類或苄基硫醇與一種芳基碘之間之偶合反應。
流程圖14
典型在一種高沸點極性溶劑諸如2-丙醇中，在一催化量的聚乙二醇、一金屬鹽諸如碘化亞銅(CuI)及過量的無機鹼諸如碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸鈉之存在下，進行該反應。反應溫度係典型介於50℃至100℃之間。
方法D3：
下列流程圖15中所示之方法D3，係使用Sonogashira,K.等人於1975年期刊“Tetrahedron Lett.”第16期第4467-4470頁乙文所述之偶合反應，其係藉由銅與鈀錯合物催化乙炔衍生物與芳基鹵化物之間之偶合反應。
流程圖15
典型在一催化量的一種鈀錯合物例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4、一催化量的銅鹽例如碘化亞銅及一有機鹼諸如三乙胺或DIPEA或一種無機鹼諸如碳酸鉀或碳酸銫之存在下，藉由在惰性環境下之雜芳基鹵化物與一化學計算之選擇性地經取代的乙炔苯之反應，而進行該反應。操作程序通常涉及在介於20℃至45℃之溫度及在包括DMF、THF、二烷或二乙醚的溶劑中之反應。
方法E：
方法E的操作程序之目標在於將胺基吡唑環的環外胺官能化，其係藉由其等與具有選擇性地在原地產生之一親電子官能的中間產物之反應，該親電子官能諸如醯氯、異氰酸酯、異硫代氰酸酯或醛。
方法E1：
下列流程圖16中所示之方法E1之目標，係在於將胺基吡唑化合物的一級環外胺官能轉化成為醯胺官能。
流程圖16
藉由添加充分的醯氯，而經由對應的3-胺基吡唑合成該等化合物，醯氯係藉由在一溶劑諸如四氫呋喃中使用草 醯氯與一催化量的DMF所預先製備。可藉由使用任擇方法獲得該等醯氯，諸如嫻熟技藝者眾所周知之該等以使用亞硫醯氯或氧氯化磷為基礎者。典型在一種非質子性溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在一鹼諸如DIPEA、吡啶或三乙胺之存在下，進行醯氯在胺基吡唑上的縮合作用。
任擇地，可能使用一鹼作為一溶劑，尤其是吡啶。
任擇地，可依據眾所周知的蕭坦-保曼(Schotten-Baumann)方法，在雙相系統中進行該類型的反應。
任擇地，可藉由使用肽偶合條件，使用諸如HOBt(羥基苯并三唑)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯)、HATU(2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)或羰基二咪唑之試劑，在介於-20℃至100℃之間之一溫度，在一種非質子性溶劑諸如四氫呋喃、二烷、二氯甲烷或具類似性質的任一溶劑中，由對應的3-胺基吡唑與所感興趣的酸進行醯胺鍵形成作用。
方法E2：
藉由依據下列流程圖17之還原胺化反應，合成衍生物，該衍生物的特徵在於在胺基吡唑環的位置3存在二級胺。
流程圖17
典型在一溶劑諸如DCE(二氯乙烷)、THF或乙腈中，選擇性地在一量的水、TFA(三氟乙酸)或乙酸之存在下，藉由混合充分的化學計算量之胺基吡唑與醛，藉由添加連續份的還原劑諸如NaBH4、NaBH(OAc)3或NaBH3CN，進行還原胺化反應。該等反應係典型在室溫進行。
方法E3：
藉由下列流程圖18中所示之胺基吡唑與依據嫻熟技藝者眾所周知之方法所獲得的異氰酸酯或異硫代氰酸酯之反應，獲得具有3-脲基或3-硫脲基官能之衍生物。
Ri=氫或N-保護基 流程圖18 Z=氧或硫
在一典型的反應中，在溫度介於20℃至所選擇溶劑的沸點之間之一極性或非極性非質子性溶劑諸如二氯甲烷、丙酮、DMF、DMA、乙腈、THF或二烷中，製備反應混合物。若需要，可能有必要援用弱親核性有機或無機鹼。在該情況下，氫化鈉係一種可能選項。
方法F：合成後之去保護作用與改質作用 方法F1：去保護作用
在所用溶劑的回流溫度，在一極性溶劑諸如甲醇、乙醇或THF中，藉由一有機鹼諸如三乙胺或吡啶之作用，而移除三氟乙酸鹽保護基。
在一種非極性溶劑諸如二氯甲烷或DCE中，藉由典型為TFA之一強酸的作用，置換吡唑環所具有的三級丁基或三苯甲基保護基。
方法F2：炔烴還原作用
流程圖19
典型在氫氣壓力下，在催化劑諸如二氧化鉑、鉑、鈀/碳、鎳或銠存在下，藉由催化性氫化作用，進行用於將二 芳基炔烴還原成二芳基烷烴之反應。任擇地，可預見在催化劑諸如Cp2TiCl2存在或不存在下，使用DIBAL-H(二異丁基氫化鋁)。
方法F3：將硫化物氧化成為碸與亞碸之作用
流程圖20
典型地經由使用位於極性溶劑諸如THF/MeOH或DMF/水的混合物中之單過硫酸氫鉀，進行將硫化物氧化成為亞碸之反應。最佳的反應溫度係典型介於25℃至50℃之間。
有多種任擇方法可供使用，及其中一些任擇方法有可能產生半氧化衍生物，即亞碸。該等任擇方法包括使用間-CPBA、位於二氯甲烷中之高錳酸鉀/二氧化錳、一雙相基質中之過氧化氫(30%)及存在一種相轉移催化劑或一種尿素錯合物(UHP)形式的催化劑。
合併使用過氧化氫與金屬錯合物諸如Sc(OTf)3，將促進形成部分氧化的衍生物。
其他已知方法例如包括使用CAN/NaBrO3(CAN為硝酸鈰銨)。
下列實例係說明本發明，而非以任何方式限制其範圍。
實例
使用下列縮寫：
I.如本發明的化合物之合成作用 方法A1之實例 第1例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
第1a例：2-羥基-5-碘菸鹼甲腈
在室溫，在10克(83毫莫耳)的2-羥基菸鹼甲腈於150毫升的無水二甲基甲醯胺中之一溶液中，添加9克(0.5當量)的N-碘琥珀醯亞胺。在60℃攪拌該反應混合物。攪拌30分鐘之後，添加9克(0.5當量)的N-碘琥珀醯亞胺，然後在60℃攪拌該反應混合物5小時。將溶劑蒸發及過濾所形成的沉澱物，用水及用二乙醚沖洗，然後在真空中乾燥，而產生18.5克(90%)之米黃色粉末形式的2-羥基-5-碘菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)246.93
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.79(1H,s,OH),8.36(1H,d,CH芳族),8.04(1H,d,CH芳族).
第1b例：2-氯-5-碘菸鹼甲腈
在0℃，在9克(6.6毫莫耳)的2-羥基-5-碘菸鹼甲腈中，添加30.7毫升(329毫莫耳)的氧氯化磷與6滴硫酸。在110℃加熱該反應混合物5小時，然後在室溫過夜。將反應混合物倒入含有冰與少許水的燒杯中，及形成沉澱物。讓混合物逐漸回至室溫，然後過濾及用水沖洗。將固體物乾燥，而產生6.8克(70%)的2-氯-5-碘菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)265.45
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.61(1H,d,CH芳族),9.14(1H,d,CH芳族).
第1例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在室溫，在7克(26.5毫莫耳)的2-氯-5-碘菸鹼甲腈於25毫升的丙-2-醇中之溶液中，添加肼(3.86毫升，79毫莫耳)。該反應混合物在85℃加熱7小時，然後在室溫過夜。將懸浮固體物過濾，用異丙醇沖洗，然後用乙醚沖洗，及在50℃烘箱中乾燥，而產生6克(87%)的5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)260.95
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.12(1H,bs,NH),8.51(1H,d,CH芳族),8.45(1H,d,CH芳族),5.64(2H,bs,NH2).
依據相同方法獲得下列化合物。
**1H NMR,DMSO-d6，第1-2例：8.55(1H,bs,CH芳族),8.42(1H,bs,CH芳族),6.33(1H,bs,CH芳族),1.57(9H,s,CH)；第1-3例：11.92(1H,s,NH),8.55(1H,s,CH芳族),5.59(2H,bs,NH2),2.66(3H,s,CH3).
第2例：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
第2a例：2-甲氧基-菸鹼甲腈
在80毫升的無水甲醇中，添加4.98克(217毫莫耳)的鈉。在室溫攪拌該反應基質10分鐘，然後在0℃添加10克(72.2毫莫耳)的2-氯菸鹼甲腈。在25℃攪拌該反應基質16小時。藉由緩慢加入0℃的水，而將該反應水解。回復至室溫後，將所獲得的沉澱物過濾，用水沖洗，然後在50℃乾燥，而產生7.85克(81%)之黃色固體形式的2-甲氧基-菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)135.04
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.46-8.48(1H,dd,CH芳族),8.25-8.27(1H,dd,CH芳族),7.17-7.20(1H,dd,CH芳族),3.99(3H,s,CH3).
第2b例：5-溴-2-甲氧基-菸鹼甲腈
在0℃，在2-甲氧基-菸鹼甲腈於29毫升的乙酸中之10克(74.6毫莫耳)的溶液中，添加12.23克(149毫莫耳)的乙酸鈉，然後添加7.66毫升(149毫莫耳)的溴。該反應混合物在70℃加熱過夜。回復至室溫後，將反應基質添加至一冰浴中，及將所獲得的沉澱物過濾，用水沖洗，然後在50℃乾燥，而產生11.6克(73%)之白色固體形式的5-溴-2-甲氧基-菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)214.95
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.61(1H,d,CH芳族),8.60(1H,d,CH芳族),3.98(3H,s,CH3)
第2例：5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在室溫，在5克(23.47毫莫耳)的5-溴-2-甲氧基菸鹼甲腈中，添加35毫升(23.47毫莫耳)的肼。將反應基質維持於100℃達3小時。回復至室溫後，將所獲得的沉澱物過濾，用水沖洗，然後在50℃乾燥，而產生3.6克(72%)之黃色固體形式的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)214.05
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.18(1H,s,NH),8.38(1H,d,CH芳族),8.37(1H,d,CH芳族),5.66(2H,s,NH).
方法A2之實例 第3例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-胺
第3a例：3-胺基-6-碘吡 -2-羧酸甲酯
在室溫，在5克(32.7毫莫耳)的3-胺基吡-2-羧酸甲酯於25毫升的二甲基甲醯胺中之溶液中，添加1.5當量的N-碘琥珀醯亞胺。在65℃加熱該反應基質1小時，添加0.5當量的N-碘琥珀醯亞胺，及維持於65℃達24小時。回復至室溫後，將溶劑蒸發，然後用二氯甲烷萃取該產物數次。將有機相合併，用10%亞硫酸氫鈉溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥及加以濃縮，而產生8克(88%)之黃色固體形式的3-胺基-6-碘吡-2-羧酸甲酯。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)280
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.50(1H,s,CH芳族),7.50(2H,bs,NH2),3.20(3H,s,CH3).
第3b例：3-胺基-6-碘吡 -2-甲醯胺
在磁性攪拌作用下，在15克(53.8毫莫耳)的3-胺基-6-碘吡-2-羧酸甲酯於150毫升的甲醇中之溶液中，添加30毫升之位於水中的氨。在25℃攪拌該反應基質48小時。在蒸發除去溶劑之後，將所獲得的沉澱物過濾，用水沖洗，然後在50℃乾燥，而產生12.50克之米黃色固體形式的3-胺基-6-碘吡-2-甲醯胺(88%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)265.02
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.35(1H,s,CH芳族),7.85(1H,bs,NH),7.60(3H,bs,NH),3.25(3H,s,CH3)
第3c例：N’-(3-氰基-5-碘吡 -2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺
在0℃，在11克(41.7毫莫耳)的3-胺基-6-碘吡-2-甲醯胺於80毫升的二甲基甲醯胺中之溶液中，逐滴添加13.59毫升(146毫莫耳)的氧氯化磷。在室溫攪拌該反應混合物過夜，然後倒入含有冰與少許水之燒杯中。用1N蘇打溶液將pH值調整至8；形成沉澱物。讓混合物逐漸回至室溫，然後將所形成的固體物過濾，用水沖洗及在50℃乾燥，而產生10.50克之米黃色固體形式的N’-(3-氰基-5-碘吡-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺(84%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)302.07
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.69(1H,s,CH芳族),8.67(1H,s,CH乙基),3.20(3H,s,CH3),3.11(3H,s,CH3).
第3d例：3-胺基-6-碘吡 -2-甲腈
在7.7克(25.6毫莫耳)的N’-(3-氰基-5-碘吡-2-基)-N,N-二甲基甲醯亞胺醯胺中，添加77毫升(77毫莫耳)的1M鹽酸溶液。在50℃加熱該反應基質4小時，然後在室溫攪拌過夜。將所形成的沉澱物過濾，用水沖洗及在50℃乾燥，而產生6克(95%)之米黃色固體形式的3-胺基-6-碘吡-2-甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)247.0
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.49(1H,s,CH芳族),7.53(2H,bs,NH2).
第3e例：3-氯-6-碘吡 -2-甲腈
在-5℃，在7.7克(31.3毫莫耳)的3-胺基-6-碘吡-2-甲 腈中，添加64.3毫升的鹽酸。在該溫度，在反應混合物中，添加溶於9毫升的水中之亞硝酸鈉溶液(4.32克，62.6毫莫耳)及於-50℃攪拌4小時，然後在室溫過夜。在反應混合物中添加另一份等量的亞硝酸鈉，將所形成的沉澱物過濾，用水沖洗及在50℃乾燥，而產生3.65克(44%)之米黃色固體形式的3-氯-6-碘吡-2-甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)266.49
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.13(1H,s,CH芳族)
第3例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-胺
在2.6克(9.80毫莫耳)的3-氯-6-碘吡-2-甲腈於15毫升的丁醇中之溶液中，添加0.74毫升(9.8毫莫耳)的肼。在110℃加熱該反應混合物5小時，然後置於室溫中過夜。將懸浮固體物過濾，用丁醇沖洗，然後在50℃烘箱中乾燥，而產生2.2克(86%)之褐色固體形式的5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)262.02
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.59(1H,bs,NH),8.60(1H,d,CH芳族),5.83(2H,bs,NH2).
方法A3之實例 第4例：5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
第4a例：5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯
藉由遵循Ya.Yu.Yakunin等人於1999年期刊“Russian Chemical Bulletin”第48(1)期第195-6頁乙文中之程序，獲得5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯，總產率為34%。
LCMS(EI,m/z)：(M-1)237.2
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.72(1H,bs,OH),8.40(1H,s,CH芳族),4.29(2H,q,CH2),2.64(3H,s,CH3),1.30(3H,t,CH3).
第4b例：5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸
在室溫，在11.8克(49.5毫莫耳)的5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯於100毫升的乙醇與100毫升的水中之一溶液中，添加4.16克(2當量)的氫氧化鋰單水合物。在60℃攪拌該反應混合物2小時。將乙醇蒸發，及添加1N的蘇打水溶液。用乙酸乙酯清洗水相，然後藉由添加1N氯化氫水溶液(pH值為1)而再次酸化。將所形成的沉澱物過濾，用水及用二乙醚沖洗，然後在真空中乾燥，而產生9.9克(95%)之褐色粉末形式的5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸。
LCMS(EI,m/z)：(M-1)209.09
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.32(1H,s,CH芳族),2.61(3H,s,CH3).
第4c例：6-羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
6克(28.5毫莫耳)的5-氰基-2-羥基-6-(甲基硫代)菸鹼酸於35毫升的二苯基醚中之一溶液，係於250℃攪拌4小時。回復至室溫後，添加100毫升的環己烷，及將反應基質研磨30分鐘。將所形成的固體物過濾，用環己烷徹底沖洗，然後在真空中乾燥，而產生2.87克(60%)之褐色粉末形式的6- 羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)167.12
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.16(1H,bs,OH),7.92(1H,d,CH芳族),6.46(1H,d,CH芳族),2.59(3H,s,CH3).
第4d例：6-羥基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
在2克(12毫莫耳)的6-羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於200毫升的乙醇中之一溶液中，相繼添加6克(1.6當量)的硫酸銀與4.58克(1.5當量)的碘。在室溫攪拌該反應基質2小時。將固體物過濾，及用甲醇徹底沖洗殘餘物。將濾液蒸發，然後溶於乙酸乙酯中。用水清洗有機相三次，在硫酸鎂上乾燥及加以蒸發，而產生3.18克(90%)之黃色粉末形式的6-羥基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)292.93
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.96(1H,bs,OH),8.38(1H,s,CH芳族),2.62(3H,s,CH3).
第4e例：5-碘-6-甲氧基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
在2.12克(7.26毫莫耳)的6-羥基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於20毫升的1,4-二烷中之一溶液中，相繼添加905微升(2當量)的碘甲烷與2.1克(1.05當量)的碳酸銀。在60℃攪拌該反應基質5小時。將固體物過濾，及用甲醇徹底沖洗殘餘物。將濾液蒸發，及藉由矽管柱層析法(以4：6的二氯甲烷/環己烷作為洗提液)純化殘餘物，而產生1.52克(68%)之白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)306.95
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.50(1H,s,CH芳族),4.04(3H,s,CH3),2.63(3H,s,CH3).
第4f例：5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈
在1.6克(5.23毫莫耳)的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於20毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加1.42克(1.1當量)之70%的3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌該反應基質1小時。添加乙酸乙酯及用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，加以過濾及蒸發，而產生1.63克(97%)之白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈，其亦可能含有少部分(小於20%)的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基磺醯基)菸鹼甲腈。若需要，該混合物係直接用於下列步驟中。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)322.95
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.86(1H,s,CH芳族),4.05(3H,s,CH3),2.95(3H,s,CH3).
第4例：5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在1.63克(5.05毫莫耳)的5-碘-6-甲氧基-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈於30毫升的2-丙醇中之一溶液中，添加294微升(1.2當量)的肼單水合物。在80℃攪拌該反應基質9小時。回復至室溫後，將所形成的固體物過濾，及用2-丙醇沖洗，而產生1.14克(78%)之白色粉末形式的5-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)291.00
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.87(1H,s,NH),8.49(1H,s,CH芳族),5.49(2H,bs,NH2),3.90(3H,s,CH3).
第5例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
第5a例：(2,4)-乙基-5-胺基-2,4-二氰基-5-巰基戊-2,4-二烯酸4-甲基嗎福啉
依據V.D.Dyachenko等人於2005年期刊“Chemistry of Heterocyclic Compounds”第41(4)期第503-10頁乙文所述之程序，製備(2,4)-乙基-5-胺基-2,4-二氰基-5-巰基戊-2,4-二烯酸4-甲基嗎福啉，產率為50%。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.60(1H,bs,NH),8.66(1H,s,CH),8.33(1H,bs,NH),7.43(1H,bs,NH),4.08(2H,q,CH2),3.82-4.02(2H,m,CH2),3.55-3.78(2H,m,CH2),3.24-3.42(2H,m,CH2),3.98-3.17(2H,m,CH2),2.81(3H,s,CH3),1.19(3H,t,CH3).
第5b例：2-胺基-5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯
在14.2克(43.8毫莫耳)的(2,4)-乙基-5-胺基-2,4-二氰基-5-巰基戊-2,4-二烯酸4-甲基嗎福啉於78毫升的N,N-二甲基甲醯胺中之一溶液中，添加2.73毫升(1當量)的碘甲烷。在室溫攪拌該反應混合物1小時，然後在75℃攪拌20小時。回復至室溫後，添加水，將所形成的固體物過濾及在真空中乾燥，而產生10.31克(100%)之米黃色粉末形式的2-胺基-5- 氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)238.20
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.25(1H,s,CH芳族),8.19(1H,bs,NH),7.99(1H,bs,NH),4.27(2H,q,CH2),2.58(3H,s,CH3),1.31(3H,t,CH3).
第5c例：2-胺基-5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸
在室溫，在8.7克(36.7毫莫耳)的2-胺基-5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸乙酯於87毫升的乙醇與87毫升的水中之一溶液中，添加3.08克(2當量)的氫氧化鋰單水合物。在60℃攪拌該反應混合物2小時。將乙醇蒸發，及添加1N的蘇打水溶液。用乙酸乙酯清洗水相，然後藉由添加1N氯化氫水溶液(pH值為1)而再次酸化。將所形成的沉澱物過濾，用水及用二乙醚沖洗，然後在真空中乾燥，而產生7.67克(定量)之褐色粉末形式的2-胺基-5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)210.16
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.28(1H,bs,CO2H),8.21(1H,s,CH芳族),8.13(2H,bs,NH2),2.57(3H,s,CH3).
第5d例：6-胺基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
3克(14.3毫莫耳)的2-胺基-5-氰基-6-(甲基硫代)菸鹼酸於30毫升的二苯基醚中之一溶液，係於255℃攪拌60小時。回復至室溫後，添加60毫升的環己烷，及將反應基質研磨30分鐘。將所形成的固體物過濾，然後用環己烷徹底沖洗。將固體物再溶於乙酸乙酯中，然後用水清洗有機相，在硫 酸鎂上乾燥，加以過濾，然後蒸發而產生1.32克(55%)之褐色粉末形式的6-胺基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)166.13
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.58(1H,d,CH芳族),7.12(2H,bs,NH2),6.20(1H,d,CH芳族),2.51(3H,s,CH3).
第5e例：6-胺基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
在1.32克(8.02毫莫耳)的6-胺基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於65毫升的乙醇中之一溶液中，相繼添加3.75克(1.5當量)的硫酸銀與2.85克(1.4當量)的碘。在室溫攪拌該反應基質3小時。將固體物過濾，及用甲醇徹底沖洗殘餘物。將濾液蒸發，及再溶於乙酸乙酯中。用水清洗有機相三次，在硫酸鎂上乾燥及加以蒸發，而產生1.89克(81%)之褐色粉末形式的6-胺基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)291.99
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.13(1H,s,CH芳族),7.19(1H，寬廣平坦型單峰，NH2),2.51(3H,s,CH3).
第5f例：6-胺基-5-碘-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈
在1.89克(6.51毫莫耳)的6-胺基-5-碘-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於60毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加1.77克(1.1當量)之70%的3-氯過氧苯甲酸。在室溫攪拌該反應基質1小時。添加乙酸乙酯，及用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，加以過濾及蒸發，而產生1.5克(75%)之白色粉末形式的6-胺基-5-碘-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈，其亦可能含有少部分(小於20%)的6-胺基-5-碘-2-(甲基磺醯 基)菸鹼甲腈。若需要，該混合物係直接用於下列步驟中。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)307.98
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.45(1H,s,CH芳族),7.70(2H，寬廣平坦型單峰，NH2),2.84(3H,s,CH3).
第5例：5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
在872毫克(2.84毫莫耳)的6-胺基-5-碘-2-(甲基亞磺醯基)菸鹼甲腈於11毫升的2-丙醇中之一溶液中，添加275微升(2當量)的肼單水合物。在80℃攪拌該反應基質3小時。添加水，及以乙酸乙酯萃取該產物。在硫酸鎂上乾燥該有機相，加以過濾及蒸發。在最低量的二異丙基醚中研磨殘餘物。將固體物過濾，而產生523毫克(67%)之褐色粉末形式的5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)276.00
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.23(1H,s,NH),8.26(1H,s,CH芳族),6.11(2H,bs,NH2),5.25(2H,bs,NH2).
方法B1之實例 第6例：5-(3,5-二氟苄基硫代)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
第6a例：6-氯-3-硝基2-氰基吡啶
在微波反應器中，將2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.18毫莫耳，1克)與5毫升的N-甲基-2-吡咯啶酮混合。在180℃加熱 該反應混合物15分鐘(6巴)。將粗製的反應產物溶於乙酸乙酯中，加以過濾及使用水相清洗數次。收集有機相，在硫酸鎂上乾燥，及加以乾燥濃縮。藉由矽膠層析法(庚烷/乙酸乙酯)純化由此獲得的粗製產物，在濃縮作用後產生0.62克(65%)的褐色油。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.81(1H,d,CH芳族),8.18(1H,d,CH芳族).
第6b例：3-硝基-6-硫基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈
在6-氯-3-硝基2-氰基吡啶(5.45毫莫耳，1克)於20毫升的乙醇中之一溶液中，添加1當量之NaSH：H2O。顏色轉為橘色。在室溫攪拌該反應基質30分鐘。然後將粗製的反應產物濃縮，再溶於乙酸乙酯中，及依序使用酸性水相(1N鹽酸)與中性相萃取數次。將有機相濃縮，及粗製的反應產物在丙酮中再結晶，而產生0.64克(79%)的黃色晶體。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.71(1H,d,CH芳族),8.27(1H,d,CH芳族).
第6c例：6-(3,5-二氟苄基硫代)-3-硝基2-氰基吡啶
3-硝基-6-硫基-1,6-二氫吡啶-2-甲腈(4.42毫莫耳，1.34g)、3,5-二氟苄基苄基溴(8.83毫莫耳，1.828克)及碳酸鉀(11.04毫莫耳，1.525克)於5毫升的丙酮中之混合物，係在70℃加熱10小時，然後在減壓下蒸發。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，而產生1.33克(98%)的預期產物。
LCMS(ES-)：m/z 306(M-H+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.53(1H,d,CH芳族), 7.91(1H,d,CH芳族),7.21(2H,m),7.17(1H,m),4.55(2H,CH2).
第6d例：3-胺基-6-(3,5-二氟苄基硫代)吡啶醯胺
在攪拌下，將6-(3,5-二氟苄基硫代)-3-硝基2-氰基吡啶(0.05克，0.163毫莫耳)與二氧化鉑(0.739毫克，3.25微莫耳)於10毫升的甲醇中之混合物置於大氣壓力的氫氣2小時。將催化劑濾除，將溶液濃縮，及藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷)純化由此獲得的殘餘物，在濃縮作用後產生0.04克(83%)的白色晶體。
LCMS(ES+)m/z：296(MH+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.84(1H，寬廣型s,NH),7.40(1H，寬廣型s,NH),7.14(1H,d,CH芳族),7.08(4H,m,CH芳族),6.80(2H，寬廣型s,NH2),4.43(2H,s,CH2).
第6e例：3-胺基-6-(3,5-二氟苄基硫代)2-氰基吡啶
將3-胺基-6-(3,5-二氟苄基硫代)吡啶醯胺(2.37毫莫耳，0.7克)與P2Cl5(9.48毫莫耳，1.346克)、20毫升的甲苯及1毫升的離子性溶劑(四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑)之混合物置於微波反應器中，然後在140℃加熱30分鐘。然後在減壓下將粗製的反應產物濃縮，將由此獲得的橘色晶體再溶於乙酸乙酯中，及使用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗。在硫酸鎂上乾燥該有機相，然後濃縮而產生0.7克的褐色油。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷+0.1%的NEt3)純化該粗製的反應產物，在濃縮作用後產生0.15克(23%)的橘色晶體。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.73(1H,d,CH芳族), 7.25(2H,m,CH芳族),7.18(1H,m),6.85(1H,d),5.43(2H,CH2).
第6例：5-(3,5-二氟苄基硫代)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
在3-胺基-6-(3,5-二氟苄基硫代)2-氰基吡啶(1.587毫莫耳，0.44克)於15毫升的6N鹽酸溶液中之0℃溶液中，逐滴添加亞硝酸鈉於3毫升的水中之冷卻至0℃的溶液。在15分鐘後，逐滴添加在4毫升的12N鹽酸中稀釋之冷卻至0℃的氯化亞錫二水合物溶液。然後在25℃攪拌該反應基質1小時。以乙酸乙酯萃取該溶液，然後依序使用飽和的碳酸氫鈉溶液與飽和的氯化鈉溶液清洗。收集有機相，在硫酸鎂上乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，在有機相的濃縮作用後產生0.07克(15%)的黑色晶體。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.64(1H,s,NH),7.63(1H,d,CH芳族),7.21(2H,m,CH芳族),7.13(1H,d,CH芳族),7.04(1H,m,CH芳族),5.38(2H,s,NH2),4.51(2H,s,CH2).
藉由一類似方法，獲得下列化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：第6-2例：11.65(1H,s,NH),7.64(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),7.42-7.51(1H,m,CH芳族),7.20-7.25(1H,m,CH芳族),7.14(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),7.01-7.11(1H,m,CH芳族),5.37-5.41(2H,m,NH2),4.49(2H,s).第6-3例：11.65(1H,s,NH),7.83(1H,m,CH芳族),7.61(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),7.50(1H,m,CH芳族),7.28-7.32(1H,m,CH芳族),7.10(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),7.01-7.11(1H,m,CH芳族),5.42(2H,s,NH2),4.47(2H,s).
方法B2之實例 第7例：5-(3,5-二氯苯基硫代)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
第7a例：6-(3,5-二氯苯基硫代)-3-硝基2-氰基吡啶
將6-氯-3-硝基2-氰基吡啶(3.70克，0.02莫耳)、3,5-二氯苯硫醇(3.60克，0.02莫耳)及碳酸鉀(5.6克，0.04莫耳)於100毫升的乙腈中之混合物維持於70℃達16小時。在乙酸乙酯分液中稀釋粗製的反應產物，及使用水相清洗。用硫酸鈉乾燥有機相，及藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化 殘餘物，而產生5.4克(80%)的黃色固體物。
第7b例：3-胺基-6-(3,5-二氯苯基硫代)2-氰基吡啶
在攪拌下，在6-(3,5-二氯苯基硫代)-3-硝基2-氰基吡啶(3.4克，0.01莫耳)於50毫升的甲醇中之一溶液中，添加10毫升的濃鹽酸。該反應基質進行回流，添加1.68克(0.03莫耳)的鐵及攪拌10分鐘。回復至室溫後，在該反應混合物中添加100毫升的乙酸乙酯及50毫升的水。使用30%蘇打溶液將pH值調整至10及萃取有機相，然後在濃縮之前，在無水硫酸鈉上乾燥。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，在分液濃縮作用後產生2.82克(91%)的黃色固體物。
LCMS(m/e)：296(M+H+).%.
第7例：5-(3,5-二氯苯基硫代)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
在0℃，在1.5克的3-胺基-6-(3,5-二氯苯基硫代)2-氰基吡啶(5.07毫莫耳)於100毫升的50%硫酸之攪拌中的溶液中，添加350毫克的亞硝酸鈉(5.07毫莫耳)於水(2毫升)中之一溶液。在0-5℃攪拌該混合物20分鐘。然後添加2.9克的氯化亞錫二水合物(12.7毫莫耳，2.5當量)於鹽酸(12N溶液，10毫升)中之一溶液，及在室溫攪拌該溶液1小時。將所形成的固體物過濾，然後用20毫升的水清洗二次。將固體物懸浮於100毫升中，及藉由添加30%蘇打溶液而將pH值調整至10。將有機相分離，然後在真空中濃縮之前，在無水硫酸鈉上乾燥。在乙酸乙酯中再結晶後，獲得淡黃色固體物(470毫克，34%)。
LCMS m/z 311(M+H+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.91(1H,bs,NH),7.79(1H,d,CH芳族),7.55(1H,s,CH芳族),7.36(2H,s,CH芳族),7.33(1H,m,CH芳族),5.42(2H,s,NH2).
藉由一類似方法，獲得下列化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：第7-1例：11,61(1H,s large,NH),7,73(1H,d,CH芳族),7,24(2H；m,CH芳族),7,18(1H,m,CH芳族),6,86(1H,d,CH芳族).第7-2例：11.95(1H,sl,NH),7.78(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.33(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.19(1H,t,CH芳族),7.04(2H,2d,CH芳族，J=8.8Hz),5.51(2H,s,NH2).第7-3例：11.80(1H,sl,NH),7.70(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.60(1H,t,CH芳族),7.49(1H,q,CH芳族),7.27-7.33(1H,m,CH芳族),7.11(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),5.41(2H,s,NH2).第7-4例：11.93(1H,sl,NH),7.80(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.62(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz), 7.40(1H,dd,CH芳族，J=11.2Hz),7.29(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.1(1H,s,CH芳族),5.51(2H,s,NH2).第7-5例：11.86(1H,sl,NH),7.87(1H,d,CH芳族，J=9.6Hz),7.73(1H,d,CH芳族，J=11.6),7.50-7.68(2H,m,CH芳族),7.44(1H,d,CH芳族，J=10.4Hz),7.11(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),5.46(2H,s,NH2).第7-6例：12.66(1H,sl,NH),8.52(1H,s,CH芳族),7.12-7.20(1H,m,CH芳族),7.02-7.10(2H,m,CH芳族),5.90(2H,s,NH2).第7-7例：12.70(1H,s,NH),8.52(1H,s,CH芳族),7.60(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.38(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),7.12(1H,s,CH芳族),5.92(2H,s,NH2).第7-8例：12.66(1H,s,NH),8.39(1H,s,CH芳族),7.84(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),7.58(1H,t,CH芳族),7.50(1H,t,CH芳族),7.34(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),5.87(2H,s,NH2).第7-9例：11,57(1H,s,NH),7,74(1H,d,Charom,J=9Hz),7,25(3H,m,CH芳族),6,88(1H,d,Charom,J=9Hz),5,44(2H,s),5,08(2H,s).第7-10例：11.58(1H,s,NH),7.73(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),7.48-7.58(1H,m,CH芳族),7.21-7.37(2H,m,CH芳族),6.85(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),5.44(2H,s,CH),5.10(2H,sl,NH2).第7-11例：11.60(1H,sl,NH),7.70-7.77(2H,m,CH芳族),7.57(1H,d,CH芳族，J=11.2Hz),7.40-7.50(1H,m,CH芳族),6.89(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),5.48(2H,s,CH),5.06(2H,sl,NH2).第7-12例：11.60(1H,sl,NH),7.91(1H,s,CH芳族),7.83(1H,d,CH芳族，J=11.2Hz),7.75(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),7.66(1H,d,CH芳族，J=9.6Hz),6.88(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),5.58(2H,s,CH),5.01(2H,sl,NH2).第7-13例：11.56(1H,sl,NH),8.77(1H, s,CH芳族),8.55(1H,s,CH芳族),7.96(1H,d,CH芳族，J=10.4Hz),7.72(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),7.42(1H,dd,CH芳族，J=10.0Hz),6.83(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),5.45(2H,s,CH),5.15(2H,sl,NH2).
第8例：N5-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3,5-二胺
第8a例：6-(3,5-二氟苯基胺基)-3-硝基2-氰基吡啶
6.5克的6-氯-3-硝基2-氰基吡啶(0.065莫耳)與6.2克的3,5-二氟苯胺(0.048莫耳)於100毫升的甲苯中之混合物，係在70℃加熱5小時。在乙酸乙酯分液中稀釋粗製的反應產物，及使用飽和的氯化鈉溶液清洗。用硫酸鈉乾燥有機相，及藉由矽膠層析法(乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，而產生3.9克(33%)的黃色固體物。
第8b例：3-胺基-6-(3,5-二氟苯基胺基)2-氰基吡啶
在攪拌下，在6-(3,5-二氯苯基硫代)-3-硝基2-氰基吡啶(3.9克，0.0141莫耳)於150毫升的乙醇中之一溶液中，添加10毫升的濃鹽酸。該反應基質進行回流，添加2.4克的鐵(0.0423莫耳)及在80℃攪拌1小時。在回至0℃之後，使用1N蘇打溶液將pH值調整至8，及在矽藻土上過濾該反應基質。 在該反應混合物中添加100毫升的乙酸乙酯及50毫升的甲醇。萃取有機相，及藉由乙酸乙酯分液萃取水相數次。將有機相合併，然後在濃縮之前，在無水硫酸鈉上乾燥，在 濃縮作用後產生2.3克(66%)的褐色固體物。
第8例：5-(3,5-二氟苯基胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
在0℃，在2.3克的3-胺基-6-(3,5-二氟苯基胺基)2-氰基吡啶(9.4毫莫耳)於100毫升的6N鹽酸之攪拌中的溶液中，逐滴添加713毫克的亞硝酸鈉(10.3毫莫耳)於水(5毫升)中之一溶液。在0-5℃攪拌該混合物20分鐘。然後逐滴添加5.3克的氯化亞錫二水合物(23.5毫莫耳，2.5當量)於鹽酸(12N溶液，30毫升)中之一溶液，及在室溫攪拌該溶液1小時。然後在0℃冷卻該反應基質，及使用30%蘇打溶液鹼化至pH值為8。 用乙酸乙酯萃取該混合物，及使用飽和的氯化鈉溶液清洗，在真空中濃縮之前，在無水硫酸鈉上乾燥有機相。藉由矽管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物。獲得淡黃色固體物(530毫克，22%)。
LCMS：m/z 262(M+H+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.47(s,1H),9.45(s,1H),7.65(m,3H),6.87(d,1H,J=7.8Hz),6.60(m,1H),5.09(s,2H).
藉由一類似方法，獲得下列化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：第8-1例：11.46(1H,s,NH),8.75-8.82(2H,m,CH芳族),7.65(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),7.19-7.31(2H,m,CH芳族),6.67-6.63(1H,sl,CH芳族),5.06(2H,s,NH2).第8-2例：11.58(1H,sl,NH),8.65(1H,s,CH芳族),8.35(1H,s,CH芳族),7.69(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),7.45(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.24(1H,d,CH芳族，J=12.0Hz),6.96(1H,dd,CH芳族，J=11.2Hz),5.03(2H,sl,NH2).
方法B3之實例 第9例：5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-胺
可依據方法B3，由下列中間產物製備該化合物。
第9a例：2-(3,5-二氟苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 第9b例：6-(3,5-二氟苄基)-3-硝基2-氰基吡啶 第9c例：3-胺基-6-(3,5-二氟苄基)2-氰基吡啶 方法B4之實例 第10例：3-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-磺醯胺
第10a例：5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼酸
在0℃，在623毫克(4.82毫莫耳)的3,5-二氟苯胺及在10毫升的無水二氯甲烷中稀釋之1.68毫升(12.05毫莫耳)的三乙胺之混合物中，逐滴添加2.74克(9.64毫莫耳)的2-氯-5-(氯磺醯基)菸鹼酸乙酯於20毫升的無水二氯甲烷中之溶液。在室溫攪拌該溶液3小時。將溶劑蒸發，而產生淡褐色固體物。在20毫升的甲醇中研磨該固體物，加以過濾，然後用3毫升的甲醇沖洗，而產生2.85克的白色固體物。
將該固體再溶於25毫升的四氫呋喃中，及添加0.421克(10.04毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物於10毫升的水中之一溶液。在35℃攪拌該反應混合物3小時，然後在水中稀釋，用1N鹽酸酸化，及用乙酸乙酯萃取。收集有機相，在硫酸鈉上乾燥，加以過濾及濃縮，而產生1.12克之橘色固體形式的5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼酸(產率為67%)。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.91(1H,s,CH芳族),8.51(1H,s,CH芳族),7.02(1H,dd,CH芳族),6.83(2H,d,CH芳族).
第10b例：2-氯-5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼醯胺
在位於5毫升的無水甲苯中之0.450克(1.29毫莫耳)的2-氯-5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼酸中，相繼添加0.288毫升(3.87毫莫耳)的亞硫醯氯與一滴DMF。在甲苯回流狀態，攪拌該混合物2小時。然後在攪拌下，在4.5毫升的25%氫氧化銨冰冷溶液中，逐滴添加醯氯反應混合物。觀察到氣體之釋出。在室溫攪拌該反應基質30分鐘。用乙酸乙酯萃取反應基質數次。在無水硫酸鈉上乾燥合併後的有機相，然後加以濃縮。獲得0.315克之淡褐色固體形式的2-氯 -5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼醯胺(產率為72%)。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.18(1H,bs,NH),8.86(1H,s,CH芳族),8.22(1H,s,CH芳族),8.21(1H,bs,NH),7.98(1H,bs,NH),6.96(1H,dd,CH芳族),6.79(2H,d,CH芳族).
第10c例：6-氯-5-氰基-N-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-磺醯胺
在0.315克(0.906毫莫耳)的2-氯-5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)菸鹼醯胺中，添加3.4毫升(36.2毫莫耳)的磷醯氯與一滴濃硫酸。在90℃攪拌該反應混合物2小時，然後逐滴添加至冰中。將褐色固體物過濾，用水沖洗，然後在真空中乾燥。獲得0.217克之淡褐色固體形式的6-氯-5-氰基-N-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-磺醯胺(產率為72%)。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.34(1H,bs,NH),9.04(1H,s,CH芳族),8.92(1H,s,CH芳族),7.03(1H,dd,CH芳族),6.85(2H,d,CH芳族).
第10例：3-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-磺醯胺
在6毫升的異丙醇中稀釋之0.217克(0.658毫莫耳)的6-氯-5-氰基-N-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-磺醯胺中，添加0.377毫升(2.63毫莫耳)的35%肼。在75℃加熱該溶液2小時。將溶劑蒸發，而產生0.214克之黃色固體形式的3-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-磺醯胺(產率為100%)。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.74(1H,d,CH芳族),8.68(1H,d,CH芳族),6.88(1H,dd,CH芳族),6.80(2H,d,CH芳族), 6.04(2H,bs,NH).
方法B5之實例 第11例：5-(3,5-二氟苄氧)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
可依據方法B5，由下列中間產物製備該化合物。
第11a例：5-羥基菸鹼甲腈
1克的5-甲氧基菸鹼甲腈(7.46毫莫耳)與8.62克的吡啶鹽酸鹽之混合物，係在200℃加熱2小時。在水分液中，用二乙醚稀釋該粗製的反應產物數次。藉由添加碳酸氫鈉而鹼化水相，然後再度用二乙醚萃取。將有機相乾燥，然後加以濃縮，而產生850毫克之米黃色固體形式的5-羥基菸鹼甲腈(95%)。
LCMS：m/z 120,94(M+H+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：10,79(s,1H),8,46(s,1H,CH芳族.),8,42(s,1H,CH芳族.),7,60(s,1H,CH芳族).
第11b例：5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈
在0℃及在氮氣下，在865毫克的5-羥基菸鹼甲腈(7.2毫莫耳)於15毫升的二甲基乙醯胺中之一溶液中，逐步添加876毫克(2當量)的氫化鈉。在0℃攪拌該混合物10分鐘，然後添加2.24克(1.5當量)的3,5-二氟溴甲苯。再攪拌該混合物2.5小時，然後在乙酸乙酯分液中稀釋，及用含水的分液清洗。將有機相分離，加以乾燥及濃縮。所獲得的固體殘餘 物在甲醇中再結晶，而產生1.1克(68%)之米黃色粉末形式的5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈。
LCMS：m/z 247.11(M+H+).
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8,69(s,1H,CH),8,65(s,1H,CH),8,08(s,1H,CH),7,26(m,3H,CH),5,28(d,2H,CH2).
第11c例：3-氰基-5-(3,5-二氟苄氧)吡啶1-氧化物
在0℃，在250毫克的5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈於乙腈中之一溶液中，添加224毫克的間-CPBA。攪拌該反應基質20小時，此時逐漸形成沉澱。然後將該固體物過濾及清洗，而產生200毫克(75%)之白色粉末形式的3-氰基-5-(3,5-二氟苄氧)吡啶1-氧化物。
LCMS：m/z 263,06(M+H+).
第11d例：2-氯-5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈
在650毫克的3-氰基-5-(3,5-二氟苄氧)吡啶1-氧化物於2.3毫升的POCl3中之混合物中，添加數滴的硫酸，及在110℃加熱1小時30分鐘。然後將粗製反應基質倒入冰中，將由此形成的沉澱物過濾分離，及在真空中乾燥，而產生600毫克的米黃色固體物，其係主要包含所欲的2-氯-5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈之位置異構物的混合物形式，其未經進一步純化即使用。
LCMS：m/z 281,02(M+H+).
第11例：5-(3,5-二氟苄氧)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在1.6克的2-氯-5-(3,5-二氟苄氧)菸鹼甲腈(450微莫耳) 於10毫升的丙-2-醇中之一溶液中，添加313毫克的肼水合物(5當量)。在100℃加熱該反應混合物6小時。回復至室溫後，導致沉澱作用，將粗製反應基質過濾，將固體物移除，及將濾液乾燥蒸發。然後在使用一梯度的乙酸乙酯與甲醇洗提之矽管柱上，藉由層析法純化，將極性較高的分液分離，在攪拌下加以濃縮，及再懸浮於少量的甲醇分液中。將由此獲得的固體物分離及乾燥，而產生221毫克之米黃色固體形式的5-(3,5-二氟苄氧)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺，其未經進一步純化即使用。
LCMS：m/z 277,07(M+H+).
方法B6之實例 第11A例：N-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯磺醯胺
第11A-a例：N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3,5-二氟苯-磺醯胺
在氬氣下，在545毫克(3.55毫莫耳)的5-胺基-2-氯菸鹼甲腈於20毫升之THF與吡啶的1：1無水混合物中之一溶液中，添加1.132克(5.32毫莫耳)的3,5-二氟苯-1-磺醯氯。將反應基質加熱至70℃達3小時，及在室溫再攪拌12小時。將溶劑乾燥蒸發，將粗製的反應產物再溶於乙酸乙酯中，及用數份含水分液清洗。在硫酸鎂上乾燥該有機相，加以過濾、濃縮，然後藉由矽膠層析法純化，而產生784毫克(67%)的 N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3,5-二氟苯-磺醯胺。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11,39(1H,sl,NH),8.34(1H,m,CH芳族),8,10(1H,m,CH芳族),7,67(1H,m,CH芳族),7,59(2H,m,CH芳族).
第11A例：N-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯-磺醯胺
在氬氣下，在784毫克(2.38毫莫耳)的N-(6-氯-5-氰基吡啶-3-基)-3,5-二氟苯-磺醯胺於6毫升的乙醇中之一溶液中，添加1.786克(35.7毫莫耳)的肼水合物。將溶液加熱至100℃達20小時，然後冷卻至室溫。將溶劑蒸發，而產生810毫克的N-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,5-二氟苯-磺醯胺(100%)，其未經進一步純化即用於下列步驟。
LCMS：m/z 326,07(M+H+).
方法C1之實例 第12例：N6-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
可依據方法C1，由下列中間產物製備該化合物。
第12-a例：5-氰基-6-(甲基硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯
在氮氣下，在3.5克(21.06毫莫耳)的6-羥基-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於180毫升的四氫呋喃中之一溶液中，依序逐滴添加15.26毫升(1.2當量)的2-甲基丙-2-醇酸鉀與9.03克(1.2當量)的1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲烷磺醯胺。 在室溫攪拌該反應混合物2小時45分鐘。添加水，及以乙酸乙酯萃取該產物。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及蒸發，而產生橘色固體物。在矽膠管柱(洗提液為5：5的環己烷/二氯甲烷)上純化產物，而產生5.31克(85%)之黃色固體形式的5-氰基-6-(甲基硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8,57(1H,d,CH),7,52(1H,d,CH),2.59(3H,s,CH3).
第12-b例：6-(2,4-二氟苯基胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
在氮氣下，在2克(6.71毫莫耳)的5-氰基-6-(甲基硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯於30毫升的1,4-二烷中之一溶液中，添加0.81毫升(1.2當量)的，4-二氟苯胺與1.53克(1.4當量)的碳酸銫(I)。該基質在氬氣下進行脫氣5分鐘，然後添加0.25克(0.06當量)的2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘與0.08克(0.04當量)之(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮的鈀(II)錯合物。在100℃攪拌該反應基質2小時。回復至室溫後，添加乙酸乙酯與鹽水。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及蒸發。藉由矽膠層析法(洗提液依序為8：2及7：3的環己烷/乙酸乙酯)純化所獲得的殘餘物，而產生1.52克(82%)之白色固體形式的6-(2,4-二氟苯基胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)278,06
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9,57(1H,s,NH),7,73-7,86(2H,m,CH),7,28-7,44(1H,m,CH),7,02-7,18(1H,m,CH),6,60(1H,d,CH),2.41(3H,s,CH3)
第12例：N6-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
在氬氣下，在786毫克(2.83毫莫耳)的6-(2,4-二氟苯基胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於25毫升的二氯甲烷之攪拌中的溶液中，添加769毫克(3.12毫莫耳)的間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)。在室溫攪拌該反應基質1小時，然後添加乙酸乙酯分液，及用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相。在硫酸鎂上乾燥合併後的有機相，及加以乾燥蒸發。將粗製的反應產物再度溶於10毫升的丙醇中，及添加位於水中之2當量的肼鹽酸鹽。在90℃加熱該混合物6小時，然後在水中稀釋及用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥該有機相，及加以乾燥蒸發，然後藉由矽膠層析法純化，而產生495毫克之橘黃色固體形式的N6-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺(67%)。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)262,14.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11,40(1H,s,NH),8,76(1H,s,NH),8,15(1H,m,CH),7,81(1H,d,CH),7,28(1H,m,CH),7,06(1H,m,CH),6,55(1H,d,CH),5,24(2H,s,NH2).
藉由一類似方法，獲得下列化合物：
**1H NMR,dmso-d6，第12-1例：11,17(1H,s,NH),7,66(1H,d,CH),7,37(1H,s,NH),7,04(3H,m,CH),6,24(1H,d,CH),5,11(2H,s,NH2),4,52(2H,s,CH2).
第12A例：N6-(2,4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
第12A-a例：6-((3,5-二氟苯基)(甲基)胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈
在氮氣下，在700毫克(2.52毫莫耳)的6-(2,4-二氟苯基胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於20毫升的N,N-二甲基甲醯胺中之一溶液中，依序逐滴添加3.05毫升(5.04毫莫耳)的2-甲基丙-2-醇酸鉀與286微升(1.8當量)的碘甲烷。在室溫攪拌該反應基質24小時，然後添加126微升(0.8當量，2.02毫莫耳)的碘甲烷。在室溫再攪拌該反應基質2小時。添加水，及用乙酸乙酯萃取該產物。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及蒸發，而產生660毫克(90%)之褐色固體形式的6-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)292,09.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7,74-7,80(1H,m, CH),7,55-7,63(1H,m,CH),7,43-7,52(1H,m,CH),7,18-7,27(1H,m,CH),6,16-6,30(1H,m,CH),3,43(3H,s,CH3),2.42(3H,s,CH3).
第12A例：N6-(2,4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺
在氬氣下，在486毫克(1.67毫莫耳)的6-((2,4-二氟苯基)(甲基)胺基)-2-(甲基硫代)菸鹼甲腈於15毫升的二氯甲烷之攪拌中的溶液中，添加452毫克(1.84毫莫耳)的mCPBA。在室溫攪拌該反應基質30分鐘，然後添加乙酸乙酯分液。用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，及加以乾燥蒸發。將粗製的反應產物再度溶於6毫升的丙醇中，及添加位於水中之164微升(3.38毫莫耳)的肼鹽酸鹽。在90℃加熱該混合物6小時，然後在水中稀釋及用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥該有機相，及加以乾燥蒸發，然後藉由矽膠層析法純化，而產生328毫克之橘黃色固體形式的N6-(2,4-二氟苯基)-N6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3,6-二胺(70%)。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)276,15.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11,41(1H,s,NH),7,75(1H,d,CH),7,51-7,55(1H,m,CH),7,40-7,43(1H,m,CH),7,17-7,22(1H,m,CH),6,03(1H,d,CH),5,23(2H,s,NH3),3,28(3H,s,CH3).
方法C3之實例 第12B例：6-(2,4-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
第12B-a例：2-氯-6-(2,4-二氟苯基硫代)菸鹼甲腈
在氮氣下，在698微升(6.16毫莫耳)的2,4-二氟苯硫醇於30毫升的乙醇中之一溶液中，添加362毫克(1.05當量)的氫氧化鉀於10毫升的乙醇中之一溶液。在室溫攪拌該反應基質15分鐘，然後在冰中冷卻，然後添加1.015克(0.95當量)的2,6-二氯菸鹼甲腈於30毫升的乙醇中之一溶液。在0-5℃攪拌該反應基質2小時。添加63毫升的0.1N鹽酸溶液而終止該反應。添加水，及用乙酸乙酯萃取該產物。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及蒸發。藉由矽膠層析法(洗提液為94：6的環己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，而產生1.09克(66%)之白色固體形式的2-氯-6-(2,4-二氟苯基硫代)-菸鹼甲腈。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)282,98.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8,24(1H,d,CH),7,77-7,85(1H,m,CH),7,52-7,63(1H,m,CH),7,25-7,35(2H,m,CH),2,41(3H,s,CH3).
第12B例：6-(2,4-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在氮氣下，在1.09克(3.86毫莫耳)的2-氯-6-(2,4-二氟苯基硫代)菸鹼甲腈於15毫升的丙醇之攪拌中的溶液中，添加0.561毫升(11.57毫莫耳)的肼單水合物。在80℃加熱該反應基質4小時。當反應基質回至室溫時，獲得沉澱物。將沉澱 物過濾，及用乙醇沖洗。將固體物溶於乙酸乙酯分液中，及用1N鹽酸溶液清洗。在硫酸鎂上乾燥該有機相，及加以乾燥蒸發，而產生420毫克(39%)之黃色固體形式的6-(2,4-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12,10(1H,s,NH),8,11(1H,d,CH),7,82-7,89(1H,m,CH),7,58-7,63(1H,m,CH),7,32-7,36(1H,m,CH),6,86(1H,d,CH),4,59(2H,s,NH2).
藉由一類似方法，獲得下列化合物
第12C例：6-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在氬氣下，在416毫克的氯化鈀(II)(510毫莫耳)與883毫克的2,6-二氯菸鹼甲腈(5.1毫莫耳)於2毫升的無水THF中之一溶液中，添加17.35毫升之(3,5-二氟苄基)氯化鋅(8.58毫莫耳)於THF中的0.5M溶液。該反應進行回流7小時，然後冷卻至室溫。添加1N蘇打水溶液，及連續用數份乙酸乙 酯分液萃取該產物。在硫酸鎂上乾燥有機相，及加以乾燥蒸發，然後藉由矽膠層析法純化，而產生2-氯-6-(3,5-二氟苄基)-菸鹼甲腈與副產物之680毫克的混合物，其未經進一步純化即用於下列步驟。
在攪拌下，將先前的混合物溶於10毫升的異丙醇中，及添加750微升的35%肼水合物。在80℃加熱該溶液4小時。將溶劑乾燥蒸發，及藉由矽膠層析法(9：1的二氯甲烷/甲醇)純化該產物，而產生290毫克的6-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(64%)。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)261.16.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11,82(1H,s,NH),8,01(1H,d,CH),6,99-7,04(3H,m,CH),6,91(1H,d,CH),5,49(2H,s,NH2),4,12(2H,s,CH2).
方法D1之實例： 第13例：5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在1.5克(7.04毫莫耳)的5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺於10毫升的四氫呋喃中之一溶液中，添加0.575克(0.704毫莫耳)的(dppf)2PdCl2．CH2Cl2與28毫升(14.08毫莫耳)的3,5-二氟苄基氯化鋅(II)。在90℃加熱該反應基質18小時。回復至室溫後，藉由緩慢加入0℃的水，而將該反應水解。將所形成的沉澱物過濾之後，用四氫呋喃沖洗該固體物， 及用乙酸乙酯萃取含水濾液數次。將有機相合併，在硫酸鎂上乾燥及濃縮。藉由二氧化矽層析法(依序以95：4.5：0.5與95：4：1的二氯甲烷/甲醇/銨作為洗提液)純化殘餘物，而產生1.7克(93%)之米黃色固體形式的5-(3,5-二氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)261.41.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：11.87(1H,s,NH),8.31(1H,d,CH芳族),7.92(1H,d,CH芳族),6.98-7.08(3H,m,CH芳族),5.47(2H,s,NH),4.04(2H,s,CH2).
藉由一類似方法，獲得下列化合物：
**1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：第13-1例：11.61(1H,sl,NH),7.65(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.20(1H,d,CH芳族，J=11.2Hz),6.95-7.10(3H,m,CH芳族),5.32(2H,sl,NH2),4.18(2H,s,CH2).第13-2例：12.31(1H,sl,NH),8.44(1H,s,CH芳族),7.03-7.08(3H,m,CH芳族),5.61(2H,sl,NH2),4.25(2H,s,CH2).
方法D2之實例 第14例：5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-胺
在一個50毫升的圓底燒瓶中，混合0.7克(2.68毫莫耳)的5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺、0.74克(5.36毫莫耳)的無水碳酸鉀及0.10克的碘化亞銅(0.536毫莫耳)。然後添加15毫升的丙-2-醇、0.01克(0.2毫莫耳)的聚乙二醇及0.43克(2.95毫莫耳)的3,5-二氟硫酚類。在80℃加熱該反應混合物2小時。將溶劑蒸發及將所形成的固體物過濾，依序用水與戊烷沖洗，及在50℃烘箱中乾燥，而產生0.75克(100%)之褐色固體形式的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)280.03.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.65(1H,bs,NH),8.52(1H,s,CH芳族),7.18(1H,t,CH芳族),7.05-7.18(2H,m,CH芳族),5.89(2H,s,NH).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
**1H NMR,DMSO-d6，第14-3例：12.65(1H,bs,NH),8.52(1H,s,CH芳族),7.18(1H,t,CH芳族),7.05-7.18(2H,m,CH芳族),5.89(2H,s,NH).第14-6例：8.21(2H,bs,CH芳族),7.07(1H,m,CH芳族),6.90(2H,m,CH芳族),6.27(2H,bs,NH),4.03(2H,s,CH),1.63(9H,s,CH).第14-7例：12.16(1H,bs,NH),8.39(1H,s,CH芳族),7.00-7.08(1H,m,CH芳族),6.64-6.72(2H,m,CH芳族),5.73(2H,bs,NH2),2.54(3H,s,CH3).第14-9例：8.51(1H,bs,CH芳族),8.35(1H,bs,CH芳族),7.02(1H,m,CH芳族),6.72(2H,bs,CH芳族),6.52(2H,bs,NH),1.67(9H,s,CH).(ND：未測定).
第14A例：N-(5-(3,5-二氟苯基胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
225毫克的N-(5-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺(0.25毫莫耳)、36毫克的二氟苯胺(0.275毫莫耳)、19毫克的R-(+)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(0.030毫莫耳)、11毫克(0.013毫莫耳)的叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及75毫克(0.75毫莫耳)的三級丁氧化鈉於10毫升的THF中之一溶液，係在氬氣下進行回流過夜。將粗製的反應基質冷卻， 用乙酸乙酯萃取及用水清洗。在硫酸鎂上乾燥該有機相，及藉由矽膠層析法純化，而產生N-(5-(3,5-二氟苯基胺基)-1-三苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺，其未經進一步純化即用於下列步驟。
在0℃，將由此獲得的產物溶於10毫升的二氯甲烷中，及添加56毫克(0.5毫莫耳)的TFA。攪拌該反應基質4小時。 添加水，及用碳酸氫鈉溶液將反應基質的pH值調整為7。收集水相，用濃碳酸鉀溶液鹼化(pH值為9至10)，及用二氯甲烷萃取。收集有機相，在硫酸鎂上乾燥，及加以乾燥濃縮，而產生40毫克的N-(5-(3,5-二氟苯基胺基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(IE,m/z)：(M+1)562.12.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13,45(1H,sl,NH),10,47(1H,sl,NH),8,65(1H,s,CH芳族),8,55(1H,s,CH芳族),8,14(1H,d,NH),7,77(1H,d,CH芳族),7,26(2H,m,CH芳族),7,05(1H,m,CH芳族),6,25(1H,d,CH芳族),6,14(1H,s,NH),6,77(1H,s,NH),3,82-3,84(2H,dt,CH),3,72(1H,m,CH),3,47-3,52(2H,m,CH),3,28-3,34(4H,m,CH),2,43(4H,m,CH),2,23(3H,s,CH3),1,94-1,97(2H,m,CH),1,37-1,39(2H,m,CH).
方法D3之實例： 第15例：N-(5-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在氬氣及在攪拌下，在位於12毫升的無水二烷中之400毫克(0.712毫莫耳)的N-(5-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺、67.8毫克(0.356毫莫耳)的碘化亞銅及50毫克(0.071毫莫耳)的Pd(PPh3)2Cl2中，添加0.94毫克(0.926毫莫耳)的三乙胺。該反應於100℃加熱3.5小時。用30毫升的水稀釋該反應混合物，及用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥有機相，加以過濾及濃縮。藉由矽膠層析法(二氯甲烷/甲醇)純化所獲得的殘餘物，而產生152毫克之黃色固體形式的N-(5-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺(產率為37%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)572.17.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.57(1H,bs,NH),10.56(1H,bs,NH),8.68(1H,s,CH芳族),8.43(1H,s,CH芳族),8.13(1H,d,NH),7.80(1H,d,CH芳族),7.38(2H,m,CH芳族),6.27(1H,d,CH芳族),6.15(1H,d,CH芳族),3.84-3.82(2H,dt,CH),3.70(1H,m,CH),3.45-3.50(2H,m,CH), 3.21-3.33(4H,m,CH),2.42-2.46(4H,m,CH),2.28(3H,s,CH3),1.94-1.97(2H,m,CH),1.37-1.39(2H,m,CH).
依據相同方法，獲得下列衍生物
**1H NMR,dmso-d6，第15-1例：12.71(1H,sl,NH),8.66(1H,s,CH芳族),7.40-7.47(3H,m,CH芳族),6.01(2H,sl,NH2).
方法E之實例
包括方法E之操作程序的目標，係在於藉由胺基吡唑環與選擇性地在原地產生之具有一親電子官能的一中間產物之反應，而將胺基吡唑環的環外胺官能化，該親電子官能諸如醯氯、異氰酸酯、異硫代氰酸酯或醛。
反應中間產物之製備作用 第16例：2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸
第16a例：4-(4-甲基哌 -1-基)-2-硝基苯甲酸三級丁基酯
該化合物係WO 2008/74749先前所述及者。
在4.1克(17毫莫耳)的三級丁基4-氟-2-硝基苯甲酸酯中，添加5.28毫升(47.6毫莫耳)的1-甲基哌。在無溶劑之情況下，攪拌該反應混合物5小時。在反應混合物中添加150毫升的水，及攪拌24小時。將所形成的沉澱物過濾，用水沖洗及在真空中乾燥，而產生4.9克(90%)之黃色固體形式的4-(4-甲基哌-1-基)-2-硝基苯甲酸三級丁基酯。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)322.37.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.69(1H,d,CH芳族),7.30(1H,d,CH芳族),7.20(1H,dd,CH芳族),3.38(4H,m,CH),2.40(4H,m,CH),2.22(3H,s,CH3),1.45(9H,s,CH3).
第16b例：2-胺基-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸三級丁基酯
該化合物係WO2008/74749先前所述及者。
在4.82克(15毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)-2-硝基苯甲酸三級丁基酯於100毫升的乙醇中之一溶液中，添加0.160克(1.500毫莫耳)的碳上鈀(10%)與15.19毫升(150毫莫耳)的環己烯。在80℃之溫度加熱該反應混合物8小時。將反應混合物過濾，然後用乙醇沖洗，而產生4.2克(產率為96%)之黃色固體形式的2-胺基-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)292.39.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.44(1H,d,CH芳族),6.40(2H,bs,NH2),6.19(1H,dd,CH芳族),6.12(1H,d,CH芳族), 3.17(4H,m,CH),2.40(4H,m,CH),2.22(3H,s,CH3),1.49(9H,s,CH3).
第16c例：2-(4,4-二氟環己基胺基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸三級丁基酯
在溶於60毫升的二氯甲烷中之1.521克(5.22毫莫耳)的2-胺基-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯中，添加1.045毫升(13.57毫莫耳)的三氟乙酸、1克(7.46毫莫耳)的4,4-二氟環己酮及2.158克(8.20毫莫耳)的三乙醯氧基硼氫化四甲基銨。在室溫攪拌該反應24小時。將溶劑蒸發，然後將粗製的反應產物再溶於30毫升的乙酸乙酯中。依序用0.5M鹽酸溶液、0.5M蘇打溶液及最後用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗該溶液。在硫酸鈉上乾燥有機相，加以過濾及濃縮，而獲得2.2克之淡褐色膠形式的2-(4,4-二氟環己基胺基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯(產率為72%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)410.3.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.73(1H,bs,NH),7.58(1H,m,CH芳族),7.77(1H,m,CH芳族),6.09(1H,bs,CH芳族),3.37(4H,m,CH),3.27(4H,m,CH),2.47(4H,m,CH),2.25(3H,s,CH),1.99(4H,s,CH),1.40(9H,s,CH).
第16d例：2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸三級丁基酯
在溶於40毫升的二氯甲烷中之2.2克(5.3毫莫耳)的2-(4,4-二氟環己基胺基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯中，添加0.99毫升(6.98毫莫耳)的三氟乙酐與1.12毫升 (8.06毫莫耳)的三乙胺。在室溫攪拌該反應3小時。將溶劑蒸發，然後將粗製的反應產物溶於30毫升的乙酸乙酯中。 用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗該溶液。在硫酸鈉上乾燥有機相，加以過濾及濃縮，而獲得2.5克之淡褐色膠形式的2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯(產率為92%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)506.26.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.84(1H,m,CH芳族),7.09(1H,m,CH芳族),6.89(1H,bs,CH芳族),3.45-3.39(8H,m,CH),2.83(4H,m,CH),2.20(4H,m,CH),2.05(3H,s,CH),1.46(9H,s,CH).
第16例：2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸
在溶於30毫升的二氯甲烷中之2.5克(4.95毫莫耳)的2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸三級丁基酯中，添加7.62毫升(99毫莫耳)的三氟乙酸。在室溫攪拌該反應過夜。將溶劑蒸發，然後將粗製的反應產物再溶於30毫升的乙酸乙酯中。將溶劑蒸發，將所形成的固體物再溶於乙基醚中，及再度將溶劑蒸發。重覆該操作三次，直到獲得淡褐色固體物為止。獲得2.2克之三氟乙酸鹽形式的2-(N-(4,4-二氟環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺基)-4-(4-甲基哌-1-基)苯甲酸(產率為79%)。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)450.1.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：10.01(1H,bs, OH),7.92(1H,m,CH芳族),7.13(1H,m,CH芳族),7.01(1H,bs,CH芳族),4.39(1H,m,CH),3.12-3.52(8H,m,CH),2.86(3H,s,CH),1.75-2.0(8H,m,CH).
藉由該方法亦獲得下列化合物：
4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸
該化合物係WO 2008/74749、WO 2009/13126及WO 2010/69966先前所述及者。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)416.40.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.60(1H,bs,OH),10.08(1H,bs,OH),7.90(1H,d,CH芳族),7.13(1H,dd,CH芳族),6.90(1H,d,CH芳族),4.40(1H,m,CH),4.10(2H,m,CH),3.70-3.90(2H,m,CH),3.59-3.62(4H,m,CH),3.30-3.32(4H,m,CH),2.87(3H,s,CH3),1.87-1.98(1H,m,CH),1.59-1.60(1H,m,CH),1.00-1.54(2H,m,CH).
4-((3-(二甲基胺基)丙基)(甲基)胺基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸
該化合物係WO 2009/13126與WO 2008/74749先前所述及者。
第17例：(S)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)-4-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸
第17a例：(S)-4-(3-(三級丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4基胺基)苯甲酸三級丁基酯
藉由使用三級丁基(S)-吡咯啶-3-基胺甲酸鹽重複第16d例，而獲得該化合物。
第17b例：(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸
在4.72克(10.23毫莫耳)的三級丁基(S)-4-(3-(三級丁氧基羰基胺基)吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸酯於100毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加19.7毫升(25當量)的三氟乙酸。在室溫攪拌該反應基質30小時。將溶劑蒸發及將殘餘物再溶於二乙醚中，及研磨直至獲得一固體物為止。將所形成的固體物過濾及在真空中乾燥，而產生4.3克(100%)的黃色粉末，即(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸之三氟乙酸鹽形式。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)306.22.
第17例：(S)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)-4-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸
在0℃，在1.5克(3.58毫莫耳)的(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1- 基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸之三氟乙酸鹽形式於40毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加1.74毫升(3.5當量)的三乙胺與1.6毫升(2.1當量)的三氟乙酐。在室溫攪拌該反應基質24小時。逐滴添加水(10毫升)，然後用飽和的氯化鈉溶液清洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，加以過濾及蒸發。藉由矽膠層析法(以96：4的二氯甲烷/甲醇作為洗提液)純化殘餘物，而產生250毫克(14%)之黃色粉末形式的(S)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)-4-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)苯甲酸。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)498.07.
第18例：2-(2-氟乙氧基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸
可由下列中間產物製備該化合物。
第18a例：4-氟-2-(2-氟乙氧基)苯甲酸三級丁基酯 第18b例：2-(2-氟乙氧基)-4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲酸三級丁基酯
藉由該方法亦獲得下列化合物：
2-(2-氟乙氧基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌 -1-基)苯甲酸。 第19例：4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(2-氟乙基)-乙醯胺基)-苯甲酸
可由下列中間產物製備該化合物。
第19a例：4-氟-2-(2-氟乙基胺基)苯甲酸三級丁基酯 第19b例：4-氟-2-(2,2,2-三氟-N-(2-氟乙基)乙醯胺基)苯甲酸三級丁基酯 第19c例：4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(2-氟乙基)- 乙醯胺基)-苯甲酸三級丁基酯
藉由該方法亦獲得下列化合物：
4-((3-(二甲基胺基)丙基)(甲基)胺基)-2-(2,2,2-三氟-N-(2-氟乙基)乙醯胺基)苯甲酸。 第20例：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸氫化三氟乙酸鹽
可由下列中間產物製備該化合物。
第20a例：2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯甲醯三級丁基酯
在18克的三級丁基4-溴-2-硝基苯甲酸酯(59.6毫莫耳)與10.98克的吡啶-4-基硼酸(89毫莫耳)於200毫升的二甲氧基乙烷與100毫升的水之混合物中的一溶液中，添加1.67克的雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(2.38毫莫耳)與15.8克的碳酸鈉(149毫莫耳)。在100℃加熱該反應基質24小時，然後在減壓下濃縮。藉由快速層析法(100：0至70：30的二氯甲烷/乙酸乙酯，30分鐘)純化所獲得的殘餘物。分離出油形式的產物，其結晶而產生14.64克(82%)的晶體。
MS(m/z)：(M+1)301.0.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.73(2H,d,CH芳族，J=6.0Hz),8.44(1H,s,CH芳族),8.24(1H,dd,CH芳族，J=8.0Hz),7.97(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.85(2H,dd,CH芳族，J= 4.4Hz),1.54(9H,s).
第20b例：碘化4-(4-(三級丁氧基羰基)-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶
在16.2克的2-硝基-4-(吡啶-4-基)苯甲酸三級丁基酯(60.6毫莫耳)於20毫升的丙酮中之一溶液中，添加7.55毫升的碘甲烷(121毫莫耳)。在60℃加熱該反應基質4小時，然後在室溫過夜。在乾燥濃縮之後，分離出27克的橘色晶體(100%)。
MS(m/z)：(M+1)315.0.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.14(2H,d,CH芳族，J=6.4Hz),8.71(1H,s,CH芳族),8.63(2H,d,CH芳族，J=6.4Hz),8.47(1H,dd,CH芳族，J=8.0Hz),8.08(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.37(3H,s,CH),1.54(9H,s).
第20c例：2-胺基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸三級丁基酯
在置於不鏽鋼製成的反應器中之26.8克的碘化4-(4-(三級丁氧基羰基)-3-硝基苯基)-1-甲基吡啶(60.6毫莫耳)於200毫升的甲醇中之一溶液中，添加0.48克的氧化鉑(IV)(2.12毫莫耳)。將反應基質置於5巴的氫氣下達24小時。將催化劑濾除，及在減壓下濃縮濾液，而產生24.8克(98%)的白色晶體。
MS(m/z)：(M+1)291.1.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.18(1H,s,HI),7.60(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.54-6.40(3H,m,CH芳族),6.39(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),3.48-3.53(2H,m,CH),3.06(2H,t, CH),2.81(3H,s,CH),2.60-2.70(1H,m,CH),1.89-1.97(2H,m,CH),1.70-1.80(2H,m,CH),1.52(9H,s).
第20d例：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸三級丁基酯
在攪拌下，在15克的2-胺基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸三級丁基酯於200毫升的二氯甲烷中之一溶液中，依序添加7.18毫升的2,2,2-三氟乙酸(93毫莫耳)、4.11毫克的二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(44.5毫莫耳)及14.5克的三乙醯氧基硼氫化四甲基銨(53.8毫莫耳)。在室溫攪拌該反應基質2小時，然後加入1N蘇打溶液中。將有機相分離，在硫酸鎂上乾燥，然後加以乾燥濃縮。殘餘物總是含有碘化氫。因而將其溶於二氯甲烷中，及用100毫升的1H蘇打溶液清洗。將有機相傾析，在硫酸鎂上乾燥及加以乾燥濃縮，而產生14.6克的黃色固體物(定量產率)。
MS(m/z)：(M+1)375.2.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.69(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.63(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),6.65(1H,s,CH芳族),6.44(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),3.74-3.86(2H,m,CH),3.66-3.71(1H,m,CH),3.51(2H,t,CH),3.05-3.12(2H,m,CH),2.6-2.5(1H,m,CH),2.42(3H,s,CH),2.30-2.40(2H,m,CH),1.89-1.97(2H,m,CH),1.64-1.77(4H,m,CH),1.52(9H,s),1.33-1.45(2H,m,CH).
第20e例：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸三級丁基酯
在0℃及攪拌下，在11.4克的4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲酸三級丁基酯(30.4毫莫耳)於240毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加6.35毫升的三乙胺與5.50毫升的2,2,2-三氟乙酐(39.6毫莫耳)。在室溫攪拌該反應基質1小時，然後逐滴添加100毫升的水。將有機相傾析，在硫酸鎂上乾燥，及加以乾燥濃縮。將殘餘物加至乙醇/二乙醚的混合物中，而產生一固體物，在燒結盤上過濾而分離出12.06克的白色晶體。將濾液濃縮(4.5克)，然後藉由二氧化矽上的快速層析法(95：5至90：10的二氯甲烷/甲醇，20分鐘)純化。所獲得的產物在二乙醚中再結晶，而產生1.04克的附加白色晶體(總產率為74%)。
MS(m/z)：(M+1)471.1.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.45(1H,sl,NH+),7.96(1H,d,CH芳族，J=8Hz),7.51(1H,d,CH芳族，J=8Hz),7.31(1H,s,CH芳族),4.6-4.5(1H,m,CH),3.90-3.75(2H,m,CH),3.5-3.35(4H,m,CH),3.1-2.85(3H,m,CH),2.79(3H,s,CH3),2.1-1.95(3H,3,CH),1.9-1.75(2H,m,CH),1.55-1.40(11H,m),1.0-0.85(1H,m,CH).
第20例：4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸氫化三氟乙酸鹽
在攪拌下，在3.2克的4-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸三級丁基酯(5.47毫莫耳)(三氟乙酸鹽形式)於30毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加6.33毫升的2,2,2-三氟乙酸(82毫莫耳)。在室 溫攪拌該反應基質16小時，然後在減壓下蒸發。將殘餘物加至乙醇中，將所形成的白色固體物在燒結盤上過濾，而產生1.61克(53%)的白色晶體。
MS(m/z)：(M+1)415.1.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.39(1H,sl,COOH),9.46(1H,sl,COOH du TFA),7.99(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.49(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.30(1H,s,CH芳族),4.53(1H,m,CH),3.74-3.86(2H,m,CH),3.35-3.45(5H,m,CH),2.90-3.01(3H,m,CH),2.76(3H,s,CH),1.65-2.04(5H,m,CH),1.44-1.54(2H,m,CH).
第21例：1-(4-異硫代氰氧基苯基)-4-甲基哌
藉由修改EP1215208中所述之方法，而製備該化合物。
藉由該方法亦獲得下列化合物：
2-異硫代氰氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)苯基胺甲酸三級丁基酯。 第22例：2-異氰氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)苯基胺甲酸三級丁基酯
可由下列中間產物製備該化合物。
第22a例：5-(4-甲基哌 -1-基)-2-硝基苯基胺甲酸三級丁基酯 第22b例：2-胺基-5-(4-甲基哌 -1-基)苯基胺甲酸三級丁基酯 第22例：2-異氰氧基-5-(4-甲基哌 -1-基)苯基胺甲酸三級丁基酯 第23例：4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醛
第23a例：(4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)甲醇
在0℃，在201毫克(5.30毫莫耳)的LiAlH4於9毫升的四氫呋喃中之懸浮液中，添加溶於5毫升的四氫呋喃中之500毫克(1.060毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸。在0℃攪拌該反應混合物1小時，然後在室溫攪拌3小時。在0℃冷卻該反應混合物，然後依序逐滴添加200微升水、200微升的蘇打溶液(15重量%)及最後添加1毫升的水。在室溫攪拌該反應混合物2小時，然後加以過濾及用四氫呋喃沖洗。將濾液濃縮，而產生250毫克(產率為77%)之白色固體形式的(4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)甲醇。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)306.14.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：6.85(1H,d,CH芳族),6.20(1H,d,CH芳族),6.10(1H,d,CH芳族),4.95(1H,bs,OH),4.87(1H,d,NH),4.37(2H,d,CH2),3.83-3.86(2H,m,CH),3.56(1H,m,CH),3.46-3.56(3H,m,CH),3.45(1H,m,CH),3.05-3.07(4H,m,CH),2.41-2.44(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH3),1.89-1.92(2H,m,CH).
第23例：4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醛
在室溫，在(4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基)甲醇(100毫克，0.327毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)與二氯甲烷(9毫升)的混合物中之一溶液中，添加85毫克(0.982毫莫耳)的二氧化錳。將反應混合物置於超音波浴中5小時。將反應混合物過濾，將溶劑蒸發，及藉由層析法純化粗製產物，而產生50.0毫克(產率為50.3%)之白色固體形式的(4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醛。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)304.19.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：9.43(1H,d,CH),7.32(1H,d,CH芳族),6.36(1H,d,CH芳族),6.08(1H,d,CH芳族),3.94-3.99(2H,m,CH),3.77(1H,m,CH),3.61-3.63(2H,m,CH),3.42-3.45(4H,m,CH),2.57-2.60(4H,m,CH),2.36(3H,s,CH3),2.04-2.08(2H,m,CH),1.51-1.60(2H,m,CH).
第24例：2-(4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)乙酸
第24a例：2,2,2-三氯-1-(4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)乙醇
在室溫，在1.362克(6.67毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)苯甲醛於13.5毫升的二甲基甲醯胺中之一溶液中，添加1.0 毫升(10.00毫莫耳)的三氯乙酸及分次少量添加1.854克(10毫莫耳)的2,2,2-三氯乙酸鈉。在室溫攪拌該反應混合物3小時。將溶劑濃縮，及用乙酸乙酯萃取粗製的反應產物。使用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗有機相。將有機相合併，在硫酸鎂上乾燥，然後加以濃縮，而產生1.760克(產率為82%)之白色固體形式的2,2,2-三氯-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)乙醇。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)324.04
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：7.41(2H,d,CH芳族),7.02(1H,bs,OH),6.90(2H,d,CH芳族),5.08(1H,bs,CH),3.14-3.16(4H,m,CH),2.42-2.47(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH3).
第24例：2-(4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)乙酸
在位於28毫升的乙醇中之2.294克(7.35毫莫耳)的二苄基二硒中，迅速添加0.559克(14.77毫莫耳)的硼氫化鈉。在室溫攪拌該反應混合物1小時。然後添加2.266克(7毫莫耳)的2,2,2-三氯-1-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)乙醇與1.680克(42.0毫莫耳)的氫氧化鈉。在35℃攪拌該反應混合物24小時。將溶劑濃縮，及在添加pH值為5的水相之後，用乙酸乙酯萃取該粗製產物。將有機相合併，在硫酸鎂上乾燥，然後加以濃縮，而產生2-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)乙酸，其未經附加的純化作用即加以使用。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)235.294.
第25例：2-(4-(4-甲基哌 -1-基)-2-硝基苯基)乙酸
可由下列中間產物製備該化合物。
第25a例：2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯 第25b例：2-(4-(4-甲基哌 -1-基)-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯方法E1之實例： 第26例：N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺
在2.97克(5.61毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸於95毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加0.95毫升(11.21毫莫耳)的草醯氯與2滴的無水二甲基甲醯胺。在室溫攪拌該反應混合物2小時。將溶劑蒸發，將所形成的固體物溶於甲苯中，及將溶劑蒸發。重覆該操作三次，直至獲得一白色固體物為止。 在-20℃，將醯氯溶於35毫升的無水四氫呋喃中，然後將所形成的溶液添加至1.56克(5.61毫莫耳)的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺與3.71毫升(21.30毫莫耳)的N-乙基-N-異丙基丙-2-胺於30毫升的無水四氫呋喃中之一溶液中。在-20℃攪拌該反應混合物3小時，然後在室溫攪拌過夜。將所獲得的沉澱物過濾及用四氫呋喃與水沖洗，然後加以乾燥，而產生2克(53%)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫 代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)676.20.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.66(1H,bs,NH),11.08(1H,bs,NH),8.61(1H,s,CH芳族),8.46(1H,s,CH芳族),7.83(1H,d,CH芳族),7.05-7.10(2H,m,CH芳族),6.83-6.89(3H,m,CH芳族),4.39-4.44(1H,m,CH),3.83-3.85(1H,m,CH),3.69-3.72(1H,m,CH),3.59-3.62(1H,m,CH),3.30-3.32(4H,m,CH2),2.30-2.44(4H,m,CH2),2.27(3H,s,CH3),1.87-1.90(1H,m,CH),1.59-1.60(1H,m,CH),1.49-1.50(1H,m,CH),1.20-1.40(1H,m,CH).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
**1H NMR,dmso-d6，第26-4例：13,64(1H,sl,NH),11,26(1H,sl,NH),8,68(1H,d,CH芳族),8,58(1H,d,CH芳族),8,20(2H,d,CH芳族),7,64(2H,d,CH芳族),7,03(1H,m,CH芳族),6,78(2H,m,CH芳族),3,95(2H,m,CH2).第26-8例：13,59(1H,sl,NH),11,05(1H,sl,NH),8,68(1H,d,CH芳族),8,57(1H,d,CH芳族),7,19(2H,d,CH芳族),6,99-7,08(1H,m,CH芳族),6,88(2H,d,CH芳族),6,75-6,79(2H,m,CH芳族),3,61(2H,m,CH2),3,07-3,09(4H,m,CH),2,41-2,44(4H,m,CH),2,20(3H,s,CH3).第26-9例：13,17(1H,sl,NH),10,90(1H,sl,NH),8,55(1H,s,CH芳族),7,79(1H,d,CH芳族),7,07(1H,dd,CH芳族),6,90(1H,d,CH芳族),4,40-4,50(1H,m,CH),3,96(3H,s,CH3),3,82-3,89(1H,m,CH),3,74-3,80(1H,m,CH),3,34-3,41(2H,m,CH),3,28-3,33(4H,m,2*CH2),2,43-2,47(4H,m,2*CH2),2,23(3H,s,CH3),1,85-1,92(1H,m,CH),1,58-1,63(1H,m,CH),1,45-1,53(1H,m,CH),1,22-1,33(1H,m,CH).第26-10例：12,48(1H,sl,NH),10,72(1H,sl,NH),8,30(1H,s,CH芳族),7,77(1H,d,CH芳族),7,06(1H,dd,CH芳族),6,88(1H,d,CH芳族),6,40(2H,sl,NH2),4,40-4,50(1H,m,CH),3,82-3,89(1H,m,CH),3,74-3,80(1H,m,CH),3,34-3,41(2H,m,CH),3,28-3,33(4H,m,2*CH2),2,43-2,47(4H,m,2*CH2),2,23(3H,s,CH3),1,85-1,92(1H,m,CH),1,58-1,65(1H,m,CH),1,45-1,55(1H,m,CH),1,22-1,34(1H,m,CH).(ND：未測定).第26-14例：12.99(1H,sl,NH),10.25(1H,s,NH),7.96(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.90-7.80(1H,m,CH芳族), 7.23-7.16(3H,m,CH芳族),7.12-7.08(1H,m,CH芳族),6.96(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.87(1H,s,CH芳族),5.31(2H,s),4.49-4.42(1H,m),3.86-3.75(2H,m),3.45(1H,m),3.37(1H,m),3.35(4H,s),2.42(4H,s),2.22(3H,s),1.90-1.75(2H,m),1.53-1.49(1H,m),1.31-1.25(1H,m).第26-16例：13.00(1H,s,NH),10.27(1H,s,NH),7.95(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.89-7.84(1H,m,CH芳族),7.50-7.40(1H,m,CH芳族),7.35-7.20(2H,m,CH芳族),7.12-7.09(1H,m,CH芳族),6.94(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.87(1H,s,CH芳族),5.30(2H,s),4.52-4.43(1H,m),3.85-3.75(2H,m),3.46-3.43(1H,m),3.36(5H,s),2.45(4H,s),2.22(3H,s),1.92-1.82(2H,m),1.60-1.52(1H,m),1.33-1.26(1H,m).第26-20例：13.01(1H,s,NH),10.22(1H,s,NH),7.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.90-7.78(3H,m,CH芳族),7.68-7.64(1H,m,CH芳族),7.12-7.08(1H,m,CH芳族),6.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.85(1H,s,CH芳族),5.43(2H,s),4.45-4.40(1H,m),3.86-3.70(2H,m),3.46-3.42(1H,m),3.30-3.28(5H,m),2.46(4H,s),2.23(3H,s),1.90(1H,d,J=11.2Hz),1.77(1H,d,J=11.2Hz),1.58-1.50(1H,m),1.30-1.20(1H,m).
在特定情況下，該等反應的主要產物係對應於雙取代產物，而雙取代產物之特徵在於吡唑環的附加官能化作用。在該等情況下，將該產物分離，及如下列所說明，藉由鹼之處理而轉化為單取代產物。
第27例：N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
第27a例：N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-(4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺
在4.74克(8.95毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸於60毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加1.51毫升(17.90毫莫耳)的草醯氯與2滴的無水二甲基甲醯胺。在室溫攪拌該反應混合物2小時。將溶劑蒸發，將所形成的固體物溶於甲苯中，及將溶劑蒸發；重覆該操作三次，直至獲得一白色固體物為止。
在0℃，在溶於15毫升的吡啶中之1克(3.58毫莫耳)的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺中，分次少量添加醯氯。在25℃即室溫攪拌該反應混合物過夜。在蒸發除去溶劑之後，藉由矽膠層析法(依序以90：10二氯甲烷/甲醇及90：9：1與90：5：5的二氯甲烷/甲醇/銨作為洗提液)純化殘餘物，而產生N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-(4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯 胺基)苯甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)1074.64.
第27例：N-(5-(3，5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡 -3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在0.21克(0.19毫莫耳)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-(4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺於5毫升的甲醇中一溶液，添加0.27毫升(1.95毫莫耳)的三乙胺。在65℃加熱該反應基質4小時，然後在室溫過夜。在蒸發除去溶劑之後，用乙酸乙酯萃取該產物數次。將有機相合併，用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗，在硫酸鎂上乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(以95：4：1的二氯甲烷/甲醇/銨作為洗提液)純化殘餘物，而產生0.065克(57%)之黃色固體形式的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M-1)579.21.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.95(1H,bs,NH),10.25(1H,bs,NH),8.62(1H,s,CH芳族),8.27(1H,d,NH),7.80(1H,d,CH芳族),7.17-7.27(3H,m,CH芳族),6.27 (1H,d,CH芳族),6.12(1H,d,CH芳族),3.79-3.82(2H,m,CH),3.67(1H,m,CH),3.45-3.50(2H,m,CH),3.26-3.29(4H,m,CH),2.42-2.44(4H,m,CH),2.22(3H,s,CH3),1.90-1.93(2H,m,CH),1.31-1.36(2H,m,CH).
藉由相同方法獲得下列化合物：
在吡啶中進行的反應，通常使得可能改變產物的位置 異構物分布。下列實例之特徵即在於該類型的反應。
第27-A例：N-(5-(N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺
在0.697克(1.316毫莫耳)的4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲酸於20毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加0.224毫升(2.63毫莫耳)的草醯氯與2滴的無水二甲基甲醯胺。在室溫攪拌該反應混合物2小時。將溶劑蒸發，將所形成的固體物再溶於甲苯中，及將溶劑蒸發。重覆該操作三次，直至獲得一白色固體物為止。
將醯氯溶於5毫升的無水吡啶中，然後在0℃，將所形成的溶液添加至0.214克(0.658毫莫耳)的3-胺基-N-(3,5-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-磺醯胺於5毫升的吡啶中之一溶液中。在0℃攪拌該反應混合物3小時，然後在室溫攪拌過夜。將吡啶蒸發，及將粗製的反應產物再溶於甲苯中，然後加以乾燥濃縮。用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋該反應混合物，及用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及濃縮，粗製產物未經純化或特性分析即直接用於去保護反應中。
藉由相同方法獲得下列化合物：
方法E2之實例： 第28例：5-(3,5-二氟苯基硫代)-N-(4-(4-甲基哌 -1-基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在100毫克(0.35毫莫耳)的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺與81毫克(0.395毫莫耳)的4-(4-甲基哌 -1-基)苯甲醛於20毫升之二氯甲烷與四氫呋喃的1：1混合物中之一溶液中，添加41.5微升的三氟乙酸(0.539毫莫耳)及分次少量添加129毫克(0.611毫莫耳)的三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫攪拌該反應基質16小時。添加另一份之125微升的三氟乙酸與388毫克的三乙醯氧基硼氫化鈉，及再攪拌該反應基質24小時。然後將溶劑濃縮，用乙酸乙酯萃取該反應基質，及用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。將有機相合併，在硫酸鎂上乾燥，然後加以濃縮，而產生黃色油。在甲醇中研磨該油，導致分離出135毫克的黃色固體物。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)467.57.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.43(1H,bs,NH),8.49(1H,d,CH芳族),8.47(1H,d,CH芳族),7.25(2H,d,CH芳族),7.03-7.08(1H,m,CH芳族),6.89(2H,d,CH芳族),6.76-6.77(3H,m,NH and CH芳族),4.34(2H,d,CH),3.08(4H,m,CH),2.44(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH3).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
**1H NMR,DMSO-d6，第28-1例：12.43(1H,bs,NH),8.49(1H,d,CH芳族),8.47(1H,d,CH芳族),7.51(1H,d,CH芳族),7.45(1H,m,CH芳族),7.27(1H,m,CH芳族),7.03-7.08(1H,m,CH芳族),7.00(1H,t,NH),6.77-6.80(2H,m,CH芳族),4.63(2H,d,CH),3.19-3.21(4H,m,CH),2.42-2.45(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH3).
方法E3之實例 第29例：1-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)硫脲
在25℃，在溶於12毫升的無水二甲基乙醯胺中之0.540克(2.17毫莫耳)的3,5-二氟苯基硫代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺中，添加0.507克(2.17毫莫耳)的1-(4-異硫代氰氧基苯基)-4-甲基哌。在85℃攪拌該混合物15小時。藉由添加20毫升的水而處理該反應，然後以乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥有機相，加以過濾及濃縮。藉由二氧化矽層析法(以15：1的二氯甲烷/甲醇作為洗提液)純化該產物，而產生0.156克(產率為15%)之淡褐色固體形式的1-(1-三級丁基-5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)硫脲。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)512.08.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.69(1H,bs, NH),11.50(1H,bs,NH),11.19(1H,bs,NH),8.96(1H,d,CH芳族),8.66(1H,d,CH芳族),7.41(2H,d,CH芳族),7.10(1H,ddd,CH芳族),6.95(2H,d,CH芳族),6.89(2H,bd,CH芳族),3.13-3.16(4H,m,CH),2.45-2.47(4H,m,CH),2.23(3H,s,CH).
第29-A例：1-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌 -1-基)苯基)脲
在0℃，在溶於10毫升的無水二甲基乙醯胺中之0.200克(0.598毫莫耳)的1-三級丁基-5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺中，添加0.048克(1.19毫莫耳)的氫化鈉。攪拌該反應10分鐘。然後在0℃添加0.130克(0.598毫莫耳)的1-(4-異氰氧基苯基)-4-甲基哌。在室溫攪拌該混合物3小時。藉由在0。℃逐滴添加20毫升的水而處理該反應，然後以乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上乾燥有機相，加以過濾及濃縮。藉由二氧化矽層析法純化該產物，而產生0.150克(產率為45%)之淡褐色固體形式的1-(1-三級丁基-5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)脲。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)552.21.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：8.92(1H,bs,NH),8.58(1H,bs,NH),8.51(1H,bs,CH芳族),8.30(1H,bs,CH芳族),7.31(2H,d,CH芳族),7.05(1H,m,CH芳族),6.83-6.85 (2H,m,CH芳族),3.03-3.08(4H,m,CH),2.45-2.48(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH),1.76(9H,s,CH).
0.150克(0.272毫莫耳)的1-(1-三級丁基-5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)脲溶於20毫升的TFA(三氟乙酸)中之一溶液，係進行回流3小時。將溶劑蒸發，及用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋粗製的反應產物，及用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥有機相，加以過濾及濃縮。在甲醇中研磨所獲得的固體物，加以過濾及乾燥。獲得110毫克(82%)之米黃色固體形式的1-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3-(4-(4-甲基哌-1-基)苯基)脲。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)：496.06.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：10.85(1H,bs,NH),9.57(1H,bs,NH),8.57(1H,bs,CH芳族),8.30(1H,bs,CH芳族),7.39(2H,d,CH芳族),6.99(1H,m,CH芳族),6.89(2H,d,CH芳族),6.70(2H,bd,CH芳族),3.03-3.08(4H,m,CH),2.45-2.48(4H,m,CH),2.21(3H,s,CH).
方法F之實例 方法F1之實例：去保護作用 第30例：N-(5-(3，5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在2克(2.96毫莫耳)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)苯甲醯胺於65毫升的甲醇中之一溶液中，添加9.08毫升(65.1毫莫耳)的三乙胺。在65℃加熱該反應基質2小時，然後在室溫過夜。將所形成的沉澱物過濾，依序用戊烷、水及二乙醚沖洗，然後在真空中乾燥，而產生0.73克(43%)之白色固體形式的(N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)580.23.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.59(1H,bs,NH),10.56(1H,bs,NH),8.61(1H,s,CH芳族),8.50(1H,s,CH芳族),8.17(1H,d,NH),7.80(1H,d,CH芳族),7.07(1H,m,CH芳族),6.86(2H,m,CH芳族),6.23(1H,d,CH芳族),6.13(1H,d,CH芳族),3.79-3.82(2H,dt,CH),3.60(1H,m,CH),3.45-3.50(2H,m,CH),3.21-3.33(4H,m,CH),2.42-2.46(4H,m,CH),2.22(3H,s,CH3),1.91-1.94(2H,m,CH),1.35-1.38(2H,m,CH).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
**1H NMR,DMSO-d6，第30-3例：13.86(1H,bs,NH),10.70(1H,bs,NH),8.67(2H,bs,CH芳族),8.10(1H,d,NH),7.77(1H,d,CH芳族),7.22(1H,m,CH芳族),6.95(2H,d,CH芳族),6.26(1H,d,CH芳族),6.16(1H,bs,CH芳族),4.85(2H,bs,CH),3.82-3.86(2H,dt,CH),3.70(1H,m,CH),3.47-3.53(2H,m,CH),3.28-3.32(4H,m,CH),2.42-2.46(4H,m,CH),2.20(3H,s,CH3),1.94-1.98(2H,m,CH),1.34-1.41(2H,m,CH).第30-5例：13.25(1H,bs,NH),10.48(1H,bs,NH),8.42(1H,s,CH芳族),8.11(1H,d,NH),7.76(1H,d,CH芳族),7.00-7.10(1H,m,CH芳族),6.79-6.87(2H,m,CH芳族),6.23(1H,dd,CH芳族),6.12(1H,d,CH芳族),3.94(3H,s,CH3),3.75-3.83(2H,m,CH),3.63-3.71(1H,m,CH),3.42-3.52(2H,m,CH),3.22-3.32(4H,m,2*CH2),2.36-2.48(4H,m,2*CH2),2.22(3H,s,CH3),1.88-1.97(2H,m,CH),1.32-1.42(2H,m,CH).第30-6例：13.10(1H,bs,NH),10.38(1H,bs,NH),8.56(1H,s,CH芳族),8.12(1H,d,NH),7.75(1H,d,CH芳族),6.23(1H,dd,CH芳族),6.14(1H,d,CH芳族),3.97(3H,s,CH3),3.80-3.86(2H,m,CH),3.62-3.74(1H,m,CH),3.40-3.55(2H,m,CH),3.22-3.32(4H,m,2*CH2),2.36-2.48(4H,m,2*CH2),2.23(3H,s,CH3),1.90-1.99(2H,m,CH),1.32-1.45(2H,m,CH).第30-7例：12.43(1H,bs,NH),10.22(1H,bs,NH),8.32(1H,s,CH芳族),8.13(1H,d,NH),7.73(1H,d,CH芳族),6.37(2H,bs,NH2),6.22(1H,dd,CH芳族),6.13(1H,d,CH芳族),3.78-3.86(2H,m,CH),3.65-3.74(1H,m,CH),3.44-3.54(2H,m,CH), 3.22-3.32(4H,m,2*CH2),2.36-2.48(4H,m,2*CH2),2.23(3H,s,CH3),1.90-1.99(2H,m,CH),1.32-1.45(2H,m,CH).第30-8例：13.79(1H,bs,NH),10.91(1H,bs,NH),10.69(1H,bs,NH),8.83(1H,s,CH芳族),8.76(1H,s,CH芳族),8.18(1H,d,NH),7.80(1H,d,CH芳族),6.82-6.75(3H,m,CH芳族),6.26(1H,d,CH芳族),6.15(1H,d,CH芳族),3.87-3.82(2H,dt,CH),3.72(1H,m,CH),3.54-3.47(2H,m,CH),3.32-3.29(4H,m,CH),2.42-2.46(4H,m,CH),2.28(3H,s,CH3),1.97-1.95(2H,m,CH),1.43-1.36(2H,m,CH).第30-13例：12.99(1H,s,NH),9.92(1H,s,NH),8.38(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.92(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.84(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.32(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.07-7.00(3H,m,CH芳族),6.26(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.14(1H,s,CH芳族),4.21(2H,s),3.82-3.76(2H,m),3.69-3.63(1H,m),3.48(2H,t),3.28(4H,s),2.46(4H,s),2.25(3H,s),2.00-1.90(2H,m),1.37-1.26(2H,m).第30-14例：12.96(1H,sl,NH),9.84(1H,s,NH),8.34(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.96(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.25(1H,s,CH芳族),7.23(1H,s,CH芳族),7.17(1H,t,CH芳族),6.96(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.25(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),6.14(1H,s,CH芳族),5.35(2H,s),3.82-3.77(2H,m),3.67(1H,sl),3.46(2H,t),3.29(4H,s),2.50(4H,s),2.29(3H,s),1.93-1.88(2H,m),1.35-1.25(2H,m).第30-15例：13.01(1H,sl,NH),10.11(1H,sl,NH),7.99(1H,sl,NH),7.97(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz), 7.84(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.25-7,14(3H,m,CH芳族),6.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.67(1H,sl,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),5.35(2H,s,CH芳族),3.83-3.78(2H,m),3.68-3.63(1H,m),3.47(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.19(3H,s),2.00-1.87(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.34-1.28(2H,m).第30-16例：12.95(1H,sl,NH),9.85(1H,s,NH),8.33(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.95(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.48(1H,q,CH芳族),7.31-7.20(2H,m,CH芳族),6.93(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.25(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),5.35(2H,s),3.81-3.76(2H,m),3.68(1H,sl),3.47(2H,t),3.26(4H,s),2.44(4H,s),2.29(3H,s),1.94-1.88(2H,m),1.36-1.27(2H,m).第30-17例：13.06(1H,sl,NH),10.12(1H,sl,NH),7.93(1H,sl,NH),7.86(2H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.51-7.44(1H,m,CH芳族),7.30-7.20(2H,m,CH芳族),6.90(1H,sl,CH芳族),6.64(1H,sl,CH芳族),6.49(1H,sl,CH芳族),5.37(2H,s,CH芳族),3.83-3.76(2H,m),3.68-3.63(1H,m),3.46(2H,t),2.86(2H,d,J=10.4Hz),2.44-2.38(1H,m),2.19(3H,s),1.99-1.90(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.40-1.30(2H,m).第30-18例：12.94(1H,sl,NH),9.81(1H,s,NH),8.32(1H,d,CH芳族，J=7.7Hz),7.96(1H,d,CH芳族，J=9Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=9Hz),7.71(1H,d,NH),7.51(1H,d,CH芳族，J=8.6Hz),7.43(1H,dd,CH芳族，J=8.6Hz),6.97(1H,d,CH芳族，J=8.6Hz),6.24(1H,d,CH芳族，J=8.9Hz),6.13(1H,s,CH芳族), 5.39(2H,s),3.82-3.74(2H,m),3.72-3.62(1H,m),3.46(2H,t),3.28-3.22(4H,m),2.46-2.40(4H,m),2.22(3H,s),1.95-1.87(2H,m),1.37-1.26(2H,m).第30-19例：13.01(1H,sl,NH),10.09(1H,s,NH),7.97(2H,d,CH芳族，J=9Hz),7.83(1H,d,CH芳族，J=8.2Hz),7.71(1H,dd,NH),7.50(1H,d,CH芳族，J=7.4Hz),7.43(1H,dd,CH芳族，J=8.6Hz),6.98(1H,d,CH芳族，J=9Hz),6.67(1H,s,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.2Hz),5.38(2H,s),3.84-3.75(2H,m),3.72-3.62(1H,m),3.46(2H,t),2.86(2H,d),2.43(1H,m),2.19(3H,s),1.99-1.88(4H,m),1.74-1.64(4H,m),1.38-1.26(2H,m).第30-20例：12.97(1H,sl,NH),9.82(1H,s,NH),8.32(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.87(1H,s,CH芳族),7.80-7.76(2H,m,CH芳族),7.64(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.96(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.24(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.13(1H,s,CH芳族),5.47(2H,s),3.81-3.76(2H,m),3.66(1H,sl),3.46(2H,t),3.26(4H,s),2.43(4H,s),2.29(3H,s),1.93-1.88(2H,m),1.35-1.25(2H,m).第30-21例：13.03(1H,s,NH),10.08(1H,s,NH),8.00-7.95(2H,m,CH芳族),7.87-7.75(3H,m,CH芳族),7.63(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.67(1H,s,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),5.47(2H,s,CH芳族),3.83-3.76(2H,m),3.68-3.64(1H,m),3.47(2H,t),2.87(2H,d,J=10.4Hz),2.45-2.40(1H,m),2.20(3H,s),2.00-1.87(4H,m),1.74-1.65(4H,m),1.36-1.25(2H,m).第30-22例：12.93(1H,s,NH),9.86(1H,s,NH), 8.70(1H,s,CH芳族),8.51(1H,dd,CH芳族，J=5.2Hz),8.38(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.96-7.90(2H,m,CH芳族),7.84(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.73-7.33(1H,m,CH芳族),6.91(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.27(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.15(1H,s,CH芳族),5.35(2H,s),3.83-3.77(2H,m),3.70-3.64(1H,m),3.47(2H,t),3.59(4H,s),2.59(4H,s),2.34(3H,s),1.95-1.88(2H,m),1.40-1.28(2H,m).第30-23例：13.03(1H,s,NH),10.17(1H,s,NH),8.70(1H,s,CH芳族),8.52(1H,dd,CH芳族，J=4.8Hz),8.06(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.96(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.94-7.88(2H,m,CH芳族),7.37-7.34(1H,m,CH芳族),6.93(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.69(1H,s,CH芳族),6.52(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),5.36(2H,s,CH芳族),3.83-3.79(2H,m),3.68-3.64(1H,m),3.46(2H,t),3.25-3.15(2H,m),2.65-2.55(3H,m),2.54(3H,s),2.00-1.85(6H,m),1.41-1.28(2H,m).第30-24例：13.21(1H,s,NH),10.00(1H,s,NH),8.30(1H,d,NH,J=7.6Hz),8.00(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.79(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.33(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.26-7.16(3H,m,CH芳族),6.24(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.13(1H,s,CH芳族),4.06-3.99(2H,m),3.67(1H,sl),3.47(2H,t),3.28(4H,s),2.47(4H,s),2.25(3H,s),1.94-1.88(2H,m),1.37-1.26(2H,m).第30-25例：13.26(1H,s,NH),10.28(1H,s,NH),8.02(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.97(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.83(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.34(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.27-7.17(3H,m,CH芳族),6.68(1H,s,CH芳族), 6.51(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),3.85-3.78(2H,m),3.71-3.65(1H,m),3.47(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.48-2.40(1H,m),2.19(3H,s),1.98-1.88(4H,m),1.74-1.66(4H,m),1.36-1.27(2H,m).第30-26例：13.12(1H,s,NH),9.95(1H,s,NH),8.32(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.93(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.79(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.73(1H,t,CH芳族),7.52-7.40(2H,m,CH芳族),7.12(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.25(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.13(1H,s,CH芳族),3.83-3.77(2H,m),3.69(1H,sl),3.48(2H,t),3.28(4H,s),2.44(4H,s),2.27(3H,s),1.96-1.89(2H,m),1.37-1.27(2H,m).第30-27例：13.17(1H,s,NH),10.21(1H,s,NH),7.99-7.92(2H,m,CH芳族et NH),7.81(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.77-7.70(1H,m,CH芳族),7.51-7.40(2H,m,CH芳族),7.13(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),6.69(1H,s,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),3.85-3.78(2H,m),3.72-3.67(1H,m),3.48(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.47-2.40(1H,m),2.20(3H,s),1.96-1.87(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.38-1.28(2H,m).第30-28例：13.31(1H,sl,NH),9.95(1H,sl,NH),8.31(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.99(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),7.78(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.58-7.49(3H,m,CH芳族),7.31(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.24(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.10(1H,s,CH芳族),3.83-3.76(2H,m),3.70-3.60(1H,m),3.45(2H,t),3.21(4H,s),2.43(4H,s),2.22(3H,s),1.94-1.86(2H,m),1.38-1.28(2H,m).第30-29例：13.26(1H,s,NH),10.25(1H,s,NH),8.01(1H,d,CH芳族， J=8.8Hz),7.94(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.82(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.59-7.54(3H,m,CH芳族),7.32(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.67(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),3.84-3.78(2H,m),3.71-3.62(1H,m),3.47(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.41(1H,m),2.19(3H,s),1.96-1.90(4H,m),1.74-1.68(4H,m),1.34-1.27(2H,m).第30-30例：13.23(1H,s,NH),9.98(1H,s,NH),8.29(1H,d,NH,J=7.6Hz),8.01(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.79(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.62(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.52(1H,s,CH芳族),7.44(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),7.24(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.25(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),6.12(1H,s,CH芳族),3.82-3.75(2H,m),3.73-3.67(1H,m),3.47(2H,t),3.27(4H,s),2.43(4H,s),2.22(3H,s),1.95-1.87(2H,m),1.35-1.28(2H,m).第30-31例：13.28(1H,s,NH),10.25(1H,s,NH),8.02(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.95(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.61(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.56(1H,s,CH芳族),7.43(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),7.25(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.68(1H,s,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=7.2Hz),3.84-3.78(2H,m),3.69-3.61(1H,m),3.47(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.47-2.41(1H,m),2.20(3H,s),2.00-1.90(4H,m),1.76-1.69(4H,m),1.40-1.30(2H,m).第30-32例：13.16(1H,s,NH),9.95(1H,s,NH),8.33(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.93(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.89(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.79(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.70-7.63(2H,m,CH芳族),7.60 (1H,t,CH芳族),6.97(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.25(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),3.83-3.78(2H,m),3.68(1H,sl),3.48(2H,t),3.28(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.95-1.90(2H,m),1.38-1.28(2H,m).第30-33例：13.21(1H,s,NH),10.22(1H,s,NH),7.99(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.94(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.89(1H,d,CH芳族，J=7.2Hz),7.82(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.71-7.57(3H,m,CH芳族),6.98(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.69(1H,s,CH芳族),6.52(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),3.85-3.79(2H,m),3.72-3.62(1H,m),3.48(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.47-2.41(1H,m),2.19(3H,s),2.00-1.90(4H,m),1.76-1.69(4H,m),1.40-1.30(2H,m).第30-34例：13.07(1H,s,NH),10.11(1H,s,NH),8.32(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.90-7.85(2H,m,CH芳族),7.22(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.19(1H,s,CH芳族),7.17(1H,s,CH芳族),7.03(1H,t,CH芳族),6.30(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.19(1H,s,CH芳族),4.43(2H,s),4.02(2H,sl),3.80-3.74(2H,m),3.67(1H,sl),3.44(2H,t),3.10(4H,s),2.84(3H,s),1.89-1.84(2H,m),1.30-1.14(4H,m).第30-35例：13.08(1H,s,NH),10.28(1H,s,NH),7.96(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.88(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.86(1H,d,CH芳族，J=6.8Hz),7.22(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.18(1H,s,CH芳族),7.17(1H,s,CH芳族),7.02(1H,t,CH芳族),6.66(1H,s,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),4.43(2H,s),3.80-3.74(2H,m),3.64(1H,sl),3.44(2H,t),2.89-2.84(2H,m),2.43(1H,sl),2.20(3H, s),1.98-1.95(2H,m),1.89-1.84(2H,m),1.72-1.69(4H,m),1.29-1.20(2H,m).第30-36例：13.10(1H,sl,NH),10.11(1H,s,NH),9.73(1H,sl,COOH),8.34(1H,sl,NH),7.92-7.86(2H,m,CH芳族),7.47-7.40(1H,m,CH芳族),7.23(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.20-7.13(1H,m,CH芳族),7.11-7.05(1H,m,CH芳族),6.31(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),6.20(1H,s,CH芳族),4.41(2H,s),4.04(2H,d,J=8.8Hz),3.81-3.75(2H,m),3.70-3.66(1H,m),3.51(2H,d,J=11.2Hz),3.44(2H,t),3.16-2.97(4H,m),2.87(3H,s),1.91-1.84(2H,m),1.34-1.22(2H,m).第30-37例：13.09(1H,s,NH),10.29(1H,s,NH),7.97(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.90-7.86(2H,m,CH芳族),7.47-7.41(1H,m,CH芳族),7.23(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.19-7.13(1H,m,CH芳族),7.11-7.05(1H,m,CH芳族),6.67(1H,s,CH芳族),6.52(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.41(2H,s),3.79-3.74(2H,m),3.66-3.62(1H,m),3.44(2H,t),2.86(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.19(3H,s),2.00-1.85(4H,m),1.74-1.65(4H,m),1.33-1.23(2H,m).第30-38例：13.02(1H,s,NH),10.04(1H,s,NH),8.28(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.88-7.84(2H,m,CH芳族),7.74(1H,s,CH芳族),7.43(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.29(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),7.22(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.25(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),6.12(1H,s,CH芳族),4.50(2H,s),3.78-3.74(2H,m),3.66-3.62(1H,m),3.44(2H,t),3.26(4H,s),2.43(4H,s),2.22(3H,s),1.91-1.84(2H,m),1.35-1.23(2H,m).第30-39例：13.09(1H,s,NH),10.32(1H,s,NH), 8.28(1H,d,NH,J=8.0Hz),7.90(2H,D,CH芳族),7.74(1H,s,CH芳族),7.43(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.29(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),7.25(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.67(1H,s,CH芳族),6.54(1H,dd,CH芳族，J=8,4Hz),4.51(2H,s),3.79-3.76(2H,m),3.70-3.64(1H,m),3.44(2H,t),2.95-2.92(2H,m),2,52-2,51(1H,m),2.27(3H,s),2.13-2,01(2H,m),1,90-1,87(2H,m)1.77-1.69(4H,m),1.32-1.24(2H,m).第30-40例：12.77(1H,s,NH),9.86(1H,s,NH),9.60(1H,s,NH),8.40(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.86(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.83(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.56(2H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.93(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.55(1H,t,CH芳族),6.23(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),6.13(1H,s,CH芳族),3.82-3.75(2H,m),3.69-3.61(1H,m),3.46(2H,t),3.27(4H,s),2.44(4H,s),2.29(3H,s),1.96-1.88(2H,m),1.38-1.26(2H,m).第30-41例：12.85(1H,sl,NH),10.13(1H,s,NH),9.62(1H,s,NH),8.03(1H,d,NH,J=7.2Hz),7.90-7.84(2H,m,CH芳族),7.57(2H,dd,CH芳族，J=10.4Hz),6.95(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.68(1H,s,CH芳族),6.60-6.50(2H,m,CH芳族),3.83-3.78(2H,m),3.68-3.63(1H,m),3.46(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.20(3H,s),2.00-1.92(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.37-1.27(2H,m).第30-42例：12.77(1H,s,NH),9.87(1H,s,NH),9.02(1H,s,NH),8.80-8.72(1H,m,CH芳族),8.41(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.86(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.83(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.28(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz), 7.22-7.15(1H,m,CH芳族),6.63-6.57(1H,m,CH芳族),6.23(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.13(1H,s,CH芳族),3.83-3.75(2H,m),3.70-3.64(1H,m),3.46(2H,t),3.27(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.95-1.88(2H,m),1.39-1.26(2H,m).第30-43例：12.84(1H,s,NH),10.13(1H,s,NH),9.05(1H,sl,NH),8.81-8.74(1H,m,CH芳族),8.05(1H,d,NH,J=7.2Hz),7.89-7.84(2H,m,CH芳族),7.30(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.23-7.15(1H,m,CH芳族),6.67(1H,s,CH芳族),6.64-6.58(1H,m,CH芳族),6.51(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),3.83-3.76(2H,m),3.68-3.64(1H,m),3.47(2H,t),2.89(2H,d,J=10.8Hz),2.45-2.40(1H,m),2.21(3H,s),2.01-1.91(4H,m),1.74-1.66(4H,m),1.38-1.27(2H,m).第30-44例：12.80(1H,s,NH),10.16(1H,s,NH),8.89(1H,s,CH芳族),8.52(1H,s,NH),8.34(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.89(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.41(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.35(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.89(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),6.21(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.11(1H,s,CH芳族),3.83-3.75(2H,m),3.66-3.60(1H,m),3.46(2H,t),3.25(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.95-1.87(2H,m),1.37-1.26(2H,m).第30-45例：12.86(1H,s,NH),10.10(1H,s,NH),8.91(1H,s,CH芳族),8.54(1H,s,NH),8.00(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.90(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.85(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.41(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.37(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.88(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),6.64(1H,s,CH芳族),6.48(1H,d, CH芳族，J=8.4Hz),3.83-3.77(2H,m),3.67-3.60(1H,m),3.47(2H,t),2.88(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.38(1H,m),2.21(3H,s),2.00-1.87(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.37-1.26(2H,m).第30-46例：13.74(1H,sl,NH),10.14(1H,s,NH),8.62(1H,s,CH芳族),8.33(1H,d,NH),7.81(1H,d,CH芳族，J=8,7Hz),7.12-7.03(3H,m,CH芳族),6.26(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.13(1H,s,CH芳族),4.31(2H,s),4.14-4.07(4H,m),3.68(1H,sl),3.28(4H,s),2.43(4H,s),2.23(3H,s),1.92(2H,d,J=12.4Hz),1.38-1.26(2H,m).第30-47例：13.80(1H,sl,NH),10.41(1H,s,NH),8.64(1H,s,CH芳族),8.02(1H,d,NH),7.85(1H,d,CH芳族，J=8.1Hz),7.12-7.03(3H,m,CH芳族),6.69(1H,s,CH芳族),6.52(1H,d,CH芳族，J=8.1Hz),4.30(2H,s),3.81(2H,d,J=11.1Hz),3.68(1H,sl),3.48(2H,t),2.87(2H,d,J=10.5Hz),2.47-2.39(1H,sl),2.19(3H,s),2-1.88(4H,m),1.76-1.66(4H,m),1.39-1.27(2H,m).第30-48例：13.99(1H,sl,NH),10.17(1H,s,NH),8.34(1H,s,CH芳族),8.29(1H,dl,NH),7.78(1H,d,CH芳族，J=8.9Hz),7.54-7.41(3H,m,CH芳族),6.07(1H,d,CH芳族，J=8.9Hz),5.87(1H,s,CH芳族),3.82(2H,dl),3.62(1H,sl),3.51-3.37(4H,m),2.97(3H,s),2.28-2.19(2H,m),2.15(6H,s),2-1.90(2H,m),1.71-1.61(2H,m),1.42-1.28(2H,m).第30-49例：14.06(1H,sl,NH),10.56(1H,s,NH),8.85(1H,s,CH芳族),7.97(1H,sl,NH),7.85(1H,d,CH芳族，J=8.1Hz),7.50-7.40(3H,m,CH芳族),6.71(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=8.1Hz),3.83-3.76(2H,m),3.70(1H,sl), 3.48(2H,t),2.88(2H,d,J=10.6Hz),2.48-2.40(1H,m),2.20(3H,s),2.01-1.89(4H,m),1.76-1.66(4H,m),1.40-1.28(2H,m).第30-50例：13.94(1H,sl,NH),10.11(1H,sl,NH),8.59(1H,s,CH芳族),8.30(1H,sl,NH),7.76(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.27-7.13(3H,m,CH芳族),6.04(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),5.85(1H,s,CH芳族),3.87-3.76(2H,m),3.66-3.55(1H,m),3.49-3.26(4H,m),2.96(3H,s),2.22(2H,t),2.14(6H,s),1.97-1.89(2H,m),1.69-1.60(2H,q),1.40-1.28(2H,m).第30-51例：13.95(1H,sl,NH),10.17(1H,sl,NH),8.54(1H,s,CH芳族),8.28(1H,sl,NH),7.78(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.59(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.42-7.38(2H,m,CH芳族),6.23(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),6.11(1H,s,CH芳族),3.82-3.77(2H,m),3.66(1H,sl),3.46(2H,t),3.26(4H,s),2.43(4H,s),2.22(3H,s),1.92-1.88(2H,m),1.34-1.24(2H,m).第30-52例：13.97(1H,sl,NH),10.20(1H,s,NH),8.38(1H,s,CH芳族),8.27(1H,d,NH),7.88(1H,d,CH芳族，J=7.2Hz),7.78(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.66-7.55(3H,m,CH芳族),6.26(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),6.13(1H,s,CH芳族),3.85-3.76(2H,m),3.75-3.63(1H,m),3.48(2H,t),3.37-3.26(4H,m),2.61-2.52(4H,m),2.32(3H,sl),1.96-1.88(2H,m),1.39-1.26(2H,m).第30-53例：13.64(1H,s,NH),10.20(1H,s,NH),8.30(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.23(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),8.19(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.81(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.75-7.65(3H,m,CH芳族),6.28(1H,dd,CH芳族， J=8.8Hz),6.14(1H,s,CH芳族),3.83-3.77(2H,m),3.70-3.64(1H,m),3.48(2H,t),3.29(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.95-1.89(2H,m),1.38-1.26(2H,m).第30-54例：13.64(1H,sl,NH),10.48(1H,sl,NH),8.32(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.19(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.91(1H,sl,NH),7.85(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.77-7.65(3H,m,CH芳族),6.71(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),3.86-3.80(2H,m),3.71-3.64(1H,m),3.48(2H,t),2.89(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.21(3H,s),2.00-1.90(4H,m),1.75-1.65(4H,m),1.38-1.27(2H,m).第30-55例：13.64(1H,s,NH),10.16(1H,s,NH),8.29(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.24(1H,d,NH,J=7.6Hz),8.17(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.09(1H,t,CH芳族),7.88-7.85(1H,m,CH芳族),7.81(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.67(1H,q,CH芳族),6.28(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.14(1H,s,CH芳族),3.83-3.75(2H,m),3.72-3.67(1H,m),3.48(2H,t),3.29(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.96-1.89(2H,m),1.35-1.28(2H,m).第30-56例：13.67(1H,s,NH),10.43(1H,s,NH),8.31(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.18(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.13-8.05(1H,m,CH芳族),7.92(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.90-7.82(2H,m,CH芳族),7.66(1H,q,CH芳族),6.71(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),3.85-3.80(2H,m),3.73-3.65(1H,m),3.49(2H,t),2.89(2H,d,J=11.2Hz),2.48-2.42(1H,m),2.21(3H,s),1.99-1.90(4H,m),1.76-1.68(4H,m),1.37-1.27(2H,m).第30-57例：13.66 (1H,s,NH),10.17(1H,s,NH),8.30(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.24-8.16(2H,m,CH芳族et NH),8.03-7.97(3H,m,CH芳族),7.81(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.28(1H,d,CH芳族，J=7.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),3.83-3.77(2H,m),3.71-3.67(1H,m),3.48(2H,t),3.29(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.96-1.89(2H,m),1.34-1.28(2H,m).第30-58例：13.71(1H,s,NH),10.45(1H,s,NH),8.32(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),8.22(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.02-7.96(3H,m,CH芳族),7.86-7.81(1H,m,NH),7.83(1H,d,Charom),6.71(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),3.85-3.78(2H,m),3.72-3.65(1H,m),3.48(2H,t),2.88(2H,d,J=11.2Hz),2.48-2.44(1H,m),2.21(3H,s),1.97-1.87(4H,m),1.76-1.70(4H,m),1.36-1.28(2H,m).第30-59例：13.69(1H,s,NH),10.04(1H,s,NH),8.34(1H,d,NH,J=8.8Hz),8.26-8.16(3H,m,CH芳族),7.81(1H,dd,CH芳族，J=8.4Hz),7.74(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.66(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),6.24(1H,dd,CH芳族，J=9.2Hz),6.10(1H,s,CH芳族),3.82-3.76(2H,m),3.68-3.62(1H,m),3.48(2H,t),3.27(4H,s),2.43(4H,s),2.22(3H,s),1.93-1.86(2H,m),1.31-1.21(2H,m).第30-60例：13.74(1H,s,NH),10.31(1H,s,NH),8.35(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.25(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.21(1H,s,CH芳族),7.85(1H,d,NH,J=7.2Hz),7.81(1H,dd,CH芳族，J=8.8Hz),7.76(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.66(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),6.67(1H,s,CH芳族),6.50(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),3.85-3.78(2H,m), 3.68-3.62(1H,m),3.48(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.46-2.40(1H,m),2.20(3H,s),1.97-1.87(4H,m),1.75-1.67(4H,m),1.32-1.24(2H,m).第30-61例：13.61(1H,s,NH),10.32(1H,s,NH),8.71(1H,d,NH,J=8.0Hz),8.21(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.87(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.80(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.17(1H,t,CH芳族),7.05-7.02(2H,m,CH芳族),6.29(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),4.93(2H,s),3.74-3.68(3H,m),3.43(2H,t),3.29(4H,s),2.44(4H,s),2.28(3H,s),1.90-1.84(2H,m),1.28-1.20(2H,m).第30-62例：13.67(1H,sl,NH),10.59(1H,s,NH),8.23(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.10(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.92(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.82(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.17(1H,t,CH芳族),7.05-7.02(2H,m,CH芳族),6.71(1H,s,CH芳族),6.56(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.94(2H,s),3.77-3.70(3H,m),3.43(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.20(3H,s),1.98-1.91(2H,m),1.89-1.95(2H,m),1.75-1.67(4H,m),1.30-1.20(2H,m).第30-63例：13.63(1H,sl,NH),10.28(1H,s,NH),8.37(1H,d,NH,J=8.0Hz),8.24(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.88-7.82(2H,m,CH芳族),7.24-7.17(3H,m,CH芳族),6.29(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),4.87(2H,s),3.75-3.70(3H,m),3.43(2H,t),3.28(4H,s),2.45(4H,s),2.23(3H,s),1.90-1.85(2H,m),1.32-1.20(2H,m).第30-64例：13.69(1H,sl,NH),10.55(1H,s,NH),8.26(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.05(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.90(1H,d,CH芳族， J=8.4Hz),7.86(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.24-7.15(3H,m,CH芳族),6.70(1H,s,CH芳族),6.56(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.88(2H,s),3.80-3.65(3H,m),3.43(2H,t),2.87(2H,d,J=11.2Hz),2.46-2.40(1H,m),2.20(3H,s),2.00-1.86(4H,m),1.75-1.67(4H,m),1.29-1.23(2H,m).第30-65例：13.49(1H,sl,NH),10.45(1H,s,NH),9.31(1H,sl,COOH),8.21(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.06(1H,sl,NH),7.92(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.57(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.17-7.11(2H,m,CH芳族),6.96-6.91(1H,m,CH芳族),6.67(1H,s,CH芳族),6.53(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.51(1H,d,J=13.2Hz),4.20(1H,d,J=13.2Hz),3.81-3.76(2H,m),3.71-3.62(1H,m),3.56-3.41(4H,m),3.08(2H,t),2.83(3H,s),2.45-2.40(1H,m),2.07-2.00(2H,m),1.95-1.86(4H,m),1.41-1.29(2H,m).第30-66例：13.62(1H,sl,NH),10.22(1H,sl,NH),8.36(1H,d,NH,J=7.6Hz),8.23(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.85(1H,d,CH芳族，J=9.2Hz),7.80(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.48(1H,s,CH芳族),7.45-7.37(2H,m,CH芳族),6.29(1H,d,CH芳族，J=7.2Hz),6.14(1H,s,CH芳族),4.97(2H,s),3.76-3.70(3H,m),3.44(2H,t),3.28(4H,s),2.44(4H,s),2.23(3H,s),1.91-1.86(2H,m),1.30-1.24(2H,m).第30-67例：13.67(1H,sl,NH),10.49(1H,s,NH),8.25(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.02(1H,d,NH,J=7.2Hz),7.89(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),7.82(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.49(1H,t,CH芳族),7.45-7.35(2H,m,CH芳族),6.70(1H,s,CH芳族),6.56(1H,d,CH芳族，J=8.0Hz),4.97(2H, s),3.78-3.64(3H,m),3.44(2H,t),2.88(2H,d,J=11.2Hz),2.45-2.40(1H,m),2.20(3H,s),1.98-1.86(4H,m),1.76-1.66(4H,m),1.32-1.22(2H,m).第30-68例：13.46(1H,s,NH),10.36(1H,s,NH),8.21(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),8.00(1H,d,NH,J=7.6Hz),7.86(1H,d,CH芳族，J=8.4Hz),7.59(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.43-7.33(2H,m,CH芳族),7.28(1H,s,CH芳族),6.69(1H,s,CH芳族),6.54(1H,d,CH芳族，J=7.6Hz),4.58(1H,d,J=12.8Hz),4.30(1H,d,J=12.8Hz),3.78-3.75(2H,m),3.70-3.65(1H,m),3.46(2H,t),2.92-2.88(2H,m),2.45-2.40(1H,m),2.24(3H,s),2.05-1.95(2H,m),1.93-1.89(2H,m),1.77-1.70(4H,m),1.34-1.24(2H,m).第(ND例：未測定).
第30-A例：(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在238毫克(0.314毫莫耳)的(S)-N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺基)-4-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-基)苯甲醯胺於6毫升的甲醇中之一溶液中，添加876微升(20當量)的三乙胺。在65℃攪拌該反應基質4小時。回復至室溫後，添加8毫升的正丁醇與260毫克(6當量)的碳酸鉀。在80℃攪拌該反應基質24小時。回復至室溫後，將溶劑蒸發， 添加水及用二氯甲烷萃取產物。用飽和的氯化鈉溶液清洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，加以過濾及蒸發。藉由矽膠層析法(以8：2的二氯甲烷/甲醇作為洗提液)純化殘餘物，而產生87毫克(產率為49%)之褐色粉末形式的(S)-4-(3-胺基吡咯啶-1-基)-N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)566.24.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：10.46(1H,bs,NH),8.60(1H,s,CH芳族),8.50(1H,s,CH芳族),8.26(1H,d,NH),7.78(1H,d,CH芳族),7.08(1H,t,CH芳族),6.86(2H,d,CH芳族),5.86(1H,dd,CH芳族),5.71(1H,d,CH芳族),3.80-3.88(2H,m,CH),3.63-3.70(2H,m,CH),3.40-3.55(5H,m,CH),3.01-3.08(1H,m,CH),2.08-2.13(1H,m,CH),1.92-1.99(2H,m,CH3),1.76-1.82(1H,m,CH),1.30-1.41(2H,m,CH哌喃酮).
方法F之實例2：還原作用 第31例：N-(5-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在100毫克(0.175毫莫耳)的N-(5-((3,5-二氟苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺於10毫升的四氫呋喃與5毫 升的甲醇之混合物中之溶液中，添加10毫克的10%鈀/碳，然後將反應基質置於氫氣環境中。在室溫攪拌該反應混合物12小時，然後在矽藻土上過濾及加以濃縮。分離出62毫克(產率為60%)之白色固體形式的N-(5-(3,5-二氟苯乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)576.23.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.14(1H,bs,NH),10.32(1H,bs,NH),8.40(1H,d,CH芳族),8.22(1H,d,NH),7.96(1H,d,CH芳族),7.80(1H,d,CH芳族),7.03-6.98(3H,m,CH芳族),6.23(1H,d,CH芳族),6.16(1H,bs,CH芳族),3.84-3.81(2H,dt,CH),3.70(1H,m,CH),3.52-3.46(2H,m,CH),3.04-2.93(4H,m,CH),2.59-2.69(4H,m,CH),2.42-2.46(4H,m,CH),2.38(3H,s,CH3),1.96-1.93(2H,m,CH),1.40-1.33(2H,m,CH).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
**1H NMR,dmso-d6，第31-1例：13.68(1H,sl,NH),10.11(1H,s,NH),8.52(1H,s,CH芳族),8.35(1H,dl,NH),7.82(1H,d,CH芳族，J=9Hz),7.05-6.97(3H,m,CH芳族),6.27(1H,dd,CH芳族),6.14(1H,s,CH芳族),3.83-3.76(2H,m),3.74-3.64(1H,m),3.47(2H,t),3.32-3.20(6H,m),3.07(2H,dd),2.44(4H,dd),2.23(3H,s),1.91(2H,d),1.38-1.27(2H,m).
第32例：5-(3,5-二氟苯基硫代)-N-(4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在氬氣下及在0℃，在19.64毫克(0.518毫莫耳)的LiAlH4於3毫升的無水四氫呋喃中之一溶液中，分次少量添加100毫克(0.173毫莫耳)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。在90℃加熱該反應混合物15小時。然後添加另一份之20毫克LiAlH4，及在90℃加熱該反應基質5小時。然後在反應混合物中依序添加45微升之0℃的水、45微升的氫氧化鈉(15重量%)及最後120微升的水。在25℃攪拌該反應混合物1小時，然後在代卡利特(Dicalite)上過濾。在蒸發除去溶劑之後，藉由層析法純化粗製產物。獲得16.80毫克(17%)之黃色固體形式的5-(3,5-二氟苯基硫代)-N-(4- (4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)566.68.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.57(1H,bs,NH),8.45(2H,d,CH芳族),6.97-7.06(2H,m,CH芳族),6.73-6.75(2H,m,CH芳族),6.65(1H,t,NH),6.13-6.19(2H,m,CH芳族),4.98(1H,d,NH),4.30(2H,m,CH2),3.73-3.77(2H,m,CH),3.60(1H,m,CH),3.45-3.50(2H,m,CH),3.04(4H,m,CH),2.42(4H,m,CH),2.18(3H,s,CH3),1.80-1.83(2H,m,CH),1.27-1.32(2H,m,CH).
依據相同方法，獲得下列衍生物：
第33例：2-(4-胺基苯基)-N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙醯胺
在0.24克(0.544毫莫耳)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-2-(4-硝基苯基)乙醯胺於10毫升之乙醇/水的2：1混合物中之一溶液中，添加152毫克(2.72毫 莫耳)的鐵與70毫克(1.3毫莫耳)的氯化銨於100微升的水中之一溶液。在該混合物中添加數滴乙酸，及在60℃加熱4小時。將溶劑冷卻與濃縮之後，用乙酸乙酯萃取粗製的反應產物，及用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。將有機相合併，在硫酸鎂上乾燥，然後加以濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/甲醇)純化粗製產物，而產生11毫克(4%)之褐色固體形式的2-(4-胺基苯基)-N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)乙醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)412.09.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：13.60(1H,bs,NH),10.96(1H,bs,NH),8.68(1H,d,CH芳族),8.55(1H,d,CH芳族),7.06(1H,m,CH芳族),6.98(2H,d,CH芳族),6.79(2H,m,CH芳族),6.50(2H,m,CH芳族),4.92(2H,s,NH),3.51(2H,m,CH2).
方法F3之實例：硫化物氧化作用 第34例：5-(3,5-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
在0℃，在300毫克(1.078毫莫耳)的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺於10毫升之四氫呋喃與甲醇的1：1混合物中之一溶液中，添加663毫克(1.078毫莫耳)的單過硫酸氫鉀於1.1毫升的水中之一溶液。在室溫攪拌該反應混合物16小時。然後添加另一份663毫克的0℃單過硫 酸氫鉀，及在室溫攪拌該反應基質24小時。將溶劑蒸發，及用碳酸氫鈉溶液稀釋該反應基質，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上乾燥，然後加以濃縮，而產生340毫克(81%)之黃色固體形式的5-(3,5-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)311.03.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.72(1H,bs,NH),8.92(1H,d,CH芳族),8.84(1H,d,CH芳族),7.89-8.01(1H,d,CH芳族),7.62-7.80(2H,m,CH芳族),6.06(2H,bs,NH).
藉由該方法亦獲得下列化合物：
**1H NMR,DMSO-d6，第33-2例：12.64(1H,bs,NH),8.56(1H,d,CH芳族),8.49(1H,d,CH芳族),7.24(1H,ddd,CH芳族),6.94(2H,bd,CH芳族),6.03(2H,bs,NH),4.80(2H,s,CH).(ND：未測定).
任擇地，可在氧化反應之前進行一保護步驟，接著進行一去保護步驟，其可促成製備對應的碸或亞碸。
第34-A例：5-(3,5-二氟苯基亞磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡 -3-胺
在氬氣下，在500毫克(1.790毫莫耳)的5-(3,5-二氟苯基硫代)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺於10毫升的四氫呋喃中之一溶液中，添加0.55毫升的三乙胺與22毫克的4-二甲基胺基吡啶。在0℃攪拌該溶液，添加0.915毫升的重碳酸二(三級丁基)酯及攪拌該反應基質過夜。在該反應基質中添加一含水分液，然後用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥有機相及在真空中濃縮，而產生粗製產物，其未經進一步純化即用於氧化步驟中。
在0℃，將所獲得的粗製產物溶於10毫升之四氫呋喃與甲醇的1：1混合物中，然後添加1.103克(1.794毫莫耳)的單過硫酸氫鉀於2毫升的水中之一溶液。在室溫攪拌該反應基質16小時。然後添加另一份550毫克的單過硫酸氫鉀，及在室溫攪拌該反應基質5小時。將溶劑蒸發，用碳酸氫鈉溶液稀釋該反應基質，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上乾燥及濃縮，而形成對應的碸與亞碸之混合物，其等未經進一步純化即用於去保護步驟中。
在0℃，在600毫克之先前所獲得的混合物於6毫升的二氯甲烷中之一溶液中，添加位於4毫升的無水THF中之0.373毫升TFA。在室溫攪拌該混合物1小時，及添加另一份之位於4毫升THF中的4當量TFA。攪拌1小時之後，重複該項操作，及攪拌該反應基質總共3小時45分鐘。將溶劑蒸發，及用碳酸鉀溶液稀釋該反應基質，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上乾燥及濃縮，而產生5-(3,5-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺與5-(3,5-二氟苯基亞磺醯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡-3-胺之1：1混合物。該混合物未經進一步純化即用於下列步驟。
藉由該方法亦獲得下列化合物：
**1H NMR,DMSO-d6，第34A-1例：12.31(1H,sl,NH),8.08-8.18(1H,m,CH芳族),8.05(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.97(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.87-7.93(1H,m,CH芳族),7.64-7.76(1H,m,CH芳族),5.81(2H,sl,NH2).第34A-2例：12.32(1H,sl,NH),7.94-8.11(5H,m,CH芳族),5.85(2H,sl,NH2).第34A-3例：12.34(1H,sl,NH),8.27(1H,s,CH芳族),8.12(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),8.01(1H,d,CH芳族，J=11.6Hz),7.82-7.89(1H,m,CH芳族),7.67(1H,d,CH芳族，J=11.2Hz),5.70(2H,sl,NH2).第34A-4例：12.28(1H,sl,NH),7.89(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.68(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.21(1H,m,CH芳族),6.91-6.97(2H,m,CH芳族),5.87(2H,s,NH2),4.94(2H,s,CH).第34A-5例：12.28(1H,sl,NH),7.89(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.68(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.20-7.25(2H,m,CH芳族),7.10-7.15(1H,m,CH芳族),5.84(2H,s,NH2),4.87(2H,s,CH).第34A-6例：12.04(1H,s,NH),7.87(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.40(1H,d,CH芳族， J=8.8Hz),7.10-7.25(2H,m,CH芳族),6.90-6.97(1H,m,CH芳族),5.61(2H,s,NH2),4.47(1H,d,CH,J=13.2Hz),4.18(1H,d,CH,J=13.2Hz).第34A-7例：12.28(1H,s,NH),7.89(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.64(1H,d,CH芳族，J=8.8Hz),7.40-7.50(3H,m,CH芳族),5.81(2H,s,NH2),4.96(2H,s,CH).
方法F4之實例：去甲基作用 第35例：N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-6-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌 -1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺
在0℃，在90毫克(0.148毫莫耳)的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺(第18例)於4毫升的1,2-二氯乙烷中之一溶液中，添加443微升(3當量)之位於二氯甲烷中的1M三溴化硼溶液。在60℃攪拌該反應基質3小時，然後在添加甲醇之前，置於冰浴中冷卻。將溶劑蒸發，及將殘餘物再溶於甲醇與乙酸乙酯的混合物中。將所形成的固體物過濾，再溶於3毫升的四氫呋喃中，及添加至1N蘇打溶液中。在室溫攪拌該反應基質18小時。將溶液的pH值調整至8-9，及用乙酸乙酯萃取水相。在硫酸鎂上乾燥該有機相，及在矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇作為洗提液)上 純化粗製產物，而產生21毫克(24%)之黃色粉末形式的N-(5-(3,5-二氟苯基硫代)-6-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4-(4-甲基哌-1-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯甲醯胺。
LCMS(EI,m/z)：(M+1)596.13.
1H NMR：δH ppm(400MHz,DMSO)：12.96(1H，寬廣平坦型單峰),12.02(1H，寬廣平坦型單峰),10.64(1H,bs,NH),8.46(1H,bs),8.09(1H,bs),7.72(1H,d,CH芳族),6.97-7.10(1H,m,CH芳族),6.60-6.74(2H,m,CH芳族),6.28(1H,dd,CH芳族),6.13(1H,d,CH芳族),3.80-3.90(2H,m,CH哌喃酮),3.65-3.77(1H,m,CH哌喃酮),3.50(2H,t,CH哌喃酮),3.25-3.32(4H,m,2*CH2),2.37-2.45(4H,m,2*CH2),2.22(3H,s,CH3),1.91-2.00(2H,m,CH哌喃酮),1.28-1.43(2H,m,CH哌喃酮).
II. 如本發明的化合物之生物試驗 -用於測量ALK激酶抑制作用之試驗：
在攪拌下，用磷酸鹽緩衝劑(pH 7.4的PBS)(100微升/孔)中的0.1毫克/毫升GST-PLCγ1受質(經純化的重組形式)培養ViewPlate微量平皿(派克(Packard)公司)達1小時。然後用包含位於pH 7.4的PBS緩衝劑中的5%牛血清白蛋白(BSA)(西克瑪(Sigma)公司)之阻斷溶液，飽和該平皿。
在添加所欲最終濃度(典型的範圍係介於30μM與10nM之間)之如本發明的一化合物之後，藉由在反應緩衝液中添加180奈克/毫升的ALK而進行反應，該反應緩衝液包含pH 7.5之13mM的Tris(西克瑪公司)、6.5mM的氯化鎂 (默克(Merck)公司)、0.65mM的二硫蘇糖醇(DTT)(愛克羅斯(Acros)公司)、39mM的β-甘油磷酸鈉(TCI)、0.65mM的正釩酸鈉(西克瑪公司)及250μM的ATP(西克瑪公司)。在攪拌下，在30℃進行培養30分鐘。
在0.1%PBS/妥文(Tween)-20緩衝液(西克瑪公司)中及在攪拌下清洗三次之後，經5毫克/毫升的PBS/BSA緩衝劑稀釋至1/1000之與HRP(UBI公司)偶合的一種抗磷酸酪胺酸抗體，係在攪拌下培養1小時。在0.1%PBS/妥文(Tween)-20中再清洗三次之後，該等孔係與100微升的超級訊號(SuperSignal)ELISA混合物(皮爾斯(Pierce)公司)培養2分鐘。
使用光度計(分子器件(Molecular Devices)公司之SpectraMax M5e)，以發光模式讀取訊號。
以依據所提供的演算法而在GraphPad套裝軟體上進行之S形劑量/反應關係模型為基礎，藉由非線性廻歸測定IC50，其中希爾(Hill)係數係左側變數。
-用於測量細胞(Karpas 299)增生抑制作用之試驗：
藉由ATPlite技術(珀金埃爾默(Perkin Elmer)公司)，測量如本發明之化合物的抗增生活性。
在第1天，在96孔式平皿中接種(300,000個細胞/毫升)非貼附型人類退行性大細胞淋巴瘤細胞(Karpas 299)，其濃度係與評估該等化合物所需之72小時對數增長相容。在第1天處理所有細胞，然後置於37℃及5%二氧化碳的培養箱中。在第4天藉由分析活細胞所特有之ATP釋出作用，而評估細胞存活率。以依據所提供的演算法而在GraphPad套裝 軟體上進行之S形劑量/反應關係模型為基礎，藉由非線性廻歸測定IC50，其中希爾(Hill)係數係左側變數。
以本發明的化合物所獲得之該二試驗的結果，係如下所示：
-活體內之藥理學活性
所述與所試驗之分子在活體內展現顯著的抗腫瘤活性，其係以意想不到之方式藉由特別廣泛的治療指數表現，從而表明該等化合物特別良好的耐受性。其係藉由評估該等化合物在活體內對於人類退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)腫瘤模型之效應而獲得證明。針對有皮下移植的ALCL腫瘤之小鼠，每日排程以口服投予各種劑量的化合物。在研究期間定期測量腫瘤尺寸，及動物每星期進行稱重數次，以查明不良效應。一化合物若引發對於ALCL腫瘤生長之至少58%的抑制作用，則宣告具有活性。本發明的數種化合物，尤其是分子30與30-9，引發對於腫瘤生長之100%抑制作用，且無不良效應，其係對應於腫瘤完全消退。
此外，所述與所試驗之分子所具有的一般藥理特性似 乎相當有利。尤其，在其等的活體內投藥作用後，其等在實驗腫瘤內長期累積。為此，在小鼠的皮下移植ALCL腫瘤，然後當腫瘤尺寸達到約70至130立方毫米時，以一治療有效劑量口服投予該等化合物。在化合物投藥後的不同時間點移除腫瘤，然後將腫瘤磨碎。然後使用具紫外線與質量之層析法，藉由分析而調查所採樣的ALCL腫瘤內是否存在該等化合物。
-用於測量對於一組激酶的抑制作用之試驗：
該等激酶係由密里博(Millipore)公司公司生產，及依據製造商的操作程序進行篩選。
結果係示於下表中：

Claims (32)

  1. 一種具下列通式化學式(I)的化合物： 或該化合物之一種藥學上可接受的鹽類或溶劑合物、該化合物之一種互變異構物、該化合物之一種立體異構物或多種立體異構物之任何比例的混合物，其中：- Y1與Y4係彼此獨立地各代表CH基或氮原子，- Y2代表C-X-Ar基，及Y3代表氮原子或C-W基，或Y2代表氮原子或CH基，及Y3代表C-X-Ar基，但條件在於：￭Y1、Y2、Y3及Y4基中之至少一者及至多二者代表氮原子，以及￭Y2與Y4不能同時代表氮原子，- Ar代表芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基係選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23、NR24SO2R25及 R26NR27R28之一或多個基取代及/或選擇性地與一雜環稠合，- X代表選自氧、硫、S(O)、S(O)2、NR4、S(NR4)、S(O)(NR4)、S(O)2(NR4)、NR4S、NR4S(O)、NR4S(O)2、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、CH2CH2、CH=CH、C≡C、CH2O、OCH2、NR4CH2及CH2NR4之二價基，- W代表R5、SR5、OR5或NR5R6基，- U代表CH2或NH基、可被(C1-C6)烷基置換之一或多個氫原子，- V代表C(O)、C(S)或CH2，- n代表0或1，- R1代表氫原子或OR7或NR7R8基，- R2代表氫原子、選擇性地經取代的雜環、NO2、OR9或NR9R10，- R3、R4、R11至R25及R27至R28係彼此獨立地各代表氫原子或(C1-C6)烷基，- R5與R6係彼此獨立地各代表氫原子或(C1-C6)烷基、選擇性地經取代的芳基或選擇性地經取代的苄基，- R7、R8、R9及R10係彼此獨立地各代表氫原子或選擇性地經取代的(C1-C6)烷基或(C3-C12)環烷基或選擇性地經取代的雜環，及- R26代表(C1-C6)烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於。 - Y1及/或Y4為氮，- Y2為CH或C-X-Af，及- Y3為C-W或C-X-Ar。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於X代表選自硫、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、CH2S、CH2S(O)、CH2S(O)2、CH2O、CH2NR4、NHS(O)2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、OCH2、NR4CH2、CH2CH2、CH=CH及C≡C之二價基其中該等基團的第一原子係與C-X-Ar鏈的C原子連結。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其特徵在於X代表選自硫、S(O)、S(O)2、NR4、CH2、SCH2、S(O)CH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2、C≡C、OCH2及NR4CH2之二價基，其中該等基團的第一原子係與C-X-Ar鏈的C原子連結。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其特徵在於X代表選自硫、S(O)2、CH2、SCH2、S(O)2CH2、S(O)2NH、CH2CH2及C≡C之二價基，其中該等基團的第一原子係與C-X-Ar鏈的C原子連結。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於Ar代表芳基，其選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23與NR24SO2R25之一或多個基取代；或代表吡啶基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中Ar代表苯基，其 選擇性地經選自鹵素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C1-C6)鹵代硫代烷氧基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、CO2R15、CONR16R17、SO2R18、SO2NR19R20、COR21、NR22COR23與NR24SO2R25之一或多個基取代；或代表吡啶基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其特徵在於Ar代表選自下列基團之一基：
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於W代表R5、SR5、OR5或NR5R6基，及R5與R6彼此獨立地代表氫原子或(C1-C6)烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於：- R3為氫，- U為CH2或NH，- V為C(O)或C(S)，及- n為0或1。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中V為C(O)。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中n為0。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於R 1 代表氫原子或NR7R8基，而R7代表氫原子及R 8 代表選擇性地經取代的(C3-C12)環烷基或選擇性地經取代的雜環。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其特徵在於R 1 代表下列基團中之一者：
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於R2代表NO2、NR9R10或選擇性地經(C1-C6)烷基或NH2取代之雜環。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其特徵在於R2代表下列基團中之一者：NH2、NH(CH2)3NMe2、NMe(CH2)3NMe2、NO2、
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其特徵在於其係選自下列化合物：
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其供作一藥物之用途。
  19. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其供作一藥物之用途，該藥物係用於治療癌症、發炎及神經變性疾病。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其特徵在於該神經變性疾病是阿茲海默氏症。
  21. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其供作激酶的抑制劑之用途。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其特徵在於該激酶是ALK、Abl及/或c-Src。
  23. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其供作一藥物之用途，該藥物係用於治療與激酶相關聯之疾病。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其特徵在於該激酶是ALK、Abl及/或c-Src。
  25. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至17項中任一項之至少一種具化學式(I)的化合物及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  26. 如申請專利範圍第25項之藥學組成物，其進一步包含至少一種其他有效成分。
  27. 如申請專利範圍第26項之藥學組成物，其特徵在於該其他有效成分是一抗癌藥劑。
  28. 一種藥學組成物，其包含：(i)如申請專利範圍第1至17項中任一項之至少一種具化學式(I)的化合物，及(ii)至少一種其他有效成分，作為供同時、分開或依序使用之一組合產物。
  29. 如申請專利範圍第28項之藥學組成物，其特徵在於該其他有效成分是一抗癌藥劑。
  30. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之具化學式(I)的一化合物之方法，其中V為C(O)或C(S)，該方法包括下列連續步驟：(a1)於具下列化學式(A)的一化合物： 其中Y 1 、Y 2 、Y 3 與Y 4 係如申請專利範圍第1項中所界定，及R29代表氫原子或N-保護基，與具下列化學式(B)的一化合物之間進行偶合作用： 其中R1、R2、U及n係如申請專利範圍第1項中所界定，V為C(O)或C(S)，及R 30 為OH或一脫離基，而產生具下列化學式(C)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、U及n係如申請專利範圍第1項中所界定，R29係如上文所界定，及V為C(O)或C(S)，(b1)選擇性地以並非氫的R 3 基取代在前一步驟所獲得之具化學式(C)的化合物之V所結合的氮原子，及/或進行具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用，而產生其中V為C(O)或C(S)之具化學式(I)的一化合物，及(c1)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
  31. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之具化學式(I)的一化合物之方法，其中V為CH2，該方法包括下列連續步驟： (a2)於如申請專利範圍第30項中所界定之具化學式(A)的一化合物與具下列化學式(D)的一醛之間進行還原胺化反應： 其中R 1 、R 2 、U及n係如申請專利範圍第1項中所界定，而產生具下列化學式(E)的一化合物： 其中Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 、R 1 、R 2 、U及n係如申請專利範圍第1項中所界定，以及R 29 係如申請專利範圍第20項中所界定，(b2)選擇性地進行在前一步驟所獲得之化學式(E)的化合物之具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用，及/或以並非氫的R3基取代與V結合的氮原子，而產生V為CH2之具化學式(I)的一化合物，及(c2)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
  32. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之具化學式(I)的一化合物之方法，其中V為C(O)或C(S)，n為1及U為NH，該方法包括下列連續步驟：(a3)於如申請專利範圍第30項中所界定之具化學式(A)的一化合物與具下列化學式(F)的一化合物之間進行偶合作用： 其中R 1 與R 2 係如申請專利範圍第1項所界定，及Z為氧或硫，而產生具下列化學式(G)的一化合物： 其中Y1、Y2、Y3、Y4、R1及R2係如申請專利範圍第1項中所界定，R29係如申請專利範圍第30項中所界定，及Z係如上文所界定，(b3)選擇性地進行在前一步驟所獲得之化學式(G)的化 合物之具有代表N-保護基的R29基之氮原子的去保護作用，及/或以並非氫的R3基取代與V結合的氮原子，而產生具化學式(I)的一化合物，其中V為C(O)或C(S)、n為1及U為NH，及(c3)選擇性地形成在前一步驟所獲得之具化學式(I)的化合物之一鹽類，而產生該化合物之一種藥學上可接受的鹽類。
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