JP2014503574A - 医薬としてのアザインダゾールまたはジアザインダゾール型の誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物：または、その薬理学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体、もしくは特にはラセミ混合物である、エナンチオマ−の混合物などのいずれかの割合でのその立体異性体の混合物；さらには、特には癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患の治療を意図する薬物としてのその使用；キナ−ゼ阻害剤としてのその使用；それを含む医薬組成物；ならびにその調製方法に関する。

Description

本発明は、アザインダゾールまたはジアザインダゾール縮合二環式誘導体、ならびに、特には癌、炎症、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療におけるその治療的使用、ならびに、それを合成するための方法に関する。

タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達において重要な役割を担う酵素である。それらは、細胞増殖、有糸分裂、分化、細胞浸潤および移動、ならびにアポトーシスなどを例とする生理学的プロセスに関与している。

タンパク質キナーゼによって制御されるこれらの生理学的機構の調節解除は、特に癌を含む多くの病態の出現および発症の中心となっている。多くの癌遺伝子および癌原遺伝子が、タンパク質キナーゼに対応していることは特に注目すべきである。

従って、これらの酵素は、腫瘍形成の様々なステージの過程にて重要な役割を担っているものと考えられ、従って、それらは、癌治療のための重要な医薬的ターゲットを構成している。

チロシンキナーゼ受容体（ＴＫＲ）は、タンパク質キナーゼの特定のクラスを形成するものであり、中でも、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＰＤＧＦＲ、Ｋｉｔ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｔｒｋ、Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、およびＲｅｔが言及され得る。このサブファミリーの中で、ＡＬＫが特に妥当なターゲットであると考えられており、それは、それが特定の腫瘍病態にて遺伝子改変され、それによって発癌性を獲得するからである。より詳細には、続いて構成的に活性化される融合タンパク質キナーゼ（ＡＬＫ‐Ｘ）の産生に繋がる染色体転座は、特定の癌の発症を引き起こす。発癌性の形態のＡＬＫは、異なる組織学的型の種々の腫瘍病態によって発現される。これらの病態は、従って、ＡＬＫ依存性である。発癌性の形態のＡＬＫは、腫瘍細胞中にのみ存在し、正常細胞によって発現されることはない。このため、このタンパク質キナーゼは、特異的にＡＬＫ依存性腫瘍組織をターゲットとし、同時に健康な組織は著しい毒性作用から保護するという可能性を提供するものである（Ott G.R. et al., Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49）。

ＡＬＫが関与し、癌病態と関連する染色体転座のいくつかのケースは、すでに報告されている。例えば、融合タンパク質ＮＰＭ‐ＡＬＫは、最適な治療法がまだ開発されていない未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連付けられている。同様に、融合タンパク質ＥＭＬ４‐ＡＬＫは、非小細胞肺癌に罹患する患者のサブ集団における腫瘍形成と関連付けられている。ＡＬＫの変異した形態が、神経芽細胞腫においても観察されている

ｃ‐Ｓｒｃもまた、その活性化状態が、非小細胞肺癌を含む種々の形態の癌に罹患する患者の生存率と負に相関することが示されているタンパク質キナーゼである（Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861）。

このため、ならびに細胞周期進行、接着、増殖、遊走、およびアポトーシスの制御などの多くの重要な機構にそれが関与していることから、このタンパク質もまた、腫瘍学において興味深いターゲットと見なされている。

特に、生化学的および薬理学的手段の両方によってこのターゲットを阻害することにより、細胞増殖の低下、有糸分裂周期の停止、および生体内での腫瘍成長の遅延などの効果が誘発されることが示されている。非小細胞肺癌の特定の場合では、阻害剤（ダサチニブ）によるｃ−Ｓｒｃの阻害によって、生体外にて、対象となる細胞の遊走および浸潤の阻害が観察された。

しかしながら、腫瘍細胞増殖の制御という点で、ｃ−Ｓｒｃの阻害だけでは、部分的および／または一時的な薬理学的応答しか誘発されないという提言がなされている。

従って、複数のタ−ゲットにおいて、特に同じシグナル伝達経路の複数のタ−ゲットにおいて介入する能力を有し、より効果的であるとして提案され、治療指数が改善され、および相殺（compensation）、耐性、または治療的エスケ−プの現象引き起こす可能性が低減された、複合的な作用モ−ドを有する阻害剤が継続的に求められている。

本発明の化合物は、従って、タンパク質キナ−ゼ全般、特にはＡＬＫおよびｃ−Ｓｒｃの酵素活性を阻害または調節する特性を有する。従って、前記化合物は、癌などの増殖性疾患の治療における薬物として用いることができる。

炎症または中枢神経系の病気におけるさらなる適応症についても、追究することができる。

より詳細には、本発明の目的は、従って、以下の一般式（Ｉ）の化合物：

またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、その立体異性体もしくはエナンチオマ−の混合物などのいずれかの割合でのその立体異性体の混合物、特にはラセミ混合物であり、
式中：
− Ｙ_１およびＹ_４は、各々、互いに独立して、ＣＨ基または窒素原子を表し、
− Ｙ_２は、窒素原子、またはＣＨもしくはＣ−Ｘ−Ａｒ基を表し、
− Ｙ_３は、窒素原子、またはＣ−Ｘ−ＡｒもしくはＣ−Ｗ基を表すが、
ただし：
・ 少なくとも１つ、および最大で２つのＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４基は、窒素原子を表し、
・ Ｙ_２およびＹ_４は、同時に窒素原子を表すことはできず、
・ Ｙ_２＝Ｃ−Ｘ−Ａｒの場合、Ｙ_３は、窒素原子またはＣ−Ｗ基を表し、ならびに、
・ Ｙ_３＝Ｃ−Ｘ−Ａｒの場合、Ｙ_２は、窒素原子またはＣＨ基を表し、
− Ａｒは、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、ＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５、およびＲ_２６ＮＲ_２７Ｒ_２８から選択される１つ以上の基によって任意により置換されていてよく、ならびに／または任意によりヘテロ環と縮合していてよい、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル基を表し、
− Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、Ｓ（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）_２（ＮＲ_４）、ＮＲ_４Ｓ、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＮＲ_４から選択される二価の基を表し、
− Ｗは、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を表し、
− Ｕは、ＣＨ_２またはＮＨ基を表し、１個以上の水素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてよく、
− Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＣＨ_２を表し、
− ｎは、０または１を表し、
− Ｒ_１は、水素原子、またはＯＲ_７もしくはＮＲ_７Ｒ_８基を表し、
− Ｒ_２は、水素原子、任意により置換されたヘテロ環、ＮＯ_２、ＯＲ_９、またはＮＲ_９Ｒ_１０を表し、
− Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１１からＲ_２５、およびＲ_２７からＲ_２８は、各々、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_５およびＲ_６は、各々、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、任意により置換されたアリ−ル、もしくは任意により置換されたベンジル基を表し、
− Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、各々、互いに独立して、水素原子、または任意により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または任意により置換されたヘテロ環を表し、ならびに、
− Ｒ_２６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表す。

上述の定義において、安定な化合物をもたらす限り、置換基または変数のすべての組み合わせが可能である。

「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状飽和炭化水素鎖を意味する。それは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、またはヘキシル基であり得る。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して分子の残りの部分と連結した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基が言及され得る。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）チオアルコキシ」の用語は、硫黄原子を介して分子の残りの部分と連結した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖を意味する。例としては、チオメトキシ、チオエトキシ、チオプロポキシ、チオイソプロポキシ、チオブトキシ、またはチオ−ｔｅｒｔ−ブトキシ基が言及され得る。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル」の用語は、１個以上の水素原子が上記で定めるハロゲン原子で置換された、上記で定める（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖を意味する。これは特に、トリフルオロメチル基であり得る。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ」の用語は、１個以上の水素原子が上記で定めるハロゲン原子で置換された、上記で定める（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ鎖を意味する。これは特に、トリフルオロメトキシ基であり得る。

「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ」の用語は、１個以上の水素原子が上記で定めるハロゲン原子で置換された、上記で定める（Ｃ_１−Ｃ_６）チオアルコキシ鎖を意味する。これは特に、トリフルオロチオメトキシ基であり得る。

「（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」の用語は、３から１２個の環炭素原子を含み、１個以上の環、特に縮合環を含む、環式炭化水素系を意味する。例としては、アダマンチルまたはシクロヘキシル基が言及され得る。

「アリ−ル」の用語は、好ましくは６から１４個の環炭素原子を含み、および１個以上の縮合環を含む、芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニルまたはナフチル基などである。有利には、それはフェニル基である。

「ヘテロアリ−ル」の用語は、環に含まれる５から７個の原子を含む環式芳香族基、または環に含まれる８から１１個の原子を含む二環式芳香族基を意味し、ここで、環に含まれる原子のうちの１から４個は、硫黄、窒素、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子であり、ならびにここで、環に含まれるその他の原子は、炭素原子である。ヘテロアリ−ル基の例としては、フリル、チエニル、ピリジニル、およびベンゾチエニル基が挙げられる。

「ヘテロ環」の用語は、４から７個の環原子を含有する安定な単環、または８から１１個の環原子を含有する安定な二環のいずれかを意味し、これらは飽和であっても、または不飽和であってもよく、ここで、環原子のうちの１から４個は、硫黄、窒素、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子であり、ならびにここで、その他の環原子は、炭素原子である。例としては、フラン、ピロ−ル、チオフェン、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、オキサジアゾ−ル、イミダゾ−ル、オキサゾ−ル、イソキサゾ−ル、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾ−ル、ベンゾチエニル、ベンゾピラン、ベンゾキサゾ−ル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル、ベンズイソキサゾ−ル、ベンズイミダゾ−ル、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロイソキサゾ−ル、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンが言及され得る。

本発明に関して、「任意により置換された」とは、対象である基が、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、ＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５、およびＲ_２６ＮＲ_２７Ｒ_２８から特に選択されてよい１つ以上の置換基によって任意により置換されることを意味し、ここで、Ｒ_１１からＲ_２８は、上記で定める通りである。

本発明において、「薬理学的に許容される」とは、一般的に安全、無毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではなく、獣医学およびヒトの医薬用途に対して許容される医薬組成物の調製に有用であるものを意味する

化合物の「薬理学的に許容される塩または溶媒和物」とは、本明細書で定めるように、薬理学的に許容され、親化合物の所望される薬理活性を有する塩および溶媒和物を意味する。

本発明の化合物の治療用途に対して許容される塩としては、薬理学的に許容される有機もしくは無機酸、または薬理学的に許容される有機もしくは無機塩基から形成されるものなどの、本発明の化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの有機酸から誘導される塩が言及され得る。例として、ソ−ダ、カリ、または水酸化カルシウムなどの無機塩基から誘導される塩、およびリジンまたはアルギニンなどの有機塩基から誘導される塩が言及され得る。

これらの塩は、塩基または酸部分を含有する本発明の化合物、および対応する酸または塩基から、当業者に公知の従来の化学的方法に従って合成してよい。

本発明の化合物の治療用途に対して許容される溶媒和物としては、溶媒の存在に起因して本発明の化合物の調製の最終工程の過程で形成されるものなどの、従来の溶媒和物が挙げられる。例として、水またはエタノ−ルの存在に起因する溶媒和物を言及し得る。

本発明に関して、「立体異性体」とは、幾何異性体または光学異性体を意味する。

幾何異性体は、二重結合上の置換基の位置が異なることに起因するものであり、そしてこれらは、ＺまたはＥ配置を有し得る。

光学異性体は、４つの異なる置換基を有する炭素原子上の置換基の空間配置が異なることに特に起因するものである。この炭素原子は、従って、キラルまたは不斉中心を構成する。光学異性体は、ジアステレオ異性体およびエナンチオマ−を含む。互いに鏡像の関係にあるが、重ね合わせることができない光学異性体が、エナンチオマ−である。互いに鏡像の関係にない光学異性体が、ジアステレオ異性体である。

本発明に関して、「互変異性体」とは、プロトトロピ−により、すなわち、水素原子の移動および二重結合の位置の変化によって得られる化合物の構造異性体を意味する。化合物の異なる互変異性体は、一般的に相互変換可能であり、用いる溶媒、温度、またはｐＨに応じて様々であり得る比率にて、溶液中にて平衡状態にある。

第一の実施形態によると、Ｙ_４＝Ｎである。

Ｙ_２＝Ｃ−Ｘ−Ａｒであり、Ｙ_３は、好ましくは、Ｃ−Ｗ基を表す。

特に：
− Ｙ_１＝ＣＨまたはＮ、有利にはＣＨであり、
− Ｙ_２＝Ｃ−Ｘ−Ａｒであり、
− Ｙ_３＝Ｃ−Ｗであり、ならびに、
− Ｙ_４＝Ｎである。

第二の実施形態によると、Ｙ_１および／またはＹ_４は、窒素原子を表す。

この場合、Ｙ_２およびＹ_３は、好ましくは、窒素原子を表さない。

特に：
− Ｙ_１および／またはＹ_４＝Ｎであり、
− Ｙ_２＝ＣＨまたはＣ−Ｘ−Ａｒであり、ならびに、
− Ｙ_３＝Ｃ−ＷまたはＣ−Ｘ−Ａｒである。

有利には、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＮＲ_４から選択される二価の基を表す。

特に、Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＮＲ_４から選択される二価の基を表す。

さらに特には、Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択されてよい。

特に、Ｘは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣ≡Ｃから選択されてよい。

Ｘは、特には、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ_２、およびＮＲ_４ＣＨ_２から；特には、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣ≡Ｃから選択されてよく、ここで、これらの基の第一の原子は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ鎖の原子Ｃと結合している。

Ｘは、特に、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、またはＮＨＳ（Ｏ）_２、特にはＳ、Ｓ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、またはＳ（Ｏ）_２ＮＨであってよく、ここで、これらの基の第一の原子は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ鎖の原子Ｃと結合している。

有利には、Ａｒは、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、およびＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５から選択される１つ以上の基によって任意により置換されていてよく、ならびに／または任意によりヘテロ環と縮合していてよい、ピリジンなどのヘテロアリ−ル基、またはフェニルなどのアリ−ル基を表す。

さらに特には、Ａｒは、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、およびＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５から選択される１つ以上の基によって任意により置換された、フェニルなどのアリ−ル基を表してよい。

Ａｒは、特には、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、およびＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７から、特に、フッ素などのハロゲン原子、メチルなどの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、およびＣＯＮＨ_２などのＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７から選択される１つ以上の基によって任意により置換された、フェニルなどのアリ−ル基を表してよい。

Ａｒはまた、ピリジン基を表してもよい。

Ａｒは、特には、以下の基：

特には、以下の基：

特に、以下の基：

から選択されてよい。

Ａｒは、有利には、以下の基：

を表してよい。

Ｗは、有利には、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を、好ましくは、Ｒ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６を表してよく、Ｒ_５およびＲ_６は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表してよい。

Ｗは、特に、Ｈ、ＯＭｅ、Ｍｅ、ＯＨ、またはＮＨ_２を、特にはＨを表してよい。

有利には、Ｒ_３は、水素原子を表す。

Ｕは、さらに特には、ＣＨ_２またはＮＨ基を表してよい。

有利には、ｎは、０を表してよい。

Ｖは、さらに特には、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）基を、有利には、Ｃ（Ｏ）基を表してよい。

本発明の特定の実施形態によると：
− Ｒ_３＝Ｈであり、
− Ｕ＝ＣＨ_２またはＮＨであり、
− Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、特にはＣ（Ｏ）であり、ならびに、
− ｎ＝０または１、特には０である。

本発明の別の特定の実施形態によると：
− Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、特にはＣ（Ｏ）であり、ならびに、
− ｎ＝０である。

本発明のなお別の特定の実施形態によると：
− Ｒ_３＝Ｈであり、
− Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、特にはＣ（Ｏ）であり、ならびに、
− ｎ＝０である。

Ｒ_１は、さらに特には、水素原子またはＮＲ_７Ｒ_８基を表してよく、Ｒ_７は、特には、水素原子を表し、Ｒ_８は、特には、任意により置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または任意により置換されたヘテロ環を表している。

（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基は、特に、シクロヘキシルであってよい。それは、１個以上のハロゲン原子によって置換されていてよい。それは、特に、以下の基：

であってよい。

ヘテロ環基は、特に、テトラヒドロピラン、特には無置換のものであってよい。従って、それは、以下の基：

であってよい。

従って、Ｒ_１は、さらに特には、以下の基のうちの１つ：
Ｈ、

および

ならびに、特には、Ｈ、および

ならびに、有利には、

を表してよい。

Ｒ_２は、さらに特には、任意により置換された（特には、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ_２で置換された）ヘテロ環、ＮＯ_２、または、特にはＲ_９＝Ｒ_１０＝Ｈであるか、またはそれ以外では、各Ｒ_９およびＲ_１０が、Ｈもしくは任意により置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルを表すＮＲ_９Ｒ_１０、を表してよい。

Ｒ_２は、特に、任意により置換されたヘテロ環、特には、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ_２で置換されたものを表してよい。ヘテロ環は、特に、少なくとも１個の、特に１もしくは２個の窒素原子を含む５または６員環のヘテロ環であってよい。ヘテロ環は、従って、ピペラジン、ピペリジン、およびピロリジンから選択されてよい。

Ｒ_２は、特には、以下の基の１つ：
ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＭｅ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＯ_２、

ならびに、特には、ＮＨ_２、ＮＯ_２、

ならびに、特に、

ならびに、さらに特には、

を表してよい。

本発明の化合物は、以下の表に挙げる化合物から選択されてよい：

本発明の目的はまた、特には癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図する薬物として用いられる、本発明に係る、上記で定める式（Ｉ）の化合物でもある。

本発明はまた、特には癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図する薬物の製造のための、上記で定める式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。

本発明はまた、上記で定める式（Ｉ）の化合物の有効用量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患、特に癌を治療するための方法にも関する。

癌は、さらに特には、この場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、または未分化大細胞リンパ腫であってよい。

本発明はまた、キナ−ゼ、特にキナ−ゼＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃなどのチロシンキナ−ゼ、特にＡＬＫと関連する疾患の治療を意図する薬物として用いられる、上記で定める式（Ｉ）の本発明に係る化合物にも関する。疾患は、特に、ＡＬＫおよび少なくとも１つのその他のキナ−ゼ、例えば、Ａｂｌまたはｃ−Ｓｒｃと、特にＡＬＫおよびｃ−Ｓｒｃと関連していてよい。

本発明の目的はまた、キナ−ゼ阻害剤として、特に、ＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃなど、特にＡＬＫなどのチロシンキナ−ゼの阻害剤として用いられる、上記で定める式（Ｉ）の本発明に係る化合物である。本発明に係る化合物は、特には、ＡＬＫおよび少なくとも１つのその他のキナ−ゼ、例えば、Ａｂｌまたはｃ−Ｓｒｃの阻害剤として用いることができる。好ましくは、本発明に係る化合物は、ＡＬＫおよびｃ−Ｓｒｃの阻害剤である。

本発明に関して、「キナ−ゼと関連する疾患」または「キナ−ゼ関連疾患」とは、発現または活性のその正常状態と比較した前記キナ−ゼの発現または活性の調節解除に起因するいかなる疾患をも意味し、特に、細胞増殖の調節解除に関連する疾患、特に癌を意味する。前記キナ−ゼの発現の調節解除は、発現される配列の改変であっても、または発現されるタンパク質の量の改変であってもよい。これらの調節解除は、癌を含む増殖性障害を特にもたらし得る細胞における変化を引き起こし得る。好ましくは、本発明によると、キナ−ゼ関連疾患は、例えば結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫、びまん性Ｂ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫などの、ＡＬＫおよび／またはｃ−Ｓｒｃ活性の調節解除に関連する癌であってよい。

本発明によると、「キナ−ゼの阻害剤」または「キナ−ゼ阻害剤」の表現は、キナ−ゼと相互作用し、その活性を低下させることができる分子を意味する。好ましくは、本発明に係るキナ−ゼ阻害剤の使用により、前記キナ−ゼの活性を抑制することが可能となる。

本発明はまた、上記で定める式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

本発明に係る医薬組成物は、特には、経口投与または注射用に製剤されてよく、ここで、前記組成物は、ヒトを含む哺乳類用であることを意図している。

活性成分は、投与の単位剤形として、標準的な医薬キャリアと混合された状態で、動物またはヒトに投与されてよい。活性成分としての本発明の化合物は、１日あたり０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲の用量にて用いられてよく、１日１回の単一用量にて与えられるか、または等用量での１日２回を例とする１日を通して複数用量にて投与されてよい。１日に投与される用量は、有利には、５ｍｇから５００ｍｇ、さらにより有利には、１０ｍｇから２００ｍｇである。当業者による判断に従って、これらの範囲外の用量を用いることが必要となる場合もある。

本発明に係る医薬組成物は、抗癌剤などの少なくとも１つのその他の活性成分をさらに含んでよい。

本発明の目的はまた：
（ｉ）上記で定める式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および、
（ｉｉ）抗癌剤などの少なくとも１つのその他の活性成分、
を含む、同時、別個、または順次使用のための組み合わせ品としての医薬組成物である。

本発明はまた、特には癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図する薬物として用いられる、上記で定める医薬組成物にも関する。

本発明の目的はまた、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製のための方法である。

第一の実施形態によると、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関し、ここで、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、好ましくはＣ（Ｏ）であり、および特には、Ｕ＝ＣＨ_２であり、その方法は、以下の連続する工程：
（ａ１） 以下の式（Ａ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４は、上記で定める通りであり、Ｒ_２９は、水素原子またはＮ−保護基を表す式（Ａ）の化合物と、
以下の式（Ｂ）の化合物であって：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、上記で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、Ｒ_３０＝ＯＨ、またはＣｌなどの脱離基である式（Ｂ）の化合物との間のカップリングにより、以下の式（Ｃ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２９、Ｕ、およびｎは、上記で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｃ）の化合物を得る工程、
（ｂ１） 所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｃ）の化合物のＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換、ならびに／またはＮ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ１） 所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
を含む。

本発明に関して、「Ｎ−保護基」とは、望ましくない反応からＮＨまたはＮＨ_２基を保護するいかなる置換基をも意味し、Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New York (1981))およびHarrison et al., “Compendium of Synthetic Organic Methods”, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996)、に記載のＮ−保護基などである。Ｎ−保護基としては、カルバメ−ト、アミド、Ｎ−アルキル化誘導体、アミノアセタ−ル誘導体、Ｎ−ベンジル化誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−ヘテロ原子誘導体が挙げられる。特に、Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、トリチル（トリフェニルメチル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロ−アセチル、ベンジルカルバメ−ト（置換または無置換）などから成る。それは特に、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはＢＯＣ基であってよい。

本発明に関して、「脱離基」とは、求核置換反応の過程で求核剤によって容易に置換され得る化学基を意味し、ここで、求核剤は、より特には、アミンであり、特には、一級または二級アミンである。そのような脱離基は、さらに特には、塩素原子などのハロゲン原子、メシレ−ト（ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−）、トリフレ−ト（ＣＦ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）、またはトシレ−ト（ｐ−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）であってよい。

工程（ａ１）：
（Ａ）と（Ｂ）とのカップリングは、当業者に公知の技術によって実施されてよい。

Ｒ_３０＝ＯＨの場合、カップリングは、ペプチドカップリング条件下にて実施されてよい。従って、それは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾ−ル（ＨＡｔ）、またはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（スルホＮＨＳ）などの二次カップリング剤と任意により組み合わされた、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ−ト（ＴＢＴＵ）、またはＯ−（７−アゾベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）などのカップリング剤の存在下で実施されてよい。

Ｒ_３０が、Ｃｌなどの脱離基である場合、カップリングは、ピリジン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下にて実施されてよい。この反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、またはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中にて、またはピリジンなどの塩基性溶媒中にて実施されてよい。

式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、以下でさらに詳細に述べる方法によって調製することができる。

工程（ｂ１）：
本発明に関して、「脱保護」とは、選択的反応が完了した時点で保護基が除去されるプロセスを意味する。その利便性、または除去の相対的な容易さに起因して、ある保護基が他の保護基よりも好ましい場合がある。

脱保護工程は、当業者に公知の条件下にて実施されてよい。

置換工程もまた、当業者に公知の技術によって実施されてよい。必要に応じて、置換工程の反応条件に感受性を有し得る官能基は、事前に保護され、そして置換が実施された後で脱保護されてよい。

従って、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を持つ窒素原子の脱保護工程、およびＶと結合した窒素原子のＲ_３基による置換工程が実施される必要のある場合、これらの２工程が実施される順番は、これらの工程の各々の反応条件に応じて異なる。

さらに、当業者に公知の技術によって、分子の官能化の追加工程を実施する必要がある場合もある。

工程（ｃ１）：
この工程は、上記で定める薬理学的に許容される有機もしくは無機酸、または薬理学的に許容される有機もしくは無機塩基の存在下にて実施されてよい。

第二の実施形態によると、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関し、ここで、Ｖ＝ＣＨ_２であり、および特には、Ｕ＝ＣＨ_２であり、その方法は、以下の連続する工程：
（ａ２） 上記で定める式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｄ）のアルデヒドであって：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、上記で定める通りである式（Ｄ）のアルデヒドとの還元アミノ化反応により、以下の式（Ｅ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２９、Ｕ、およびｎは、上記で定める通りである式（Ｅ）の化合物を得る工程、
（ｂ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｅ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
を含む。

工程（ａ２）：
この工程は、水素化ホウ素、特にＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの還元剤の存在下にて実施される。

この反応は、さらに特には、室温にて、すなわち１５℃から４０℃、特に２０℃から３０℃の範囲の温度にて実施される。

反応は、通常、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはアセトニトリルなどの溶媒中、任意により水、酢酸、またはトリフルオロ酢酸の存在下にて、実施されてよい。

式（Ａ）および（Ｄ）の化合物は、以下でさらに詳細に述べる方法によって調製することができる。
工程（ｂ２）：工程（ｂ１）を参照。
工程（ｃ２）：工程（ｃ１）を参照。

第三の実施形態によると、本発明は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関し、ここで、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨであり、その方法は、以下の連続する工程：
（ａ３） 上記で定める式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｆ）の化合物であって：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記で定める通りであり、Ｚ＝ＯまたはＳである式（Ｆ）の化合物とのカップリングにより、以下の式（Ｇ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_２９、およびＺは、上記で定める通りである式（Ｇ）の化合物を得る工程、
（ｂ３）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｇ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに、
（ｃ３）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
を含む。

工程（ａ３）：
この工程は、当業者に公知の条件下にて実施されてよい。

さらに特には、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはジオキサンなどの極性または非極性プロトン性溶媒が用いられてよい。

式（Ａ）および（Ｆ）の化合物は、以下でさらに詳細に述べる方法によって調製することができる。
工程（ｂ３）：工程（ｂ１）を参照。
工程（ｃ３）：工程（ｃ１）を参照。

式（Ｉ）の化合物が前述の方法のいずれか１つによって得られた後、それは、当業者に公知の技術、特には溶媒の蒸発、結晶化、およびろ過などによって反応媒体から分離されてよい。

得られた化合物は、必要に応じて、当業者に公知の技術、特には高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、シリカゲルクロマトグラフィ、化合物が結晶性である場合は再結晶などによって精製されてよい。

従って、本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下の図１ａおよび１ｂに概略的に示す種々の方法によって調製することができる。

（Ｔｆは−ＳＯ２ＣＦ３基を表し、Ｔｓはトシル基を表す）

方法Ａ：
方法Ａによると、環外一級アミンを有するハロゲン化ヘテロ二環式環を特徴とする一般式（Ｖ）の化合物の予備合成によって式（Ｉ）の化合物が得られる。これらの化合物は、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の中間体の合成を介して得られる。

方法Ａ１：
以下の図２（ヨウ素化化合物）または３（臭素化化合物）に示される方法Ａ１は、Ｗが一般式（Ｉ）の記載の通りに定められ、特にはＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはアリ−ルであり、Ｒ_ｊ＝ＨまたはＮ−保護基である一般式（Ｖ）の化合物への経路を与える一般的プロセスを記載するものである。

図２の場合、任意により置換された２−クロロ−５−ヨ−ドニコチノニトリル（ＩＩａ）は、対応するヒドロキシニコチノニトリルから、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド（ＮＩＳ）または分子ヨウ素などのヨウ素化剤を、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３などの無機塩基と共に、特には熱ＤＭＦなどの極性溶媒中にて連続的に用い、続いて、純粋もしくは高沸点非極性溶媒で希釈したオキシ塩化リン、または当業者に公知であるその他のいずれかの同等の塩素化剤で処理することによって得られる。反応温度は、−２０℃から２００℃である。こうして得られた化合物（ＩＩａ）は、次に、好ましくは加熱下にて、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはＢＯＣなどのＮ−保護基を任意により有していてよいヒドラジンの存在下でのその反応により、任意により置換された５−ヨ−ド−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（Ｖａ）に変換される。

図１ａに記載の一般式（Ｖ）の臭素化アナログは、以下の参考文献に記載の方法を用いることによって得てよい：Witherington et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577−1580およびLijuan Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273−4278。利便性の理由から、これらの分子は、以下の図３に示す反応経路の使用によって得た。

任意により官能化された２−メトキシ−ニコチノトリルは、例えば、メタノ−ル中のナトリウムメタノラ−トによる、−２０℃からその混合物の沸点までの温度での反応によって得られる。代替的に、この化合物は、２−ヒドロキシニコチノニトリルのメチル化、または上述のその他の方法によって得てもよい。２−メトキシ−ニコチノトリルの臭素化は、通常、酢酸中の二臭素と共に、２０℃から１１０℃の範囲の温度にて実施される。ピラゾ−ルの形成は、通常、２０℃から１００℃の範囲の温度、水、エタノ−ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、または同等の性質を有するその他のいずれかの溶媒の存在下での過剰の官能化または非官能化ヒドラジンの反応によって実施される。代替的に、生理食塩水中または水和物の形態のヒドラジンを無溶媒で用いることも可能である。

方法Ａ２：
方法Ａ２は、以下の図４に示す、Ｒ_ｊ＝ＨまたはＮ−保護基であり、Ｈａｌ＝ハロゲンであり、特にＷ＝Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、またはアリ−ルである官能化ピラゾロピラジンの合成に関する。

任意により官能化された３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキサミドは、通常、対応するメチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレ−トから、Ｎ−ヨ−ドスクシンイミドまたは分子ヨウ素の存在下、任意によりＫＩＯ_３、ＡｇＣＯ_２ＣＦ_３、Ａｇ_２ＳＯ_４、ＡｌＣｌ_３、ＣｕＣｌ_２、またはＨｇＯなどの補助因子も存在してよい状態でのヨウ素化、およびこれに続くメチルエステル官能基のカルボキサミドへの、特には水、メタノ−ル、またはＴＨＦなどの極性溶媒中の０℃から１００℃の範囲の温度でのアンモニアを用いることによる変換反応により、２段階で得られる。任意により官能化された３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキサミドのカルボキサミド官能基は、次に、特にＣＣｌ_４／ＰＰｈ_３、ＳＯＣｌ_２、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、Ｐ_２Ｏ_５、ＴｓＣｌ、ＣＯＣｌ_２、ＤＣＣ／ｐｙ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／ピリジン）、または（ＣＯＣｌ）_２などの、場合によってはピリジンなどの有機塩基の存在下にて用いられる脱水剤を用いることでニトリルに変換される。好ましい方法は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でのオキシ塩化リンの使用を含む。ジメチルホルムイミドアミド官能基の脱保護は、塩酸水溶液などの酸または同等の性質を持つその他のいずれかの試薬で処理することによって実施される。ピラゾ−ル環の形成は、当業者に公知のザントマイヤ−反応、およびこれに続く上記の方法にて記載の条件下における官能化または非官能化ヒドラジンの存在下での反応によって実施される。代替的に、ザントマイヤ−反応の中間体であるジアゾニウム塩を、例えば酸媒体中の塩化スズまたはその他のいずれかの同等の剤の使用によって還元して、熱の影響下にて分子内環化を起こすことができるヒドラジン官能基を形成してもよい。

方法Ａ３：
方法Ａ３は、ピラゾロピリジン二環の６位における種々の官能基を特徴とする一般式（Ｖ）の誘導体を得ることを目的とするものである。それを以下の図５に詳細に示す。

シアノチオアセトアミドと、様々に置換されたエチル３−エトキシアクリレ−トとの反応を、特にはLitrivnor et al. in Russ. Chem. Bull., 1999, 48(1), 195−196およびTsann−Long Su et al. in J. Med. Chem., 1988, 31, 1209−1215に記載の方法に従って行うことにより、２工程にて、２位に様々な官能基を有するエチル５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチネ−トへの経路を得ることが可能である。これらの合成の第一の工程は、通常、例えばエタノ−ルなどの無水極性溶媒中、０℃から７０℃の範囲の温度にて、メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、またはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）などの有機塩基の存在下で行われる。分子内環化およびアルキル化の第二の工程は、通常、エタノ−ルを例とする極性溶媒中の中間体チオアミデ−トの溶液を、ハロゲン化アルキルまたはジアルキル硫酸などの適切なアルキル化剤の存在下にて２０℃から１００℃の範囲の温度へ加熱することによって行われる。

２位にて置換された５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチン酸は、通常、当業者に公知の方法に従って、特には熱水酸化リチウムを用いることによって、対応するエチルエステルの鹸化によって得られる。これらの化合物の脱カルボキシル化は、ジフェニルエ−テルなどの高沸点溶媒中における、１５０℃から２５０℃の範囲の温度での熱処理によって実施される。

ハロゲン化反応は、主として、ヨウ素化、臭素化、または塩素化誘導体、さらに特にはヨウ素化誘導体を得ることを目的とするものである。後者は、通常、エタノ−ルなどの極性溶媒中における、例えばＡｇ_２ＳＯ_４などの銀塩の存在下、０から７０℃の範囲の温度での分子ヨウ素処理によって得られる。代替的な方法として、特には、ＫＩＯ_３、ＡｇＣＯ_２ＣＦ_３、ＡｌＣｌ_３、ＣｕＣｌ_２、もしくはＨｇＯなどのその他の塩、またはＮ−ヨ−ドスクシンイミドなどのその他のヨウ素化剤に基づくものも考慮される。考え得る臭素化の方法は、通常、当業者に公知の方法に従う、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは二臭素などの剤によるものである。

Ｗ＝ＯＨである場合（通常、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロン酸エステルの使用から得られる）、対応する化合物は、アルキル化反応によって保護される。この反応は、特には、ヨウ化メチルまたはブロモメタン、およびジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、もしくはアセトン中の炭酸銀、またはジメチル硫酸などのその他のいずれかの同等の剤の使用によって実施される。得られた５−ハロ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルは、そのチオメトキシ官能基に対する、通常はｍ−ＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）、オキソン、またはその他のいずれかの同等な剤の使用による酸化が施され、対応するスルホキシドを形成する。様々な量の対応するスルホンを含有する可能性のあるこれらの化合物は、任意により置換されたヒドラジンの存在下での反応に掛けられ、６位に様々な官能基を有する対応する５−ハロゲノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを形成する。

方法Ａ４：
方法Ａ４は、式（ＩＶ）の化合物の中間体形成を介して、一般式（ＩＩＩ）の化合物から一般式（Ｖ）の誘導体を得ることを目的とするものである。これらの化合物は、通常、図６に示す経路によって得られる。以下の参考文献には、用いられた方法が説明されている：Gueiffier et al. Heterocycles, 1999, 51(7), 1661−1667；Gui−Dong Zhu et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441−2452。

当業者に公知の方法のいずれかによって予めアセチル化された一般式（ＩＩＩａ）の化合物は、水または酢酸中、通常は１から３日間の範囲の期間にわたって、０℃から４０℃の範囲の温度にて、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウム、またはその他のいずれかの同等の有機もしくは無機ナイトライトの作用下に置かれる。こうして得られた一般式（ＩＶａ）の化合物は、塩酸の使用を例とする酸性条件下にて脱保護され、その後、０℃から２５℃の範囲の温度にて、濃硝酸または硫酸中の硝酸カリウムなどのニトロ化剤の作用下に置かれる。

一般式（ＩＩＩａ）の化合物を脱保護化合物（ＩＶｂ）へ直接変換することも一般的に可能であることには留意されたい。

こうして得られたニトロピラゾ−ルは、通常、塩酸中のＳｎＣｌ_２の使用により、一般式（Ｖｅ）のアミノピラゾ−ルへ還元される。代替的な方法としては、鉄、亜鉛、またはスズの酸性条件での使用、および水素雰囲気下での白金、ニッケル、もしくはＰｄ／Ｃの複合体の存在下における、またはシクロヘキサジエン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはヒドラジンなどの同等の剤の存在下における接触水素化の方法が挙げられる。

方法Ｂ：
方法Ｂによると、環外アミンを有する官能化ヘテロ二環式環を特徴とする一般式（ＶＩ）の化合物の予備合成によって式（Ｉ）の化合物が得られる。これらの化合物は、一般式（ＶＩ）の中間体の合成を介して得られる。

方法Ｂ１：
方法Ｂ１は、以下の図７に示され、Ｗは特にＨ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリ−ル、またはベンジルを表す。

任意により５位にて官能化された、３−ニトロ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリルおよび３−ニトロ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピラジン−２−カルボニトリル誘導体は、通常、対応する２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンまたは２，６−ジクロロ−３−ニトロピラジンから、Ｎ−メチルピロリドンなどの高沸点極性溶媒中、１００℃から２００℃の範囲の温度でのシアン化銅などのシアン化塩の逐次反応；およびそれに続く極性溶媒中での水性ヒドロ亜硫酸ナトリウムの反応によって得られる。これらの化合物は、次に、当業者に公知の方法に従って、塩基性媒体中、例えば置換臭化ベンジルの使用によってアルキル化される。好ましいプロトコルは、その沸点とされたアセトンなどの非プロトン性無水極性溶媒、およびピリジン、トリエチルアミン、もしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはカルシウムなどの無機塩基の使用を含む。ニトロ官能基をアミンに還元するための反応は、好ましくは、塩酸中のＳｎＣｌ_２の使用によって行われる。別の選択肢の方法としては、鉄、亜鉛、またはスズの酸性条件での使用、および水素雰囲気下での白金、ニッケル、もしくはＰｄ／Ｃの複合体の存在下における、またはシクロヘキサジエン、シクロヘキセン、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはヒドラジンなどの同等の剤の存在下における接触水素化の方法が挙げられる。

特定の場合では、還元反応の生成物は、一級アミンを有するのに加えて、ニトリル官能基の加水分解から得られるカルボキシアミド官能基を有する。この場合、対応する３−アミノピコリノニトリルまたは３−アミノピラジン−２−カルボニトリルの単離は、ＤＭＦの存在下におけるオキシ塩化リンの使用を介する、または当業者に公知のその他のいずれかの方法を介するカルボキシアミドのニトリルへの脱水によって行うことができる。最後に、アミノピラゾ−ル環の形成は、好ましくは、水、塩酸、酢酸、または硫酸中、０℃から２０℃の範囲の温度における、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウム、またはその他のいずれかの同等の有機もしくは無機ナイトライトの低温での逐次反応、ならびにそれに続くヒドラジンへのその還元、および反応媒体の加熱により活性化される分子内環化よって得られるジアゾニウムの形成によって行われる。この還元反応は、好ましくは、酸性条件下での塩化スズによって行われるが、接触水素化または当業者に公知のその他のいずれかの方法によって行われてもよい。この最終工程の別の選択肢では、中間体ジアゾニウムにザントマイヤ−反応を施すことが考慮され、その過程にて、この官能基は、ＮａＩなどの適切な塩の反応により、ヨウ素などのハロゲン原子で置換される。この選択肢が好ましい場合、アミノピラゾ−ル環の形成は、官能化または非官能化ヒドラジンの使用により、エタノ−ルなどの極性溶媒中、２５℃から１５０℃の範囲の温度にて行われる。

方法Ｂ２：
代替的に、ピリジンまたはピラジン環の６位での官能化に、芳香族求核置換反応を利用することが可能である。この場合、用いられる求核剤は、官能化または非官能化のフェノ−ル、チオフェノ−ル、ベンジルアルコ−ル、またはチオベンジルアルコ−ル、さらにはアニリンまたはベンジルアミンである。特にはＷ＝Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリ−ル、またはベンジルである一般反応を以下の図８ａに示す。

Ｘ＝ＯまたはＳである場合、任意により５位にて置換された６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリルおよび６−クロロ−３−ニトロピラジン−２−カルボニトリルは、適切な求核剤、アルコ−ルまたはチオ−ルの存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中、炭酸カリウムまたはナトリウムなどの無機塩基の存在下にて反応される。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、アセトン、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、またはピリジンなどの溶媒も考慮されてよい。必要に応じて、これらの反応は、銅の作用によって触媒されてよく、無溶媒で行われてもよい。通常、好ましいプロトコルは、２０℃から１５０℃の範囲の温度を含む。

代替的に、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ−ト、ＮＥｔ_３、またはＮａＨなどの塩基の使用も可能である。

Ｘ＝Ｎの場合、トルエンが好ましい溶媒であり、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）が最適な塩基である。

一般式（ＶＩＩｂ）の化合物までの以下の工程は、上記の方法Ｂ１で記載したものと同一である。

方法Ｂ３：
以下の図８ｂに示す方法Ｂ３は、酸またはエステル形態のボロン酸ベンジルと６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリルまたは６−クロロ−３−ニトロピラジン−２−カルボニトリル誘導体との触媒カップリング反応から得られる第一の工程を特徴とする方法Ｂ２の変形である。代替的に触媒およびベンジル誘導体を用いる触媒カップリング反応も可能であることも、当業者には公知である。中でも、スズ複合体に基づくスティル反応、または有機亜鉛化合物に基づく反応が考慮され得る。

任意により置換された２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが、例えば、対応する塩化ベンジルおよびオクタメチル−ビ−ジオキサボロランから、ジオキサン中、酢酸カリウムおよびＰｔ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）の存在下にて予め得られる。この化合物は、任意により５位にて置換された６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル、６−クロロ−３−ニトロピラジン−２−カルボニトリル、または任意により６位にて置換された５−クロロ−２−ニトロニコチノニトリル、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒、トリエチルアミンもしくはアルコラ−トなどの有機塩基、または炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの無機塩基と共に、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中で一緒に混合される。好ましい反応温度は、２０℃から１００℃である。これらの反応の生成物は、置換６−ベンジル−３−ニトロピコリノニトリル、６−ベンジル−３−ニトロピラジン−２−カルボニトリル、または５−ベンジル−２−ニトロニコチノニトリル誘導体に対応し、これらに、上記の方法Ｂ１からの続いての変換工程がここでも実施される。

方法Ｂ４：
以下の図９に示される方法Ｂ４は、Ｒ_１＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、および特にはＷ＝Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリ−ル、またはベンジルである、任意により官能化されてよいアリ−ルスルホンアミド官能基を特徴とするピラゾロピリジンおよびピラゾロピラジン二環への経路を与えるものである。

この反応経路に必要とされるエチル２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ニコチネ−ト誘導体は、Levett P.C. et al., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6(6), 767−772；国際公開第０１／９８２８４号、および国際公開第２００８／０１０９６４号に記載の方法に従って得てよい。

スルホンアミドの形成は、通常、対象とする２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ニコチネ−トを、任意により官能化された一級または二級アニリンと共に、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトン、またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）、ピリジン、またはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下にて混合することによって行われる。炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの無機塩基の使用も考慮されてよい。最適な反応温度は、０℃から７０℃である。

こうして得られた生成物の、特にはＴＨＦ／水混合物中での水酸化リチウムの使用による鹸化反応によって、対応する２−クロロ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ニコチン酸への経路が得られる。

対応する酸塩化物は、還流下のトルエン中における塩化チオニルによる処理によって、または当業者に公知のその他のいずれかの脱塩化水素法によって調製される。これらの中間体の水性アンモニアとの反応により、任意により官能化されてよい２−クロロ−５−（Ｎ−フェニルスルファモイル）ニコチンアミドを形成することが可能となり、次にこれは、特には７５℃から１５０℃の範囲の温度でのＰＯＣｌ_３の使用による、脱水反応に掛けられる。代替的に、Ｐ_２Ｏ_５またはトリフルオロ無水酢酸などの剤およびピリジンの使用も考慮されてよい。

最後に、一般式（ＶＩｈ）のこれらの誘導体は、官能化または非官能化ヒドラジンの存在下、エタノ−ルなどの極性溶媒中にて、２５℃から１５０℃の範囲の温度で反応され、対応する一般式（ＶＩＩｄ）の誘導体を形成する。

方法Ｂ５：
以下の図１０に示される方法Ｂ５は、特にはＷ＝Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリ−ル、またはベンジルである、任意により官能化されてよいベンジルエ−テル官能基を特徴とするピラゾロピリジン二環への経路を与えるものである。

以下に記載の方法は、J. Baldwin et al., J. Heterocyclic. Chem., 1980, 17(3), 445−448の研究を基に考え出されたものである。任意により６位にて官能化された５−ヒドロキシニコチノニトリル誘導体は、通常は塩基の存在下、任意により官能化されたハロゲン化ベンジルの使用によってアルキル化される。好ましい方法は、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒、およびＮａＨなどの塩基の使用を必要とする。最適な反応温度は、２０℃から１００℃である。代替的に、用いてよい溶媒として、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはアセトンが挙げられ、ならびに^ｔＢｕＯＫ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＵ、または炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの塩基が挙げられる。

ピリジン環のピリジン−Ｎ−オキシドへの酸化は、通常、室温でのジクロロメタン中におけるｍ−ＣＰＢＡの使用によって行われる。しかしながら、多くの代替的な方法が考えられ、特には、レニウム触媒の存在下での過炭酸ナトリウム、酢酸の存在下での過炭酸ナトリウム、またはウレア−過酸化水素複合体の使用に基づくものである。

これらのピリジン−Ｎ−オキシド誘導体のオキシ塩化リンによる処理により、対応する２−クロロニコチノニトリル（ＶＩ）が形成される。

これらを、加熱下、イソプロパノ−ルまたはエタノ−ルなどの極性溶媒中にて、官能化または非官能化ヒドラジンと反応させることで、求めるピラゾロピリジン二環（ＶＩＩｅ）が形成される。

方法Ｂ６：
以下の図１０ａに示される方法Ｂ６は、特にはＷ＝Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリ−ル、またはベンジルである、逆（reversed）スルホンアミド官能基を特徴とする任意により官能化されたピラゾロピリジンおよびピラゾロピラジン二環への経路を与えるものである。

以下に記載の方法は、塩基の存在下、芳香族アミン、およびハロゲン化アリ−ルスルホニル、またはその他のいずれかの同等の試薬からスルホンアミド官能基を形成することから成り、これらは任意により溶媒または共溶媒として導入されてよい。代替的に、ハロゲン化アリ−ルスルホニルまたはその均等物が、ｉｎ ｓｉｔｕで調製されてもよい。

これらを、加熱下、イソプロパノ−ルまたはエタノ−ルなどの極性溶媒中にて、官能化または非官能化ヒドラジンと反応させることで、所望されるピラゾロピリジンおよびピラゾロピラジン二環（ＶＩＩｆ）が形成される。

方法Ｃ：
方法Ｃは、図１に示すように、一般式（ＸＩ）の化合物を調製することを目的とするものである。

方法Ｃ１：
以下の図１１に示す方法Ｃ１は、Ｒ_ｎ＝ハロゲン、メシレ−ト、トシレ−ト、またはトリフレ−トであり、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ₋）アルキルであり、ならびに任意により（Ｘｃ）および（Ｘｄ）についてはＣＨ_２であってよく、Ｒ_ｊ＝ＨまたはＮ−保護基である、６位にて官能化されたピラゾロピリジンおよびピラゾロピラジンの調製を意図するものである。

また、この方法を用いて、−ＡｒＣＨ_２ＮＨ−、−ＡｒＣＨ_２Ｎ（Ｒ_４）−、−ＡｒＣＨ_２Ｏ−、−ＡｒＣＨ_２Ｓ−、−ＡｒＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＡｒＣＨＣＨ−、または−ＡｒＣＣ−を表すＡｒＸ基に特には対応する二原子Ｘ基を含む分子の合成を行うこともできる。

６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルまたは５−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボニトリルに、通常はオキソ塩化リンの存在下、溶媒有りまたは無しにて、７０℃から１８０℃の範囲の温度での脱塩酸反応が施される。溶媒が用いられる場合、トルエンまたはキシレンなどの高沸点非極性溶媒が好ましい。代替的に、対応するトシレ−ト、メシレ−ト、またはトリフレ−トの形成を介したスルホン酸エステルへの誘導体化により、６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルおよび５−ヒドロキシ−３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボニトリルを活性化することも可能である。この選択肢が好ましい場合、有機または無機塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、またはジオキサンなどの溶媒中にて塩化トシル、メシル、またはトリフリルを用いることにより、これらの誘導体への経路が得られる。

それぞれ得られた６−クロロ−２（メチルチオ）ニコチノニトリルおよび５−クロロ−３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルボニトリル、またはこの選択肢が好ましい場合はそれらのスルホン酸エステルアナログは、次に、芳香族求核置換という意味で、フェノ−ル、アニリン、またはチオフェノ−ルなどの求核剤と反応される。この場合、この反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ−トまたはＮａＨなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ、またはアセトニトリルなどの極性溶媒中にて行われる。必要に応じて、これらの反応は、銅の作用によって触媒されてよく、また無溶媒で行われてもよい。通常、好ましいプロトコルは、２０℃から１５０℃の範囲の温度を含む。

代替的に、ピリジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、もしくはＤＢＵなどの有機塩基、または炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの無機塩基の使用も可能である。

代替的に、式（ＩＸｂ）の化合物は、鈴木反応などの触媒カップリング反応を起こしてもよい。この場合、これらの化合物は、前述の方法Ｂ３ですでに記載した任意により置換された２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒、トリエチルアミンもしくはアルコラ−トなどの有機塩基、または炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの無機塩基と共に、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中で一緒に混合される。好ましい反応温度は、２０℃から１００℃である。

これらの方法のいずれかによって得られた誘導体は、次に、通常はｍ−ＣＰＢＡまたはオキソンの使用によって酸化され、対応するメチルスルホキシドまたはメチルスルホンを形成する。混合物として得られる場合もあるこれらの化合物は、エタノ−ルなどの極性溶媒中、２５℃から１５０℃の範囲の温度での任意により置換されたヒドラジンの使用によるアミノピラゾ−ル環形成反応に、そのままで用いられる。

代替的に、特には合成工程を逆転させることにより、反応経路を改変することも可能である。

方法Ｃ２：
以下の図１２に示す方法Ｃ２は、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ＿）アルキル、またはＣＨ_２であり、Ｒ_ｊ＝ＨまたはＮ−保護基である、６位にて官能化されたピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジンの調製を意図するものである。

６−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ニコチノニトリルまたは６−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ピリダジン−３−カルボニトリル誘導体は、通常はｍ−ＣＰＢＡまたはオキソンの使用によって酸化され、対応するメチルスルホキシドまたはメチルスルホンを形成する。混合物として得られる場合もあるこれらの化合物は、エタノ−ルなどの極性溶媒中、２５℃から１５０℃の範囲の温度での任意により置換されたヒドラジンの使用によるアミノピラゾ−ル環形成反応に、そのままで用いられる。

こうして得られたピラゾロピリジンおよびピラゾロピリダジンは、通常はオキソ塩化リンの存在下、溶媒有りまたは無しにて、７０℃から１８０℃の範囲の温度での脱塩酸反応に付される。溶媒が用いられる場合、トルエンまたはキシレンなどの高沸点非極性溶媒が好ましい。それぞれ得られた任意により置換された６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミンおよび６−クロロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−アミンは、次に、芳香族求核置換という意味で、フェノ−ル、アニリン、またはチオフェノ−ルなどの求核剤と反応される。この場合、この反応は、カリウムｔｅｒｔ−ブチレ−トまたはＮａＨなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、ＴＨＦ、またはアセトニトリルなどの極性溶媒中にて行われる。必要に応じて、これらの反応は、銅の作用によって触媒されてよく、また無溶媒で行われてもよい。通常、好ましいプロトコルは、２０℃から１５０℃の範囲の温度を含む。

代替的に、ピリジン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、もしくはＤＢＵなどの有機塩基、または炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの無機塩基の使用も可能である。

代替的に、式（ＸＩＶａ）の化合物は、鈴木反応などの触媒カップリング反応を起こしてもよい。この場合、これらの化合物は、前述の方法Ｂ３ですでに記載した任意により置換された２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒、トリエチルアミンもしくはアルコラ−トなどの有機塩基、または炭酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの無機塩基と共に、トルエン、ベンゼン、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの溶媒中で一緒に混合される。好ましい反応温度は、２０℃から１００℃である。

方法Ｃ３：
以下の図１２ａに示す方法Ｃ３は、フェネ−トもしくはチオフェネ−トなどのアニオン性求核剤によるか、またはベンジル亜鉛クロリドなどの有機金属剤による、２，６−ジクロロニコチノニトリルの位置選択的官能化に基づく方法Ｃ１の変形である。後者の場合、この反応は、例えば、パラジウム（ＩＩ）複合体によって触媒される。Ｙ_１＝ＣＨである場合、こうして得られたクロロニコチノニトリルの対応するピラゾロピリジンへの変換は、方法Ａ１ですでに記載したように行われる。

方法Ｄ：
これらの方法は、種々の触媒カップリング法を用いることによる、一般式（Ｉ）または（ＶＩＩ）の化合物の合成を目的とするものである。

方法Ｄ１：
以下の図１３に示す方法Ｄ１は、J.A.C.S., 1984, 106, 158に記載の、ｉｎ ｓｉｔｕで調製された有機亜鉛化合物と臭化アリ−ルとの間のパラジウム複合体で触媒されるカップリング反応を利用するものである。

任意により置換された３−アミノ−ジアザインダゾ−ルまたは３−アミノ−アザインダゾ−ルは、（ｄｐｐｆ）_２ＰｄＣｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２などのパラジウム複合体の触媒量の存在下、ＴＨＦまたはジオキサンなどの非プロトン性極性溶媒中にて、任意により置換された亜鉛ベンジルクロリドと一緒に混合される。このカップリング反応は、２５℃から１００℃の範囲の温度で行われる。

方法Ｄ２：
以下の図１４に示す方法Ｄ２は、Gueiffier A. et al., Tetrahedron, 2006, 62, 6042−6049に記載の、チオ−ル、特にチオフェノ−ルまたはベンジルチオ−ルとヨウ化アリ−ルとの間の銅複合体で触媒されるカップリング反応を利用するものである。

この反応は、通常、触媒量のポリエチレングリコ−ル、ヨウ化銅（ＣｕＩ）などの金属塩、および炭酸カリウム、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの過剰の無機塩基の存在下、２−プロパノ−ルなどの高沸点極性溶媒中にて行われる。反応温度は、通常、５０℃から１００℃の範囲である。

方法Ｄ３：
以下の図１５に示す方法Ｄ３は、Sonogashira, K. et al. in Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467−4470に記載の、アセチレン誘導体とハロゲン化アリ−ルとの間の銅およびパラジウム複合体で触媒されるカップリング反応を利用するものである。

このような反応は、通常、不活性雰囲気中、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を例とする触媒量のパラジウム複合体、ＣｕＩを例とする触媒量の銅塩、およびトリエチルアミンもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基、または炭酸カリウムもしくはセシウムなどの無機塩基の存在下での、ハロゲン化ヘテロアリ−ルと化学量論量の任意により置換されたエチニルベンゼンとの反応によって行われる。このプロトコルは、一般的に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、またはジエチルエ−テルを含む溶媒中、２０℃から４５℃の範囲の反応温度を含む。

方法Ｅ：
方法Ｅのプロトコルは、アミノピラゾ−ル環の環外アミンを、酸塩化物、イソシアネ−ト、イソチオシアネ−ト、またはアルデヒドなど、任意によりｉｎ ｓｉｔｕで調製されてよい求核剤としての作用を特徴とする中間体とそれらとの反応によって官能化することを目的とするものである。

方法Ｅ１：
以下の図１６に示す方法Ｅ１は、アミノピラゾ−ル化合物の環外一級アミン官能基のアミド官能基への変換を目的とするものである。

これらの化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦの使用により予め調製された適切な酸塩化物の添加によって、対応する３−アミノピラゾ−ルを介して合成される。これらの酸塩化物は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンの使用に基づくものなど、当業者に公知の、代替的に、の方法を用いることによって得られてもよい。アミノピラゾ−ル上への酸塩化物の縮合は、通常、テトラヒドロフラン、トルエン、またはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にて行われる。

代替的に、溶媒として塩基を、特にピリジンを用いることも可能である。

代替的に、この種の反応は、公知のショッテン−バウマン法に係る二相系で実施されてもよい。

代替的に、アミド結合の形成は、対応する３−アミノピラゾ−ルおよび対象である酸から、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、または類似の性質を有するいずれかの溶媒などの非プロトン性溶媒中、−２０℃から１００℃の範囲の温度にて、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレ−ト）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、またはカルボニルジイミダゾ−ルなどの試薬を用いたペプチドカップリング条件を使用することによって行われてよい。

方法Ｅ２：
アミノピラゾ−ル環の３位に二級アミンが存在することを特徴とする誘導体は、以下の図１７に係る還元アミノ化反応によって合成される。

還元アミノ化反応は、通常、任意によりある量の水、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、または酢酸が存在していてよいＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＴＨＦ、またはアセトニトリルなどの溶媒中、適切な化学量論量のアミノピラゾ−ルおよびアルデヒドを混合し、ＮａＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、またはＮａＢＨ_３ＣＮなどの還元剤を一部分ずつ連続して添加することによって行われる。これらの反応は通常、室温にて行われる。

方法Ｅ３：
３−ウレイドまたは３−チオウレイド官能基を有する誘導体は、以下の図１８に示す、アミノピラゾ−ルと当業者に公知の方法に従って得られたイソシアネ−トまたはイソチオシアネ−トとの反応によって得られる。

典型的な反応では、反応混合物は、２０℃から選択された溶媒の沸点までの範囲の温度とされたジクロロメタン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはジオキサンなどの極性または非極性の非プロトン性溶媒中にて調製される。必要に応じて、弱求核性の有機または無機塩基を用いることが必要であることが示される場合もある。この場合、考え得る選択肢は水素化ナトリウムである。

方法Ｆ：合成後脱保護および修飾
方法Ｆ１：脱保護
トリフルオロ酢酸保護基は、メタノ−ル、エタノ−ル、またはＴＨＦなどの極性溶媒中、選択された溶媒の還流温度にて、トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機塩基の作用によって除去される。

ピラゾ−ル環が有するｔｅｒｔ−ブチルまたはトリチル保護基は、ジクロロメタンまたはＤＣＥなどの非極性溶媒中、通常はＴＦＡである強酸の作用によって除去される。

方法Ｆ２：アルキン還元

ジアリ−ルアルキンを還元してジアリ−ルアルカンとする反応は、通常、ＰｔＯ_２、Ｐｔ、Ｐｄ／Ｃ、Ｎｉ、またはＲｈなどの触媒の存在下、水素圧下での接触水素化によって行われる。代替的に、Ｃｐ_２ＴｉＣｌ_２などの触媒の存在下または非存在下でのＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチル水素化アルミニウム）の使用も考えられる。

方法Ｆ３：スルフィドのスルホンおよびスルホキシドへの酸化

スルフィドをスルホキシドとする酸化反応は、通常、ＴＨＦ／ＭｅＯＨまたはＤＭＦ／水などの極性溶媒の混合物中におけるオキソンの使用を介して行われる。最適反応温度は、通常、２５℃から５０℃である。

多くの代替的方法が利用可能であり、いくつかは、半酸化誘導体、すなわちスルホキシドを生成する可能性を与えるものである。そのような代替的方法としては、ｍ−ＣＰＢＡ、ジクロロメタン中のＫＭｎＯ_４／ＭｎＯ_２、二相系媒体中のＨ_２Ｏ_２（３０％）の使用、および相転移触媒またはウレア複合体の形態の触媒（ＵＨＰ）の存在が挙げられる。

Ｈ_２Ｏ_２およびＳｃ（ＯＴｆ）_３などの金属複合体を組み合わせて使用することで、部分酸化誘導体が促進される。

その他の公知の方法としては、例えば、ＣＡＮ／ＮａＢｒＯ_３（ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム）の使用が挙げられる。

以下の例は、本発明を、いかなる形であってもその範囲を限定することなく、説明するものである。

例

以下の略語を用いる：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＩ 電子衝撃
ＥＳ エレクトロスプレ−
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ＮＭＲ 核磁気共鳴

Ｉ．本発明に係る化合物の合成
方法Ａ１の例
例１：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

例１ａ：２−ヒドロキシ−５−ヨ−ドニコチノニトリル
室温のＮ−ヨ−ドスクシンイミドの９ｇ（０．５当量）を、１５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の１０ｇ（８３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシニコチノニトリルの溶液へ添加する。この反応混合物を６０℃にて攪拌する。３０分間の攪拌後、９ｇ（０．５当量）のＮ−ヨ−ドスクシンイミドを添加し、次にこの反応混合物を６０℃にて５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、形成された析出物をろ過し、水およびジエチルエ−テルでリンスし、次に真空乾燥して、１８．５ｇ（９０％）の２−ヒドロキシ−５−ヨ−ドニコチノニトリルをベ−ジュ色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２４６．９３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．７９（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），８．３６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．０４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例１ｂ：２−クロロ−５−ヨ−ドニコチノニトリル
０℃のオキシ塩化リンの３０．７ｍＬ（３２９ｍｍｏｌ）、および６滴の硫酸を、９ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−５−ヨ−ドニコチノニトリルへ添加する。この反応混合物を１１０℃にて５時間加熱し、次に一晩室温とする。この反応混合物を氷および少量の水を入れたビ−カ−に注ぎ入れると、析出物が形成される。この混合物をゆっくり室温まで戻し、次にろ過し、水でリンスする。固体を乾燥して、６．８ｇ（７０％）の２−クロロ−５−ヨ−ドニコチノニトリルを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６５．４５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），９．１４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例１：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
ヒドラジン（３．８６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのプロパン−２−オ−ル中の２−クロロ−５−ヨ−ドニコチノニトリルの溶液７ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）へ室温にて添加する。この反応混合物を８５℃にて７時間加熱し、次に一晩室温とする。懸濁した固体をろ過し、イソプロパノ−ルで、次にエ−テルでリンスし、５０℃にてオ−ブン乾燥して、６ｇ（８７％）の５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６０．９５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．４５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），５．６４（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２）

以下の化合物を、同じ方法に従って得た。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例１−２：８．５５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），８．４２（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），６．３３（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），１．５７（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）；１−３：１１．９２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．５９（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），２．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例２：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

例２ａ：２−メトキシ−ニコチノニトリル
４．９８ｇ（２１７ｍｍｏｌ）のナトリウムを、８０ｍＬの無水メタノ−ルへ添加する。この反応混合物を室温にて１０分間攪拌し、次に、１０ｇ（７２．２ｍｍｏｌ）の２−クロロニコチノニトリルを０℃にて添加する。この反応混合物を２５℃にて１６時間攪拌する。０℃にて水をゆっくり添加することで、この反応物を加水分解する。室温に戻した後、得られた析出物をろ過し、水でリンスし、次に５０℃で乾燥して、７．８５ｇ（８１％）の２−メトキシ−ニコチノニトリルを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１３５．０４
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４６−８．４８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），８．２５−８．２７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），３．９９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例２ｂ：５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチノニトリル
１２．２３ｇ（１４９ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム、次に７．６６ｍＬ（１４９ｍｍｏｌ）の臭素を０℃にて、２９ｍＬの酢酸中の２−メトキシ−ニコチノニトリルの溶液１０ｇ（７４．６ｍｍｏｌ）へ添加する。この反応混合物を７０℃にて一晩加熱する。室温に戻した後、この反応媒体を氷浴へ加え、得られた析出物をろ過し、水でリンスし、次に５０℃で乾燥して、１１．６ｇ（７３％）の５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチノニトリルを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２１４．９５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．９８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例２：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
３５ｍＬ（２３．４７ｍｍｏｌ）のヒドラジンを、５ｇ（２３．４７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メトキシ−ニコチノニトリルへ室温にて添加する。この反応媒体を３時間、１００℃に保持する。室温まで戻した後、得られた析出物をろ過し、水でリンスし、次に５０℃で乾燥して、３．６ｇ（７２％）の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２１４．０５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．３７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），５．６６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）

方法Ａ２の例
例３：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

例３ａ：メチル３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキシレ−ト
１．５当量のＮ−ヨ−ドスクシンイミドを、２５ｍＬのジメチルホルムアミド中の５ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレ−ト溶液へ室温にて添加する。この反応媒体を１時間６５℃にて加熱し、０．５当量のＮ−ヨ−ドスクシンイミドを添加し、２４時間６５℃に維持する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、次に、生成物をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を１つにまとめ、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、８ｇ（８８％）のメチル３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキシレ−トを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２８０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．５０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），３．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例３ｂ：３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキサミド
３０ｍＬのアンモニア水溶液を、１５０ｍＬのメタノ−ル中の１５ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキシレ−トの溶液へ、マグネティックスタ−ラ−で攪拌しながら添加する。この反応媒体を、２５℃にて４８時間攪拌する。溶媒の蒸発後、得られた析出物をろ過し、水でリンスし、次に５０℃で乾燥して、１２．５０ｇの３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキサミド（８８％）をベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６５．０２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．６０（３Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），３．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例３ｃ：Ｎ’−（３−シアノ−５−ヨ−ドピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
１３．５９ｍＬ（１４６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、８０ｍＬのジメチルホルムアミド中の１１ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボキサミドの溶液へ、０℃にて滴下する。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に、氷および少量の水を入れたビ−カ−へ注ぎいれる。１Ｎのソ−ダ溶液でｐＨを８に調節し；析出物が形成される。この混合物をゆっくり室温まで戻し、次に、形成された固体をろ過し、水でリンスし、５０℃で乾燥して、１０．５０ｇのＮ’−（３−シアノ−５−ヨ−ドピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（８４％）をベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０２．０７
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_エチル），３．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），３．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例３ｄ：３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリル
７７ｍＬ（７７ｍｍｏｌ）の１Ｍ 塩酸溶液を、７．７ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−シアノ−５−ヨ−ドピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドへ添加する。この反応媒体を、５０℃にて４時間加熱し、次に室温にて一晩攪拌する。形成された析出物をろ過し、水でリンスし、５０℃で乾燥して、６ｇ（９５％）の３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリルをベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２４７．０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．５３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２）

例３ｅ：３−クロロ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリル
６４．３ｍＬの塩酸を、７．７ｇ（３１．３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリルへ−５℃にて添加する。この温度にて、９ｍＬの水に溶解した亜硝酸ナトリウムの溶液（４．３２ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物へ添加し、−５０℃にて４時間、次に室温にて一晩攪拌する。等量の亜硝酸ナトリウムをこの反応混合物へさらに添加し、形成された析出物をろ過し、水でリンスし、５０℃で乾燥して、３．６５ｇ（４４％）の３−クロロ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリルをベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６６．４９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族）

例３：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
０．７４ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）のヒドラジンを、１５ｍＬのブタノ−ル中の２．６ｇ（９．８０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−ヨ−ドピラジン−２−カルボニトリルの溶液へ添加する。この反応混合物を１１０℃にて５時間加熱し、次に室温にて一晩静置する。懸濁した固体をろ過し、ブタノ−ルですすぎ、次にオ−ブン中にて５０℃で乾燥して、２．２ｇ（８６％）の５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンを褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６２．０２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．５９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），５．８３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２）

方法Ａ３の例
例４：５−ヨ−ド−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

例４ａ：エチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチネ−ト
エチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチネ−トは、Ya. Yu. Yakunin et al., Russian Chemical Bulletin, 1999, 48(1), 195−6の手順に従うことにより、合計収率３４％で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）２３７．２２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．７２（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），８．４０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．２９（２Ｈ，ｑ，ＣＨ_２），２．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）

例４ｂ：５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチン酸
４．１６ｇ（２当量）の水酸化リチウム一水和物を、１００ｍＬのエタノ−ルおよび１００ｍＬの水によるエチル５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチネ−トの１１．８ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて添加する。この反応混合物を６０℃にて２時間攪拌する。エタノ−ルを蒸発させ、１Ｎのソ−ダ水溶液を添加する。水相を酢酸エチルで洗浄し、次に１Ｎ塩化水素水溶液（ｐＨ＝１）を添加することで再度酸性化する。形成された析出物をろ過し、水およびジエチルエ−テルですすぎ、次に真空乾燥して、９．９ｇ（９５％）の５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチン酸を褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）２０９．０９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），２．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例４ｃ：６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
３５ｍＬのジフェニルエ−テル中の６ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）ニコチン酸の溶液を、２５０℃にて４時間攪拌する。室温に戻した後、１００ｍＬのシクロヘキサンを添加し、この反応媒体を３０分間研和する。形成された固体をろ過し、シクロヘキサンで十分にすすぎ、次に真空乾燥して、２．８７ｇ（６０％）の６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１６７．１２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．１６（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．４６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例４ｄ：６−ヒドロキシ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
２００ｍＬのエタノ−ル中の２ｇ（１２ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、６ｇ（１．６当量）の硫酸銀および４．５８ｇ（１．５当量）のヨウ素を順に添加する。この反応媒体を室温にて２時間攪拌する。固体をろ過し、残渣をメタノ−ルで十分にすすぐ。ろ液を蒸発させ、次に酢酸エチル中に取り出す。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、３．１８ｇ（９０％）の６−ヒドロキシ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを黄色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９２．９３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），８．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），２．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例４ｅ：５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
２０ｍＬの１，４−ジオキサン中の２．１２ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、９０５μＬ（２当量）のヨウ化メチルおよび２．１ｇ（１．０５当量）の炭酸銀を順に添加する。この反応媒体を６０℃にて５時間攪拌する。固体をろ過し、残渣をメタノ−ルで十分にすすぐ。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（溶出液として４：６ ジクロロメタン／シクロヘキサン）で精製して、１．５２ｇ（６８％）の５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを白色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０６．９５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．６３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例４ｆ：５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリル
２０ｍＬのジクロロメタン中の１．６ｇ（５．２３ｍｍｏｌ）の５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、１．４２ｇ（１．１当量）の７０％ ３−クロロ過安息香酸を添加する。この反応媒体を室温にて１時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１．６３ｇ（９７％）の５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリルが白色粉末の形態で得られ、これは、５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ニコチノニトリルも少ない割合（＜２０％）で含有する可能性がある。必要に応じて、この混合物を次の工程でそのまま用いる。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３２２．９５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例４：５−ヨ−ド−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
３０ｍＬの２−プロパノ−ル中の１．６３ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）の５−ヨ−ド−６−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリルの溶液へ、２９４μＬ（１．２当量）のヒドラジン一水和物を添加する。この反応媒体を８０℃にて９時間攪拌する。室温まで戻した後、形成された固体をろ過し、２−プロパノ−ルですすぎ、１．１４ｇ（７８％）の５−ヨ−ド−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを白色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９１．００
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．４９（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），３．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例５：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン

例５ａ：４−メチルモルホリニウム（２，４）−エチル−５−アミノ−２，４−ジシアノ−５−メルカプトペンタ−２，４−ジエノエ−ト
４−メチルモルホリニウム（２，４）−エチル−５−アミノ−２，４−ジシアノ−５−メルカプトペンタ−２，４−ジエノエ−トはV.D. Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2005, 41(4), 503−10に記載の手順に従って、収率５０％で調製される。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），８．３３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．４３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．０８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ_２），３．８２−４．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．５５−３．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．２４−３．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．９８−３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），２．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．１９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）

例５ｂ：エチル２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチネ−ト
７８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１４．２ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリニウム（２，４）−エチル−５−アミノ−２，４−ジシアノ−５−メルカプトペンタ−２，４−ジエノエ−トの溶液へ、２．７３ｍＬ（１当量）のヨウ化メチルを添加する。この反応混合物を、室温にて１時間、次に７５℃にて２０時間攪拌する。室温に戻した後、水を添加し、形成された固体をろ過し、真空乾燥して、１０．３１ｇ（１００％）のエチル２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチネ−トをベ−ジュ色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２３８．２０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．２７（２Ｈ，ｑ，ＣＨ_２），２．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ_３）

例５ｃ：２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチン酸
３．０８ｇ（２当量）の水酸化リチウム一水和物を、８７ｍＬのエタノ−ルおよび８７ｍＬの水による８．７ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のエチル２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチネ−トの溶液へ、室温にて添加する。この反応混合物を６０℃にて２時間攪拌する。エタノ−ルを蒸発させ、１Ｎのソ−ダ水溶液を添加する。水相を酢酸エチルで洗浄し、次に１Ｎ塩化水素水溶液（ｐＨ＝１）を添加することで再度酸性化する。形成された析出物をろ過し、水およびジエチルエ−テルですすぎ、次に真空乾燥して、７．６７ｇ（定量的）の２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチン酸を褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２１０．１６
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．２８（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ_２Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），２．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例５ｄ：６−アミノ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
３０ｍＬのジフェニルエ−テル中の３ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−シアノ−６−（メチルチオ）ニコチン酸の溶液を、２５５℃にて６０時間攪拌する。室温に戻した後、６０ｍＬのシクロヘキサンを添加し、この反応媒体を３０分間研和する。形成された固体をろ過し、次にシクロヘキサンで十分にすすぐ。固体を酢酸エチルに再溶解し、次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次に蒸発させて、１．３２ｇ（５５％）の６−アミノ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１６６．１３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．５８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．１２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），６．２０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），２．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例５ｅ：６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
６５ｍＬのエタノ−ル中の１．３２ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）の６−アミノ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、３．７５ｇ（１．５当量）の硫酸銀および２．８５ｇ（１．４当量）のヨウ素を順に添加する。この反応媒体を室温にて３時間攪拌する。固体をろ過し、残渣をメタノ−ルで十分にすすぐ。ろ液を蒸発させ、次に酢酸エチルに再溶解する。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、１．８９ｇ（８１％）の６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９１．９９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．１９（１Ｈ，ブロ−ドフラットシングレット，ＮＨ_２），２．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例５ｆ：６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリル
６０ｍＬのジクロロメタン中の１．８９ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）の６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、１．７７ｇ（１．１当量）の７０％ ３−クロロ過安息香酸を添加する。この反応媒体を室温にて１時間攪拌する。酢酸エチルを添加し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、１．５ｇ（７５％）の６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリルが白色粉末の形態で得られ、これは、６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルスルホニル）ニコチノニトリルも少ない割合（＜２０％）で含有する可能性がある。必要に応じて、この混合物を次の工程でそのまま用いる。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０７．９８
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．７０（２Ｈ，ブロ−ドフラットシングレット，ＮＨ_２），２．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例５：５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン
１１ｍＬの２−プロパノ−ル中の８７２ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の６−アミノ−５−ヨ−ド−２−（メチルスルフィニル）ニコチノニトリルの溶液へ、２７５μＬ（２当量）のヒドラジン一水和物を添加する。この反応媒体を８０℃にて３時間攪拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣を最小限の量のジイソプロピルエ−テルで研和する。固体をろ過して、５２３ｍｇ（６７％）の５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミンを褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２７６．００
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．１１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），５．２５（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２）

方法Ｂ１の例
例６：５−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン

例６ａ：６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル
マイクロ波反応器中にて、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５．１８ｍｍｏｌ、１ｇ）を、５ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンと混合する。この反応混合物を１８０℃にて１５分間加熱する（６バ−ル）。粗反応生成物を、酢酸エチルに溶解し、ろ過し、水相を用いて数回洗浄する。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固する。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ）で精製して、濃縮後、０．６２ｇ（６５％）の褐色オイルを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．１８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例６ｂ：３−ニトロ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（５．４５ｍｍｏｌ、１ｇ）の溶液へ、１当量のＮａＳＨ：Ｈ_２Ｏを添加する。色がオレンジ色に変化する。この反応媒体を室温にて３０分間攪拌する。次に、粗反応生成物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、酸性水相（１Ｎ ＨＣｌ）を、続いて中性相を用いて数回抽出する。有機相を濃縮し、粗反応生成物をアセトンで再結晶して、０．６４ｇ（７９％）の黄色結晶を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．７１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．２７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例６ｃ：６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）−３−ニトロピコリノニトリル
５ｍＬのアセトン中の、３−ニトロ−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボニトリル（４．４２ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）、３，５−ジフルオロベンジルベンジルブロミド（８．８３ｍｍｏｌ、１．８２８ｇ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１１．０４ｍｍｏｌ、１．５２５ｇ）の混合物を、７０℃にて１０時間加熱し、次に減圧蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、１．３３ｇ（９８％）の期待される生成物を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ ３０６（Ｍ−Ｈ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．５３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ＣＨ_２）

例６ｄ：３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）ピコリンアミド
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の、６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）−３−ニトロピコリノニトリル（０．０５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（０．７３９ｍｇ、３．２５μｍｏｌ）の混合物を、大気圧の水素下、攪拌状態に２時間置く。触媒をろ過し、溶液を濃縮し、こうして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、濃縮後、０．０４ｇ（８３％）の白色結晶を得る。
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９６（ＭＨ＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８４（１Ｈ，ブロ−ド ｓ，ＮＨ），７．４０（１Ｈ，ブロ−ド ｓ，ＮＨ），７．１４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８０（２Ｈ，ブロ−ド ｓ，ＮＨ_２），４．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）．

例６ｅ：３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）ピコリノニトリル
３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）ピコリノアミド（２．３７ｍｍｍｏｌ、０．７ｇ）、およびＰ_２Ｃｌ_５（９．４８ｍｍｏｌ、１．３４６ｇ）、２０ｍＬのトルエン、および１ｍＬのイオン性溶媒（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレ−ト）の混合物を、マイクロ波反応器中に投入し、次に１４０℃にて３０分間加熱する。次に、粗反応生成物を減圧濃縮し、こうして得られたオレンジ色結晶を酢酸エチルに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、０．７ｇの褐色オイルを得る。この粗反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン＋０．１％ＮＥｔ_３）で精製して、濃縮後、０．１５ｇ（２３％）のオレンジ色結晶を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１８（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ），５．４３（２Ｈ，ＣＨ_２）

例６：５−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
３ｍＬの水によるＮａＮＯ_２の０℃に冷却した溶液を、１５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌ溶液中の３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンジルチオ）ピコリノニトリル（１．５８７ｍｍｍｏｌ、０．４４ｇ）の０℃の溶液へ滴下する。１５分後、４ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌで希釈したＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏの０℃に冷却した溶液を滴下する。次に、この反応媒体を２５℃にて１時間攪拌する。この溶液を酢酸エチルで抽出し、次に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、続いて飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、有機相の濃縮後、０．０７ｇ（１５％）の黒色結晶を得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．３８（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２），４．５１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）

類似の方法に従って、以下の化合物が得られる。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６−２：１１．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２−７．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１−７．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．３７−５．４１（２Ｈ，ｍ，ＮＨ２），４．４９（２Ｈ，ｓ）．６−３：１１．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１−７．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．４７（２Ｈ，ｓ）

方法Ｂ２の例
例７：５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン

例７ａ：６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−ニトロピコリノニトリル
１００ｍＬのアセトニトリル中の、６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（３．７０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンゼンチオ−ル（３．６０ｇ、０．０２ｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（５．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）の混合物を、１６時間７０℃に保持する。粗反応生成物を酢酸エチル部分で希釈し、水相を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル）で精製して、５．４ｇ（８０％）の黄色固体を得る。

例７ｂ：３−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）ピコリノニトリル
５０ｍＬのメタノ−ル中の、６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−ニトロピコリノニトリル（３．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液へ、攪拌しながら１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加する。この反応媒体を還流させ、１．６８ｇ（０．０３ｍｏｌ）の鉄と添加混合し、１０分間攪拌する。室温まで戻した後、反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの水と添加混合する。３０％ソ−ダ溶液を用いてｐＨを１０に調節し、有機相を抽出し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エ−テル）で精製して、画分の濃縮後、２．８２ｇ（９１％）の黄色固体を得る。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｅ）：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）％

例７：５−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
水（２ｍＬ）による３５０ｍｇのＮａＮＯ_２（５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの５０％硫酸中の１．５ｇの３−アミノ−６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）ピコリノニトリル（５．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にて添加する。この混合物を、０〜５℃にて２０分間攪拌する。次に、塩酸（１２Ｎ溶液、１０ｍＬ）中の２．９ｇのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（１２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を添加し、この溶液を室温にて１時間攪拌する。形成された固体をろ過し、次に２０ｍＬの水で２回洗浄する。固体を１００ｍＬ中に懸濁し、３０％ソ−ダ溶液の添加によってｐＨを１０に調節する。有機相を分離し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空濃縮する。酢酸エチルでの再結晶の後、薄黄色固体を得る（４７０ｍｇ、３４％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．９１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．７９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．３６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．４２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）

類似の方法により、以下の化合物が得られる。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７−１：１１，６１（１Ｈ，ｓ ラ−ジ，ＮＨ），７，７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，２４（２Ｈ；ｍ，ＣＨ_芳香族），７，１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６，８６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）．７−２：１１．９５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．０４（２Ｈ，２ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−３：１１．８０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．４９（１Ｈ，ｑ，ＣＨ_芳香族），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−４：１１．９３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．５１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−５：１１．８６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６），７．５０−７．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．４４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．４６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−６：１２．６６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．１２−７．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−７：１２．７０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．９２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−８：１２．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．５０（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．３４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．７−９：１１，５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７，７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７，２５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６，８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），５，４４（２Ｈ，ｓ），５，０８（２Ｈ，ｓ）．７−１０：１１．５８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．４８−７．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２１−７．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．１０（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．７−１１：１１．６０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．４８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．０６（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．７−１２：１１．６０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．５８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．０１（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．７−１３：１１．５６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．７７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），５．１５（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）

例８：Ｎ５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３，５−ジアミン

例８ａ：６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−３−ニトロピコリノニトリル
１００ｍＬのトルエン中の、６．５ｇの６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（０．０６５ｍｏｌ）および６．２ｇの３，５−ジフルオロアニリン（０．０４８ｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて５時間加熱する。粗反応生成物を酢酸エチル部分で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／石油エ−テル）で精製して、３．９ｇ（３３％）の黄色固体を得る。

例８ｂ：３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピコリノニトリル
１５０ｍＬのエタノ−ル中の、６−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−ニトロピコリノニトリル（３．９ｇ、０．０１４１ｍｏｌ）の溶液へ、攪拌しながら１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加する。この反応媒体を還流させ、２．４ｇの鉄（０．０４２３ｍｏｌ）と添加混合し、８０℃にて１時間攪拌する。０℃まで戻した後、１Ｎソ−ダ溶液を用いてｐＨを８に調節し、反応媒体をセライトでろ過する。この反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬのメタノ−ルと添加混合する。有機相を抽出し、水相を酢酸エチル部分によって数回抽出する。有機相を１つにまとめ、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、濃縮して、２．３ｇ（６６％）の褐色固体を得る。

例８：５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
水（５ｍＬ）による７１３ｍｇのＮａＮＯ_２（１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの６Ｎ塩酸中の２．３ｇの３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）ピコリノニトリル（９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にて滴下する。この混合物を、０〜５℃にて２０分間攪拌する。次に、塩酸（１２Ｎ溶液、３０ｍＬ）中の５．３ｇのＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を滴下し、この溶液を室温にて１時間攪拌する。次に、反応媒体を０℃に冷却し、３０％ソ−ダ溶液を用いてｐＨ８まで塩基性化する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、真空濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ）で精製する。薄黄色固体を得る（５３０ｍｇ、２２％）。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．４７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）

類似の方法により、以下の化合物が得られる。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８−１：１１．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．７５−８．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１９−７．３１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．６７−６．６３（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ_芳香族），５．０６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）．８−２：１１．５８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．３５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．６９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）

方法Ｂ３の例
例９：５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン

この化合物は、方法Ｂ３に従い、以下の中間体から調製することができる。
例９ａ：２−（３，５−ジフルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
例９ｂ：６−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ニトロピコリノニトリル
例９ｃ：３−アミノ−６−（３，５−ジフルオロベンジル）ピコリノニトリル

方法Ｂ４の例
例１０：３−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−スルホンアミド

例１０ａ：５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチン酸
２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した２．７４ｇ（９．６４ｍｍｏｌ）のエチル２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ニコチネ−トを、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に希釈した６２３ｍｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロアニリンおよび１．６８ｍＬ（１２．０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物へ０℃にて滴下する。この溶液を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発させて、黄褐色固体を得る。固体を２０ｍＬのメタノ−ルで研和し、ろ過し、次に３ｍＬのメタノ−ルでリンスして、２．８５ｇの白色固体を得る。

この固体を２５ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解し、１０ｍＬの水による０．４２１ｇ（１０．０４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の溶液と添加混合する。この反応混合物を、３５℃にて３時間攪拌し、次に水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１．１２ｇの５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチン酸をオレンジ色固体の形態で得る（収率＝６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．５１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．８３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例１０ｂ：２−クロロ−５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチンアミド
０．２８８ｍＬ（３．８７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび１滴のＤＭＦを、５ｍＬの無水トルエン中の０．４５０ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチン酸へ順に添加する。この混合物を、トルエンの還流下で２時間攪拌する。次に、この酸塩化物反応混合物を、４．５ｍＬの氷冷した２５％水酸化アンモニウム攪拌溶液へ滴下する。ガスの発生が観察される。この反応媒体を室温にて３０分間攪拌する。反応媒体を酢酸エチルで数回抽出する。１つにまとめた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濃縮する。０．３１５ｇの２−クロロ−５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチンアミドが薄褐色固体の形態で得られる（収率＝７２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．１８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．８６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．９８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．７９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例１０ｃ：６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミド
３．４ｍＬ（３６．２ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルおよび１滴の濃硫酸を、０．３１５ｇ（０．９０６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）ニコチンアミドへ添加する。この反応混合物を、９０℃にて２時間攪拌し、次に氷へ滴下する。褐色固体をろ過し、水でリンスし、次に真空乾燥する。０．２１７ｇの６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドが薄褐色固体の形態で得られる（収率＝７２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．３４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），９．０４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．９２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．８５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族）

例１０：３−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−スルホンアミド
０．３７７ｍＬ（２．６３ｍｍｏｌ）の３５％ヒドラジンを、６ｍＬのイソプロパノ−ル中に希釈した０．２１７ｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−スルホンアミドへ添加する。この溶液を７５℃にて２時間加熱する。溶媒を蒸発させて、０．２１４ｇの３−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−スルホンアミドを黄色固体の形態で得る（収率＝１００％）。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．８０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．０４（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）

方法Ｂ５の例
例１１：５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

この化合物は、方法Ｂ５に従い、以下の中間体から調製することができる。

例１１ａ：５−ヒドロキシニコチノニトリル
１ｇの５−メトキシニコチノニトリル（７．４６ｍｍｏｌ）および８．６２ｇのピリジン塩酸塩の混合物を、２００℃にて２時間加熱する。粗反応生成物を水部分でジエチルエ−テルと共に数回希釈する。炭酸水素ナトリウムを添加することで水相を塩基性化し、次にジエチルエ−テルで再度抽出する。有機相を乾燥し、次に濃縮して、８５０ｍｇの５−ヒドロキシニコチノニトリル（９５％）をベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １２０，９４（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０，７９（ｓ，１Ｈ），８，４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_芳香族），８，４２（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_芳香族），７，６０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ_芳香族）

例１１ｂ：５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリル
８７６ｍｇ（２当量）の水素化ナトリウムを、１５ｍＬのジメチルアセトアミド中の８６５ｍｇの５−ヒドロキシニコチノニトリル（７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、０℃にて少しずつ添加する。この混合物を０℃にて１０分間攪拌し、その後、２．２４ｇ（１．５当量）の３，５−ジフルオロベンジルブロミドを添加する。この混合物を、さらに２．５時間攪拌し、その後、酢酸エチル部分で希釈し、水性部分で洗浄する。有機相を単離し、乾燥し、濃縮する。得られた固体残渣をメタノ−ルで再結晶して、１．１ｇ（６８％ の５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリルをベ−ジュ色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２４７．１１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８，６９（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８，６５（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），８，０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７，２６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ），５，２８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ_２）

例１１ｃ：３−シアノ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン １−オキシド
２２４ｍｇのｍ−ＣＰＢＡを、アセトニトリル中の２５０ｍｇの５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリルの溶液へ０℃にて添加する。この反応媒体を２０時間攪拌し、その間、析出物が次第に形成される。次に、この固体をろ過し、洗浄して、２００ｍｇ（７５％）の３−シアノ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン １−オキシドを白色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６３，０６（Ｍ＋Ｈ^＋）

例１１ｄ：２−クロロ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリル
数滴のＨ_２ＳＯ_４を添加した２．３ｍＬのＰＯＣｌ_３中の６５０ｍｇの３−シアノ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ピリジン １−オキシドの混合物を、１１０℃にて１時間３０分間加熱する。次に、この粗反応媒体を氷中へ注ぎ入れ、こうして形成された析出物をろ過で単離し、真空乾燥して、主として所望される２−クロロ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリを含む位置異性体の混合物の形態であるベ−ジュ色固体の６００ｍｇが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２８１，０２（Ｍ＋Ｈ^＋）

例１１：５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
１０ｍＬのプロパン−２−オ−ル中の１．６ｇの２−クロロ−５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）ニコチノニトリ（４５０μｍｏｌ）の溶液へ、３１３ｍｇのヒドラジン水和物（５当量）を添加する。この反応混合物を１００℃にて６時間加熱する。室温に戻して析出を引き起こした後、この粗反応媒体をろ過し、固体を除去し、ろ液を蒸発乾固させる。次にこれを、酢酸エチルとメタノ−ルの勾配で溶出するシリカカラム上でのクロマトグラフィで精製し、一方より極性の高い画分を単離し、濃縮し、攪拌しながら少量のメタノ−ル中に再懸濁する。こうして得られた固体を単離し、乾燥して、２２１ｍｇの５−（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンがベ−ジュ色固体の形態で得られ、これをさらなる精製を行わずに用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７７，０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

方法Ｂ６の例
例１１ｂｉｓ：Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド

例１１ｂｉｓ−ａ：Ｎ−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド
２０ｍＬのＴＨＦとピリジンとの無水１：１混合物中の５４５ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−クロロニコチノニトリルの溶液へ、アルゴン下、１．１３２ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを添加する。この反応媒体を、７０℃に３時間加熱し、室温にてさらに１２時間攪拌する。溶媒を蒸発乾固させ、粗反応生成物を酢酸エチルへ再溶解し、水性部分で数回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、次にシリカゲルクロマトグラフィで精製して、７８４ｍｇ（６７％）のＮ−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミドを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１，３９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），８，１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７，６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７，５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族）

例１１ｂｉｓ：Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
１．７８６ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を、６ｍＬのエタノ−ル中の７８４ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ）のＮ−（６−クロロ−５−シアノピリジン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼン−スルホンアミドの溶液へ、アルゴン下にて添加する。この溶液を１００℃にて２０時間加熱し、次に室温まで冷却する。溶媒を蒸発させて、８１０ｍｇのＮ−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１００％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いる。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３２６，０７（Ｍ＋Ｈ^＋）

方法Ｃ１の例
例１２：Ｎ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン

この化合物は、方法Ｃ１に従い、以下の中間体から調製することができる。

例１２−ａ：５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネ−ト
１８０ｍＬのテトラヒドロフラン中の３．５ｇ（２１．０６ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、１５．２６ｍＬ（１．２当量）のカリウム２−メチルプロパン−２−オレ−トおよび次に９．０３ｇ（１．２当量）の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドを、窒素下にて滴下する。この反応混合物を室温にて２時間４５分攪拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、オレンジ色固体を得る。生成物をシリカゲルカラム（溶出液：シクロヘキサン／ジクロロメタン ５：５）で精製して、５．３１ｇ（８５％）の５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネ−トを黄色固体の形態で得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８，５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，５２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．５９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例１２−ｂ：６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
３０ｍＬの１，４−ジオキサン中の２ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）の５−シアノ−６−（メチルチオ）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホネ−トの溶液へ、０．８１ｍＬ（１．２当量）の，４−ジフルオロアニリンおよび１．５３ｇ（１．４当量）の炭酸セシウム（Ｉ）を、窒素下にて添加する。この媒体をアルゴン下にて５分間脱気し、その後、０．２５ｇ（０．０６当量）の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルおよび０．０８ｇ（０．０４当量）の（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニルペンタ−１，４−ジエン−３−オン，パラジウム（ＩＩ）複合体を添加する。この反応媒体を、１００℃にて２時間攪拌する。室温まで戻した後、酢酸エチルおよび鹹水を添加する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル ８：２、次に７：３）で精製して、１．５２ｇ（８２％）の６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２７８，０６
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９，５７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７，７３−７，８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，２８−７，４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，０２−７，１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例１２：Ｎ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン
２５ｍＬのジクロロメタン中の７８６ｍｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの攪拌溶液へ、７６９ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を、アルゴン下にて添加する。この反応媒体を室温にて１時間攪拌し、その後、酢酸エチル部分を添加し、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。１つにまとめた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。この粗反応生成物を再度１０ｍＬのプロパノ−ルへ溶解し、２当量のヒドラジン塩酸塩水溶液を添加する。この混合物を９０℃にて６時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した後、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、４９５ｍｇのＮ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミンを黄オレンジ色固体の形態で得る（６７％）。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６２，１４
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１，４０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８，７６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８，１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，５５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５，２４（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）

類似の方法に従って、以下の化合物が得られる。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ，ｄｍｓｏ−ｄ_６，例：１２−１：１１，１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７，６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，３７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７，０４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５，１１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２），４，５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）

例１２ｂｉｓ：Ｎ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン

例１２ｂｉｓ−ａ：６−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリル
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７００ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の６−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの溶液へ、３．０５ｍＬ（５．０４ｍｍｏｌ）のカリウム２−メチルプロパン−２−オレ−トおよび次に２８６μＬ（１．８当量）のヨ−ドメタンを、窒素下にて滴下する。この反応媒体を室温にて２４時間攪拌し、次に、１２６μＬ（０．８当量、２．０２ｍｍｏｌ）のヨ−ドメタンを添加する。反応媒体を室温にてさらに２時間攪拌する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、６６０ｍｇ（９０％）の６−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルを褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９２，０９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７，７４−７，８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，５５−７，６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，４３−７，５２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，１８−７，２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，１６−６，３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例１２ｂｉｓ：Ｎ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミン
１５ｍＬのジクロロメタン中の４８６ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の６−（（２，４−ジフルオロフェニル）（メチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ニコチノニトリルの攪拌溶液へ、４５２ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを、アルゴン下にて添加する。この反応媒体を室温にて３０分間攪拌し、その後、酢酸エチル部分を添加する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。この粗反応生成物を再度６ｍＬのプロパノ−ルへ溶解し、１６４μＬ（３．３８ｍｍｏｌ）のヒドラジン塩酸塩水溶液を添加する。この混合物を９０℃にて６時間加熱し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固した後、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、３２８ｍｇのＮ６−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３，６−ジアミンを黄オレンジ色固体の形態で得る（７０％）。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２７６，１５
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１，４１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７，７５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，５１−７，５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，４０−７，４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，１７−７，２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，０３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５，２３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２），３，２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

方法Ｃ３の例
例１２ｔｅｒ：６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

例１２ｔｅｒ−ａ：２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）ニコチノニトリル
３０ｍＬのエタノ−ル中の６９８μＬ（６．１６ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンチオ−ルの溶液へ、１０ｍＬのエタノ−ル中の３６２ｍｇ（１．０５当量）の水酸化カリウムの溶液を、窒素下にて添加する。この反応媒体を室温にて１５分間攪拌し、次に、氷冷し、その後、３０ｍＬのエタノ−ル中の１．０１５ｇ（０．９５当量）の２，６−ジクロロニコチノニトリルの溶液を添加する。反応媒体を０〜５℃にて２時間攪拌する。６３ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応を停止する。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチル ９４：６）で精製して、１．０９ｇ（６６％）の２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−ニコチノニトリルを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２８２，９８
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８，２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，７７−７，８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，５２−７，６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，２５−７，３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），２，４１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）．

例１２ｔｅｒ：６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
１５ｍＬのプロパノ−ル中の１．０９ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）の２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）ニコチノニトリルの攪拌溶液へ、０．５６１ｍＬ（１１．５７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を、窒素下にて添加する。この反応媒体を８０℃にて４時間加熱する。反応媒体を室温に戻した時点で、析出物が得られる。この析出物をろ過し、エタノ−ルですすぐ。固体を酢酸エチル部分へ溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させて、４２０ｍｇ（３９％）の６−（２，４−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを黄色固体の形態で得る。
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２，１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８，１１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７，８２−７，８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，５８−７，６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７，３２−７，３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，８６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），４，５９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２）

類似の方法により、以下の化合物が得られる。

例１２ｑｕａｔｅｒ：６−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

２ｍＬの無水ＴＨＦ中の４１６ｍｇのパラジウム（ＩＩ）クロリド（５１０ｍｍｏｌ）および８８３ｍｇの２，６−ジクロロニコチノニトリル（５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（３，５−ジフルオロベンジル）亜鉛クロリドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液の１７．３５ｍＬ（８．５８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて添加する。この反応物を７時間還流し、次に室温まで冷却する。１Ｎ ソ−ダ水溶液を添加し、生成物を酢酸エチル部分により連続して数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固させ、その後、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロベンジル）−ニコチノニトリルと副生物との混合物の６８０ｍｇが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いる。

上記混合物を１０ｍＬのイソプロパノ−ルへ攪拌しながら溶解し、７５０μＬの３５％ヒドラジン水和物を添加する。この溶液を８０℃にて４時間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノ−ル ９：１）で精製して、２９０ｍｇの６−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（６４％）を得る。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６１．１６
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１，８２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８，０１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），６，９９−７，０４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），６，９１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），５，４９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２），４，１２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）

方法Ｄ１の例
例１３：５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１．５ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの溶液へ、０．５７５ｇ（０．７０４ｍｍｏｌ）の（ｄｐｐｆ）_２ＰｄＣｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２、および２８ｍＬ（１４．０８ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンジル亜鉛（ＩＩ）クロリドを添加する。この反応媒体を９０℃にて１８時間加熱する。室温に戻した後、０℃にて水をゆっくり添加することで反応物を加水分解する。形成された析出物をろ過した後、この固体をテトラヒドロフランですすぎ、水性ろ液を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィ（溶出液として、９５：４．５：０．５、次に９５：４：１ ジクロロメタン／メタノ−ル／アンモニウム）で精製して、１．７ｇ（９３％）の５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンをベ−ジュ色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２６１．４１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１１．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．４７（２Ｈ，ｓ，ＮＨ），４．０４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）

類似の方法により、以下の化合物が得られる。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３−１：１１．６１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．６５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．９５−７．１０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．３２（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２），４．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）．１３−２：１２．３１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．６１（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２），４．２５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２）

方法Ｄ２の例
例１４：５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン

０．７ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン、０．７４ｇ（５．３６ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム、および０．１０ｇのヨウ化銅（０，５３６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中で混合する。１５ｍＬのプロパン−２−オ−ル、０．０１ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のポリエチレングリコ−ル、および０．４３ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロチオフェノ−ルを次に添加する。この反応混合物を８０℃にて２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、形成された固体をろ過し、水で、次にペンタンですすぎ、オ−ブン中にて５０℃で乾燥して、０．７５ｇ（１００％）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンを褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２８０．０３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．６５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．１８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^{＊＊ １}Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例：１４−３：１２．６５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．１８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８９（２Ｈ，ｓ，ＮＨ）．１４−６：８．２１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），７．０７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２７（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．０３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．６３（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）．１４−７：１２．１６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．３９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．６４−６．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．７３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），２．５４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）．１４−９：８．５１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），８．３５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），７．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７２（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），６．５２（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１．６７（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）．（ＮＤ：測定せず）

例１４ｂｉｓ：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

１０ｍＬのＴＨＦ中の、２２５ｍｇのＮ−（５−ヨ−ド−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（０．２５ｍｍｏｌ）、３６ｍｇのジフルオロアニリン（０．２７５ｍｍｏｌ）、１９ｍｇのＲ−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３０ｍｍｏｌ）、１１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および７５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を、アルゴン下にて一晩還流する。この粗反応媒体を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドが得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いる。

こうして得られた生成物を、０℃にて１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡを添加する。この反応媒体を４時間攪拌する。水を添加し、ＮａＨＣＯ_３溶液でこの反応媒体のｐＨを７に調節する。水相を回収し、濃Ｋ_２ＣＯ_３溶液で塩基性化し（ｐＨ９〜１０）、ジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固して、４０ｍｇのＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを得る。
ＬＣＭＳ（ＩＥ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５６２．１２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３，４５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０，４７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８，６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８，５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８，１４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７，７７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７，０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６，２５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６，１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），６，７７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），３，８２−３，８４（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３，７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，４７−３，５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，２８−３，３４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２，４３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２，２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１，９４−１，９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，３７−１，３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

方法Ｄ３の例
例１５：Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

０．９４ｍｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、４００ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）のＮ−（５−ヨ−ド−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、６７．８ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、および５０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２へ、アルゴン下、１２ｍＬの無水ジオキサン中にて攪拌しながら添加する。この反応物を１００℃にて３．５時間加熱する。この反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製して、１５２ｍｇのＮ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを黄色固体の形態で得る（収率＝３７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５７２．１７
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．５７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．５６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．４３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．８４−３．８２（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２１−３．３３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９４−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３７−１．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^＊＊１ＨＮＭＲ，ｄｍｓｏ−ｄ_６，例：１５−１：１２．７１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．４０−７．４７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．０１（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）

方法Ｅの例
方法Ｅを含むプロトコルは、アミノピラゾ−ル環の環外アミンを、酸塩化物、イソシアネ−ト、イソチオシアネ−ト、またはアルデヒドなど、任意によりｉｎ ｓｉｔｕで調製されてよい求核剤としての作用を特徴とする中間体とそれらとの反応によって官能化することを目的とするものである。

反応中間体の調製
例１６：２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸

例１６ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾエ−ト
この化合物は、過去に国際公開第２００８／７４７４９号に記載されたものである。
５．２８ｍＬ（４７．６ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを、４．１ｇ（１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−ニトロベンゾエ−トに添加する。この反応混合物を、溶媒なしで５時間攪拌する。１５０ｍＬの水をこの反応混合物に添加し、それを２４時間攪拌する。形成された析出物をろ過し、水でリンスし、真空乾燥して、４．９ｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾエ−トを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３２２．３７
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．６９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．３０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），３．３８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

例１６ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−ト
この化合物は、過去に国際公開第２００８／７４７４９号に記載されたものである。
０．１６０ｇ（１．５００ｍｍｏｌ）の炭素担持パラジウム（１０％）および１５．１９ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）のシクロヘキセンを、１００ｍＬのエタノ−ル中の４．８２ｇ（１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンゾエ−トの溶液に添加する。この反応混合物を、８０℃の温度にて８時間加熱する。この反応混合物をろ過し、次に、エタノ−ルですすぎ、４．２ｇ（収率＝９６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９２．３９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．４０（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．１７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４９（９Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）．

例１６ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−ト
１．０４５ｍＬ（１３．５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸、１ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）の４，４−ジフルオロシクロヘキサノン、および２．１５８ｇ（８．２０ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムを、６０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した１．５２１ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トに添加する。この反応物を、室温にて２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、次にこの粗反応生成物を、３０ｍＬの酢酸エチルに再溶解する。この溶液を、０．５Ｍ ＨＣｌ溶液、０．５Ｍ ソ−ダ溶液、および最後に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で順に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トを薄褐色ガムの形態で得る（収率＝７２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４１０．３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．７３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．０９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），３．３７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．９９（４Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．４０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）

例１６ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリオフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−ト
０．９９ｍＬ（６．９８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸および１．１２ｍＬ（８．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、４０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した２．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トに添加する。この反応物を、室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、次にこの粗反応生成物を、３０ｍＬの酢酸エチル中に取り出す。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリオフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トを薄褐色ガムの形態で得る（収率＝９２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５０６．２６
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），３．４５−３．３９（８Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．４６（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）

例１６：２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
７．６２ｍＬ（９９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を、３０ｍＬのジクロロメタン中に溶解した２．５ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリオフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−トに添加する。この反応物を、室温にて一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、次にこの粗反応生成物を、３０ｍＬの酢酸エチル中に再溶解する。溶媒を蒸発させ、形成された固体をエチルエ−テル中に再溶解し、再度溶媒を蒸発させる。この操作を、薄褐色固体が得られるまで３回繰り返す。２．２ｇのトリフルオロ酢酸塩の形態の２−（Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸が得られる（収率＝７９％）。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４５０．１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．０１（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），７．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．０１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．１２−３．５２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．７５−２．０（８Ｈ，ｍ，ＣＨ）

以下の化合物も、この方法によって得られる：
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸
この化合物は、過去に国際公開第２００８／７４７４９号、国際公開第２００９／１３１２６号、および国際公開第２０１０／６９９６６号に記載されたものである。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４１６．４０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），１０．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），７．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），４．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５９−３．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３０−３．３２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５９−１．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．００−１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸
この化合物は、過去に国際公開第２００９／１３１２６号および国際公開第２００８／７４７４９号に記載されたものである。

例１７：（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）安息香酸

例１７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）ベンゾエ−ト
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメ−トを用いて例１６ｄを再度行うことによって得た。

例１７ｂ：（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）安息香酸
１９．７ｍＬ（２５当量）のトリフルオロ酢酸を、１００ｍＬのジクロロメタン中の４．７２ｇ（１０．２３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）ベンゾエ−トの溶液に添加する。この反応媒体を、室温にて３０時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエ−テルに再溶解し、固体が得られるまで研和する。形成された固体をろ過し、真空乾燥して、４．３ｇ（１００％）の黄色粉末の（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）安息香酸をトリフルオロ酢酸塩の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０６．２２

例１７：（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）安息香酸
１．７４ｍＬ（３．５当量）のトリエチルアミンおよび１．６ｍＬ（２．１当量）の無水トリフルオロ酢酸を、４０ｍＬのジクロロメタン中の１．５ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩の形態の（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４イルアミノ）安息香酸の溶液に０℃にて添加する。この反応媒体を、室温にて２４時間攪拌する。水（１０ｍＬ）を滴下し、次に有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として９６：４ ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製して、２５０ｍｇ（１４％）の（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）安息香酸を黄色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４９８．０７

例１８：２−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸
この化合物は、以下の中間体から調製することができる。

例１８ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（２−フルオロエトキシ）ベンゾエ−ト

例１８ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾエ−ト

以下の化合物も、この方法によって得られた。
２−（２−フルオロエトキシ）−４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）安息香酸

例１９：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−アセトアミド）−安息香酸
この化合物は、以下の中間体から調製することができる。
例１９ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（２−フルオロエチルアミノ）ベンゾエ−ト
例１９ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド）ベンゾエ−ト
例１９ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−アセトアミド）−ベンゾエ−ト

以下の化合物も、この方法によって得られた。
４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド）安息香酸

例２０：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸ヒドロトリフルオロアセテ−ト

この化合物は、以下の中間体から調製することができる。

例２０ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト
１．６７ｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．３８ｍｍｏｌ）および１５．８ｇの炭酸ナトリウム（１４９ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのジメトキシエタンおよび１００ｍＬの水の混合物中の１８ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−ニトロベンゾエ−ト（５９．６ｍｍｏｌ）および１０．９８ｇのピリジン−４−イルボロン酸（８９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。この反応媒体を、１００℃にて２４時間加熱し、次に減圧濃縮する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＡｃＯＥｔ：１００：０から７０：３０、３０分）で精製する。生成物をオイルの形態で単離し、これが結晶化して、１４．６４ｇ（８２％）の結晶を得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０１．０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．７３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ）

例２０ｂ：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムヨ−ジド
７．５５ｍＬのヨ−ドメタン（１２１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのアセトン中の１６．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロ−４−（ピリジン−４−イル）ベンゾエ−ト（６０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。この反応媒体を、６０℃にて４時間加熱し、次に一晩室温とする。濃縮乾固の後、２７ｇのオレンジ色結晶が単離される（１００％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３１５．０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．１４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．６３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．５４（９Ｈ，ｓ）

例２０ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾエ−ト
０．４８ｇの酸化白金（ＩＶ）（２．１２ｍｍｏｌ）を、ステンレス鋼製反応器中に入れた２００ｍＬのメタノ−ル中の２６．８ｇの４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ニトロフェニル）−１−メチルピリジニウムヨ−ジド（６０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。この反応媒体を、５バ−ルの水素下に２４時間置く。結晶をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２４．８ｇ（９８％）の白色結晶を得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２９１．１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．１８（１Ｈ，ｓ，ＨＩ），７．６０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４−６．４０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．３９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０６（２Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８９−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５２（９Ｈ，ｓ）

例２０ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾエ−ト
７．１８ｍＬの２，２，２−トリフルオロ酢酸（９３ｍｍｏｌ）、４．１１ｍｇのジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４４．５ｍｍｏｌ）、および次に１４．５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（５３．８ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのジクロロメタン中の１５ｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾエ−トの攪拌溶液に順に添加する。この反応媒体を、室温にて２時間攪拌し、１Ｎ ソ−ダ溶液中に取り出す。有機相を単離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮乾固させる。残渣は常にＨＩを含有していた。従って、それをジクロロメタン中に取り出し、１００ｍＬの１Ｈ ソ−ダ溶液で洗浄する。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させて、１４．６ｇの黄色固体を得る（定量的収率）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３７５．２
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．６９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．７４−３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６６−３．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５１（２Ｈ，ｔ，ＣＨ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．６−２．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．８９−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

例２０ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾエ−ト
６．３５ｍＬのトリエチルアミンおよび５．５０ｍＬの無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（３９．６ｍｍｏｌ）を、２４０ｍＬのジクロロメタン中の１１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾエ−ト（３０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にて添加する。この反応媒体を、室温にて１時間攪拌し、次に１００ｍＬの水を滴下する。有機相をデカントし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固させる。残渣を、エタノ−ル／ジエチルエ−テルの混合物中に取り出すことで固体が得られ、これをガラスろ板でろ過して、１２．０６ｇの白色結晶を単離する。ろ液を濃縮し（４．５ｇ）、次にシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ｍｅＯＨ：９５：５から９０：１０、２０分）で精製する。得られた生成物をジエチルエ−テルで再結晶して、さらに１．０４ｇの白色結晶を得る（全体収率＝７４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４７１．１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．４５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ^＋），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．６−４．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９０−３．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５−３．３５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．１−２．８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．１−１．９５（３Ｈ，３，ＣＨ），１．９−１．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５５−１．４０（１１Ｈ，ｍ），１．０−０．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）

例２０：４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸ヒドロトリフルオロアセテ−ト
６．３３ｍＬの２，２，２−トリフルオロ酢酸（８２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのジクロロメタン中の３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾエ−ト（５．４７ｍｍｏｌ）（トリフルオロ酢酸の塩の形態）の攪拌溶液へ添加する。この反応媒体を、室温にて１６時間攪拌し、次に減圧蒸発させる。残渣をエタノ−ル中に取り出し、形成された白色固体をガラスろ板でろ過して、１．６１ｇ（５３％）の白色結晶を得る。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４１５．１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．３９（１Ｈ，ｓｌ，ＣＯＯＨ），９．４６（１Ｈ，ｓｌ，ＴＦＡのＣＯＯＨ），７．９９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７４−３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３５−３．４５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．９０−３．０１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．７６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．６５−２．０４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

例２１：１−（４−イソチオシアナ−トフェニル）−４−メチルピペラジン
この化合物は、欧州特許第１２１５２０８号に記載の方法を適合させることで調製した。

以下の化合物も、この方法によって得られた。
ｔｅｒｔ−ブチル２−イソチオシアナ−ト−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメ−ト

例２２：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソシアナ−ト−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメ−ト
この化合物は、以下の中間体から調製することができる。
例２２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニルカルバメ−ト
例２２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメ−ト
例２２：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソシアナ−ト−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバメ−ト

例２３：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド

例２３ａ：（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）メタノ−ル
５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した５００ｍｇ（１．０６０ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸を、９ｍＬのテトラヒドロフラン中の２０１ｍｇ（５．３０ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の懸濁液へ、０℃にて添加する。この反応混合物を、０℃にて１時間攪拌し、次に室温にて３時間攪拌する。この反応混合物を０℃にて冷却し、次に、２００μＬの水、続いて２００μＬのソ−ダ溶液（１５重量％）、そして最後に１ｍＬの水を滴下する。この反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次にろ過し、テトラヒドロフランですすぐ。ろ液を濃縮して、２５０ｍｇ（収率＝７７％）の（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）メタノ−ルを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０６．１４
^１Ｈ ＮＭＲ：δ_{Ｈ ｐｐｍ}（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：６．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．２０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），４．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），４．８７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．３７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_２），３．８３−３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４６−３．５６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０５−３．０７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４１−２．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

例２３：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒド
８５ｍｇ（０．９８２ｍｍｏｌ）の二酸化マンガンを、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（９ｍＬ）の混合物中の（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル）メタノ−ル（１００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて添加する。この反応混合物を、超音波浴中に５時間配置する。この反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィで精製して、５０．０ｍｇ（収率＝５０．３％）の（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアルデヒドを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３０４．１９
^１Ｈ ＮＭＲ：δ_{Ｈ ｐｐｍ}（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．４３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），７．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．３６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．０８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．９４−３．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６１−３．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４２−３．４５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．５７−２．６０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．０４−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５１−１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

例２４：２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸

例２４ａ：２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エタノ−ル
１．０ｍＬ（１０．００ｍｍｏｌ）のトリクロロ酢酸、および１．８５４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ酢酸ナトリウムを少しずつ、１３．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の１．３６２ｇ（６．６７ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドの溶液へ、室温にて添加する。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌する。溶媒を濃縮し、粗反応生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、１．７６０ｇ（収率＝８２％）の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エタノ−ルを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３２４．０４
^１Ｈ ＮＭＲ：δ_{Ｈ ｐｐｍ}（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．４１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０２（１Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），６．９０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），５．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），３．１４−３．１６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）．

例２４：２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸
０．５５９ｇ（１４．７７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２８ｍＬのエタノ−ル中の２．２９４ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）のジベンジルジセレニドへ迅速に添加する。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌する。次に、２．２６６ｇ（７ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリクロロ−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エタノ−ルおよび１．６８０ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを添加する。この反応混合物を３５℃にて２４時間攪拌する。溶媒を濃縮し、ｐＨ５の水相を添加した後、粗生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）酢酸が得られ、これをさらなる精製を行わずに用いる。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）２３５．２９４

例２５：２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）酢酸
この化合物は、以下の中間体から調製することができる。
例２５ａ：ジエチル２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸エステル
例２５ｂ：ジエチル２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロフェニル）マロン酸エステル

方法Ｅ１の例：
例２６：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド

０．９５ｍＬ（１１．２１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルおよび２滴の無水ジメチルホルムアミドを、９５ｍＬのジクロロメタン中の２．９７ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸の溶液へ添加する。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、形成された固体をトルエン中に取り出し、溶媒を蒸発させる。この操作を、白色固体が得られるまで３回繰り返す。この酸塩化物を３５ｍＬの無水テトラヒドロフランに−２０℃にて溶解し、次に形成された溶液を、３０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に１．５６ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよび３．７１ｍＬ（２１．３０ｍｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを含有する溶液へ添加する。この反応混合物を、−２０℃にて３時間攪拌し、次に、室温にて一晩攪拌する。得られた析出物を、ろ過し、テトラヒドロフランおよび水でリンスし、次に乾燥して、２ｇ（５３％）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミドを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）６７６．２０
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．６６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１１．０８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．４６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８３−６．８９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），４．３９−４．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．８３−３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６９−３．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５９−３．６２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３０−３．３２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），２．３０−２．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．８７−１．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５９−１．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４９−１．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．２０−１．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ｄｍｓｏ−ｄ_６，例：２６−４：１３，６４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１１，２６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８，６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８，５８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８，２０（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，６４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６，７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），３，９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）．２６−８：１３，５９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１１，０５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８，６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８，５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，１９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６，９９−７，０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６，８８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_ａｒｏｍ），６，７５−６，７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），３，６１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３，０７−３，０９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２，４１−２，４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２，２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）．２６−９：１３，１７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０，９０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８，５５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７，７９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，０７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６，９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），４，４０−４，５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，９６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），３，８２−３，８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，７４−３，８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，３４−３，４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，２８−３，３３（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２，４３−２，４７（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２，２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１，８５−１，９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，５８−１，６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，４５−１，５３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，２２−１，３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）．２６−１０：１２，４８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０，７２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８，３０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７，７７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７，０６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６，８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６，４０（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２），４，４０−４，５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，８２−３，８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，７４−３，８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，３４−３，４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３，２８−３，３３（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２，４３−２，４７（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２，２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１，８５−１，９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，５８−１，６５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，４５−１，５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１，２２−１，３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）．（ＮＤ：測定せず）．２６−１４：１２．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．２５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．９０−７．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２３−７．１６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１２−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．３１（２Ｈ，ｓ），４．４９−４．４２（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．３５（４Ｈ，ｓ），２．４２（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３１−１．２５（１Ｈ，ｍ）．２６−１６：１３．００（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．２７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．９５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８９−７．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．５０−７．４０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．３５−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１２−７．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．３０（２Ｈ，ｓ），４．５２−４．４３（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３６（５Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．２６（１Ｈ，ｍ）．２６−２０：１３．０１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．２２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０−７．７８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６８−７．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１２−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．４３（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２８（５Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．５８−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（１Ｈ，ｍ）

特定の場合では、これらの反応の主生成物は、ピラゾ−ル環のさらなる官能化を特徴とする二置換生成物に対応する。このような場合、この生成物は、単離され、以下で述べる塩基による処理によって、一置換生成物へ変換される。

例２７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

例２７ａ：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド
１．５１ｍＬ（１７．９０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルおよび２滴の無水ジメチルホルムアミドを、６０ｍＬのジクロロメタン中の４．７４ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸の溶液へ添加する。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、形成された固体をトルエン中に取り出し、溶媒を蒸発させ；この操作を、白色固体が得られるまで３回繰り返す。この酸塩化物を、１５ｍＬのピリジンに溶解した１ｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンに、少量ずつ０℃にて添加する。この反応混合物を、２５℃の室温にて一晩攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として、９０：１０ ジクロロメタン／メタノ−ル、その後、９０：９：１、続いて９０：５：５のジクロロメタン／メタノ−ル／アンモニウム）で精製して、Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミドを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）１０７４．６４

例２７：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
０．２７ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、５ｍＬのメタノ−ル中の０．２１ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミドの溶液に添加する。この反応媒体を、６５℃にて４時間加熱し、次に一晩室温とする。溶媒を蒸発させた後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を１つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として、９５：４：１ ジクロロメタン／メタノ−ル／アンモニウム）で精製して、０．０６５ｇ（５７％）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ−１）５７９．２１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．２５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２６−３．２９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３１−１．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法により、以下の化合物を得た。

ピリジン中で行われる反応では、多くの場合、生成物の位置異性体分布を改変することが可能となる。以下の例は、このタイプの反応を特徴とするものである。

例２７−ｂｉｓ：Ｎ−（５−（Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）スルファモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミド

０．２２４ｍＬ（２．６３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルおよび２滴の無水ジメチルホルムアミドを、２０ｍＬのジクロロメタン中の０．６９７ｇ（１．３１６ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）安息香酸の溶液へ添加する。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、形成された固体をトルエン中に再溶解し、溶媒を蒸発させる。この操作を、白色固体が得られるまで３回繰り返す。この酸塩化物を、５ｍＬの無水ピリジンに溶解し、次に、形成された溶液を、５ｍＬのピリジン中の０．２１４ｇ（０．６５８ｍｍｏｌ）の３−アミノ−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−スルホンアミドの溶液に、０℃にて添加する。この反応混合物を、０℃にて３時間、次に室温にて一晩攪拌する。ピリジンを蒸発させ、この粗反応生成物を、トルエンに再溶解し、次に濃縮乾固する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、この粗生成物を、精製も同定も行うことなく、脱保護反応に直接用いる。

同じ方法により、以下の化合物を得た。

方法Ｅ２の例：
例２８：５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

４１．５μＬのトリフルオロ酢酸（０．５３９ｍｍｏｌ）、および１２９ｍｇ（０．６１１ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ、２０ｍＬのジクロロメタンとテトラヒドロフランとの１：１混合物中の１００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンおよび８１ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドの溶液に添加する。この反応媒体を、室温にて１６時間攪拌する。追加分の１２５μＬのトリフルオロ酢酸および３８８ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この反応媒体をさらに２４時間攪拌する。次に、溶媒を濃縮し、反応媒体を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて洗浄する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に濃縮して、黄色オイルを得る。このオイルをメタノ−ルで研和して、１３５ｍｇの黄色固体を単離する。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４６７．５７
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．４３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．７６−６．７７（３Ｈ，ｍ，ＮＨおよびＣＨ_芳香族），４．３４（２Ｈ，ｄ，ＣＨ），３．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例：２８−１：１２．４３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．００（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），４．６３（２Ｈ，ｄ，ＣＨ），３．１９−３．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３）

方法Ｅ３の例：
例２９：１−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チオウレア

０．５０７ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の１−（４−イソチオシアナ−トフェニル）−４−メチルピペラジンを、１２ｍＬの無水ジメチルアセトアミドに溶解した０．５４０ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロフェニルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンに２５℃にて添加する。この混合物を、８５℃にて１５時間攪拌する。この反応物を、２０ｍＬの水を添加することで処理し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィ（溶出液として、１５：１ ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製して、０．１５６ｇ（収率＝１５％）の１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チオウレアを薄褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５１２．０８
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．６９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１１．５０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１１．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．４１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．８９（２Ｈ，ｂｄ，ＣＨ_芳香族），３．１３−３．１６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４５−２．４７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ）

例２９−ｂｉｓ：１−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレア

０．０４８ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、１０ｍＬの無水ジメチルアセトアミドに溶解した０．２００ｇ（０．５９８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンに０℃にて添加する。この反応物を、１０分間攪拌する。次に、０．１３０ｇ（０．５９８ｍｍｏｌ）の１−（４−イソシアナ−トフェニル）−４−メチルピペラジンを０℃にて添加する。この混合物を、室温にて３時間攪拌する。この反応物を、２０ｍＬの水を０℃にて滴下することで処理し、次に酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成物をシリカクロマトグラフィで精製して、０．１５０ｇ（収率＝４５％）の１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレアを薄褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５５２．２１
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５１（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），８．３０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），７．３１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８３−６．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），３．０３−３．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４５−２．４８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．７６（９Ｈ，ｓ，ＣＨ）

２０ｍＬのＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）中に溶解した０．１５０ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレアの溶液を、３時間還流する。溶媒を蒸発させ、粗反応生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。得られた固体をメタノ−ルで研和し、ろ過し、乾燥する。ベ−ジュ色固体の形態の１１０ｍｇ（８２％）の１−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ウレアを得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４９６．０６
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．８５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），９．５７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５７（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），８．３０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），７．３９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．９９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８９（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．７０（２Ｈ，ｂｄ，ＣＨ_芳香族），３．０３−３．０８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４５−２．４８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ）

方法Ｆの例
方法Ｆ１の例：脱保護
例３０：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

９．０８ｍＬ（６５．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、６５ｍＬのメタノ−ル中の２ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）ベンズアミドの溶液に添加する。この反応媒体を、６５℃にて２時間加熱し、次に一晩室温とする。形成された析出物をろ過し、ペンタン、水、続いてジエチルエ−テルでリンスし、次に真空乾燥して、０．７３ｇ（４３％）の（Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを白色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５８０．２３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．５９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．５６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．７９−３．８２（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２１−３．３３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９１−１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３５−１．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例：３０−３：１３．８６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．７０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６７（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），８．１０（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．７７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），４．８５（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３４−１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）．；３０−５：１３．２５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．４８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１１（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．７６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７９−６．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．９４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），３．７５−３．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６３−３．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２２−３．３２（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）．３０−６：１３．１０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．３８（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．７５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．９７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），３．８０−３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６２−３．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４０−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２２−３．３２（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）．３０−７：１２．４３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．２２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．３７（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．７８−３．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．２２−３．３２（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．３６−２．４８（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３２−１．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）．３０−８：１３．７９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．９１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．６９（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．８３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．７６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１８（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．８２−６．７５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．８７−３．８２（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５４−３．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．３２−３．２９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９７−１．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４３−１．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）．３０−１３：１２．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９．９２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３８（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７−７．００（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．２１（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．２８（４Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２６（２Ｈ，ｍ）．３０−１４：１２．９６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．８４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．２３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．１７（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），６．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｓｌ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．２９（４Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ）．３０−１５：１３．０１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．１４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ_芳香族），６．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−１６：１２．９５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．８５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｑ，ＣＨ_芳香族），７．３１−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｓｌ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．２６（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２７（２Ｈ，ｍ）．３０−１７：１３．０６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１−７．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．３０−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９０（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ_芳香族），６．６４（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ_芳香族），６．４９（１Ｈ，ｓｌ，ＣＨ_芳香族），５．３７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．４４−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．３０（２Ｈ，ｍ）．３０−１８：１２．９４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．８１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．３９（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．２８−３．２２（４Ｈ，ｍ），２．４６−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．２６（２Ｈ，ｍ）．３０−１９：１３．０１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．０９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．９７（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，ＮＨ），７．５０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３８（２Ｈ，ｓ），３．８４−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ），２．８６（２Ｈ，ｄ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．２６（２Ｈ，ｍ）．３０−２０：１２．９７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），９．８２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８０−７．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），５．４７（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｓｌ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．２６（４Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ）．３０−２１：１３．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．０８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．００−７．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．８７−７．７５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，
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ｄｌ），３．６２（１Ｈ，ｓｌ），３．５１−３．３７（４Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−４９：１４．０６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．５６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．９７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０−７．４０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｓｌ），３．４８（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．４８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−５０：１３．９４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．５９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．３０（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２７−７．１３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８７−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．２２（２Ｈ，ｔ），２．１４（６Ｈ，ｓ），１．９７−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６０（２Ｈ，ｑ），１．４０−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−５１：１３．９５（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．５４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４２−７．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８２−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｓｌ），３．４６（２Ｈ，ｔ），３．２６（４Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ）．３０−５２：１３．９７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．８８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６６−７．５５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８５−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．３７−３．２６（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓｌ），１．９６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．２６（２Ｈ，ｍ）．３０−５３：１３．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７５−７．６５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．２９（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２６（２Ｈ，ｍ）．３０−５４：１３．６４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７−７．６５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．００−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．３８−１．２７（２Ｈ，ｍ）．３０−５５：１３．６４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．８８−７．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｑ，ＣＨ_芳香族），６．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．２９（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−５６：１３．６７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３−８．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０−７．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６６（１Ｈ，ｑ，ＣＨ_芳香族），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９９−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．２７（２Ｈ，ｍ）．３０−５７：１３．６６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．１７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２４−８．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族およびＮＨ），８．０３−７．９７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．８１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．２９（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−５８：１３．７１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２−７．９６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．８６−７．８１（１Ｈ，ｍ，ＮＨ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｃｈ_芳香族），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４８−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．２８（２Ｈ，ｍ）．３０−５９：１３．６９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２６−８．１６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８２−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），３．２７（４Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９３−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．２１（２Ｈ，ｍ）．３０−６０：１３．７４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．３５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．８５（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．２４（２Ｈ，ｍ）．３０−６１：１３．６１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．７１（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．０５−７．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．９３（２Ｈ，ｓ），３．７４−３．６８（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ），３．２９（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．２０（２Ｈ，ｍ）．３０−６２：１３．６７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．５９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．０５−７．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），３．７７−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（２Ｈ，ｍ）．３０−６３：１３．６３（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ
），８．３７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２４−７．１７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．８７（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ），３．２８（４Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．２０（２Ｈ，ｍ）．３０−６４：１３．６９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．５５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ）．３０−６５：１３．４９（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），９．３１（１Ｈ，ｓｌ，ＣＯＯＨ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９６−６．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．６７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８１−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．２９（２Ｈ，ｍ）．３０−６６：１３．６２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．２２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．３６（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），７．４５−７．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ），３．２８（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２４（２Ｈ，ｍ）．３０−６７：１３．６７（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．４９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），７．４５−７．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．６４（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．２２（２Ｈ，ｍ）．３０−６８：１３．４６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），１０．３６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．２１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．２８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．６９（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），６．５４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．７８−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ），２．９２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．２４（２Ｈ，ｍ）．（ＮＤ：測定せず）

例３０−ｂｉｓ：（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

８７６μＬ（２０当量）のトリエチルアミンを、６ｍＬのメタノ−ル中の２３８ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド）−４−（３−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イル）ベンズアミドの溶液に添加する。この反応媒体を、６５℃にて４時間攪拌する。室温に戻した後、８ｍＬのｎ−ブタノ−ルおよび２６０ｍｇ（６当量）の炭酸カリウムを添加する。この反応媒体を、８０℃にて２４時間攪拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液として、８：２ ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製して、８７ｍｇ（収率＝４９％）の（Ｓ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを褐色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５６６．２４
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１０．４６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．５０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．２６（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．７８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ_芳香族），６．８６（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），５．８６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），５．７１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４０−３．５５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０１−３．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．０８−２．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．９２−１．９９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３），１．７６−１．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．３０−１．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_ピラノン）

方法Ｆ２の例：還元
例３１：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

１０ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃを、１０ｍＬのテトラヒドロフランと５ｍＬのメタノ−ルとの混合物中に溶解した１００ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドに添加し、その後、反応媒体を水素雰囲気下に置く。この反応混合物を、室温にて１２時間攪拌し、次にセライトでろ過し、濃縮する。６２ｍｇ（収率＝６０％）の白色固体の形態のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを単離する。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５７６．２３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．１４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．３２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．２２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），７．９６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．８０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０３−６．９８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．１６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_芳香族），３．８４−３．８１（２Ｈ，ｄｔ，ＣＨ），３．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５２−３．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０４−２．９３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．５９−２．６９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９６−１．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４０−１．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ｄｍｓｏ−ｄ_６，例：３１−１：１３．６８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），１０．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），８．５２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．３５（１Ｈ，ｄｌ，ＮＨ），７．８２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０５−６．９７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ），３．３２−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｄｄ），２．４４（４Ｈ，ｄｄ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｄ），１．３８−１．２７（２Ｈ，ｍ）

例３２：５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

１００ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを、３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の１９．６４ｍｇ（０．５１８ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ_４の溶液へ、アルゴン下、０℃にて少しずつ添加する。この反応混合物を、９０℃にて１５時間加熱する。次に、追加分の２０ｍｇのＬｉＡｌＨ_４を添加し、この反応媒体を９０℃にて５時間攪拌する。次に、０℃の水４５μＬをこの反応混合物へ添加し、続いて４５μＬの水酸化ナトリウム（１５重量％）、そして最後に１２０μＬの水を添加する。この反応混合物を２５℃にて１時間攪拌し、次にＤｉｃａｌｉｔｅでろ過する。溶媒の蒸発後、粗生成物をクロマトグラフィで精製する。１６．８０ｍｇ（１７％）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５６６．６８
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．５７（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４５（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．７３−６．７５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．６５（１Ｈ，ｔ，ＮＨ），６．１３−６．１９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），４．９８（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．７３−３．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４５−３．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．０４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．２７−１．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ）

同じ方法に従って、以下の誘導体を得た。

例３３：２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド

１００μＬの水による１５２ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）の鉄および７０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムの溶液を、１０ｍＬの２：１ エタノ−ル／水混合物中の０．２４ｇ（０．５４４ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）アセトアミドの溶液に添加する。この混合物に酢酸を数滴添加し、それを６０℃にて４時間加熱する。冷却し、溶媒を濃縮した後、粗反応生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、続いて濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、１１ｍｇ（４％）の２−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを褐色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）４１２．０９
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１３．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），１０．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．５５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．０６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），４．９２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ），３．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）

方法Ｆ３の例：スルフィドの酸化
例３４：５−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン

１．１ｍＬの水による６６３ｍｇ（１．０７８ｍｍｏｌ）のオキソンの溶液を、テトラヒドロフランとメタノ−ルの１：１混合物１０ｍＬ中の３００ｍｇ（１．０７８ｍｍｏｌ）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの溶液に０℃にて添加する。この反応混合物を室温にて１６時間攪拌する。次に、追加分の６６３ｍｇのオキソンを０℃にて添加し、この反応媒体を室温にて２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、この反応媒体を、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、続いて濃縮して、３４０ｍｇ（８１％）の５−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを黄色固体の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）３１１．０３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．７２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．９２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．８４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．８９−８．０１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．６２−７．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．０６（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）

この方法により、以下の化合物も得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例：３３−２：１２．６４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．５６（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），８．４９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．９４（２Ｈ，ｂｄ，ＣＨ_芳香族），６．０３（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ）．（ＮＤ：測定せず）

代替的
に、保護工程を酸化反応の前に行い、それに続いて、対応するスルホンまたはスルホキシドの調製を行うことができる脱保護工程を行ってもよい。

例３４−ｂｉｓ：５−（３，５−ジフルオロフェニルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピラジン−３−アミン

０．５５ｍＬのトリエチルアミンおよび２２ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５００ｍｇ（１．７９０ｍｍｏｌ）の５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンの溶液に、アルゴン下にて添加する。この溶液を０℃にて攪拌し、０．９１５ｍＬの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、反応媒体を一晩攪拌する。水性部分をこの反応媒体に添加し、次にそれを酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物が得られ、これをさらなる精製を行わずに酸化工程に用いる。

得られた粗生成物を、テトラヒドロフランとメタノ−ルの１：１混合物１０ｍＬに０℃にて溶解し、次に、２ｍＬの水による１．１０３ｇ（１．７９４ｍｍｏｌ）のオキソンの溶液を添加する。この反応媒体を室温にて１６時間攪拌する。次に、追加分の５５０ｍｇのオキソンを添加し、この反応媒体を室温にて５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、この反応媒体を、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、対応するスルホンおよびスルホキシドの混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに脱保護工程で用いる。

４ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．３７３ｍＬのＴＦＡを、６ｍＬのジクロロメタン中の上記で得られた混合物６００ｍｇの溶液に０℃にて添加する。この混合物を、室温にて１時間攪拌し、追加分の４ｍＬのＴＨＦ中の４当量のＴＦＡを添加する。１時間の攪拌後、この操作を繰り返し、反応媒体を、合計で３時間４５分攪拌する。溶媒を蒸発させ、反応媒体を炭酸カリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、５−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンと５−（３，５−ジフルオロフェニルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンとの１：１混合物を得る。この混合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いる。

この方法により、以下の化合物も得た。

^＊＊１Ｈ ＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，例：３４ｂｉｓ−１：１２．３１（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．０８−８．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），８．０５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．８７−７．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６４−７．７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８１（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．３４ｂｉｓ−２：１２．３２（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．９４−８．１１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８５（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．３４ｂｉｓ−３：１２．３４（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），８．２７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ_芳香族），８．１２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．８２−７．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．６７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｓｌ，ＮＨ_２）．３４ｂｉｓ−４：１２．２８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９１−６．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８７（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．９４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ）．３４ｂｉｓ−５：１２．２８（１Ｈ，ｓｌ，ＮＨ），７．８９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８４（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．８７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ）．３４ｂｉｓ−６：１２．０４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．９０−６．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．６１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，ＣＨ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）．３４ｂｉｓ−７：１２．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），５．８１（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．９６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ）

方法Ｆ４の例：脱メチル化
例３５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド

ジクロロメタン中の１Ｍ 三臭化ホウ素の溶液４４３μＬ（３当量）を、４ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の９０ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（例１８）の溶液に０℃にて添加する。この反応媒体を６０℃にて３時間攪拌し、次に、氷浴で冷却し、その後、メタノ−ルを添加する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノ−ルと酢酸エチルの混合物へ再溶解する。形成された固体をろ過し、３ｍＬのテトラヒドロフランに再溶解し、１Ｎ ソ−ダ溶液を添加する。この反応媒体を、室温にて１８時間攪拌する。溶液のｐＨを８〜９に調節し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、粗生成物をシリカゲルカラム（溶出液として、ジクロロメタン／メタノ−ル）で精製して、２１ｍｇ（２４％）のＮ−（５−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを黄色粉末の形態で得る。
ＬＣＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋１）５９６．１３
^１Ｈ ＮＭＲ：δＨ ｐｐｍ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１２．９６（１Ｈ，ブロ−ドフラットシングレット），１２．０２（１Ｈ，ブロ−ドフラットシングレット），１０．６４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），８．４６（１Ｈ，ｂｓ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），６．９７−７．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．６０−６．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_芳香族），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ_芳香族），６．１３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ_芳香族），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_ピラノン），３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_ピラノン），３．５０（２Ｈ，ｔ，ＣＨ_ピラノン），３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．３７−２．４５（４Ｈ，ｍ，２^＊ＣＨ_２），２．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_ピラノン），１．２８−１．４３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_ピラノン）

ＩＩ．本発明に係る化合物の生物学的試験
− ＡＬＫキナ−ゼの阻害を測定するための試験：
リン酸バッファ−（ＰＢＳ ｐＨ７．４）中０．１ｍｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＰＬＣγ１基質（精製組換え型）を入れた（１００μＬ／ウェル）ＶｉｅｗＰｌａｔｅ（パッカ−ド）を、攪拌しながら１時間インキュベ−トする。次に、プレ−トを、ｐＨ７．４のＰＢＳバッファ−中５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（シグマ）を含むブロッキング溶液で満たす。

本発明に係る化合物を添加して所望される最終濃度（典型的な範囲は３０μＭから１０ｎＭ）とした後、１３ｍＭ トリス、ｐＨ７．５（シグマ）；６．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（メルク）；０．６５ｍＭ ジチオトレイト−ル（ＤＴＴ）（アクロス（Acros))；３９ｍＭ β−グリセロリン酸ナトリウム（ＴＣＩ）；０．６５ｍＭ オルソバナジン酸ナトリウム（シグマ）；および２５０μＭ ＡＴＰ（シグマ）から成る反応バッファ−へ、１８０ｎｇ／ｍＬのＡＬＫを添加することによって反応を実施する。インキュベ−ションは、攪拌しながら３０℃にて３０分間行う。

０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０バッファ−（シグマ）中にて攪拌しながら３回洗浄した後、５ｍｇ／ｍＬのＰＢＳ／ＢＳＡバッファ−で１／１０００倍に希釈したＨＲＰ（ＵＢＩ）結合抗ホスホチロシン抗体を、攪拌しながら１時間インキュベ−トする。０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０にてさらに３回洗浄後、ウェルを、１００μＬのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ混合物（ピア−ス（Pierce)）と共に２分間インキュベ−トする。

ルミノメ−タ−（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ、モレキュラ−デバイス（Molecular Devices））を用いて、発光モ−ドにてシグナルを読み取る。

ＩＣ_５０は、提供されたアルゴリズムに係るＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアパッケ−ジ上で実施される、ヒル係数を変数としたシグモイド用量／応答関係モデルに基づく非線形回帰によって決定する。

− 細胞（Ｋａｒｐａｓ２９９）増殖の阻害を測定するための試験
本発明に係る化合物の抗増殖活性を、ＡＴＰｌｉｔｅ技術（パ−キンエルマ−）によって測定した。

ヒト未分化大細胞リンパ腫非接着性細胞（Ｋａｒｐａｓ２９９）を、化合物の評価に要する７２時間の対数増殖に適合する濃度にて、第１日に９６−ウェルプレ−トに播種する（３００，０００細胞／ｍＬ）。すべての細胞を第１日に処理し、続いて、５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃のインキュベ−タ−中に配置する。細胞の生存率を、生細胞に特徴的である放出ＡＴＰを分析することによって第４日に評価する。ＩＣ_５０は、提供されたアルゴリズムに係るＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアパッケ−ジ上で実施される、ヒル係数を変数としたシグモイド用量／応答関係モデルに基づく非線形回帰によって決定する。

本発明の化合物で得られたこれら２つの試験の結果を以下に示す：

− 生体内薬理活性
記載し、試験した分子は、特に広い治療指数という予想外の形で表される生体内での著しい抗腫瘍活性を示しており、従って、これらの化合物は、特に耐容性が良好であることが示唆される。このことは、ヒト未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）腫瘍モデルにおける化合物の生体内での効果を評価することによって実証した。皮下移植されたＡＬＣＬ腫瘍を有するマウスに、化合物を、毎日のスケジュ−ルで種々の用量にて経口投与した。実験の期間中、腫瘍サイズを定期的に測定し、何らかの有害作用を識別する目的で、１週間に数回動物の体重を測定した。化合物は、それがＡＬＣＬ腫瘍成長の少なくとも５８％の阻害を誘発した場合に、活性であるとする。本発明のいくつかの化合物、特に分子３０および３０−９は、有害作用なしで１００％の腫瘍成長阻害を誘発しており、これは、完全な腫瘍退縮に相当するものである。

さらに、記載し、試験した分子は、非常に有望であると思われる一般的な薬理特性を有する。特には、生体内投与後、それらは長期間持続する形で実験的腫瘍内に蓄積される。そのために、ＡＬＣＬ腫瘍をマウスに皮下移植し、続いて、腫瘍がおよそ７０〜１３０ｍｍ^３のサイズに達した時点で、化合物を治療活性用量にて経口投与した。化合物の投与後の様々な時点で腫瘍を取り出し、すりつぶした。次に、サンプリングしたＡＬＣＬ腫瘍中の化合物の存在を、ＵＶおよび質量分析付きクロマトグラフィを用いた分析によって調べた。

− 様々なキナ−ゼの阻害を測定するための試験：
これらのキナ−ゼはミリポア製であり、製造元のプロトコルに従ってスクリ−ニングする。

結果を以下の表に示す:

Claims (22)

1. 以下の一般式（Ｉ）の化合物であって：
   

   

   式中：
   − Ｙ_１およびＹ_４は、各々、互いに独立して、ＣＨ基または窒素原子を表し、
   − Ｙ_２は、窒素原子、またはＣＨもしくはＣ−Ｘ−Ａｒ基を表し、
   − Ｙ_３は、窒素原子、またはＣ−Ｘ−ＡｒもしくはＣ−Ｗ基を表すが、
   ただし：
   少なくとも１つ、および最大で２つのＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４基は、窒素原子を表し、
   Ｙ_２およびＹ_４は、同時に窒素原子を表すことはできず、
   Ｙ_２＝Ｃ−Ｘ−Ａｒの場合、Ｙ_３は、窒素原子またはＣ−Ｗ基を表し、ならびに、
   Ｙ_３＝Ｃ−Ｘ−Ａｒの場合、Ｙ_２は、窒素原子またはＣＨ基を表し、
   − Ａｒは、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、ＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５、およびＲ_２６ＮＲ_２７Ｒ_２８から選択される１つ以上の基によって所望に応じて置換されていてよく、ならびに／または所望に応じてヘテロ環と縮合していてよい、アリ−ルまたはヘテロアリ−ル基を表し、
   − Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、Ｓ（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）_２（ＮＲ_４）、ＮＲ_４Ｓ、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＮＲ_４から選択される二価の基を表し、
   − Ｗは、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を表し、
   − Ｕは、ＣＨ_２またはＮＨ基を表し、１個以上の水素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてよく、
   − Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＣＨ_２を表し、
   − ｎは、０または１を表し、
   − Ｒ_１は、水素原子、またはＯＲ_７もしくはＮＲ_７Ｒ_８基を表し、
   − Ｒ_２は、水素原子、所望に応じて置換されていてよいヘテロ環、ＮＯ_２、ＯＲ_９、またはＮＲ_９Ｒ_１０を表し、
   − Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１１からＲ_２５、およびＲ_２７からＲ_２８は、各々、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
   − Ｒ_５およびＲ_６は、各々、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望に応じて置換されたアリ−ル、もしくは所望に応じて置換されたベンジル基を表し、
   − Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、各々、互いに独立して、水素原子、または所望に応じて置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または所望に応じて置換されたヘテロ環を表し、ならびに、
   − Ｒ_２６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す、
   化合物、または、その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくはエナンチオマ−の混合物など、特にはラセミ混合物であるいずれかの割合でのその立体異性体の混合物。
2. − Ｙ_１および／またはＹ_４＝Ｎであり、
   − Ｙ_２＝ＣＨまたはＣ−Ｘ−Ａｒであり、ならびに、
   − Ｙ_３＝Ｃ−ＷまたはＣ−Ｘ−Ａｒである、
   ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＲ_４、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから；特には、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ_２、およびＮＲ_４ＣＨ_２から；特に、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２、およびＣ≡Ｃから選択される二価の基を表し、これらの基の第一の原子は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ鎖の原子Ｃと結合していることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
4. Ａｒが、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、およびＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、またはＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５から選択される１つ以上の基によって所望に応じて置換されたフェニルなどのアリ−ル基；またはピリジン基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ａｒが、以下の基：
   

   

   から選択される基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
6. Ｗが、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を表し、Ｒ_５およびＲ_６は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. − Ｒ_３＝Ｈであり、
   − Ｕ＝ＣＨ_２またはＮＨであり、
   − Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、特にはＣ（Ｏ）であり、ならびに、
   − ｎ＝０または１、特には０である、
   ことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ_１が、水素原子またはＮＲ_７Ｒ_８基を表し、Ｒ_７は、水素原子を表し、Ｒ_８は、所望に応じて置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または所望に応じて置換されたヘテロ環を表すことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ_１が、以下の基：
   Ｈ、
   

   

   および
   

   

   のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_２が、ＮＯ_２、ＮＲ_９Ｒ_１０、または所望に応じて（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＮＨ_２で置換されたヘテロ環を表すことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ_２が、以下の基：
    ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＭｅ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＯ_２、
    

    

    のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
12. 以下の化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
13. 薬物として用いるための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. 癌、炎症、およびアルツハイマ−病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図する薬物として用いるための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
15. ＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃなどのキナ−ゼの阻害剤として用いるための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
16. ＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃなどのキナ−ゼに関連する疾患の治療を意図する薬物として用いるための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
17. 少なくとも１つの、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
18. 抗癌剤などの少なくとも１つのその他の活性成分をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. （ｉ）少なくとも１つの、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および、
    （ｉｉ）抗癌剤などの少なくとも１つのその他の活性成分、
    を、同時、別個、または順次使用のための組み合わせ品として含む医薬組成物。
20. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、好ましくはＣ（Ｏ）であり、および特には、Ｕ＝ＣＨ_２であり、以下の連続する工程：
    （ａ１） 以下の式（Ａ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４は、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、水素原子またはＮ−保護基を表す式（Ａ）の化合物と、
    以下の式（Ｂ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、Ｒ_３０＝ＯＨ、またはＣｌなどの脱離基である式（Ｂ）の化合物との間のカップリングにより、以下の式（Ｃ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、上記で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｃ）の化合物を得る工程、
    （ｂ１） 所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｃ）の化合物のＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換、ならびに／またはＮ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｃ１）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
    を含む方法。
21. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝ＣＨ_２であり、および特には、Ｕ＝ＣＨ_２であり、以下の連続する工程：
    （ａ２） 請求項２０で定める通りであるの式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｄ）のアルデヒドであって：
    

    

    式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りである式（Ｄ）のアルデヒドとの還元アミノ化反応により、以下の式（Ｅ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、請求項２０で定める通りである式（Ｅ）の化合物を得る工程、
    （ｂ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｅ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する前記窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した前記窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｃ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
    を含む方法。
22. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨであり、以下の連続する工程：
    （ａ３） 請求項１で定める式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｆ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記で定める通りであり、Ｚ＝ＯまたはＳである式（Ｆ）の化合物とのカップリングにより、以下の式（Ｇ）の化合物であって：
    

    

    式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、およびＲ_２は、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、請求項２０で定める通りであり、Ｚは、上記で定める通りである式（Ｇ）の化合物を得る工程、
    （ｂ３） 所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｇ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに、
    （ｃ３） 所望に応じて行ってよい、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
    を含む方法。