JP2008523018A - 脈管形成、高増殖性または神経変性疾患の治療のためのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤としての3−アミノ−ピラゾロ[3,4b]ピリジン - Google Patents
脈管形成、高増殖性または神経変性疾患の治療のためのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤としての3−アミノ−ピラゾロ[3,4b]ピリジン Download PDFInfo
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Abstract
Description
ピラゾロピリジンは抗菌性物質として記載されている(たとえばアタビィら、リン、硫黄およびケイ素および関連元素(1999)、149、49−64;同書(1999)、155、253−270)。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第3001498号明細書(アグファ−ゲーヴェルト アーゲー)は写真材料に使用できるピラゾールを開示する。
ビー ナルサイアーら2001、ジャーナル オブ グルオリン ケミストリ、109、183−7は、種々のCF3−置換ピラゾロピラジンを記載する。
国際特許公開第01/19828号パンフレットは、ジアミノピラゾリル−およびメチル基で置換されたピラゾロピラジンを開示する。この特許公報に記載された物質は、毛髪着色剤として使用することができる。
その他の先行技術については本文中の好適な箇所に指示される。
しかしながら、受容体チロシンキナーゼ阻害剤のもとにEph−受容体阻害剤は記載されていない。
ところで、本発明の第1実施形態において、一般式(I)
R1がメチルを表すとき、R2は同時にメチル、−CH2−O−CH3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび/またはメトキシで置換されたベンゾフラニルまたはフラニルを表してはならず、または
R1が−CH2−O−CH3を表すとき、R2は同時にメチルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−フェニルを表すとき、R2は同時にフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−クロロフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3またはフェニルを表してはならず、または
R1がクロロフェニルを表すとき、R2は同時にクロロフェニルを表してはならず、または
R1がヒドロキシフェニルを表すとき、R2は同時にヘテロシクロアルキルまたは−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
R1がベンジルオキシフェニルを表すとき、R2は同時に−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない、
ことを条件として;
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R3は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる基−NR5R6で置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシを表し、
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルを表し、または基−O−R3または−COR4を表し、
R5およびR6は、互いに独立して水素、C1−C6−アルキルまたは基−COR4を表し、かつnは1ないし4を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類がプロテインチロシンキナーゼ、特にEph−受容体を阻害することが見出された。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Lは、C1−C6−アルキルまたは−COO−C1−C6アルキルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
nは1ないし4を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたtert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−メチル、−O−(CH2)3−N(メチル)2、フェノキシまたはベンジロキシを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R3は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる基−NR5R6で置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシを表し、
R5およびR6は、互いに独立して水素、C1−C6−アルキルまたは基−COR4を表し、かつnは1ないし4を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類が好適である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはヘニオキシを表し、
Lは、C1−C6−アルキルまたは−COO−C1−C6アルキルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
nは1ないし4を表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類が好適である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2または−CO−C1−C6−アルキルを表し、そして
nは1ないし4を表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたtert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メトキシまたはフェノキシを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−メチル、−O−(CH2)3−N(メチル)2、フェノキシまたはベンジロキシを表す、
ような化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
mは、1ないし4を表し、
R1aは、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKaで置換されたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキル自体が少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
R2aは、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMaで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R3aは、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)、tert−ブチル−ジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)、C1−C2−アルキル、C3−C6−アリル、ベンジルまたは基−COR4aを表し、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる基−NR5aR6aで置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
Maは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルを表し、または基−O−R3aまたは−COR4aを表し、
R5aおよびR6aは、互いに独立して水素、C1−C6−アルキルまたは基−COR4aを表し、そして
naは1ないし4を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなど。
R1がメチルを表すとき、R2は同時にメチル、−CH2−O−CH3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび/またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−CF3またはフラニルを表してはならず、または
R1が−CH2−O−CH3を表すとき、R2は同時にメチルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−フェニルを表すとき、R2は同時にフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−クロロフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してはならず、または
R1がメトキシフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してはならず、または
R1がメチルフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してはならず、または
R1がクロロフェニルを表すとき、R2は同時にクロロフェニルまたは−CF3を表してはならず、または
R1がブロムフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してはならず、または
R1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、R2は同時に低級アルキル基を表してはならず、または
R1がヒドロキシフェニルを表すとき、R2は同時にヘテロシシルまたは−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
R1がベンジルオキシフェニルを表すとき、R2は同時に−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない、
ことを条件として;
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R3は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる基−NR5R6で置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシを表し、
R5およびR6は、互いに独立して水素、C1−C6−アルキルまたは基−COR4を表し、そして
R7は、水素またはNH2を表し、nは1ないし4を表す]
で表わされる化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1=メチルおよびR2=メチルを有するピラゾロピラジンは、たとえばカウプ ゲーら2003ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリ、(8)1545−1551頁、ガマール エー 1994ザパジィッヒ ジャーナル オブ ファーマスーティカル サイエンス3(2)148−53、カルメ ゼット エーら、1992、キミヤ ゲテロツィクリケシュキクソエジネニー、(9)、1218−22、エル−ディーン エー.エム.カマルら、1991、ビュラタン オブ ザ ファキュリティ オブ サイエンス、アシュート ユニバーシティ、20(1)、15−21またはエル−ディーン エー.エム.ら1991、インディアンジャーナル オブ ケミストリ、30B(9)、878−82によって記載されている。
モハメッド エー.ら、2000、リン、硫黄およびケイ素、167、161−179は、R1=メチルおよび同時にR2=クロロフェニル、ならびにR1=メチルおよび同時にR2=フラニルを表すピラゾロピラジンを記載する。アタビィ、ファウジィ エーら、1999、リン、硫黄およびケイ素、149、49−64は、これらの物質が抗菌性の性質を有することを示す。
ラカン エムおよびタバコヴィッチ ケー(1975)クロアティカ ケミカ アクタ47(2)、127−133は、R1がメチルを表し、他方、同時にR2もメチルを表すピラゾロピラジンを開示する。
バリッキ アールら、1979、ポーリッシュ ジャーナル オブ ケミストリ、53(7−8)、1515−25はR1=メチルおよび同時にR2=−CF3を表すピラゾロピラジンを記載する。
ボミカ ゼットら、1976、キミヤ ゲテロツィキルチェスキク ソエジネニー(8)1085−8は、R1=フェニルおよび同時にR2=フェニル、R1=メチルおよび同時にR2=フェニルを表すピラゾロピラジンを記載する。
ドイツ連邦共和国特許公開公報第3001498号は写真材料に使用できるピラゾールを開示する。この特許公報は、R1が非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基を表し、かつR2が同時に非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基を表すピラゾロピラジンを開示する。
上記出版物および特許公報のいずれにもEph−受容体阻害剤を開示していない。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素/酸素および/または硫黄によって遮断されており、かつC3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−、C3−C10−ヘテロシクロアルキル環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
R3は、C1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−NR5R6、−COR4、−O−フェニル、−O−(CH2)n−フェニルまたは−CO−N−R7を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素、酸素および/または硫黄によって遮断されており、かつヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
R3は、C1−C6−アルキルまたはアリールを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−NR5R6、−CO−C1−C6−アルキル、−O−フェニル、−O−(CH2)n−フェニルまたは−CO−N−R7を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−基によって環内で遮断されており、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Lは、C1−C6−アルキルまたは−COO−C1−C6−アルキルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも1個の窒素によって遮断されており、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはC1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2または−CO−C1−C6−アルキルを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、−CF3またはC1−C3−アルコキシを表し、または基−CO−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2、フェノキシまたはベンジルオキシを表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC3−C6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−C1−C3−アルキルまたは−O−(CH2)3−N(メチル)2を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたtert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Lは、メチルまたは−COO−tert−ブチルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−メチルまたは−O−(CH2)3−N(メチル)2を表す、
化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。
R1がメチルを表すとき、R2は同時にメチル、−CH2−O−CH3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび/またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−CF3またはフラニルを表してもよく、または
R1が−CH2−O−CH3を表すとき、R2は同時にメチルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−フェニルを表すとき、R2は同時にフェニルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−クロロフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してもよく、または
R1がフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してもよく、または
R1がメトキシフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してもよく、または
R1がメチルフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してもよく、または
R1がクロロフェニルを表すとき、R2は同時にクロロフェニルまたは−CF3を表してもよく、または
R1がジクロロフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
R1がブロムフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
R1がヒドロキシフェニルを表すとき、R2は同時にヘテロシシルまたは−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
R1がベンジルオキシフェニルを表すとき、R2は同時に−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
R1がC3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表すとき、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してピラゾロピリジンと結合される、
化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾病、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用である。
この実施形態による本発明のもう1つの好ましい目的は、請求項1ないし8記載の化合物または請求項19の好適な製剤および賦形剤を有する請求項17または18記載の薬剤である。
ヘテロシクリルとして、たとえば次を挙げておく:オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、キヌクリジニルなど。
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルならびにそのベンゾ誘導体、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、オキセピニル、アゾチニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニルまたはキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルなど。
ここに明示的に記載しない本出願の全領域表示は、上に例示的に挙げた領域「C1−C5」、「C2−C6」および「C1−C6」と同様に定義されている。
異性体とは、分子式は同じであるが、化学構造が異なる化学的化合物をいう。一般的に構造異性体と立体異性体とに区別される。
構造異性体は同じ分子式を有するが、その原子または原子群の結合方式によって区別される。それらには官能基異性体、位置異性体、互変異性体または原子価異性体が含まれる。
一般式Iの本発明に係る化合物は、可能な互変異性形態も含み、E−またはZ−異性体、キラル中心が存在している場合、ラセミ化合物および鏡像異性体も含む。これらには二重結合異性体も含まれている。
血管形成または脈管形成疾患は、血管の成長が阻害(抗血管形成)され、または促進(前血管形成)されることによって治療できる。抗血管形成の使用は、たとえば腫瘍血管形成、子宮内膜症、糖尿病に制約されたまたはその他の網膜障害または年齢に制約された黄班の再生で実施される。
血管疾患とは、狭窄症、動脈硬化症、再狭窄または、リューマチ性関節炎のような炎症性疾患をいう。
本発明の両実施形態による一般式Iの化合物の使用は、同様にオートラジオグラフおよび/またはPETによる組織内の対応する受容体の同定に対してインビトロまたはインビボにおける診断目的用に使用することができる。
特に診断目的に対して物質は放射性で標識することもできる。
経腸、非経口および経口投与は同様に本発明の目的である。
同様に本発明の両実施形態の目的は、好ましくは一般式(I)による少なくとも1つの化合物を含有する上記疾患の治療用の薬剤ならびに好適な製剤および基剤を含む薬剤である。
置換基R1およびR2は、一般式Iに記載された意味を有する。
例1a)6−tert−ブチル−2−オキソ−4−p−トルイル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ1.44(9H);2.42(3H);6.30(1H);7.31(2H);7.52(2H);12.41(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.39(9H);2.43(3H);7.32(3H);7.47(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.46(9H);2.44(3H);3.93(2H);7.01(1H);7.33(2H);7.48(2H)ppm
例2a)6−tert−ブチル−4−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.31(9H);6.30(1H);7.84(2H);8.03(2H);11.30(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);7.33(1H);7.68(2H);7.83(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.39(9H);4.56(2H);7.00(1H);7.80(2H);8.00(2H);12.29(1H)ppm
例3a)6−tert−ブチル−4−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.32(9H);6.50(1H);7.20(2H);7.53(1H);7.72(2H);8.09(1H);11.98(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.34(9H);6.50(1H);7.20(2H);7.54(1HH);7.75(1H);8.08(1H);12.00(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.40(9H);4.55(2H);7.04(1H);7.80(2H);8.01(2H);12.39(1H)ppm
例4a)6−tert−ブチル−2−オキソ−4−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(9H);6.27(1H);7.13(4H);7.20(1H);7.45(2H);7.70(2H);12.20(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.39(9H);7.11(4H);7.24(1H);7.41(3H);7.59(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);4.54(2H);6.98(1H);7.15(5H);7.44(2H);7.62(2H)12.16(1H)ppm
例5a)4−(4−ベンジルオキシフェニル)−6−tert−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(9H);5.20(2H);6.22(1H);7.18(2H);7.30−7.50(5H);7.65(1H);12.18(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.38(9H);5.16(2H);7.13(2H);7.32−7.50(6H);7.59(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);4.50(2H);5.19(2H);6.93(1H);7.19(2H);7.30−7.58(7H);12.12(1H)ppm
例6a)6−tert−ブチル−4−(3−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.45(9H);3.86(3H);6.31(1H);7.04(1H);7.16(2H);7.42(1H);12.40(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);3.89(3H);7.08−7.20(3H);7.48(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.45(9H);3.89(3H);3.97(2H);7.03(2H);7.14(2H);7.45(1H)10.40(1H)ppm
例7a)6−tert−ブチル−4−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.46(9H);6.27(1H);7.67(1H);7.80−7.92(3H);12.42(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);7.45(1H);7.71(1H);7.88(3H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.39(9H);4.57(2H);7.08(1H);7.72(1H);7.95(2H);8.11(1H);12.28(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);2.65(3H);4.47(2H);7.02(1H);7.74(2H);8.12(2H);12.21(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.46(9H);2.69(3H);3.80(2H);7.06(1H);7.65(1H);7.80(1H);8.09(1H);8.19(1H);9.57(1H)ppm
例10a)6−シクロヘキシル−2−オキソ−4−p−トルイル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30−1.70(6H);1.82−2.05(4H);2.42(3H);2.64(1H);6.25(1H);7.30(2H);7.54(2H);13.08(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.20−1.60(5H);1.75(1H);1.82−2.00(4H);2.44(3H);2.78(1H);7.30(1H);7.35(2H);7.51(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.22−1.60(5H);1.77(1H);1.88(2H);2.02(2H);2.47(3H);2.80(1H);3.92(2H);6.82(1H);7.32(2H);7.48(2H);9.80(1H)ppm
例11a)1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デカン−8−カルボン酸エチルエステルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.23(3H);1.55(2H);1.72−1.86(4H);1.94(2H);2.31(1H);3.93(4H);4.12(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.15−1.40(3H);1.48−1.62(3H);1.78(4H);3.49(2H);3.95(4H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.50−1.80(6H);1.95(2H);2.25(1H);3.98(4H);9.64(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.18(3H);1.25−1.45(4H);1.53(2H);1.70−1.92(3H);3.60(1H);3.93(4H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.50−1.98(8H);2.17(3H);2.34(1H);3.94(4H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.70−1.95(6H);2.03(2H);2.42(3H);2.72(1H);3.96(4H);6.30(1H);7.30(2H);7.52(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60−1.78(2H);1.80−2.08(6H);2.45(3H);2.83(1H);3.98(3H);7.35(3H);7.51(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60−2.10(8H);2.44(3H);3.36(1H);3.98(6H);6.86(1H);7.32(2H);7.46(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.10−2.45(4H);2.46(3H);2.52−2.65(4H);3.32(1H);4.00(2H);6.88(1H);7.35(2H);7.49(2H);10.75(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.45(9H);1.60−2.35(8H);2.46(3H);2.81(4H);3.00(1H);3.40(5H);3.92(2H);6.88(1H);7.33(2H);7.47(2H);9.70(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.75−2.02(8H);2.41(3H);3.00−4.00(12H);7.20(1H);7.38(2H);7.60(2H);9.80(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.50−2.40(8H);2.22(3H);2.39(3H);2.91(1H);3.20−3.55(9H);4.48(2H);6.79(1H);7.37(2H);7.48(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(2H);1.50−1.80(7H);1.90(2H);2.20−2.38(5H);2.40−2.60(6H);3.05(1H);3.92(2H);6.90(1H);7.32(2H);7.48(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.50−1.70(4H);1.90−2.20(6H);2.30−2.50(6H);2.95(1H);3.58(4H);4.46(2H);6.79(1H);7.37(2H);7.49(2H);12.11(1H)ppm
例18a)6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル)−2−オキソ−4−(4−フェノキシ−フェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.70−1.95(6H);2.05(2H);2.70(1H);3.98(4H);6.30(1H);7.08(4H);7.19(1H);7.40(2H);7.60(2H);12.89(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60−2.10(8H);2.85(1H);3.98(4H);7.10(4H);7.21(1H);7.40(2H);7.58(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60−2.10(8H);2.88(1H);3.99(4H);6.88(1H);7.05−7.14(5H);7.40(2H);7.53(2H);10.00(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.10−2.60(8H);3.30(1H);3.99(2H);6.88(1H);7.03−7.22(5H);7.40(2H);7.55(2H);10.08(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.40(9H);1.50−1.70(5H);1.90(2H);2.10(2H);2.22(2H);2.40(4H);2.95(1H);4.52(2H);6.81(1H);7.10−7.25(5H);7.45(2H);7.60(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.75−2.00(8H);3.10−4.00(12H);7.05−7.20(5H);7.45(2H);7.68(2H);9.70(1H);11.20(1H)ppm。7.20(1H);7.38(2H);7.60(2H);9.80(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60(2H);1.95(2H);2.20−2.35(4H);2.29(3H);2.40−2.65(8H);3.00(1H);3.92(2H);6.89(1H);7.05−7.22(5H);7.40(2H);7.55(2H);9.74(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.10−2.00(10H);2.05−2.20(4H);2.40−2.60(4H);2.97(1H);4.52(2H);6.82(1H);7.05−7.25(5H);7.43(2H);7.60(2H);12.12(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.50−1.70(4H);1.80−2.20(6H);2.40(4H);2.98(1H);3.60(4H);4.52(2H);6.81(1H);7.10−7.25(5H);7.45(2H);7.60(2H);12.12(1H)ppm
例25a)3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=0.05(6H);0.90(15H);2.86(1H);3.49(4H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.03(6H);0.89(9H);1.02(6H);3.61(2H);9.57(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.09(6H);0.80(3H);0.90(12H);1.10(3H);3.48(2H);3.70(1H);3.82(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.02(6H);0.87(9H);1.10(6H);2.17(3H);3.58(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.23(6H);2.39(3H);3.57(2H);6.27(1H);7.37(2H);7.53(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.49(6H);2.40(3H);6.39(1H);7.28(2H);7.50(2H);9.65(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.38(6H);1.40−1.80(6H);2.41(3H);2.51(2H);2.60(4H);6.09(1H);7.30(2H);7.50(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(6H);1.60(6H);2.10−2.30(4H);2.47(3H);2.53(2H);7.37(2H);7.52(3H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(6H);1.50−1.70(6H);2.20−2.35(4H);2.49(3H);2.60(2H);3.93(2H);7.07(1H);7.35(2H);7.48(2H);9.70(1H)ppm
例26a)6−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−4−p−トルイル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30(6H);2.42(3H);2.70(4H);3.83(4H);6.13(1H);7.30(2H);7.51(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.37(6H);2.30(4H);2.62(3H);3.50(4H);7.40−7.55(5H)ppm
1H−NMR(6d−DMSO):δ=1.35(6H);2.20(4H);2.39(3H);2.62(2H);3.40(4H);4.47(2H);6.97(1H);7.38(2H);7.46(2H)ppm
例27a)6−(1,1−ジメチル−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−2−オキソ−4−p−トルイル−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(6d−DMSO):δ=1.24(6H);2.13(3H);2.30(4H);2.38(3H);2.45(4H);2.58(2H);6.23(1H);7.38(2H);7.55(2H);12.52(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.37(6H);1.98(4H);2.30(3H);2.35(4H);2.43(4H);2.68(2H);7.40(2H);7.50(3H)ppm
1H−NMR(6d−DMSO):δ=1.33(6H);2.10(3H);2.24(4H);2.40(3H);2.55(4H);2.62(2H);4.46(2H);6.95(1H);7.37(2H);7.48(2H);12.12(1H)ppm
例28a)4−[2−(5−シアノ−6−オキソ−4−p−トルイル−1,6−ジヒドロ−ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30(6H);1.41(9H);2.41(3H);2.60(6H);3.59(4H);6.12(1H);7.30(2H);7.50(2H);12.40(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.35(6H);1.41(9H);2.26(4H);2.45(3H);2.63(2H);3.23(4H);7.38(2H);7.50(3H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.41(9H);1.43(6H);2.25(4H);2.46(3H);2.69(2H);3.23(4H);3.93(2H);7.03(1H);7.35(2H);7.48(2H);9.98(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.50(6H);2.41(3H);2.50(6H);3.45(4H);3.70(2H);7.20(1H);7.40(2H);7.60(2H);9.95(1H)ppm
例30a)6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−オキソ−4−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.24(6H);3.55(2H);6.28(1H);7.10(4H);7.23(1H);7.46(2H);7.68(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.60(6H);6.27(1H);7.10(4H);7.20(1H);7.40(2H);7.59(2H);9.70(1H);12.55(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.31(6H);1.63(4H);2.32(3H);2.58(2H);2.62(2H);2.72(2H);6.10(1H);7.08(4H);7.19(1H);7.40(2H);7.58(2H);12.70(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.37(6H);1.76(4H);2.27(3H);2.40(4H);2.67(2H);7.05−7.28(6H);7.40(2H);7.60(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.33(6H);2.05(3H);2.13(4H);2.27(4H);2.60(2H);4.52(2H);7.03−7.25(6H);7.43(2H);7.60(2H)ppm
例31a)6−[1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−オキソ−4−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.28(6H);2.40(4H);2.59(2H);3.53(4H);6.27(1H);7.12(4H);7.22(1H);7.48(2H);7.68(2H);12.42(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.37(6H);2.30(4H);2.65(2H);3.53(4H);7.18−7.30(5H);7.41(2H);7.49(1H);7.61(2H)
1H−NMR(CDCl3):δ=1.45(6H);2.30(4H);2.70(2H);3.53(4H);3.95(2H);7.05(1H);7.08−7.23(5H);7.40(2H);7.55(2H)ppm
例32a)4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.96(1H);7.00−7.20(3H);7.48(1H);7.90(2H);8.72(2H);9.88(1H);12.97(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.31(3H);7.11(1H);7.37(1H);7.55(1H);7.64(2H);7.92(2H);8.76(2H);13.02(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.38(3H);7.36(1H);7.41(1H);7.55−7.68(2H);7.91(1H);8.00(1H);8.86(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=6.93(1H);7.05(2H);7.36(1H);7.42(1H);8.20(1H);8.48(1H);8.71(2H);9.82(1H)ppm
例33a)2−(3,5−ジメトキシフェニル)−[1,3]ジオキソランの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=3.80(6H);4.00−4.15(4H);5.77(1H);6.45(1H);6.64(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=3.80(3H);4.00−4.15(4H);5.18(1H);5.73(1H);6.40(1H);6.55(1H);6.61(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.79(3H);6.65(1H);6.90(2H);9.85(1H);10.00(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.77(3H);6.51(1H);6.70(2H);7.05(1H);7.90(2H);8.72(2H);9.11(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=2.29(3H);3.34(3H);6.99(1H);7.11(2H);7.22(1H);7.93(2H);8.75(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.33(3H);3.90(3H);6.89(1H);7.00(1H);7.06(1H);7.91(2H);7.99(1H);8.85(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.78(3H);6.50(1H);6.62(2H);7.43(1H);8.20(2H);8.45(1H);8.70(2H);9.85(1H)ppm
例34a)4−(3,5−ジメトキシフェニル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−[2,4’]ビピリジニル−5−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.80(6H);6.60(1H);6.76(2H);6.87(1H);7.95(2H);8.65(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.85(6H);6.79(1H);7.04(2H);8.17(2H);8.61(1H);8.85(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=3.85(6H);4.73(2H);6.68(1H);6.84(2H);7.65(1H);8.15(2H);8.71(2H);12.51(1H)ppm
例35a)2−メチル−5−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=2.70(3H);3.95(3H);7.42(1H);8.23(1H);8.78(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.47(3H);3.87(3H);6.75(1H);7.01(1H);7.25(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=2.50(3H);3.88(3H);5.08(1H);6.90(1H);7.10(1H);7.40(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.18(6H);0.98(9H);2.50(3H);3.89(3H);6.88(1H);7.08(1H);7.37(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.18(6H);0.98(9H);2.26(3H);4.64(2H);6.68(1H);6.88(1H);7.01(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.19(6H);0.99(9H);2.58(3H);6.97(1H);7.11(1H);7.26(1H);10.21(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.19(6H);0.97(9H);2.25(3H);6.72(2H);6.89(1H);7.20(1H);7.79(2H);8.86(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=0.21(6H);0.98(9H);2.19(3H);6.73(1H);6.92(1H);7.23(1H);7.86(1H);7.91(1H);8.82(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=0.21(6H);0.93(9H);2.07(3H);4.38(2H);6.79(1H);6.93(1H);7.30(1H);7.52(1H);8.13(2H);8.70(2H);12.45(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.85(3H);4.22(2H);6.52(1H);6.67(1H);7.02(1H);7.35(1H);7.95(2H);8.50(2H);9.36(1H);12.27(1H)ppm
例36a)6−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.29(9H);3.77(3H);6.19(3H);6.49(1H);6.60(2H);9.86(1H);12.25(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.42(9H);2.31(3H);3.88(3H);6.29(1H);6.80(1H);6.91(1H);7.02(1H);12.12(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.39(9H);2.35(3H);3.88(3H);6.84(1H);6.90(1H);7.01(1H);7.46(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);3.77(3H);4.57(2H);6.46(1H);6.53(2H);6.95(1H);9.79(1H);12.12(1H)ppm
例37a)6−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.28(9H);6.20(1H);6.93(1H);6.98−7.08(2H);7.34(1H);9.84(1H);12.25(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.31(9H);2.29(3H);6.25(1H);7.34(1H);7.42(1H);7.52−7.65(2H);12.35(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);2.35(3H);7.28−7.37(2H);7.45−7.53(2H);7.59(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);4.52(2H);6.37−7.00(4H);7.36(1H);9.75(1H);12.14(1H)ppm
例38a)6−tert−ブチル−4−[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メチル−フェニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.34(9H);1.96(3H);4.23(2H);6.62(1H);6.75−6.86(2H);7.17(1H);9.48(1H);12.08(1H)ppm
例39a)6−tert−ブチル−4−(3,5−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(9H);3.80(6H);6.27(1H);6.68(1H);6.77(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.38(9H);3.86(6H);6.61(1H);6.69(2H);7.46(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.35(9H);3.80(6H);4.53(2H);6.62(1H);6.70(2H);7.00(1H);12.15(1H)ppm
例40a)2−(3−イソプロコキシ−5−メトキシ−フェニル)−[1,3]ジオキソランの製造
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30(6H);3.78(3H);4.00−4.15(4H);4.53(1H);5.76(1H);6.42(1H);6.62(2H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.30(6H);3.98−4.15(4H);4.51(1H);5.20(1H);6.37(1H);6.51(1H);6.60(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.35(6H);4.58(1H);5.61(1H);6.66(1H);6.91(1H);6.98(1H);9.87(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.20−1.40(15H);4.60(1H);6.20(1H);6.47(1H);6.57(2H);9.82(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.36(9H);2.31(3H);4.58(1H);6.30(1H);6.77(1H);6.89(1H);7.00(1H);12.26(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.32−1.42(15H);2.32(3H);4.58(1H);6.80(1H);6.88(1H);6.96(1H);7.46(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.28(6H);1.37(9H);4.54−4.68(3H);6.42(1H);6.50(2H);6.95(1H);9.73(1H);12.12(1H)ppm
例41a)6−tert−ブチル−4−(5−ヒドロキシ−2−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.29(9H);6.25(1H);6.81(1H);7.06(1H);8.21(1H);12.37(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.35(3H);2.35(3H);6.10(1H);7.22(1H);7.42(1H);8.29(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.38(9H);1.55(3H);7.32(1H);7.39(1H);7.68(1H);8.43(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.35(9H);4.30(2H);6.72(1H);6.88(1H);7.00(2H);8.16(1H);12.10(1H)ppm
例42a)6−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシ−4,5−ジメトキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(9H);3.72(1H);3.82(1H);6.22(1H);6.76(1H);9.62(1H);12.21(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.42(9H);2.36(3H);3.91(3H);3.95(3H);6.29(1H);6.90(1H);7.18(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);2.36(3H);3.92(3H);3.97(3H);6.90(1H);7.11(1H);7.43(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.38(9H);3.73(3H);3.82(3H);4.59(2H);6.68(2H);6.96(1H);9.51(1H);12.12(1H)ppm
例43a)6−シクロプロピル−4−(3,4−ジクロロフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
例44a)6−シクロプロピル−4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.00−1.25(4H);1.97(1H);5.99(1H);6.86−7.05(3H);7.30(1H);9.80(1H);12.58(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.12(2H);1.31(2H);2.07(1H);2.33(3H);5.96(1H);7.20−7.33(2H);7.50(2H);13.46(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.22(4H);2.10(1H);2.33(3H);7.27−7.38(2H);7.39(1H);7.49(1H);7.56(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=0.93−1.14(4H);2.19(1H);4.49(2H);6.83(1H);6.88−7.00(3H);7.34(1H);9.78(1H);12.01(1H)ppm
例45a)6−シクロヘキシル−4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.10−1.40(4H);1.40−1.60(2H);1.62−1.91(4H);2.53(1H);6.23(1H);6.88−7.06(1H);7.32(1H);9.81(1H);12.49(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.10−1.38(4H);1.40−1.60(2H);1.60−1.90(4H);2.30(3H);2.53(1H);6.29(1H);7.32(1H);7.40(1H);7.50−7.65(2H);12.56(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.20−1.62(5H);1.77(1H);1.82−2.02(4H);2.33(3H);2.78(1H);7.23−7.37(3H);7.49(1H);7.57(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.15−1.50(4H);1.50−1.97(6H);2.75(1H);4.51(2H);6.78(1H);6.85−7.00(3H);7.33(1H);9.75(1H);12.10(1H)ppm
例46a)6−tert−ブチル−4−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.28(9H);3.84(3H);6.19(1H);7.08(3H);9.41(1H);12.13(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.42(9H);2.34(3H);3.91(3H);6.29(1H);7.10(1H);7.31(1H);7.60(1H);12.18(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.38(9H);2.35(3H);3.91(3H);7.12(1H);7.31(1H);7.42(1H);7.56(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.35(9H);3.83(3H);4.56(2H);6.90(1H);6.99(2H);7.10(1H);9.31(1H);12.10(1H)ppm
例47a)6−tert−ブチル−4−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.30(9H);6.15(2H);6.36(1H);6.43(1H);9.67(2H);12.23(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.40(9H);2.31(6H);6.38(1H);7.10(1H);7.28(2H);12.07(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.39(9H);2.32(6H);7.16(1H);7.26(2H);7.47(1H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.37(9H);4.60(2H);6.35(2H);6.90(1H);9.59(2H);12.1(1H)ppm
例48a)4−イソプロピル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
例49a)6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−4−(4−ピリジル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(DMSO−d6):δ=4.68(s、2H);6.86(dd、1H);7.29(t、1H);7.45(s、1H);7.59(m、2H);7.70(d、2H);8.76(d、2H);9.55(brs、1H);12.42(s、1H)ppm
例63a)6−tert−ブチル−4−(4−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−カルボニトリルの製造
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.33(9H);6.30(1H);7.93(2H);8.38(2H);12.46(1H)ppm
1H−NMR(CDCl3):δ=1.41(9H);7.78(2H);8.43(2H)ppm
1H−NMR(d6−DMSO):δ=1.39(9H);4.58(2H);7.87(2H);8.38(2H);12.30(1H)ppm
EphB4用テストシステム
組換えEphB4−キナーゼ20ng/ml(プロキナーゼ ゲーエムベーハー、フライブルク、ドイツから購入)、polyGluAlaTyr2.67μg/ml、ATP2μM、HEPES(pH7.3)25mM、MgCl25mM、MnCl21mM、DTT2mM、NaVO40.1mM、グリセリン1%(v/v)、NP40 0.02%、EDTA−フリープロテアーゼ インヒビター(コンプリート ロシュ社、1錠剤50ml中)からなる混合物を20℃で10分間インキュベートする。テスト物質を100%DMSO中に溶解し、かつ反応開始前に0.017倍の体積中に入れる。溶液Hepes50mM pH7.0、0.2%BSA、PT66−ユーロピウム0.14μg/ml、SA−XL665 3.84μg/ml、EDTA75mMの1.7倍の体積の添加後60分で、この付加物をパーキンエルマー社のディスカバリHTRF−測定装置で測定する。
Claims (19)
- 一般式(I)
R1がメチルを表すとき、R2は同時にメチル、−CH2−O−CH3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび/またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−CF3またはフラニルを表してはならず、または
R1が−CH2−O−CH3を表すとき、R2は同時にメチルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−フェニルを表すとき、R2は同時にフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−クロロフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してはならず、または
R1が−CH=CH−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してはならず、または
R1がメトキシフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してはならず、または
R1がメチルフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してはならず、または
R1がクロロフェニルを表すとき、R2は同時にクロロフェニルまたは−CF3を表してはならず、または
R1がジクロロフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がブロムフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してはならず、または
R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してはならず、または
R1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、R2は同時に低級アルキル基を表してはならず、または
R1がヒドロキシフェニルを表すとき、R2は同時にヘテロシシルまたは−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならず、または
R1がベンジルオキシフェニルを表すとき、R2は同時に−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してはならない
ことを条件として;
R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリール自体が少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−、C3−C10−ヘテロシクロアルキ環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−OR3、−COR4または−NR5R6を表し、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたC3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリール自体が少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
Lは、C1−C6−アルキルまたは基−COR4、−OR3または−NR5R6を表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
R3は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる基−NR5R6で置換されたC1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルを表し、または基−OR3、−COR4または−CO−N−R7を表し、
R5およびR6は、互いに独立して水素、C1−C6−アルキルまたは基−COR4を表し、そして
R7は、水素またはNH2を表し、
nは1ないし4を表す]
の化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素/酸素および/または硫黄によって遮断されており、かつC3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリール、C3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表し、式中、−O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−、C3−C10−ヘテロシクロアルキル環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−OR3、−COR4を表し、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたC3−C10−シクロアルキル、C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリール自体は少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも1個の窒素、酸素および/または硫黄によって遮断されており、
R3は、C1−C6−アルキル、アリールまたは−(CH2)n−アリールを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−NR5R6、−COR4、−O−フェニル、−O−(CH2)n−フェニルまたは−CO−N−R7を表す、
請求項1に記載の化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類である。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されており、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素、酸素および/または硫黄によって遮断されており、かつヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−OR3、−COR4を表し、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも1個の次の原子、窒素、酸素および/または硫黄によって環内で遮断されており、かつC3−C10−シクロアルキルおよび/またはC3−C10−ヘテロシクロアルキルが必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なる−(CO)−、−(SO)−または−SO2−基によって環内で遮断されていてよく、かつ必要であれば1個または複数個の二重結合が環内に含有されていてよく、
Lは、C1−C6−アルキルまたは基−COR4、−OR3を表し、
R3は、C1−C6−アルキルまたはアリールを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−NR5R6、−CO−C1−C6−アルキル、−O−フェニル、−O−(CH2)n−フェニルまたは−CO−N−R7を表す、
請求項2記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキルを表し、式中、C3−C10−シクロアルキルが必要であれば1個または複数個の−(CO)−基によって環内で遮断されており、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリール自体が少なくとも1個の窒素によって遮断されており、かつヘテロアリールが1個の炭素環式原子を介してのみピラゾロピリジンと結合されていてよく、または基−O−(CH2)n−O−で置換されたC3−C10−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、−O−(CH2)n−O−基の末端酸素原子が1個の、同じかまたは直接隣接するC3−C10−シクロアルキル環−、アリール環−またはヘテロアリール環−炭素原子と結合されており、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシまたは基−OR3を表し、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し、式中、C3−C10−ヘテロシクロアルキル自体は少なくとも1個の次の原子、窒素および/または酸素によって環内で遮断されており、
Lは、C1−C6−アルキルまたは−COO−C1−C6−アルキルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、式中、ヘテロアリールが少なくとも1個の窒素によって遮断されており、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはC1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2、−CO−C1−C6−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシまたは−CO−N−NH2を表す、
請求項3記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたは必要であれば1個または複数個の、同じ異なるアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロまたはC1−C6−アルコキシで置換されたC1−C6−アルキルを表し、または基−O−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2または−CO−C1−C6−アルキルを表す、
請求項1ないし4のいずれか一項記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたC1−C6−アルキル、フェニルまたはキノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、
Mは、アミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6−アルキル、−CF3またはC1−C3−アルコキシを表し、または基−CO−C1−C6−アルキル、−O−(CH2)n−N(C1−C6−アルキル)2、フェノキシまたはベンジルオキシを表す、
請求項4記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたC3−C6アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Kは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、または必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるLで置換されたモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはフェノキシを表し、
Lは、C1−C3−アルキルまたは−COO−C3−C5−アルキルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−C1−C3−アルキルまたは−O−(CH2)3−N(メチル)2を表す、
請求項6記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるKで置換されたtert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキサノン、1,4−ジオキサ−スピロ[4,5]デク−8−イル、フェニル、1,3−ベンゾジオキソリルまたはピリジニルを表し、
Lは、メチルまたは−COO−tert−ブチルを表し、
R2は、必要であれば1個または複数個の、同じかまたは異なるMで置換されたイソプロピル、フェニル、キノリニル、イミダゾリル、インドリルまたはピリジニルを表し、そして
Mは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、−CF3またはメトキシを表し、または基−CO−メチルまたは−O−(CH2)3−N(メチル)2を表す、
請求項7記載の一般式Iの化合物ならびにそれらの溶媒和物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩類。 - R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
R1が低級アルキル基、アルコキシまたはアリロキシを表すとき、R2は同時に低級アルキル基を表してもよい、
請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの化合物の薬剤の製造のための使用である。 - 薬剤の製造のための請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの化合物の使用。
- R1がメチルを表すとき、R2は同時にメチル、−CH2−O−CH3、フェニル、クロロフェニル、ヒドロキシおよび/またはメトキシで置換されたベンゾフラニル、−CF3またはフラニルを表してもよく、または
R1が−CH2−O−CH3を表すとき、R2は同時にメチルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−フェニルを表すとき、R2は同時にフェニルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−クロロフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはクロロフェニルを表してもよく、または
R1が−CH=CH−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にフェニルまたはメトキシフェニルを表してもよく、またはR1がフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3、メチル、メトキシフェニルまたはフェニルを表してもよく、または
R1がメトキシフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してもよく、または
R1がメチルフェニルを表すとき、R2は同時に−CF3を表してもよく、または
R1がクロロフェニルを表すとき、R2は同時にクロロフェニルまたは−CF3を表してもよく、または
R1がジクロロフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
R1がブロムフェニルを表すとき、R2は同時にトリメトキシフェニルを表してもよく、または
R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、または
R1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第1、第2または第3アミノ基を表すとき、R2は同時に低級アルキル基を表してもよく、または
R1がヒドロキシフェニルを表すとき、R2は同時にヘテロシシルまたは−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
R1がベンジルオキシフェニルを表すとき、R2は同時に−COO−tert−ブチルで置換されたヘテロシクロアルキルを表してもよく、または
R1がC3−C10−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを表すとき、C3−C10−ヘテロシクロアルキルおよび/またはヘテロアリールは、1個の炭素環式原子を介してピラゾロピリジンと結合されてよい、
請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの化合物の、血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための使用。 - 血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項11記載の一般式Iの化合物の使用。
- 血管形成、リンパ管形成または脈管形成が一つの役割を果たしている疾患、血管の疾患、体細胞の高増殖によって引き起こされる疾患ならびに慢性または急性の神経変性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの化合物の使用。
- オートラジオグラフまたはPETによる組織内の受容体の同定のためのインビトロまたはインビボにおける診断目的用の、請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの化合物の使用。
- 一般式(II)および/または(III);
mは1〜4を表し、そして
R1aおよびR2aは、請求項1ないし8のいずれか一項によるR1およびR2と同じ意味を有し、但し式中、Kは付加的に基−COR4を表してよく、かつR3は、付加的に基トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチル−ジメチルシリル(TBDMS)、tert−ブチル−ジフェニルシリル(TBDPS)、トリエチルシリル(TES)、C1−C2−アルキル、C3−C6−アリル、ベンジルまたは基−COR4aを表してよい、
の化合物ならびに、一般式(I)の化合物の製造のための中間生成物としての、それらの溶離物、水和物、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび塩。 - 一般式(I)の化合物の製造のための中間生成物としての請求項15記載の一般式(II)および/または(III)の化合物の使用。
- R1がアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、1個のフェニルで置換されたアルキルまたはp−メトキシフェニルを表すとき、R2は同時にアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シアノ、複素環式残基またはシクロアルキルを表してもよく、
R1が低級アルキル基、アルコキシ、アリロキシまたは第1、第2または第3アミノ基を表すとき、R2は同時に低級アルキル基を表してもよい]請求項1ないし8のいずれか一項記載の一般式Iの少なくとも1つの化合物を含む薬剤。 - 請求項1ないし8のいずれか一項による一般式Iの少なくとも1つの化合物を含む薬剤。
- 請求項1ないし8記載の化合物または好適な製剤および賦形剤を有する請求項17または18による薬剤。
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