CN103402984A - 新的激酶抑制剂 - Google Patents

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H·塔纳
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Abstract

本发明提供了本文进一步描述的式I化合物和相关的化合物以及包含这些化合物的药物组合物。本发明还提供了使用这些化合物和组合物治疗与Pim激酶活性的不期望的水平相关的障碍、包括癌症和自身免疫性疾病的方法。

Description

新的激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及新的化合物和它们的互变异构体和立体异构体、及其可药用盐、酯、代谢物或前药，这些新的化合物与可药用载体的组合物，和这些新化合物单独或与至少一种另外的治疗剂联合在预防或治疗癌症和其它的细胞增殖疾病中的用途。
背景
宿主细胞基因组中的马洛尼(Maloney)逆转录病毒感染和基因组整合导致了小鼠淋巴瘤的发生。马洛尼原病毒整合激酶(PIM激酶)被鉴定为能被这种逆转录病毒整合事件转录活化的常见原癌基因之一(Cuypers HT等人，“鼠类白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤的生成：不同染色体区域中的原病毒整合(Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis：integration of proviruses in a distinct chromosomal region)”，Cell37(1)：141-50(1984)；Selten G等人，“MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中推定的致癌基因Pim-1的前病毒活化(Proviral activation of the putative oncogenePim-1in MuLV induced T-cell lymphomas)”，EMBO J4(7)：1793-8(1985))，因此，确定了这种激酶过表达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有三种高同源的Pim-激酶(Pim1、2和3)，Pim1是由逆转录病毒整合最初鉴定的原癌基因。此外，过表达Pim1或Pim2的转基因小鼠表现出T-细胞淋巴瘤的发病率增加(Breuer M等人，“化学致癌物在pim-1转基因小鼠中极高频率的淋巴瘤诱导(Very high frequency of lymphomainduction by a chemical carcinogen in pim-1transgenic mice)”，Nature340(6228)：61-3(1989))，而与c-myc联合过表达则与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等人，“携带E mu-myc和E mu-pim-1转基因的小鼠在出生前就形成前-B-细胞白血病(Mice bearing the E mu-myc and Emu-pim-1transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally)”，Mol CellBiol11(2)：1176-9(1991))。因此，这些动物模型确定了Pim过表达和造血系统恶性肿瘤的肿瘤生成之间具有强烈的关联。
除这些动物模型外，还报道了Pim在许多人类恶性肿瘤中过表达。在造血系统恶性肿瘤(Amson R等人，“人原癌基因产物p33pim在胎儿红细胞生成期间和许多白血病中表达(The human protooncogene productp33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverseleukemias)”，PNAS USA86(22)：8857-61(1989)；Cohen AM等人，“hPim-2基因在人慢性淋巴细胞性白血病和非何杰金淋巴瘤中的表达增加(Increased expression of the hPim-2gene in human chronic lymphocyticleukemia and non-Hodgkin lymphoma)”，Leuk Lymph45(5)：951-5(2004)，Huttmann A等人，“区分由ZAP-70和CD38表达状态定义的B-细胞慢性淋巴细胞性白血病预后亚群的基因表达标记(Gene expression signaturesseparate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroupsdefined by ZAP-70and CD38expression status)”，Leukemia20：1774-1782(2006))和前列腺癌(Dhanasekaran SM等人，“前列腺癌中预后生物标记的描绘(Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer)”，Nature412(6849)：822-6(2001)；Cibull TL等人，“前列腺腺癌进程中Pim-1的过表达(Overexpression of Pim-1during progression of prostaticadenocarcinoma)”，J Clin Pathol59(3)：285-8(2006))中常常观察到Pim1、2和3过表达，而在肝细胞癌(Fuiii C等人，“丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在肝细胞癌形成中的异常表达以及其在人肝癌细胞系的增殖中的作用(Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3in hepatocellularcarcinoma development and its role in the proliferation of humanhepatoma cell lines)”，Int J Cancer114：209-218(2005))和胰腺癌(Li YY等人，“Pim-3(一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因)在人胰腺癌中表达异常并且磷酸化bad以阻断bad介导的人胰腺癌细胞系的细胞凋亡(Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity，isaberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates badto block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines)”，Cancer Res66(13)：6741-7(2006))中常常观察到Pim3的过表达。
Pim1、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常响应于生长因子和细胞因子在造血细胞的存活和增殖中起作用。通过Jak/Stat途径的细胞因子信号传导导致了Pim基因转录的活化和蛋白合成。激酶Pim活性不需要进一步的翻译后修饰。因此，信号传导下游主要在转录/翻译和蛋白更新水平上被控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡的调节剂如Bcl-2族成员BAD(Aho T等人，“Pim-1激酶通过在Ser112门控器部位上磷酸化促细胞凋亡的Bad蛋白来促进所述蛋白的灭活(Pim-1kinase promotes inactivation of thepro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Ser112gatekeepersite)”：FEBS Letters571：43-49(2004))、细胞周期调节剂如p21WFA1/CIP1(Wang Z等人，“Pim-1激酶对细胞周期抑制剂p21Cip1/WAF1的磷酸化(Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1by Pim-1kinase)”，Biochem Biophys Acta1593：45-55(2002))、CDC25A(1999)、C-TAK(Bachmann M等人，“致癌的丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-1对Cdc25C-相关激酶1(C-TAK1)的磷酸化和抑制。Pim-1对G2/M细胞周期关卡的新作用(The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1Phosphorylates andInhibits the Activity of Cdc25C-associated Kinase1(C-TAK1)。A novelrole for Pim-1at the G2/M cell cycle checkpoint)”，J Biol Chem179：48319-48328(2004))和NuMA(Bhattacharya N等人，“Pim-1与有丝分裂所需的蛋白复合体缔合(Pim-1associates with protein complexes necessaryfor mitosis)”，Chromosoma111(2)：80-95(2002))和蛋白合成调节剂4EBP1(Hammerman PS等人，“Pim和Akt致癌基因是造血细胞生长和存活的独立调节剂(Pim and Akt oncogenes are independent regulators ofhematopoietic cell growth and survival)”，Blood105(11)：4477-83(2005))。Pim在这些调节剂中的作用与其在阻止细胞凋亡和促进细胞增殖及生长中的作用一致。因此，认为Pim在癌症中的过表达在促进癌细胞的存活和增殖中起一定作用，并且因此，对Pim的抑制应当是治疗Pim在其中过表达的癌症的有效方法。实际上，一些报道表明，用siRNA敲低Pim表达导致了增殖的抑制和细胞死亡(Dai JM等人，“靶向于丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2的反义寡脱氧核苷酸对DU-145细胞增殖的抑制作用(Antisenseoligodeoxynucleotides targeting the serine/threonine kinase Pim-2inhibitedproliferation of DU-145cells)”，Acta Pharmacol Sin26(3)：364-8(2005)；Fujii等人，2005；Li等人，2006)。
此外，在造血系统恶性肿瘤中的一些众所周知的致癌基因的突变活化被认为至少部分通过Pim发挥其作用。例如，Pim表达的定向下调损害了由Flt3和BCR/ABL转化的造血细胞的存活(Adam等人，2006)。因此，Pim1、2和3的抑制剂将可用于治疗这些恶性肿瘤。
除在癌症治疗和骨髓增生性疾病中的潜在作用外，该类抑制剂还可用于控制其它一些病理情况如自身免疫性疾病、变态反应和器官移植排斥综合征中免疫细胞的扩展。IL-12和IFN-α对Th1辅助T细胞的分化诱导了Pim1和Pim2表达(Aho T等人，“促进1型辅助T细胞而非2型辅助T细胞分化的细胞因子对人Pim族基因表达的选择性上调(Expression ofhuman Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promotingT helper type1，but not T helper type2，cell differentiation)”，Immunology116：82-88(2005))的发现支持了这一主张。此外，免疫抑制性的TGF-β抑制了这两类细胞中的Pim表达(Aho等人，2005)。这些结果表明，Pim激酶参与了辅助T细胞的早期分化过程，所述辅助T细胞协调自身免疫性疾病、变态反应和组织移植排斥中的免疫应答。最近的报道证实Pim激酶抑制剂在炎症和自身免疫疾病的动物模型中显示活性。参见JE Robinson“靶向用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的Pim激酶通路(Targeting the PimPinase Pathway for Treatment of Autoimmune and InflammatoryDiseases)”，关于抗炎药的第二次年会：小分子途径，圣地亚哥，CA(2011年4月会议；更早在线公开的摘要)。
一直需要抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调整细胞周期停滞和/或抑制诸如Pim1、Pim2和Pim3之类的分子的化合物和包含该类化合物的药物制剂及药物。还需要给有该类需要的患者或个体施用该类化合物、药物制剂和药物的方法。本发明解决了此类需求。
之前的专利申请已描述了抑制Pims和用作抗癌治疗药物的化合物，参见，例如WO2008/106692和PCT/EP2009/057606，及作为用于炎症性疾病、诸如克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病的疗法的化合物，参见，例如WO2008/022164。本发明提供了抑制一种或多种Pims的活性并显示被认为提供改善的治疗效果的出众特征(诸如改善的毒理学特性)的新的化合物。本发明化合物包含在一个或多个环、特别是在苯基环上的新的取代型式，其提供了这些出众的性质。
发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000377085140000051
其中：
Z是N或CH；
Q是H、Me或-OH；
R3是H、Me或C2-4烷基；
X是H或F；
J是H或NH2；
Y2和Y6各自独立地是F或Cl、优选F；
Y3是H或选自CN、OEt、S(O)pR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)q-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR'2)1-3-OR'或-O-(CR'2)1-3-OR'和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
当Y3是H时，Y4选自CN、R、乙烯基、COOH、COOR、S(O)qR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)p-OR、-(CH2)q-R、-O-(CH2)q-R、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR’2)1-3-OR’或-O-(CR’2)1-3-OR’和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
且
当Y3不是H时，Y4可以是H；
或者Y3和Y4一起形成选自环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基和芳基的5-6元的环，所述环任选地被多至两个独立地选自R、卤素、-OH、-OR、-(CH2)1-3-OR、-O-(CH2)1-3-OR、-(CH2)q-OH和-(CH2)q-OH的基团所取代；
R各自独立地是任选被取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、C5-6环烯基、C5-6杂环基或3-7元的环醚，其中用于R的任选的取代基独立地选自OH、Me、-CH2OH、COOH、COOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、CF3、OMe、CN、NH2、卤素、氧代和CN；
q各自独立地是1或2；且
p各自独立地是0、1或2。
在式(I)化合物中，所示的苯基环在对应于Y3或Y4的位置具有至少一个不是H的取代基。这些化合物的多个实施方案在本文中描述，且相对于本领域已知的化合物提供了改善的生物效应。
在一些实施方案中，式(I)化合物是式(Ia)化合物或其可药用盐，
Figure BDA0000377085140000071
其中：
Z是N或CH；
Q是H、Me或-OH；
X是H或F；
J是H或NH2；
Y3是H或选自CN、OEt、S(O)pR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-(CH2)q-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR’2)1-3-OR’或-O-(CR’2)1-3-OR’和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
当Y3是H时，Y4选自CN、R、乙烯基、COOH、COOR、S(O)qR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-(CH2)p-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR’2)1-3-OH或-O-(CR’2)1-3-OH和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
且当Y3不是H时，Y4是H；
R各自独立地是任选被取代的C1-4烷基、C3-7环烷基或3-7元的环醚，其中所述任选的取代基独立地选自OH、OMe、CN、NH2、卤素、氧代和CN；
q各自是1或2；且
p各自独立地是0、1或2。
本发明还提供了如本文进一步描述的式IIa和IIb的化合物：
Figure BDA0000377085140000081
和
Figure BDA0000377085140000082
在式I或IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，J是H。在这些化合物的其它的实施方案中，J是NH2。优选地，J是H。在一些实施方案中，Z是CH，且含Z的环的立体化学如结构式所示；在这些化合物的其它的实施方案中，Z是N。在式I的许多实施方案中，R3是Me，且Y2和Y6各自是F。
在式I或IIa或IIb的化合物的一些实施方案中，R优选地是任选被取代的C1-4烷基、诸如环丙基甲基、羟基烷基或卤代烷基，或任选被取代的3-7元的环醚、诸如氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
本发明还提供了具体的化合物，其包括：
N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4S，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4S，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(3-((R)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(3-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4S，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-5-氟-6-(2，4，6-三氟苯基)吡啶酰胺
4-(6-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-氟吡啶-2-基)-3，5-二氟苯甲酸
4-(6-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酰基)-3-氟吡啶-2-基)-3，5-二氟苯甲酸甲酯
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(3-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
4-(6-((4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-3-氟吡啶-2-基)-3，5-二氟苯甲酸甲酯
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(3-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(4-氯-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-5-氟-6-(2，4，6-三氟苯基)吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((S)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((R)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(4-((S)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6-(4-((R)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-丙酰基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-环丙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-氨基-N-(4-((1R，3R，4R，5S)-3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶酰胺
3-氨基-N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰胺
和
3-氨基-N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺；
及这些化合物的可药用盐。
在一些实施方案中，化合物是选自表1、表2或表3的任何化合物。
正如本文所进一步讨论的那样，上文所述的化合物为Pim激酶的抑制剂。这些化合物和它们的可药用盐及含这些化合物和盐的药物组合物可用于治疗方法，诸如由Pim激酶活性的过高的水平引起或加剧的癌症和自身免疫性疾病的治疗。
本发明实施方案的详述
本文所用的“PIM抑制剂”或“Pim抑制剂”是指在下文所述的用于Pim1、Pim2和Pim3中至少一个的PIM消耗试验中测量时，在PIM激酶活性方面表现出不高于约100μM并且更典型地不高于约50μM的IC50的化合物。优选的化合物对至少一种Pim具有约1微摩尔以下的IC50，且通常对Pim1、Pim2和Pim3中的每一个具有100nM以下的IC50。
术语“烷基”是指不含有杂原子的烃基，即它们由碳原子和氢原子组成。因此，该术语包括直链烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语还包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于例如下面的以举例的方式给出的基团：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。因此，术语‘烷基’包括伯烷基、仲烷基和叔烷基。典型的烷基包括具有1至12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链和支链的烷基。术语“低级烷基”和相似的术语是指含多至6个碳原子的烷基。
术语“链烯基”是指其中有至少一个碳-碳双键、即其中两个相邻碳原子通过双键连接的如上文定义的烷基。术语“炔基”是指其中两个相邻的碳原子通过叁键连接的烷基。典型的链烯基和炔基包含2-12个碳原子、优选2-6个碳原子。低级链烯基或低级炔基是指具有多至6个碳原子的基团。链烯基或炔基可包含多于一个不饱和的键，可同时包括双键和叁键，但它们的连接当然符合公知的化合价限制。
术语“烷氧基”是指-OR，其中R是烷基。
如本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘基团。典型的卤代取代基为F和／或C1。“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。术语“卤代烷基”因此包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等。
本文的“氨基”是指基团-NH2。本文的术语“烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR'不是-NH2。本文的术语“芳基氨基”是指其中R是芳基且R′是氢、低级烷基或芳基的基团-NRR′。本文的术语“芳烷基氨基”是指其中R是低级芳烷基且R′是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-NRR′。术语氰基是指基团-CN。术语硝基是指基团-NO2。
术语“烷氧基烷基”是指其中alk1是烷基或链烯基连接基团且alk2是烷基或链烯基的基团-alk1-O-alk2。术语“低级烷氧基烷基”是指其中alk1是低级烷基或低级链烯基且alk2是低级烷基或低级链烯基的烷氧基烷基。术语“芳氧基烷基”是指其中-烷基-是C1-12、优选C1-6的直链或支链的烷基连接基团的基团-烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指其中芳烷基优选是低级芳烷基的基团-亚烷基-O-芳烷基。
本文的术语“氨基羰基”是指基团-C(O)-NH2。”被取代的氨基羰基”在本文中是指其中R是低级烷基且R′是氢或低级烷基的基团-C(O)-NRR′。在一些实施方案中，R和R′可以和它们所连接的N原子一起形成“杂环烷基羰基”。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指其中R是芳基且R’是氢、低级烷基或芳基的基团-C(O)-NRR′。“芳烷基氨基羰基”在本文中是指其中R是低级芳烷基且R’是氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基的基团-C(O)-NRR′。
“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。”被取代的氨基磺酰基”在本文中是指其中R是低级烷基且R’是氢或低级烷基的基团-S(O)2-NRR′。术语“芳烷基氨基磺酰基芳基”在本文中是指其中芳烷基是低级芳烷基的基团-芳基-S(O)2-NH-芳烷基。
“羰基”是指二价基团-C(O)-。“羧基”是指-C(=O)-OH。“烷氧基羰基”是指其中R是任选被取代的低级烷基的酯-C(=O)-OR。“低级烷氧基羰基”是指其中R是任选被取代的低级烷基的酯-C(=O)-OR。“环烷氧基羰基”是指其中R是任选被取代的C3-C8环烷基的-C(=O)-OR。
“环烷基”是指单-或多环的碳环非芳族烷基取代基。碳环烷基是其中所有环原子都是碳的环烷基。典型的环烷基取代基具有3至8个骨架(即，环)原子。当与环烷基取代基联合使用时，术语“多环的”在本文中是指稠合的和非稠合的烷基环状结构。术语“部分不饱和的环烷基”、“部分饱和的环烷基”和“环烯基”都指其中有至少一个不饱和点的，即，其中两个相邻的环原子通过双键或叁键相连的环烷基。就5-6元的环而言这样的环通常包含1-2个双键，且就7-8元的环而言这样的环通常包含1-2个双键或一个叁键。说明性的实例包括环己烯基、环辛炔基、环丙烯基、环丁烯基、环己二烯基等。
本文的术语“杂环烷基”是指具有1至5个、更典型具有1至4个替代碳原子作为环成员的杂原子的环烷基取代基。优选地，杂环烷基或“杂环基”包含一个或两个作为环成员的杂原子，对于3-5元的环通常只包含一个杂原子，且对于6-8元的环通常包含1-2个杂原子。本发明的杂环基团中使用的适合的杂原子为氮原子、氧原子和硫原子。代表性的杂环烷基包括，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧杂环庚烷、硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、吗啉代、哌嗪基、哌啶基等。
本文所用的术语”被取代的杂环”、“杂环基团”或“杂环”是指含有一个选自氮、氧和硫的杂原子的任何3-或4-元的环或含有1-3个、优选1-2个选自氮、氧或硫的杂原子的5-或6-元的环；其中所述5-元的环具有0-2个双键，6-元的环具有0-3个双键；其中氮和硫原子可任选地被氧化；其中氮和硫杂原子可任选地被季化；并且包括其中任何上述杂环与苯环或另一个本文所述的5-或6-元的杂环稠合的任何二环基团。优选的杂环包括例如：二氮杂
Figure BDA0000377085140000191
基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、
Figure BDA0000377085140000192
唑烷基、异
Figure BDA0000377085140000193
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和环氧乙烷基。杂环基团可以在环的各种位置被连接，正如与本文公开内容相关的有机和药物化学领域的技术人员所显而易见的那样。
杂环可以是未被取代的，或者它们可以被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氧代(C=O)、烷基亚氨基(RN=，其中R是低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、低级烷氧基烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基的取代基所取代。典型地，被取代的杂环基团会具有多至四个取代基。
本文所用的术语“环醚”是指含一个作为环成员的氧原子(O)的3-7元的环。当环醚为“任选被取代的”时，除非另外指出，否则其可以在任何碳原子被适合作为用于杂环基团的取代基的基团所取代，通常为多至三个选自低级烷基、低级烷氧基、氧代、卤素、羟基、-C(O)-低级烷基和-C(O)-低级烷氧基的取代基。在优选的实施方案中，卤素、羟基和低级烷氧基不连接于所述环的直接键合于所述环醚环中的氧原子的碳原子。具体的实例包括环氧乙烷、氧杂环丁烷(例如，3-氧杂环丁烷)、四氢呋喃(包括2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基)、四氢吡喃(例如，4-四氢吡喃基)和氧杂环庚烷。
“芳基”是指具有5至14个骨架碳或杂原子的单环和多环的芳族基团，其包括碳环的芳基和杂芳族的芳基。碳环的芳基为其中芳族环中的所有的环原子为碳的芳基，典型地包括苯基和萘基。用作本发明的化合物中的取代基的示例性的芳基包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0000377085140000194
二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。当与芳基取代基联合使用时，本文的术语“多环芳基”是指稠合的和非稠合的环状结构，其中至少一个环状结构是芳族的，例如苯并二
Figure BDA0000377085140000195
唑并(benzodioxozolo)(其具有稠合于苯基、萘基等的杂环状结构)。当使用“芳基”时，该基团优选为碳环基团；术语“杂芳基”用于当优选包含一个或多个杂原子时的芳基。
本文的术语“杂芳基”是指在可以为单环的或多环的5-14个原子的芳族环系统中具有1至4个作为芳族环中的环原子的杂原子并且剩余的环原子是碳原子的芳基。单环的杂芳基环的大小通常为5-6个原子。用作本发明的化合物中的取代基的示例性的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指通过亚烷基连接基团连接于结构(例如-(CH2)1-4-Ar的结构)的芳基，其中Ar表示芳基。“低级芳烷基”或相似的术语表示具有多至6个碳原子的烷基连接基团。
“任选被取代的”或”被取代的”是指一个或多个氢原子被单价或二价基团替代。本文描述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以是被取代的或未被取代的。适合的取代基团包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基团、磺酰基、硫代酰氨基（thioamido)、脒基、亚脒基(imidino)、氧代、氨肟基、甲氧基脒基(methoxamidino)、亚脒基(imidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等，条件是氧代、亚脒基(imidino)或其它的二价取代基团不位于芳基或杂芳基环，这是由于众所周知的此类环的化合价限制。
当化合价允许时，所述取代基团自身可以被取代，即当取代基团包含至少一个具有可被替代的氢原子的CH、NH或OH时如此。取代至所述取代基团上的基团可以是羧基、卤素(仅在碳上)；硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)OR、-NRCOR、-CONR2、-NRCOOR、-C(S)NR2、-NRC(S)R、-OC(O)NR2、-SR、-SO3H、-SO2R或C3-8环烷基或3-8元的杂环烷基，其中R各自独立地选自氢、低级卤代烷基、低级烷氧基烷基和低级烷基，且其中在相同的原子上的或在直接相连的两个原子上的两个R可以连接在一起形成5-6元的杂环。
当被取代的取代基包括直链基团时，该取代可以位于链内(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或链末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。被取代的取代基可以是共价结合的碳或杂原子的直链、支链或环状排列。
应理解上面的定义并不打算包括不允许的取代模式(例如，被五个氟基团取代的甲基或被另一个卤素原子取代的卤素原子)。该类不允许的取代模式是本领域技术人员公知的。
对本领域技术人员同样显而易见的是，本发明化合物或它们的立体异构体以及它们任何一种的可药用的盐、酯、代谢物和前药可以互变异构化并且因此可以以其中分子的一个原子的质子移位到另一个原子并且分子的原子间化学键因此重新排列的各种互变异构形式存在。参见，例如，March，高等有机化学：反应，机理和结构(Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures)，第四版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。本文所用的术语“互变异构体”是指由质子移位产生的化合物，并且应当清楚的是，只要其可能存在，所有的互变异构形式都被包括在本发明内。
本发明化合物可包含一个或多个不对称取代的碳原子。所述不对称取代的碳原子可产生以对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式存在的本发明化合物，这些形式可根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-形式。本文有时将本发明化合物描述为各单一对映异构体，且本发明化合物旨在包括所描述的特定构型和具有该特定构型的对映异构体(具有所描述构型的镜像异构体)，除非另有说明。本文所绘制的结构描述了具有两个或更多个手性中心的所述化合物的相对立体化学，但本发明不限于所绘制的对映异构体的绝对立体化学，除非另有说明。本发明包括各对映异构体，其各自显示PIM抑制作用，虽然一个对映异构体比另一个更有效。在一些情况下，以外消旋的形式合成了本发明化合物，并通过手性色谱法或类似的常规方法将其分离为单个的异构体，其未提供关于绝对立体化学构型的确定的信息。在这样的情况下，已基于与绝对立体化学已知的类似化合物的关联确定活性最高的对映异构体的绝对立体化学，而非通过决定性的物理方法、诸如X-射线晶体学来确定。在其它情况下，手性中心源自提供了特定、已知的对映异构体的起始原料或试剂，所以手性中心的绝对够构型已知。因此，在一些实施方案中，本文所述化合物的优选的对映异构体是所绘制的特定异构体或是其相反的对映异构体中对于PIM激酶抑制具有更低IC-50(使用本文所述的试验方法)的那一个，即作为PIM抑制剂效力更高的对映异构体。
本文所用的术语“S”和“R”构型如IUPAC1974RECOMMENDATIONS FOR SECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，Pure Appl.Chem.45：13-30(1976)中所定义。术语α和β用于环状化合物的环位置。参照面的α-侧是优选的取代基位于较低编号位置的那侧。位于参照面对侧的那些取代基用β来描述。应当注意，这种用法与用于环状立体母体(stereoparents)的用法不同，在后一种情况中，“α”意味着“位于平面下”并且表示绝对构型。本文所用的术语α和β构型如CHEMICAL ABSTRACTS INDEXGUIDE-APPENDIX IV(1987)第203段所定义。
本文所用的术语“可药用盐”是指式I或II的化合物的无毒的酸或碱加成盐，其中由于加入或除去质子所述化合物获得正电荷或负电荷；那么所述盐包括具有与化合物本身相反的电荷的抗衡离子，且所述抗衡离子优选是适合于在所述化合物将被使用的条件下的药物施用的抗衡离子。这些盐可以在式I或II化合物的最后的分离和纯化期间原位制备，或者可以通过分别将碱或酸官能团与适宜的有机或无机酸或碱反应来制备。典型的盐包括但不限于下面的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
也可以用试剂如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等将本发明的化合物中的碱性含氮的基团季铵化。由此获得水或油可溶的或水或油可分散的产物。当与可药用阴离子配对时，这些季铵化的铵盐也可以用作可药用盐。
可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可以在式(I)化合物最后的分离和纯化期间原位制备，或者可以单独通过使羧酸部分与适宜的碱如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来制备。用于可药用的盐的抗衡离子包括但不限于基于碱和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的盐。用于形成碱加成盐的其它典型有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语“可药用酯”是指在体内水解的酯并，包括在人体内易于分解从而释放出母体化合物或其盐的那些酯。适宜的酯包括例如那些衍生自可药用的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些酯，其中各烷基或链烯基部分优选具有不超过6个碳原子。特定的可药用酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、马来酸酯、乳酸酯、羟基乙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“可药用的前药”是指在合理的医学判断内，适于与人和低级动物的组织接触同时没有过度毒性、刺激性、过敏反应等、具有合理的效益／风险比、并且对其所需应用有效的那些本发明化合物的前药以及当可能存在时本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化、例如通过在血液中水解来转化，从而产生上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，作为新型传递系统的前药(Pro-drugs asNovel Delivery Systems)，第14卷，A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche编辑，药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了详细讨论，二者都被引入本文作为参考。
对本领域技术人员显而易见的是，本发明的化合物或者它们的互变异构体、前药和立体异构体、以及他们中任何一种的可药用的盐、酯和前药可通过在人或动物体或细胞内进行代谢而被体内加工，从而产生代谢物。本文所用的术语“代谢物”是指在施用母体化合物后在个体体内产生的任何结构式的衍生物。这些衍生物可以通过个体体内的各种生物化学转化例如氧化、还原、水解或结合由母体化合物产生，并且包括例如氧化物和去甲基衍生物。可以用现有技术中已知的常规技术鉴定本发明化合物的代谢物。参见例如，Bertolini，G.等人，J.Med.Chem.40：2011-2016(1997)；Shan，D.等人，J.Pharm.Sci.86(7)：765-767；Bagshawe K.，Drug Dev.Res.34：220-230(1995)；Bodor，N.，AdvancesinDrug Res.13：224-331(1984)；Bundgaard，H.，Design of Prodrugs(Elsevier Press1985)；和Larsen，I.K.，Design and Application of Prodrugs,Drug Designand Development(Krogsgaard-Larsen等人，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)。应当清楚的是，作为式(I)化合物或它们的互变异构体、前药和立体异构体以及它们中任何一种的可药用的盐、酯和前药的代谢物的单独的化学化合物都包括在本发明中。
本发明以下例举的方面和实施方案阐述其范围。
1.在一个方面中，本发明提供了如上文所述的式I化合物，其包括式(Ia)化合物或其可药用盐：
Figure BDA0000377085140000241
其中：
Z是N或CH；
Q是H、Me或-OH；
X是H或F；
J是H或NH2；
Y3是H或选自CN、OEt、S(O)pR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)q-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR'2)1-3-OR'或-O-(CR'2)1-3-OR'和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
当Y3是H时，Y4选自CN、R、乙烯基、COOH、COOR、S(O)qR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)p-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR'2)1-3-OH或-O-(CR'2)1-3-OH和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
且当Y3不是H时，Y4是H；
R各自独立地是任选被取代的C1-4烷基或3-7元的环醚，其中任选的取代基独立地选自OH、OMe、CN、NH2、卤素、氧代和CN；
Q各自是1或2；且
p各自独立地是0、1或2。
在一些优选的实施方案中，J是H。
在一些实施方案中，R选自任选被取代的C1-4烷基、诸如环丙基甲基、羟基烷基或卤代烷基，和任选被取代的3-7元的环醚、诸如氧杂环丁基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
式I和式Ia、IIa和IIb的化合物中的环己基或哌啶环上的基团的相对立体化学对活性具有重要影响，且式I描述了这些化合物的环己基(Z=CH)或哌啶(Z=N)环上的基团的优选的相对立体化学。虽然为方便起见而将式I绘制为单个对映异构体，但两种对映异构体均可以显示Pim激酶抑制，且本发明包括所示的式I的环己基和哌啶环的每个对映异构体和两种对映异构体的混合物。在优选的实施方案中，化合物具有本文结构式中所示的绝对立体化学。
在一些实施方案中，化合物以旋光体形式施用，其中一个对映异构体相对于另一个过量存在；在其它的实施方案中，可以使用外消旋混合物。本发明因此包括上文所示的特定的异构体以及其对映异构体，和各种比例的两种对映异构体的混合物，包括外消旋混合物。在一些实施方案中，以基本纯的异构形式使用作为更有效的Pim激酶抑制剂的对映异构体，例如，其可以作为具有80％以上、通常90％以上、优选约95％以上的对映体过量的富集异构体的混合物而使用。其可基本不含其相反的对映异构体。在多个实施方案中，优选绘制为式I的特定的异构体(对映异构体)。
当式I化合物具有含一个或多个另外的手性中心的诸如Y3和／或Y4的取代基时，这些取代基的手性较不重要。此类化合物可因此作为单个非对映异构体或作为非对映异构体(就Y3或Y4的手性而言)的混合物而获得或使用；即，所述取代基可包括它们所包含的任何手性中心的单个对映异构体或所述手性中心的对映异构体的混合物。因此式I化合物包括非对映异构体(就没有绘制在式I自身的手性中心而言，例如，涉及Y3和／或Y4基团的那些)的混合物，且本发明涉及制备和使用所有此类非对映异构体，同时保持式I中所示的手性中心的特定的相对立体化学。
2.在式I化合物的一些实施方案中，Z是N。
3.在式I化合物的其它实施方案中，Z是CH，且在这些实施方案中Z是具有式I中所示的相对立体化学的手性中心。当Z是N时，所述中心不起手性中心的作用。
4.在一些实施方案中，本发明提供了前述实施方案中任意一个的化合物，其中Q是H。
5.在实施方案4的替换实施方案中，本发明提供了实施方案1-3中任何一个的化合物，其中Q是OH。当Q是OH时，其连接于手性中心，该中心可具有任一构型，或者所述化合物可以作为在该立体中心的异构体的混合物使用。当Q不是H时，所述化合物通常具有式Ib的结构：
Figure BDA0000377085140000271
6.在一些实施方案中，实施方案5的化合物是式(IIa)化合物：
Figure BDA0000377085140000272
7.在一些实施方案中，实施方案5的化合物是式(IIa)化合物：
Figure BDA0000377085140000273
在其它的实施方案中，其具有式IIb的结构：
Figure BDA0000377085140000281
8.在一些实施方案中，在实施方案1-6中任何一个的化合物中，X是F。
9.在一些实施方案中，在实施方案1-6中任何一个的化合物中，X是H。
10.在前述实施方案中任何一个的化合物的一些实施方案中，Y3和Y4之一选自OMe、Me、Et、-CH2-OEt、-CH2OMe、COOH、COOMe、S(O)pMe、-O(CH2)2-OH、-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、4-四氢吡喃基和-(CH2)q-OR；其中p是0、1或2，且q各自是1或2。可以用作Y3或Y4的其他基团是通式-(CR’2)1-3-OR’或-O-(CR’2)1-3-OR’，其中R’各自独立地是H或Me；在这些化合物的一些实施方案中，至少一个R’是Me。
用于式I或IIa或IIb的化合物的Y3或Y4的一些具体的实施方案可以包括：甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙氧基、1，2-二羟基乙基、1，2-二甲氧基乙基、环丙氧基、1-羟基环丙基、环丙氧基甲基、环丙基甲基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环丁基甲基、环丁基甲氧基、1-羟基环丁基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环丁氧基、3-羟基环丁氧基、3-甲氧基环丁氧基、1-乙酮、1-丙酮、2-丙酮、2-甲基-2-甲氧基丙基、2-羟基-2-甲基乙基、2-甲氧基-2-甲基乙氧基、2-羟基-2-甲基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、2-甲氧基-2-丙基、2-羟基-2-丙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙氧基、3-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基氧基、3-羟基-3-氧杂环丁基、3-甲氧基-3-氧杂环丁基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基氧基、3-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基氧基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基氧基、4-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基二氧化物、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲磺酰基；2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丙氧基、F、Cl、COOH、COOMe、COOEt和CN。
11.在前述实施方案中任何一个的一些化合物中，Y3是H，且Y4选自CN、OMe、OEt、Me、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)2-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OH、甲氧基甲基、乙氧基甲基、3-羟基-3-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基氧基、环丙基、1-羟基环丙基、2-羟基-2-甲基丙氧基、1-羟基环丁基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、二氟甲基、异丙氧基、2-羟基-2-甲基乙基、3-四氢呋喃基氧基、1-羟基乙基、环丙基甲氧基、4-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基氧基、4-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基二氧化物、二氟甲氧基和-CH2OMe。优选的实施方案包括CN、OMe、OEt、Me、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)2-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OH和-CH2OMe。
12.在实施方案1-10中任何一个的一些化合物中，Y4是H，且Y3选自CN、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-(CH2)2-OH、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OH和-CH2OMe。
13.在上述化合物的一些实施方案中，Y3是H。在备选的实施方案中，Y4是H。在一些优选的实施方案中，Y3是H，且Y4如前述实施方案中任何一个所述，且优选选自-OCH2CH2OMe、4-四氢吡喃基、甲氧基甲基、3-氧杂环丁基、羧甲基、甲磺酰基、二氟甲氧基和乙氧基甲基；或当Y4是H时，Y3是-OCH2CH2OH或-OCH2CH2OMe。
14.在实施方案1-10中任何一个的一些优选的化合物中，Y4选自Me、OMe、-CH2OMe、-CH2OEt、COOMe、S(O)pMe、-O(CH2)2-OH、4-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基氧基、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)1-2-OH、-C(CH3)2OH和-(CH2)1-2-OMe，其中p是0、1或2。
在实施方案1-14的化合物中的任何一个的一些实施方案中，J是H。在这些化合物的其它实施方案中，J是NH2。
15.本发明化合物的具体实施方案列于表1中；另外的实施方案列于表2中；更多的实施方案列于表3中。这些化合物中的许多但并非全部是式I化合物。本发明包括这些的表中的每个化合物，以及这些化合物中的两个或多个的亚类，其作为优选的实施方案。一些优选的实施方案为选自实施例16、22、38、99和102的化合物的任何化合物；或选自实施例86、87、100、101、113、118和120的化合物的任何化合物；或选自实施例12、14、40、41、63、65、66、67、71、72、77、81、82、83、84、85、94、124、138、140、141、151、152、156、164、165、170、171、188、192、211、215和236的化合物的任何化合物。
在多个前述实施方案中，所描述的化合物具有至少一个胺基，且因此经常作为酸加成盐使用。因此这些化合物中任何化合物的可药用酸加成盐为优选的实施方案。
16.在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含前述实施方案1-15中具体或概括描述的化合物中的任何化合物。所述药物组合物还包含一种或多种、有时两种或更多种可药用赋形剂或载体。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含另外的治疗剂、诸如已知可用于治疗病症(为此施用所述化合物)的那些治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗药物选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔红霉素、P13激酶抑制剂、mTOR抑制剂、DNA合成抑制剂、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽环类、利妥昔单抗和曲妥单抗。
17.在另一个方面，本发明提供了的实施方案1-15中任何一个中所述的化合物，其用于在治疗法中使用，或者用于制备药物。所述治疗法或药物可用于治疗以Pim激酶活性的过度或不期望的水平为特征的病症。通常，其用于治疗被诊断为需要所述治疗的哺乳动物、通常为人。在一些实施方案中，所述治疗法或药物是用于治疗癌症或自身免疫性疾病的治疗法或药物。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、或结肠癌、黑素瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、红白血病、结肠绒毛腺瘤和骨肉瘤。
18.在另一个方面，本发明因此提供了在需要所述治疗的个体治疗与PIM激酶活性的过高的水平相关的病症的方法。所述个体经常为人。所述方法包括向患有所述病症的个体、通常为人类个体施用有效量的依据上述实施方案1-16中任何一个的化合物或药物组合物。
19.在实施方案17或18的一些实施方案中，所述方法或化合物用于治疗癌症或自身免疫性疾病。在特定的实施方案中，癌症为选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、或结肠癌、黑素瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、红白血病、结肠绒毛腺瘤和骨肉瘤的癌症；或者自身免疫性疾病选自克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病。
合成方法
本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的方法获得。例如，如流程1中所示，可以将环己烷二酮经由单三氟甲磺酸酯转化为相应的环已烯酮硼酸酯，其可以经历钯介导的与4-氯，3-硝基吡啶的碳键形成，得到硝基吡啶取代的环已烯酮I。将烯酮官能团还原可以得到环己烯醇II，其经过醇保护、硝基和烯烃还原、酰胺偶联和脱保护，可以得到环己醇酰胺III。环己烯醇II还可以与苯邻二甲酰亚胺经历光延反应，得到受保护的氨基环己烯IV。在硝基和烯烃还原后，苯邻二甲酰亚胺保护的氨基环己基吡啶基苯胺Va可以经历酰胺偶联和脱保护，得到氨基环己烷酰胺VI。相应的Boc保护的氨基环己烷吡啶基苯胺Vb还可以从环己烯醇II以如下方式制备：醇保护、烯烃和硝基还原、吡啶基胺Cbz保护、硅烷基醚脱保护戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化为环己酮、与苄胺进行还原性胺化反应、Cbz和Bn脱保护和伯脂肪族胺Boc保护。在酰胺产物III和VI中，如果R2是卤素或三氟甲磺酸酯基，可以通过标准的修饰将酰胺III和VI进一步修饰以在R2的位置引入被取代的芳基、烷基和杂芳基。例如，如果R2是Br，通过与烃基硼酸或有机金属试剂反应，或者转化为相应的烃基硼酸酯、并与芳基／杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯进行反应，可能得到多种R2置换产物。
流程1
或者，如流程2中所示，可以将环己烯醇II脱水，得到环己二烯，其经过环氧化(通过溴醇形成和HBr消除，或者直接从mCPBA)和叠氮环氧化物开环，得到环己烯基叠氮基醇VI。通过叠氮化物还原、醇保护及烯烃和硝基还原可以将环己烯基叠氮基醇VI转化为反式的受保护的氨基羟基苯胺VIIa。或者，可以通过叠氮化物还原和Boc保护、醇甲磺酸酯化和分子内环化为顺式的环状的氨基甲酸酯、随后进行Boc保护及烯烃和硝基还原，将环己烯基叠氮基醇VI转化为受保护的顺式氨基羟基苯胺VIIb。通过酰胺偶联、乙酸酯或环状的氨基甲酸酯裂解和Boc脱保护，可以将得到的环己基吡啶基苯胺VIIa和VIIb转化为相应的吡啶酰胺VIIIa和VIIIb。如果R2是卤素或三氟甲磺酸酯基，则在酰胺碱形成之后，可以通过标准修饰将酰胺VIIIa和VIIIb进一步修饰以在R2的位置引入被取代的芳基、烷基和杂芳基，随后进行完全脱保护。例如，如果R2是Br，通过与烃基硼酸或有机金属试剂进行反应，或者转化为相应的烃基硼酸酯、并与芳基／杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯反应，可能得到多种R2修饰产物。此外，所述环己烯醇环氧化物可以用水开环，得到二醇，其可以得到含二羟基环己基的本发明化合物。
流程2
Figure BDA0000377085140000331
或者，如流程3中所示，三取代的5-烷基，4-羟基，3-氨基哌啶可以制备并修饰，得到如下的三取代的5-烷基，4-羟基，3-氨基哌啶基吡啶酰胺IX。将(R)-4-苄基-3-丙酰基
Figure BDA0000377085140000332
唑烷-2-酮与Garner醛反应，随后对得到的醇进行TBS保护，得到化合物X。将
Figure BDA0000377085140000333
唑烷酮还原，随后引入叠氮基团，得到中间体XI。在酸性条件下脱保护，得到相应的氨基醇，用Boc基团对其进行保护后，进行伯醇的甲磺酸酯化，得到中间体XII。将叠氮化物还原，形成哌啶，接着将其与4-氯-3-硝基吡啶反应，还原为胺，与相应的羧酸偶联，并脱保护，得到三取代的5-甲基，4-羟基-3-氨基哌啶基吡啶酰胺IX。如果R1是卤素或三氟甲磺酸酯基，则在酰胺碱形成之后，可以通过标准修饰将酰胺IX进一步修饰以在R1的位置引入被取代的芳基、烷基和杂芳基，随后进行完全脱保护。例如，如果R1是Br，通过与烃基硼酸或有机金属试剂进行反应，或者转化为相应的烃基硼酸酯、并与芳基／杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯反应，可能得到多种R1修饰产物。如果所使用的起始的醛是甘油醛缩丙酮，则根据流程3的方法可以得到二羟基哌啶化合物。
流程3
Figure BDA0000377085140000341
注意该顺序生成已知绝对立体化学的化合物，而其他方法可能生成需要手性拆分的外消旋化合物，并因此生成产物的两种对映异构体。
本发明化合物可用于在体外和／或体内抑制癌细胞的生长，且因此可用于治疗癌症。所述化合物可单独使用或者可以与可药用的载体或赋形剂一起在组合物中使用。适宜的可药用载体或赋形剂包括例如，加工助剂和药物递送改性剂和增强剂，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等以及它们任何两种或更多种的组合。优选的药物组合物包括一种或多种无菌载体或赋形剂。在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，Mack Pub.Co.，新泽西(1991)中描述了其它适宜的可药用赋形剂，其被引入本文作为参考。
本发明化合物的有效量通常包括通过本文所述的任何试验、本领域普通技术人员已知的其它Pim活性试验或通过检测癌症症状的抑制或缓解，足以可检测地抑制Pim活性的任何数量。
可以与载体材料结合从而产生单一剂型的活性成分的量将随着所治疗的主体和施用的特定方式而变化。然而，应当清楚的是，对于任何特定患者而言，具体剂量水平将取决于许多因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物联合、以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。可以用常规实验容易地确定用于给定情况的治疗有效量并且其在普通临床医师的技能和判断范围内。
对于本发明的目的而言，治疗有效剂量通常是以单剂量或分割剂量施用于主体的总的日剂量，可以是例如，0.001至1000mg／kg体重／天、且更优选1.0至30mg／kg体重／天的量。通常，用于人类个体的日剂量是10至2000mg／天、更通常20至1500mg／天、经常为50至1000mg／天。剂量单位组合物可含有用于组成日剂量的其约数的量。
本发明的化合物可口服施用、胃肠外施用、舌下施用，或者可以通过雾化或吸入喷雾进行施用、直肠或局部施用，其以根据需要含有无毒的常规可药用载体、辅助剂和基质的单位剂量制剂的形式进行施用。局部施用还可能涉及经皮施用，例如使用经皮贴剂或离子电泳装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或者输液技术。
可注射的制剂，例如，可注射的无菌水性或油性混悬液可根据现有技术，用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌的可注射制剂可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射溶液或混悬液，例如，在1,3-丙二醇中的溶液。可以使用的可药用介质和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，通常用无菌的不挥发油作为溶剂或混悬介质。对于这一目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。此外，在可注射制剂中可以使用脂肪酸如油酸。
用于药物直肠施用的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂如可可豆脂和聚乙二醇混合来进行制备，其在普通温度下是固体，但是在直肠温度下是液体，从而将在直肠中熔化并释放药物。
用于口服施用的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践，该类剂型除惰性稀释剂外还可包含其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂可另外用肠包衣制备。
用于口服施用的液体剂型可包括包含本领域常用惰性稀释剂如水的可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。该类组合物还可包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精、以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明的化合物还可以以脂质体形式进行施用。如现有技术中已知的那样，脂质体通常得自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散于含水介质中的单-或多-层的水合液晶形成的。可以使用能形成脂质体的任何无毒的可药用的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们既可以是天然的，又可以是合成的。形成脂质体的方法在现有技术中是已知的。参见，例如，Prescott编辑，细胞生物学方法(Methods inCell Biology)，第XIV卷，Academic Press,纽约，N.W.，第33页及以后(1976)。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药物施用，但是，其也可以与一种或多种用于治疗癌症的其它活性剂联用。本发明的化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌剂联用，并且当前公开的化合物与其它抗癌或化疗剂的组合也在本发明的范围内。在癌症原理和肿瘤学实践(Cancer Principles andPractice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams＆Wilkins Publishers中可以找到该类活性剂的实例。根据药物的特定性质和所涉及的癌症，本领域普通技术人员将能辨别有用的活性剂组合。该类抗癌剂包括但不限于下面的物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂／细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导的抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的活性剂。当与放疗共同施用时，本发明化合物也是有用的。
因此，在本发明的一个实施方案中，本发明化合物还与已知的治疗剂或抗癌剂联用，包括例如，雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
在本发明一些目前优选的实施方案中，用于与本发明化合物组合来治疗癌症的代表性的治疗剂包括例如，伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔红霉素、P13激酶抑制剂、mTOR抑制剂、DNA合成抑制剂、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类、利妥昔单抗、曲妥单抗、Revlimid、万珂、地塞米松、柔红霉素、阿糖胞苷、克罗拉滨、Mylotarg，以及包括靶向治疗剂的其它癌症化疗剂。
与本发明化合物联用的上面的化合物将以如Physicians′DeskReference(PDR)，第47版(1993)(其被引入作为参考)中所示的治疗量使用，或者该类治疗有用量为本领域普通技术人员所知，或者在处方材料诸如用于另外的治疗药物的药物标签中提供。
本发明的化合物和其它抗癌剂可以以推荐的最大临床剂量或较低剂量施用。根据施用途径、疾病的严重程度和患者响应，可以改变活性化合物在本发明组合物中的剂量水平以获得所需的治疗响应。该组合产品可以以分开的各组合物或含有两种活性剂的单一剂型的形式进行施用。当以组合形式施用时，治疗剂可以被配制为分开的各组合物形式，这些组合物可以在相同的时间或不同的时间被给予，或者这些治疗剂可以以单一组合物的形式被给予。
在一个实施方案中，本发明提供了抑制人或动物个体的Pim1、Pim2或Pim3的方法。该方法包括给需要其的个体施用有效量的式I或II化合物的任何一个实施方案的化合物或其可药用的盐。
通过参考下面的实施例可更容易地理解本发明，提供这些实施例是为了进行说明，而不是要对本发明进行限制。
实施例
参考下面的实施例，用本文所述的方法或本领域已知的其它方法，合成优选实施方案的化合物。
通过使用具有2695分离模块(Milford，MA)的Waters Millenium色谱系统的高效液相色谱(HPLC)来对化合物和／或中间体进行表征。分析柱是反相Phenomenex Luna C18-5μ，4.6x50mm，得自Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱(流速为2.5mL／min)，通常用5％乙腈／95％水开始并历经10分钟进展为100％乙腈。所有的溶剂都含有0.1％的三氟乙酸(TFA)。用220或254nm下的紫外线(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂得自Burdick和Jackson(Muskegan，MI)或Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)。
在一些情况中，用使用玻璃或塑料背衬的硅胶板例如，Baker-FlexSilica Gel1B2-F柔性片的薄层色谱(TLC)来对纯度进行评价。TLC结果可以方便地在紫外线下目测，或者可以通过使用众所周知的碘蒸汽和其它各种染色技术来进行检测。
质谱分析是在三种LCMS仪器之一上进行的：Waters System(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱：Eclipse XDB-C18，2.1x50mm；梯度：在4分钟内，5-95％(或35-95％，或65-95％或95-95％)含0.05％TFA的乙腈水溶液；流速0.8mL／min；分子量范围200-1500；锥孔电压20V；柱温40℃)，另一种Waters System(ACQUITY UPLC系统和ZQ2000系统；柱：ACQUITY UPLC HSS-C18，1.8um，2.1x50mm；梯度：在1.3分钟内，5-95％(或35-95％，或65-95％或95-95％)含0.05％TFA的乙腈水溶液；流速1.2mL／min；分子量范围150-850；锥孔电压20V；柱温50℃)或Hewlett Packard System(1100HPLC系列；柱：EclipseXDB-C18，2.1x50mm；梯度：在4分钟内，5-95％含0.05％TFA的乙腈水溶液；流速0.8mL／min；分子量范围150-850；锥孔电压50V；柱温30℃)。所有的质量都是以质子化母离子质量的形式进行报告的。
用Varian400MHz NMR(Palo Alto，CA)对一些化合物进行了核磁共振(NMR)分析。波谱参照是TMS或化学位移已知的溶剂。
制备型分离是用Flash40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)，或者在ISCO或Analogix纯化系统的使用硅胶(230-400目)填充材料的快速柱色谱，或者使用Waters2767样品管理器，C-18反相柱，30X50mm，流速75mL／min的HPLC进行的。对于Flash40Biotage，ISCO或Analogixsystem的硅胶柱色谱所使用的典型溶剂有二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶剂是含有0.1％三氟乙酸的各种浓度的乙腈水溶液。
应当清楚的是，优选实施方案的有机化合物可能表现出互变异构现象。由于本说明书中的化学结构仅能表示可能的互变异构形式中的一种，应当清楚的是，优选的实施方案包括所画结构的任何互变异构形式。
应当清楚的是，本发明并不限于本文用于进行说明所提出的实施方案，而是包括上面公开内容的范围内的所有该类形式。
在下面的实施例以及整个申请中，下列缩写具有下面的含义。如果没有定义，则该术语具有其通常公认的含义。
Figure BDA0000377085140000391
Figure BDA0000377085140000401
实施例
三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯基酯的合成
Figure BDA0000377085140000402
向5-甲基环己烷-1,3-二酮(1.0当量)在DCM中的溶液(0.5M)中加入Na2CO3(1.1当量)，并冷却至0℃。在0℃、在氮气气氛下历经1小时滴加在DCM中的Tf2O(1.0当量)(5.0M)。添加后，将该反应混合液在室温搅拌1小时(暗红色溶液)。将该溶液过滤，并通过在剧烈地搅拌下小心地加入饱和的NaHCO3直至pH＝7将滤液淬灭。将该溶液转移至分液漏斗中，并将各层分离。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并在高真空下干燥15min，得到三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯基酯，为淡黄色油状物，78％收率。该三氟甲磺酸酯在存放后分解，因此应当立即用于下一个反应。LC/MS＝259.1/300.1(M+H和M+CH3CN)；Rt＝0.86min，LC＝3.84min.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：6.05(s，1H)，2.70(dd，J＝17.2，4.3，1H)，2.53(dd，J＝16.6，3.7，1H)，2.48-2.31(m，2H)，2.16(dd，J＝16.4，11.7，1H)，1.16(d，J＝5.9，3H)。
5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环已-2-烯酮的 合成
Figure BDA0000377085140000411
向三氟甲磺酸5-甲基-3-氧代环己-1-烯基酯(1.0当量)在脱气的二
Figure BDA0000377085140000413
烷中的溶液(0.7M)中加入联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2.0当量)、KOAc(3.0当量)和Pd(dppf)Cl2-DCM(0.03当量)。将该反应混合液加热至80℃达10h(开始时的大规模加热导致放热并在溶液顶部形成橙色泡沫，应当除去加热浴直至泡沫消退后再重新加热至80℃为好)，然后冷却至室温，并经由粗的烧结玻璃漏斗过滤。将滤饼用更多的二
Figure BDA0000377085140000414
烷冲洗，并将该滤液溶液未经进一步纯化地用于下一个步骤中。LC/MS＝155.1(烃基硼酸的M+H)；Rt＝0.41min，LC＝1.37min。
5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环已-2-烯酮的合成
Figure BDA0000377085140000412
向5-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环已-2-烯酮(1.0当量)在脱气的二
Figure BDA0000377085140000415
烷(0.5M)和2M Na2CO3(2当量)中的溶液中加入4-氯-3-硝基吡啶(1.3当量)和Pd(dppf)Cl2-DCM(0.05当量)。将该反应混合液置于回流冷凝器下，并在油浴中加热至110℃达1h。冷却至室温，经由Celite垫过滤，将Celite垫用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物进一步在旋转蒸发仪上在80℃下抽真空1小时以通过升华除去烃基硼酸酯副产物(M+H＝101)。将残余物在盐水和乙酸乙酯之间分配，并将各层分离，将水相用乙酸乙酯进一步萃取(4x)，将有机物合并，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗品纯化经硅胶色谱纯化，用DCM加样，并用2-50％乙酸乙酯和己烷洗脱。将纯的级分在真空下浓缩，得到橙色油状物。将该油状物与晶种一起置于高真空下(～500毫托)过夜，得到橙色固体。将该固体通过在己烷中研磨进一步纯化，得到5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环已-2-烯酮(48％，2个步骤)。LC/MS＝233.2(M+H)；Rt＝0.69min，LC＝2.70min.1H-NMR(400MHz，CdCl3)δppm：9.31(s，1H)，8.88(d，J＝5.1，1H)，7.30(d，J＝5.1，1H)，6.00(d，J＝2.4，1H)，2.62(dd，J＝16.4，3.5，1H)，2.53-2.34(m，3H)，2.23(dd，J＝16.1，11.7，1H)，1.16(d，J＝6.3，3H)。
顺式-(+/-)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇的合成
Figure BDA0000377085140000421
向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环已-2-烯酮(1.0当量)在EtOH中的溶液(0.3M)中加入CeCl3-7H2O(1.2当量)。将该反应混合液冷却至0℃，然后分批加入NaBH4(1.2当量)。在0℃搅拌1h，然后通过加入水淬灭，浓缩以除去EtOH，加入EtOAc，将有机物萃取，用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到顺式-(+/-)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇(94％)。LC/MS＝235.2(M+H)，LC＝2.62min。
4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)-3-硝基吡啶的合 成
Figure BDA0000377085140000422
向5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇(1.0当量)在DMF中的溶液(0.5M)中加入咪唑(4.0当量)和TBDMSCl(2.5当量)。搅拌18小时后将该溶液在EtOAc和H2O之间分配，并分离。用H2O(3x)和NaCl(饱和的)进一步洗涤后，经MgSO4，干燥，过滤，并除去溶剂，得到4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)-3-硝基吡啶(85％)。LC/MS＝349.2(M+H)，LC＝5.99min。
4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)吡啶-3-胺的合成
将4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)-3-硝基吡啶(1.0当量)和铁(6.0当量)在乙酸中的非均质溶液(0.4M浓度)剧烈搅拌2小时。然后将该混合液通过Celite垫，用MeOH洗脱。在真空下除去挥发物后，将残余物溶于EtOAc中，用Na2CO3(饱和的)、NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将挥发物在真空下除去，得到4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)吡啶-3-胺(78％)。LCMS(m/z)：319.3(MH+)；LC Rt＝3.77min。
4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0000377085140000432
向4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己-1-烯基)-3-硝基吡啶(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1M浓度)中加入10％钯碳(0.1当量)。将得到的非均质溶液置于氢气气氛下，并搅拌15小时。这时将该混合液经由Celite垫过滤，用甲醇洗脱。将挥发物在真空下除去，得到4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-胺(90％)。LCMS(m/z)：321.3(MH+)；LCRt＝3.85min。
顺式(+/-)4-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基 甲酸苄基酯的合成
Figure BDA0000377085140000441
向顺式-(+/-)-4-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-胺在二氯甲烷中的溶液(0.5M浓度)中加入碳酸苄基酯2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(1.1当量)和DMAP(0.05当量)。在室温搅拌16小时后，加入另外的碳酸苄基酯2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.55当量)和DMAP(0.03当量)。在室温再搅拌24小时后，加入另外的碳酸苄基酯2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(0.1当量)和DMAP(0.03当量)。再搅拌18小时后将该溶液在EtOAc和Na2CO3(饱和的)之间分配，并分离。用Na2CO3(饱和的)(2x)和NaCl(饱和的)进一步洗涤后，经MgSO4干燥，过滤，并除去溶剂，得到顺式(+/-)4-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯。将该粗制的物质照原样使用。LC/MS＝455.3(M+H)，LC＝4.39min。
顺式-(+/-)4-(3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BDA0000377085140000442
将顺式(+/-)4-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯在1∶2∶1的6N HCl/THF/MeOH中的溶液(0.1M浓度)在室温搅拌6小时。然后通过加入6N NaOH将pH调节至pH＝7，并将挥发物在真空下除去。将水层用EtOAc萃取，并将有机相用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，将挥发物在真空下除去后，得到顺式-(+/-)4-(3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯。将该粗制的物质照原样使用。LC/MS＝341.2(M+H)，LC＝2.38min。
顺式(+/-)-4-(3-甲基-5-氧代环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯的合成
Figure BDA0000377085140000451
向顺式-(+/-)-4-(3-羟基-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯在湿CH2Cl2中的0℃溶液(0.16M浓度)中加入戴斯-马丁氧化剂(1.5当量)，并将该溶液搅拌18小时，期间其温至室温。将该溶液在EtOAc和1∶110％Na2S2O3/NaHCO3(饱和的)之间分配，并分离。用1∶1的10％Na2S2O3/NaHCO3(饱 和的)(2x)和NaCl(饱和的)进一步洗涤后，经MgSO4干燥，过滤，除去溶剂，经硅胶色谱纯化(75-100％EtOAc/己烷)，得到顺式-(+/-)-4-(3-甲基-5-氧代环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯，为白色固体(53％，5步骤)。LC/MS＝339.2(M+H)。
顺式-(+/-)-4-(-3-(苄基氨基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯 的合成
Figure BDA0000377085140000452
将顺式-(+/-)-4-(3-甲基-5-氧代环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(1.0当量)和苄胺(3.0当量)在MeOH中的溶液(0.25M浓度)在室温搅拌2小时。经-78℃冷却浴冷却后，加入LiBH4(1.1当量，2.0M在THF中)，并在搅拌下历经16小时使该溶液温至室温。将该溶液在EtOAc和NaHCO3(饱和的)之间分配，分离，用NaHCO3(饱和的)和NaCl(饱和的)进一步洗涤，经MgSO4干燥，过滤，将挥发物在真空下除去后，得到顺式-(+/-)-4-(-3-(苄基氨基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯，为异构体的4∶1的混合物，其中全顺式占主要，LC/MS＝430.3(M+H)，LC＝0.62min。
顺式(+/-)-(-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000461
向顺式-(+/-)-4-(-3-(苄基氨基)-5-甲基环己基)吡啶-3-基氨基甲酸苄基酯(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.07M浓度)中加入20％披氢氧化钯碳(0.2当量)。将得到的非均质溶液置于氢气气氛下，并搅拌14小时。这时将该反应混合液用Ar净化，加入Boc2O(1.0当量)，并将该溶液搅拌8小时。加入另外的Boc2O(1.0当量)，并将该溶液再搅拌16小时。这时将该混合液经由Celite垫过滤，用甲醇洗脱。在真空下除去挥发物后，经硅胶色谱纯化(2.5-2.5MeOH/CH2Cl2，带有0.1％DIEA)，并从10％EtOAc/己烷重结晶，得到顺式(/-)-(-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(49％)。LCMS(m/z)：306.3(MH+)，LC Rt＝2.59min。通过手性色谱可得到纯的对映异构体。
(+/-)-4-(5-甲基环己-1，3-二烯基)-3-硝基吡啶的合成
Figure BDA0000377085140000462
向(+/-)-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇(1.0当量)在二烷中的溶液(0.1M)中加入p-TSA(1.0当量)，并将该反应混合液在100℃搅拌3h。将该溶液冷却至室温，然后通过中性氧化铝垫，用EtOAc洗脱，得到(+/-)-4-(5-甲基环己-1，3-二烯基)-3-硝基吡啶，为黄色油状物，68％收率。LC/MS＝217.1(M+H)，LC＝3.908min。
(+/-)-6-溴-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇的合成
Figure BDA0000377085140000463
向4-(5-甲基环己-1，3-二烯基)-3-硝基吡啶(1.0当量)在THF和水(1∶1，0.13M)中的溶液中加入NBS(1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌30min。完成后，将乙酸乙酯和水加入该反应混合液中，将有机相用盐水、然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱纯化，得到(+/-)-6-溴-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇，为黄色油状物，80％收率。LC/MS＝315.0/313.0(M+H)，LC＝2.966min。
(+/-)-2-叠氮基-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯醇的合成
Figure BDA0000377085140000471
向(+/-)-6-溴-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯醇(1.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入叔丁醇钾(1.5当量)。该反应混合液几乎立即由橙色转化为黑色。通过TLC得知产物的形成在30min内完成。通过加入饱和的氯化铵和乙酸乙酯淬灭。将有机相用盐水干燥，然后硫酸钠，过滤，并浓缩。将粗制的产物溶于乙醇和水(3∶1，0.1M)中，并加入氯化铵(2.0当量)和叠氮化钠(2.0当量)。将该暗橙色反应混合液在室温搅拌过夜。通过LC/MS显示向产物的转化完成。将该反应混合液浓缩以除去乙醇，加入乙酸乙酯和水，并将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱而纯化，得到(+/-)-2-叠氮基-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯醇，55％收率。LC/MS＝276.0(M+H)，LC＝2.803min。
(+/-)-6-羟基-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸叔丁酯 的合成
Figure BDA0000377085140000481
向(+/-)-2-叠氮基-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯醇(1.0当量)在吡啶和氢氧化铵(8∶1，0.08M)中的溶液中加入三甲基膦(3.0当量)，并将该棕色溶液在室温搅拌2h。完成后，加入EtOH，并将该溶液在真空下浓缩。加入更多的乙醇，并将该反应混合液再次浓缩。将二
Figure BDA0000377085140000483
烷和饱和的NaHCO3(1∶1，0.08M)加入粗品中，随后加入Boc2O(1.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌2h，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相用MgSO4干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1∶1)洗脱纯化，得到(+/-)-6-羟基-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(59％)。LC/MS＝350.1(M+H)，Rt：0.76min。
(+/-)-乙酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯 基酯的合成
向(+/-)-6-羟基-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在吡啶中的溶液(0.1M)中加入Ac2O(2.0当量)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。完成后，将该反应混合液浓缩至干燥，然后用乙酸乙酯和水后处理。将有机相用盐水、然后用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(+/-)-乙酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯基酯，94％收率。LC/MS＝392.2(M+H)，Rt＝0.94min。
(+/-)-乙酸4-(3-氨基吡啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基环己基酯 的合成
向(+/-)-乙酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯基酯(1.0当量)在MeOH和EtOAc(1：1，0.1M)中的脱气的溶液中加入10％Pd/C(0.1当量)，并将该反应混合液在室温在氢气球下搅拌3天。完成后，将该溶液经由Celite垫过滤，将该垫用乙酸乙酯洗涤，并将滤液浓缩。粗制的物质含约10％不想要的异构体。将粗品溶于乙酸乙酯(～20％)和己烷中，并加热直至全部溶解。使该溶液在室温放置2天。然后收集沉淀，得到(+/-)-乙酸4-(3-氨基吡啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基环己基酯，为纯产物，59％收率。LC/MS=364.3(M+H)，Rt=0.63min。
甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯基 酯的合成
Figure BDA0000377085140000492
向6-羟基-5-甲基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.09M)中加入三乙胺(1.5当量)，并将该反应混合液冷却至0℃。将MsCl(1.2当量)加入该反应混合液中，并搅拌3h。将另外的1.0当量的MsCl加入该反应混合液中，并再搅拌2h。通过加入水对该反应进行后处理，将有机相用盐水、硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的产物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：1)洗脱纯化，得到甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯基酯，为白色泡沫，65％收率。LC/MS=428.2(M+H)，LC：3.542min。
(+/-)-7-甲基-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-3a，6，7，7a-四氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140000493
唑 -3(2H)-甲酸叔丁酯的合成
将(+/-)-甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基-4-(3-硝基吡啶-4-基)环己-3-烯基酯(1.0当量)在吡啶中的溶液(0.2M)在微波下在110℃加热10min。然后将该橙色的反应混合液在真空下浓缩，将粗品溶于乙酸乙酯和水中，将有机相用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的物质溶于DCM(0.2M)中，加入三乙胺(1.8当量)，随后加入Boc2O(1.2当量)。将该反应混合液搅拌40min，然后浓缩至干燥。将粗制的物质经硅胶柱色谱用己烷和乙酸乙酯(1：1)洗脱纯化，得到(+/-)-7-甲基-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-3a,6,7,7a-四氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140000504
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯，为白色泡沫，66％收率。LC/MS=376.0(M+H)，LC：3.424min。
(+/-)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-7-甲基-2-氧代六氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140000502
唑-3(2H)-甲酸 叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000503
向(+/-)-7-甲基-5-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-3a,6,7,7a-四氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140000505
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯(1.0当量)在MeOH和EtOAc(1：1，0.1M)中的脱气的溶液中加入10％Pd/C(0.1当量)。将该反应混合液在氢气球下搅拌过夜。完成后，将该溶液经由Celite垫过滤，并将该垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到作为所需产物的(+/-)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-7-甲基-2-氧代六氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140000506
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫，93％收率。LC/MS=348.1(M+H)，Rt=055min。
(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA0000377085140000511
唑烷-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧 代丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000512
唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000513
在-40℃向(R)-4-苄基-3-丙酰基
Figure BDA0000377085140000514
唑烷-2-酮(1.0当量)在DCM中的溶液(0.13M)中加入TiCl4(1.0当量)。将该混合液在-40℃搅拌10min(黄色混悬液)，然后加入DIPEA(2.5当量)(暗红色溶液)，并在0℃搅拌20min。然后滴加在DCM中的(R)-4-甲酰基-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000518
唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.5M)(1.0当量)，并将得到的混合液搅拌1.5小时。通过加入氯化铵水溶液将该反应淬灭，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：4)洗脱纯化，得到作为主要产物的(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA0000377085140000519
唑烷-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基
Figure BDA00003770851400005110
唑烷-3-甲酸叔丁酯(5：2)，58％收率。LC/MS=363.3(M+H-Boc)，Rt=1.09min。
(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA0000377085140000515
唑烷-3-基)-1-(叔丁基二甲基硅 烷基氧基)-2-甲基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000516
唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000517
在-40℃向(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA00003770851400005111
唑烷-3-基)-1-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基
Figure BDA00003770851400005112
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0当量)和二甲基吡啶(1.8当量)在DCM中的溶液(0.1M)中加入TBSOTf(1.4当量)。将该反应混合液在-40℃搅拌2小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3、饱和的NaCl洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：4)洗脱纯化，得到作为主要产物的(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA0000377085140000525
唑烷-3-基)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000526
唑烷-3-甲酸叔丁酯(5：2)，83％收率。LC/MS=577.3(M+H)，Rt=1.33min(Frac65％-95％方法)。
(R)-4-((1R，2S)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基-2-甲基丙基)-2，2- 二甲基
Figure BDA0000377085140000521
唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成
在-30℃向(R)-4-((1R,2R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代
Figure BDA0000377085140000527
唑烷-3-基)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基-3-氧代丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000528
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0当量)和乙醇(3.0当量)在THF中的溶液(0.09M)中加入LiBH4(3.0当量)。使该反应混合液温至0℃，并在该温度搅拌3小时。然后将该溶液用乙醚稀释，并加入1N NaOH。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取，将有机层分离，用饱和的NaCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：4)洗脱纯化，得到作为主要产物的(R)-4-((1R,2S)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基唑烷-3-甲酸叔丁酯(5：2比例)，71％收率。LC/MS=304.3(M+H-Boc)，Rt=0.95min(Frac65％-95％方法)。
(R)-4-((1R，2S)-3-叠氮基-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙 基)-2，2-二甲基
Figure BDA0000377085140000523
唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成
向(R)-4-((1R,2S)-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA00003770851400005210
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0当量)、DIAD(2.0当量)和PPh3(2.0当量)在THF中的溶液(0.18M)中加入DPPA(2.0当量，1M在THF中的溶液)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。在真空下除去挥发物后，将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：6)洗脱纯化，得到作为主要产物的(R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA00003770851400005211
唑烷-3-甲酸叔丁酯(5：2)，86％收率。LC/MS=329.3(M+H-Boc)，Rt=1.40min(Frac65％-95％方法)。
(2R,3R,4S)-5-叠氮基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟基-4-甲基戊 -2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000531
向(R)-4-((1R,2S)-3-叠氮基-1-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基丙基)-2,2-二甲基
Figure BDA0000377085140000533
唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.0当量)在EtOH中的溶液(0.1M)中加入PPTS(1.3当量)，并将该混合液回流2天。将挥发物在真空下除去，将残余物溶于DCM(0.1M)中，并将DIEA(1.5当量)和Boc2O(1.0当量)加入该反应混合物中。将该溶液在室温搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、NaHSO4水溶液、NaHCO3水溶液、饱和的NaCl洗涤，将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：3)洗脱纯化，得到为主要异构体的(2R,3R,4S)-5-叠氮基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟基-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(5：2)，70％收率。LC/MS=289.3(M+H-Boc)，Rt=0.76min(Frac65％-95％方法)。
甲磺酸(2R,3R,4S)-5-叠氮基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基 硅烷基氧基)-4-甲基戊基酯的合成
Figure BDA0000377085140000532
在0℃向(2R,3R,4S)-5-叠氮基-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟基-4-甲基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在吡啶中的溶液(0.2M)中加入MsCl(1.3当量)，随后加入DMAP(催化剂量)。将该混合液在该温度搅拌1小时。将该溶液用醚和乙酸乙酯(4：1)稀释，用NaHSO4水溶液、饱和的NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：3)洗脱纯化，得到为主要异构体的甲磺酸(2R,3R,4S)-5-叠氮基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4-甲基戊基酯(5：2)，90％收率。LC/MS=367.3(M+H-Boc)，Rt=0.81min(Frac65％-95％方法)。
(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000541
将甲磺酸(2R,3R,4S)-5-叠氮基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-4-甲基戊基酯在MeOH中的溶液(0.09M)用氮气脱气20min。加入DIEA(2.5当量)，随后加入10％Pd/C(0.1当量)。将该反应混合液在氢气球下搅拌2小时。将该溶液过滤，并将滤液在真空下浓缩，得到为主要异构体的(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5：2)，收率>99％。LC/MS=345.2(M+H-Boc)，Rt=0.95和0.99min。
(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基) 哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000542
向(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在i-PrOH中的溶液(0.09M)中加入DIEA(2.5当量)和4-氯-3-硝基吡啶(1.5当量)。将该反应混合液在60℃搅拌2小时。将挥发物在真空下除去，将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaCl洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和己烷(1：2)洗脱纯化，得到(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，76％收率。LC/MS=467.3(M+H)，Rt=1.09min。
(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基 哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140000551
将(3R,4R,5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在MeOH中的溶液(0.05M)用氮气脱气20min。将10％Pd/C(0.2当量)加入该混合液中，并将该溶液在氢气球下搅拌3小时。将该反应混合液过滤，并将滤液减压浓缩，得到(3R,4R,5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，为所需产物，94％收率。LC/MS=437.4(M+H)，Rt=1.08min.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.95(d，J=6.0Hz，1H)，6.76(d，J=6.0Hz，1H)，4.44(br s，1H)，3.74(br s，2H)，3.59-3.55(m，1H)，3.25-3.13(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)，1.89(br s，2H)，1.44(s，9H)，1.04(d，J=6.0，3H)，0.92(s，9H)，0.13(d，J=9.0，6H)。
(+/-)-三氟甲磺酸5-异丙基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯的合成
Figure BDA0000377085140000552
在氮气气氛下、并在冰水浴冷却下向(+/-)-5-异丙基环己烷-1,3-二酮(1.0当量)在DCM中的0.39M溶液中加入碳酸钠(1.1当量)。在0℃历经20min经由加料漏斗向该溶液中滴加在DCM中的三氟甲磺酸酐(1.05当量)。添加完成后，将该反应混合液在0℃搅拌20min，然后使其温至室温，并搅拌1小时。然后通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液将该溶液淬灭。将有机相经由Celite垫过滤(由于乳状液)，然后将其用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质未经进一步纯化地用于下一个步骤中。分离了(+/-)-三氟甲磺酸5-异丙基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯，73％收率，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm0.96(s，3H)，0.98(s，3H)，1.68(dq，J=13.3，6.7，1H)，1.92-2.10(m，1H)，2.11-2.25(m，1H)，2.45-2.67(m，3H)，6.06(d，J=2，1H)
(+/-)-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮的合成
Figure BDA0000377085140000561
向(+/-)-三氟甲磺酸5-异丙基-3-氧代环己-1-烯-1-基酯(1.0当量)在二
Figure BDA0000377085140000562
烷中的0.29M溶液中加入醋酸钾(3.0当量)和联硼酸频哪醇酯(2.0当量)。将该溶液用氮气脱气，并加入PdCl2(dppf)-DCM(0.03当量)。将该反应混合液加热至80℃过夜。冷却后反应混合液的LC/MS显示完全转化为产物(对于羟基代硼酸MH+=183，Rt=0.56min)。将该反应混合液经由粗的烧结玻璃漏斗过滤，并用二
Figure BDA0000377085140000563
烷进一步洗涤。将滤液溶液未经进一步纯化地用于下一个步骤中。向该二
Figure BDA0000377085140000564
烷溶液中加入4-氯-3-硝基吡啶(1.3当量)、2M碳酸钠溶液(4.0当量)和PdCl2(dppf)-DCM(0.05当量)。将该反应混合液加热至110℃达1小时。冷却至室温后，LC/MS显示反应完成。在水和乙酸乙酯之间分配，将水相用乙酸乙酯再萃取三次。将有机物合并，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶色谱用乙酸乙酯和庚烷(0-50％乙酸乙酯)洗脱纯化。将纯的级分浓缩，得到(+/-)-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮，为所需产物，83％收率。LC/MS（m/z)：261.0(MH+)，Rt=0.83min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm0.96(dd，J=6.65，3.52Hz，6H)1.67(dt，J=13.01，6.60Hz，1H)2.13-2.31(m，2H)2.43(d，J=6.26Hz，2H)2.64(d，J=13.30Hz，1H)6.00(s，1H)7.27(br.s.，1H)8.87(d，J=5.09Hz，1H)9.32(s，1H)。
(+/-)-N-苄基-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯胺的合成
Figure BDA0000377085140000571
向(+/-)-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯酮(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.19M)中加入苄胺(1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌4h。冷却至-78℃，然后滴加硼氢化锂(2M溶液在THF中，1.1当量)。历经30min使该溶液混合液温至室温，并在室温搅拌30min。将该溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶色谱用乙酸乙酯和庚烷(0-100％乙酸乙酯)洗脱纯化。将纯的级分在真空下浓缩，得到(+/-)-N-苄基-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯胺，30％收率。LC/MS(m/z)：352.1(MH+)，Rt=0.77min。
(+/-)-苄基(5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁 酯的合成
向(+/-)-N-苄基-5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯胺(1.0当量)在DCM中的溶液(0.1M)中加入三乙胺(2.0当量)，随后加入Boc2O(1.1当量)。将该溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在水和DCM之间分配，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和庚烷(0-50％乙酸乙酯)洗脱纯化。将纯的级分浓缩，得到(+/-)-苄基(5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物，70％收率。LC/MS(m/z)：452.2(MH+)，Rt=1.30min。
((1R，3S，5R)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-异丙基环己基)氨基甲酸叔丁酯和 ((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-异丙基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向(+/-)-苄基(5-异丙基-3-(3-硝基吡啶-4-基)环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在乙醇中的脱气的溶液(0.1M)中加入氢氧化钯(0.2当量)，并将该反应混合液在室温在氢气球下搅拌4小时。4h后，LC/MS显示双键和硝基还原。将该溶液经由Celite垫过滤，并用乙醇洗涤。向该滤液溶液加入HCl(12M，5当量)和一个新鲜批次的氢氧化钯(0.2当量)，并脱气。将该反应混合液在氢气球下再搅拌4小时直至苄基脱保护完成。然后将其经由Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用碳酸氢钠进一步中和，然后在真空下浓缩。将粗品在水和乙酸乙酯之间分配，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将粗制的物质经硅胶色谱用DCM/MeOH/NH4OH(95：5：0.5)洗脱纯化。将纯的级分浓缩，得到(+/-)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-异丙基环己基)氨基甲酸叔丁酯，73％收率。LC/MS(m/z)：334.2(MH+)，Rt=0.76min。将该化合物进一步经手性HPLC(IC柱，庚烷∶乙醇，95∶5)纯化，得到峰1：((1R，3S，5R)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-异丙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(15.626min，>99％ee)和峰2：((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-异丙基环己基)氨基甲酸叔丁酯(18.635min，>99％ee)LC/MS(m/z)：334.2(MH+)，Rt=0.76min。
6-溴-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000582
向在H2O(30mL)中的2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(1.0当量)中加入高锰酸钾(1.0当量)。将该溶液在100℃加热5小时，此时加入更多的高锰酸钾(1.0当量)。再加热48小时后将该物质经由Celite(4cm x2英寸)过滤，并用H2O(150mL)冲洗。将合并的水相用1N HCl酸化至pH=4，用乙酸乙酯萃取(200mL)，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-溴-5-氟吡啶甲酸(17％)，为白色固体。LCMS(m/z)：221.9(MH+)；LC Rt=2.05min。
6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
向6-溴-5-氟吡啶甲酸(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.2M)中加入H2SO4(4.2当量)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。通过LC/MS监测表明反应完成后，将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用饱和的NaHCO3水溶液缓慢淬灭。将该反应混合液倾入分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯，为白色固体(>99％)。LC／MS=233.9/235.9(M+H)，Rt=0.69min。
方法1
6-(3-(苄基氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000592
向6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在THF和水(10∶1，0.1M)中的溶液中加入3-(苄基氧基)-2，6-二氟苯基硼酸(2.5当量)和氟化钾(3.3当量)。将该反应用氮气脱气，然后加入Pd2(dba)3(0.25当量)和三-叔丁基膦(0.5当量)，并将该反应混合液加热至80℃达1小时。LC／MS分析表明起始材料完全转化成产物。将该反应混合液冷却至室温，然后在真空下浓缩，并吸附至硅胶。将粗制的产物经ISCO快速色谱用乙酸乙酯和己烷(0％至30％乙酸乙酯)洗脱纯化，得到6-(3-(苄基氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为所需产物，为淡黄色油状物，96％收率。LC/MS=374.0(M+H)，Rt=1.07min。
6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(2.5当量)，得到6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为白色固体，85％收率。LC/MS=298.0(M+H)，Rt=0.89min。
方法2
6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000602
向6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在THF/MeOH(2：1，0.09M)中的溶液中加入LiOH(1.5当量)，并将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该溶液用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸，84％收率。LC/MS=284.1(M+H)，Rt=0.76min。
方法3
2-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷的合 成
Figure BDA0000377085140000603
在N2气氛下在-78℃向1，3-二氟-5-甲基苯(1.0当量)在干燥的THF中的溶液(0.2M)中缓慢加入正丁基锂(1当量，1.6M在己烷中)，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合液搅拌2小时在-78℃，随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.15当量)。使该反应温至室温。完成后，将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭。并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，为白色固体，92％。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm6.67(dd，J=9.39，0.78Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.38(s，12H)。
6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸酯的合成
Figure BDA0000377085140000611
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.75当量)，得到6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为固体，85％收率。LC/MS=282.0(M+H)，Rt=0.87min。
6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000612
向6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入LiOH(5.5当量，2M)，并将其在室温搅拌4小时。将挥发物在真空下除去，并将残余的含水物用2M HCl酸化至pH4。将沉淀过滤，并干燥，得到6-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸，为淡黄色固体，73.5％。LCMS(m/z)：268.0(MH+)，Rt=0.76min。
6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.8当量)，得到6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为米白色固体，66％收率。LC/MS=295.9(M+H)，Rt=0.73min。
6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000622
向甲基三苯基溴化鏻(1.5当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入叔丁醇钾(1.45当量)。在室温搅拌2小时后，将该溶液冷却至-78℃，并滴加6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在THF中的溶液。将该溶液搅拌16小时，期间温度逐渐温至室温。将该溶液在EtOAc和水之间分配，用NaHCO3(饱和的)、NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为白色固体，63％收率。LC/MS=293.9(M+H)，Rt=0.90min。
6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸，94％收率。LC/MS=279.9(M+H)，Rt=0.78min。
6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000631
在0℃向6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在THF(0.24M)中的溶液中加入硼氢化钠。搅拌10分钟后，加入水，并将该溶液用EtOAc萃取，用NaCl(饱和的)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，87％收率。LC/MS=297.9(M+H)，Rt=0.66min。
6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000632
在0℃向6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.03M)中加入氢化钠(1.5当量)。搅拌2分钟后，加入甲基碘(1.5当量)。搅拌1小时后，加入水，并将该溶液用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(用0-20％EtOAc/正庚烷洗脱)，得到6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，29％收率。LC／MS=312.0(M+H)，Rt=0.80min。
6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000641
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，84％收率。LC/MS=297.9(M+H)，Rt=0.70min。
2-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷的 合成
Figure BDA0000377085140000642
在N2气氛下在-78℃向(3，5-二氟苯基)(甲基)硫烷(1.0当量)在干燥的THF中的溶液(0.2M)中缓慢加入正丁基锂(1当量，1.6M在己烷中)，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合液在-78℃搅拌2小时，随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.15当量)。使该反应温至室温。完成后，将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，91％。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm6.71(dd，2H)，2.48(s，3H)，1.37(s，12H)。
6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000643
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.75当量)，得到6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，73％收率。LC/MS＝313.9(M+H)，Rt＝0.90min。
6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000651
向6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)在THF中的溶液(0.2M)中加入LiOH(5.5当量，2M)，并将其在室温搅拌3小时。将挥发物在真空下除去，并将残余的含水物用2M HCl酸化至pH4。将沉淀过滤，并干燥，得到6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，为固体，92％收率。LCMS(m/z)：299.9(MH+)，Rt＝0.78min。
6-(2，6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000652
向6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液(0.03M)中加入臭氧(2.0当量)。在室温搅拌96小时后，将该溶液在EtOAc和水之间分配，用NaCl(饱和的)进一步洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到6-(2，6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为固体，60％收率。LCMS(m/z)：329.9(MH+)，Rt＝0.62min。此外，得到6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为固体，18％。LCMS(m/z)：345.9(MH+)，Rt＝0.69min。
6-(2，6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000661
向6-(2，6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在2∶1的THF/MeOH(0.13M)中的溶液中加入LiOH(1.2当量，1M)。在室温搅拌16小时后，将该溶液通过加入1N HCl(1.2当量)中和，并将挥发物在真空下除去。将残余物在EtOAc和NaCl(饱和的)之间分配，混合，分离，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，为固体，94％收率。LCMS(m/z)：315.9(MH+)，Rt＝0.53min。
6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
在0℃向6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液(0.2M)中加入MCPBA(3.2当量)。搅拌40分钟后，将该反应用Na2S2O3(水溶液)淬灭，用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和的)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经SiO2色谱纯化，得到6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，56％收率。LC/MS＝345.9(M+H)，Rt＝0.69min。
6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000663
向6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入LiOH(5.5当量，2M)，并将其在37℃搅拌2小时。将挥发物在真空下除去，并将残余的含水物用2M HCl酸化至pH4。将沉淀过滤，并干燥，得到6-(2，6-二氟-4-(甲磺酰基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，为固体，91％收率。LCMS(m/z)：331.8(MH+)，Rt＝0.59min。
(2-(3，5-二氟苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷的合成
在0℃向1-(3，5-二氟苯基)乙酮(1.0当量)在THF中的溶液(0.2M)中加入甲基溴化镁(1.0M在THF中，1.15当量)。搅拌4小时后通过加入NH4Cl(饱和的)将该反应淬灭，用EtOAc稀释，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到2-(3，5-二氟苯基)丙-2-醇。在0℃向2-(3，5-二氟苯基)丙-2-醇在CH2Cl2中的溶液(0.1M)中加入2，6-二甲基吡啶(6当量)，然后加入三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(3.0当量)。在0℃搅拌3小时，并在室温搅拌6小时后，将该溶液在EtOAc和NaHCO3(饱 和的)之间分配，分离，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到(2-(3，5-二氟苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷。(400MHz，<cdcl3>)δppm1.05-1.08(m，21H)1.57(s，6H)6.63(s，1H)7.00(dd，J＝9.39，2.35Hz，2H)。
(2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙 -2-基氧基)三异丙基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140000672
在N2气氛下在-78℃向(2-(3，5-二氟苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷(1.0当量)在干燥的THF中的溶液(0.2M)中缓慢加入正丁基锂(1当量，1.6M在己烷中)，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合液在-78℃搅拌2小时，随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.15当量)。使该反应温至室温。完成后，将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭。并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到(2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷，99％。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.03-1.08(m，21H)1.24(s，12H)1.38(s，3H)1.57(s，3H)6.92-7.03(m，2H)。
叔丁基(3，5-二氟苯氧基)二甲基硅烷的合成
在0℃向3，5-二氟苯酚(1.0当量)和咪唑(2.2当量)在DMF中的溶液(0.8M)中加入TBDMSCl(1.1当量)。除去冰浴，搅拌3小时后，将该溶液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经SiO2色谱纯化，得到叔丁基(3，5-二氟苯氧基)二甲基硅烷，73％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm0.23(s，6H)0.99(s，9H)6.33-6.40(m，2H)6.44(tt1H)。
叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧 基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140000682
在N2气氛下在-78℃向叔丁基(3，5-二氟苯氧基)二甲基硅烷(1.0当量)在干燥的THF中的溶液(0.2M)中缓慢加入正丁基锂(1当量，1.6M在己烷中)，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.1当量)。使该反应温至室温。完成后，将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭。并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷，91％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm0.21(s，6H)0.97(s，9H)1.37(s，12H)6.33(d，J＝9.39Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷(1.75当量)，得到6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，65％收率。将该反应混合液在100℃在微波下再加热30分钟以促使TBDMS基团脱保护的完成。LC/MS＝283.9(M+H)，Rt＝0.69min。
6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000692
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和碳酸钾(4.0当量)在DMF中的溶液(0.4M)中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2当量)。在室温搅拌72小时后，将该非均质溶液用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，74％收率。LC/MS＝442.1(M+H)，Rt＝1.22min。
6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸的合成
Figure BDA0000377085140000701
根据方法2使用6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，94％收率。LC/MS＝428.1(M+H)，Rt＝1.13min。
6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000702
在0℃向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、乙醇(3.0当量)和三苯基膦(3.0当量)在THF中的溶液(0.18M)中加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.0当量)。在室温搅拌16小时后(期间该溶液缓慢温至室温)，将挥发物在真空下除去，并将残余物经ISCO SiO2色谱纯化，得到6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，99％收率。LC/MS＝311.9(M+H)，Rt＝0.91min。
6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000703
根据方法2使用6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，38％收率。LC/MS＝297.9(M+H)，Rt＝0.80min。
1，3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯的合成
Figure BDA0000377085140000711
向3，5-二氟苯酚(1.0当量)、2-甲氧基乙醇(3.0当量)和三苯基膦(3.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入DIAD(3.0当量)。在室温搅拌18小时后，将挥发物在真空下除去，并将残余物经SiO2色谱纯化，得到1，3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯，95％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm6.41-6.47m(3H)，4.08(t，2H)，3.74(t，2H)，3.45(s，3H)。
2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140000712
在N2气氛下在-78℃向1，3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.0当量)在干燥的THF中的溶液(0.2M)中缓慢加入正丁基锂(1当量，1.6M在己烷中)，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，随后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.1当量)。使该反应温至室温。完成后，将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭。并用EtOAc萃取。将有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm6.42(d，2H)，4.10(m，2H)，3.74(m，2H)，3.44(s，3H)，1.37(s，12H)。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000721
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.75当量)在80℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，95％收率。LC/MS＝341.9(M+H)，Rt＝0.89min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000722
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，98％收率。LC/MS＝327.9(M+H)，Rt＝0.71min。
方法4
6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
向6-(3-(苄基氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1M)中加入在乙酸乙酯中的10％Pd/C(0.1当量)。将反应混合液置于氢气气氛下，并搅拌2小时。完成后，将该溶液经Celite垫过滤，将该垫用甲醇洗涤，将滤液在真空下浓缩，得到6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为灰色油状物，86％收率。LC／MS=284.0(M+H)，Rt=0.90min。
6-(3-(((S)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡 啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000731
在0℃向6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(2.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入三苯基膦(2当量)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(2当量)。搅拌12小时后(期间该溶液温至室温)，将挥发物在真空下除去、并经过SiO2纯化，得到6-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，96％收率。LC／MS=398.0(M+H)，Rt=0.91min。
6-(3-（（（S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡 啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000732
向6-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯在THF／EtOH／H2O(2：2：1)中的溶液(0.1M浓度)中加入LiOH(5当量)。搅拌2小时后，通过加入1N HCl将pH调节至pH4，将该溶液用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率，LC/MS=384.0(M+H)，Rt=0.82min。
6-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟 吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000741
使用(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇和6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯并根据为制备6-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸所描述的方法，制备了6-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸。
6-(2,6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
向6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和碳酸铯(2.0当量)在DMF中的溶液(0.4 M)中加入2-甲氧基-1-溴乙烷(2当量)。搅拌16小时后将该非均质溶液用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，99％收率。LC／MS=342.0(M+H)，Rt=0.79 min。
6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000743
根据方法2使用6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，95％收率。LC／MS=328.1(M+H)，Rt=0.68min。
6-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000751
向6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和碳酸铯(4.0当量)在DMF中的溶液(0.4M)中加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2当量)。在室温搅拌16小时、并在60℃搅拌2小时后，将该非均质溶液用水稀释，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化，得到6-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，90％收率。LC／MS=442.1(M+H)，Rt=1.18min。
6-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸的合成
Figure BDA0000377085140000752
根据方法2使用6-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，87％收率。LC／MS=428.1(M+H)，Rt=1.08min。
6-(2，6-二氟-4 - (2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000761
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸酯(1.0当量)和(2-(3,5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷(1.6当量)在100℃在微波下反应30min，得到6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，90％收率。LC／MS=325.9(MH+)，Rt=0.81min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.59(s，6H)，4.00(s，3H)，7.15(d，J=9.00Hz，2H)，7.62-7.68(m，1H)，8.23-8.29(m，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000762
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，94％收率。LC／MS=312.0(MH+)，Rt=0.69min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000763
在0℃向含在DMF中的6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.20M)(1.0当量)的圆底烧瓶中加入氢化钠NaH(1.5当量)。将该反应混合液在0℃搅拌30min，并向该混合液中加入MeI(1.2当量)。将该反应混合液缓慢温至室温，并在室温搅拌24h。检查反应样品的LC-MS，且其显示只有20％转化。向该反应混合液中再加入1.5当量NaH和1.2当量MeI。将该混合液在室温再搅拌2天。将该反应混合液用水淬灭，用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将该粗品经硅胶柱色谱纯化(25％EtOAc／庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸酯，22％收率。LC／MS(m／z)：340.0(MH+)，Rt=0.97min(0-95方法)。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000771
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，93％收率。LC／MS=325.9(MH+)，Rt=0.85min.1H NMR(400MHz，<dmso>)δppm1.36-1.57(m，6H)，2.99-3.08(m，3H)，3.15-3.55(m，2H)，7.26(d，J=9.00Hz，2H)，7.98-8.11(m，1H)，8.16-8.28(m，1H)。
6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯 的合成
Figure BDA0000377085140000781
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.17M)中加入NaH(60％在矿物油中的分散物)(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌30min。以滴加的方式加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭。将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=369.2(MH+)，Rt=0.74min。
6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
根据方法2使用6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，98％收率。LC／MS=355.2(MH+)，Rt=0.65min。
6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
将6-(2，6-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、4-溴哒嗪-HBr盐(1.2当量)、PdCl2(dPPf)(0.2当量)在DME／2M Na2CO3中的溶液(0.05M)在微波下在100℃加热20分钟。将该溶液用EtOAc稀释。将有机相用NaCl(饱和的)洗涤，分离，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷，然后保持在100％EtOAc)，得到6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=346.1(MH+)，Rt=0.70min。
6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000792
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，58％收率。LC／MS=332.1(MH+)，Rt=0.61min。
4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇的合成
Figure BDA0000377085140000801
在N2下向1-溴-3,5-二氟苯在THF中的溶液(0.16M)中加入Mg屑(1.6当量)。连接回流冷凝器，并将该溶液浸没在90℃油浴中，并回流2小时，此时停止加热，并将该溶液冷却至0℃。加入在THF中的二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.0当量)，并将该溶液在N2下搅拌、使其温至室温达16小时。通过加入饱和的NH4Cl将该反应淬灭，并将该溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗制的物质经ISCO SiO2色谱用0-100％EtOAc／正庚烷洗脱纯化，得到4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇，37％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.63(d，J=12.13Hz，2H)，2.11(ddd，J=13.50，11.15，6.65Hz，2H)，3.84-3.90(m，4H)，6.72(tt，J=8.75，2.20Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)。
4-(3，5-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃的合成
Figure BDA0000377085140000802
将4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)溶于DCM(0.2M)中，并冷却至0℃。将TEA(2.8当量)加入该溶液中，随后加入MsCl(1.3当量)。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该溶液冷却至0℃，并加入DBU(3.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌18小时。将该溶液浓缩，并将残余物经SiO2色谱纯化(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到4-(3，5-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃，38％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm2.42-2.49(m，2H)，3.93(t，J=5.48Hz，2H)，4.32(q，J=2.74Hz，2H)，6.16-6.22(m，1H)，6.70(tt，J=8.80，2.35Hz，1H)，6.85-6.94(m，2H)。
4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃的合成
Figure BDA0000377085140000811
向4-(3，5-二氟苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.2M)中加入10％Pd／C(0.05当量)。将反应混合液置于氢气气氛下，并搅拌18小时。完成后，将该溶液经Celite垫过滤，将该垫用DCM洗涤，将滤液在真空下浓缩，得到4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃，71％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.76(br.s.，4H)，2.75(br.s.，1H)，3.50(br.s.，2H)，4.08(d，J＝9.78Hz，2H)，6.56-6.94(m，3H)。
2-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140000812
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(1.1当量)和4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，100％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.16-1.19(m，12H)，1.65-1.74(m，4H)，2.60-2.75(m，1H)，3.37-3.51(m，2H)，4.01(dt，J＝11.54，3.42Hz，2H)，6.67(d，J＝8.22Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，59％收率。LC／Ms=352.2(MH+)，Rt=0.92min。
6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000822
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(哒嗪-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，71％收率。LC／Ms=338.1(MH+)，Rt=0.80min。
3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁-3-醇的合成
Figure BDA0000377085140000823
在Ar下向1-溴-3,5-二氟苯在THF中的溶液(0.27M)中加入Mg屑(1.6M)。连接回流冷凝器，并将该溶液浸没在90℃油浴中，并回流2小时。将氧杂环丁-3-酮(1.0当量)经由注射器加入THF中。将该溶液在室温在Ar下搅拌过夜。通过加入NH4Cl(饱和的)将该反应溶液淬灭，并将该溶液用EtOAc萃取，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgsO4干燥，过滤，浓缩，经IsCO siO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷梯度)，得到3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁-3-醇，56％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm4.82(d，J=7.63Hz，2H)，4.91(d，J=7.63Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H)。
3-(3，5-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂 环丁-3-醇的合成
Figure BDA0000377085140000831
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.4当量)和3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁-3-醇(1.0当量)，得到3-(3，5-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁-3-醇，79％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.34-1.42(m，12H)，4.79(d，J＝7.63Hz，2H)，4.90(d，J＝7.34Hz，2H)，7.17(d，J＝8.22Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000832
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和3-(3，5-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁-3-醇(1.4当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，43％收率。LC／Ms=340.1(MH+)，Rt=0.69min。
6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000841
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率。LC／Ms=325.9(MH+)，Rt=0.60min。
6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
在0℃向6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.34M)中加入NaH分散物(1.4当量)。将该溶液在冰浴中搅拌1小时，此时加入MeI(1.5当量)。将该溶液在Ar下搅拌，期间冰浴被温至室温，并在室温搅拌过夜。将该溶液用H2O稀释，并用EtOAc萃取。将有机相用H2O、NaCl（饱和的)洗涤，经MgsO4干燥，过滤，浓缩，经IsCO siO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，46％收率。LC／Ms=354.0(MH+)，Rt=0.82min.
6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，86％收率。LC／Ms=339.9(MH+)，Rt=0.71min。
((1S，3R，5S)-3-(3-(3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5- 氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法1使用((1s，3R，5s)-3-(3-(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和3-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)氧杂环丁-3-醇(2.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到((1s，3R，5s)-3-(3-(3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。LC／MS=628.3(MH+)，Rt=0.84min。
6-(2，6-二氟-4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
在-78℃在Ar下向6-(2，6-二氟-4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液(0.04M)中加入甲基DAST(1.7当量)。添加后，将该溶液在Ar下在-78℃搅拌10分钟，然后除去冷却浴。使该反应混合液温至室温，并通过加入NaHCO3(饱和的)淬灭。将该溶液用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和的)、NaCl(饱和的)洗涤，经MgsO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(24g柱，0-100EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，56％收率。LC／MS=342.0(MH+)，Rt=0.85min。
6-(2，6-二氟-4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(3-氟氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率。LC／MS=327.9(MH+)，Rt=0.74min。
4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇的合成
在Ar下向1-溴-3，5-二氟苯(1.6当量)在THF中的溶液(0.26M)中加入Mg屑(1.6当量)。连接回流冷凝器，并将该溶液浸没在90℃油浴中，并回流2小、时。经由注射器将氧杂环丁-3-酮(1.0当量)加入THF中。将该溶液在室温在Ar下搅拌5小时。将该反应溶液通过加入NH4Cl(饱和的)淬灭，并将该溶液用EtOAc萃取，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgsO4干燥，过滤，浓缩，经IsCO siO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷梯度)，得到4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇，71％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.59-1.68(m，3H)，2.07-2.19(m，2H)，3.87-3.93(m，4H)，6.72(tt，J=8.75，2.20Hz，1H)，6.97-7.06(m，2H)。
4-(3，5-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢 -2H-吡喃-4-醇的合成
Figure BDA0000377085140000872
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.4当量)和4-(3，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)，得到4-(3，5-二氟-4-(4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇，97％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.32-1.42(m，12H)，1.56-1.65(m，2H)，2.11(d，J=3.13Hz，2H)，3.86-3.92(m，4H)，6.99(d，J=9.00Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
Figure BDA0000377085140000881
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和4-(3，5-二氟4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.8当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，28％收率。LC／MS=368.0(MH+)，Rt=0.75min。
6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000882
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，69％收率。LC／MS=354.0(MH+)，Rt=0.64min。
6-(2，6-二氟-4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
在-78℃在Ar下向6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在CH2Cl2中的溶液(0.04M)中加入甲基DAST(2.0当量)。添加后，将该溶液在Ar下在-78℃搅拌10分钟，然后除去冷却浴。使该反应混合液温至室温，并通过加入NaHCO3(饱和的)淬灭。将该溶液用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和的)、NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=370.0(MH十)，Rt=0.94min。
6-(2，6-二氟-4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000892
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，95％收率。LC／MS=355.9(MH+)，Rt=0.81min。
1-(3，5-二氟苯基)环丁醇的合成
Figure BDA0000377085140000901
在Ar下向1-溴-3，5-二氟苯(1.0当量)在THF中的溶液(0.26M)中加入Mg屑(1.6当量)。连接回流冷凝器，并将该溶液浸没在90℃油浴中，并回流2小时。经由注射器将氧杂环丁-3-酮(1.0当量)加入THF中。将该溶液在室温在Ar下搅拌5小时。将该反应溶液通过加入NH4Cl(饱和的)淬灭，并将该溶液用EtOAc萃取，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷梯度)，得到1-(3，5-二氟苯基)环丁醇，54％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.69-1.83(m，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.31-2.43(m，2H)，2.45-2.56(m，2H)，6.71(tt，J＝8.80，2.35Hz，1H)，6.98-7.07(m，2H)。
1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁 醇的合成
Figure BDA0000377085140000902
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.4当量)和1-(3，5-二氟苯基)环丁醇(1.0当量)，得到1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁醇，100％收率。1H NMR(400MHz，〈cdcl3〉)δppm1.23-1.25(m，12H)，1.69-1.82(m，1H)，2.05-2.12(m，1H)，2.37(br.s.，2H)，2.47(br.s.，2H)，7.00(d，J＝8.80Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000911
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁醇(1.6当量)在100℃在微波下反应30min，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，71％收率。LC／MS=338.0(MH+)，Rt=0.85min。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000912
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，90％收率。LC／MS=323.9(MH+)，Rt=0.74min。
3-氨基-N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟 -4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140000913
根据方法1使用((1S，3R，5S)-3-(3-(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丁醇(2.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。LC／MS=626.3(MH+)，Rt=0.95min。将该Boc保护的产物用25％TFA／CH2Cl2(0.04M)处理30mins。将挥发物在真空下除去，将残余物溶于DMSO中，经RP-HPLC纯化。将产物级分直接冻干，得到3-氨基-N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丁基)苯基)-5-氟吡啶酰胺，28％收率。LC／MS=526.1(MH+)，Rt=0.65min。
6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
向DIAD(3.0当量)和三苯基膦(3.0当量)在THF中的溶液(0.24M)中加入四氢-4-吡喃醇(1.2当量)。将该混合液搅拌10min。加入6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(3.0当量)和DIAD(3.0当量)，并将该混合液搅拌过夜。过夜后，该反应基本上完成。将该混合液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化(庚烷：乙酸乙酯梯度)，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，77％收率。LC／MS=368.0(MH+)，Rt=0.95min。
6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000931
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，100％收率。LC／MS=353.9(MH+)，Rt=0.82min。
4-(3，5-二氟苯氧基)四氢-2H-吡喃的合成
Figure BDA0000377085140000932
在0℃向3，5-二氟苯酚(1.0当量)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.2当量)和三苯基膦(2.0当量)在THF中的溶液(0.33M)中滴加DIAD(2.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该混合液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化(庚烷：乙酸乙酯梯度)，得到4-(3，5-二氟苯氧基)四氢-2H-吡喃，90％收率。1H NMR(400MHz，〈cdcl3〉)δppm1.72-1.84(m，2H)，1.96-2.09(m，2H)，3.59(ddd，J=11.64，8.31，3.52Hz，2H)，3.90-4.04(m，2H)，4.44(tt，J=7.78，3.77Hz，1H)，6.32-6.53(m，3H)。
2-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二 氧杂硼杂环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140000941
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)、丁基锂(1.3当量)和4-(3，5-二氟苯氧基)四氢-2H-吡喃(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，33％收率。1H NMR(400MHz，〈cdcl3〉)δppm1.21-1.34(m，12H)，1.78(dtd，J=12.72，8.31，8.31，3.91Hz，2H)，1.93-2.09(m，2H)，3.59(ddd，J=11.64，8.31，3.13Hz，2H)，3.89-4.01(m，2H)，4.48(tt，J=7.78，3.77Hz，1H)，6.40(d，J=9.39Hz，2H)。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲 酯的合成
Figure BDA0000377085140000942
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)在100℃在微波下反应10min，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，65％收率。LC／MS=383.0(MH+)，Rt=0.88min。
3-氨基-6-(２，６-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的 合成
Figure BDA0000377085140000951
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率。LC／MS=369.0(MH+)，Rt=0.84min。
(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯 和(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基-5-氟吡啶甲酸甲酯的 合成
Figure BDA0000377085140000952
向DIAD(2.0当量)和三苯基膦(2.0当量)在THF中的溶液(0.24M)中加入四氢-2H-吡喃-3-醇(1.2当量)。将该混合液搅拌10min。加入6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(2.0当量)和DIAD(2.0当量)，并将该混合液搅拌过夜。将该混合液浓缩，并经硅胶快速色谱纯化(庚烷：乙酸乙酯梯度)，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，39％收率。经手性HPLC完成纯化(EtOH／庚烷)=15／85，20mL／min，AD柱)，得到(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(18％收率，99％ee)和(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(18％收率，99％ee)。LC／MS=368.2(MH+)，Rt=0.92min.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.65(ddd，J＝12.81，8.51，4.11Hz，1H)，1.78-1.97(m，2H)，2.06-2.16(m，1H)，3.57-3.67(m，2H)，3.72-3.80(m，1H)，3.95(dd，J＝11.54，2.15Hz，1H)，3.99-4.01(m，3H)，4.32(dt，J＝6.95，3.37Hz，1H)，6.54-6.62(m，2H)，7.59-7.67(m，1H)，8.19-8.28(m，1H)。
(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
Figure BDA0000377085140000961
根据方法2使用(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，93％收率。LC／MS=353.9(MH+)，Rt=0.81min。
(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
Figure BDA0000377085140000962
根据方法2使用(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，94％收率。LC／MS=353.9(MH+)，Rt=0.81min。
6-(4-(乙氧基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000971
在0℃向6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.20M)(无色)中加入氢化钠(1.2当量)，并将该反应混合液在0℃搅拌2min。加入乙基碘(1.2当量)，并使该反应混合液温至室温。1h后，加入另外的1.0当量的NaH，并搅拌15min。将该反应通过加入饱和的氯化铵淬灭。将水相用浓HCI酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机物合并，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制的混合液原样使用LC/MS＝326.0(MH+)，Rt＝0.94min。
6-(4-(乙氧基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140000972
根据方法2使用6-(4-(乙氧基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(乙氧基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，27％收率。LC/MS＝311.9(MH+)，Rt＝0.82min。
1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇的合成
Figure BDA0000377085140000981
向钢制反应釜中装入苯酚(1.0当量)、K2CO3(1.0当量)、NaH2PO4(1.0当量)和2，2-二甲基环氧乙烷(3.0当量)，然后溶于MeCN/水(6/1，0.61M)的混合液中。将得到的混合液在140℃加热6小时。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc稀释。然后将水层分离，用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗品经柱色谱进一步用100％庚烷至10％EtOAc：庚烷洗脱纯化，得到产物1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇，79％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm1.34(s，6H)，2.07(d，J＝15.26Hz，1H)，3.76(s，2H)，6.39-6.50(m，3H)。
((1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-基)氧基)三乙基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140000982
在0℃向1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(1.0当量)和三乙胺(3.0当量)在DCM中的溶液(0.66M)中滴加TESOTf(2.0当量)。将得到的混合液在室温搅拌1h。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc稀释。将水层分离，然后用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将该油状物经柱色谱进一步用100％庚烷至10％EtOAc：庚烷洗脱纯化，得到(1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)三乙基硅烷，100％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.55-0.63(m，6H)，0.94-0.98(m，9H)，1.28-1.36(m，6H)，3.64-3.72(m，2H)，6.34-6.48(m，3H)。
((1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧 基)-2-甲基丙-2-基)氧基)三乙基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140000991
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(1.1当量)和(1-(3，5-二氟苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)三乙基硅烷(1.0当量)，得到((1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基)氧基)三乙基硅烷，100％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.58(q，J＝7.83Hz，6H)，0.93(t，J＝7.83Hz，9H)，1.22-1.26(m，12H)，1.32(s，6H)，3.69(s，2H)，6.40(d，J＝9.39Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-((三乙基硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶 甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140000992
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.8当量)和(1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-基氧基)三乙基硅烷(1.0当量)在80℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-((三乙基硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，99％收率。LC/MS＝470.0(MH+)，Rt＝1.44min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-((三乙基硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶 甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001001
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-((三乙基硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-((三乙基硅烷基)氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，35％收率。LC/MS＝456.0(MH+)，Rt＝1.35min。
6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001002
在室温向6-(2，6-二氟-4-(2-甲基-2-(三乙基硅烷基氧基)丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在THF中的溶液(1.27M)中加入HCI(7.5当量)和MeOH(30.0当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc和水稀释。然后将水层用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗品进一步经快速柱色谱用100％庚烷至30％EtOAc：庚烷至50％EtOAc：庚烷洗脱纯化，得到6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为黄色固体，49％收率。LC/MS＝355.9(MH+)，Rt＝0.84min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001011
在0℃向6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.2M)中加入NaH(7.0当量)，随后加入MeI(12.0当量)。使得到的溶液温至室温，并搅拌16小时。然后将该反应混合液用EtOAc和水稀释。然后将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，87％收率。将该油状物未经进一步纯化地用于以下的水解反应中。LC/MS＝369.8(MH+)，Rt＝0.95min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001012
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，93％收率。LC/MS＝325.9(MH+)，Rt＝0.85min.1H NMR(400MHz，＜dmso＞)δppm1.36-1.57(m，6H)，2.99-3.08(m，3H)，7.26(d，J＝9.00Hz，2H)，7.98-8.11(m，1H)，8.16-8.28(m，1H)。
6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001021
在0℃向6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.14M)中滴加DAST(1.4当量)。然后历经3h使得到的混合液温至室温。将该反应混合液用水淬灭，并用EtOAc稀释。将水层分离然后用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗品进一步经柱色谱用100％庚烷至10％EtOAc：庚烷洗脱纯化，得到6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，为无色固体，88％收率。LC/MS＝317.9(MH+)，Rt＝0.92min。
6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001022
根据方法2使用6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(二氟甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，92％收率。LC/MS＝303.8(MH+)，Rt＝0.80min。
6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0000377085140001031
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.08M)中加入碳酸钾(10.1当量)和4-甲基苯磺酸氧杂环丁-3-基酯(1.3当量)。将该混合液在110℃在油浴中搅拌8小时，并冷却至室温。将该反应混合液用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱用乙酸乙酯和庚烷(0-50％)洗脱纯化。将纯的级分浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，36％收率。LC/MS＝340.0(MH+)，Rt＝0.82min.1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm4.00(s，3H)，4.77(dd，J＝7.63，5.28Hz，2H)，5.00(t，J＝6.85Hz，2H)，5.22(quin，J＝5.48Hz，1H)，6.38(d，J＝9.00Hz，2H)，7.63(t，J＝8.61Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.61，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001032
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，78％收率。LC/MS＝325.9(MH+)，Rt＝0.72min。
1-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯的合成
向3，5-二氟苯酚(1.0当量)在DMF中的溶液(0.17M)中加入碳酸钾(2.2当量)，随后加入(溴甲基)环丙烷(1.1当量)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入分液漏斗中，并用3∶1(v/v)的EtOAc：庚烷的溶液稀释。将有机相洗用水涤，然后用饱和的NaHCO3洗涤。将剩余的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到1-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯，100％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.35(q，J＝4.83Hz，2H)，0.59-0.71(m，2H)，1.26-1.27(m，1H)，3.76(d，J＝6.65Hz，2H)，6.32-6.48(m，3H)。
2-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001042
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(1.2当量)和1-(环丙基甲氧基)-3，5-二氟苯(1.0当量)，得到2-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，100％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.35(br.s.，2H)，0.66(d，J＝6.26Hz，2H)，1.20-1.28(m，13H)，3.77(dd，J＝6.65，2.35Hz，2H)，6.30-6.48(m，2H)。
6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001051
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.8当量)和2-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)在80℃反应2小时，得到6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，8％收率。LC/MS=337.9(MH+)，Rt=1.04min。
6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(4-(乙氧基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，79％收率。LC/MS=323.9(MH+)，Rt=0.93min。
1，3-二氟-5-异丙氧基苯的合成
Figure BDA0000377085140001053
向3，5-二氟苯酚(1.0当量)在DMF中的溶液(0.26M)中加入碳酸钾(2.2当量)，随后加入2-碘丙烷(1.1当量)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入分液漏斗中，并用3：1(v/v)的EtOAc：庚烷的溶液稀释。将有机相用水洗涤，然后用饱和的NaHCO3洗涤。将剩余的有机相经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到1，3-二氟-5-异丙氧基苯，88％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm1.33(d，J=6.26Hz，6H)，4.48(dt，J=11.93，6.16Hz，1H)，6.31-6.47(m，3H)。
2-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷 的合成
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(1.2当量)和1，3-二氟-5-异丙氧基苯(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，99％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm1.24(s，12H)，1.31-1.33(m，6H)，4.43-4.56(m，1H)，6.31-6.44(m，2H)。
6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001062
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.8当量)和2-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)在70℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，27％收率。LC/MS=325.9(MH+)，Rt=1.04min。
6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001071
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸，35％收率。LC/MS=311.9(MH+)，Rt=0.92min。
((1-(3，5-二氟苯基)乙烯基)氧基)三甲基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001072
向1-(3，5-二氟苯基)乙酮(1.0当量)在DCM中的溶液(0.25M)中加入TEA(2.0当量)，并冷却至0℃。历经5min滴加TMSOTf(1.1当量)。将该溶液在0℃搅拌15min。通过加入饱和的NaHCO3将该溶液淬灭，并将有机物萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到((1-(3，5-二氟苯基)乙烯基)氧基)三甲基硅烷，99％收率。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.28(s，9H)，4.46-4.52(m，1H)，4.90-4.94(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，7.41-7.50(m，1H)。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
(1-(3，5-二氟苯基)环丙氧基)三甲基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001073
在0℃向二乙基锌(3.2当量)在DCM中的溶液(0.16M)中缓慢加入二碘代甲烷(3.2当量)，随后加入(10min后)(1-(3，5-二氟苯基)乙烯基氧基)三甲基硅烷(1.0当量)。将该反应混合液温至室温，并在室温搅拌过夜。通过小心的加入饱和的氯化铵将该反应淬灭。将各层分离。水层含很多盐，难以进行第二次萃取。加入DCM，并经由Celite垫过滤。将滤液转移至分液漏斗，并将各层分离。将有机物合并，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(1-(3，5-二氟苯基)环丙氧基)三甲基硅烷，91％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.83-0.95(m，2H)。1.11-1.24(m，2H)。6.44-6.53(m，1H)。6.59-6.68(m，2H)。该物质将未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙 醇的合成
Figure BDA0000377085140001081
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.4当量)和(1-(3，5-二氟苯基)环丙氧基)三甲基硅烷(1.0当量)，得到1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙醇，100％收率。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001082
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙醇(1.2当量)在90℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，6％收率。LC/MS=323.9(MH+)，Rt=0.79min.1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm1.07-1.20(m，2H)，1.26-1.39(m，2H)，3.98(s，3H)，7.03(d，J=9.39Hz，2H)，7.91(t，J=8.61Hz，1H)，8.29(dd，J=9.00，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸和6-(2，6-二氟-4-丙酰 基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001094
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸和6-(2，6-二氟-4-丙酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸的混合物(2/3比例)，86％收率。LC/MS=309.9(MH+)，Rt=0.66和0.70min。
6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001093
向含在DMF/水(9/l，0.50M)中的6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和K2CO3(1.2当量)的闪烁瓶中加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.6当量)。将该反应混合液在100℃在油浴中搅拌4小时。将该反应混合液冷却至室温，用EtOAc稀释，并用H2O、饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯。LC/MS=333.9(MH+)，Rt=0.93min。将该物质未经进一步纯化地用于下一个步骤中。
6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(二氟甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，35％收率。LC/MS=319.9(MH+)，Rt=0.82min。
(1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)三异丙基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001102
在0℃向含在乙醇中的1-(3，5-二氟苯基)乙酮(0.32M)(1.0当量)的圆底烧瓶中加入NaBH4(1.15当量)。将该均质混合液在0℃搅拌3小时。将该反应混合液用水淬灭，并浓缩至干燥，用EtOAc稀释，并用饱和的NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗品未经进一步纯化地用于下一个步骤中。向含粗制的产物和在DCM中的2，6-二甲基吡啶(2.0当量)(0.32M)的圆底烧瓶中加入TIPSOTf(1.15当量)。将该均质混合液在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌3小时。将该反应用饱和的NH4Cl淬灭，并用DCM萃取。将该粗品经硅胶柱色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到(1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)三异丙基硅烷，66％收率。
(1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙 氧基)三异丙基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001111
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.2当量)、丁基锂(1.2当量)和(1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)三异丙基硅烷(1.0当量)，得到(1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙氧基)三异丙基硅烷，89％收率。1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm0.46-0.60(m，6H)，0.84-0.94(m，10H)，0.95-1.03(m，5H)，1.18-1.24(m，3H)，1.34-1.37(m，12H)，4.78(d，J=6.65Hz，1H)，6.76-6.88(m，2H)。
((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((R)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰氨 基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯和((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二 氟-4-((S)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001112
根据方法1使用(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙氧基)三异丙基硅烷(2.5当量)在100℃在微波下反应30min，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(1-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS=741.5(MH+)，Rt=1.37min。将粗制的产物再溶于THF(0.07M)中，并加入TBAF(2.0当量)。在室温2小时后，将该混合液浓缩，并在EtOAc中稀释，并用H2O洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经ISCO用0-100％在庚烷中的EtOAc洗脱纯化。经SFC完成纯化(CO2/IPA+0.1％DEA=80/20，15mL/min，AD柱)，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((R)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(95％收率，99％ee)和((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((S)-1-羟基乙基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(95％收率，99％ee)。LC/MS=585.1(MH+)，Rt=0.87min。
(E)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001121
在N2下在0℃向1.0M在THF中的LHMDS(1.3当量)稀释于THF中的(0.20M)中的溶液中缓慢加入甲氧基甲基三苯基氯化鏻(3.1当量)。将该溶液在0℃搅拌10min，然后通过注射器加入溶于THF中的6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)的溶液(0.20M)。将该混合液在0℃搅拌达20h，期间其温至室温。然后将该反应混合液在65℃加热3h。将该混合液用EtOAc稀释，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的黄色残余物经ISCO SiO2色谱用0-100％在庚烷中的EtOAc洗脱纯化，得到(E)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，55％收率。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001131
将(E)-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)溶于MeOH中(0.20M)，并用真空至氩气脱气。加入Pd／C(0.05当量)，并从真空至H2将该混合液净化。将该混合液置于H2气球下达3小时。将该混合液经由CeIite塞过滤，用EtOAc洗脱，并浓缩。将残余物经ISCO使用12g Redisep柱纯化，用0-100％在庚烷中的EtOAC洗脱，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，36％收率。LC／MS(m／z)：326.0(MH+)，Rt=0.90min。
6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001132
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，60％收率。LC／MS=312.0(MH+)，Rt=0.77min。
叔丁基(3，5-二氟苯乙氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001141
向2-(3，5-二氟苯基)乙醇(1.0当量)在DMF中的溶液(0.8M)中加入咪唑(2.2当量)，随后加入TBDMSCl(1.1当量)。将该反应混合液在室温搅拌3天。将该澄清的溶液用EtOAc稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到叔丁基(3，5-二氟苯乙氧基)二甲基硅烷，88％收率。1HNMR(400MHz，<cdcl3>)δ6.75(dd，J=2.35，8.61Hz，2H)，6.65(tt，J=2.35，9.00Hz，1H)，3.81(t，J=6.65Hz，2H)，2.79(t，J=6.65Hz，2H)，0.87(s，9H)，-0.03--0.01(m，6H)。
叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙 氧基)二甲基硅烷的合成
Figure BDA0000377085140001142
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.05当量)、丁基锂(1.05当量)和叔丁基(3，5-二氟苯乙氧基)二甲基硅烷(1.0当量)，得到叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙氧基)二甲基硅烷，34％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm0.00(s，6H)，0.91(s，9H)，1.40(s，12H)，2.80(td，J＝6.46，3.52Hz，2H)，3.82(td，J＝6.46，3.13Hz，2H)，6.71-6.81(m，2H)。
6-(4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001151
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯乙氧基)二甲基硅烷(2.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=426.1(MH+)，Rt=1.25min。
6-(4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲 酸的合成
Figure BDA0000377085140001152
根据方法2使用6-(4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，42％收率。LC／MS=412.0(MH+)，Rt=1.17min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δ8.33(dd，J=3.91，8.61Hz，1H)，7.76(t，J=8.41Hz，1H)，6.96(d，J=8.61Hz，2H)，3.88(t，J=6.46Hz，2H)，2.89(t，J=6.26Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.03(s，6H)。
3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁烷的合成
Figure BDA0000377085140001161
将3，5-二氟苯基硼酸(2.0当量)、(1R，2R)-2-氨基环己醇(0.06当量)、NaHMDS(2.0当量)和碘化镍(II)(0.06当量)溶于2-丙醇中(0.35M)。将该混合液用N2脱气，在室温搅拌10min，然后加入3-碘氧杂环丁烷(1.0当量)在2-丙醇中的溶液(0.70M)。将该混合液封闭，并在80℃在微波下加热20min。将该混合液经由Celite过滤，用EtOH洗脱，并浓缩。将粗制的残余物经ISCO SiO2色谱用0-100％在庚烷中的EtOAC洗脱纯化，得到3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁烷，63％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δ6.88-6.96(m，2H)，6.72(tt，J=2.20，8.95Hz，1H)，5.08(dd，J=6.26，8.22Hz，2H)，4.71(t，J=6.26Hz，2H)，4.14-4.24(m，1H)。
2-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001162
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3当量)、丁基锂(1.1当量)和3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁烷(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-4，4，5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷，8％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm6.90(d，J=8.22Hz，2H)，5.07(dd，J=6.06，8.41Hz，2H)，4.70(t，J=6.26Hz，2H)，4.13-4.23(m，1H)，1.39(s，12H)。
6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001171
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.2当量)和2-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)在80℃在微波下反应15min，得到6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，47％收率。LC／MS=324.0(MH+)，Rt=0.75min。
6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001172
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，71％收率。LC／MS=309.9(MH+)，Rt=0.69min。
(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
在0℃向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、(S)-四氢呋喃-3-醇(3.0当量)和三苯基膦(3.0当量)在THF中的溶液(0.20M)中加入DIAD(3.0当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该混合液浓缩，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用饱和的NaHCO3洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到(R)-6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，96％收率。LC／MS=353.9(MH+)，Rt=0.88min。
(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001182
根据方法2使用(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到(R)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，52％收率。LC／MS=340.0(MH+)，Rt=0.76min。
(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
Figure BDA0000377085140001191
在0℃向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、(R)-四氢呋喃-3-醇(3.0当量)和三苯基膦(3.0当量)在THF中的溶液(0.20M)中加入DIAD(3.0当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液未经处理地用于下一个步骤中。LC／MS=353.9(MH+)，Rt=0.88min。
(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001192
向在THF中的来自之前步骤的反应混合液(1.0当量)(0.10M)中加入LiOH(4.0当量)。在室温搅拌2小时后，将该反应混合液浓缩，并在EtOAc和水之间分配。将该水溶液用1N HCl中和，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到(S)-6-(2，6-二氟-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，52％收率。LC／MS=339.9(MH+)，Rt=0.76min。
6,8-二氟-4-甲基色满-4-醇的合成
Figure BDA0000377085140001201
向在Ar下在60℃合甲基溴化镁(2.0当量，1.4M在甲苯／THF中)的烘干的烧瓶中加入6,8-二氟色满-4-酮(1.0当量)在THF中的溶液(0.18M)。除去外部加热源。将该反应混合液搅拌至室温达2小时，倾入冷的饱和的NH4Cl中，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将该粗品经ISCO用15％至30％在庚烷中的EtOAC洗脱纯化，得到6,8-二氟-4-甲基色满-4-醇，84％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δ1.62(s，3H)，2.11(t，J=5.48Hz，2H)，4.26-4.39(m，2H)，6.78(ddd，J=10.66，8.12，2.74Hz，1H)，6.99(dt，J=9.10，2.49Hz，1H)。
6，8-二氟-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满 -4-醇的合成
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.5当量)和6,8-二氟-4-甲基色满-4-醇(1.0当量)，得到6,8-二氟-4-甲基-7-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-4-醇，100％收率。
6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001211
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和6，8-二氟-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)色满-4-醇(1.1当量)在80℃反应2小时，得到6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS＝353.9(MH+)，Rt＝0.77min。
6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001212
根据方法2使用6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸，61％收率。LC／MS＝339.9(MH+)，Rt＝0.67min。
((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰氨 基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001213
根据方法5使用((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶甲酸(1.0当量)，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯，100％收率。LC／MS＝627.1(MH+)，Rt＝0.89，0.91min。
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-((S)-6，8-二氟-4-羟 基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰胺和N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己 基)吡啶-3-基)-6-((R)-6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰胺的合 成
向HCl(24.0当量)在二
Figure BDA0000377085140001222
烷中的溶液(0.65M)中加入(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)。在室温搅拌30min后，将该反应混合液浓缩，并将该粗品经反相制备型HPLC纯化。将合并的级分浓缩，并在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经手性HPLC完成纯化(EtOH／庚烷)＝20／80，20mL／min，AD柱)，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-((S)-6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰胺(10％收率)和N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-((R)-6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰胺(10％收率)。LC／MS＝527.1(MH+)，Rt＝0.64min。
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(6，8-二氟-4-甲基 -2H-色烯-7-基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140001231
向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-((R)-6，8-二氟-4-羟基-4-甲基色满-7-基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.06M)中加入TFA(5当量)。在室温搅拌1小时后，将该混合液浓缩，经反相HPLC纯化，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(6，8-二氟-4-甲基-2H-色烯-7-基)-5-氟吡啶酰胺，14％收率。LC／MS＝509.1(MH+)，Rt＝0.75min。
1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲 基丙-2-醇的合成
Figure BDA0000377085140001232
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.5当量)和1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(1.0当量)，得到1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基丙-2-醇，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.24-1.25(m，12H)，1.38(s，6H)，2.74(d，J＝2.74Hz，2H)，6.74(d，J＝8.22Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001241
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和1-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基丙-2-醇(1.0当量)在80℃反应3小时，得到6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS＝339.9(MH+)，Rt＝0.82min。
6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，63％收率。LC／MS＝325.9(MH+)，Rt＝0.71min。
1，3-二氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯的合成
Figure BDA0000377085140001243
在0℃向2-(3，5-二氟苯基)丙-2-醇(1.0当量)在DMF中的溶液(0.23M)中加入NaH(1.1当量)。1小时后，加入MeI(1.1当量)。除去冰浴，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应用水淬灭，并在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将该粗品经ISCO色谱纯化(用6％在庚烷中的醚洗脱)，得到1，3-二氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯，82％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.47-1.52(m，6H)，3.10(s，3H)，6.65-6.73(m，1H)，6.92(dd，J＝9.00，2.35Hz，2H)。
2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷的合成
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.5当量)和1，3-二氟-5-(2-甲氧基丙-2-基)苯(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.36-1.40(m，12H)，1.48(s，6H)，3.07(s，3H)，6.89(d，J＝9.00Hz，2H)。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
Figure BDA0000377085140001252
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS＝355.1(MH+)，Rt＝0.92min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001261
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，45％收率。LC／MS＝341.0(MH+)，Rt＝0.87min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001262
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)在100℃在微波下反应20min，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，36％收率。LC／MS＝357.2(MH+)，Rt＝0.82min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm3.46(s，3H)，3.76(dd，J＝5.28，3.72Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.12(dd，J＝5.48，3.91Hz，2H)，6.01(br.s.，2H)，6.49-6.63(m，2H)，6.82(d，J＝9.78Hz，1H)。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001271
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，98％收率。LC／MS＝343.0(MH+)，Rt＝0.82min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001272
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-醇(2.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，87％收率。LC／MS＝340.9(MH+)，Rt＝0.77min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001273
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，98％收率。LC／MS＝326.8(MH+)，Rt＝0.68min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm2.10(s，6H)，6.92(d，J＝9.78Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)。
3-(3，5-二氟苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷的合成
Figure BDA0000377085140001281
将3-(3，5-二氟苯基)氧杂环丁-3-醇(1.0当量)在DMF中的溶液(0.23M)在冰水浴中冷却。加入NaH(60％在矿物油中的分散物)(1.1当量)。将该混合液搅拌1小时。以滴加的方式加入碘代甲烷(1.1当量)。除去冰浴，并将该混合液在环境温度搅拌2小时。将该反应混合液通过加入水淬灭。将该混合液用醚萃取。将合并的萃取物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶快速色谱纯化(2∶1戊烷∶醚)，得到3-(3，5-二氟苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷，83％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.18(s，3H)，4.70(d，J＝7.04Hz，2H)，4.92(d，J＝7.43Hz，2H)，6.80(tt，J＝8.66，2.30Hz，1H)，6.99-7.08(m，2H)。
2-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001282
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3当量)、丁基锂(1.3当量)和3-(3，5-二氟苯基)-3-甲氧基氧杂环丁烷(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.22-1.26(m，12H)，3.16(s，3H)，4.67-4.73(m，2H)，4.89-4.94(m，2H)，7.00(d，J＝8.22Hz，2H)。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲 酯的合成
Figure BDA0000377085140001291
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)在90℃反应1小时，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC/MS＝368.9(MH+)，Rt＝0.79min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的 合成
Figure BDA0000377085140001292
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基氧杂环丁-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，97％收率。LC/MS＝354.9(MH+)，Rt＝0.74min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001301
根据方法1使用3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6当量)在70℃反应1小时，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，44％收率。LC/MS＝340.9(MH+)，Rt＝0.98min。
3-氨基-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001302
根据方法2使用3-氨基-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到3-氨基-6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸，84％收率。LC/MS＝327.0(MH+)，Rt＝0.94min。
6-(2，6-二氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯 的合成
Figure BDA0000377085140001311
在0℃向三苯基膦(1.5当量)、6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(1.2当量)在THF中的溶液(0.14M)中滴加DIAD(1.5当量)。使该反应混合液温至室温，并搅拌6小时。将该反应混合液在真空下浓缩，经ISCO纯化(乙酸乙酯和庚烷0-100％)，得到6-(2，6-二氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，96％收率。LC/MS＝395.0(MH+)，Rt＝0.80min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)
Figure BDA0000377085140001313
1.97-2.14(m，2H)，2.31-2.50(m，2H)，3.57(t，J＝7.04Hz，2H)，3.71(t，J＝5.09Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.08-4.20(m，3H)，6.56(d，J＝9.00Hz，2H)，7.63(t，J＝8.41Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.61，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
Figure BDA0000377085140001312
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，70％收率。LC/MS＝381.0(MH+)，Rt＝0.70min。
((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001321
根据方法1使用((1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)硼酸(5.0当量)在100℃在微波下反应30min，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯，100％收率。LC/MS＝569.2(MH+)，Rt＝0.89min。
((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶 -4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001322
在0℃向((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在MeOH中的溶液(0.04M)中加入NaBH4(2.0当量)。在0℃5min后，通过加入H2O将该反应淬灭，并将挥发物在真空下除去。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物经ISCOSiO2色谱纯化(0-100％EtOAc/正庚烷)，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-3-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯，47％收率。LC/MS＝571.1(MH+)，Rt＝0.82min。
6-(4-(溴甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001331
将溴(1.0当量)在DCM中的溶液(0.20M)加入三苯基膦(1.0当量)中。该混合液变为均质的和无色的，并将其再搅拌30min。将该非均质混合液加入6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)中。将该淡黄色溶液在50℃搅拌3小时。将该反应混合液浓缩，经硅胶快速色谱纯化，得到6-(4-(溴甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，71％收率。LC/MS＝362.1(MH+)，Rt＝0.92min。
6-(4-(氰基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001332
将氰化钠(1.4当量)在水中的溶液(0.65M)在50℃搅拌。历经15min以滴加的方式加入6-(4-(溴甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在ACN中的溶液(0.07M)。将该无色溶液在50℃搅拌2小时。将该冷却的反应混合液浓缩。加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到6-(4-(氰基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，89％收率。LC/MS＝307.1(MH+)，Rt＝0.77min。
6-(4-(2-氰基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
将氢化钠(2.2当量)加入6-(4-(氰基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMSO中的溶液(0.26M)中。将该红色的混合液在环境温度搅拌15min。以滴加的方式加入碘代甲烷(2.1当量)。将该反应混合液在环境温度搅拌20min。将该反应混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯梯度)，得到6-(4-(2-氰基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，35％收率。LC/MS＝335.1(MH+)，Rt＝0.90min。
6-(4-(2-氰基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001342
根据方法2使用6-(4-(2-氰基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-氰基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率。LC/MS＝321.2(MH+)，Rt＝0.79min。
6-(4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
Figure BDA0000377085140001351
将氢化钠(2.2当量)加入6-(4-(氰基甲基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMSO中的溶液(0.51M)中。将该红色的混合液在环境温度搅拌15min。以滴加的方式加入双(2-溴乙基)醚(1.1当量)。在室温搅拌30min后，将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶快速色谱纯化(庚烷:乙酸乙酯梯度)，得到6-(4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，15％收率。LC/MS＝377.2(MH+)，Rt＝0.85min。
6-(4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001352
根据方法2使用6-(4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，96％收率。LC/MS＝363.2(MH+)，Rt＝0.74min。
4-(3，5-二氟苯基)吗啉的合成
Figure BDA0000377085140001353
通过通入N2将叔戊醇脱气15min。加入1-溴-3，5-二氟苯(1.0当量)、Pd2(dba)3(0.03当量)、X-Phos(0.14当量)、碳酸钾(1.0当量)和吗啉(0.92当量)，并将该混合液在N2下加热至100℃达18小时。将该溶液用水和醚稀释。将水相用醚萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到红色的非均质混合液。将粗制的油状物经ISCO SiO2色谱纯化，用0-30％在戊烷中的醚洗脱，然后用0-100％在戊烷中的DCM洗脱，得到4-(3，5-二氟苯基)吗啉，30％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm3.14(d，J＝9.78Hz，3H)，3.83(d，J＝5.09Hz，4H)，6.28(tt，J＝8.90，2.05Hz，1H)，6.32-6.40(m，2H)。
4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉 的合成
Figure BDA0000377085140001361
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.1当量)、丁基锂(1.0当量)和4-(3，5-二氟苯基)吗啉(1.0当量)，得到4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.26-6.34(m，2H)，3.80-3.84(m，4H)，3.18-3.23(m，4H)，1.36(s，12H)。
6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001371
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(1.5当量)在100℃在微波下反应30min，得到6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，75％收率。LC／MS=353.3(MH+)，Rt=0.86min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δ8.21(dd，J=3.91，8.61Hz，1H)，7.61(t，J=8.41Hz，1H)，6.43—6.52(m，2H)，4.00(s，3H)，3.83—3.89(m，4H)，3.19—3.25(m，4H)。
6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001372
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)-5-氟吡啶甲酸，68％收率。LC／MS=339.1(MH+)，Rt=0.75min.1H NMR(400MHz，<dmso>)δ13.40(br.s.，1H)，8.17(dd，J=3.91，8.61Hz，1H)，8.00(t，J=8.80Hz，1H)，6.78—6.87(m，2H)，3.70—3.76(m，4H)，3.26—3.30(m，4H)。
1，3-二氟-5-(异丙氧基甲基)苯的合成
Figure BDA0000377085140001381
将2-丙醇(1.0当量)溶于DMF(0.20M)中。加入60％在矿物油中的氢化钠(1.1当量)。将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。以滴加的方式加入3,5-?氟苄基溴(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭。将该混合液用醚萃取。将合并的萃取物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶快速色谱纯化(4：1戊烷：醚)，得到1,3-?氟-5-(异丙氧基甲基)苯，54％收率。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.22(d，J=5.87Hz，6H)，3.68(spt，J=6.13Hz，1H)，4.48(s，2H)，6.69(tt，J=9.00，2.35Hz，1H)，6.83—6.92(m，2H)。
2-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001382
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)、丁基锂(1.5当量)和1,3-二氟-5-(异丙氧基甲基)苯(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，95％收率。
6-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001391
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)在90℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，61％收率。LC／MS=340.2(MH+)，Rt=0.99min。
6-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001392
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(异丙氧基甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，96％收率。LC／MS=326.2(MH+)，Rt=0.87min。
4-((3,5-二氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃的合成
Figure BDA0000377085140001393
将四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)溶于DMF(0.20M)中。加入60％在矿物油中的氢化钠(1.1当量)。将该反应混合液在环境温度搅拌1小时。以滴加的方式加入3,5-二氟苄基溴(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭。将该混合液用醚萃取。将合并的萃取物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶快速色谱纯化(5：2戊烷：醚)，得到4-((3，5-二氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃，49％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.61—1.72(m，2H)，1.89—1.98(m，2H)，3.46(ddd，J=11.64，9.49，2.74Hz，2H)，3.59(tt，J=8.66，4.26Hz，1H)，3.97(dt，J=11.74，4.50Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.71(tt，J=8.95，2.20Hz，1H)，6.83—6.92(m，2H)。
2-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基 -1，3，2二氧杂硼杂环戊烷的合成
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.6当量)、丁基锂(1.6当量)和4-((3,5-二氟苄基)氧基)四氢-2H-吡喃(1.0当量)，得到2-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，97％收率。
6-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲 酯的合成
Figure BDA0000377085140001402
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)在90℃反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，98％收率。LC／MS=382.2(MH+)，Rt=0.88min。
6-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的 合成
Figure BDA0000377085140001411
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，97％收率。LC／MS=368.1(MH+)，Rt=0.77min。
6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯 的合成
Figure BDA0000377085140001412
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.17M)中加入NaH(60％在矿物油中分散物)(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌30min。以滴加的方式加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(1.1当量)。将该混合液在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液通过加入水淬灭。将该混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水相继洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=369.2(MH+)，Rt=0.74min。
6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
Figure BDA0000377085140001421
根据方法2使用6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酸，98％收率。LC／MS=355.2(MH+)，Rt=0.65min。
6-(2，6-二氟-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合 成
Figure BDA0000377085140001422
向6-(2，6-二氟4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在MeOH(0.10M)中的溶液中加入4-氨基丁酸甲酯(1.2当量)，随后加入TEA(1.4当量)。将该均质的溶液在室温搅拌30min，然后加入硼氢化钠(1.0当量)。将该反应混合液加热至45℃达2天。冷却至室温后，将该混合液用水稀释，在真空下浓缩挥发物，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到6-(2，6-二氟4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。将粗制的物质未经进一步纯化地用于下一个步骤中。LC／MS=365.2(MH+)，Rt=0.75min。
6-(2，6二氟-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001431
根据方法2使用6-(2，6二氟-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，75％收率。LC／MS=351.1(MH+)，Rt=0.65min。
1-(3,5-二氟苯基)环戊醇的合成
Figure BDA0000377085140001432
在氮气下在0℃向Mg(6.7当量)在THF中的溶液(0.14M)中滴加1,4-二溴丁烷(3.5当量)。使该反应混合液温至室温。在室温搅拌1小时后，将该反应混合液冷却至0℃，并滴加在THF中的3,5-二氟苯甲酸甲酯(1.0当量)(0.14M)。该混浊的溶液变得澄清，并使其温至室温。1小时后，通过加入NH4Cl(饱和的)将该反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经ISCO SiO2色谱纯化(乙酸乙酯和庚烷0-20％乙酸乙酯)。将纯的级分浓缩，得到1-(3，5-二氟苯基)环戊醇，100％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.77—2.11(m，8H)，6.67(tt，J=8.80，2.35Hz，1H)，6.92—7.08(m，2H)。
1-(3.5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊 醇的合成
Figure BDA0000377085140001441
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.4当量)和1-(3，5-二氟苯基)环戊醇(1.0当量)，得到1-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊醇，100％收率。1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.24(s，12H)，1.80—2.04(m，8H)，6.97(d，J=9.00Hz，2H)。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环戊基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001442
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和1-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环戊醇(1.3当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环戊基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，97％收率。LC／MS=352.2(MH+)，Rt=0.88min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm1.80—2.12(m，8H)，4.00(s，3H)，7.16(d，J=9.39Hz，2H)，7.65(t，J=8.41Hz，1H)，8.26(dd，J=8.61，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环戊基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001451
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环戊基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(1-羟基环戊基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，83％收率。LC／MS=338.2(MH+)，Rt=0.78min。
1-(2-乙氧基丙-2-基)-3，5-二氟苯的合成
在0℃向2-(3，5-二氟苯基)丙-2-醇(1.0当量)在DMF中的溶液(0.23M)中加入NaH(1.1当量)。在0℃搅拌1小时后。将乙基碘(1.1当量)加入该反应混合物中。除去冰浴，并将该反应混合液在室温搅拌3小时，用水淬灭，在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，并浓缩。将该粗品经ISCO SiO2色谱纯化(用6％在庚烷中的醚洗脱)，得到1-(2-乙氧基丙-2-基)-3，5-二氟苯，47％收率。1H NMR(400MHz，<cdc13>)δppm1.18(t，J=7.04Hz，3H)，1.50(s，6H)，3.23(q，J=7.04Hz，2H)，6.68(t，J=2.35Hz，1H)，6.93(dd，J=9.00，2.35Hz，2H)。
2-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001461
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)、丁基锂(2.5当量)和1-(2-乙氧基丙-2-基)-3，5-二氟苯(1.0当量)，得到2-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.15(t，J=6.85Hz，3H)，1.38(s，12H)，1.48(s，6H)，3.20(d，J=7.04Hz，2H)，6.90(d，J=9.00Hz，2H)。
6-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001462
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.1当量)和2-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／Ms=354.1(MH+)，Rt=1.02min。
6-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001471
根据方法2使用6-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-乙氧基丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，75％收率。LC／MS=340.1(MH+)，Rt=0.89min。
4-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001472
唑的合成
Figure BDA0000377085140001473
将4-溴-3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001474
唑(1.0当量)、3，5-二氟苯基硼酸(1.3当量)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.1当量)在微波小瓶中合并，并加入1，4-二
Figure BDA0000377085140001475
烷(0.3M)，随后加入2M碳酸钠(2.0当量)。将该混合液用N2净化，封闭，并在120℃在微波下加热40min。将该混合液在EtOAc和盐水之间分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到黑色固体。将该粗制的黑色物质经ISCO SiO2色谱用0-100％在庚烷中的DCM洗脱纯化，得到4-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001476
唑，60％收率。LC／MS(m／z)：210.1(MH+)，Rt=0.88min.1H NMR(400MHz，<cdc13>)δ6.73-6.87(m，3H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)。
4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3，5- 二甲基异
Figure BDA0000377085140001477
唑的合成
Figure BDA0000377085140001481
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.0当量)、丁基锂(1.05当量)和4-(3，5-二氟苯基)-3，5-二甲基异唑(1.0当量)，得到4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3，5-二甲基异唑，97％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.38-1.42(s，12H)，2.28(s，3H)，2.43(s，3H)，6.76(d，J=8.22Hz，2H)。
6-(4-(3，5-二甲基异 唑-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001485
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和4-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001486
唑(2.5当量)在80℃在微波下反应15min，得到6-(4-(3，5-二甲基异唑-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，89％收率。LC／MS=363.1(MH+)，Rt=0.90min。
6-(4-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001487
唑-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001491
根据方法2使用6-(4-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001492
唑-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(3，5-二甲基异
Figure BDA0000377085140001493
唑-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，63％收率。LC／MS=349.2(MH+)，Rt=0.80min。
2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001494
向溶于DCM中的2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸(1.0当量)的溶液(0.20M)中加入草酰氯(1.8当量)，随后加入5滴DMF。将该混合液在室温搅拌30min，然后将溶剂在真空下除去。将残余物溶于THF(0.20M)中，并在冰浴冷却至0℃。历经10min滴加叔丁醇钾(1.2当量，1M在THF中的溶液)。将该反应混合液搅拌18小时。将该反应混合液用醚稀释，并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯，97％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.39(s，9H)，1.50(s，6H)，6.67(s，1H)，6.86(dd，J=9.00，1.96Hz，2H)。
2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲 基丙酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140001501
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(1.1当量)和2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1.0当量)，得到2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯，100％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.27(s，9H)，1.36(s，12H)，1.48(s，6H)，6.83(d，J=9.39Hz，2H)。
6-(4-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001502
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯(2.0当量)在80℃在微波下反应15min，得到6-(4-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，73％收率。LC／MS=410.1(MH+)，Rt=1.11min。
6-(4-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 的合成
根据方法2使用6-(4-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，82％收率。LC／MS=396.1(MH+)，Rt=1.00min。
6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001512
向三苯基膦(2.0当量)、6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和3-甲氧基丙-1-醇(1.2当量)在THF中的溶液(0.14M)中滴加DIAD(2.0当量)。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液浓缩至干燥，并经硅胶柱色谱纯化(ISCO，乙酸乙酯和庚烷0-50％乙酸乙酯)。将纯的级分浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=356.1(MH+)，Rt=0.93min。
6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001521
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(3-甲氧基丙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，64％收率。LC／MS=342.1(MH+)，Rt=0.83min。
2-(5，7-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷的合成
Figure BDA0000377085140001522
根据方法3使用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.3当量)、丁基锂(1.3当量)和5，7-二氟-2，3-二氢苯并呋喃(1.0当量)，得到2-(5，7-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷，30％收率。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.37(s，12H)，3.24(td，J=8.71，4.11Hz，2H)，4.51-4.78(m，2H)6.70(d，J=7.43Hz，1H)。
6-(5，7-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001523
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2-(5，7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)在油浴中在90℃反应90min，得到6-(5，7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，90％收率。LC／MS=310.1(MH+)，Rt=0.86min。
6-(5,7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001531
根据方法2使用6-(5，7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(5，7-二氟-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-氟吡啶甲酸，90％收率。LC／MS=296.1(MH+)，Rt=0.73min。
6-(2,6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的 合成
Figure BDA0000377085140001532
将6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(2.0当量)和K2CO3(4.0当量)在DMF中的混合液(0.20M)在100℃在微波下加热20min。将该反应混合液冷却至室温，并在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=382.0(MH+)，Rt=0.97min。
6-(2,6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001541
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，81％收率。LC／MS=368.0(MH+)，Rt=0.85min。
4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈的合成
向三苯基膦(1.0当量)在DCM中的溶液(0.20M)中加入溴(1.0当量)。该混合液变得几乎无色，并再搅拌40min。向得到的非均质混合液中加入4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.0当量)。将该淡黄色溶液在环境温度搅拌2天，并在50℃加热3天。将该反应混合液用DCM稀释，并用水洗涤。将水相用另外的DCM萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈，35％收率。
6-(4-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001551
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.50M)中加入碳酸钾(5.0当量)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(1.5当量)。将该混合液在70℃搅拌7天。将该冷却的反应混合液用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液用水洗涤。将水相用另外的乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物经快速色谱纯化，得到6-(4-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，9％收率。LC／MS=406.9(MH+)，Rt=0.89min。
6-(4-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 的合成
Figure BDA0000377085140001552
根据方法2使用6-(4-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，75％收率。LC／MS=393.0(MH+)，Rt=0.80min。
6-(2,6-二氟-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001561
根据方法1使用6-溴吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和叔丁基(3，5-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷(1.5当量)在75℃在油浴中反应1小时，得到6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲酯，23％收率。LC／MS=266.1(MH+)，Rt=0.66min。
6-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001562
将四氢-2H-吡喃-4-醇(1.9当量)、6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和Ph3P(3.0当量)在THF中的溶液(0.15M)冷却至0℃，此时通过移液管加入DIAD(3.0当量)。将该溶液盖上，并搅拌10分钟后，除去冰浴，并将该溶液搅拌过夜。将挥发物在真空下除去，并将残余物经ISCOSiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯，74％收率。LC／MS=350.1(MH+)，Rt=0.85min。
6-(2,6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡啶甲酸，83％收率。LC／MS=336.1(MH+)，Rt=0.72min。
6-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001572
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和K2CO3(5.0当量)在DMF中的非均质溶液(0.75M)中加入1-溴-2-甲氧基乙烷(3.0当量)。将该溶液盖上，并在室温搅拌过夜。将该溶液在EtOAc和水之间分配。将有机层用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯，94％收率。LC／MS=324.1(MH+)，Rt=0.79min。
6-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡啶甲酸，75％收率。LC／MS=310.1(MH+)，Rt=0.65min。
Figure BDA0000377085140001582
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和K2CO3(5.0当量)在DMF中的非均质溶液(0.75M)中加入2-碘丙烷(3.0当量)。将该溶液盖上，并在室温搅拌过夜。将该溶液在EtOAc和水之间分配。将有机层用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)吡啶甲酸甲酯，86％收率。LC／MS=308.1(MH+)，Rt=0.93min。
6-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001583
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-异丙氧基苯基)吡啶甲酸，96％收率。LC／MS=294.1(MH+)，Rt=0.82min。
6-(2,6-二氟-4-吗啉代苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001591
将6-溴吡啶甲酸甲酯(1.0当量)、4-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(1.3当量)和PdC12(ddpf)(0.15当量)在3：1DME／2M Na2CO3中的溶液(0.17M)在微波下在120℃加热20分钟。将该溶液用EtOAc稀释，用NaCl(饱和的)洗涤。将水相用EtOAc再萃取，并将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％EtOAc／正庚烷)，得到6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)吡啶甲酸甲酯，40％收率。LC／MS=335.3(MH+)，Rt=0.77min。
6-(2,6-二氟-4-吗啉代苯基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001592
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)吡啶甲酸，49％收率。LC／MS=321.1(MH+)，Rt=0.62min。
6-(2,6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001601
根据方法1使用6-溴吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和4-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.0当量)在80℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯，44％收率。LC／MS=350.3(MH+)，Rt=0.69min。
6-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001602
向6-(2，6-二氟-4-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.57M)中加入TFA(35.0当量)。将该反应混合液在微波下在110℃加热90min。将该反应混合液浓缩至干燥，经ISCO SiO2色谱纯化(0-100％乙酸乙酯)，得到6-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯基)吡啶甲酸甲酯，74％收率。LC／MS=332.1(MH+)，Rt=0.87min。
6-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001611
向6-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在3/1的甲醇/EtOAc中的脱气的溶液(0.10M)中加入Pd/C(0.2当量)，并将该反应混合液在氢气球下搅拌8小时。将该反应混合液经由Celite垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯。LC/MS＝334.0(MH+)，Rt＝0.85min。
6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001612
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶甲酸，26％收率。LC/MS＝320.0(MH+)，Rt＝0.74min。
6-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001621
将2-乙氧基乙醇(1.2当量)、DIAD(3.0当量)和Ph3P(3.0当量)在THF中的溶液(0.20M)在室温搅拌10min，然后加入6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)。将该溶液搅拌过夜。将挥发物在真空下除去，并将残余物经ISCO SiO2色谱纯化(120gram柱，0-100％EtOAc/正庚烷)，得到6-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC/MS＝356.2(M+H)，Rt＝0.92min。
6-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001622
根据方法2使用6-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，90％收率。LC/MS＝342.1(M+H)，Rt＝0.82min。
2’，6，6’-三氟-4，-(三氟甲磺酰基氧基)联苯-3-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001623
在0℃向2’，6，6’-三氟-4’-羟基联苯-3-甲酸甲酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.35M)中加入吡啶(1.5当量)，并将其搅拌5分钟，随后加入三氟甲磺酸酐(1.1当量)。是该反应搅拌温至室温。将该反应用NaHCO3(饱和的)淬灭，在DCM中萃取，并将有机物用水和盐水洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到2’，6，6’-三氟-4’-(三氟甲磺酰基氧基)联苯-3-甲酸甲酯，81％收率。
6-(4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001631
向6-(2，6-二氟-4-(三氟甲磺酰基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和3，6-二氢-2H-噻喃-4-基硼酸(1.5当量)在DME/2M Na2CO3(3/1，0.10M)中的脱气的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.10当量)。将该反应混合液在油浴中加热至90℃达15min。将该反应混合液用水和EtOAc分配；将有机物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗品经ISCO纯化。将纯的级分合并，并浓缩，得到6-(4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，60％收率。LC/MS＝366.1(M+H)，Rt＝1.00min。
6-(4-(1，1-二氧化-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001641
在室温向6-(4-(3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.10M)中一次性加入臭氧(6.0当量)。将得到的混合液在室温搅拌过夜，然后在40℃回流4小时。加入10.0当量的臭氧，并将该反应混合液在40℃搅拌整个周末。然后将该反应混合液用DCM稀释，并用水洗涤，然后将水层分离，并用DCM萃取。然后将合并的有机相经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到6-(4-(1，1-二氧化-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC/MS＝398.0(M+H)，Rt＝0.76min。
6-(4-(1，1-二氧化-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸 的合成
Figure BDA0000377085140001642
根据方法2使用6-(4-(1，1-二氧化-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(4-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，74％收率。LC/MS＝384.0(M+H)，Rt＝0.64min。
6-(4-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合 成
Figure BDA0000377085140001651
向6-(4-(1，1-二氧化-3，6-二氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸(1.0当量)在EtOH中的脱气的溶液(0.10M)中加入Pd/C(0.1当量)。将该混合液在室温在H2下搅拌16小时。加入Pd/C(0.1当量)，并将该反应混合液再搅拌16小时。将该反应混合液溶解，并经由注射器式滤器过滤。将合并的有机物浓缩，得到6-(4-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，100％收率。LC/MS＝386.0(M+H)，Rt＝0.64min。
6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001652
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和2，6-二氟-3-甲酰基苯基硼酸(1.5当量)在80℃在油浴中反应1小时，得到6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，35％收率。LC/MS＝295.9(M+H)，Rt＝0.75min。
6-(2，6-二氟-3-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001661
在0℃在氮气气氛下向6-(2，6-二氟-3-甲酰基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)和甲基三苯基溴化鳞(1.5当量)在THF中的溶液(0.11M)中加入氢化钠(3.0当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。通过将该反应混合液在水和乙酸乙酯之间分配进行后处理，将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶纯化(ISCO，庚烷和乙酸乙酯0-100％)。将纯的级分浓缩，得到6-(2，6-二氟-3-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，59％收率。LC/MS＝294.2(M+H)，Rt＝0.92min.1H NMR(400MHz，＜cdcl3＞)δppm4.01(s，3H)，5.40(d，J＝11.35Hz，1H)，5.80(d，J＝18.00Hz，1H)，6.84(dd，J＝17.61，11.35Hz，1H)，6.94-7.08(m，1H)，7.48-7.74(m，2H)，8.28(dd，J＝8.61，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-3-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001662
根据方法2使用6-(2，6-二氟-3-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-3-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸，99％收率。LC/MS＝280.0(M+H)，Rt＝0.80min.1H NMR(300MHz，＜cd3od＞)δppm5.43(d，J＝11.14Hz，1H)，5.90(d，J＝17.58Hz，1H)，6.87(dd，J＝17.73，11.28Hz，1H)，7.13(td，J＝8.79，1.47Hz，1H)，7.78(td，J＝8.64，6.45Hz，1H)，7.92(t，J＝8.64Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.50，4.10Hz，1H)。
6-(3-(烯丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001671
向6-(2，6-二氟-3-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.14M)中加入碳酸钾(3.0当量)和烯丙基溴(1.1当量)。将该混合液在70℃搅拌2小时。将该冷却的反应混合液用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液浓缩，得到6-(3-(烯丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC/MS＝324.2(M+H)，Rt＝0.91min.1H NMR(300MHz，＜cdcl3＞)δppm4.01(s，3H)，4.62(dt，J＝5.27，1.47Hz，2H)，5.24-5.51(m，2H)，6.05(ddt，J＝17.25，10.59，5.27，5.27Hz，1H)，6.83-6.96(m，1H)，7.05(td，J＝9.01，5.13Hz，1H)，7.66(t，J＝8.50Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.64，3.96Hz，1H)。
6-(3-(烯丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001672
根据方法2使用6-(3-(烯丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(3-(烯丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸，95％收率。LC/MS＝310.0(M+H)，Rt＝0.80min.1H NMR(300MHz，＜cd3od＞)δppm4.65(d，J＝5.27Hz，2H)，5.24-5.55(m，2H)，5.93-6.21(m，1H)，6.87-7.03(m，1H)，7.12(td，J＝9.08，5.27Hz，1H)，7.78(t，J＝8.35Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.50，4.10Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001681
向6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DMF中的溶液(0.35M)中加入碳酸钾(3.0当量)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(1.2当量)。将该混合液在环境温度搅拌3小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并过滤。将滤液用水和盐水洗涤，浓缩，经快速色谱纯化，得到6-(2，6-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC/MS＝366.0(M+H)，Rt＝0.95min。
6-(2，6-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001682
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，100％收率。LC/MS＝352.1(M+H)，Rt＝0.85min。
6-(2，6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001683
向6-(2，6-二氟-4-(三氟甲磺酰基氧基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DME／2M Na2CO3(3／1，0.09M)中的脱气的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.5当量)，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.1当量)。将该反应混合液在油浴中加热至90℃达15min。将该混合液冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将粗制的物质经硅胶柱色谱纯化(Analogix，用0-100％乙酸乙酯洗脱)。将纯的级分浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯。LC／MS=308.2(M+H)，Rt=0.99min.1H NMR(400MHz，<cdcl3>)δppm2.15(s，3H)，4.01(s，3H)，5.23(s，1H)，，5.47(s，1H)，7.11(d，J=9.39Hz，2H)，7.65(t，J=8.41Hz，1H)，8.26(dd，J=8.61，3.91Hz，1H)。
6-(2，6-二氟-4-异丙基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001691
向6-(2，6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在MeOH中的脱气的溶液(0.09M)中加入Pd／C(0.1当量)，并将该反应混合液在室温在氢气气氛下搅拌。搅拌过夜后，经由Celite垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并在真空下干燥，得到6-(2，6-二氟-4-异丙基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯。LC／MS=310.0(M+H)，Rt=1.00min。
6-(2，6-二氟-4-异丙基苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
Figure BDA0000377085140001701
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-异丙基苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-异丙基苯基)-5-氟吡啶甲酸，100％收率。LC／MS=296.2(M+H)，Rt=0.89min。
3-(3，5-二氟苯基)四氢呋喃-3-醇的合成
Figure BDA0000377085140001702
向1-溴-3,5-二氟苯(1.6当量)在THF中的溶液(0.10M)中加入Mg(1.6当量)。将该混合液置于90℃油浴中，并回流3小时。然后将该混合液冷却至室温，并经由注射器滴加在THF中的二氢呋喃-3(2H)-酮(1.0当量)(0.10M)。在室温搅拌3天后，将该混合液用饱和的NaHCO3淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将该粗品经ISCO分离纯化(0至50％在庚烷中的EtOAc)，得到3-(3，5-二氟苯基)四氢呋喃-3-醇，50％收率。
3-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢 呋喃-3-醇的合成
Figure BDA0000377085140001703
根据方法3使用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2当量)、丁基锂(2.2当量)和3-(3，5-二氟苯基)四氢呋喃-3-醇(1.0当量)，得到3-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇，100％收率。
6-(2，6-二氟-4-(3-羟基四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001711
根据方法1使用6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.2当量)和3-(3，5-二氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢呋喃-3-醇(1.0当量)在100℃在微波下反应20min，得到6-(2，6-二氟-4-(3-羟基四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，100％收率。LC／MS=354.1(M+H)，Rt=0.68min。
6-(4-(4，5-二氢呋喃-3-基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯和6-(4-(2，5- 二氢呋喃-3-基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001712
向6-(2，6-二氟-4-(3-羟基四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(1.0当量)在DCM中的溶液(2.4M)中加入TFA(17.0当量)。将该混合液在120℃在微波下加热2小时，并浓缩。将该粗品经ISCO分离纯化(0至60％在庚烷中的EtOAc)，得到6-(4-(4,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯和6-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的混合物，45％收率。LC／MS=336.2(M+H)，Rt=0.89，0.97min。
6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0000377085140001721
向6-(4-(4,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯和6-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯在MeOH中的脱气的溶液(0.10M)中加入Pd／C(0.15当量)。将该混合液用H2净化，然后在H2下在室温搅拌过夜。将该混合液用DCM稀释，并经由注射器式过滤器过滤。将滤液浓缩，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，84％收率。LC／MS=338.0(M+H)，Rt=0.88min。
6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸的合成
根据方法2使用6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯，得到6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，74％收率。LC／MS=323.9(M+H)，Rt=0.75min。
方法5
将各1当量的胺、羧酸、HOAT和EDC在DMF中的均质溶液(0.5M的浓度)放置24小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机相用硫酸钠干燥并通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和己烷进行洗脱得到所需的被保护的酰胺产物。或者，直接用HPLC对粗制反应混合物进行纯化。在冷冻干燥后，得到被保护的酰胺产物的TFA盐。或者，可以将HPLC级分加入到EtOAc和固体Na2CO3中，分离并用NaCl(饱和的)洗涤。在用MgSO4干燥后，过滤并在真空下除去挥发性物质，以游离碱形式得到被保护的酰胺产物。或者，将粗制反应混合物在不进行进一步纯化的情况下用于脱保护步骤。
如果存在N-Boc保护的胺，则通过用过量的4M HCl／二
Figure BDA0000377085140001731
烷处理14小时或者通过用25％TFA/CH2Cl2处理2小时来将其除去。在真空下除去挥发性物质后，用RP HPLC对该物质进行纯化，在冷冻干燥后以TFA盐的形式得到酰胺产物。或者，可以将HPLC级分加入到EtOAc和固体Na2CO3中，分离并用NaCl(饱和的)洗涤。在用MgSO4干燥后，过滤并在真空下除去挥发性物质，得到游离碱。将其溶解于MeCN／H2O中后，加入1当量1N的HCl并冷冻干燥，得到酰胺产物的HCl盐。
如果存在N-Boc1,2氨基醇环状氨基甲酸酯，则在Boc脱保护前，可以通过用Cs2CO3(0.5当量)在乙醇中在0.1M的浓度下处理三小时来裂解该环状氨基甲酸酯。在真空下除去挥发性物质后，如上所述那样对该Boc氨基进行脱保护。或者，可以通过用LiOH(3当量)在THF中在0.1M的浓度下处理4小时来裂解该氨基甲酸酯，随后进行Boc脱保护。
如果存在N-Boc、OAc基团，则在Boc脱保护前，可以通过用K2CO3(2.0当量)在乙醇中在0.1M的浓度下处理24小时来裂解该乙酸酯基团。
如果存在N-邻苯二甲酰亚胺基团，则通过用肼在MeOH中在65℃下处理三小时来将该胺脱保护。在冷却和将白色沉淀滤出后，将滤液浓缩并用RP HPLC进行纯化得到氨基酰胺产物。
如果存在TBDMS醚，则在Boc脱保护前，通过用6N HCl、THF、甲醇(1：2：1)在室温下处理12小时来将其脱保护。在真空下除去挥发性物质后，如上所述那样将该Boc氨基脱保护。或者，如果在室温下放置24小时或者在60℃下加热3小时，则TBDMS醚和Boc基团都可以用6N HCl、THF、甲醇(1：2：1)脱保护。
如果存在OMe基团，则通过用1M BBr3在DCM(2.0当量)中处理24小时来对其进行脱保护。滴加水并在真空下除去挥发性物质。如上所述那样通过反相HPLC对该物质进行纯化。
如果存在OBn基团，则通过用10％Pd／C(0.2当量)在氢气气氛下在乙酸乙酯和甲醇(1：2)中进行处理来对其脱保护。在结束后，将反应液用Celite过滤，用甲醇洗涤并将滤液真空浓缩。
如果存在CO2Me基团，则可根据方法2将其转化为相应的CO2H。
根据方法5的操作制备了下面的化合物：
表1
Figure BDA0000377085140001741
Figure BDA0000377085140001751
Figure BDA0000377085140001761
Figure BDA0000377085140001771
Figure BDA0000377085140001791
Figure BDA0000377085140001801
Figure BDA0000377085140001811
Figure BDA0000377085140001821
Figure BDA0000377085140001831
Figure BDA0000377085140001841
Figure BDA0000377085140001851
Figure BDA0000377085140001861
Figure BDA0000377085140001871
Figure BDA0000377085140001881
Figure BDA0000377085140001901
Figure BDA0000377085140001911
Figure BDA0000377085140001921
Figure BDA0000377085140001931
Figure BDA0000377085140001941
Figure BDA0000377085140001951
Figure BDA0000377085140001971
Figure BDA0000377085140002001
Figure BDA0000377085140002011
Figure BDA0000377085140002021
Figure BDA0000377085140002031
Figure BDA0000377085140002041
Figure BDA0000377085140002051
Figure BDA0000377085140002071
Figure BDA0000377085140002091
Figure BDA0000377085140002101
Figure BDA0000377085140002121
Figure BDA0000377085140002131
Figure BDA0000377085140002141
Figure BDA0000377085140002151
Figure BDA0000377085140002161
Figure BDA0000377085140002171
Figure BDA0000377085140002191
Figure BDA0000377085140002201
Figure BDA0000377085140002211
Figure BDA0000377085140002221
Figure BDA0000377085140002231
Figure BDA0000377085140002241
Figure BDA0000377085140002261
((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基) 吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002262
根据方法5使用((1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶甲酸，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯，100％收率。LC/MS＝611.2(M+H)，Rt＝0.94min。
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)- 四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺和N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己 基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺的合 成
Figure BDA0000377085140002271
在室温向((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在DCM中的溶液(0.05M)中加入TFA(30当量)。1小时后，将该反应混合液浓缩，并在EtOAc和NaHCO3之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。经手性HPLC完成纯化(EtOH/庚烷)＝20/80，20mL/min，AD柱)，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((S)-四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺(17％收率，99％ee)和N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2，6-二氟-4-((R)-四氢呋喃-3-基)苯基)-5-氟吡啶酰胺(17％收率，99％ee)。LC/MS＝511.1(MH+)，Rt＝0.70min。
(1R，2R，4R，6S)-乙酸4-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-2-(叔丁氧 基羰基氨基)-6-甲基环己酯的合成
Figure BDA0000377085140002272
根据方法5，将(1R，2R，4R，6S)-乙酸4-(3-氨基吡啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基环己酯和6-溴-5-氟吡啶甲酸偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl(饱和的)洗涤，并经MgSO4干燥，得到(1R，2R，4R，6S)-乙酸4-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-甲基环己酯。LCMS(m/z)：567.2(MH+)，Rt＝0.82min。
(+/-)-5-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-7-甲基-2-氧代六氢苯并 [d]
Figure BDA0000377085140002281
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002282
根据方法5，将(+/-)-5-(3-氨基吡啶-4-基)-7-甲基-2-氧代六氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140002285
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯和6-溴-5-氟吡啶甲酸偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl(饱和的)洗涤，并经MgSO4干燥，得到(+/-)-5-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-7-甲基-2-氧代六氢苯并[d]
Figure BDA0000377085140002286
唑-3(2H)-甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：549.2/551.2(MH+)，Rt＝0.78min。
6-溴-N-(4-((1R，3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-环己基)吡啶-3-基)-5- 氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140002283
根据方法5，2-(3-(3-氨基吡啶-4-基)环己基)异吲哚啉-1，3-二酮和6-溴-5-氟吡啶甲酸将偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl(饱和的)洗涤，并经MgSO4干燥，得到6-溴-N-(4-((1R，3S)-3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)吡啶-3-基)-5-氟吡啶酰胺。LCMS(m/z)：523.2/525.2(MH+)；LC Rt＝3.31min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)-吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基 甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002284
根据方法5，将(1S，3R，5S)-3-(3-氨基吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯和6-溴-5-氟吡啶甲酸偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl（饱和的)洗涤，并经MgSO4干燥，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：507.1/509.1(MH+)，Rt＝0.90min。
(3R，4R，5S)-1-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅 烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法5，将(3R，4R，5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和6-溴-5-氟吡啶甲酸偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl(饱和的)洗涤，并经MgSO4干燥，得到(3R，4R，5S)-1-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(m/z)：638.2/640.2(MH+)，Rt＝1.09min。
方法6
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(3-乙氧基-2，6-二 氟苯基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140002292
向在微波小瓶中的(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)的溶液中加入3-乙氧基-2，6-二氟苯基硼酸(5.0当量)、KF(5.5当量)和Pd2(dba)3(0.2当量)，随后加入THF和水(10∶1，0.03M)。向该混合液中加入P(t-Bu)3(0.4当量)，并将该反应混合液在微波下在100℃加热30min。然后将有机相分离，将水层用乙酸乙酯洗涤，并将有机物合并，并在真空下浓缩。将该粗制的混合液经制备型-HPLC纯化，将产物级分冻干，并将得到的BOC如方法4中所述脱保护，经RP HPLC纯化和冻干后，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(3-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺，为TFA盐。LCMS(m/z)：475.0(MH+)；Rt＝0.68min。
使用方法6进行铃木反应和方法5进行脱保护，制备了以下的化合物：
表2
Figure BDA0000377085140002301
Figure BDA0000377085140002311
Figure BDA0000377085140002321
Figure BDA0000377085140002331
Figure BDA0000377085140002341
Figure BDA0000377085140002351
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002352
根据方法6使用(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和2-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5当量)，使用微波在100℃加热30分钟，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(甲硫基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，87％收率。LC/MS＝587.1(M+H)，Rt＝1.01min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((R)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰氨 基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯和(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟 -4-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基 甲酸叔丁酯的合成
在室温向(1S，3R，5S)-3-(3-(5-氟-6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯在CH2Cl2中的溶液(0.1M)中加入臭氧(1.0当量)。搅拌24小时后，加入另外1当量的臭氧。再搅拌16小时后，再加入1当量的臭氧。搅拌12小时后，将该溶液用EtOAc稀释，用NaHCO3(饱和的)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经SiO2色谱纯化，得到75％的非对映异构的亚砜。将所述非对映异构体使用手性AD柱(庚烷：EtOH80/20)分离，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((R)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯和(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-((S)-甲基亚磺酰基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。对于两个非对映异构体LC/MS＝603.2(M+H)，Rt＝0.78min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002362
根据方法6使用(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(2.5当量)，使用微波在100℃加热30分钟，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，67％收率。LC/MS＝569.1(M+H)，Rt＝0.88min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶 -4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002371
在0℃向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯在MeOH中的溶液(0.1M)中加入硼氢化钠(2.0当量)。搅拌10分钟后，加入水以淬灭，并将挥发物在真空下除去。将残余物溶于EtOAc中，用NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，经SiO2色谱纯化，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(羟基甲基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，60％收率。LC/MS＝571.2(M+H)，Rt＝0.69min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002372
将甲基三苯基溴化鏻(3.5当量)在THF中的溶液(0.1M)用叔丁醇钾(3.5当量)处理。在室温搅拌2小时后，将该溶液在-78℃冷却浴中冷却，并滴加(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯在THF中的中的溶液。将该溶液搅拌3小时，期间其温至室温。将该反应混合液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经SiO2色谱纯化，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，46％收率，为白色固体。LC/MS＝567.2(M+H)，Rt＝0.99min.1HNMR(400MHz，<cdcl3>)δ9.89(s，1H)，9.32(s，1H)，8.38-8.44(m，2H)，7.76(t，1H)，7.13-7.19(m，3H)，6.72(dd，1H)，5.92(d，1H)，5.48(d，1H)，4.44(br.s.，1H)，3.60(br.s.，1H)，2.90(t，1H)，2.13(d，1H)，2.00(d，1H)，1.82(d，1H)，1.50-1.60(m，1H)，1.40-1.45(m，9H)，1.30-1.38(m，1H)，0.95(q，1H)，0.85(d，3H)，0.74-0.82(m，1H)。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-((S)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰 氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯和 (1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-((R)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基) 吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002381
向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在4∶1丙酮/H2O中的溶液(0.05M)中加入NMO(2.0当量)和2.5％OsO4(0.04当量)。搅拌24小时后将该溶液浓缩，并经SiO2色谱直接纯化，得到产物，为非对映异构的混合物。将所述非对映异构体使用手性AD-H柱(庚烷：EtOH90/10)分离，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-((S)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯和(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-((R)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，32％和25％收率。对于两个非对映异构体LC/MS＝601.3(M+H)，Rt＝0.74min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002391
向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1M)中加入10％Pd/C(0.1当量)。将反应混合液置于氢气气氛下，并搅拌18小时。完成后，将该溶液经Celite垫过滤，将该垫用甲醇洗涤，将滤液在真空下浓缩，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，为油状物，93％收率。LC/MS＝569.2(M+H)，Rt＝1.01min。
(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯 基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
根据方法5，将(3R，4R，5S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶甲酸偶联，随后加入EtOAc，用H2O、NaCl(饱和的)洗涤，经MgSO4，干燥，经ISCO SiO2色谱纯化，得到(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，67％收率。LCMS(m/z)：698.3(MH+)，Rt＝1.18min。
(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-乙基-2，6-二氟苯 基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002401
向(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(2，6-二氟-4-乙烯基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1M)中加入10％Pd/C(0.1当量)。将反应混合液置于氢气气氛下，并搅拌3小时。完成后，将该溶液经Celite垫过滤，将该垫用甲醇洗涤，将滤液在真空下浓缩，得到(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，为固体，99％收率。LC/MS＝700.4(M+H)，Rt＝1.20min。
(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-((S)-1，2-二羟基乙 基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔 丁酯和(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-((R)-1，2-二羟基 乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸 叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002402
向(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-乙基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在4∶1丙酮/H2O中的溶液(0.05M)中加入NMO(4.0当量)和2.5％OsO4(0.08当量)。将该溶液搅拌37小时后浓缩，并经SiO2色谱直接纯化，得到(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-((S)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和(3R，4R，5S)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-(3-(6-(4-((R)-1，2-二羟基乙基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，为混合物。对于两个非对映异构体LC/MS=732.4(M+H)，Rt=0.96min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002411
根据方法6使用(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和叔丁基(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)二甲基硅烷(2.5当量)，使用微波在100℃加热30分钟，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯，54％收率。铃木反应期间TBDMS基团脱落。如果脱保护不完全，加入KF和H2O、并在100℃再次进行微波加热可以促使硅烷基脱保护完全。LC/MS=557.2(M+H)，Rt=0.84min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4- 基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002412
向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和K2CO3(3.0当量)在DMF中的溶液(0.1M)中加入硫酸二乙酯(1.0当量)。将该非均质溶液在80℃加热1小时。经冷却，将该反应混合液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-乙氧基-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS=585.2(M+H)，Rt=1.06min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基) 吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃向(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)、三苯基膦(3.0当量)，2-(苄基氧基)乙醇(3.0当量)在THF中的溶液(0.1M)中加入DIAD(3.0当量)。温至室温、并搅拌48小时后将挥发物在真空下除去，并将残余物经SiO2色谱纯化，得到苄醚产物[LC/MS=691.39(M+H)，Rt=1.07min]。向该苄醚(1.0当量)在甲醇中的溶液(0.1M)中加入10％Pd/C(0.4当量)。将反应混合液置于氢气气氛下，并搅拌18小时，此时加入另外的10％Pd/C，并将该反应再次置于氢气气氛。完成后，将该溶液经Celite垫过滤，将该垫用甲醇洗涤，将滤液在真空下浓缩，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS=601.2(M+H)，Rt=0.83min。
(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(2-(三异丙基硅烷基氧基)丙-2-基)苯 基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0000377085140002431
根据方法6使用(1S，3R，5S)-3-(3-(6-溴-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)和(2-(3，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氧基)三异丙基硅烷(2.5当量)，使用微波在100℃加热30分钟，得到(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-(2-(三异丙基硅烷基氧基)丙-2-基)苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯。LC/MS=755.4(M+H)，Rt=0.98min。
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((S)-2，3-二羟基 丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140002432
在0℃向三苯基膦(3.0当量)、(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(3.0当量)和(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在THF中的溶液(0.11M)中滴加DIAD(3.0当量)。使该反应混合液温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液在真空下浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(乙酸乙酯和庚烷0-100％)，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-(((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS=671.4(MH+)，Rt=0.97min。将该产物用25％TFA/CH2Cl2(0.05M)处理2小时，此时将挥发物在真空下除去。将残余物溶于2：1TFA/H2O(0.05M)中，并在室温放置过夜。加入甲苯，并将挥发物在真空下除去，并将残余物经反相HPLC纯化，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((S)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺，49％收率。LC/MS=531.1(MH+)，Rt=0.55min。
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((R)-2，3-二羟 基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140002441
在0℃向三苯基膦(2.8当量)、(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(2.8当量)和(1S，3R，5S)-3-(3-(6-(2，6-二氟-4-羟基苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0当量)在THF中的溶液(0.11M)中滴加DIAD(2.8当量)。使该反应混合液温至室温，并搅拌16小时。将该反应混合液在真空下浓缩，经ISCO SiO2色谱纯化(乙酸乙酯和庚烷0-100％)，得到((1S，3R，5S)-3-(3-(6-(4-(((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯LC/MS=671.4(MH+)，Rt=0.99min。将该产物用25％TFA/CH2Cl2(0.05M)处理2小时，此时将挥发物在真空下除去。将残余物溶于2：1TFA/H2O(0.05M)中，并在室温放置过夜。加入甲苯，并将挥发物在真空下除去，并将残余物经反相HPLC纯化，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(4-((R)-2，3-二羟基丙氧基)-2，6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺，21％收率。LC/MS=531.1(MH+)，Rt=0.55min。
方法7
N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-5-氟-6-(4-(甲硫基) 苯基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0000377085140002451
通过用25％TFA/CH2Cl2处理1小时将(1S，3R，5S)-3-(3-(5-氟-6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶酰氨基)吡啶-4-基)-5-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯脱保护。在真空下除去挥发物，并经RP-HPLC纯化后，得到N-(4-((1R，3S，5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-5-氟-6-(4-(甲硫基)苯基)吡啶酰胺。LC/MS=487.1(M+H)，Rt=0.68min。
使用方法7或方法5中所述的另外的脱保护条件制备了以下的化合物：
表3
Figure BDA0000377085140002452
Figure BDA0000377085140002481
Figure BDA0000377085140002491
除LC／MS和LC特征外，还通过1H-NMR对代表性的化合物进行了分析。下面是本发明化合物的典型波谱。
Figure BDA0000377085140002521
Figure BDA0000377085140002531
Figure BDA0000377085140002551
Figure BDA0000377085140002561
Figure BDA0000377085140002571
Pim1、Pim2、Pim3的AlphaScreen(Alpha筛选)实验
使用高ATP(11-125X ATP Km)的Pim1、Pim2和Pim3的AlphaScreen实验用于确定所述抑制剂的生物化学活性。使用基于均相小珠的系统来定量由激酶催化的磷酰化转移至肽底物导致的磷酰化的肽底物的量，从而测定Pim1、Pim2和Pim3的活性。将待测试的化合物溶解在100％DMSO中并以每孔0.25μl直接分配在白色384-孔板中。将5μl在测定缓冲液(50mM Hepes，pH=7.5，5mM MgCl2，0.05％BSA，0.01％吐温-20，1mM DTT)中的100nM Bad肽(生物素-AGAGRSRHSSYPAGT-OH)和ATP(下文所述的浓度)溶液加至各孔中以启动反应。接着加入5μl/孔的在测定缓冲液(下文所述的浓度)中的Pim1、Pim2或Pim3。最终测定浓度为(下文所述)在2.5％DMSO中。反应进行～2小时，接着通过加入10μl在停止／检测缓冲液(50mM EDTA，95mM Tris，pH=7.5，0.01％吐温-20)中的0.75μg／ml抗磷酸化Ser／Thr抗体(Cell Signaling)、10μg／ml Protein Aα筛选小珠(Perkin Elmer)和10μg／ml的链霉抗生物素包被的AlphaScreen小珠来停止反应。将停止的反应在黑暗中温育过夜。使用Envision板读数器(Perkin Elmer)，通过氧负离子引发的化学发光／荧光级联检测磷酸化的肽。
Figure BDA0000377085140002581
通过Pim1、Pim2和Pim3的AlphaScreen实验测试上述实施例的化合物并发现显示下表4中所示的IC50值。IC50是半数最大抑制浓度，表示测试化合物在体外50％抑制其靶点所需的浓度。
细胞增殖试验
将KMS11(人骨髓瘤细胞系)在补加了10％FBS、丙酮酸钠和抗生素的IMDM中培养。在试验当天，将细胞在相同的培养基中以每孔2000个细胞的密度涂到96孔组织培养板中，保留外侧的孔是空的。
在用培养基稀释至2倍终浓度前，将在DMSO中提供的试验化合物用DMSO稀释至500倍所需终浓度。向位于96孔板中的细胞中加入等体积的2倍浓度的化合物并将其在37℃下培养3天。
在3天后，使这些板平衡至室温并向培养孔中加入等体积的CellTiter-Glow试剂(Promega)。简单搅动这些板并用光度计测量发光信号。计算在仅用DMSO处理的细胞中与在用对照化合物处理的细胞中观察到的信号的抑制百分比并用其来确定试验化合物的EC50值(即，在细胞中获得50％最大效应所需的试验化合物浓度)，该值如表4中所示。
使用Pim1、Pim2、Pim3AlphaScreen试验的操作，测定上述实施例的化合物的IC50浓度，其如下面的表4中所示。
使用细胞增殖试验的操作，在KMS11细胞中测定实施例化合物的EC50浓度，如下面表4中所示。
表4
Figure BDA0000377085140002591
Figure BDA0000377085140002601
Figure BDA0000377085140002611
Figure BDA0000377085140002621
Figure BDA0000377085140002631
Figure BDA0000377085140002641
Figure BDA0000377085140002651
Figure BDA0000377085140002661
Figure BDA0000377085140002681

Claims (25)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FDA0000377085130000011
其中：
Z是N或CH；
Q是H、Me或-OH；
R3是H、Me或C2-4烷基；
X是H或F；
J是H或NH2；
Y2和Y6各自独立地是F或Cl、优选F；
Y3是H或选自CN、OEt、S(O)pR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)q-OR、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR’2)1-3-OR’或-O-(CR’2)1-3-OR’和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基氧基、C2-4炔基氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至三个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
当Y3是H时，Y4选自CN、R、乙烯基、COOH、COOR、S(O)qR、-O(CH2)q-OH、-O(CH2)q-OR、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH、-(CH2)p-OR、-(CH2)q-R、-O-(CH2)q-R、其中R’各自独立地是H或Me的-(CR’2)1-3-OR’或-O-(CR’2)1-3-OR’和任选被取代的成员，所述任选被取代的成员选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4羟基烷基、C1-4羟基烷基氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C5-10杂芳基和C6-10芳基，其各自任选地被多至两个独立地选自卤素、羟基、氨基、OMe、CN、氧代、R和OR的基团所取代；
且
当Y3不是H时，Y4可以是H，；
或者Y3和Y4一起形成选自环烷基、环烯基、杂环基、杂芳基和芳基的5-6元的环，所述环任选地被多至两个独立地选自R、卤素、-OH、-OR、-(CH2)1-3-OR、-O-(CH2)1-3-OR、-(CH2)q-OH和-(CH2)q-OH的基团所取代；
R各自独立地是任选被取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、C5-6环烯基、C5-6杂环基或3-7元的环醚，其中用于R的任选的取代基独立地选自OH、Me、-CH2OH、COOH、COOMe、CONH2、CONHMe、CONMe2、CF3、OMe、CN、NH2、卤素、氧代和CN；
q各自独立地是1或2；且
p各自独立地是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Z是N。
3.权利要求1的化合物，其中Z是CH。
4.前述权利要求中任意一项的化合物，其中Q是H。
5.前述权利要求中任意一项的化合物，其中Q是-OH。
6.权利要求4或权利要求5的化合物，其是式(IIa)化合物：
Figure FDA0000377085130000021
7.权利要求5的化合物，其是式(IIb)化合物：
Figure FDA0000377085130000031
8.前述权利要求中任意一项的化合物，其中X是F。
9.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中X是H。
10.前述权利要求中任意一项的化合物，其中J是H。
11.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中J是-NH2。
12.前述权利要求中任意一项的化合物，其中Y3和Y4之一选自OMe、Me、Et、-CH2OMe、COOH、COOMe、S(O)pMe、-O(CH2)2-OH、-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)q-OH、-C(CH3)2OH和-(CH2)q-OR；
其中p是0、1或2，且q各自是1或2。
13.前述权利要求中任意一项的化合物，其中Y3是H，且Y4选自CN、OMe、OEt、Me、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-(CH2)2-OH、-C(CH3)2OH、-CH2OH、3-羟基-3-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基氧基、环丙基、1-羟基环丙基、2-羟基-2-甲基丙氧基、1-羟基环丁基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、二氟甲基、异丙氧基、2-羟基-2-甲基乙基、3-四氢呋喃基氧基、1-羟基乙基、环丙基甲氧基、4-四氢吡喃基氧基、二氟甲氧基和-CH2OMe。
14.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中Y4是H，且Y3选自CN、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-OMe、-(CH2)2-OH、-OCH2-CH(OH)-CH2OH、-CH(OH)-CH2OH、-CH2OH、-C(CH3)2OH和-CH2OMe。
15.化合物或其可药用盐，所述化合物选自表1、2或3中的化合物。
16.药物组合物，其包含前述权利要求中任意一项的化合物以及与其混合的至少一种可药用赋形剂或载体。
17.权利要求16的药物组合物，其还包含另外的治疗剂。
18.权利要求17的药物组合物，其中另外的治疗剂选自伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔红霉素、P13激酶抑制剂、mTOR抑制剂、DNA合成抑制剂、甲酰四氢叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽环类、利妥昔单抗和曲妥单抗。
19.用于治疗法的权利要求1-16中任意一项的化合物。
20.权利要求19的化合物，其中所述治疗法用于治疗选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、或结肠癌、黑素瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、红白血病、结肠绒毛腺瘤和骨肉瘤的癌症或者用于治疗自身免疫性疾病。
21.权利要求19的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病。
22.治疗与Pim激酶活性的过高的水平相关的病症的方法，其包括向患有所述病症的患者施用有效量的依据权利要求1-18中任意一项的化合物或药物组合物。
23.权利要求22的方法，其中所述病症是癌症或自身免疫性疾病。
24.权利要求23的方法，其中所述癌症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、或结肠癌、黑素瘤、髓性白血病、多发性骨髓瘤、红白血病、结肠绒毛腺瘤和骨肉瘤的癌症。
25.权利要求24的方法，其中所述自身免疫性疾病选自克罗恩病、炎症性肠病、类风湿性关节炎和慢性炎性疾病。
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