KR102205354B1 - 역형성 림프종 키나제(ａｌｋ) 억제제로서의 인돌로퀴놀론 화합물 - Google Patents

역형성 림프종 키나제(ａｌｋ) 억제제로서의 인돌로퀴놀론 화합물 Download PDF

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Abstract

특정한 인돌로퀴놀론 화합물, 이의 제조방법. 이의 약제학적 조성물 및 ALK 억제제로서의 용도와 같은 이의 용도가 본원에 기재되어 있다.

Description

역형성 림프종 키나제(ＡＬＫ) 억제제로서의 인돌로퀴놀론 화합물 {INDOLOQUINOLONE COMPOUNDS AS ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE(ＡＬＫ) INHIBITORS}
본 발명은 의료 화학 분야이다. 특히, 본 발명은 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase: ALK)의 키나제 활성을 억제할 수 있는 신규한 인돌로퀴놀론 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 암과 같이 ALK에 의해 조절되는 질병 및 우울증과 같은 신경 질환의 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 변화된 ALK를 발현하는 암 또는 ALK 발현과 관련된 암을 갖는 환자의 치료에 유용하다.
역형성 림프종 키나제(ALK)는 인슐린 수용체 상과(superfamily)에 속하는 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase: RTK)이다. ALK 융합 유전자가 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma(ALCL); Morris, S. W. et al., Science 263: 1281 (1994)), 염증성 근섬유아세포종(inflammatory myofibroblastic tumor(IMT); Griffin, C. A. et al., Cancer Res. 59: 2776 (1999)), 편평세포암종(squamous cell carcinoma(SCC); Jazii, F. R. et al., World J. Gastroenterol. 12: 7104 (2006)), 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL); Gascoyne, R. D. et al., Blood 102: 2568 (2003)) 및 비-소세포 폐암(non-small-cell lung cancer(NSCLC); Soda, M. et al., Nature 448: 561 (2007))에서 확인되었다.
지금까지 확인된 ALK 융합 유전자 중에서, 뉴클레오포스민(nucleophosmin: NPM)이 ALCL에서 가장 일반적인 파트너인 반면(Morris, S. W. et al., Science 263: 1281 (1994))), EML4(echinoderm microtubule-associated protein-like-4)는 NSCLC에서 주된 파트너이다. NPM-ALK 융합은 모든 ALK-양성 ALCL 환자의 약 75%에서 발견되고 ALCL의 발병에 연루된다(Li, R. et al., Med. Res. Rev. 28: 372 (2008)). NSCLC에서의 EML4-ALK 융합은 고형암에서 종양 발생성인 것으로 밝혀진 첫 번째 융합 유전자였고(Mano H. et al., Cancer Sci. 99: 2349 (2008)), NSCLC 환자의 대략 5%에서 발견되었다(Koivenen, J. P. et al., Clin. Cancer Res. 14: 4275 (2008)). 또한, ALK의 유전적 증폭 및 과발현은 유아기 신경모세포종(childhood neuroblastoma)을 일으키는 것으로 발견되었다(Osajima-Hakomori, Y. et al., Am. J. Pathol. 167:213 (2005)). ALK 융합 유전자는 작은 비율의 혈액암 및 고형암에서 종양발생 동인(driver)이다. ALK 억제제가, ALK 유전자의 재배열을 품은(harboring) 사람 암(ALK-양성 종양)의 치료를 위한 새로운 종류의 요법으로서 추구되고 있다.
크리조티닙(crizotinib)이 ALK-양성 NSCLC 환자의 치료를 위해 2011년에 미국 FDA(Food and Drug Administration)에 의해 승인된 첫 번째의 ALK 억제제이다. 크리조티닙이 치료의 초기 단계에서는 매우 효과적이지만, ALK의 변이에 의한 후천적 내약성이 크리조티닙으로 치료된 환자들에게서 확인되었다. 따라서, 야생형 ALK 뿐만 아니라 크리조티닙에 내성인 ALK 변이를 억제하는 새로운 ALK 억제제에 대한 확실한 수요가 있다.
CH5424802(Sakamoto H, et al., Cancer Cell. 19:679 (2011)), LDK378(Marsilje T. H, J Med Chem. 56:5675 (2013)), AP26113(Katayama, R., Proc Natl Acad Sci U S A. 108:7535 (2011))을 포함한 몇몇 2세대 ALK 억제제가 현재 임상 실험중이지만, ALK 융합 유전자를 품은 사람 암의 치료를 위한 추가의 ALK 억제제를 갖는 것이 바람직할 것이다.
연구원들은 또한 뇌암 및 폐암과 같은 다수의 암의 원인이 c-ros 발암유전자 1(c-ros oncogene 1: ROS-1) 단백질임을 밝혀냈다(Acquaviva J. et al., BBA-Rev. Cancer. 1795:37 (2009)). ROS1 단백질은 ALK의 근족(close relative)이다. ALK와 유사하게, ROS1의 억제는 뇌암 및 폐암과 같이 ROS1의 억제에 의해 치료가능한 질병에 대한 잠재력 있는 치료를 제공한다.
본 발명은 야생형 ALK 뿐만 아니라 변이된 ALK 및 ROS1을 억제할 수 있는 새로운 종류의 화합물을 제공한다.
ALK 억제제로서의 특정한 인돌로퀴놀론 화합물이 본원에 기재되어 있다.
구체적으로, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다.
Figure 112016092062831-pct00001
위의 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc, -N02, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 등으로부터 독립적으로 선택되고,
R9 및 R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 등으로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
Ra는 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc 및 옥소로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 그룹은 각각 알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로, -COORb, -CONRbRc 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 추가로 본원에 기재되어 있다.
또한, 대상체에서 ALK의 억제 및/또는 ROS1의 억제에 반응성인 질병을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 이 질환의 치료 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 대상체에서 ALK의 억제 및/또는 ROS1의 억제에 반응성인 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 이러한 암의 치료 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
또한, ALK의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 본원에 기재되어 있다.
또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, ALK의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위한 약제 또는 약제학적 조성물이 본원에 기재되어 있다.
본원에 기재된 바와 같은 암은, 예를 들어, 폐암, 췌장암, 피부암, 골암, 두경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 유방암, 대장암(colorectal cancer), 위암, 결장암, 급성 또는 만성 백혈병, 선암, 림프종, 흑색종, 전립선암, 방광암, 신장암, 뇌종양, 호지킨병(Hodgkin's Disease), 중추신경계(CNS)의 종양, 원발성 CNS 림프종, 중피종(mesothelioma), 소장암 및 식도암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 암은 비-소세포 폐암과 같은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 상기 암은 뇌암이다.
일부 실시양태에서, 상기 암은 폐 선암, 담관암, 난소암, 위 선암, 대장암, 염증성 근섬유아세포종(inflammatory myofibroblastic tumor), 혈관육종 및 상피모양 혈관내피종(epithelioid hemangioendothelioma)으로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, 다음의 단어, 구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용된 문맥이 다른 것을 가리키는 것을 제외하고는, 아래에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다. 다음의 약어 및 용어는 본원에 걸쳐 제시된 의미를 갖는다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬("-")는 치환기의 부착 지점을 가리키기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소원자를 통해 결합된다.
본원에서 용어 "알킬"은 1 내지 18개, 예를 들어, 1 내지 12개, 추가로 예를 들어 1 내지 10개, 추가로 예를 들어 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는, 선형 및 분지된 포화 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 말한다.
본원에서 용어 "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 결합된 1 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등을 말한다. 일부 실시양태에서, 알콕시 그룹은 산소 브릿지를 통해 결합된 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다.
본원에서 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중결합 및 2 내지 18개, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는, 선형 및 분지된 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 말한다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-에닐(-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부타-1-에닐, 부타-2-에닐, 부타-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-디에닐 그룹으로부터 선택될 수 있다. 부착 지점은 불포화 탄소 또는 포화 탄소일 수 있다.
본원에서 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 삼중결합 및 2 내지 18개, 예를 들어, 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하는, 선형 및 분지된 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 말한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐(-C≡CH), 1-프로피닐(-C≡CCH3), 2-프로피닐(프로파길, -CH2C≡CH), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 그룹을 포함한다. 부착 지점은 불포화 탄소 또는 포화 탄소일 수 있다.
본원에서 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 및 트리사이클릭) 그룹을 포함하는, 포화 및 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 선택된 탄화수소 그룹을 말한다. 예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어, 3 내지 8개, 추가로 예를 들어 3 내지 6개, 3 내지 5개 또는 3 내지 4개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 추가로 더 예를 들어, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개, 예를 들어, 3 내지 8개 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 모노사이클릭 그룹으로부터 선택될 수 있다. 모노사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 그룹의 예는 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 및 [6,6] 고리 시스템으로부터 선택된 바이사이클 고리로서 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클[2.2.2]옥탄 및 바이사이클[3.2.2]노난 등으로부터 선택된 브릿지된 바이사이클 고리로서 배열된 7 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 것들을 포함한다. 상기 고리는 포화될 수 있거나 적어도 하나의 이중결합을 가질 수 있으나(즉, 부분 불포화), 완전히 콘쥬게이트된 것은 아니며, 본원에 정의된 바와 같은 방향족은 아니다. 사이클로알킬은, 예를 들어, 옥소 및/또는 다른 헤테로원자로 치환될 수 있다.
본원에서 용어 "아릴"은 다음으로부터 선택된 그룹을 말한다:
5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐;
7 내지 12원의 바이사이클릭 고리 시스템과 같은 바이사이클릭 고리 시스템으로서, 하나 이상의 고리가 카보사이클릭이고 방향족인, 예를 들어, 나프탈렌, 인단 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택된, 바이사이클릭 고리 시스템; 및
10 내지 15원의 트리사이클릭 고리 시스템과 같은 트리사이클릭 고리 시스템으로서, 하나 이상의 고리가 카보사이클릭이고 방향족인, 예를 들어, 플루오렌인, 트리사이클릭 고리 시스템.
일부 실시양태에서, 상기 아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 하나 이상 선택적으로 포함하는 5 내지 7원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5원 및 6원 카보사이클릭 방향족 고리로부터 선택되고, 단 부착 지점은 상기 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 고리와 융합된 경우 상기 카보사이클릭이고 방향족 고리이고, 부착 지점은 상기 카보사이클릭 방향족 고리가 사이클로알킬 그룹과 융합된 경우 상기 카보사이클릭이고 방향족 고리이거나 상기 사이클로알킬 그룹일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 갖는 탄소원자로부터 1개의 수소원자가 제거됨으로써 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼 명칭에 "-이덴"이 추가되어 명명되는데, 예를 들어, 2개의 부착 지점을 갖는 나프틸 그룹은 나프틸렌으로 명명된다. 그러나, 아릴은 아래에 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않고 어떤 식으로든 이와 겹치지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합되면, 생성되는 고리 시스템은, 본원에 정의된 바와 같이, 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
본원에서 용어 "할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 말한다.
본원에서 용어 "헤테로아릴"은 다음으로부터 선택된 그룹을 말한다:
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 7원의 방향족, 모노사이클릭 고리;
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서는 1 내지 3개, 또는 다른 실시양태에서는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 8 내지 12원의 바이사이클릭 고리로서, 하나 이상의 고리가 방향족이고, 하나 이상의 헤테로원자가 상기 방향족고리에 존재하며, 부착 지점이 임의의 고리인, 8 내지 12원의 바이사이클릭 고리; 및
N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시양태에서는 1 내지 3개, 또는 다른 실시양태에서는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 11 내지 14원의 트리사이클릭 고리로서, 하나 이상의 고리가 방향족이고, 하나 이상의 헤테로원자가 상기 방향족고리에 존재하며, 부착 지점이 임의의 고리인, 11 내지 14원의 트리사이클릭 고리.
일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 그룹은 5 내지 7원의 사이클로알킬 고리에 융합된 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나만 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 이러한 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부차 지점은 상기 헤테로방향족 고리 또는 상기 사이클로알킬 고리일 수 있다.
상기 헤테로아릴 그룹에서의 S 및 O 원자의 총수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 서로 인접해 있지 않다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴 그룹에서의 S 및 O 원자의 총수는 2를 넘지 않는다. 일부 실시양태에서, 방향족 헤테로사이클에서의 S 및 O 원자의 총수는 1을 넘지 않는다.
상기 헤테로아릴 그룹의 예는 (우선권이 할당된 결합 위치에서부터 넘버링함) 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 신놀리닐, 피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,4-이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일), 벤족사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 퓨리닐, 1-옥사-2,3-디아졸릴, 1-옥사-2,4-디아졸릴, 1-옥사-2,5-디아졸릴, 1-옥사-3,4-디아졸릴, 1-티아-2,3-디아졸릴, 1-티아-2,4-디아졸릴, 1-티아-2,5-디아졸릴, 1-티아-3,4-디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(예를 들어, 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(예를 들어, 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 용어 "헤테로사이클릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개의 헤테로원자, 추가로 예를 들면 1 내지 3개, 또는 추가로 예를 들면 1개 또는 2개의 헤테로원자 이외에도 하나 이상의 탄소원자를 포함하는 4 내지 12원의 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭, 포화 및 부분 불포화 고리로부터 선택된 고리를 말한다. 본원에서 "헤테로사이클릴"은 또한 5원, 6원 및/또는 7원의 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 방향족 고리와 융합된, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 고리(헤테로사이클릭 고리)를 말하며, 단 부착 지점은 상기 헤테로사이클릭 고리가 카보사이클릭 방향족 고리와 융합된 경우 상기 헤테로사이클릭 고리이고, 부착 지점은 상기 헤테로사이클릭 고리가 사이클로알킬과 융합된 경우 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클릭 고리일 수 있다. 본원에서 "헤테로사이클릴"은 또한 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로사이클릭 고리를 말한다. 상기 고리는 포화될 수 있거나 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다(즉, 부분 불포화될 수 있다). 상기 헤테로사이클릴은, 예를 들어, 옥소로 치환될 수 있다. 부착 지점은 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로사이클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다.
상기 헤테로사이클의 예는 (우선권이 할당된 결합 위치에서부터 넘버링함) 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 피라닐, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디옥세파닐, 1,4-옥사티에파닐, 1,4-옥사아제파닐, 1,4-디티에파닐, 1,4-티아제파닐 및 1,4-디아제판, 1,4-디티아닐, 1,4-아자티아닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환된 헤테로사이클은 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템, 예를 들어, 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 상기 화합물은 추가로 부분입체이성질체(diastereomer)로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 넓은 부류의 입체이성질체(stereoisomer)에 속한다. 부분입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체로서의 이러한 모든 가능한 입체이성질체, 이의 라세미 혼합물이 포함된다. 그러므로 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 하나의 이성질체에 대한 언급은 임의의 가능한 이성질체에 적용된다. 이성질체조성물이 특정되지 않는 한, 모든 가능한 이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중결합을 함유하는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 이중결합은 E 및 Z 기하학적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 그 다음에 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재는 그 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우을 포함한다. 예를 들어, "X로 선택적으로 치환된 알킬"은 "알킬" 및 "X로 치환된 알킬"을 둘 다 포함한다. 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹에 대해 당업계의 기술자는 이러한 그룹이 입체적으로 비현실적이고/이거나 합성적으로 실현불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하는 것이 아님을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, "하나 이상의 그룹으로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹의 2개의 수소가 제시된 치환체 그룹으로부터 선택된 2개로 독립적으로 대체된 것을 말한다. 일부 실시양태에서, "하나 이상의 그룹으로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹의 3개의 수소가 제시된 치환체 그룹으로부터 선택된 3개로 독립적으로 대체된 것을 말한다. 일부 실시양태에서, "하나 이상의 그룹으로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹의 4개의 수소가 제시된 치환체 그룹으로부터 선택된 4개로 독립적으로 대체된 것을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어, 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트 및 니트레이트로부터 선택된 무기산과의 염; 및 예를 들어, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트(예를 들어, 아세테이트) 및 HOOC-(CH2)n-COOH(n은 0 내지 4에서 선택된다)와의 염으로부터 선택된 유기산과의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 약제학적으로 허용되는 양이온의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 이 산 염의 용액을 염기성화하여 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기이면, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상의 절차에 따라, 상기 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 이 용액을 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 부가염과 같은 부가염을 생성시킬 수 있다. 당업계의 기술자는 비독성의 약제학적으로 허용되는 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험없이 사용할 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료", 또는 "경감"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 있다면 하나 이상의 이의 입체이성질체, 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들어, 암을 갖는, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 말한다.
용어 "유효량"은 대상체의 질병 또는 질환을 위에 정의한 대로 "치료"하기에 효과적인 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및/또는 있다면 하나 이상의 이의 입체이성질체, 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 말한다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다.
Figure 112016092062831-pct00002
위의 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc, -N02, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
R9 및 R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
Ra는 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc 및 옥소로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로, -COORb, -CONRbRc 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R2는 -CN이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R3은 수소 또는 -CN이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된다. 일부 실시양태에서, R1, R4 및 R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, R8은 수소, 또는 플루오로와 같은 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R7은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필), 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 R9는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 알킬, 할로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112016092062831-pct00003
위의 화학식에서,
R2, R5, R6, R7, R8 및 R9는 위의 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R2, R5, R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R2는 -CN이다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R8은 수소, 또는 플루오로와 같은 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R7은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필), 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 II의 R9는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 알킬, 할로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 III의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112016092062831-pct00004
위의 화학식에서,
R5, R6, R7, R8 및 R9는 위의 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 R5, R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R5는 수소이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 R8은 수소, 또는 플루오로와 같은 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 R7은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필), 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 R9는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 알킬, 할로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 IV의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112016092062831-pct00005
위의 화학식에서,
R6, R7, R8 및 R9는 위의 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R8은 수소, 또는 플루오로와 같은 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R7은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필), 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 R9는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 알킬, 할로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 V의 화합물로부터 선택된다.
Figure 112016092062831-pct00006
위의 화학식에서,
R6, R7, 및 R9는 위의 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 R7은 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 R7은 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소-프로필), 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 V의 R9는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 알킬, 할로 및 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 선택적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R9는 할로(예를 들어, 플루오로) 및 하이드록실로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 사이클로프로파닐, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 부틸, 2-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 2,2-디메틸-프로필이다.
다음 화합물들로부터 선택된 하나 이상의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본원에 기재되어 있다.
Figure 112016092062831-pct00007
Figure 112016092062831-pct00008
Figure 112016092062831-pct00009
Figure 112016092062831-pct00010
Figure 112016092062831-pct00011
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 암과 같은 질병의 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 포유동물 또는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, ALK의 억제에 반응성인, 암과 같은 질병의 치료 방법이 또한 본원에 기재되어 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에 기재되어 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물은, 어떠한 제시된 경우의 가장 적합한 경로가 특별한 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 병태의 본성 및 중증도에 좌우될 것이지만, 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어, 경구, 국소, 직장, 비경구, 흡입 스프레이로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본원에 기재된 조성물은 편의상 단위 투여형으로 존재할 수 있고 당업계에 잘 알려진 임의 방법으로 제조할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 캡슐제, 정제, 트로키, 당의정, 과립 및 분말과 같은 고체 투여형, 또는 엘릭시르, 시럽, 에멀젼, 분산액 및 현탁액과 같은 액체형으로 경구 투여할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 분산액, 현탁액 또는 용액과 같은 살균 액체 투여형으로 비경구 투여할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는데에 또한 사용할 수 있는 다른 투여형은 국소 투여용의 연고, 크림, 점적제, 경피 패치 또는 분말; 눈 투여용의 안과용 용액 또는 현탁액 제형, 즉 점안제; 흡입 또는 비내 투여용의 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물, 또는 직장 또는 질 투여용의 크림, 연고, 스프레이 또는 좌제를 포함한다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체, 인산나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등과 같은 분말 담체를 함유하는 젤라틴 캡슐제를 또한 사용할 수 있다. 압축 정제를 만들기 위해 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 둘 다 일정 기간에 걸친 약물의 조절 방출을 제공하기 위해 지연 방출 제품으로 제조할 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 정제를 대기로부터 보호하기 위해 당 코팅되거나 필름 코팅될 수 있고, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 환자의 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및 향미제로부터 선택된 제제를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염분, 수성 덱스트로즈(글루코즈), 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 프로에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 및 사이클로덱스트린 및 폴리소르베이트 80과 같은 가용화제가 비경구 용액에 대한 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여용 용액은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물의 수용성 염, 하나 이상의 적합한 가용화제, 및 필요한 경우, 하나 이상의 완충 물질을 포함할 수 있다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산 단독 또는 이의 조합과 같은 항산화제가 적합한 안정화제의 예일 수 있다. 시트르산 및 이의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 적합한 안정화제의 예로서 사용될 수 있다. 추가로, 비경구 용액은 또한, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤 및 클로로부탄올로부터 선택된 하나 이상의 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 약제학적 조성물의 활성 성분과 상용성이고(일부 실시양태에서는 활성 성분을 용해시킬 수 있고) 치료되는 대상체에 유해하지 않은 담체로부터 선택된다. 예를 들어, 사이클로덱스트린(본원에 기재된 하나 이상의 상기 화합물 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염과 특정한, 보다 안정한 복합체를 형성할 수 있다)과 같은 가용화제를 상기 활성 성분의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 사용할 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마스네슘 스테아레이트, 셀룰로즈, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 D&C Yellow #10과 같은 안료를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계의 표준 참고문헌인 "Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol"에 기재되어 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 생체내 분석으로 암 치료에서의 효능에 대해 추가로 검사할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 상기 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암을 갖는 동물(예를 들어, 마우스 모델)에게 투여될 수 있고 이의 치료 효과를 평가할 수 있다. 이러한 시험 중 하나 이상에서의 긍정적인 결과는 지식의 과학적 정보를 증가시키기에 충분하고, 따라서 시험 화합물 및/또는 염의 실질적 유용성을 증명하기에 충분하다. 그 결과를 토대로, 사람과 같은 동물을 위한 적합한 투여 범위 및 투여 경로를 또한 결정할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가압 팩 또는 네불라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 분말로서 전달될 수 있는데, 이는 제형화될 수 있고, 분말 조성물은 흡입제 분말 흡입기 장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 하나의 예시적 전달 시스템은 계량된 용량 흡입(metered dose inhalation: MDI) 에어로졸일 수 있고, 이는, 예를 들어, 플루오로카본 및 탄화수소로부터 선택된 하나 이상의 적합한 추진제 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 제형화될 수 있다.
눈 투여를 위해, 안과용 제제를 적합한 안과용 비히클 중의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적합한 중량%의 용액 또는 현탁액 또는 젤로 제형화하여 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염과 눈 표면과의 접촉이 충분한 시간 동안 유지되어 상기 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역으로 투과될 수 있도록 할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 위해 유용한 약제학적 투여형은 HPMC 캡슐과 같은 경질 및 연질 캡슐제, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
투여량은 연령, 수용자의 건강 및 체중, 질병의 정도, 있는 경우 동시 치료의 종류, 치료 빈도 및 목적한 효과의 본성과 같은 인자에 좌우될 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 1일 용량은, 예를 들어, 0.1 내지 2000㎎/일(day)로 변할 수 있다. 예를 들어, 1일 1회 또는 복수회의 10 내지 500㎎이 목적한 결과를 얻는데 효과적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 캡슐 내에 1, 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500㎎의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 2피스의 표준 경질 젤라틴 캡슐 각각에, 예를 들어, 100㎎의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 분말, 150㎎의 락토즈, 50㎎의 셀룰로즈 및 6㎎의 마스네슘 스테아레이트를 충전하여 다수의 단위 캡슐제를 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화성 오일(digestible oil)의 혼합물을 제조할 수 있고, 5, 10, 20 또는 50㎎의 상기 활성 성분을 함유하는 액체 충전된 경질 캡슐에 용적 펌프(positive displacement pump)를 사용하여 주입할 수 있다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정제에 1, 5, 10, 15, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500㎎의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 투여 단위가, 예를 들어, 100㎎의 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 0.2㎎의 콜로이드성 이산화규소, 5㎎의 마스네슘 스테아레이트, 275㎎의 미정질 셀룰로즈, 11㎎의 전분, 10㎎의 크로스포비돈 및 98.8㎎의 락토즈를 포함하도록 통상의 절차에 따라 다수의 정제를 제조할 수 있다. 적합한 코팅을, 예를 들어, 식미를 증가시키거나 흡수를 지연시키기 위해 적용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물을, 20용적% 의 프로필렌 글리콜(PEG), 예를 들어 PEG 400 중에 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염 0.5중량%를 교반시켜 제조할 수 있다. 상기 용액은 주사용 살균 수를 사용하여 예상되는 용적으로 만들 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 예를 들어, 100㎎의 미분된 하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염, 100㎎의 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 5㎎의 나트륨 벤조에이트, 1.0g의 소르비톨 용액(U.S.P.) 및 0.025㎖의 바닐린을 포함하는 각 5㎖의 수성 현탁액을 사용할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 다른 치료제와 단계적으로 또는 동시에 투여되는 경우 일반적으로 동일한 투여형을 사용할 수 있다. 약물이 물리적 조합물로 투여되는 경우, 투여형 및 투여 경로는 조합된 약물의 상용성에 따라 선택해야 한다. 따라서, 용어 "공동 투여"는 2개 이상의 약물의 동시 또는 연속 투여, 또는 2개 이상의 활성 성분의 고정된 용량 조합으로서의 투여를 포함하는 것으로 이해한다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물(예를 들어, 화학식 II, III, IV 및 V) 및/또는 하나 이상의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단일 활성 성분으로서 또는, 예를 들어, 환자에 있어 표적 암을 치료하기에 유용한 것으로 알려진 다른 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분과의 조합으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 아래 반응도식 1, 반응도식 2 및 반응도식 3에 나타낸 일반적 합성 경로 및 실시예에 보다 상세히 기재된 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물은 아래에 설명한 바와 같이 다음 반응도식 1에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112016092062831-pct00012
CH2Cl2 중의 메틸 에스테르 치환된 인돌(1.0당량) 및 DABCO(0.55당량)의 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 상기 냉각된 혼합물에 NCS(1.1당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙수욕하에 2시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 중의 N-치환된 아닐린(1.1당량) 및 트리클로로아세트산(0.25당량)을 첨가하였다. 상기 빙수욕을 제거하고, 반응 온도를 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(50㎖), 물(50㎖), 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. CH2Cl2 층을 분리하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제하여 A를 오일 또는 발포체로서 수득하였다. 수율은 50% 내지 80%였다.
Ph2O 중 A의 현탁액을 격렬히 교반하고 반응이 종결될 때까지 대략 280℃에서 1 내지 3시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 상의 고체를 세척하여 Ph2O를 제거하기 위해 헥산을 사용하였다. 화합물 B를 회색 또는 갈색 분말로서 수득하였다. 수율은 20% 내지 50%였다.
당업계의 기술자는 변수 R1 내지 R9에 대한 바람직한 치환체가 Ph2O에서의 고리화가 일어나기 전, 후 또는 이와 동시의 변환을 통해 수득될 수 있음을 인지할 수 있다. 예를 들면, R7이, 예를 들어, 플루오로인 경우, 플루오로의 친핵체(예를 들어, 선택적으로 치환된 피페라진 또는 피페리딘)로의 대체가, 아래에 설명하는 바와 같이, 고리화 후에 성취될 수 있다.
Figure 112016092062831-pct00013
화합물 B'(60㎎), DIPEA(0.5㎖), 1-메틸피페라진(0.5㎖) 및 DMSO(2㎖)의 혼합물을 120 내지 140℃로 가열하였다. 120 내지 140℃에서 2 내지 7일 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 분취형 HPLC로 정제하였다. 수집된 부분을 동결건조기에서 건조시켜 화합물 C를 분말로서 수득하였다. 수율은 10% 내지 50%였다.
아래 반응도식은 화학식 I(예를 들어, 화학식 II, III, IV 또는 V)의 인돌로퀴놀론 화합물의 제조를 추가로 예시한다.
Figure 112016092062831-pct00014
R6이 브로모 또는 아이오도인 경우, 반응도식 1-1에서의 R6은, 예를 들어, 스즈키형(Suzuki type) 반응 조건하에서 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 같은 다른 그룹으로 변환될 수 있으며, 상기 알케닐은, 아래에 설명하는 바와 같이, 알킬로 추가로 환원될 수 있다.
Figure 112016092062831-pct00015
Figure 112016092062831-pct00016
R7이 브로모 또는 아이오도인 경우, 반응도식 1-1에서의 R7은, 예를 들어, 스즈키형 반응 조건하에서 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 같은 다른 그룹으로 변환될 수 있으며, 상기 알케닐은, 아래에 설명하는 바와 같이, 알킬로 추가로 환원될 수 있다.
Figure 112016092062831-pct00017
아래 반응도식은 쉬프(Schiff) 염기 형성과 후속적인 환원을 포함하는, N-치환된 아닐린을 제조하기 위한 다른 일반적인 합성 경로를 설명한다.
Figure 112016092062831-pct00018
1,2-디클로로에탄(1mmol 아닐린에 대해 6㎖) 중의 치환된 아닐린(1.0당량)과 케톤 또는 알데히드(1.5 내지 10당량)의 혼합물에, 교반하면서 NaHB(OAc)3(1.5당량)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응을 물(1mol 아닐린에 대해 100㎖)로 급냉시켰다. 수성 용액을 CH2Cl2(3×150㎖)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제하여 목적한 치환된 아닐린을 50% 내지 90%의 수율로 수득하였다.
일부 실시양태에서, R7은 플루오로일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5 및 R8은 수소이다. 일부 실시양태에서, 상기 케톤은 사이클릭 케톤이다.
본 발명의 다수의 화합물을 합성하기 위해 당업계의 기술자에게 명백한 바와 같이 상기 반응도식을 변형시켜 사용할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 참조로 추가로 기재하며, 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위함이지 어떤 식으로든지 제한하려는 것이 아니다.
Figure 112016092062831-pct00019
실시예 :
아래 실시예는 순전히 예시를 위한 것이고 어떤 식으로든지 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 사용된 숫자들(예를 들어, 양, 온도 등)에 대해 정확히 하려고 노력하였으나, 일부 실험 오차 및 편차는 해명될 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 온도는 섭씨이다. 시약들은 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar 또는 TCI와 같은 상업적 공급회사로부터 구입하였고, 달리 지시되지 않는 한 추가 정제없이 사용하였다.
달리 지시되지 않는 한, 아래에 나타낸 반응들은 질소 또는 아르곤 정압(positive pressure) 하에 무수 용매 중에서 건조 튜브를 사용하여 수행하였고, 반응 플라스크는 시린지를 통한 물질 및 시약의 도입을 위해 고무 격막을 장착하였고, 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 열 건조시켰다.
달리 지시되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 정제를, 실리카겔 컬럼을 갖는 Biotage 시스템(제조사: Dyax Corporation)으로 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters)로 수행하였거나, 자기-팩킹된 또는 예비팩팅된 실리카겔 카트리지를 사용하여 Teledyne IscoCombiflash 정제 시스템으로 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼을 400MHz에서 작동하는 Varian 기구로 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 용매로서 CDC13, CD2C12, CD3OD, D20, d6-DMSO, d6-아세톤 또는 (CD3)2CO를 사용하고, 참조용 표준으로서 테트라메틸실란(0.00ppm) 또는 잔류 용매(CDCl3: 7.25ppm; CD3OD: 3.31ppm; D20: 4.79ppm; d6-DMSO: 2.50ppm; d6-아세톤: 2.05; (CD3)2CO: 2.05)를 사용하여 수득하였다. 피크 다양성이 기록되는 경우, 다음의 약자가 사용된다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), qn(quintuplet), sx(sextuplet), m(multiplet), br(broadened), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). 커플링 상수는, 제시된 경우, 헤르쯔(Hz)로 기록된다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 ChemDraw에 의해 생성되었다.
아래 실시예에서, 다음의 약어가 사용된다:
DMSO 디메틸 설폭사이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DCM 디클로로메탄
MeOH 메탄올
Hex n-헥산
EA 에틸 아세테이트
THF 테트라하이드로푸란
EtOAc 에틸 아세테이트
DABCO 1,4-디아조[2.2.2]바이사이클로옥탄
DME 디메톡시에탄
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1 ( ALK -18)
Figure 112016092062831-pct00020
5- 메틸 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00021
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로페닐 )( 메틸 )아미노)-1H-인돌-3- 카복실레이트 .
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-N-메틸아닐린(125mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(220mg, 68% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.66-6.49 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
Figure 112016092062831-pct00022
단계 B: 3- 플루오로 -5- 메틸 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로페닐)(메틸)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(220mg, 0.68mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-5-메틸-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(178mg, 90% 수율). MS m/z= 292 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00023
단계 C: 5- 메틸 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(262mg, 1.56mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL)중의 3-플루오로-5-메틸-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(150mg, 0.52mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-메틸-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(70mg, 31% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.37-4.10 (m, 4H), 4.00-3.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70-3.20 (m, 5H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H).
실시예 2 ( ALK -20)
Figure 112016092062831-pct00024
5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00025
단계 A: 3- 플루오로 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로아닐린(2.22g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(2.6g, 85% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.08 (m, 1H), 6.45 - 6.27 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00026
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-N-이소프로필아닐린(153mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(265mg, 75% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.32 (d, J= 6.6Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00027
단계 C: 3- 플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(265mg, 0.75mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(190mg, 79% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1H), 8.45 (dd, J= 8.8, 7.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 7.9, 2.7 Hz, 1H), 8.05-7.84 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 5.35-5.32 (m, 1H), 1.75 (d, J= 7.1 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00028
단계 D: 5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(262mg, 1.56mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(190mg, 0.59mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(75mg, 27% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.45-5.32 (m, 1H), 4.38-4.10 (m, 4H), 3.90-3.72 (m, 2H), 3.70-3.20 (m, 5H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.87 (d, J= 7.1 Hz, 6H).
실시예 3 ( ALK -21)
Figure 112016092062831-pct00029
5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(190mg, 0.59mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(48mg, 20% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.2, 1.8 Hz, 1H), 5.50-5.30 (m, 1H), 4.36-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.20 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.87 (d, J= 7.1 Hz, 6H).
실시예 4 ( ALK -22)
Figure 112016092062831-pct00030
2- 메톡시 -5- 메틸 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00031
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )( 메틸 )아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-메틸아닐린(155mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(220mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
Figure 112016092062831-pct00032
단계 B: 3- 플루오로 -2- 메톡시 -5- 메틸 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(220mg, 0.62mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-2-메톡시-5-메틸-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(140mg, 70% 수율). MS m/z= 322 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00033
단계 C : 2- 메톡시 -5- 메틸 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(262mg, 1.56mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-2-메톡시-5-메틸-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(140mg, 0.44mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-메톡시-5-메틸-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(55mg, 27% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.27-3.70 (m, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.23 (m, 5H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H).
실시예 5 ( ALK -23)
Figure 112016092062831-pct00034
2- 메톡시 -5- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-2-메톡시-5-메틸-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(140mg, 0.44mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃에서 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-메톡시-5-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(58mg, 33% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.05 (s, 3H).
실시예 6 ( ALK -24)
Figure 112016092062831-pct00035
5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00036
단계 A: 3- 플루오로 -N-이소프로필-4- 메톡시아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-N-이소프로필-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.90g, 79% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 (dd, J= 9.5, 8.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.33-6.27(m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.21 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00037
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-N-이소프로필-4-메톡시아닐린(183mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(250mg, 66% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08-8.06 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.05-6.87 (m, 3H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.26(d, J= 6.6Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00038
단계 C : 3- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.66mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(175mg, 76% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.73 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00039
단계 D: 5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(175mg, 0.50mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(56mg, 26% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.50-3.18 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H).
실시예 7 ( ALK -25)
Figure 112016092062831-pct00040
5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(252mg, 1.5mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(175mg, 0.50mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-2-메톡시-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(72mg, 29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.79(m, 2H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.22-3.18(m, 2H), 2.80-2.75(m, 2H), 2.24-2.23 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
실시예 8 ( ALK -34)
Figure 112016092062831-pct00041
5- 사이클로부틸 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00042
단계 A: N- 사이클로부틸 -3- 플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
사이클로부탄온(14.0g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로부틸-3-플루오로-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.4g, 61% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.81 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.40-6.19 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 4H).
Figure 112016092062831-pct00043
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동인 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로부틸-3-플루오로-4-메톡시아닐린(195mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고 상기 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(245mg, 62% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 12.9, 2.8 Hz, 1H), 6.60-6.51 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00044
단계 C : 5- 사이클로부틸 -3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(245mg, 0.66mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(155mg, 65% 수율). MS m/z= 362 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00045
단계 D: 5- 사이클로부틸 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로부틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(155mg, 0.50mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로부틸-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(43mg, 20% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 5H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H).
실시예 9 ( ALK -35)
Figure 112016092062831-pct00046
5- 사이클로펜틸 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00047
단계 A: N- 사이클로펜틸 -3- 플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
사이클로펜탄온(16.8g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로펜틸-3-플루오로-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.0g, 48% 수율). MS m/z= 210 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00048
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-(사이클로펜틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로펜틸-3-플루오로-4-메톡시아닐린(209mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(280mg, 69% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00049
단계 C: 5- 사이클로펜틸 -3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(280mg, 0.69mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로펜틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(130mg, 50% 수율). MS m/z= 376 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00050
단계 D: 5- 사이클로펜틸 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로펜틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(130mg, 0.35mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로펜틸-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(51mg, 32% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.40-5.28 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96-3.94(m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.51-3.18 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.41-2.13 (m, 4H), 2.10-1.89 (m, 2H).
실시예 10 ( ALK -36)
Figure 112016092062831-pct00051
5- 사이클로헥실 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00052
단계 A: N- 사이클로헥실 -3- 플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
사이클로헥산온(19.62g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로헥실-3-플루오로-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.8g, 63% 수율). MS m/z= 224 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00053
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-(사이클로헥실(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로헥실-3-플루오로-4-메톡시아닐린(223mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로헥실(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(240mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.04-6.82 (m, 3H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.85-1.62 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00054
단계 C : 5- 사이클로헥실 -3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로헥실(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(240mg, 0.57mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로헥실-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(160mg, 72% 수율). MS m/z= 390 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00055
단계 D: 5- 사이클로헥실 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로헥실-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(160mg, 0.41mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로헥실-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(53mg, 27% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.50-3.37(m, 2H), 3.21-3.1 l(m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.70-2.49 (m, 2H), 2.11-1.40(m, 8H).
실시예 11 ( ALK -37)
Figure 112016092062831-pct00056
5- 사이클로프로필 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00057
단계 A: N- 사이클로프로필 -3- 플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
환저 플라스크에, 3-플루오로-4-메톡시아닐린(1.0g, 7.0mmol), 1-에톡시-1-트리메틸실록시-사이클로프로판(1.50g, 8.4mmol), MeOH(7.5mL) 및 아세트산(15ml)을 연속적으로 첨가하였다. 65℃에서 3hr 동안 환류시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 무수 THF(10mL)에 용해시켰다(용액 A). 무수 THF(10ml) 중의 NaBH4(530mg, 14mmol), BF3Et20(2.2mL, 14mmol)의 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 상기 혼합물에 용액 A를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16hr 동안 교반하고, 이어서 2hr 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 × 150mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 염수로 세척하고 Na2S04 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를, 용출제로서 석유 에테르/EtOAc 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 N-사이클로프로필-3-플루오로-4-메톡시아닐린을 황색 오일로서 수득하였다(860mg, 67% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 13.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 0.76-0.66 (m, 2H), 0.54-0.45 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00058
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-( 사이클로프로필(3-플루오로-4-메톡시페닐) 아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로프로필-3-플루오로-4-메톡시아닐린(181mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로프로필(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(180mg, 47% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.77-6.69 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.17-2.99 (m, 1H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00059
단계 C: 5- 사이클로프로필 -3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로프로필(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(180mg, 0.47mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로프로필-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(102mg, 62% 수율). MS m/z= 348 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00060
단계 D: 5- 사이클로프로필 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로프로필-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(160mg, 0.41mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로프로필-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(36mg, 18% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.60-3.37 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.30-1.18 (m, 2H).
실시예 12 ( ALK -38)
Figure 112016092062831-pct00061
5-(sec-부틸)-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00062
단계 A: N-(sec-부틸)-3- 플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
2-부탄온(14.40g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(sec-부틸)-3-플루오로-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.6g, 66% 수율). MS m/z= 198 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00063
단계 B: 메틸 2-(sec- 부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노 )-6- 시아노 -1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-(sec-부틸)-3-플루오로-4-메톡시아닐린(197mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-(sec-부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(210mg, 53% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.07-6.85 (m, 3H), 4.60-4.54 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00064
단계 C : 5-(sec-부틸)-3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 2-(sec-부틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(210mg, 0.53mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-(sec-부틸)-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(150mg, 78% 수율). MS m/z= 364 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00065
단계 D: 5-(sec-부틸)-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-(sec-부틸)-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(150mg, 0.41mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-(sec-부틸)-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(35mg, 19% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-4.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.79 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.51-3.32 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.88 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
실시예 13 ( ALK -39)
Figure 112016092062831-pct00066
2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00067
단계 A: 3- 플루오로 -4- 메톡시 -N-(펜탄-2-일)아닐린.
2-펜탄온(17.2g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(2.82g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-4-메톡시-N-(펜탄-2-일)아닐린을 수득하였다(2.1g, 50% 수율). MS m/z= 212 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00068
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )(펜탄-2-일)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-(펜탄-2-일)아닐린(211mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(펜탄-2-일)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(196mg, 48% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.90 (m, 3H), 4.78-4.61 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.26 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00069
단계 C: 3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)(펜탄-2-일)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(196mg, 0.48mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(148mg, 82% 수율). MS m/z= 378 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.50-2.10 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H), 1.50-1.15 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00070
단계 D : 2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(148mg, 0.39mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(45mg, 23% 수율). MS m/z= 458[M+H].
실시예 14 ( ALK -40)
Figure 112016092062831-pct00071
2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-5-(펜탄-3-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.4Hz, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.56-2.33 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 6H).
실시예 15 ( ALK -42)
Figure 112016092062831-pct00072
5-에틸-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00073
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-( 에틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노 )-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-에틸-3-플루오로-4-메톡시아닐린(169mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(에틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(160mg, 44% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.02-6.84 (m, 3H), 4.01 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00074
단계 B: 5-에틸-3- 플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(에틸(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(160mg, 0.44mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-에틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(98mg, 67% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.62 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.38 (t, J= 7.4Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00075
단계 C: 5-에틸-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-에틸-3-플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(98mg, 0.29mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-에틸-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(25mg, 21% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 7.6, 0.7Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.50 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3,75-3.63 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.53 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
실시예 16 ( ALK -43)
Figure 112016092062831-pct00076
2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-5-네오펜틸-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.72 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.86-3.68 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.04 (s, 9H).
실시예 17 ( ALK -44)
Figure 112016092062831-pct00077
2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-5-프로필-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-5-(펜탄-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.47 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.32 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.71-3.68(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 3.20-3.17(m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.09 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
실시예 18 ( ALK -45)
Figure 112016092062831-pct00078
5- 사이클로부틸 -2-에틸-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00079
단계 A: 4- 브로모 -N- 사이클로부틸 -3- 플루오로아닐린 .
2-사이클로부탄온(14.0g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린(3.8g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-N-사이클로부틸-3-플루오로아닐린을 수득하였다(3.6g, 74% 수율). MS m/e= 244 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00080
단계 B: 메틸 2-((4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )( 사이클로부틸 )아미노)-6- 시아노 -1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 4-브로모-N-사이클로부틸-3-플루오로아닐린(243mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)(사이클로부틸)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(230mg, 52% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00081
단계 C: 2- 브로모 -5- 사이클로부틸 -3- 플루오로 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)(사이클로부틸)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(230mg, 0.52mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2-브로모-5-사이클로부틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(130mg, 61% 수율). MS m/z= 410 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00082
단계 D: 2- 브로모 -5- 사이클로부틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-5-사이클로부틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(130mg, 0.32mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-사이클로부틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(34mg, 22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 5H), 2.50-2.37 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H).
Figure 112016092062831-pct00083
단계 E: 5- 사이클로부틸 -2-에틸-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-사이클로부틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 물(50mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2C12로 추출하였다(2 × 150 ml). 합한 CH2C12 층을 Na2S04 상에서 건조시키고 농축시켜 5-사이클로부틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였고(25mg), 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다
5-사이클로부틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(조질, 25mg)을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로부틸-2-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(8mg, 30% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45-8.40 (m, 2H), 7.81 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.88 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.20-1.96 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 19 ( ALK -47)
Figure 112016092062831-pct00084
2- 브로모 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00085
단계 A: 4- 브로모 -3- 플루오로 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-브로모-3-플루오로아닐린(3.8g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-3-플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.4g, 73% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25 (dd, J= 8.7, 8.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00086
단계 B: 메틸 2-((4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )(이소프로필)아미노)-6- 시아노 -1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 4-브로모-3-플루오로-N-이소프로필아닐린(232mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(245mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.54 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 9.0, 7.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J= 11.3, 2.7 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00087
단계 C : 2- 브로모 -3- 플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
메틸 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(245 mg, 0.57mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(110mg, 49% 수율d). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 1.74 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00088
단계 D: 2- 브로모 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(110mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(29mg, 22% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 4H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 6H).
실시예 20 ( ALK -46)
Figure 112016092062831-pct00089
5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 상기 반응 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(10mg, 37% 수율).MS m/z= 426 [M+H].
실시예 21 ( ALK -56)
Figure 112016092062831-pct00090
2-에틸-5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(50mg, 0.12mmol)을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(26mg, 52% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.63-3.25 (m, 6H), 3.06 (s, 3H), 2.90 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.40 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 22 ( ALK -48)
Figure 112016092062831-pct00091
5- 사이클로펜틸 -2-에틸-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00092
단계 A: N- 사이클로펜틸 -4-에틸-3- 플루오로아닐린 .
사이클로펜탄온(16.8g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-에틸-3-플루오로아닐린(2.78g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로펜틸-4-에틸-3-플루오로아닐린을 수득하였다(3.1g, 75% 수율). MS m/z= 208 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00093
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-(사이클로펜틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로펜틸-4-에틸-3-플루오로아닐린(207mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(260mg, 64% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 1H), 7.06 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.39 (m, 2H), 4.48-4.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 2.61 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.17-1.92 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00094
단계 C: 5- 사이클로펜틸 -2-에틸-3- 플루오로 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(260mg, 0.64mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로펜틸-2-에틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(140mg, 59% 수율). MS m/z= 374 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00095
단계 D: 5- 사이클로펜틸 -2-에틸-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로펜틸-2-에틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(140mg, 0.38mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로펜틸-2-에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(39mg, 23% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.60-2.00 (m, 8H), 1.42 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 23 ( ALK -49)
Figure 112016092062831-pct00096
2,5- 디에틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00097
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-( 에틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노 )-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N,4-디에틸-3-플루오로아닐린(167mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(에틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(197mg, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.62 (m, 2H), 3.99 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00098
단계 B : 2,5- 디에틸 -3- 플루오로 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(에틸(4-에틸-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(197mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2,5-디에틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(122mg, 68% 수율). MS m/z= 334 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00099
단계 C: 2,5- 디에틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2,5-디에틸-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(122mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2,5-디에틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(27mg, 18% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.58 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.61-3.37 (m, 4H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-2.83 (m, 2H), 1.56 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.41 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 24 ( ALK -51)
Figure 112016092062831-pct00100
5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-2-( 프로프 -1-엔-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(16mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 상기 반응 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(10mg, 36% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 1H), 7.53 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.46-5.25 (m, 3H), 3.88-3.84(m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.88 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
실시예 25 ( ALK -52)
Figure 112016092062831-pct00101
2,5- 디이소프로필 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(50mg, 0.12mmol)을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2,5-디이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(22mg, 44% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 5.45-5.27 (m, 1H), 3.92-3.25 (m, 9H), 3.07 (s, 3H), 1.89 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.38 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
실시예 26 ( ALK -54)
Figure 112016092062831-pct00102
5- 사이클로펜틸 -2- 에톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00103
단계 A: N- 사이클로펜틸 -4- 에톡시 -3- 플루오로아닐린 .
사이클로펜탄온(16.8g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-에톡시-3-플루오로아닐린(3.10g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로펜틸-4-에톡시-3-플루오로아닐린을 수득하였다(3.1g, 70% 수율). MS m/z= 224 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.82 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.44-6.21 (m, 2H), 4.01 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.00-1.98 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 4H), 1.54-1.23 (m, 2H), 1.38(t, J= 7.0Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00104
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-(사이클로펜틸(4-에톡시-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로펜틸-4-에톡시-3-플루오로아닐린(223mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(4-에톡시-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(240mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 12.7, 2.7 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.11 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00105
단계 C: 5- 사이클로펜틸 -2- 에톡시 -3- 플루오로 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로펜틸(4-에톡시-3-플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(240mg, 0.57mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로펜틸-2-에톡시-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(170mg, 77% 수율). MS m/z= 390 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 5.36-5.34 (m, 1H), 4.25 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.20-2.06 (m, 4H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00106
단계 D: 5- 사이클로펜틸 -2- 에톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로펜틸-2-에톡시-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(170mg, 0.44mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로펜틸-2-에톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(45mg, 22% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.45-5.35 (m, 1H), 4.27 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.75-3.30 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.60-1.97 (m, 8H), 1.56 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
실시예 27 ( ALK -58)
Figure 112016092062831-pct00107
2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00108
단계 A: 3- 플루오로 -4- 이소프로폭시 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-이소프로폭시아닐린(3.38g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-4-이소프로폭시-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.1g, 73% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.83 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.50-6.33 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.19 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00109
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 이소프로폭시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-4-이소프로폭시-N-이소프로필아닐린(211mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(220mg, 54% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45-7.33 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 12.1, 2.7 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31-1.21 (m, 6H).
Figure 112016092062831-pct00110
단계 C: 3- 플루오로 -2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(220mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(130mg, 70% 수율). MS m/z= 378 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00111
단계 D: 2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(130mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-이소프로폭시-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(35mg, 22% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.47 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
실시예 28 ( ALK -59)
Figure 112016092062831-pct00112
2-( 디플루오로메톡시 )-5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
2-이소프로폭시-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로아닐린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (d, J= 8.1Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 8.1, 1.4Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (t, J= 73.9 Hz, 1H), 5.51-5.24 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.87 (d, J= 7.0 Hz, 6H).
실시예 29 ( ALK -60)
Figure 112016092062831-pct00113
2,4- 디플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00114
단계 A: 2,3,4- 트리플루오로 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 2,3,4-트리플루오로아닐린(2.94g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3,4-트리플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.1g, 82% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88-6.77 (m, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00115
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-( 이소프로필(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노 )-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 2,3,4-트리플루오로-N-이소프로필아닐린(189mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(이소프로필(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(210 mg, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (dd, J= 6.5, 0.9 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00116
단계 C: 2,3,4- 트리플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(이소프로필(2,3,4-트리플루오로페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(210mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2,3,4-트리플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(100mg, 52% 수율). MS m/z= 356 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00117
단계 D: 2,4- 디플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2,3,4-트리플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(100mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2,4-디플루오로-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(25mg, 20% 수율). MS m/z= 436 [M+H].
실시예 30 ( ALK -62)
Figure 112016092062831-pct00118
5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-2-프로필-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(16mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 상기 반응 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다. 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-(프로프-1-엔-2-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-프로필-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(8mg, 두 단계에 대해 29% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.1Hz, 1H), 7.74 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.56-7.39(m, 2H), 5.39-5.32 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 3.29-3.22(m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 2H), 1.87 (d, J= 7.1Hz, 6H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.04 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
실시예 31 ( ALK -63)
Figure 112016092062831-pct00119
2-이소부틸-5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(16mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 상기 혼합물을 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다. 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 20mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-프로필-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(10mg, 두 단계에 대해 35% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 6H), 2.75 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 0.99 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
실시예 32 ( ALK -64)
Figure 112016092062831-pct00120
5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-2- 프로폭시 -6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00121
단계 A: 3- 플루오로 -N-이소프로필-4- 프로폭시아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-프로폭시아닐린(3.38g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-N-이소프로필-4-프로폭시아닐린을 수득하였다(3.2g, 76% 수율). MS m/z= 212 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00122
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 프로폭시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-N-이소프로필-4-프로폭시아닐린(211mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(235mg, 57% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 12.0, 2.6 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.03 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00123
단계 C: 3- 플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-2- 프로폭시 -6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(235mg, 0.57mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-2-프로폭시-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(130mg, 60% 수율). MS m/z= 378 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00124
단계 D: 5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-2- 프로폭시 -6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-2-프로폭시-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(130mg, 0.34mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-2-프로폭시-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(28mg, 18% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.46-5.25 (m, 1H), 4.18 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.10-3.97 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.17 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 33 ( ALK -66)
Figure 112016092062831-pct00125
4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00126
단계 A: 2,3- 디플루오로 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 2,3-디플루오로아닐린(2.58g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.0g, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.91-6.89 (m, 1H), 6.51-6.39 (m, 2H), 3.79 (br s, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00127
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((2,3- 디플루오로페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 2,3-디플루오로-N-이소프로필아닐린(171mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(200mg, 54% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 4.77-4.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00128
단계 C: 3,4- 디플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3,4-디플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(112mg, 61% 수율). MS m/z= 338 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00129
단계 D : 4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3,4-디플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(112mg, 0.33mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(22mg, 16% 수율). MS m/z= 418 [M+H].
실시예 34 ( ALK -67)
Figure 112016092062831-pct00130
2- 부톡시 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00131
단계 A: 4- 부톡시 -3- 플루오로 -N- 이소프로필아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-부톡시-3-플루오로아닐린(3.66g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-부톡시-3-플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.2g, 71% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.84 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 13.5, 2.8 Hz, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 3.96 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 0.98 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00132
단계 B: 메틸 2-((4- 부톡시 -3- 플루오로페닐 )(이소프로필)아미노)-6- 시아노 -1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 4-부톡시-3-플루오로-N-이소프로필아닐린(225mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-((4-부톡시-3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(245mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.08 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.02 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00133
단계 C: 2- 부톡시 -3- 플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 2-((4-부톡시-3-플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(245mg, 0.58mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2-부톡시-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(165mg, 73% 수율). MS m/z= 392 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00134
단계 D: 2- 부톡시 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-부톡시-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(165mg, 0.42mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-부톡시-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(36mg, 18% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.21 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.28-3.12(m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.87 (d, J= 7.1Hz, 6H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 35 ( ALK -68)
Figure 112016092062831-pct00135
4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
Figure 112016092062831-pct00136
단계 A: 2,3- 디플루오로 -N-이소프로필-4- 메톡시아닐린 .
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 2,3-디플루오로-4-메톡시아닐린(3.18g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-N-이소프로필-4-메톡시아닐린을 수득하였다(2.8g, 70% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.65 (td, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (td, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 1.24 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00137
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((2,3- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 2,3-디플루오로-N-이소프로필-4-메톡시아닐린(201mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(225mg, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.27 (dd, J= 6.5, 1.1 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00138
단계 C: 3,4- 디플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(225mg, 0.56mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3,4-디플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(135mg, 65% 수율). MS m/z= 368 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00139
단계 D: 4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3,4-디플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(135mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(24mg, 15% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3) δ ppm 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 6H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 5.6, 1.8 Hz, 6H).
실시예 36 ( ALK -71)
Figure 112016092062831-pct00140
2- 에티닐 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00141
단계 A: 3- 플루오로 -4- 아이오도 -N- 이소프로필아닐린.
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-아이오도아닐린(4.74g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 2hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=20:1)로 정제하여 3-플루오로-4-아이오도-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.90g, 70% 수율). MS m/z= 280 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00142
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 3-플루오로-4-아이오도-N-이소프로필아닐린(417mg, 1.5mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-아이오도페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(267mg, 56% 수율). MS m/z= 478 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00143
단계 C: 메틸 6- 시아노 -2-((3- 플루오로 -4-(2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
디에틸 아민(5mL) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(98mg, lmmol), 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-아이오도페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(238g, 0.5mmol), 요오드화구리(28mg, 0.15mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(34mg, 0.05mmol)를 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(215mg, 96% 수율). MS m/z= 448 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00144
단계 D: 2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 -3- 플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-(2-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.56mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 3hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2-(트리메틸실릴)에티닐-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다 (115mg, 60% 수율).MS m/z= 416 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00145
단계 E: 2- 에티닐 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에티닐-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(127mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-에티닐-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(31mg, 20% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.43-5.30 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.23 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 1.89 (d, J=7.1 Hz, 6H).
실시예 37 ( ALK -72)
Figure 112016092062831-pct00146
5- 사이클로부틸 -2- 에티닐 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00147
단계 A: N- 사이클로부틸 -3- 플루오로 -4- 아이오도아닐린 .
사이클로부탄온(14.0g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 3-플루오로-4-아이오도아닐린(4.74g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 2hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로부틸-3-플루오로-4-아이오도아닐린을 수득하였다(4.06g, 70% 수율). MS m/z= 292 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00148
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-( 사이클로부틸(3-플루오로-4-아이오도페닐) 아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로부틸-3-플루오로-4-아이오도아닐린(435mg, 1.5mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(342mg, 70% 수율). MS m/z= 490 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00149
단계 C: 메틸 6- 시아노 -2-( 사이클로부틸(3-플루오로-4-((트리메틸 실릴) 에티닐 )페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
디에틸 아민(5mL) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(98mg, lmmol), 메틸 6-시아노-2-((3-플루오로-4-아이오도페닐)(사이클로부틸)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(245g, 0.5mmol), 요오드화구리(28mg, 0.15mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(34mg, 0.05mmol)를 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(206mg, 90% 수율). MS m/z= 460 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00150
단계 D : 5- 사이클로부틸 -2-( 트리메틸실릴 ) 에티닐 -3- 플루오로 -11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(3-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(257mg, 0.56mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 3hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로부틸-2-(트리메틸실릴)에티닐-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(213mg, 60% 수율). MS m/z= 428 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00151
단계 E: 5- 사이클로부틸 -2- 에티닐 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로부틸-2-(트리메틸실릴)에티닐-3-플루오로-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(131mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로부틸-2-에티닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(32mg, 20% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.92-3.05 (m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H).
실시예 38 ( ALK -73)
Figure 112016092062831-pct00152
4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(0.5g) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL)중의 3,4-디플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(135mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(24mg, 15% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.45-3.20 (m, 5H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.70 (dd, J=6.9, 1.9 Hz, 6H).
실시예 39 ( ALK -74)
Figure 112016092062831-pct00153
5- 사이클로부틸 -4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00154
단계 A: N- 사이클로부틸 -2,3- 디플루오로 -4- 메톡시아닐린 .
사이클로부탄온(14.0g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 2,3-디플루오로-4-메톡시아닐린(3.18g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-사이클로부틸-2,3-디플루오로-4-메톡시아닐린을 수득하였다(3.82g, 90% 수율). MS m/z= 214 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00155
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-( 사이클로부틸 (2,3- 디플루오로 -4- 메톡시페닐 )아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 N-사이클로부틸-2,3-디플루오로-4-메톡시아닐린(213mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=5:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(238mg, 56% 수율). MS m/z= 412 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00156
단계 C: 5- 사이클로부틸 -3,4- 디플루오로 -2- 메톡시 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-(사이클로부틸(2,3-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(230mg, 0.56mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 5-사이클로부틸-3,4-디플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(137mg, 65% 수율). MS m/z= 380 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00157
단계 D: 5- 사이클로부틸 -4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(0.5g) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL)중의 5-사이클로부틸-3,4-디플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(140mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로부틸-4-플루오로-2-메톡시-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(29mg, 15% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.46-3.20 (m, 5H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.30-1.64 (m, 8H).
실시예 40 ( ALK -75)
Figure 112016092062831-pct00158
5- 사이클로부틸 -4- 플루오로 -2- 메톡시 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 5-사이클로부틸-3,4-디플루오로-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(140mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 2일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 5-사이클로부틸-4-플루오로-2-메톡시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(24mg, 15% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3) δ ppm 8.36 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.25-5.08 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.48 (m, 6H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.25-1.85 (m, 4H).
실시예 41 ( ALK -76)
Figure 112016092062831-pct00159
2- 에톡시 -4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00160
단계 A: 4- 에톡시 -2,3- 디플루오로 -N- 이소프로필아닐린.
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 4-에톡시-2,3-디플루오로아닐린(3.46g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-에톡시-2,3-디플루오로-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.40g, 80% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.66-6.63 (m, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00161
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((4- 에톡시 -2,3- 디플루오로페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 4-에톡시-2,3-디플루오로-N-이소프로필아닐린(215mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(247mg, 60% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.19 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.51 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00162
2- 에톡시 -3,4- 디플루오로 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((4-에톡시-2,3-디플루오로페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(270mg, 0.65mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 2-에톡시-3,4-디플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(155mg, 41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1H), 4.27 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 1.67 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 6H), 1.43 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00163
2- 에톡시 -4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(0.5g) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL)중의 2-에톡시-3,4-디플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(155mg, 0.41mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-에톡시-4-플루오로-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(48mg, 22% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 6H), 3.55-3.20 (m, 5H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.74 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.55 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
실시예 42 ( ALK -78)
Figure 112016092062831-pct00164
2-에틸-5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00165
단계 A: 2- 브로모 -5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(0.5g) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(110mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(34mg, 22% 수율). MS m/z= 548 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00166
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(33mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴과 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 5mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(17mg, 52% 수율). MS m/z= 498 [M+H].
실시예 43 ( ALK -77)
Figure 112016092062831-pct00167
2-에틸-5-이소프로필-3-(4-( 옥세탄 -3-일)피페라진-1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
2-에틸-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z= 470 [M+H].
실시예 44 ( ALK -79)
Figure 112016092062831-pct00168
2-에틸-5-이소프로필-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00169
단계 A: 2- 브로모 -5-이소프로필-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-메틸피페라진-1-피페리딘(1g) 및 DIPEA(1mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(330mg, 0.84mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(103mg, 22% 수율). MS m/z= 561 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00170
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(20mL, V/V=4/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(340mg, 0.061mmol), Na2C03(250mg, 1.83mmol), Pd(PPh3)2Cl2(43mg, 0.061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(140mg, 0.91mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴과 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 THF(25mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 5mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(161mg, 52% 수율). MS m/z= 511 [M+H].
실시예 45 ( ALK -80)
Figure 112016092062831-pct00171
2-에틸-5-이소프로필-3-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00172
단계 A: 2- 브로모 -5-이소프로필-3-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-이소프로필피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(110mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(31mg, 22% 수율). MS m/z= 506 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00173
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(4- 이소프로필피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(31mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴과 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 THF(25mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 5mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(14mg, 52% 수율). MS m/z= 456 [M+H].
실시예 46 ( ALK -81)
Figure 112016092062831-pct00174
2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페라진-1-일)-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00175
단계 A: 2- 브로모 -5-이소프로필-11-옥소-3-(피페라진-1-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
N-Boc-피페라진(0.5g) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(110mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 120 내지 140℃로 7일 동안 가열하였다. 상기 반응을 RT로 냉각시키고 물(20mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(60mL)으로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-(N-Boc-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다. 2-브로모-5-이소프로필-3-(N-Boc-피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 DCM(1mL)에 용해시키고 트리클로로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 2-브로모-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페라진-1-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(33mg, 28%). MS m/z= 464 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00176
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페라진-1-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-(피페라진-1-일)-11-옥소--6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(28mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-3-(피페라진-1-일)-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴과 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 5mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페라진-1-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(13mg, 52% 수율). MS m/z= 414 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 5.46-5.30 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 4H), 2.87 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.41 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 47 ( ALK -82)
Figure 112016092062831-pct00177
2-에틸-5-이소프로필-3- 모르폴리노 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00178
단계 A: 2- 브로모 -5-이소프로필-3- 모르폴리노 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
모르폴린(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)을 DMSO(2mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-5-이소프로폭시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(110mg, 0.28mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-브로모-5-이소프로필-3-모르폴리노-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(38mg, 29% 수율). MS m/z= 465 [M+H].
Figure 112016092062831-pct00179
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3- 모르폴리노 -11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴.
DME/H20(4.8mL, V/V=5/1) 중의 2-브로모-5-이소프로필-3-모르폴리노-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(25mg, 0.061mmol), Na2C03(25mg, 0.183mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.3mg, 0.0061mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(14mg, 0.091mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 종결된 것으로 나타난 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-이소프로필-3-모르폴리노-11-옥소-2-비닐-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴과 트리페닐 포스핀 옥사이드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 THF(5mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 5mg)를 상기 THF 용액에 첨가하였다. LC-MS가 반응이 종결된 것을 나타낼 때까지 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소화하였다. 여과 후의 여액을 농축시키고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-모르폴리노-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(17mg, 60% 수율). MS m/z= 415 [M+H].
실시예 48 ( ALK -83)
Figure 112016092062831-pct00180
2- 에톡시 -4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 2-에톡시-3,4-디플루오로-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(135mg, 0.37mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 2-에톡시-4-플루오로-5-이소프로필-3-(4-메틸피페라진-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(26mg, 15% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.23 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.60 (m, 6H), 3.50-3.30 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.70 (dd, J= 6.9, 1.9 Hz, 6H), 1.56 (t, J= 6.9 Hz, 3H).
실시예 49 ( ALK -85)
Figure 112016092062831-pct00181
4- 플루오로 -2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00182
단계 A: 2,3-디플루오로-4-이소프로폭시-N-이소프로필아닐린.
아세톤(11.6g, 200mmol), 아세트산(1.8g, 30mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.36g, 30mmol)를 DCM(120mL) 중의 2,3-디플루오로-4-이소프로폭시아닐린(3.74g, 20mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-4-이소프로폭시-N-이소프로필아닐린을 수득하였다(3.80g, 83% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.70-6.65 (m, 1H), 6.36 (td, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.24 (d, J= 6.3 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00183
단계 B: 메틸 6- 시아노 -2-((2,3- 디플루오로 -4- 이소프로폭시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(62mg, 0.55mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(147mg, 1.1mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 2,3-디플루오로-4-이소프로폭시-N-이소프로필아닐린(229mg, 1mmol) 및 트리클로로아세트산(41mg, 0.25mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(230mg, 54% 수율). MS m/z= 428 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.95 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.02 (td, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.31-1.17 (m, 6H).
Figure 112016092062831-pct00184
단계 C: 3,4- 디플루오로 -2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2,3-디플루오로-4-이소프로폭시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(230mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=2:1)로 정제하여 3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(125mg, 59% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 1.68 (dd, J= 7.1, 2.1 Hz, 6H), 1.38 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00185
단계 D: 4- 플루오로 -2- 이소프로폭시 -5-이소프로필-3-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
4-모르폴리노피페리딘(161mg, 0.96mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(125mg, 0.32mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(35mg, 20% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.71(m, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.44-3.20 (m, 6H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.47 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
실시예 50 ( ALK -86)
Figure 112016092062831-pct00186
4- 플루오로 -2- 이소프로폭시 --5-이소프로필-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
1-메틸피페라진(0.5mL) 및 DIPEA(0.5mL)를 DMSO(2mL) 중의 3,4-디플루오로-2-이소프로폭시-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴(125mg, 0.32mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 120 내지 140℃로 3일 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-2-이소프로폭시--5-이소프로필-3-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(52mg, 35% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.00 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 6H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.72 (dd, J= 6.9, 1.8 Hz, 6H), 1.49 (d, J= 6.0 Hz, 6H).
실시예 51 (CJ-2204)
Figure 112016092062831-pct00187
2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페리딘-4-일)-6,11- 디하이드로 -5H- 인돌로[2,3-b]퀴놀린 -8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00188
단계 A: tert -부틸 4-(2- 브로모 -5- 니트로페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트.
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(471mg, 1.52mmol), Pd(dppf)Cl2(44mg, 0.06mmol) 및 K2C03(629mg, 4.56mmol)를 DME-H20(11mL, 10:1 혼합물) 중의 1-브로모-2-아이오도-4-니트로벤젠(500mg, 1.52mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12hr 동안 질소하에 교반하였다. 상기 반응을 RT로 냉각시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=8:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-브로모-5-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다(470mg, 80% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (d, J= 2.7 Hz, IH), 7.98 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, IH), 7.75 (d, J= 8.7 Hz, IH), 5.70-5.80 (m, IH), 4.15-4.06 (m, 2H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
Figure 112016092062831-pct00189
단계 B: tert -부틸 4-(5-니트로-2- 비닐페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트 .
4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란(80mg, 0.52mmol), Pd(dppf)Cl2(7.6mg, 0.01mmol) 및 K2C03(108mg, 0.78mmol)를 DME-H20(11mL, 10:1 혼합물) 중의 tert-부틸 4-(2-브로모-5-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(100mg, 0.26mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12hr 동안 질소하에 교반하였다. 상기 반응을 RT로 냉각시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=10:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-니트로-2-비닐페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다(68mg, 79% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, IH), 8.03 (d, J= 2.4 Hz, IH), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 17.6, 11.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.49 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
Figure 112016092062831-pct00190
단계 C: tert -부틸 4-(5-아미노-2- 에틸페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 .
10% Pd-C(140mg)를 에탄올(20mL) 중의 tert-부틸 4-(5-니트로-2-비닐페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.4g, 4.2mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 RT에서 밤새 수소화하였다. 상기 Pd-C를 여과제거하였다. 감압하에 에탄올을 증발시켜 tert-부틸 4-(5-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.2g, 93% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.97 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.58-6.40 (m, 2H), 4.38-4.18 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.57 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.16 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
Figure 112016092062831-pct00191
단계 D: tert -부틸 4-(2-에틸-5-( 이소프로필아미노 )페닐)피페리딘-1- 카복실레이트 .
아세톤(2.28g, 39.5mmol), 아세트산(0.356g, 5.93mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.256g, 5.93mmol)를 DCM(120mL) 중의 tert-부틸 4-(5-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.2g, 3.95mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-에틸-5-(이소프로필아미노)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.1g, 81% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.98 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 3H), 2.56 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.25-1.13 (m, 9H).
Figure 112016092062831-pct00192
단계 E: 메틸 2-((3-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-4- 에틸페닐 )(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(123mg, 1.1mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(400mg, 2mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(293mg, 2.2mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(5mL) 중의 tert-부틸 4-(2-에틸-5-(이소프로필아미노)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(692mg, 2mmol) 및 트리클로로아세트산(82mg, 0.5mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-((3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(470mg, 43% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.98-4.78 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.00-2.72 (m, 3H), 2.70 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 9H).
Figure 112016092062831-pct00193
단계 F: 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페리딘-4-일)-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 2-((3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(200mg, 0.54mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(90mg, 59% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (S, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 3.50-3.05 (m, 5H), 2.84 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.79 (d, J= 6.9Hz, 6H), 1.26 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
실시예 52 (CJ-2217)
Figure 112016092062831-pct00194
2-에틸-5-이소프로필-3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00195
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((4-에틸-3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(85mg, 0.16mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 37% HCHO(38mg, 0.47mmol), 아세트산(14mg, 0.24mmol) 및 NaBH(OAc)3(50mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(70mg, 98% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.20 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 9H).
Figure 112016092062831-pct00196
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(70mg, 0.15mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(30mg, 46% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.35 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 53 (CJ-2238)
Figure 112016092062831-pct00197
2-에틸-5-이소프로필-3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00198
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((4-에틸-3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.46mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 옥세탄-3-온(99mg, 1.38mmol), 아세트산(41mg, 0.69mmol) 및 NaBH(OAc)3(146mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:Hex=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(210mg, 91% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.95-2.60 (m, 5H), 2.00-1.70 (m, 6H), 1.27-1.15 (m, 9H).
Figure 112016092062831-pct00199
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(210mg, 0.42mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(140mg, 71% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.25-4.85 (m, 4H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 3H), 2.90 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.89 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.35 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
실시예 54 (CJ-2239)
Figure 112016092062831-pct00200
2-에틸-5-이소프로필-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11- 디하이드로 -5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00201
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((4-에틸-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.46mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 아세톤(80mg, 1.38mmol), 아세트산(41mg, 0.69mmol) 및 NaBH(OAc)3(146mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(220mg, 99% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.80-2.20 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 9H), 1.09 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00202
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(220mg, 0.45mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(100mg, 49% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3) δ ppm 8.50-8.30 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 3H), 3.47-3.12 (m, 3H), 2.88 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.84 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.43 (d, J= 6.7 Hz, 6H), 1.33 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 55 (CJ-2240)
Figure 112016092062831-pct00203
2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00204
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((4-에틸-3-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.46mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(138mg, 1.38mmol), 아세트산(41mg, 0.69mmol) 및 NaBH(OAc)3(146mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(240mg, 99% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 4H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 8H), 1.25-1.15 (m, 9H).
Figure 112016092062831-pct00205
단계 B: 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((4-에틸-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(240mg, 0.45mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-5-이소프로필-11-옥소-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(80mg, 36% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD30D+CDCl3) δ ppm 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.20 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.35-3.02 (m, 3H), 2.88 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.60-2.30 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 6H), 1.83 (d, J= 7.0 Hz, 6H), 1.34 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
실시예 56 (CJ-2241)
Figure 112016092062831-pct00206
2-에틸-3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00207
단계 A: 메틸 2-((3-(1-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.46mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드(120mg, 0.69mmol), 아세트산(41mg, 0.69mmol) 및 NaBH(OAc)3(146mg, 0.69mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 메틸 2-((3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(250mg, 90% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.85-2.10 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
실시예 56 (CJ-2241)
Figure 112016092062831-pct00208
단계 B: 2-에틸-3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 2-((3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-4-에틸페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(250mg, 0.41mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 MeOH(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 KHSO4(278mg, 2.05mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 2-에틸-3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(70mg, 37% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J= 8.1 Hz, IH), 8.42 (s, IH), 7.79 (s, IH), 7.77 (s, IH), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, IH), 5.40-5.25 (m, IH), 4.00-3.75 (m, 4H), 3.45-3.20 (m, 5H), 2.91 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 4H), 1.88 (d, J= 7.1 Hz, 6H), 1.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H).
실시예 57 (CJ-2212)
Figure 112016092062831-pct00209
4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00210
단계 A: 2- 브로모 -3- 플루오로 -1- 메톡시 -4-니트로벤젠.
25% 나트륨 메톡사이드(0.9g, 4.2mmol)를 MeOH(5mL) 중의 2-브로모-1,3-디플루오로-4-니트로벤젠(1g, 4.2mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1hr 동안, 그리고 RT에서 4hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=10:1)로 정제하여 2-브로모-3-플루오로-1-메톡시-4-니트로벤젠을 수득하였다(0.58g, 55% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (dd, J= 9.3, 8.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Figure 112016092062831-pct00211
단계 B: tert -부틸 4-(2- 플루오로 -6- 메톡시 -3- 니트로페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복실레이트.
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.854g, 6mmol), Pd(dppf)Cl2(117mg, 0.16mmol) 및 K2C03(1.656g, 12mmol)를 DME-H20(22mL, 10:1 혼합물) 중의 1-브로모-2-아이오도-4-니트로벤젠(1g, 4mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 12hr 동안 질소하에 교반하였다. 상기 반응을 RT로 냉각시키고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=3:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-메톡시-3-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였다(1.3g, 92% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (m, 1H), 6.74 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Figure 112016092062831-pct00212
단계 C: tert -부틸 4-(3-아미노-2- 플루오로 -6- 메톡시페닐 )피페리딘-1- 카복실레이트 .
10% Pd-C(140mg)를 에탄올(20mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-6-메톡시-3-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.3g, 3.69mmol)의 용액에 첨가하고 이 혼합물을 RT에서 밤새 수소화하였다. 상기 Pd-C를 여과제거하였다. 감압하에 에탄올을 증발시켜 tert-부틸 4-(3-아미노-2-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.1g, 92% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.65-6.45 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Figure 112016092062831-pct00213
단계 D: tert -부틸 4-(2- 플루오로 -3-( 이소프로필아미노 )-6- 메톡시페닐 )피페리딘-1-카복실레이트.
아세톤(1.74g, 30mmol), 아세트산(0.27g, 4.5mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.98g, 4.5mmol)를 DCM(20mL) 중의 tert-부틸 4-(3-아미노-2-플루오로-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 3mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 상기 반응을 급냉시키기 위해 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-(이소프로필아미노)-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다(1.06g, 94% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.58-6.44 (m, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00214
단계 E: 메틸 2-((3-(1-( tert - 부톡시카보닐 )피페리딘-4-일)-2- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트.
DABCO(84mg, 0.75mmol)를 DCM(20mL) 중의 메틸 6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(273mg, 1.366mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-클로로석신이미드(200mg, 1.5mmol)를 첨가하고 상기 반응을 0℃에서 2hr 동안 교반하였다. DCM(10mL) 중의 tert-부틸 4-(2-플루오로-3-(이소프로필아미노)-6-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.366mmol) 및 트리클로로아세트산(56mg, 0.342mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응을 실온에서 2hr 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 급냉시키고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 정제하여 메틸 2-((3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(530mg, 69% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.18 (t, J= 8.7Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 8.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00215
단계 F: 메틸 6- 시아노 -2-((2- 플루오로 -4- 메톡시 -3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(240mg, 0.425mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 37% HCHO(100mg, 1.28mmol), 아세트산(38mg, 0.64mmol) 및 NaBH(OAc)3(135mg, 0.64mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(180mg, 89% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00216
단계 G: 4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(180mg, 0.38mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(100mg, 59% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.62 (m, 3H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 6H).
실시예 58 (CJ-2224)
Figure 112016092062831-pct00217
4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00218
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((2- 플루오로 -4- 메톡시 -3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(365mg, 0.647mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 사이클로부탄온(140mg, 1.94mmol), 아세트산(58mg, 0.97mmol) 및 NaBH(OAc)3(206mg, 0.97mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(190mg, 58% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.17 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.7Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.64 (d, J= 6.7 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00219
단계 B: 4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -3-(1-( 옥세탄 -3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(190mg, 0.37mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(90mg, 51% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.95-4.80 (m, 4H), 4.55-4.40 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H), 1.74 (dd, J= 7.0, 2.1 Hz, 6H).
실시예 59 (CJ-2225)
Figure 112016092062831-pct00220
4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-2- 메톡시 -11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00221
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((2- 플루오로 -3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-4- 메톡시페닐 )(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(365mg, 0.647mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 아세톤(113mg, 1.94mmol), 아세트산(58mg, 0.97mmol) 및 NaBH(OAc)3(206mg, 0.97mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(150mg, 46% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98-7.90 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.20-2.75 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 4H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.08 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00222
단계 B: 4- 플루오로 -5-이소프로필-3-(1- 이소프로필피페리딘 -4-일)-2- 메톡시 -11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(150mg, 0.296mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(35mg, 25% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 7.0, 2.0 Hz, 6H), 1.45 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
실시예 60 (CJ-2226)
Figure 112016092062831-pct00223
4- 플루오로 -5-이소프로필-2- 메톡시 -11-옥소-3-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00224
단계 A: 메틸 6- 시아노 -2-((2- 플루오로 -4- 메톡시 -3-(1-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(365mg, 0.647mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(194mg, 1.94mmol), 아세트산(58mg, 0.97mmol) 및 NaBH(OAc)3(206mg, 0.97mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EA:MeOH=80:20)로 정제하여 메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(140mg, 39% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 2H), 7.16 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.7Hz, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.75-2.27 (m, 5H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
Figure 112016092062831-pct00225
단계 B: 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 6-시아노-2-((2-플루오로-4-메톡시-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)(이소프로필)아미노)-1H-인돌-3-카복실레이트(140mg, 0.255mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-3-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(70mg, 53% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 3H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.20-1.80 (m, 6H), 1.73 (dd, J= 6.9, 1.8 Hz, 6H).
실시예 61 (CJ-2227)
Figure 112016092062831-pct00226
4- 플루오로 -3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-2- 메톡시 -11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴
Figure 112016092062831-pct00227
단계 A: 메틸 2-((3-(1-(2-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )에틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트.
TFA(1mL)를 DCM(5mL) 중의 메틸 2-((3-(1-tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(365mg, 0.647mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 NaHC03로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 DCM(5mL)에 용해시켰다. 이어서, 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데히드(164mg, 0.97mmol), 아세트산(58mg, 0.97mmol) 및 NaBH(OAc)3(206mg, 0.97mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 RT에서 6hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 메틸 2-((3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트를 수득하였다(180mg, 45% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.15 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.78 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 8H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.20 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
Figure 112016092062831-pct00228
단계 B: 4- 플루오로 -3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴.
메틸 2-((3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-4-메톡시페닐)(이소프로필)아미노)-6-시아노-1H-인돌-3-카복실레이트(180mg, 0.29mmol)를 디페닐 에테르(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 1hr 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 헥산(20mL)을 첨가하고 침전물을 여과로 수집하였다. 상기 침전물을 MeOH(10mL)에 용해시키고, 이 용액을 KHSO4(197mg, 1.45mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 RT에서 12hr 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 분취형 HPLC로 정제하여 4-플루오로-3-(1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)-5-이소프로필-2-메톡시-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-인돌로[2,3-b]퀴놀린-8-카보니트릴을 수득하였다(80mg, 58% 수율). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.73 (dd, J= 6.9, 1.6 Hz, 6H).
야생형 및 변이된 ALK 효소에 대한 억제 활성
N-말단 GST-융합 단백질로서 발현된 야생형 사람 ALK 단백질의 세포질 도메인(아미노산 1058-1620)을 Carna Biosciences, Inc(Japan)에서 구입하였다. 변이된 ALK 단백질은 정제 후 N-말단 태그가 절단된 SF9 곤충 세포에서 발현되었다. 모든 효소의 키나제 활성은 Perkin Elmer Life Sciences(Waltham, MA)의 Lance TR-FRET 분석 키트를 사용하여 평가하였다. 2.5μL의 화합물 용액과 5μL의 단백질 용액을, 검정색의 저용적 384 웰 마이크로티터 플레이트에 첨가하고 실온에서 가볍게 진탕시키면서 15분 동안 배양한 다음, 2.5μL의 형광 표지된 펩타이드 기질(Ulight-CKKSRGDYMTMQIG) 및 ATP 혼합물 용액을 첨가하였다. 키나제 반응은 분석 직전에 첨가된 1mM EGTA, 1mM MgCl2 및 2mM DTT, 0.01% Tween-20을 함유하는 50mM HEPES(pH 7.5)에서 수행하였다. ATP, 기질 및 DMSO의 최종 농도는 각각 100μM, 20nM 및 0.5%였다. 야생형 ALK 단백질 및 모든 변이된 ALK 단백질 둘 다의 필적할만한 효소 활성을 성취하기 위해 그에 맞춰 상이한 ALK 단백질의 농도를 조정하였다. 최종 ALK 농도는 야생형, F1174L, L1196M, S1206Y 및 G1269A에 대해 각각 1nM, 1nM, 1nM, 128nM 및 2nM였다. 상기 반응을 실온에서 가볍게 진탕시키면서 암실에서 90분 동안 수행한 다음, 반응을 종결시키고 펩타이드 기질의 포스포릴화를 탐지하기 위해 상기 제조사로부터의 검출 완충액 중의 10μL의 20mM EDTA 및 2nM Eu-W1024 항-포스포티로신 항체(PT66) 혼합 용액을 첨가하였다. 최종 혼합물을 암실에서 1시간 동안 배양시킨 후 320nm의 여기 파장을 사용하여 Tecan Infinite M-1000 멀티-모드 플레이트 판독기(Tecan, Durham NC)로 판독하였다. 방출 강도를 620nm 및 665nm 둘 다에서 상기 펩타이드 기질 포스포릴화에 상응하는 665nm와 620nm의 강도비와 함께 측정하였다. 비선형 회귀를 사용하여 시그모이드형 용량-반응 곡선(가변 기울기)에서 665/620nm 비 대 억제제 농도를 맞추어 억제제의 IC50 값을 수득하였다.
아래 표(표 1)는 위에 제시된 절차를 사용하여 수득된 야생형 ALK에 대한 ALK IC50 값을 포함한다.
Figure 112016092062831-pct00229
Figure 112016092062831-pct00230
아래 표(표 2)는 위에 제시된 절차를 사용하여 수득된 변이된 ALK 단백질에 대한 대표적인 억제제의 IC50 값을 포함한다.
Figure 112016092062831-pct00231
세포 생존능 분석
세포 생존능에 대한 화합물의 효과를 4-일 증식 분석으로 측정하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 대기에서 10% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지에서 유지시켰다. 카파스(Kappas)-299 및 H3122를 3개월의 해동 프레쉬 바이알(thawing fresh vial) 내에서 사용되었다. 세포를 75μL의 배지내에서 3,000 내지 10,000개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 화합물을 적합한 매질에서 계대-희석하고, 75μL의 희석된 화합물을 상기 세포 플레이트의 적합한 웰에 첨가하였다. 화합물을 첨가한 후, 상기 세포를 37℃, 5% CO2 대기에서 4일 동안 배양하였다. 세포 생존능을 제조사의 지시에 따라 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존능 분석 키트(Luminescent Cell Viability Assay Kit)(Promega, Madison, WI)(KARPAS-299 세포의 경우) 또는 WST(2-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-(2,4-디설포페닐)-2H-테트라졸륨, 일나트륨염) 세포 계수(Cell Counting)-8 키트(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD)(H3122 세포의 경우)를 사용하여 측정하였다.
WST 분석의 경우, WST-8 시약을 각각의 웰에 최종 농도 10%(v/v)로 첨가하고, 상기 플레이트를 37℃에서 1 내지 2시간 동안 색상 전개를 위해 배양하였다. SPECTRAmax PLUS 플레이트 판독기(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 450nm에서 흡수율을 측정하였다. 판독치를 DMSO 처리된 세포로 정상화하고 반수 최대 억제 농도(IC50)를 GraphPad Prism 5 소프트웨어(GraphPad Software, La Jolla, CA)를 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
CellTiter-Glo 분석의 경우, 100μL의 CellTiter-Glo® 시약을 각각의 웰에 첨가한 다음, 상기 플레이트를 실온에서 10 내지 20분 동안 배양하였다. Tecan Infinite M1000 멀티모드 마이크로플레이트 판독기(Tecan, Morrisville, NC)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 판독치를 DMSO 처리된 세포에 대해 정상화하고 IC50을 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산하였다.
아래 표(표 3)는 카파스-299 세포주에서의 새포 성장의 억제를 포함한다. 세포들은 4일 동안 처리되었고 세포 성장은 CellTiter-Glo 분석을 사용하여 측정하였다.
Figure 112018117067498-pct00245
Figure 112016092062831-pct00233
아래 표(표 4)는 EML4-ALK 융합 유전자를 함유하는 H3122 비-소세포 폐 세포주에서의 세포 성장의 억제를 포함한다. 세포들은 4일 동안 처리하였고 세포 성장은 WST 분석을 사용하여 측정하였다.
Figure 112016092062831-pct00234
약력학 매개변수의 요약
정맥내(IV) 및 경구(PO) 투여에 의한 선택된 화합물에 대한 SD 래트에서의 약력학(PK) 매개변수를 아래 표(표 5)에 나타냈다.
Figure 112016092062831-pct00235

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112020057610768-pct00236

    위의 화학식에서,
    R1, R3, R4, R5, R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc, -N02, -O-사이클로알킬, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    R2은 -CN이고,
    R7은 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R9 및 R10은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    Ra는 알킬, 알콕시, 할로, 하이드록실, -CN, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -COORb, -CONRbRc, -NRbRc 및 옥소로부터 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴은 각각 알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로, -COORb, -CONRbRc 및 -NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 R1, R3, R4, R5, R6 및 R8이 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1, R4 및 R5가 수소인, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, R6이 수소, 할로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 비치환된 것인, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, R8이 수소, 클로로 및 플루오로로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, R7이 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R7이 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐로부터 선택되고, 이들은 각각 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 하이드록실로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R9가 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112016092062831-pct00238

    위의 화학식에서,
    R5, R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112016092062831-pct00239

    위의 화학식에서,
    R6 및 R8은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112016092062831-pct00240

    위의 화학식에서,
    R6은 수소, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시, 할로, 하이드록실 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같으며,
    R7은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 알킬, 하이드록실 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고,
    R9는 수소, 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 Ra로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 선택적으로 치환되고, Ra는 제1항에 정의된 바와 같다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화합물들로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure 112016092062831-pct00241

    Figure 112016092062831-pct00242

    Figure 112016092062831-pct00243

    Figure 112016092062831-pct00244
  16. 삭제
  17. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase: ALK)의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암이 ALK 융합 유전자를 함유하는, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 암이 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 및 ALK 융합 유전자를 함유하는 비-소세포 폐암(non-small-cell lung cancer)으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, ALK의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, c-ros 발암유전자 1(ROS 1)의 억제에 반응성인 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  22. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 암이 폐암, 췌장암, 피부암, 골암, 두경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 유방암, 대장암(colorectal cancer), 위암, 결장암, 급성 또는 만성 백혈병, 선암, 림프종, 흑색종, 전립선암, 방광암, 신장암, 뇌종양, 호지킨병(Hodgkin's Disease), 중추신경계(CNS)의 종양, 원발성 CNS 림프종, 중피종(mesothelioma), 소장암 및 식도암으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 폐암 및 뇌암으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  24. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 암이 폐 선암, 담관암, 난소암, 위 선암, 대장암, 염증성 근섬유아세포종(inflammatory myofibroblastic tumor), 혈관육종 및 상피모양 혈관내피종(epithelioid hemangioendothelioma)으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
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