句“アルキル”は、ヘテロ原子を含まない、すなわち、炭素原子および水素原子から成る炭化水素基を意味する。故に、本句は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。本句はまた、単なる例として提供する−CH(CH3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH(CH2CH3)2、−C(CH3)3、−C(CH2CH3)3、−CH2CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH(CH2CH3)2、−CH2C(CH3)3、−CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2CH2CH(CH2CH3)2、−CH2CH2C(CH3)3、−CH2CH2C(CH2CH3)3、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、−CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)などを含むが、これらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体も含む。故に、用語‘アルキル’は、1級アルキル基、2級アルキル基および3級アルキル基を含む。典型的アルキル基は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。用語‘低級−アルキル’または“低級アルキル”および類似の用語は、6個までの炭素原子を含むアルキル基を意味する。
用語“アルケニル”は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合が存在する、すなわち、2個の隣接する炭素原子が二重結合により結合している、上に定義したアルキル基を意味する。用語“アルキニル”は、2個の隣接する炭素原子が三重結合により結合しているアルキル基を意味する。典型的アルケニル基およびアルキニル基は2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子を含む。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、6個までの炭素原子を有する基を意味する。アルケニル基またはアルキニル基は、1個を越える不飽和結合を有してよく、二重結合と三重結合の両者を含んでよいが、当然それらの結合は周知の原子価制限に一致する。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基およびヨード基を意味する。典型的ハロ置換基はFおよび/またはClである。“ハロアルキル”は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。用語“ハロアルキル”は、故に、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキルなどを含む。
“カルボニル”は二価基−C(O)−を意味する。“カルボキシ”は−C(=O)−OHを意味する。“アルコキシカルボニル”はエステル−C(=O)−OR(式中、Rは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“低級アルコキシカルボニル”はエステル−C(=O)−OR(式中、Rは場合により置換されていてよい低級アルキルである)を意味する。“シクロアルキルオキシカルボニル”は−C(=O)−OR(式中、Rは場合により置換されていてよいC3−C8シクロアルキルである)を意味する。
“シクロアルキル”は単環または多環の、炭素環式非芳香族性アルキル置換基を意味する。カルボシクロアルキル基は、全環原子が炭素であるシクロアルキル基を意味する。典型的シクロアルキル置換基は、3〜8個の骨格(すなわち、環)原子を有する。シクロアルキル置換基と関連して使用するとき、用語“多環式”は、ここでは、縮合および非縮合アルキル環状構造を意味する。用語“一部不飽和のシクロアルキル”、“一部飽和のシクロアルキル”および“シクロアルケニル”は、全て、少なくとも1個の不飽和点がある、すなわち、2個の(to)隣接する環原子が二重結合または三重結合により結合しているシクロアルキル基を意味する。このような環は、典型的に5〜6員環については1〜2個の二重結合および7〜8員環については1〜2個の二重結合または1個の三重結合を含む。説明的例はシクロヘキセニル、シクロオクチニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
用語“ヘテロシクロアルキル”は、ここでは、炭素原子の代わりに環員として1〜5個、さらに典型的には1〜4個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を意味する。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基または“ヘテロシクリル”基は、環員として1個または2個のヘテロ原子を有し、典型的に3〜5員環についてはヘテロ原子1個のみおよび6〜8員環については1〜2個のヘテロ原子を有する。本発明のヘテロ環基に用いる適当なヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄である。代表的ヘテロシクロアルキル基は、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラン、オキセタン、オキセパン、チイラン、チエタン、アゼチジン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニルなどを含む。
ここで使用する用語“置換ヘテロ環”、“ヘテロ環基”または“ヘテロ環”は、あらゆる窒素、酸素および硫黄から選択される1個のヘテロ原子を含む3員もしくは4員環または1〜3個のヘテロ原子、好ましくは1〜2個の窒素、酸素または硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む5員もしくは6員環を意味し、5員環は0〜2個の二重結合を有し、6員環は0〜3個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により4級化されていてよく、上記ヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環またはここに記載する他の5員または6員ヘテロ環式環に縮合したあらゆる二環基を含む。好ましいヘテロ環は、例えば、ジアゼピニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、アゼチジニル、N−メチルアゼチジニル、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびオキシラニルを含む。ヘテロ環基は、本明細書の開示に関連して有機および医薬品化学分野の当業者には明らかなとおり、環の種々の位置で結合してよい。
ヘテロ環基は、非置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ(C=O)、アルキルイミノ(RN=、ここで、Rは低級アルキル基または低級アルコキシ基である)、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。典型的に、置換ヘテロ環基は4個までの置換基を有する。
ここで使用する用語“環状エーテル”は、環員として1個の酸素原子(O)を含む3〜7員環を意味する。環状エーテルが“場合により置換されていてよい”とき、それは、任意の炭素原子をヘテロ環基の置換基として適当な基で、特記しない限り、典型的に低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、−C(O)−低級アルキルおよび−C(O)−低級アルコキシから選択される3個までの置換基で置換されていてよい。好ましい態様において、ハロ、ヒドロキシおよび低級アルコキシは、環状エーテル環中の酸素原子に直接結合した環炭素原子に結合しない。具体例はオキシラン、オキセタン(例えば、3−オキセタン)、テトラヒドロフラン(2−テトラヒドロフラニルおよび3−テトラヒドロフラニルを含む)、テトラヒドロピラン(例えば、4−テトラヒドロピラニル)およびオキセパンを含む。
“アリール”は、5〜14個の骨格炭素原子またはヘテロ原子を有する単環式および多環式芳香族基を意味し、炭素環式アリール基およびヘテロ芳香族性アリール基のいずれも含む。炭素環式アリール基は、芳香環中の全環原子が炭素であるアリール基を意味し、典型的にフェニルおよびナフチルを含む。本発明の化合物において置換基として用いる例示的アリール基は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。アリール置換基と関連して使用するとき、用語“多環式アリール”は、ここでは、例えば、ベンゾジオキソゾロ(benzodioxozolo)(これはフェニル基に縮合したヘテロ環式構造を有する)、ナフチルなどのような、少なくとも1個の環状構造が芳香族性である縮合および非縮合環状構造を意味する。“アリール”を使用するとき、本基は好ましくは炭素環基であり、アリール基が1個以上のヘテロ原子を含むものであるとき、用語“ヘテロアリール”の使用が好ましい。
用語“ヘテロアリール”は、単環式でも多環式でもよい、5〜14原子芳香環系中、芳香環の環原子として1〜4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であるアリール基を意味する。単環式ヘテロアリール環は、典型的に5〜6原子サイズである。本発明の化合物における置換基として用いる例示的ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどを含む。
“場合により置換されていてよい”または“置換”は、1個以上の水素原子の、一価または二価基での置き換えを意味する。ここに記載するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。適当な置換基は、例えば、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルアミノ、ハロ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどを含むが、ただし、オキソ、イミジノまたは他の二価置換基は、アリール環またはヘテロアリール環の周知の原子価制限のために、このような環上に位置しない。
置換基は、原子価が許容されるとき、すなわち、置換基が置換できる水素原子を有する少なくとも1個のCH、NHまたはOHを含むとき、それ自体置換され得る。置換基を置換する基は、カルボキシル、ハロ(炭素上のみ)、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、C(O)R、−OC(O)R、−OC(O)OR、−NRCOR、−CONR2、−NRCOOR、−C(S)NR2、−NRC(S)R、−OC(O)NR2、−SR、−SO3H、−SO2RまたはC3−8シクロアルキルまたは3〜8員ヘテロシクロアルキル(式中、各Rは独立して水素、低級ハロアルキル、低級アルコキシアルキルおよび低級アルキルから選択され、同一原子は直接結合している原子上の2個のRは一体となって5〜6員ヘテロ環式環を形成し得る)であり得る。
置換された置換基が直鎖基を含むとき、置換は鎖内(例えば、2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチルなど)または鎖末端(例えば、2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピルなど)のいずれでも起こり得る。置換された置換基は、共有結合により結合した炭素原子またはヘテロ原子の直鎖、分枝鎖または環状配置であり得る。
上記定義は許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基で置換されたメチルまたはハロゲン原子で置換されたハロゲン原子)を含むことを意図しないと理解すべきである。このような許容されない置換パターンは当業者に周知である。
本発明の化合物またはその立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類、代謝物およびプロドラッグは、互変異性化に付され得て、それ故に分子の1原子のプロトンが他の原子にシフトし、分子のその原子との間の化学結合が結果として再配列される、種々の互変異性形態として存在し得ることは当業者には明らかである。例えば、March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74 (1992)参照。ここで使用する用語“互変異性体”は、プロトンシフトにより生じる化合物を意味し、存在し得る限り、全ての互変異性形態が本発明に含まれると理解すべきである。
本発明の化合物は、1個以上の不斉に置換された炭素原子を含み得る。このような不斉に置換された炭素原子は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態、例えば(R)−または(S)−形態で存在する本発明の化合物をもたらす。本発明の化合物は、ここでは、特記されない限り、1個のエナンチオマーとして記載するときがあり、記載した特定の配置およびその特定の配置のエナンチオマー(記載した配置の鏡像異性体)を包含することを意図する。ここで記載した構造は、2個以上のキラル中心を有する化合物の相対的立体化学を記載するが、本発明は、特記しない限り、記載したエナンチオマーの絶対立体化学に限定されない。本発明は、本発明は両エナンチオマーを含み、その各々は、一方が他方より強力であったとしても、Pim阻害を示す。数例において、本発明の化合物はラセミ形態で合成し、キラルクロマトグラフィーまたは類似の慣用法で個々の異性体に分割し、これは絶対立体化学配置に関する決定的情報を提供しない。このような場合、最も活性なエナンチオマーの絶対立体化学をX線結晶学のような決定的物理的方法ではなく、絶対立体化学が知られた類似化合物との相関に基づき同定している。他の例では、キラル中心は特定の知られたエナンチオマーを提供する出発物質または反応に由来し、故にキラル中心の絶対配置は知られている。それ故に、ある態様において、ここに記載する化合物の好ましいエナンチオマーは、記載する特定の異性体またはその逆のエナンチオマーのいずれかの、ここに記載するアッセイ法を使用してPimキナーゼ阻害について低いIC50を有する、すなわち、Pim阻害剤としてより強力なエナンチオマーである。
ここで使用する用語“S”配置および“R”配置はIUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45:13 30 (1976)により定義されている。用語αおよびβは、環状化合物の環位置について用いる。基準面のα側は、好ましい置換基が低級位置にある側である。基準面の逆側にあるこれらの置換基は、β記述子が付される。この使用は、“α”が“平面の下”を意味し、絶対配置を意味する環状ステレオペアレントとのものと異なることは注意すべきである。ここで使用する用語α配置およびβ配置は、CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV (1987) paragraph 203に定義されるとおりである。
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、式(I)または(II)の化合物の非毒性酸または塩基付加塩類を意味し、ここで、化合物はプロトンの付加または脱離の結果として正または負電荷を獲得し、次いで、該塩は化合物自体由来の逆の電荷のカウンターイオンを含み、カウンターイオンは、好ましくは本化合物を使用するであろう条件下での医薬投与に適当なものである。これらの塩類は、式(I)または(II)の化合物の最終単離および精製中に、またはそれぞれ塩基もしくは酸官能基と適当な有機もしくは無機酸または塩基を別々に反応させることにより、インサイチュで製造できる。代表的塩類は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩を含むが、これらに限定されない。
また、本発明の化合物における塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ジアルキル硫酸エステル類、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド類、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などのような反応材で4級化できる。水または油可溶性または分散性生成物をこうして得る。これらの4級化アンモニウム塩類は、薬学的に許容されるアニオンと対にしたとき、薬学的に許容される塩類としても働き得る。
薬学的に許容される酸付加塩類を形成するために用い得る酸類の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸類およびシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸類を含む。塩基性付加塩類を式(I)の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで精製でき、または別にカルボン酸基と適当な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩またはアンモニアまたは有機1級、2級もしくは3級アミンと反応させることにより製造できる。薬学的に許容される塩類のためのカウンターイオン類は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩類などに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、4級アンモニウムおよびアミンカチオン類を含むが、これらに限定されない。塩基付加塩類の形成に有用な他の代表的有機アミン類は、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるエステル”は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に破壊され、親化合物またはその塩を遊離するものを含む、エステル類を意味する。適当なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸類、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸を含み、ここで、各アルキル基またはアルケニル基は有利に6個を越える炭素原子を有しない。特定の薬学的に許容されるエステル類の例は、ギ酸エステル類、酢酸エステル類、プロピオン酸エステル類、マレイン酸エステル類、乳酸エステル類、ヒドロキシ酢酸エステル類、酪酸エステル類、アクリル酸エステル類およびエチルコハク酸エステル類を含む。
ここで使用する用語“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接種する使用に適当であり、合理的な利益/危険比に相応し、その意図する使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能であるならば、本発明の化合物の双性イオン形態である。用語“プロドラッグ”は、例えば、血中の加水分解により、インビボで急速に形質転換されて上記式の親化合物を生じる、化合物を意味する。徹底的な議論がT. Higuchi and V. Stella, PRO-DRUGS AS NOVEL DELIVERY SYSTEMS, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., BIOREVERSIBLE CARRIERS IN DRUG DESIGN, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両者とも引用により本明細書に包含させる。
本発明の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグが、ヒトまたは動物体内または細胞における代謝を介してインビボで処理され、代謝物を産生することは当業者には認識される。ここで使用する用語“代謝物”は、親化合物の投与後に対象内で産生されるあらゆる誘導体の式を意味する。誘導体は、例えば、酸化、還元、加水分解またはコンジュゲーションのような種々の生化学的変換により親化合物から産生され得て、例えば、酸化物および脱メチル化誘導体を含む。本発明の化合物の代謝物は分野で知られる慣用法により同定し得る。例えば、Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci. 86(7):765-767; Bagshawe K., Drug Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Advances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); およびLarsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)参照。式(I)の化合物またはそれらの互変異性体、プロドラッグおよび立体異性体、ならびにそれらのいずれかの薬学的に許容される塩類、エステル類およびプロドラッグの代謝物である個々の化学化合物は本発明の範囲内に入ると理解すべきである。
1. 一つの面において、本発明は、式(Ia)
〔式中、
ZはNまたはCHであり;
QはH、Meまたは−OHであり;
XはHまたはFであり;
JはHまたはNH2であり;
Y3はHであるかまたはCN、OEt、S(O)pR、−O(CH2)q−OH、−O(CH2)q−OR、−(CH2)q−OH、−C(CH3)2OH、−(CH2)q−OR、−(CR’2)1−3−OR’または−O−(CR’2)1−3−OR’(ここで、各R’は独立してHまたはMeである)ならびにC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4ヒドロキシアルキルオキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリールおよびC6−10アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、OMe、CN、オキソ、RおよびORから独立して選択される2個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され;
Y3がHであるとき、Y4はCN、R、ビニル、COOH、COOR、S(O)qR、−O(CH2)q−OH、−O(CH2)q−OR、−(CH2)q−OH、−C(CH3)2OH、−(CH2)p−OR、−(CR’2)1−3−OHまたは−O−(CR’2)1−3−OH(ここで、各R’は独立してHまたはMeである)ならびにC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4ヒドロキシアルキルオキシ、C3−7シクロアルキル、C3−7ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリールおよびC6−10アリールから成る群から選択される場合により置換されていてよいメンバー(この各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、OMe、CN、オキソ、RおよびORから独立して選択される2個までの基で置換されていてよい)から成る群から選択され;
Y3がHではないとき、Y4はHであり;
各Rは独立して場合により置換されていてよいC1−4アルキルまたは3〜7員環状エーテルであり、場合により存在する置換基はOH、OMe、CN、NH2、ハロ、オキソおよびCNから独立して選択され;
各qは1または2であり;
各pは独立して0、1または2である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、上記式(I)の化合物を提供する。
式(I)および式(Ia)、(IIa)および(IIb)の化合物におけるシクロヘキシル環またはピペリジン環上の複数基の相対的立体化学が活性に重大な影響をもたらし、式(I)はこれらの化合物のシクロヘキシル(Z=CH)環またはピペリジン(Z=N)環上の複数基について好ましい相対的立体化学を記載する。式(I)は便宜上単一エナンチオマーとして記載するが、両エナンチオマーがPimキナーゼ阻害を示し得て、本発明は式(I)の記載したシクロヘキシル環およびピペリジン環の各エナンチオマーおよび2個のエナンチオマーの混合物を含む。好ましい態様において、化合物は本明細書の式に示す絶対立体化学を有する。
いくつかの態様において、化合物を、一方のエナンチオマーが他方より過剰に存在する光学活性形態で使用し、他の態様において、ラセミ混合物を使用できる。本発明は、故に、上記の特定の異性体ならびにそのエナンチオマーおよびラセミ混合物を含む種々の比率での2個のエナンチオマーの混合物を含む。いくつかの態様において、Pimキナーゼ群のより強力な阻害剤であるエナンチオマーを実質的に純粋な異性体形態で使用し、例えば、80%を越える、典型的に90%を越える、好ましくは約95%以上のエナンチオマー過剰率を有する富化異性体混合物として使用できる。実質的に逆のエナンチオマーが存在し得ない。多くの態様において、式(I)として記載した特定の異性体(エナンチオマー)が好ましい。
2. 式(I)の化合物のある態様において、ZはNである。
3. 式(I)の化合物の他の態様において、ZはCHであり、これらの態様において、Zは式(I)に記載した相対的立体化学を有するキラル中心である。ZがNであるとき、この中心はキラル中心として挙動しない。
4. いくつかの態様において、本発明は、QがHである、先の態様のいずれかの化合物を提供する。
5. 態様4の別の態様において、本発明は、QがOHである、態様1〜3のいずれかの化合物を提供する。QがOHであるとき、それは、いずれの配置でもよいキラル中心に結合し、または化合物をこの立体中心について異性体混合物として使用できる。QがH以外であるとき、化合物はしばしば式(Ib)
のものである。
6. ある態様において、態様5の化合物は式(IIa)
の化合物である。
7. ある態様において、態様5の化合物は式(IIa)
の化合物である。
8. ある態様において、態様1〜6のいずれかの化合物においてXはFである。
9. ある態様において、態様1〜6のいずれかの化合物においてXはHである。
10. 先の態様のいずれかの化合物のある態様において、Y3およびY4の一方はOMe、Me、Et、−CH2−OEt、−CH2OMe、COOH、COOMe、S(O)pMe、−O(CH2)2−OH、−(CH2)2−OH、−O(CH2)2−OMe、−OCH2−CH(OH)−CH2OH、−CH(OH)−CH2OH、−(CH2)q−OH、−C(CH3)2OH、4−テトラヒドロピラニルおよび−(CH2)q−OR(ここで、pは0、1または2であり、各qは1または2である)からなる群から選択される。Y3またはY4として使用できる他の基は、一般式−(CR’2)1−3−OR’または−O−(CR’2)1−3−OR’(ここで、各R’は独立してHまたはMeである)のものであり、これらの化合物のいくつかの態様において、少なくとも1個のR’がMeである。
11. 先の態様のいずれかのある化合物において、Y3はHであり、Y4はCN、OMe、OEt、Me、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、−O(CH2)2−OH、−O(CH2)2−OMe、−OCH2−CH(OH)−CH2OH、−CH(OH)−CH2OH、−(CH2)2−OH、−C(CH3)2OH、−CH2OH、メトキシメチル、エトキシメチル、3−ヒドロキシ−3−オキセタニル、3−オキセタニルオキシ、シクロプロピル、1−ヒドロキシシクロプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ、1−ヒドロキシシクロブチル、2−メトキシ−2−メチルプロポキシ、ジフルオロメチル、イソプロポキシ、2−ヒドロキシ−2−メチルエチル、3−テトラヒドロフラニルオキシ、1−ヒドロキシエチル、シクロプロピルメトキシ、4−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニルオキシ、4−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニルジオキシド、ジフルオロメトキシおよび−CH2OMeから成る群から選択される。好ましい態様はCN、OMe、OEt、Me、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、−O(CH2)2−OH、−O(CH2)2−OMe、−OCH2−CH(OH)−CH2OH、−CH(OH)−CH2OH、−(CH2)2−OH、−C(CH3)2OH、−CH2OHおよび−CH2OMeを含む。
12. 態様1〜10のいずれかのある化合物において、Y4はHであり、Y3はCN、Et、COOH、COOMe、S(O)qMe、−O(CH2)2−OH、−O(CH2)2−OMe、−(CH2)2−OH、−OCH2−CH(OH)−CH2OH、−CH(OH)−CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2OHおよび−CH2OMeから成る群から選択される。
13. 上記化合物のいくつかの態様において、Y3はHである。別の態様において、Y4はHである。ある好ましい態様において、Y3はHであり、Y4は先の態様のいずれかに記載するとおりであり、好ましくは−OCH2CH2OMe、4−テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、3−オキセタニル、カルボキシメチル、メチルスルホニル、ジフルオロメトキシおよびエトキシメチルから選択されるか;またはY4がHであるとき、Y3は−OCH2CH2OHまたは−OCH2CH2OMeである。
14. 態様1〜10のいずれかのいくつかの好ましい化合物において、Y4はMe、OMe、−CH2OMe、−CH2OEt、COOMe、S(O)pMe、−O(CH2)2−OH、4−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニルオキシ、−O(CH2)2−OMe、−OCH2−CH(OH)−CH2OH、−CH(OH)−CH2OH、−(CH2)1−2−OH、−C(CH3)2OHおよび−(CH2)1−2−OMe(ここで、pは0、1または2である)から選択される。
15. 本発明の化合物の具体的態様は表1に記載し、さらなる態様は表2に記載し、さらなる態様は表3に記載する。これらの化合物の全てではないが大部分が式(I)の化合物である。本発明はこれらの表における化合物の各々、ならびにこれらの化合物の2個以上の部分集合を好ましい態様として含む。いくつかの好ましい態様は、実施例16、22、38、99および102の化合物;または実施例86、87、100、101、113、118および120の化合物;または実施例12、14、40、41、63、65、66、67、71、72、77、81、82、83、84、85、94、124、138、140、141、151、152、156、164、165、170、171、188、192、211、215および236の化合物から選択される任意の化合物である。
前記態様の多くにおいて、記載する化合物は少なくとも1個のアミン基を有し、従って、しばしば酸付加塩類として使用する。故に、これらの化合物のいずれかの薬学的に許容される酸付加塩類は好ましい態様である。
16. 他の面において、本発明は、先の態様1〜15に具体的にまたは一般的に記載した化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物はまた1種以上、時々2種以上の薬学的に許容される添加物または担体も含む。いくつかの態様において、医薬組成物はまた付加的治療剤、例えば本化合物を投与すべき状態の処置に有用であることが知られているものも含む。いくつかの態様において、付加的治療剤はイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、PI3キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、DNA合成阻害剤、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン類、リツキシマブおよびトラスツマブから選択される。
17. 他の面において、本発明は、治療に使用するためのまたは医薬の製造に使用するための態様1〜15のいずれかに記載の化合物を提供する。治療または医薬は、Pimキナーゼ活性の過剰なまたは望ましくないレベルにより特徴づけられる状態の処置のためであり得る。典型的に、このような処置が必要であると診断された哺乳動物、しばしばヒトの処置のためである。ある態様において、治療または医薬は癌または自己免疫性障害の処置のためのものである。いくつかの態様において、癌は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される。
18. 他の面において、本発明は、故に、処置を必要とする対象におけるPIMキナーゼ活性の過剰なレベルと関連する状態の処置方法を提供する。対象はしばしばヒトである。本方法は、このような状態を有する対象、典型的にヒト対象に、上記態様1〜16のいずれかの化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。
19. 態様17または18のある態様において、方法または化合物は癌または自己免疫性障害の処置用である。具体的態様において、癌は肺、膵臓、甲状腺、卵巣、膀胱、乳、前立腺または結腸の癌、黒色腫、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、赤白血病、結腸絨毛腺腫および骨肉腫から選択される癌であり、または自己免疫性障害はクローン病、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎および慢性炎症性疾患から選択される。
あるいは、スキーム2に示すとおり、シクロヘキセノールIIを脱水して、シクロヘキサジエンを得ることができ、エポキシド化(ブロモヒドリン形成およびHBr除去を介するまたはmCPBAから直接)およびアジドエポキシド開環により、シクロヘキセニルアジドアルコールVIを得ることができる。シクロヘキセニルアジドアルコールVIをアジド還元、アルコール保護およびアルケンおよびニトロ還元により保護transアミノヒドロキシアニリンV(IIa)に変換できる。あるいは、シクロヘキセニルアジドアルコールVIを、アジド還元およびBoc保護、アルコールメシル化およびcis環状カルバメートへの分子内環化、続くBoc保護およびアルケンおよびニトロ還元により保護cisアミノヒドロキシアニリンV(IIb)に変換できる。得られたシクロヘキシルピリジルアニリン類VIIaおよびVIIbを、アミドカップリング、アセテートまたは環状カルバメート開裂およびBoc脱保護により対応するピリジンアミド類VIIIaおよびVIIIbに変換できる。R2がハロまたはトリフラートであるならば、アミド類VIIIaおよびVIIIbをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、R2に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、R2がBrであるとき、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール/ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なR2修飾が可能である。さらに、シクロヘキセノールエポキシドを水で開環してジオールを得ることができ、それは本発明のジヒドロキシシクロヘキシル含有化合物に至る。
あるいは、スキーム3に示すとおり、三置換5−アルキル、4−ヒドロキシ、3−アミノピペリジン類を次のとおり製造し、修飾して三置換5−アルキル、4−ヒドロキシ、3−アミノピペリジニルピリジンアミド類IXを得ることができる。ガーナーアルデヒドと(R)−4−ベンジル−3−プロピオニルオキサゾリジン−2−オンの反応と、得られたアルコールのTBS保護により、化合物Xを得る。オキサゾリジジノンの還元およびアジド基の導入により、中間体XIを得る。酸性条件下の脱保護により対応するアミノアルコールを得て、Boc基での保護および1級アルコールのメシル化により、中間体XIIを得る。アジドの還元によりピペリジンを形成させ、それを続いて4−クロロ−3−ニトロピリジンと反応させ、アミンに還元し、対応するカルボン酸とカップリングさせ、脱保護して三置換5−メチル,4−ヒドロキシ−3−アミノピペリジニルピリジンアミド類IXを得る。R1がハロまたはトリフラートであるならば、アミドIXをアミド結合形成後、かつ完全脱保護前に、R1に置換アリール類、アルキル類およびヘテロアリール類を導入するための標準的修飾によりさらに修飾してよい。例えば、R1がBrであるならば、ボロン酸類または有機金属反応剤との反応または対応するボロン酸エステルへの変換およびアリール/ヘテロアリールハライド類またはトリフラート類との反応により、多様なR1修飾が可能である。使用する出発アルデヒドがグリセルアルデヒドアセトニドであるならば、ジヒドロキシピペリジン化合物をスキーム3の方法に従い得ることができる。
この連続工程は、知られた絶対立体化学の化合物を製造するが、他の方法は、キラル分割が必要であるラセミ化合物を製造し、故に、両エナンチオマーの生成物を製造し得ることは注意すべきである。
本発明の化合物は、インビトロおよび/またはインビボで癌細胞の増殖阻止に有用であり、従って癌処置に有用である。本化合物は単独で使用しても、薬学的に許容される担体または添加物と一体となった組成物で使用してもよい。適当な薬学的に許容される担体または添加物は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点蝋、イオン交換樹脂など、ならびにこれらの任意の2種以上の組み合わせのような、例えば、処理剤および薬物送達修飾剤および促進剤を含む。好ましい医薬組成物は1種以上の滅菌担体または添加物を含む。他の適当な薬学的に許容される添加物は、引用により本明細書に包含させるREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
本発明の化合物の有効量は、一般的にここに記載するアッセイのいずれかで、当業者に知られた他のPimキナーゼ活性アッセイで、または癌の症状の阻止または改善により検出して、Pim活性を検出可能に阻害するのに十分なあらゆる量を含む。
一投与形態を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は処置する宿主および特定の投与方法により変わる。しかしながら、ある特定の患者についての具体的投与量は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排泄率、薬物組み合わせおよび治療を受けている特定の疾患の重症度を含む種々の因子によることは当然である。ある状況での治療有効量は日常的な実験により容易に決定でき、通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
本発明の目的で、治療有効量は、一般的に宿主に1回量または分割量で投与する総1日量であり、例えば、1日0.001〜1000mg/kg体重、より好ましくは1日0.1〜30mg/kg体重の量であり得る。ヒト対象の典型的1日投与量は10〜2000mg/日、より一般的に20〜1500mg/日、しばしば50〜1000mg/日である。投与量単位組成物は、1日投与量を構成するためのこのような量の等分割量を含み得る。
本発明の化合物は経口的に、非経腸的に、舌下に、エアロゾル化または吸入スプレーにより、経直腸的にまたは局所的に、所望により慣用の非毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位製剤で投与し得る。局所投与はまた経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン泳動デバイスの使用も含み得る。ここで使用する用語非経腸は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。
注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当分野で知られるとおり製剤し得る。無菌注射用製剤はまた非毒性非経腸的許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3−プロパンジオール中の溶液でもあり得る。とりわけ用い得る許容される媒体および溶媒中は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌、固定油が溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、あらゆる無刺激性固定油を用いてよく、合成モノ−またはジ−グリセリド類を含む。さらに、脂肪酸類、例えばオレイン酸は注射剤の製剤への利用が見いだされる。
薬物の直腸投与のための坐薬は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で溶解して、薬物を遊離する当な無刺激性添加物、例えばカカオバターおよびポリエチレングリコール類を混合することにより製造できる。
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。このような固体投与形態において、活性化合物を少なくとも1個の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投与形態はまた、慣行のとおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤はさらに腸溶性コーティングを施し得る。
経口投与用液体投与形態は、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含み得る。このような組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン類および甘味剤、風味剤および芳香剤も含み得る。
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与できる。当分野で知られるとおり、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは水性媒体に分散する単または多薄板状水和液晶により形成される。リポソームを形成できるあらゆる非毒性の、生理学的に許容されかつ代謝可能な脂質を使用できる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、添加物などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン類)である。リポソーム形成法は当分野で知られている。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq. (1976)参照。
本発明の化合物を唯一の活性薬剤として投与できるが、癌の処置に使用される1種以上の他の薬剤と組み合わせても使用できる。本発明の化合物はまた既知の治療剤および抗癌剤との組み合わせで有用であり、ここに記載する化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲内である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを薬物の具体的特性および関与する癌に基づき、識別できる。このような抗癌剤は、次のエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、放射線量療法と併用したときにも有用である。
それ故に、本発明の一つの態様において、本発明の化合物はまた、例えば、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含む、既知の治療剤または抗癌剤と組み合わせも使用される。
本発明の現在好ましいある態様において、癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的治療剤は、例えば、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ダウノルビシン、PI3キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、DNA合成阻害剤、ロイコボリンカルボプラチン、シスプラチン、タキサン類、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ(Gleevec)、アントラサイクリン類、リツキシマブ、トラスツマブ、レブリミド、ベルケイド、デキサメサゾン、ダウノルビシン、シタラビン(cytaribine)、クロファラビン、マイロターグ、ならびに標的化治療剤を含む他の癌化学療法剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いるべき上記化合物は、引用により本明細書に包含させるPhysicians' Desk Reference (PDR) 47th Edition (1993)に示される治療量で、または当業者に知られた、または付加的治療剤の医薬品表示のような処方物において提供された治療的に有用な量で使用する。
本発明の化合物および他の抗癌剤を推奨される最高臨床投与量でまたはそれより少ない投与量で投与できる。本発明の組成物中の活性化合物の投与量は、投与経路、疾患の重症度および患者の応答によって、望む治療応答を得るために変わり得る。組み合わせは別々の組成物としてまたは両剤を含む一投与形態として投与できる。組み合わせとして投与するとき、複数治療剤を同時にまたは別の時間に投与する別々の組成物として製剤でき、または複数治療剤を単一組成物として投与できる。
一つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物対象におけるPim1、Pim2またはPim3の阻害方法を提供する。本方法は、処置を必要とする対象に式(I)または(II)の化合物のいずれかの態様の化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む。
化合物および/または中間体をWaters Milleniumクロマトグラフィーシステムと2695 Separation Module(Milford, MA)を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により特徴付けした。分析的カラムはAlltech(Deerfield, IL)の逆相Phenomenex Luna C18−5μ、4.6×50mmであった。典型的に5%アセトニトリル/95%水から出発し、10分間かけて100%アセトニトリルへと進む勾配溶出を使用した(流速2.5mL/分)。全ての溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を含んだ。化合物を220または254nmでの紫外線(UV)吸収により検出した。HPLC溶媒はBurdick and Jackson(Muskegan, MI)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA)から得た。
数例において、純度を例えば、Baker-Flex Silica Gel 1B2-F可撓性シートのようなガラスまたはプラスチック裏打ちシリカゲルプレートを使用する薄層クロマトグラフィー(TLC)で評価した。TLC結果は、紫外線光下でまたは周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色法を使用して直ぐに目視で検出した。
質量分光分析を次の3種のLCMS装置の一つを使用して行った。Waters System(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ 質量分析計; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: 4分間かけて0.05%TFA含有5〜95%(または35〜95%または65〜95%または95〜95%)アセトニトリル水溶液; 流速0.8mL/分; 分子量範囲200〜1500; コーン電圧20V; カラム温度 40℃), 他のWaters System(ACQUITY UPLC systemおよびZQ 2000 system; カラム: ACQUITY UPLC HSS-C18, 1.8μm, 2.1×50mm; 勾配: 1.3分間かけて0.05%TFA含有5〜95%(または35〜95%または65〜95%または95〜95%)アセトニトリル水溶液; 流速1.2mL/分; 分子量範囲150〜850; コーン電圧20V; カラム温度50℃)またはHewlett Packard System(Series 1100 HPLC; カラム: Eclipse XDB-C18, 2.1×50mm; 勾配: 4分間かけて0.05%TFA含有5〜95%アセトニトリル水溶液; 流速0.8mL/分; 分子量範囲150〜850; コーン電圧50V; カラム温度30℃)。全質量はプロトン化親イオンのものとして記録した。
幾つかの化合物で、核磁気共鳴(NMR)分析をVarian 400 MHz NMR(Palo Alto, CA)を用いて行った。参照スペクトルはTMSまたは溶媒の既知化学シフトであった。
予備分離をFlash 40クロマトグラフィーシステムおよびKP-Sil、60A(Biotage, Charlottesville, VA)を使用してまたはISCOまたはAnalogix精製システム上でシリカゲル(230〜400メッシュ)充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWaters 2767 Sample Manager、C−18逆相カラム、30×50mm、流速75mL/分を使用するHPLCにより行う。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーのためのFlash 40 Biotage、ISCOまたはAnalogixsystemで用いる典型的溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、n−ヘプタン、アセトン、アンモニア水溶液(または水酸化アンモニウム)およびトリエチルアミンである。逆相HPLCで用いる典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルおよび0.1%トリフルオロ酢酸含有水である。
好ましい態様による有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は可能な互変異性形態の一つしか表せないが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性形態を包含することは理解すべきである。
5−メチル−3−オキソシクロヘキシ−1−エニルトリフルオロメタンスルホネートの合成
5−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.0当量)のDCM(0.5M)溶液にNa2CO3(1.1当量)を添加し、0℃に冷却した。Tf2O(1.0当量)のDCM(5.0M)を、1時間かけて、0℃で窒素雰囲気下に滴下した。添加の後、反応物を1時間、室温で撹拌した(暗赤色溶液)。溶液を濾過し、濾液を、飽和NaHCO3をpH7まで激しく撹拌しながら注意深く添加することにより反応停止させた。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、高真空下に15分間乾燥させて、5−メチル−3−オキソシクロヘキシ−1−エニルトリフルオロメタンスルホネートを淡黄色油状物として78%収率で得た。トリフラートは貯蔵により分解し、次反応に直ぐに使用しなければならなかった。LC/MS = 259.1/300.1 (M+HおよびM+CH3CN); Rt = 0.86 min, LC = 3.84 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.05 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 17.2, 4.3, 1H), 2.53 (dd, J = 16.6, 3.7, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 16.4, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 5.9, 3H)
5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキシ−2−エノンの合成
5−メチル−3−オキソシクロヘキシ−1−エニルトリフルオロメタンスルホネート(1.0当量)の脱気ジオキサン(0.7M)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0当量)、KOAc(3.0当量)およびPd(dppf)Cl2−DCM(0.03当量)を添加した。反応物を80℃で10時間加熱し(大規模な最初の加熱は溶液頂面の橙色泡沫の発熱形成をもたらし、加熱浴を泡が消えるまで外し、この時点から80℃で再加熱するのが良いと考えられる)、室温まで冷却し、粗フリットガラス漏斗で濾過した。ケーキをさらにジオキサンで濯ぎ、濾液をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 155.1 (ボロン酸のM+H); Rt = 0.41 min, LC = 1.37 min
5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノンの合成
5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキシ−2−エノン(1.0当量)の脱気ジオキサン(0.5M)および2M Na2CO3(2当量)中の溶液に、4−クロロ−3−ニトロピリジン(1.3当量)およびPd(dppf)Cl2−DCM(0.05当量)を添加した。反応物を還流冷却器に入れ、油浴で110℃で1時間加熱した。室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残渣をさらに80℃でロータリーエバポレーターで1時間吸引し、凝華によりボロネート副産物(M+H=101)を除去した。残渣を塩水と酢酸エチルに分配し、層を分離し、水相を酢酸エチル(4×)でさらに抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をDCM中で充填し、2〜50%酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を種晶と共に高真空下(〜500mtorr)に一夜置き、橙色固体を得た。固体をさらにヘキサンでの摩砕により精製して、5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノン(48%2工程)を得た。LC/MS = 233.2 (M+H); Rt = 0.69 min, LC = 2.70 min. 1H-NMR (400 MHz, CdCl3) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.1, 1H), 7.30 (d, J = 5.1, 1H), 6.00 (d, J = 2.4, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 3.5, 1H), 2.53-2.34 (m, 3H), 2.23 (dd, J = 16.1, 11.7, 1H), 1.16 (d, J = 6.3, 3H)
cis−(+/−)−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノールの合成
5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノン(1.0当量)のEtOH(0.3M)溶液に、CeCl3−7H2O(1.2当量)を添加した。反応物を0℃に冷却し、NaBH4(1.2当量)を少しずつ添加した。1時間、0℃で撹拌し、水の添加により反応停止させ、濃縮してEtOHを除去し、EtOAcを添加し、有機物を抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、cis−(+/−)−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノール(94%)を得た。LC/MS = 235.2 (M+H), LC = 2.62 min
4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)−3−ニトロピリジンの合成
5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノール(1.0当量)のDMF(0.5M)溶液に、イミダゾール(4.0当量)およびTBDMSCl(2.5当量)を添加した。18時間撹拌後、溶液をEtOAcとH2Oに分配し、分離した。さらにH2O(3×)およびNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)−3−ニトロピリジン(85%)を得た。LC/MS = 349.2 (M+H), LC = 5.99 min
4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)ピリジン−3−アミンの合成
0.4M濃度の4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)−3−ニトロピリジン(1.0当量)および鉄(6.0当量)の酢酸中の不均質溶液を、2時間激しく撹拌した。混合物をセライトパッドを通し、MeOHで溶出した。真空で揮発物を除去後、残渣をEtOAcに溶解し、Na2CO3(飽和)で洗浄し、NaCl(飽和)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)ピリジン−3−アミン(78%)を得た。LCMS (m/z): 319.3 (MH+); LC Rt = 3.77 min
4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−アミンの合成
0.1M濃度の4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシ−1−エニル)−3−ニトロピリジン(1.0当量)のメタノール溶液に、10%パラジウム/炭素(0.1当量)を添加した。得られた不均質溶液を水素雰囲気下に置き、15時間撹拌した。この時点で混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで溶出した。揮発物を真空で除去して、4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−アミン(90%)を得た。LCMS (m/z): 321.3 (MH+); LC Rt = 3.85 min
cis−(+/−)−ベンジル4−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートの合成
0.5M濃度のcis−(+/−)−4−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−アミンのジクロロメタン溶液に、ベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネート(1.1当量)およびDMAP(0.05当量)を添加した。16時間、rtで撹拌後、さらにベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネート(0.55当量)およびDMAP(0.03当量)を添加した。さらに24時間、rtで撹拌後、さらにベンジル2,5−ジオキソピロリジン−1−イルカーボネート(0.1当量)およびDMAP(0.03当量)を添加した。さらに18時間撹拌後、溶液をEtOAcとNa2CO3(飽和)に分配し、分離した。さらにNa2CO3(飽和)(2×)およびNaCl(飽和)で洗浄後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、cis−(+/−)−ベンジル4−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートを得た。粗製物質をそのまま使用した。LC/MS = 455.3 (M+H), LC = 4.39 min
cis−(+/−)ベンジル4−(3−ヒドロキシ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートの合成
0.1M濃度のcis−(+/−)−ベンジル4−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートの1:2:1 6N HCl/THF/MeOH溶液をrtで6時間撹拌した。6N NaOH添加によりpHを7に調節し、揮発物を真空で除去した。水層をEtOAcで抽出し、有機物をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、cis−(+/−)ベンジル4−(3−ヒドロキシ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートを得た。粗製物質をそのまま使用した。LC/MS = 341.2 (M+H), LC = 2.38 min
CIS−(+/−)−ベンジル4−(3−メチル−5−オキソシクロヘキシル)ピリジン−3−YLカルバメートの合成
0℃の0.16M濃度のcis−(+/−)−ベンジル4−(3−ヒドロキシ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートの湿CH2Cl2溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.5当量)を添加し、溶液をrtまで暖めながら18時間撹拌した。溶液をEtOAcと1:1 10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)に分配し、分離した。さらに1:1 10%Na2S2O3/NaHCO3(飽和)(2×)およびNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、シリカゲル上のクロマトグラフィー(75〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、cis−(+/−)−ベンジル−4−(3−メチル−5−オキソシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートを白色固体として得た(53%、5工程)。LC/MS = 339.2 (M+H)
cis−(+/−)−ベンジル4−(−3−(ベンジルアミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートの合成
0.25M濃度のcis−(+/−)−ベンジル−4−(3−メチル−5−オキソシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)およびベンジルアミン(3.0当量)のMeOH溶液をrtで2時間撹拌した。−78℃浴で冷却したら、LiBH4(1.1当量、THF中2.0M)を添加し、溶液を撹拌しながら16時間かけてrtに暖めた。溶液をEtOAcとNaHCO3(飽和)に分配し、分離し、さらにNaHCO3(飽和)およびNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去後、cis−(+/−)−ベンジル4−(−3−(ベンジルアミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメートを異性体の4:1混合物として得て、全cisが優勢であった。LC/MS = 430.3 (M+H), LC = 0.62 min
cis−(+/−)−tert−ブチル(−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
0.07M濃度のcis−(+/−)−ベンジル4−(−3−(ベンジルアミノ)−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)のメタノール溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素(0.2当量)を添加した。得られた不均質溶液を水素雰囲気下に置き、14時間撹拌した。この時点で反応物をArでパージし、Boc2O(1.0当量)を添加し、溶液を8時間撹拌した。さらにBoc2O(1.0当量)を添加し、溶液をさらに16時間撹拌した。この時点で混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで溶出した。真空で揮発物を除去後、シリカゲル上のクロマトグラフィー(2.5〜2.5MeOH/CH2Cl2と0.1%DIEA)および10%EtOAc/ヘキサンからの再結晶により精製して、cis−(+/−)−tert−ブチル(−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(49%)を得た。LCMS (m/z): 306.3 (MH+), LC Rt = 2.59 min。純粋エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより得ることができた。
(+/−)−4−(5−メチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ニトロピリジンの合成
(+/−)−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノール(1.0当量)のジオキサン(0.1M)溶液にp−TSA(1.0当量)を添加し、反応物を100℃で3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、中性アルミナを通して、EtOAcで溶出して、(+/−)−4−(5−メチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ニトロピリジンを黄色油状物として68%収率で得た。LC/MS = 217.1 (M+H), LC = 3.908 min
(+/−)−6−ブロモ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノールの合成
4−(5−メチルシクロヘキサ−1,3−ジエニル)−3−ニトロピリジン(1.0当量)のTHFおよび水(1:1、0.13M)溶液にNBS(1.5当量)を添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。完了したら、酢酸エチルおよび水を反応物に添加し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(+/−)−6−ブロモ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノールを黄色油状物として80%収率で得た。LC/MS = 315.0/313.0 (M+H), LC = 2.966 min
(+/−)−2−アジド−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エノールの合成
(+/−)−6−ブロモ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノール(1.0当量)のTHF(0.1M)溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.5当量)を添加した。反応物はほぼ直ぐに橙色から黒色に変わった。TLCによると、生成物の形成は30分で綺麗である。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの添加により反応停止させた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエタノールおよび水(3:1、0.1M)に溶解し、塩化アンモニウム(2.0当量)およびナトリウムアジド(2.0当量)を添加した。暗橙色反応物を室温で一夜撹拌した。LC/MSにより生成物への変換が綺麗であることが示される。反応物を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(+/−)−2−アジド−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エノールを55%収率で得た。LC/MS = 276.0 (M+H), LC = 2.803 min
(+/−)−tert−ブチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エニルカルバメートの合成
(+/−)−2−アジド−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エノール(1.0当量)のピリジンおよび水酸化アンモニウム(8:1、0.08M)中の溶液に、トリメチルホスフィン(3.0当量)を添加し、褐色溶液を室温で2時間撹拌した。完了したら、EtOHを添加し、溶液を真空で濃縮した。さらにエタノールを添加し、反応物を再び濃縮した。ジオキサンおよび飽和NaHCO3(1:1、0.08M)を粗製物に添加し、Boc2O(1.0当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水および酢酸エチルを添加した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(+/−)−tert−ブチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エニルカルバメート(59%)を得た。LC/MS = 350.1 (M+H), Rt: 0.76 min
(+/−)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルアセテートの合成
(+/−)−tert−ブチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エニルカルバメート(1.0当量)のピリジン(0.1M)溶液に、Ac2O(2.0当量)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。完了したら、反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水で後処理した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(+/−)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルアセテートを94%収率で得た。LC/MS = 392.2 (M+H), Rt = 0.94 min
(+/−)−4−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
脱気した(+/−)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルアセテート(1.0当量)のMeOHおよびEtOAc(1:1、0.1M)中の溶液に、10%Pd/C(0.1当量)を添加し、反応物を室温で水素バルーン下に3日間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗物質は約10%の望まない異性体を含んだ。粗製物を酢酸エチル(〜20%)およびヘキサンに溶解し、全て溶解するまで加熱した。溶液を室温で2日間撹拌した。沈殿を回収して、(+/−)−4−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルシクロヘキシルアセテートを純粋生成物として59%収率で得た。LC/MS = 364.3 (M+H), Rt = 0.63 min
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルメタンスルホネートの合成
tert−ブチル6−ヒドロキシ−5−メチル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エニルカルバメート(1.0当量)のDCM(0.09M)溶液にトリエチルアミン(1.5当量)を添加し、反応物を0℃に冷却した。MsCl(1.2当量)を反応物に添加し、3時間撹拌した。さらに1.0当量のMsClを反応物に添加し、さらに2時間撹拌した。水の添加により後処理し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルメタンスルホネートを白色泡状物として65%収率で得た。LC/MS = 428.2 (M+H), LC: 3.542 min
(+/−)−tert−ブチル7−メチル−5−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソ−3a,6,7,7a−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートの合成
(+/−)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチル−4−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−3−エニルメタンスルホネート(1.0当量)のピリジン(0.2M)溶液を、マイクロ波中、110℃で10分間加熱した。橙色反応物を真空で濃縮し、粗製物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をDCM(0.2M)に溶解し、トリエチルアミン(1.8当量)、Boc2O(1.2当量)を添加した。反応物を40分間撹拌し、濃縮乾固した。粗物質をヘキサンおよび酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(+/−)−tert−ブチル7−メチル−5−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソ−3a,6,7,7a−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートを白色泡状物として66%収率で得た。LC/MS = 376.0 (M+H), LC: 3.424 min
(+/−)−tert−ブチル5−(3−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−2−オキソヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートの合成
脱気した(+/−)−tert−ブチル7−メチル−5−(3−ニトロピリジン−4−イル)−2−オキソ−3a,6,7,7a−テトラヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレート(1.0当量)のMeOHおよびEtOAc(1:1、0.1M)中の溶液に、10%Pd/C(0.1当量)を添加した。反応物を水素バルーン下に一夜撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、(+/−)−tert−ブチル5−(3−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−2−オキソヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートを所望の生成物として黄色泡状物として93%収率で得た。LC/MS = 348.1 (M+H), Rt = 055 min
(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの合成
(R)−4−ベンジル−3−プロピオニルオキサゾリジン−2−オン(1.0当量)のDCM(0.13M)溶液に、TiCl4(1.0当量)を−40℃で添加した。混合物を−40℃で10分間撹拌し(黄色懸濁液)、DIPEA(2.5当量)を添加し(暗赤色溶液)、0℃で20分間撹拌した。(R)−tert−ブチル4−ホルミル−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)のDCM(0.5M)溶液を滴下し、得られた混合物を1.5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを主生成物(5:2)として58%収率で得た。LC/MS = 363.3 (M+H-Boc), Rt = 1.09 min
(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの合成
(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)およびルチジン(1.8当量)のDCM(0.1M)溶液に、TBSOTf(1.4当量)を−40℃で添加した。反応混合物を−40℃で2時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを主生成物(5:2)として83%収率で得た。LC/MS = 577.3 (M+H), Rt = 1.33 min (Frac 65%-95% method)
(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの合成
(R)−tert−ブチル4−((1R,2R)−3−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチル−3−オキソプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)およびエタノール(3.0当量)のTHF(0.09M)溶液にLiBH4(3.0当量)を−30℃で添加した。反応混合物を0℃に暖め、この温度で3時間撹拌した。溶液をジエチルエーテルで希釈し、1N NaOHを添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを主生成物(5:2比)として71%収率で得た。LC/MS = 304.3 (M+H-Boc), Rt = 0.95 min (Frac 65%-95% method)
(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−3−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートの合成
(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)、DIAD(2.0当量)およびPPh3(2.0当量)のTHF(0.18M)溶液にDPPA(2.0当量、THF中1M溶液)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:6)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−3−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレートを主生成物(5:2)として86%収率で得た。LC/MS = 329.3 (M+H-Boc), Rt = 1.40 min (Frac 65%-95% method)
tert−ブチル(2R,3R,4S)−5−アジド−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルカルバメートの合成
(R)−tert−ブチル4−((1R,2S)−3−アジド−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−メチルプロピル)−2,2−ジメチルオキサゾリジン−3−カルボキシレート(1.0当量)のEtOH(0.1M)溶液にPPTS(1.3当量)を添加し、混合物を2日間還流した。揮発物を真空下に除去し、残渣をDCM(0.1M)およびDIEA(1.5当量)に溶解し、Boc2O(1.0当量)を反応混合物に添加した。溶液を3時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水、NaHSO4水溶液、NaHCO3水溶液、飽和NaClで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(2R,3R,4S)−5−アジド−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルカルバメートを主異性体(5:2)として70%収率で得た。LC/MS = 289.3 (M+H-Boc), Rt = 0.76 min (Frac 65%-95% method)
(2R,3R,4S)−5−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペンチルメタンスルホネートの合成
tert−ブチル(2R,3R,4S)−5−アジド−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イルカルバメート(1.0当量)のピリジン(0.2M)溶液にMsCl(1.3当量)、DMAP(触媒量)を0℃で添加した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。溶液をエーテルおよび酢酸エチル(4:1)で希釈し、NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、(2R,3R,4S)−5−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペンチルメタンスルホネートを主異性体(5:2)として90%収率で得た。LC/MS = 367.3 (M+H-Boc), Rt = 0.81 min (Frac 65%-95% method)
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
(2R,3R,4S)−5−アジド−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メチルペンチルメタンスルホネートのMeOH(0.09M)溶液を、窒素で20分間脱気した。DIEA(2.5当量)、10%Pd/C(0.1当量)を添加した。反応混合物を水素バルーン下で2時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを主異性体(5:2)として>99%収率で得た。LC/MS = 345.2 (M+H-Boc), Rt = 0.95および0.99 min。
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチル−1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートの合成
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)のi−PrOH(0.09M)溶液にDIEA(2.5当量)および4−クロロ−3−ニトロピリジン(1.5当量)を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。揮発物を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘキサン(1:2)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチル−1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメートを76%収率で得た。LC/MS = 467.3 (M+H), Rt = 1.09 min
tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−アミノピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチル−1−(3−ニトロピリジン−4−イル)ピペリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)のMeOH(0.05M)溶液を、窒素で20分間脱気した。10%Pd/C(0.2当量)を混合物に添加し、溶液を水素バルーン下に3時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−アミノピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを所望の生成物として94%収率で得た。LC/MS = 437.4 (M+H), Rt = 1.08 min. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.25-3.13 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.0 , 3H), 0.92 (s, 9H), 0.13 (d, J = 9.0, 6H)
(+/−)−5−イソプロピル−3−オキソシクロヘキシ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
0.39Mの(+/−)−5−イソプロピルシクロヘキサン−1,3−ジオン(1.0当量)のDCM溶液に、窒素雰囲気下、氷水浴で冷却しながら炭酸ナトリウム(1.1当量)を添加した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05当量)のDCM溶液を、添加漏斗を介して0℃で20分間かけて滴下した。添加完了後、反応物を0℃で20分間撹拌し、室温に暖め、1時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により反応停止させた。有機相をセライトパッドで濾過し(エマルジョンのため)、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次工程で使用した。(+/−)−5−イソプロピル−3−オキソシクロヘキシ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネートを73%収率で橙色油状物として得た。
1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.96 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7, 1H), 1.92-2.10 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.45-2.67 (m, 3H), 6.06 (d, J = 2, 1H)
(+/−)−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノンの合成
0.29Mの(+/−)−5−イソプロピル−3−オキソシクロヘキシ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.0当量)のジオキサン溶液に、酢酸カリウム(3.0当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.0当量)を添加した。溶液を窒素で脱気し、PdCl2(dppf)−DCM(0.03当量)を添加した。反応物を80℃で一夜加熱した。冷却後の反応物のLC/MSは、生成物への完全な変換を示した(ボロン酸のMH+ = 183, Rt = 0.56 min)。反応物を粗フリットガラス漏斗で濾過し、さらにジオキサンで洗浄した。濾液をさらに精製することなく次工程で使用した。このジオキサン溶液に4−クロロ−3−ニトロピリジン(1.3当量)、2M 炭酸ナトリウム溶液(4.0当量)およびPdCl2(dppf)−DCM(0.05当量)を添加した。反応物を110℃で1時間加熱した。室温に冷却後、LC/MSにより反応の完了が示された。水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルでさらに3回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(+/−)−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノンを所望の生成物として83%収率で得た。LC/MS(m/z): 261.0 (MH+), Rt = 0.83 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.96 (dd, J = 6.65, 3.52 Hz, 6 H) 1.67 (dt, J = 13.01, 6.60 Hz, 1 H) 2.13 - 2.31 (m, 2 H) 2.43 (d, J = 6.26 Hz, 2 H) 2.64 (d, J = 13.30 Hz, 1 H) 6.00 (s, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 8.87 (d, J = 5.09 Hz, 1 H) 9.32 (s, 1 H)
(+/−)−N−ベンジル−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エンアミンの合成
(+/−)−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エノン(1.0当量)のメタノール(0.19M)溶液にベンジルアミン(1.5当量)を添加し、反応物をrtで4時間撹拌した。−78℃に冷却し、リチウムボロハイドライド(THF中2M溶液、1.1当量)を滴下した。反応物を30分間かけてrtに暖め、rtで30分間撹拌した。溶液を水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(0〜100%酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを真空で濃縮して、(+/−)−N−ベンジル−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エンアミンを30%収率で得た。LC/MS(m/z): 352.1 (MH+), Rt = 0.77 min
(+/−)−tert−ブチルベンジル(5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エン−1−イル)カルバメートの合成
(+/−)−N−ベンジル−5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エンアミン(1.0当量)のDCM(0.1M)溶液に、トリエチルアミン(2.0当量)、Boc2O(1.1当量)を添加した。溶液をrtで一夜撹拌した。反応物を水とDCMに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%酢酸エチル)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(+/−)−tert−ブチルベンジル(5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エン−1−イル)カルバメートを黄色油状物として70%収率で得た。LC/MS(m/z): 452.2 (MH+), Rt = 1.30 min
tert−ブチル((1R,3S,5R)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートおよびtert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートの合成
脱気した(+/−)−tert−ブチルベンジル(5−イソプロピル−3−(3−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシ−2−エン−1−イル)カルバメート(1.0当量)のエタノール(0.1M)溶液に水酸化パラジウム(0.2当量)を添加し、反応物をrtで水素バルーン下に4時間撹拌した。その後、LC/MSは二重結合およびニトロ還元を示した。溶液をセライトパッドで濾過し、エタノールで洗浄した。この濾液にHCl(12M、5当量)、新鮮な水酸化パラジウム(0.2当量)を添加し、脱気した。反応物を水素バルーン下にさらに4時間、ベンジル脱保護が完了するまで撹拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をさらに重炭酸ナトリウムで中和し、真空で濃縮した。粗製物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をDCM/MeOH/NH4OH(95:5:0.5)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、(+/−)−tert−ブチル(3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメートを73%収率で得た。LC/MS(m/z): 334.2 (MH+), Rt = 0.76 min。この化合物をさらにキラルHPLC(ICカラム、ヘプタン:エタノール、95:5)で精製して、ピーク1:tert−ブチル((1R,3S,5R)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメート(15.626 min, >99%ee)およびピーク2:tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−イソプロピルシクロヘキシル)カルバメート(18.635 min, >99%ee)を得た。LC/MS(m/z): 334.2 (MH+), Rt = 0.76 min
6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸の合成
2−ブロモ−3−フルオロ−6−メチルピリジン(1.0当量)のH2O(30mL)溶液に、過マンガン酸カリウム(1.0当量)を添加した。溶液を100℃で5時間加熱し、その時点でさらに過マンガン酸カリウム(1.0当量)を添加した。さらに48時間加熱後、物質をセライト(4cm×2インチ)で濾過し、H2O(150mL)で濯いだ。合わせた水性物を1N HClでpH4まで酸性化し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸(17%)を白色固体として得た。LCMS (m/z): 221.9 (MH+); LC Rt = 2.05 min
メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネートの合成
6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸(1.0当量)のメタノール(0.2M)溶液にH2SO4(4.2当量)を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。LC/MSでモニターして反応が完了し、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でゆっくり反応停止させた。反応物を分液漏斗に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネートを白色固体として得た(>99%)。LC/MS = 233.9/235.9 (M+H), Rt = 0.69 min
方法1
メチル6−(3−(ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHFおよび水(10:1、0.1M)中の溶液に3−(ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニルボロン酸(2.5当量)およびフッ化カリウム(3.3当量)を添加した。反応物を窒素で脱気し、Pd2(dba)3(0.25当量)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(0.5当量)を添加し、反応物を80℃で1時間加熱した。LC/MS分析は、出発物質から生成物への完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮し、シリカゲルに融合させた。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(0%〜30%酢酸エチル)で溶出するISCO社製のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(3−(ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを所望の生成物として淡黄色油状物として96%収率で得た。LC/MS = 374.0 (M+H), Rt = 1.07 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(2.5当量を使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを白色固体として85%収率で得た。LC/MS = 298.0 (M+H), Rt = 0.89 min
方法2
6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF/MeOH(2:1、0.09M)溶液にLiOH(1.5当量)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶液を1N HClで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(2,6−ジフルオロ−4−メトキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸を84%収率で得た。LC/MS = 284.1 (M+H), Rt = 0.76 min
方法3
2−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
1,3−ジフルオロ−5−メチルベンゼン(1.0当量)の乾燥THF(0.2M)溶液に、N2雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中1.6M)を、内部温度を−65℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、−78℃で撹拌し、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.15当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、NaHCO3(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを白色固体として92%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.67 (dd, J = 9.39, 0.78 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.75当量を使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−フルオロピコリネートを固体として85%収率で得た。LC/MS = 282.0 (M+H), Rt = 0.87 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
6−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF(0.1M)溶液にLiOH(5.5当量、2M)を添加し、室温で4時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を2M HClでpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、6−(2,6−ジフルオロ−4−メチルフェニル)−5−フルオロピコリン酸を淡黄色固体として収率73.5%で得た。LCMS (m/z): 268.0 (MH+), Rt = 0.76 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.8当量)を使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネートを灰白色固体として66%収率で得た。LC/MS = 295.9 (M+H), Rt = 0.73 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.5当量)のTHF(0.1M)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(1.45当量)を添加した。rtで2時間撹拌後、溶液を−78℃に冷却し、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF溶液を滴下した。溶液を16時間、温度を徐々にrtまで暖めながら撹拌した。溶液をEtOAcと水に分配し、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートを白色固体として63%収率で得た。LC/MS = 293.9 (M+H), Rt = 0.90 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸を94%収率で得た。LC/MS = 279.9 (M+H), Rt = 0.78 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF(0.24M)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウムを添加した。10分間撹拌後、水を添加し、溶液をEtOAcで抽出し、NaCl(飽和)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを87%収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.66 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.03M)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.5当量)を添加した。2分間撹拌後、ヨウ化メチル(1.5当量)を添加した。1時間撹拌後、水を添加し、溶液をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/n−ヘプタンで溶出)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを29%収率で得た。LC/MS = 312.0 (M+H), Rt = 0.80 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチルメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(メトキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を84%収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.70 min
2−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
(3,5−ジフルオロフェニル)(メチル)スルファン(1.0当量)の乾燥THF(0.2M)溶液に、N2雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中1.6M)を、内部温度を−65℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、−78℃で撹拌し、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.15当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、NaHCO3(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを収率91%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.71 (dd, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.75当量)を使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを73%収率で得た。LC/MS = 313.9 (M+H), Rt = 0.90 min。
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF(0.2M)溶液にLiOH(5.5当量、2M)を添加し、rtで3時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を2M HClでpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を固体として92%収率で得た。LCMS (m/z): 299.9 (MH+), Rt = 0.78 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のCH2Cl2(0.03M)溶液に、オキソン(2.0当量)を添加した。96時間、rtで撹拌後、溶液をEtOAcと水に分配し、さらにNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを固体として60%収率で得た。LCMS (m/z): 329.9 (MH+), Rt = 0.62 min。さらに、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを固体として収率18%で得た。LCMS (m/z): 345.9 (MH+), Rt = 0.69 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)の2:1 THF/MeOH(0.13M)溶液にLiOH(1.2当量、1M)を添加した。16時間、rtで撹拌後、溶液を1N HCl(1.2当量)の添加により中和し、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcとNaCl(飽和)に分配し、混合し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を固体として94%収率で得た。LCMS (m/z): 315.9 (MH+), Rt = 0.53 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のCH2Cl2(0.2M)溶液に、0℃でMCPBA(3.2当量)を添加した。40分間撹拌後、Na2S2O3(水性)で反応停止させ、EtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを56%収率で得た。LC/MS = 345.9 (M+H), Rt = 0.69 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF(0.1M)溶液に、LiOH(5.5当量、2M)を添加し、37℃で2時間撹拌した。揮発物を真空で除去し、残留水性物を2M HClでpH4まで酸性化した。沈殿を濾過し、乾燥させて、6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を固体として91%収率で得た。LCMS (m/z): 331.8 (MH+), Rt = 0.59 min
(2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(1.0当量)のTHF(0.2M)溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(THF中1.0M、1.15当量)を添加した。4時間撹拌後、NH4Cl(飽和)の添加により反応停止させ、EtOAcで希釈し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オールを得た。2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オールのCH2Cl2(0.1M)溶液に、0℃で2,6−ルチジン(6当量)、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.0当量)を添加した。3時間、0℃および6時間、rtで撹拌後、溶液をEtOAcとNaHCO3(飽和)に分配し、分離し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、(2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシランを得た。(400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.05 - 1.08 (m, 21 H) 1.57 (s, 6 H) 6.63 (s, 1 H) 7.00 (dd, J = 9.39, 2.35 Hz, 2 H)
(2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシランの合成
(2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(1.0当量)の乾燥THF(0.2M)溶液に、N2雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中1.6M)を、内部温度を−65℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を2時間、−78℃で撹拌し、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.15当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、NaHCO3(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシランを収率99%で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.03-1.08 (m, 21 H) 1.24 (s, 12 H) 1.38 (s, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 6.92 - 7.03 (m, 2 H)。
tert−ブチル(3,5−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランの合成
3,5−ジフルオロフェノール(1.0当量)およびイミダゾール(2.2当量)のDMF(0.8M)溶液に、0℃でTBDMSCl(1.1当量)を添加した。氷浴を除き、3時間撹拌後、溶液をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(3,5−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシランを73%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.23 (s, 6 H) 0.99 (s, 9 H) 6.33 - 6.40 (m, 2 H) 6.44 (tt 1 H)
tert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシランの合成
tert−ブチル(3,5−ジフルオロフェノキシ)ジメチルシラン(1.0当量)の乾燥THF(0.2M)溶液に、N2雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中1.6M)を、内部温度を−65℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を1時間、−78℃で撹拌し、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、NaHCO3(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシランを91%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.21 (s, 6 H) 0.97 (s, 9 H) 1.37 (s, 12 H) 6.33 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)およびtert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(1.75当量)を使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを65%収率で得た。反応物をさらに30分間、100℃でマイクロ波中で加熱して、TBDMS基の脱保護を完全にした。LC/MS = 283.9 (M+H), Rt = 0.69 min
メチル6−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および炭酸カリウム(4.0当量)のDMF(0.4M)溶液に、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2当量)を添加した。72時間、rtで撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを74%収率で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.22 min
6−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を94%収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.13 min
メチル6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)、エタノール(3.0当量)およびトリフェニルホスフィン(3.0当量)のTHF(0.18M)溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.0当量)を添加した。16時間、溶液をゆっくりrtに暖めながらrtで撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを99%収率で得た。LC/MS = 311.9 (M+H), Rt = 0.91 min
6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を38%収率で得た。LC/MS = 297.9 (M+H), Rt = 0.80 min
1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンの合成
3,5−ジフルオロフェノール(1.0当量)、2−メトキシエタノール(3.0当量)およびトリフェニルホスフィン(3.0当量)のTHF(0.1M)溶液に、DIAD(3.0当量)を添加した。rtで18時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゼンを95%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.41-6.47 m (3 H), 4.08 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.45 (s, 3 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)ベンゼン(1.0当量)の乾燥THF(0.2M)溶液に、N2雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウム(1当量、ヘキサン中1.6M)を、内部温度を−65℃以下に維持しながらゆっくり添加した。反応物を1時間、−78℃で撹拌し、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1当量)を添加した。反応物を室温に暖めた。完了したら、NaHCO3(飽和)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.42 (d, 2 H), 4.10 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.75当量)を80℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを95%収率で得た。LC/MS = 341.9 (M+H), Rt = 0.89 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を98%収率で得た。LC/MS = 327.9 (M+H), Rt = 0.71 min
方法4
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(3−(ベンジルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のメタノール(0.1M)溶液に、10%Pd/C(0.1当量)の酢酸エチルを添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを灰色油状物として86%収率で得た。LC/MS = 284.0 (M+H), Rt = 0.90 min
メチル6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(2.0当量)のTHF(0.1M)溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(2当量)および(E)−ジ−tert−ブチルジアゼン−1,2−ジカルボキシレート(2当量)を添加した。12時間、溶液をrtに暖めながら撹拌後、揮発物を真空で除去し、SiO2精製により、メチル6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを96%収率で得た。LC/MS = 398.0 (M+H), Rt = 0.91 min
6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
0.1M濃度のメチル6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートのTHF/EtOH/H2O(2:2:1)溶液に、LiOH(5当量)を添加した。2時間撹拌後、1N HClの添加によりpH4に調節し、溶液をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 384.0 (M+H), Rt = 0.82 min
6−(3−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールおよびメチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用し、6−(3−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の製造について記載した方法に従い、6−(3−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を製造した。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および炭酸セシウム(2.0当量)のDMF(0.4M)溶液に、2−メトキシ−1−ブロモエタン(2当量)を添加した。16時間撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを99%収率で得た。LC/MS = 342.0 (M+H), Rt = 0.79 min
6−(2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を95%収率で得た。LC/MS = 328.1 (M+H), Rt = 0.68 min
メチル6−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および炭酸セシウム(4.0当量)のDMF(0.4M)溶液に(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(2当量)を添加した。16時間、rtおよび2時間、60℃で撹拌後、不均質溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを90%収率で得た。LC/MS = 442.1 (M+H), Rt = 1.18 min
6−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を87%収率で得た。LC/MS = 428.1 (M+H), Rt = 1.08 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および(2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(1.6当量)を100℃で30分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを90%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.81 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.59 (s, 6 H), 4.00 (s, 3 H), 7.15 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.23 - 8.29 (m, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を94%収率で得た。LC/MS = 312.0 (MH+), Rt = 0.69 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.20M)を入れた丸底フラスコに、0℃で水素化ナトリウムNaH(1.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、MeI(1.2当量)を混合物に添加した。反応物をrtまでゆっくり暖め、rtで24時間撹拌した。反応サンプルをLC−MS確認して、20%しか変換していないことが示された。さらにNaH(1.5当量)およびMeI(1.2当量)を反応物に添加した。混合物をrtでさらに2日間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘプタン)で精製して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを22%収率で得た。LC/MS(m/z): 340.0 (MH+), Rt = 0.97 min (0-95 method)。
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を93%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.85 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 6 H), 2.99 - 3.08 (m, 3 H), 3.15 - 3.55 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 8.16 - 8.28 (m, 1 H)
メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.17M)溶液に、NaH(鉱油中60%分散)(1.1当量)を添加した。混合物を30分間、環境温度で撹拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.1当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 369.2 (MH+), Rt = 0.74 min
6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を98%収率で得た。LC/MS = 355.2 (MH+), Rt = 0.65 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)、4−ブロモピリダジン−HBr塩(1.2当量)、PdCl2(dppf)(0.2当量)を、DME/2M Na2CO3(0.05M)中で、マイクロ波中、100℃で20分間加熱した。溶液をEtOAcで希釈した。有機物をNaCl(飽和)で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン、次いで100%EtOAcに保持)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 346.1 (MH+), Rt = 0.70 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を58%収率で得た。LC/MS = 332.1 (MH+), Rt = 0.61 min
4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンのTHF(0.16M)溶液に、N2下、削り屑状Mg(1.6当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を90℃油浴に浸し、2時間還流し、その時点で熱源を除き、溶液0℃に冷却した。ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(1.0当量)のTHFを添加し、溶液をN2下、rtまで暖めながら16時間撹拌した。飽和NH4Clの添加により反応停止させ、溶液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を0〜100%EtOAc/n−ヘプタンで溶出するISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを37%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.63 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 2.11 (ddd, J = 13.50, 11.15, 6.65 Hz, 2 H), 3.84 - 3.90 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H)
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピランの合成
4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)をDCM(0.2M)に溶解し、0℃に冷却した。TEA(2.8当量)を溶液に添加し、MsCl(1.3当量)を添加した。反応物をrtで2時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、DBU(3.0当量)を添加した。反応物をrtで18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピランを38%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.93 (t, J = 5.48 Hz, 2 H), 4.32 (q, J = 2.74 Hz, 2 H), 6.16 - 6.22 (m, 1 H), 6.70 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 2 H)
4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(1.0当量)のメタノール(0.2M)溶液に10%Pd/C(0.05当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、18時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをDCMで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピランを71%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.76 (br. s., 4 H), 2.75 (br. s., 1 H), 3.50 (br. s., 2 H), 4.08 (d, J = 9.78 Hz, 2 H), 6.56 - 6.94 (m, 3 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(1.1当量)および4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.16 - 1.19 (m, 12 H), 1.65 - 1.74 (m, 4 H), 2.60 - 2.75 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 2 H), 4.01 (dt, J = 11.54, 3.42 Hz, 2 H), 6.67 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを59%収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.92 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ピリダジン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を71%収率で得た。LC/MS = 338.1 (MH+), Rt = 0.80 min
3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタン−3−オールの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼンのTHF(0.27M)溶液に、Ar下、削り屑状Mg(1.6M)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を90℃油浴に浸し、2時間還流した。オキセタン−3−オン(1.0当量)をTHF中、シリンジを介して添加した。溶液をrtでAr下に一夜撹拌した。反応溶液をNH4Cl(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をEtOAcで抽出し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン勾配)で精製して、3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタン−3−オールを56%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.82 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.91 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H)
3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−オールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.4当量)および3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタン−3−オール(1.0当量)を使用して、3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−オールを79%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.34 - 1.42 (m, 12 H), 4.79 (d, J = 7.63 Hz, 2 H), 4.90 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−オール(1.4当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを43%収率で得た。LC/MS = 340.1 (MH+), Rt = 0.69 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.60 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.34M)溶液に、0℃でNaH分散体(1.4当量)を添加した。溶液を氷浴中で1時間撹拌し、その時点でMeI(1.5当量)を添加した。溶液をAr下、浴をrtに暖めるに任せて撹拌し、rtで一夜撹拌した。溶液をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機物をH2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを46%収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.82 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を86%収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.71 min
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
方法1に従い、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)および3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)オキセタン−3−オール(2.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 628.3 (MH+), Rt = 0.84 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のCH2Cl2(0.04M)溶液に、−78℃で、Ar下にメチルDAST(1.7当量)を添加した。添加後、溶液をAr下に−78℃で10分間撹拌し、浴を除いた。反応物をrtに暖め、NaHCO3(飽和)の添加により反応停止させた。溶液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(24グラムカラム、0〜100% EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを56%収率で得た。LC/MS = 342.0 (MH+), Rt = 0.85 min。
6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−フルオロオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 327.9 (MH+), Rt = 0.74 min
4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.6当量)のTHF(0.26M)溶液に、Ar下、削り屑状Mg(1.6当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を90℃油浴に浸し、2時間還流した。オキセタン−3−オン(1.0当量)をTHF中、シリンジを介して添加した。溶液をrtでAr下に5時間撹拌した。反応溶液をNH4Cl(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をEtOAcで抽出し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン勾配)で精製して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを71%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.59 - 1.68 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 3.87 - 3.93 (m, 4 H), 6.72 (tt, J = 8.75, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 2 H)
4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.4当量)および4−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)を使用して、4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを97%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.32 - 1.42 (m, 12 H), 1.56 - 1.65 (m, 2 H), 2.11 (d, J = 3.13 Hz, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 4 H), 6.99 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.8当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを28%収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.75 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を69%収率で得た。LC/MS = 354.0 (MH+), Rt = 0.64 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のCH2Cl2(0.04M)溶液に、−78℃でAr下にメチルDAST(2.0当量)を添加した。添加後、溶液をAr下に−78℃で10分間撹拌し、浴を除いた。反応物をrtに暖め、NaHCO3(飽和)の添加により反応停止させた。溶液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和)、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 370.0 (MH+), Rt = 0.94 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を95%収率で得た。LC/MS = 355.9 (MH+), Rt = 0.81 min
1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロブタノールの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.0当量)のTHF(0.26M)溶液に、Ar下、削り屑状Mg(1.6当量)を添加した。還流冷却器を装着し、溶液を90℃油浴に浸し、2時間還流した。オキセタン−3−オン(1.0当量)をTHF中、シリンジを介して添加した。溶液をrtでAr下に5時間撹拌した。反応溶液をNH4Cl(飽和)の添加により反応停止させ、溶液をEtOAcで抽出し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン勾配)で精製して、1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロブタノールを54%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.69 - 1.83 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m, 2 H)
1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタノールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.4当量)および1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロブタノール(1.0当量)を使用して、1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタノールを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.23 - 1.25 (m, 12 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.47 (br. s., 2 H), 7.00 (d, J = 8.80 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタノール(1.6当量)を100℃で30分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを71%収率で得た。LC/MS = 338.0 (MH+), Rt = 0.85 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を90%収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.74 min
3−アミノ−N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
方法1に従い、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)および1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロブタノール(2.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 626.3 (MH+), Rt = 0.95 min。Boc保護生成物を25%TFA/CH2Cl2(0.04M)で30分間処理した。揮発物を真空で除去し、残渣をDMSOに溶解し、RP−HPLCで精製した。生成物フラクションを直接凍結乾燥して、3−アミノ−N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロブチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミドを28%収率で得た。LC/MS = 526.1 (MH+), Rt = 0.65 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
DIAD(3.0当量)およびトリフェニルホスフィン(3.0当量)のTHF(0.24M)溶液に、テトラヒドロ−4−ピラノール(1.2当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(3.0当量)およびDIAD(3.0当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。一夜の後、反応は本質的に完了した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル勾配)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを77%収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.95 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を100%収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.82 min
4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
3,5−ジフルオロフェノール(1.0当量)、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(2.0当量)のTHF(0.33M)溶液に、0℃でDIAD(2.0当量)を滴下した。反応混合物をrtで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル勾配)で精製して、4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを90%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.72 - 1.84 (m, 2 H), 1.96 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.52 Hz, 2 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.44 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.32 - 6.53 (m, 3 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)、ブチルリチウム(1.3当量)および4−(3,5−ジフルオロフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを33%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.21 - 1.34 (m, 12 H), 1.78 (dtd, J = 12.72, 8.31, 8.31, 3.91 Hz, 2 H), 1.93 - 2.09 (m, 2 H), 3.59 (ddd, J = 11.64, 8.31, 3.13 Hz, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 2 H), 4.48 (tt, J = 7.78, 3.77 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を100℃で10分間マイクロ波中で使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを65%収率で得た。LC/MS = 383.0 (MH+), Rt = 0.88 min
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 369.0 (MH+), Rt = 0.84 min
(S)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートおよび(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
DIAD(2.0当量)およびトリフェニルホスフィン(2.0当量)のTHF(0.24M)溶液にテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(1.2当量)を添加した。混合物を10分間撹拌した。メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(2.0当量)およびDIAD(2.0当量)を添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル勾配)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを39%収率で得た。キラルHPLC(EtOH/ヘプタン)=15/85、20mL/分、ADカラム)で精製を完全にして、(S)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)および(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(18%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 368.2 (MH+), Rt = 0.92 min. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.65 (ddd, J = 12.81, 8.51, 4.11 Hz, 1 H), 1.78 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.72 - 3.80 (m, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.54, 2.15 Hz, 1 H), 3.99 - 4.01 (m, 3 H), 4.32 (dt, J = 6.95, 3.37 Hz, 1 H), 6.54 - 6.62 (m, 2 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H)
(R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、(R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を93%収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
(S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、(S)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、(S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を94%収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.81 min
メチル6−(4−(エトキシメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.20M)(無色)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(1.2当量)を添加し、反応物を0℃で2分間撹拌した。ヨウ化エチル(1.2当量)を添加し、反応物を室温に暖めた。1時間後、さらに1.0当量のNaHを添加し、15分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムの添加により反応を停止させた。水性物を濃HClでpH3まで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をそのまま使用した。LC/MS = 326.0 (MH+), Rt = 0.94 min
6−(4−(エトキシメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(エトキシメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(エトキシメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を27%収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.82 min
1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オールの合成
スチールボンベにフェノール(1.0当量)、K2CO3(1.0当量)、NaH2PO4(1.0当量)および2,2−ジメチルオキシラン(3.0当量)を仕込み、MeCN/水(6/1、0.61M)の混合物に溶解した。得られた混合物を140℃で6時間加熱した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに100%ヘプタン〜10%EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール生成物を79%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.34 (s, 6 H), 2.07 (d, J = 15.26 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 6.39 - 6.50 (m, 3 H)
((1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)トリエチルシランの合成
1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−オール(1.0当量)およびトリエチルアミン(3.0当量)のDCM(0.66M)溶液に、0℃でTESOTf(2.0当量)を滴下した。得られた混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。油状物をさらに100%ヘプタン〜10%EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、(1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)トリエチルシランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.55 - 0.63 (m, 6 H), 0.94 - 0.98 (m, 9 H), 1.28 - 1.36 (m, 6 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 6.34 - 6.48 (m, 3 H)
((1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)トリエチルシランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(1.1当量)および(1−(3,5−ジフルオロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)トリエチルシラン(1.0当量)を使用して、((1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)トリエチルシランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.58 (q, J = 7.83 Hz, 6 H), 0.93 (t, J = 7.83 Hz, 9 H), 1.22 - 1.26 (m, 12 H), 1.32 (s, 6 H), 3.69 (s, 2 H), 6.40 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(0.8当量)および(1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イルオキシ)トリエチルシラン(1.0当量)を80℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを99%収率で得た。LC/MS = 470.0 (MH+), Rt = 1.44 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を35%収率で得た。LC/MS = 456.0 (MH+), Rt = 1.35 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メチル−2−(トリエチルシリルオキシ)プロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のTHF(1.27M)溶液に、rtでHCl(7.5当量)およびMeOH(30.0当量)を添加した。得られた溶液をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに100%ヘプタン〜30%EtOAc:ヘプタン〜50%EtOAc:ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを黄色固体として49%収率で得た。LC/MS = 355.9 (MH+), Rt = 0.84 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.2M)溶液に、0℃でNaH(7.0当量)、MeI(12.0当量)を添加した。得られた溶液をRTに暖め、16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−2−メチルプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを87%収率で得た。油状物を続く加水分解反応にさらに精製することなく使用した。LC/MS = 369.8 (MH+), Rt = 0.95 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を93%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.85 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ ppm 1.36 - 1.57 (m, 6 H), 2.99 - 3.08 (m, 3 H), 7.26 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.98 - 8.11 (m, 1 H), 8.16 - 8.28 (m, 1 H)
メチル6−(4−(ジフルオロメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDCM(0.14M)溶液に、0℃でDAST(1.4当量)を滴下した。得られた混合物を3時間かけてRTに暖めた。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで希釈した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物をさらに100%ヘプタン〜10%EtOAc:ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(4−(ジフルオロメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを無色固体として88%収率で得た。LC/MS = 317.9 (MH+), Rt = 0.92 min
6−(4−(ジフルオロメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(ジフルオロメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(ジフルオロメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を92%収率で得た。LC/MS = 303.8 (MH+), Rt = 0.80 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
チル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.08M)溶液に、炭酸カリウム(10.1当量)およびオキセタン−3−イル4−メチルベンゼンスルホネート(1.3当量)を添加した。混合物を100℃で油浴中8時間撹拌し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチルおよびヘプタン(0〜50%)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを36%収率で得た。LC/MS = 340.0 (MH+), Rt = 0.82 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.00 (s, 3 H), 4.77 (dd, J = 7.63, 5.28 Hz, 2 H), 5.00 (t, J = 6.85 Hz, 2 H), 5.22 (quin, J = 5.48 Hz, 1 H), 6.38 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.61 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を78%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.72 min
1−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンゼンの合成
3,5−ジフルオロフェノール(1.0当量)のDMF(0.17M)溶液に、炭酸カリウム(2.2当量)、(ブロモメチル)シクロプロパン(1.1当量)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。反応物を分液漏斗に注加し、EtOAc:ヘプタン3:1(v/v)溶液で希釈した。有機相を水、飽和NaHCO3で洗浄した。残った有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンゼンを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.35 (q, J = 4.83 Hz, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.26 - 1.27 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 6.65 Hz, 2 H), 6.32 - 6.48 (m, 3 H)。
2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(1.2当量)および1−(シクロプロピルメトキシ)−3,5−ジフルオロベンゼン(1.0当量)を使用して、2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.35 (br. s., 2 H), 0.66 (d, J = 6.26 Hz, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 13 H), 3.77 (dd, J = 6.65, 2.35 Hz, 2 H), 6.30 - 6.48 (m, 2 H)
メチル6−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(0.8当量)および2−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)を80℃で2時間使用して、メチル6−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを8%収率で得た。LC/MS = 337.9 (MH+), Rt = 1.04 min
6−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(エトキシメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(シクロプロピルメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を79%収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.93 min
1,3−ジフルオロ−5−イソプロポキシベンゼンの合成
3,5−ジフルオロフェノール(1.0当量)のDMF(0.26M)溶液に、炭酸カリウム(2.2当量)、2−ヨードプロパン(1.1当量)を添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。反応物を分液漏斗に注加し、EtOAc:ヘプタン3:1(v/v)溶液で希釈した。有機相を水、飽和NaHCO3で洗浄した。残った有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、1,3−ジフルオロ−5−イソプロポキシベンゼンを88%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.33 (d, J = 6.26 Hz, 6 H), 4.48 (dt, J = 11.93, 6.16 Hz, 1 H), 6.31 - 6.47 (m, 3 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(1.2当量)および1,3−ジフルオロ−5−イソプロポキシベンゼン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを99%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.31 - 1.33 (m, 6 H), 4.43 - 4.56 (m, 1 H), 6.31 - 6.44 (m, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(0.8当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)を70℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを27%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 1.04 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸を35%収率で得た。LC/MS = 311.9 (MH+), Rt = 0.92 min
((1−(3,5−ジフルオロフェニル)ビニル)オキシ)トリメチルシランの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(1.0当量)のDCM(0.25M)溶液にTEA(2.0当量)を添加し、0℃に冷却した。TMSOTf(1.1当量)を5分間かけて滴下した。溶液を0℃で15分間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3の添加により反応停止させ、有機物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、((1−(3,5−ジフルオロフェニル)ビニル)オキシ)トリメチルシランを99%収率で得た。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.28 (s, 9 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.90 - 4.94 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H)。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
(1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシランの合成
ジエチル亜鉛(3.2当量)のDCM(0.16M)溶液に、0℃でジヨードメタン(3.2当量)をゆっくり添加し、続いて(10分後)(1−(3,5−ジフルオロフェニル)ビニルオキシ)トリメチルシラン(1.0当量)を添加した。反応混合物をrtに暖め、rtで一夜撹拌した。飽和塩化アンモニウムの注意深い添加により反応停止させた。層を分離した。水層は大量の塩類を含み、2回目の抽出が困難であった。DCMを添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシランを91%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.83 - 0.95 (m, 2 H), 1.11 - 1.24 (m, 2 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.59 - 6.68 (m, 2 H)。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパノールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.4当量)および(1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.0当量)を使用して、1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパノールを100%収率で得た。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロプロパノール(1.2当量)を90℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを6%収率で得た。LC/MS = 323.9 (MH+), Rt = 0.79 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.07 - 1.20 (m, 2 H), 1.26 - 1.39 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 7.03 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.91 (t, J = 8.61 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 9.00, 3.91 Hz, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸および6−(2,6−ジフルオロ−4−プロピオニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸および6−(2,6−ジフルオロ−4−プロピオニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の混合物(2/3比)を86%収率で得た。LC/MS = 309.9 (MH+), Rt = 0.66および0.70 min
メチル6−(4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)およびK2CO3(1.2当量)のDMF/水(9/1、0.50M)溶液を含むシンチレーションバイアルに、ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(1.6当量)を添加した。反応混合物を100℃で油浴中4時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、H2O、飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 333.9 (MH+), Rt = 0.93 min。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。
6−(4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(ジフルオロメトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を35%収率で得た。LC/MS = 319.9 (MH+), Rt = 0.82 min
(1−(3,5−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランの合成
1−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノン(1.0当量)のエタノール(0.32M)溶液を含む丸底フラスコに、0℃でNaBH4(1.15当量)を添加した。均質反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、濃縮乾固し、EtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をさらに精製することなく次工程で使用した。粗製の生成物および2,6−ルチジン(2.0当量)のDCM(0.32M)を含む丸底フラスコにTIPSOTf(1.15当量)を添加した。均質反応混合物を0℃で3時間、続いてrtで3時間撹拌した。飽和NH4Clで反応停止させ、DCMで抽出した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(1−(3,5−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランを66%収率で得た。
(1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.2当量)、ブチルリチウム(1.2当量)および(1−(3,5−ジフルオロフェニル)エトキシ)トリイソプロピルシラン(1.0当量)を使用して、(1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシランを89%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.46 - 0.60 (m, 6 H), 0.84 - 0.94 (m, 10 H), 0.95 - 1.03 (m, 5 H), 1.18 - 1.24 (m, 3 H), 1.34 - 1.37 (m, 12 H), 4.78 (d, J = 6.65 Hz, 1 H), 6.76 - 6.88 (m, 2 H)
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートおよびtert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
方法1に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)および(1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エトキシ)トリイソプロピルシラン(2.5当量)を100℃で30分間マイクロ波中で使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−((トリイソプロピルシリル)オキシ)エチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 741.5 (MH+), Rt = 1.37 min。粗生成物をTHF(0.07M)に再溶解し、TBAF(2.0当量)を添加した。2時間、rtの後、混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2O、塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を0〜100%EtOAcのヘプタン溶液を用いるISCOで精製した。SFC(CO2/IPA+0.1%DEA=80/20、15mL/分、ADカラム)で精製を完全にして、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(95%収率, 99%ee)およびtert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(95%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 585.1 (MH+), Rt = 0.87 min
(E)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシビニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
THF中1.0M LHMDS(1.3当量)溶液をTHF(0.20M)で希釈し、N2下、0℃でメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(3.1当量)に添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し、THF(0.20M)に溶解したメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)溶液をシリンジを介して添加した。混合物を0℃で、rtまで暖めながら20時間撹拌した。反応物を65℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の黄色残渣を0〜100%EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、(E)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシビニル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを55%収率で得た。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
(E)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシビニル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)をMeOH(0.20M)に溶解し、吸引しながらアルゴンで脱気した。Pd/C(0.05当量)を添加し、混合物を真空からH2でパージした。混合物をH2バルーン下に3時間静置した。混合物をEtOAcで溶出するセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣を0〜100%EtOACのヘプタン溶液で溶出する12g Redisepカラムを使用するISCOで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを36%収率で得た。LC/MS (m/z): 326.0 (MH+), Rt = 0.90 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を60%収率で得た。LC/MS = 312.0 (MH+), Rt = 0.77 min
tert−ブチル(3,5−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシランの合成
2−(3,5−ジフルオロフェニル)エタノール(1.0当量)のDMF(0.8M)溶液にイミダゾール(2.2当量)、TBDMSCl(1.1当量)を添加した。反応物をrtで3日間撹拌した。透明溶液をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(3,5−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシランを88%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.75 (dd, J = 2.35, 8.61 Hz, 2H), 6.65 (tt, J = 2.35, 9.00 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.03 - -0.01 (m, 6H)
tert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネトキシ)ジメチルシランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.05当量)、ブチルリチウム(1.05当量)およびtert−ブチル(3,5−ジフルオロフェネトキシ)ジメチルシラン(1.0当量)を使用して、tert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネトキシ)ジメチルシランを34%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.40 (s, 12 H), 2.80 (td, J = 6.46, 3.52 Hz, 2 H), 3.82 (td, J = 6.46, 3.13 Hz, 2 H), 6.71 - 6.81 (m, 2 H)
メチル6−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)およびtert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネトキシ)ジメチルシラン(2.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 426.1 (MH+), Rt = 1.25 min
6−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を42%収率で得た。LC/MS = 412.0 (MH+), Rt = 1.17 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 8.33 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)
3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタンの合成
3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(2.0当量)、(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノール(0.06当量)、NaHMDS(2.0当量)およびヨウ化ニッケル(II)(0.06当量)を2−プロパノール(0.35M)に溶解した。混合物をN2で脱気し、rtで10分間撹拌し、3−ヨードオキセタン(1.0当量)の2−プロパノール(0.70M)溶液を添加した。混合物を密閉し、80℃でマイクロ波中20分間加熱した。混合物をEtOHで溶出するセライトで濾過し、濃縮した。粗製の残渣を0〜100%EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタンを63%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.88 - 6.96 (m, 2H), 6.72 (tt, J = 2.20, 8.95 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 6.26, 8.22 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 1H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)、ブチルリチウム(1.1当量)および3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを8%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 6.90 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 6.06, 8.41 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 1H), 1.39 (s, 12H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.2当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)を80℃で15分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを47%収率で得た。LC/MS = 324.0 (MH+), Rt = 0.75 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(オキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を71%収率で得た。LC/MS = 309.9 (MH+), Rt = 0.69 min
(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)、(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(3.0当量)およびトリフェニルホスフィン(3.0当量)のTHF(0.20M)溶液に、0℃でDIAD(3.0当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcと水に分配した。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを96%収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.88 min
(R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、(R)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、(R)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を52%収率で得た。LC/MS = 340.0 (MH+), Rt = 0.76 min
(S)−メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)、(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(3.0当量)およびトリフェニルホスフィン(3.0当量)のTHF(0.20M)溶液に、0℃でDIAD(3.0当量)を添加した。混合物を環境温度で一夜撹拌した。反応混合物を後処理せずに次工程で使用した。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.88 min
(S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
先の工程からのTHF(0.10M)中の反応混合物(1.0当量)にLiOH(4.0当量)を添加した。rtで2時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、EtOAcと水に分配した。水溶液を1N HClで中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を52%収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.76 min
6,8−ジフルオロ−4−メチルクロマン−4−オールの合成
臭化メチルマグネシウム(2.0当量、トルエン/THF中1.4M)を含むオーブン乾燥したフラスコに、Ar下、60℃で6,8−ジフルオロクロマン−4−オン(1.0当量)のTHF(0.18M)溶液を添加した。外部熱源を外した。反応混合物をrtで2時間撹拌し、冷飽和NH4Clに注加し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を15%〜0%EtOAcのヘプタン溶液で溶出するISCOで精製して、6,8−ジフルオロ−4−メチルクロマン−4−オールを84%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 1.62 (s, 3 H), 2.11 (t, J = 5.48 Hz, 2 H), 4.26 - 4.39 (m, 2 H), 6.78 (ddd, J = 10.66, 8.12, 2.74 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 9.10, 2.49 Hz, 1 H)
6,8−ジフルオロ−4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−4−オールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.5当量)および6,8−ジフルオロ−4−メチルクロマン−4−オール(1.0当量)を使用して、6,8−ジフルオロ−4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−4−オールを100%収率で得た。
メチル6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および6,8−ジフルオロ−4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)クロマン−4−オール(1.1当量)を80℃で2時間使用して、メチル6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 353.9 (MH+), Rt = 0.77 min
6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリン酸を61%収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.67 min
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
方法5に従い、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)および6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリン酸(1.0当量)を使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを100%収率で得た。LC/MS = 627.1 (MH+), Rt = 0.89, 0.91 min
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−((S)−6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミドおよびN−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−((R)−6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
HCl(24.0当量)のジオキサン(0.65M)溶液にtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)を添加した。rtで30分間撹拌後、反応物を濃縮し、粗製物を逆相分取HPLCで精製した。合わせたフラクションを濃縮し、EtOAcとNaHCO3水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。キラルHPLC(EtOH/ヘプタン)=20/80、20mL/分、ADカラム)で精製を完全にして、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−((S)−6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド(10%収率)およびN−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−((R)−6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド(10%収率)を得た。LC/MS = 527.1 (MH+), Rt = 0.64 min
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(6,8−ジフルオロ−4−メチル−2H−クロメン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−((R)−6,8−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルクロマン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)のDCM(0.06M)溶液に、TFA(5当量)を添加した。rtで1時間撹拌後、混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(6,8−ジフルオロ−4−メチル−2H−クロメン−7−イル)−5−フルオロピコリンアミドを14%収率で得た。LC/MS = 509.1 (MH+), Rt = 0.75 min
1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−オールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.5当量)および1−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.0当量)を使用して、1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−オールを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 - 1.25 (m, 12 H), 1.38 (s, 6 H), 2.74 (d, J = 2.74 Hz, 2 H), 6.74 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−オール(1.0当量)を80℃で3時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 339.9 (MH+), Rt = 0.82 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を63%収率で得た。LC/MS = 325.9 (MH+), Rt = 0.71 min
1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼンの合成
2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(1.0当量)のDMF(0.23M)溶液に、0℃でNaH(1.1当量)を添加した。1時間後、MeI(1.1当量)を添加した。氷浴を除き、反応混合物をrtで2時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、EtOAcと水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をISCO社製クロマトグラフィー(6%エーテルのヘプタン溶液)で精製して、1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼンを82%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.52 (m, 6 H), 3.10 (s, 3 H), 6.65 - 6.73 (m, 1 H), 6.92 (dd, J = 9.00, 2.35 Hz, 2 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.5当量)および1,3−ジフルオロ−5−(2−メトキシプロパン−2−イル)ベンゼン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 - 1.40 (m, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 3.07 (s, 3 H), 6.89 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 355.1 (MH+), Rt = 0.92 min
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を45%収率で得た。LC/MS = 341.0 (MH+), Rt = 0.87 min
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを36%収率で得た。LC/MS = 357.2 (MH+), Rt = 0.82 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 3.46 (s, 3 H), 3.76 (dd, J = 5.28, 3.72 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.12 (dd, J = 5.48, 3.91 Hz, 2 H), 6.01 (br. s., 2 H), 6.49 - 6.63 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 9.78 Hz, 1 H)
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を98%収率で得た。LC/MS = 343.0 (MH+), Rt = 0.82 min
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−オール(2.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを87%収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.77 min
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を98%収率で得た。LC/MS = 326.8 (MH+), Rt = 0.68 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.10 (s, 6 H), 6.92 (d, J = 9.78 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 2 H)
3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メトキシオキセタンの合成
3−(3,5−ジフルオロフェニル)オキセタン−3−オール(1.0当量)のDMF(0.23M)溶液を氷水浴で冷却した。NaH(鉱油中60%分散)(1.1当量)を添加した。混合物を1時間撹拌した。ヨードメタン(1.1当量)を滴下した。氷浴を除き、混合物を2時間撹拌し、環境温度。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ペンタン:エーテル)で精製して、3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メトキシオキセタンを83%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.18 (s, 3 H), 4.70 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 4.92 (d, J = 7.43 Hz, 2 H), 6.80 (tt, J = 8.66, 2.30 Hz, 1 H), 6.99 - 7.08 (m, 2 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)、ブチルリチウム(1.3当量)および3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メトキシオキセタン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.26 (m, 12 H), 3.16 (s, 3 H), 4.67 - 4.73 (m, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)を90℃で1時間使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 368.9 (MH+), Rt = 0.79 min
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシオキセタン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を97%収率で得た。LC/MS = 354.9 (MH+), Rt = 0.74 min
メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル3−アミノ−6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.6当量)を70℃で1時間使用して、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを44%収率で得た。LC/MS = 340.9 (MH+), Rt = 0.98 min
3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、3−アミノ−6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)−5−フルオロピコリン酸を84%収率で得た。LC/MS = 327.0 (MH+), Rt = 0.94 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
トリフェニルホスフィン(1.5当量)、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(1.2当量)のTHF(0.14M)溶液に、0℃でDIAD(1.5当量)を滴下した。反応物をrtに暖め、6時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ISCO(酢酸エチルおよびヘプタン0〜100%)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを96%収率で得た。LC/MS = 395.0 (MH+), Rt = 0.80 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.97 - 2.14 (m, 2 H), 2.31 - 2.50 (m, 2 H), 3.57 (t, J = 7.04 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 5.09 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 4.08 -4.20 (m, 3 H), 6.56 (d, J = 9.00 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を70%収率で得た。LC/MS = 381.0 (MH+), Rt = 0.70 min
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
方法1に従い、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)および(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)ボロン酸(5.0当量)を100℃で30分間マイクロ波中で使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを100%収率で得た。LC/MS = 569.2 (MH+), Rt = 0.89 min
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)のMeOH(0.04M)溶液に、0℃でNaBH4(2.0当量)を添加した。5分間、0℃の後、H2Oの添加により反応停止させ揮発物を真空で除去した。反応物をEtOAcで希釈し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを47%収率で得た。LC/MS = 571.1 (MH+), Rt = 0.82 min
メチル6−(4−(ブロモメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
臭素(1.0当量)のDCM(0.20M)溶液をトリフェニルホスフィン(1.0当量)に添加した。混合物は均質かつ無色となり、さらに30分間撹拌した。この不均質混合物をメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)に添加した。淡黄色溶液を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用して、メチル6−(4−(ブロモメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを71%収率で得た。LC/MS = 362.1 (MH+), Rt = 0.92 min
メチル6−(4−(シアノメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
ナトリウムシアニド(1.4当量)の水(0.65M)溶液を50℃で撹拌した。メチル6−(4−(ブロモメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のACN(0.07M)溶液を15分間かけて滴下した。無色溶液を50℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(4−(シアノメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを89%収率で得た。LC/MS = 307.1 (MH+), Rt = 0.77 min
メチル6−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
水素化ナトリウム(2.2当量)をメチル6−(4−(シアノメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMSO(0.26M)溶液に添加した。赤色混合物を15分間、環境温度で撹拌した。ヨードメタン(2.1当量)を滴下した。反応混合物を20分間、環境温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル勾配)で精製して、メチル6−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを35%収率で得た。LC/MS = 335.1 (MH+), Rt = 0.90 min
6−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 321.2 (MH+), Rt = 0.79 min
メチル6−(4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
水素化ナトリウム(2.2当量)をメチル6−(4−(シアノメチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMSO(0.51M)溶液に添加した。赤色混合物を15分間、環境温度で撹拌した。ビス(2−ブロモエチル)エーテル(1.1当量)を滴下した。rtで30分間撹拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル勾配)で精製して、メチル6−(4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを15%収率で得た。LC/MS = 377.2 (MH+), Rt = 0.85 min
6−(4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を96%収率で得た。LC/MS = 363.2 (MH+), Rt = 0.74 min
4−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリンの合成
Tert−アミルアルコールを15分間N2でバブリングすることにより脱気した。1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.0当量)、Pd2(dba)3(0.03当量)、X−Phos(0.14当量)、炭酸カリウム(1.0当量)およびモルホリン(0.92当量)を添加し、混合物を100℃で18時間、N2下に加熱した。溶液を水およびエーテルで希釈した。水性物をエーテルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色不均質混合物を得た。粗製の油状物を0〜30%エーテルのペンタン溶液で溶出するISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製し、0〜100%DCMのペンタン溶液で溶出して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリンを30%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.14 (d, J = 9.78 Hz, 3 H), 3.83 (d, J = 5.09 Hz, 4 H), 6.28 (tt, J = 8.90, 2.05 Hz, 1 H), 6.32 - 6.40 (m, 2 H)
4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.1当量)、ブチルリチウム(1.0当量)および4−(3,5−ジフルオロフェニル)モルホリン(1.0当量)を使用して、4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリンを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.26 - 6.34 (m, 2H), 3.80 - 3.84 (m, 4H), 3.18 - 3.23 (m, 4H), 1.36 (s, 12H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(1.5当量)を100℃で30分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)−5−フルオロピコリネートを75%収率で得た。LC/MS = 353.3 (MH+), Rt = 0.86 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 8.21 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.41 Hz, 1H), 6.43 - 6.52 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 4H), 3.19 - 3.25 (m, 4H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)−5−フルオロピコリン酸を68%収率で得た。LC/MS = 339.1 (MH+), Rt = 0.75 min. 1H NMR (400MHz, <dmso>) δ 13.40 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J = 3.91, 8.61 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.78 - 6.87 (m, 2H), 3.70 - 3.76 (m, 4H), 3.26 - 3.30 (m, 4H)
1,3−ジフルオロ−5−(イソプロポキシメチル)ベンゼンの合成
2−プロパノール(1.0当量)をDMF(0.20M)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%)(1.1当量)を添加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。3,5−ジフルオロ臭化ベンジル(1.1当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(4:1 ペンタン:エーテル)を使用して、1,3−ジフルオロ−5−(イソプロポキシメチル)ベンゼンを54%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (d, J = 5.87 Hz, 6 H), 3.68 (spt, J = 6.13 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 6.69 (tt, J = 9.00, 2.35 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)、ブチルリチウム(1.5当量)および1,3−ジフルオロ−5−(イソプロポキシメチル)ベンゼン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを95%収率で得た。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)を90℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを61%収率で得た。LC/MS = 340.2 (MH+), Rt = 0.99 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(イソプロポキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を96%収率で得た。LC/MS = 326.2 (MH+), Rt = 0.87 min
4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)をDMF(0.20M)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中60%)(1.1当量)を添加した。反応混合物を環境温度で1時間撹拌した。3,5−ジフルオロ臭化ベンジル(1.1当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(5:2 ペンタン:エーテル)で精製して、4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランを49%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61 - 1.72 (m, 2 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 3.46 (ddd, J = 11.64, 9.49, 2.74 Hz, 2 H), 3.59 (tt, J = 8.66, 4.26 Hz, 1 H), 3.97 (dt, J = 11.74, 4.50 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 6.71 (tt, J = 8.95, 2.20 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 2 H)
2−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.6当量)、ブチルリチウム(1.6当量)および4−((3,5−ジフルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.0当量)を使用して、2−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを97%収率で得た。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)メチル)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)を90℃で1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを98%収率で得た。LC/MS = 382.2 (MH+), Rt = 0.88 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を97%収率で得た。LC/MS = 368.1 (MH+), Rt = 0.77 min
メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.17M)溶液にNaH(鉱油中60%分散)(1.1当量)を添加した。混合物を30分間、環境温度で撹拌した。2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.1当量)を滴下した。混合物を一夜、環境温度で撹拌した。反応混合物を水の添加により反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 369.2 (MH+), Rt = 0.74 min
6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を98%収率で得た。LC/MS = 355.2 (MH+), Rt = 0.65 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のMeOH(0.10M)溶液にメチル4−アミノブタノエート(1.2当量)、TEA(1.4当量)を添加した。均質溶液をrtで30分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)を添加した。反応物を45℃で2日間加熱した。rtに冷却後、混合物を水で希釈し、揮発物を真空で濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。粗物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC/MS = 365.2 (MH+), Rt = 0.75 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を75%収率で得た。LC/MS = 351.1 (MH+), Rt = 0.65 min
1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールの合成
Mg(6.7当量)のTHF(0.14M)溶液に、窒素下、0℃で1,4−ジブロモブタン(3.5当量)を滴下した。反応物をrtに暖めた。1時間、rtで撹拌後、反応物を0℃に冷却し、メチル3,5−ジフルオロベンゾエート(1.0当量)のTHF(0.14M)を滴下した。濁った溶液は透明となり、rtに暖めた。1時間後、NH4Cl(飽和)の添加により反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン0〜20%酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタノールを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.77 - 2.11 (m, 8 H), 6.67 (tt, J = 8.80, 2.35 Hz, 1 H), 6.92 - 7.08 (m, 2 H)
1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロペンタノールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.4当量)および1−(3,5−ジフルオロフェニル)シクロペンタノール(1.0当量)を使用して、1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロペンタノールを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.24 (s, 12 H), 1.80 - 2.04 (m, 8 H), 6.97 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および1−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)シクロペンタノール(1.3当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを97%収率で得た。LC/MS = 352.2 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.80 - 2.12 (m, 8 H), 4.00 (s, 3 H), 7.16 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(1−ヒドロキシシクロペンチル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を83%収率で得た。LC/MS = 338.2 (MH+), Rt = 0.78 min
1−(2−エトキシプロパン−2−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンの合成
2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−オール(1.0当量)のDMF(0.23M)溶液に、0℃でNaH(1.1当量)を添加した。0℃で1時間撹拌後、ヨウ化エチル(1.1当量)を反応混合物に添加した。氷浴を除き、反応物をrtで3時間撹拌し、水で反応停止させ、EtOAcとH2Oに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(6%エーテルのヘプタン溶液で溶出)で精製して、1−(2−エトキシプロパン−2−イル)−3,5−ジフルオロベンゼンを47%収率で得た。1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 1.18 (t, J = 7.04 Hz, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 3.23 (q, J = 7.04 Hz, 2 H), 6.68 (t, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.00, 2.35 Hz, 2 H)
2−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)、ブチルリチウム(2.5当量)および1−(2−エトキシプロパン−2−イル)−3,5−ジフルオロベンゼン(1.0当量)を使用して、2−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (t, J = 6.85 Hz, 3 H), 1.38 (s, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 3.20 (d, J = 7.04 Hz, 2 H), 6.90 (d, J = 9.00 Hz, 2 H)
メチル6−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.1当量)および2−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0当量)を100℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 354.1 (MH+), Rt = 1.02 min
6−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−エトキシプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を75%収率で得た。LC/MS = 340.1 (MH+), Rt = 0.89 min
4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾールの合成
4−ブロモ−3,5−ジメチルイソキサゾール(1.0当量)、3,5−ジフルオロフェニルボロン酸(1.3当量)およびPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.1当量)をマイクロ波バイアル中で合わせ、1,4−ジオキサン(0.3M)、2M 炭酸ナトリウム(2.0当量)を添加した。混合物をN2でパージし、密閉し、120℃で40分間、マイクロ波中で加熱した。混合物をEtOAcと塩水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色固体を得た。粗製の黒色物質を、0〜100%DCMのヘプタン溶液で溶出するISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾールを60%収率で得た。LC/MS(m/z): 210.1 (MH+), Rt = 0.88 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 6.73 - 6.87 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.0当量)、ブチルリチウム(1.05当量)および4−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(1.0当量)を使用して、4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾールを97%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.38 - 1.42 (s, 12 H), 2.28 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 6.76 (d, J = 8.22 Hz, 2 H)
メチル6−(4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3,5−ジメチルイソキサゾール(2.5当量)を80℃で15分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを89%収率で得た。LC/MS = 363.1 (MH+), Rt = 0.90 min
6−(4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を63%収率で得た。LC/MS = 349.2 (MH+), Rt = 0.80 min
tert−ブチル2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパノエートの合成
DCM(0.20M)に溶解した2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパン酸(1.0当量)の溶液に、塩化オキサリル(1.8当量)、5滴のDMFを添加した。混合物をrtで30分間撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣をTHF(0.20M)に取り込み、氷浴で0℃に冷却した。カリウムtert−ブトキシド(1.2当量、THF中1M溶液)を10分間かけて滴下した。反応物を18時間撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパノエートを97%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.39 (s, 9 H), 1.50 (s, 6 H), 6.67 (s, 1 H), 6.86 (dd, J = 9.00, 1.96 Hz, 2 H)
tert−ブチル2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(1.1当量)およびtert−ブチル2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロパノエート(1.0当量)を使用して、tert−ブチル2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエートを100%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.27 (s, 9 H), 1.36 (s, 12 H), 1.48 (s, 6 H), 6.83 (d, J = 9.39 Hz, 2 H)
メチル6−(4−(1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)およびtert−ブチル2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−2−メチルプロパノエート(2.0当量)を80℃で15分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(4−(1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを73%収率で得た。LC/MS = 410.1 (MH+), Rt = 1.11 min
6−(4−(1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を82%収率で得た。LC/MS = 396.1 (MH+), Rt = 1.00 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
トリフェニルホスフィン(2.0当量)、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および3−メトキシプロパン−1−オール(1.2当量)のTHF(0.14M)溶液にDIAD(2.0当量)を滴下した。混合物を一夜、rtで撹拌した。反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ISCO、酢酸エチルおよびヘプタン0〜50%酢酸エチル)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 356.1 (MH+), Rt = 0.93 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−メトキシプロポキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸64%収率で得た。LC/MS = 342.1 (MH+), Rt = 0.83 min
2−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.3当量)、ブチルリチウム(1.3当量)および5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン(1.0当量)を使用して、2−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを30%収率で得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 3.24 (td, J = 8.71, 4.11 Hz, 2 H), 4.51 - 4.78 (m, 2 H) 6.70 (d, J = 7.43 Hz, 1H)
メチル6−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)を90℃で90分間油浴中で使用して、メチル6−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−5−フルオロピコリネートを90%収率で得た。LC/MS = 310.1 (MH+), Rt = 0.86 min
6−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)−5−フルオロピコリン酸を90%収率で得た。LC/MS = 296.1 (MH+), Rt = 0.73 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.0当量)およびK2CO3(4.0当量)のDMF(0.20M)中の混合物を100℃で20分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcとH2Oに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 382.0 (MH+), Rt = 0.97 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を81%収率で得た。LC/MS = 368.0 (MH+), Rt = 0.85 min
4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルの合成
トリフェニルホスフィン(1.0当量)のDCM(0.20M)溶液に、臭素(1.0当量)を添加した。混合物はほとんど無色となり、さらに40分間撹拌した。得られた不均質混合物に4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1.0当量)を添加した。淡黄色溶液を環境温度で2日間撹拌し、50℃で3日間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水相をさらにDCMで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリルを35%収率で得た。
メチル6−(4−((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.50M)溶液に炭酸カリウム(5.0当量)および4−(ブロモメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(1.5当量)を添加した。混合物を70℃で7日間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(4−((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを9%収率で得た。LC/MS = 406.9 (MH+), Rt = 0.89 min
6−(4−((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−((4−シアノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を75%収率で得た。LC/MS = 393.0 (MH+), Rt = 0.80 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモピコリネート(1.0当量)およびtert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(1.5当量)を75℃で1時間油浴中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピコリネートを23%収率で得た。LC/MS = 266.1 (MH+), Rt = 0.66 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ピコリネートの合成
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.9当量)、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(1.0当量)およびPh3P(3.0当量)のTHF(0.15M)溶液を0℃に冷却し、その時点でDIAD(3.0当量)をピペットで添加した。溶液を蓋し、10分間撹拌後氷浴を除き、溶液を一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ピコリネートを74%収率で得た。LC/MS = 350.1 (MH+), Rt = 0.85 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)ピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)フェニル)ピコリン酸を83%収率で得た。LC/MS = 336.1 (MH+), Rt = 0.72 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(1.0当量)およびK2CO3(5.0当量)のDMF(0.75M)中の不均質溶液に1−ブロモ−2−メトキシエタン(3.0当量)を添加した。溶液を蓋し、rtで一夜撹拌した。溶液をEtOAcと水に分配した。有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートを94%収率で得た。LC/MS = 324.1 (MH+), Rt = 0.79 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピコリン酸を75%収率で得た。LC/MS = 310.1 (MH+), Rt = 0.65 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)ピコリネート(1.0当量)およびK2CO3(5.0当量)のDMF(0.75M)中の不均質溶液に、2−ヨードプロパン(3.0当量)を添加した。溶液を蓋し、rtで一夜撹拌した。溶液をEtOAcと水に分配した。有機層をNaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ピコリネートを86%収率で得た。LC/MS = 308.1 (MH+), Rt = 0.93 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロポキシフェニル)ピコリン酸を96%収率で得た。LC/MS = 294.1 (MH+), Rt = 0.82 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)ピコリネートの合成
メチル6−ブロモピコリネート(1.0当量)、4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)モルホリン(1.3当量)およびPdCl2(ddpf)(0.15当量)の3:1 DME/2M Na2CO3(0.17M)中の溶液を、マイクロ波中、20分間、120℃で加熱した。溶液をEtOAcで希釈し、NaCl(飽和)で洗浄した。水性物をEtOAcで再抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)ピコリネートを40%収率で得た。LC/MS = 335.3 (MH+), Rt = 0.77 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)ピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)ピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−モルホリノフェニル)ピコリン酸を49%収率で得た。LC/MS = 321.1 (MH+), Rt = 0.62 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモピコリネート(1.0当量)および4−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.0当量)を80℃で20分間マイクロ波中で使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネートを44%収率で得た。LC/MS = 350.3 (MH+), Rt = 0.69 min
メチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)ピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネート(1.0当量)のDCM(0.57M)溶液にTFA(35.0当量)を添加した。反応物をマイクロ波中、110℃で90分間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル)で精製して、メチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)ピコリネートを74%収率で得た。LC/MS = 332.1 (MH+), Rt = 0.87 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネートの合成
脱気したメチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)ピコリネート(1.0当量)の3/1 メタノール/EtOAc(0.10M)溶液にPd/C(0.2当量)を添加し、反応物を水素バルーン下8時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネートを得た。LC/MS = 334.0 (MH+), Rt = 0.85 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)フェニル)ピコリン酸を26%収率で得た。LC/MS = 320.0 (MH+), Rt = 0.74 min
メチル6−(4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
2−エトキシエタノール(1.2当量)、DIAD(3.0当量)およびPh3P(3.0当量)のTHF(0.20M)溶液をrtで10分間撹拌し、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)を添加した。溶液を一夜撹拌した。揮発物を真空で除去し、残渣をISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(120グラムカラム、0〜100%EtOAc/n−ヘプタン)で精製して、メチル6−(4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 356.2 (M+H), Rt = 0.92 min
6−(4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を90%収率で得た。LC/MS = 342.1 (M+H), Rt = 0.82 min
メチル2’,6,6’−トリフルオロ−4’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレートの合成
メチル2’,6,6’−トリフルオロ−4’−ヒドロキシビフェニル−3−カルボキシレート(1.0当量)のDCM(0.35M)溶液に、0℃でピリジン(1.5当量)を添加し、5分間撹拌し、トリフル酸無水物(1.1当量)を添加した。反応物を撹拌しながらRTまで暖めた。NaHCO3(飽和)で反応停止させ、DCMで抽出し、有機物を水および塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル2’,6,6’−トリフルオロ−4’−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレートを81%収率で得た。
メチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
脱気したメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルボロン酸(1.5当量)のDME/2M Na2CO3(3/1、0.10M)溶液にPdCl2(dppf).CH2Cl2付加物(0.10当量)を添加した。反応物を90℃で油浴中15分間加熱した。反応混合物を水とEtOAcに分配し、有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCOで精製した。純粋フラクションを併せ、濃縮して、メチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを60%収率で得た。LC/MS = 366.1 (M+H), Rt = 1.00 min
メチル6−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDCM(0.10M)溶液に、rtでオキソン(6.0当量)を一度に添加した。得られた混合物をRTで一夜撹拌し、40℃で4時間還流した。10.0当量のオキソンを添加し、反応物を週末の間40℃で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、水層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して、メチル6−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 398.0 (M+H), Rt = 0.76 min
6−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を74%収率で得た。LC/MS = 384.0 (M+H), Rt = 0.64 min
6−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
脱気した6−(4−(1,1−ジオキシド−3,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸(1.0当量)のEtOH(0.10M)溶液に、Pd/C(0.1当量)を添加した。混合物をrtでH2下に16時間撹拌した。Pd/C(0.1当量)を添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。反応物を取り込み、シリンジフィルターで濾過した。合わせた有機物を濃縮して、6−(4−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を100%収率で得た。LC/MS = 386.0 (M+H), Rt = 0.64 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.0当量)および2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸(1.5当量)を80℃で油浴中1時間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネートを35%収率で得た。LC/MS = 295.9 (M+H), Rt = 0.75 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)およびメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(1.5当量)のTHF(0.11M)溶液に、0℃で窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(3.0当量)を添加した。反応物をrtで一夜撹拌した。反応物を水と酢酸エチルに分配することにより後処理し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル(ISCO、ヘプタンおよび酢酸エチル0〜100%)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートを59%収率で得た。LC/MS = 294.2 (M+H), Rt = 0.92 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.01 (s, 3 H), 5.40 (d, J = 11.35 Hz, 1 H), 5.80 (d, J = 18.00 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 17.61, 11.35 Hz, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.48 - 7.74 (m, 2 H), 8.28 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)
6−(2,6−ジフルオロ−3−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−3−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸を99%収率で得た。LC/MS = 280.0 (M+H), Rt = 0.80 min. 1H NMR (300MHz, <cd3od>) δ ppm 5.43 (d, J = 11.14 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 17.58 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 17.73, 11.28 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 8.79, 1.47 Hz, 1 H), 7.78 (td, J = 8.64, 6.45 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 8.64 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 8.50, 4.10 Hz, 1 H)
メチル6−(3−(アリルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.14M)溶液に炭酸カリウム(3.0当量)およびアリルブロマイド(1.1当量)を添加した。混合物を70℃で2時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル6−(3−(アリルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 324.2 (M+H), Rt = 0.91 min. 1H NMR (300MHz, <cdcl3>) δ ppm 4.01 (s, 3 H), 4.62 (dt, J = 5.27, 1.47 Hz, 2 H), 5.24 - 5.51 (m, 2 H), 6.05 (ddt, J = 17.25, 10.59, 5.27, 5.27 Hz, 1 H), 6.83 - 6.96 (m, 1 H), 7.05 (td, J = 9.01, 5.13 Hz, 1 H), 7.66 (t, J = 8.50 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 8.64, 3.96 Hz, 1 H)
6−(3−(アリルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(3−(アリルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(3−(アリルオキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリン酸を95%収率で得た。LC/MS = 310.0 (M+H), Rt = 0.80 min. 1H NMR (300MHz, <cd3od>) δ ppm 4.65 (d, J = 5.27 Hz, 2 H), 5.24 - 5.55 (m, 2 H), 5.93 - 6.21 (m, 1 H), 6.87 - 7.03 (m, 1 H), 7.12 (td, J = 9.08, 5.27 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 8.35 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.50, 4.10 Hz, 1 H)
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDMF(0.35M)溶液に炭酸カリウム(3.0当量)および2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.2当量)を添加した。混合物を環境温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水および塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 366.0 (M+H), Rt = 0.95 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を100%収率で得た。LC/MS = 352.1 (M+H), Rt = 0.85 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
脱気したメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDME/2M Na2CO3(3/1、0.09M)溶液に4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(1.5当量)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.1当量)を添加した。反応物を90℃で油浴中15分間加熱した。混合物をrtに冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(Analogix、0〜100%酢酸エチルで溶出)で精製した。純粋フラクションを濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 308.2 (M+H), Rt = 0.99 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 5.23 (s, 1 H),, 5.47 (s, 1 H), 7.11 (d, J = 9.39 Hz, 2 H), 7.65 (t, J = 8.41 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 8.61, 3.91 Hz, 1 H)。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロピルフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
脱気したメチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(プロプ−1−エン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のMeOH(0.09M)溶液に、Pd/C(0.1当量)を添加し、反応物をrtで水素雰囲気下に撹拌した。一夜撹拌の後、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、真空で乾燥させて、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロピルフェニル)−5−フルオロピコリネートを得た。LC/MS = 310.0 (M+H), Rt = 1.00 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロピルフェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロピルフェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−イソプロピルフェニル)−5−フルオロピコリン酸を100%収率で得た。LC/MS = 296.2 (M+H), Rt = 0.89 min
3−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オールの合成
1−ブロモ−3,5−ジフルオロベンゼン(1.6当量)のTHF(0.10M)溶液にMg(1.6当量)を添加した。混合物を90℃の油浴に入れ、3時間還流した。混合物をrtに冷却し、ジヒドロフラン−3(2H)−オン(1.0当量)のTHF(0.10M)をシリンジを介して滴下した。rtで3日間撹拌後、混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をISCO分割(0〜50%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、3−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オールを50%収率で得た。
3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−3−オールの合成
方法3に従い、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.2当量)、ブチルリチウム(2.2当量)および3−(3,5−ジフルオロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オール(1.0当量)を使用して、3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−3−オールを100%収率で得た。
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
方法1に従い、メチル6−ブロモ−5−フルオロピコリネート(1.2当量)および3−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)テトラヒドロフラン−3−オール(1.0当量)を100℃でマイクロ波中20分間使用して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを100%収率で得た。LC/MS = 354.1 (M+H), Rt = 0.68 min
メチル6−(4−(4,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートおよびメチル6−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネート(1.0当量)のDCM(2.4M)溶液にTFA(17.0当量)を添加した。混合物を120℃でマイクロ波中2時間加熱し、濃縮した。粗製物をISCO分割(0〜60%EtOAcのヘプタン溶液)で精製して、メチル6−(4−(4,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートおよびメチル6−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートの混合物を45%収率で得た。LC/MS = 336.2 (M+H), Rt = 0.89, 0.97 min
メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートの合成
脱気したメチル6−(4−(4,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートおよびメチル6−(4−(2,5−ジヒドロフラン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリネートのMeOH(0.10M)溶液にPd/C(0.15当量)を添加した。混合物をH2でパージし、H2下、rtで一夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、シリンジフィルターで濾過した。濾過物を濃縮して、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを84%収率で得た。LC/MS = 338.0 (M+H), Rt = 0.88 min
6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸の合成
方法2に従い、メチル6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリネートを使用して、6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を74%収率で得た。LC/MS = 323.9 (M+H), Rt = 0.75 min
方法5
DMF中、各1当量のアミン、カルボン酸、HOATおよびEDCの均質溶液を、0.5M濃度で24時間静置し、その時点で水および酢酸エチルを添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の保護アミド生成物を得た。あるいは粗製の反応混合物を直接HPLCで精製した。凍結乾燥により、保護アミド生成物のTFA塩を得た。あるいは、HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、NaCl(飽和)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、保護アミド生成物を遊離塩基として得た。あるいは、粗製の反応混合物をさらに精製することなく脱保護工程で使用した。
N−Boc保護アミンが存在するならば、それを過剰の4M HCl/ジオキサンで14時間処理することによりまたは25%TFA/CH2Cl2で2時間処理することにより除去した。揮発物を真空で除去したら、物質をRP HPLCで精製し、凍結乾燥後、アミド生成物をTFA塩として得た。あるいは、HPLCフラクションをEtOAcおよび固体Na2CO3に添加し、分離し、NaCl(飽和)で洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空で除去して、遊離塩基を得た。MeCN/H2Oに溶解し、1当量の1N HClを添加し、凍結乾燥して、アミド生成物のHCl塩を得た。
N−Boc1,2アミノアルコール環状カルバメートが存在するならば、Boc脱保護前に環状カルバメートを0.1M濃度のCs2CO3(0.5当量)のエタノール溶液で3時間処理することにより開裂できた。揮発物を真空で除去後、Bocアミノ基を上記のとおり脱保護した。あるいは、Boc脱保護前にカルバメートを0.1M濃度のLiOH(3当量)のTHF溶液で4時間処理することにより開裂できた。
N−Boc、OAc基が存在するならば、Boc脱保護前に、アセテート基を0.1M濃度のK2CO3(2.0当量)のエタノール溶液で24時間処理することにより開裂できた。
N−フタルイミド基が存在するならば、アミンをヒドラジンのMeOH溶液で65℃で3時間処理することにより脱保護した。冷却し、白色沈殿を濾別後、濾液を濃縮し、RP HPLCで精製して、アミノアミド生成物を得た。
TBDMSエーテルが存在するならば、Boc除去前に、6N HCl、THF、メタノール(1:2:1)で室温で12時間処理することにより脱保護した。揮発物を真空で除去後、Bocアミノ基を上記のとおり脱保護した。あるいは、TBDMSエーテルおよびBoc基を両者とも、rtで24時間または60℃で3時間加熱したならば、6N HCl、THF、メタノール(1:2:1)で除去できた。
OMe基が存在するならば、1M BBr3のDCM(2.0当量)溶液で24時間処理することにより脱保護した。水を滴下し、揮発物を真空で除去した。物質を上記のとおり逆相HPLCで精製した。
OBn基が存在するならば、10%Pd/C(0.2当量)で、水素雰囲気下、酢酸エチルおよびメタノール(1:2)中で処理することにより脱保護した。完了したら、反応物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。
CO2Me基が存在するならば、それを方法2に従い対応するCO2Hに変換した。
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートの合成
方法5に従い、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)および6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリン酸を使用して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを100%収率で得た。LC/MS = 611.2 (M+H), Rt = 0.94 min
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミドおよびN−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.0当量)のDCM(0.05M)溶液に、rtでTFA(30当量)を添加した。1時間後、反応物を濃縮し、EtOAcとNaHCO3に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。キラルHPLC(EtOH/ヘプタン)=20/80、20mL/分、ADカラム)で精製を完全にして、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド(17%収率, 99%ee)およびN−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド(17%収率, 99%ee)を得た。LC/MS = 511.1 (MH+), Rt = 0.70 min
(1R,2R,4R,6S)−4−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルシクロヘキシルアセテートの合成
方法5に従い、(1R,2R,4R,6S)−4−(3−アミノピリジン−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルシクロヘキシルアセテートおよび6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、(1R,2R,4R,6S)−4−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−メチルシクロヘキシルアセテートを得た。LCMS (m/z): 567.2 (MH+), Rt = 0.82 min
(+/−)−tert−ブチル5−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−7−メチル−2−オキソヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートの合成
方法5に従い、(+/−)−tert−ブチル5−(3−アミノピリジン−4−イル)−7−メチル−2−オキソヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートおよび6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、(+/−)−tert−ブチル5−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−7−メチル−2−オキソヘキサヒドロベンゾ[d]オキサゾール−3(2H)−カルボキシレートを得た。LCMS (m/z): 549.2/551.2 (MH+), Rt = 0.78 min
6−ブロモ−N−(4−((1R,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−シクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
方法5に従い、2−(3−(3−アミノピリジン−4−イル)シクロヘキシル)イソインドリン−1,3−ジオンおよび6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、6−ブロモ−N−(4−((1R,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)シクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−5−フルオロピコリンアミドを得た。LCMS (m/z): 523.2/525.2 (MH+); LC Rt = 3.31 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)−ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法5に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−アミノピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートおよび6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LCMS (m/z): 507.1/509.1 (MH+), Rt = 0.90 min
tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
方法5に従い、tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−アミノピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートおよび6−ブロモ−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを得た。LCMS (m/z): 638.2/640.2 (MH+), Rt = 1.09 min
方法6
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(3−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)溶液に、マイクロ波バイアル中、3−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニルボロン酸(5.0当量)、KF(5.5当量)およびPd2(dba)3(0.2当量)、THFおよび水(10:1、0.03M)を添加した。この混合物にP(t−Bu)3(0.4当量)を添加し、反応物をマイクロ波で100℃で30分間加熱した。有機相を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、有機物を合わせ、真空で濃縮した。粗製の混合物を分取HPLCで精製し、生成物フラクションを凍結乾燥し、得られたBOC基を方法4に記載のとおり脱保護して、RP HPLC精製および凍結乾燥後、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(3−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドをTFA塩として得た。LCMS (m/z): 475.0 (MH+); Rt = 0.68 min
次の化合物を鈴木反応については方法6を使用し、脱保護については方法5を使用して製造した。
tert−ブチルtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法6に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)および2−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.5当量)を100℃で30分間のマイクロ波加熱と共にを100℃で30分間のマイクロ波加熱と共に使用して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを87%収率で得た。LC/MS = 587.1 (M+H), Rt = 1.01 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(5−フルオロ−6−(4−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートのCH2Cl2(0.1M)溶液に、rtでオキソン(1.0当量)を添加した。24時間撹拌後、さらに1当量のオキソンを添加した。さらに16時間撹拌後、さらに1当量のオキソンを添加した。12時間撹拌後、溶液をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、ジアステレオ異性のスルホキシド類を収率75%で得た。ジアステレオマーをキラルADカラム(ヘプタン:EtOH 80/20)を使用して分割して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((R)−メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−((S)−メチルスルフィニル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 603.2 (M+H), Rt = 0.78 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法6に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)および3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(2.5当量)を100℃で30分間のマイクロ波加熱と共に使用して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを67%収率で得た。LC/MS = 569.1 (M+H), Rt = 0.88 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートのMeOH(0.1M)溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(2.0当量)を添加した。10分間撹拌後、水を添加して反応停止させ、揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを60%収率で得た。LC/MS = 571.2 (M+H), Rt = 0.69 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(3.5当量)のTHF(0.1M)溶液をカリウムt−ブトキシド(3.5当量)で処理した。rtで2時間撹拌後、溶液を−78℃浴で冷却し、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートのTHF溶液を滴下した。溶液を3時間撹拌し、その間に自然にrtに暖めた。反応物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを46%収率で白色固体として得た。LC/MS = 567.2 (M+H), Rt = 0.99 min. 1H NMR (400MHz, <cdcl3>) δ 9.89 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.38 - 8.44 (m, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.60 (br. s., 1H), 2.90 (t, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.00 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.50 - 1.60 (m, 1H), 1.40 - 1.45 (m, 9H), 1.30 - 1.38 (m, 1H), 0.95 (q, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.74 - 0.82 (m, 1H)
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)の4:1アセトン/H2O(0.05M)溶液にNMO(2.0当量)および2.5%OsO4(0.04当量)を添加した。24時間撹拌後、溶液を濃縮し、直接SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、生成物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをキラルAD−Hカラム(ヘプタン:EtOH 90/10)を使用して分割して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートおよびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを32%および25%収率で得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 601.3 (M+H), Rt = 0.74 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−エチル−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)のメタノール(0.1M)溶液に10%Pd/C(0.1当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、18時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−エチル−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを油状物として93%収率で得た。LC/MS = 569.2 (M+H), Rt = 1.01 min
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
方法5に従い、tert−ブチル(3R,4R,5S)−1−(3−アミノピリジン−4−イル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートおよび6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリン酸をカップリングし、EtOAcを添加し、H2O、NaCl(飽和)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを67%収率で得た。LCMS (m/z): 698.3 (MH+), Rt = 1.18 min
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−エチル−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ビニルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)のメタノール(0.1M)溶液に10%Pd/C(0.1当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、3時間撹拌した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−エチル−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを固体として99%収率で得た。LC/MS = 700.4 (M+H), Rt = 1.20 min
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートおよびtert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートの合成
tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−エチル−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメート(1.0当量)の4:1アセトン/H2O(0.05M)溶液にNMO(4.0当量)および2.5%OsO4(0.08当量)を添加した。37時間撹拌後、溶液を濃縮し、直接SiO2上のクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートおよびtert−ブチル(3R,4R,5S)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(3−(6−(4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルピペリジン−3−イルカルバメートを混合物として得た。両ジアステレオマーについてLC/MS = 732.4 (M+H), Rt = 0.96 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法6に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)およびtert−ブチル(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ジメチルシラン(2.5当量)を100℃で30分間のマイクロ波加熱と共に使用して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを54%収率で得た。TBDMS基は鈴木反応中に脱落した。脱保護が不完全であるならば、KFおよびH2Oを添加し、さらに100℃でマイクロ波加熱して、シリル脱保護を完了させることができる。LC/MS = 557.2 (M+H), Rt = 0.84 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)およびK2CO3(3.0当量)のDMF(0.1M)溶液に硫酸ジエチル(1.0当量)を添加した。不均質溶液を80℃で1時間加熱した。冷却後、反応物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−エトキシ−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 585.2 (M+H), Rt = 1.06 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ホルミルフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)、トリフェニルホスフィン(3.0当量)、2−(ベンジルオキシ)エタノール(3.0当量)のTHF(0.1M)溶液に、0℃でDIAD(3.0当量)を添加した。rtに暖め、48時間撹拌後、揮発物を真空で除去し、残渣をSiO2上のクロマトグラフィーで精製して、ベンジルエーテル生成物[LC/MS = 691.3 9 (M+H), Rt = 1.07 min]を得た。ベンジルエーテル(1.0当量)のメタノール(0.1M)溶液に10%Pd/C(0.4当量)を添加した。反応物を水素雰囲気下に置き、18時間撹拌し、その時点でさらに10%Pd/Cを添加し、反応物を水素雰囲気で再充填した。完了したら、溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 601.2 (M+H), Rt = 0.83 min
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートの合成
方法6に従い、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−ブロモ−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)および(2−(3,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロパン−2−イルオキシ)トリイソプロピルシラン(2.5当量)を100℃で30分間のマイクロ波加熱と共に使用して、tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−(2−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−2−イル)フェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを得た。LC/MS = 755.4 (M+H), Rt = 0.98 min
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
トリフェニルホスフィン(3.0当量)、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3.0当量)およびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)のTHF(0.11M)溶液に、0℃でDIAD(3.0当量)を滴下した。反応物をrtに暖め、16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン0〜100%)で精製して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 671.4 (MH+), Rt = 0.97 min。生成物を25%TFA/CH2Cl2(0.05M)で2時間処理し、その時点で揮発物を真空で除去した。残渣を2:1 TFA/H2O(0.05M)に溶解し、rtで一夜静置した。トルエンを添加し、揮発物を真空で除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドを49%収率で得た。LC/MS = 531.1 (MH+), Rt = 0.55 min
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドの合成
トリフェニルホスフィン(2.8当量)、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(2.8当量)およびtert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(6−(2,6−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメート(1.0当量)のTHF(0.11M)溶液に、0℃でDIAD(2.8当量)を滴下した。反応物をrtに暖め、16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ISCO社製のSiO2上のクロマトグラフィー(酢酸エチルおよびヘプタン0〜100%)で精製して、tert−ブチル((1S,3R,5S)−3−(3−(6−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシル)カルバメートを得た。LC/MS = 671.4 (MH+), Rt = 0.99 min。生成物を25%TFA/CH2Cl2(0.05M)で2時間処理し、その時点で揮発物を真空で除去した。残渣を2:1 TFA/H2O(0.05M)に溶解し、rtで一夜静置した。トルエンを添加し、揮発物を真空で除去し、残渣を逆相HPLCで精製して、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドを21%収率で得た。LC/MS = 531.1 (MH+), Rt = 0.55 min
方法7
N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−(4−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミドの合成
tert−ブチル(1S,3R,5S)−3−(3−(5−フルオロ−6−(4−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミド)ピリジン−4−イル)−5−メチルシクロヘキシルカルバメートを25%TFA/CH2Cl2で1時間処理して脱保護した。真空で揮発物を除去し、RP−HPLCで精製後、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−5−フルオロ−6−(4−(メチルチオ)フェニル)ピコリンアミドを得た。LC/MS = 487.1 (M+H), Rt = 0.68 min
次の化合物を、方法7を使用して、または方法5に記載するさらなる脱保護条件を使用して製造した。
LC/MSおよびLC特徴付けに加えて、代表的化合物を
1H−NMRで分析した。以下は、本発明の化合物の典型的スペクトルである。
Pim1、Pim2、Pim3 AlphaScreenアッセイ
高ATP(11−125X ATP K
m)を使用するPim1、Pim2およびPim3 AlphaScreenアッセイを使用して、本阻害剤の生化学活性を測定した。Pim1、Pim2およびPim3の活性を、ペプチド基質へのキナーゼ触媒ホスホリル転位に由来するリン酸化ペプチド基質の量を定量する均質ビーズを利用するシステムを使用して測定する。試験すべき化合物を100%DMSOに溶解し、白色384ウェルプレートに0.25μl/ウェルで直接分配する。反応を開始させるために、5μlの100nM Badペプチド(ビオチン−AGAGRSRHSSYPAGT−OH)およびアッセイ緩衝液(50mM Hepes、pH7.5、5mMMgCl
2、0.05%BSA、0.01%Tween−20、1mM DTT)中のATP(濃度は下に記載)を各ウェルに添加する。続いてアッセイ緩衝液(濃度は下に記載)中の5μl/ウェルのPim1、Pim2またはPim3キナーゼを添加する。最終アッセイ濃度(下に記載)は2.5%DMSO中である。反応を〜2時間行い、停止/検出緩衝液(50mM EDTA、95mM トリス、pH7.5、0.01%Tween−20)中の10μlの0.75μg/ml抗ホスホSer/Thr抗体(Cell Signaling)、10μg/mlプロテインA AlphaScreenビーズ(Perkin Elmer)および10μg/mlストレプトアビジン被覆AlphaScreenビーズの添加により停止させる。停止させた反応物を、一夜暗所でインキュベートする。リン酸化ペプチドを、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を使用して酸素アニオン開始化学発光/蛍光カスケードを介して検出する。
前記実施例化合物をPim1、Pim2およびPim3 AlphaScreenアッセイにより試験し、下の表4に示すIC50値を示すことが判明した。最大の半分を阻害する濃度であるIC50は、インビトロでその標的の50%を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を表す。
細胞増殖アッセイ
KMS11(ヒト骨髄腫細胞株)を、10%FBS、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を添加したIMDMで培養した。細胞をアッセイの日に96ウェル組織培養プレートに同培地中2000細胞/ウェルの密度で播種し、外側のウェルは空にしておいた。
DMSO中の試験化合物原液をDMSOで所望の最終濃度の500倍に希釈し、培養培地で最終濃度の2倍に希釈した。等量の2倍化合物を96ウェルプレートの細胞に添加し、37℃で3日間インキュベートした。
3日間後、プレートを室温に平衡化し、等量のCellTiter-Glow Reagent(Promega)を培養ウェルに添加した。プレートを短く撹拌し、発光シグナルをルミノメーターで測定した。DMSO単独で処置した細胞で見られるシグナルに対する対照化合物処置細胞の阻害パーセントを計算し、表4に示す試験化合物のEC50値(すなわち、細胞において最大効果の50%を得るのに必要な試験化合物の濃度)の計算に使用する。
Pim1、Pim2、Pim3 AlphaScreenアッセイの方法を使用して、先の実施例化合物のIC
50濃度は次の表4に示すとおりであることが決定された。
細胞増殖アッセイの方法を使用して、実施例化合物のEC
50濃度は、KMS11細胞において表4に示すとおりであることが決定された。