JP2014503574A5

JP2014503574A5 -

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Publication number: JP2014503574A5
Application number: JP2013550886A
Authority: JP
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2015-02-26
Anticipated expiration: 2032-01-27

Claims

以下の一般式（Ｉ）の化合物、または、その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体、もしくはいずれかの割合での立体異性体の混合物：

式中：
− Ｙ_１およびＹ_４は、各々、互いに独立して、ＣＨ基または窒素原子を表し、
− Ｙ_２は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ基を表し、Ｙ_３は、窒素原子もしくはＣ−Ｗ基を表すか、または
Ｙ_２は、窒素原子、もしくはＣＨ基を表し、Ｙ_３は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ基を表し、ただし：
少なくとも１つ、および最大で２つのＹ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４基は、窒素原子を表し、および
Ｙ_２およびＹ_４は、同時に窒素原子を表すことはできず、
− Ａｒは、所望に応じて、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、ＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５、およびＲ_２６ＮＲ_２７Ｒ_２８から選択される１つ以上の基によって置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基および／または所望に応じてヘテロ環と縮合していてよいアリ−ルまたはヘテロアリ−ル基を表し、
− Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、Ｓ（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ_４）、Ｓ（Ｏ）_２（ＮＲ_４）、ＮＲ_４Ｓ、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）、ＮＲ_４Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ_２Ｏ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、およびＣＨ_２ＮＲ_４から選択される二価の基を表し、
− Ｗは、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を表し、
− Ｕは、ＣＨ_２またはＮＨ基を表し、１個以上の水素原子は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてよく、
− Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＣＨ_２を表し、
− ｎは、０または１を表し、
− Ｒ_１は、水素原子、またはＯＲ_７もしくはＮＲ_７Ｒ_８基を表し、
− Ｒ_２は、水素原子、所望に応じて置換されていてよいヘテロ環、ＮＯ_２、ＯＲ_９、またはＮＲ_９Ｒ_１０を表し、
− Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_１１からＲ_２５、およびＲ_２７からＲ_２８は、各々、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
− Ｒ_５およびＲ_６は、各々、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、所望に応じて置換されたアリ−ル、もしくは所望に応じて置換されたベンジル基を表し、
− Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１０は、各々、互いに独立して、水素原子、または所望に応じて置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または所望に応じて置換されたヘテロ環を表し、ならびに、
− Ｒ_２６は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す、化合物、または、その薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくはエナンチオマ−の混合物など、特にはラセミ混合物であるいずれかの割合でのその立体異性体の混合物。
− Ｙ_１および／またはＹ_４＝Ｎであり、
− Ｙ_２＝ＣＨまたはＣ−Ｘ−Ａｒであり、ならびに、
− Ｙ_３＝Ｃ−ＷまたはＣ−Ｘ−Ａｒである、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＲ_４、ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｓ、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）、ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２、ＣＨ_２Ｏ、ＣＨ_２ＮＲ_４、ＮＨＳ（Ｏ）_２、ＳＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、ＯＣＨ_２、ＮＲ_４ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、およびＣ≡Ｃから選択される二価の基を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２、ＮＲ _４、ＣＨ _２、ＳＣＨ _２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ _２、Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２、Ｓ（Ｏ） _２ＮＨ、ＣＨ _２ＣＨ _２、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ _２、およびＮＲ _４ＣＨ _２から選択される二価の基を表すことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
Ｘが、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） _２、ＣＨ _２、ＳＣＨ _２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ _２、Ｓ（Ｏ） _２ＣＨ _２、Ｓ（Ｏ） _２ＮＨ、ＣＨ _２ＣＨ _２、およびＣ≡Ｃから選択される二価の基を表し、
これらの基の第一の原子は、Ｃ−Ｘ−Ａｒ鎖の原子Ｃと結合していることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
Ａｒが、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、およびＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５から選択される１つ以上の基によって所望に応じて置換されたアリ−ル基；またはピリジン基を表すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
Ａｒが、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロチオアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯ_２Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１６Ｒ_１７、ＳＯ_２Ｒ_１８、ＳＯ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＣＯＲ_２３、およびＮＲ_２４ＳＯ_２Ｒ_２５から選択される１つ以上の基によって任意により置換されたフェニル基、またはピリジン基を表すことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
Ａｒが、以下の基：

から選択される基を表すことを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
Ｗが、Ｒ_５、ＳＲ_５、ＯＲ_５、またはＮＲ_５Ｒ_６基を表し、Ｒ_５およびＲ_６は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
− Ｒ_３＝Ｈであり、
− Ｕ＝ＣＨ_２またはＮＨであり、
− Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）、ならびに、
− ｎ＝０または１である、
ことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
− Ｖ＝Ｃ（Ｏ）であり、ならびに、
− ｎ＝０である、
ことを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ_１が、水素原子またはＮＲ_７Ｒ_８基を表し、Ｒ_７は、水素原子を表し、Ｒ_８は、所望に応じて置換された（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル基、または所望に応じて置換されたヘテロ環を表すことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_１が、以下の基：
Ｈ、

および

のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＮＯ_２、ＮＲ_９Ｒ_１０、または所望に応じて（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＮＨ_２で置換されたヘテロ環を表すことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_２が、以下の基：
ＮＨ_２、ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＭｅ（ＣＨ_２）_３ＮＭｅ_２、ＮＯ_２、

のうちの１つを表すことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
以下の化合物：

から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
少なくとも１つの、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つの薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
抗癌剤などの少なくとも１つのその他の活性成分をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
（ｉ）少なくとも１つの、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および、
（ｉｉ）少なくとも１つのその他の活性成分、
を、同時、別個、または順次使用のための組み合わせ品として含む医薬組成物。
癌、炎症、および神経変性疾患の治療に用いられる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
神経変性疾患が、アルツハイマ−病であることを特徴とする、請求項２０に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤として用いられる、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記キナーゼが、ＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃであることを特徴とする、請求項２２に記載の医薬組成物。
キナ−ゼ関連疾患の治療を意図する薬物として用いるための、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記キナーゼが、ＡＬＫ、Ａｂｌ、および／またはｃ−Ｓｒｃであることを特徴とする、請求項２４に記載の医薬組成物。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、以下の連続する工程：
（ａ１）以下の式（Ａ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、およびＹ_４は、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、水素原子またはＮ−保護基を表す式（Ａ）の化合物と、
以下の式（Ｂ）の化合物であって：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、Ｒ_３０＝ＯＨ、または脱離基である式（Ｂ）の化合物との間のカップリングにより、以下の式（Ｃ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、上記で定める通りであり、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｃ）の化合物を得る工程、
（ｂ１）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｃ）の化合物のＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換、ならびに／またはＮ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ１）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
を含む方法。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝ＣＨ_２であり、以下の連続する工程：（ａ２）請求項２６で定める通りであるの式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｄ）のアルデヒドであって：

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りである式（Ｄ）のアルデヒドとの還元アミノ化反応により、以下の式（Ｅ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｕ、およびｎは、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、請求項２６で定める通りである式（Ｅ）の化合物を得る工程、（ｂ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｅ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する前記窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した前記窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ２）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、を含む方法。
請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のための方法であって、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨであり、以下の連続する工程：
（ａ３）請求項１で定める式（Ａ）の化合物と、以下の式（Ｆ）の化合物であって：

式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記で定める通りであり、Ｚ＝ＯまたはＳである式（Ｆ）の化合物とのカップリングにより、以下の式（Ｇ）の化合物であって：

式中、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４、Ｒ_１、およびＲ_２は、請求項１で定める通りであり、Ｒ_２９は、請求項２６で定める通りであり、Ｚは、上記で定める通りである式（Ｇ）の化合物を得る工程、
（ｂ３）所望に応じて、前述の工程で得られた式（Ｇ）の化合物の、Ｎ−保護基を表すＲ_２９基を有する窒素原子の脱保護、ならびに／またはＶに結合した窒素原子の、Ｈ以外であるＲ_３基による置換により、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｓ）であり、ｎ＝１であり、およびＵ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物を得る工程、ならびに、
（ｃ３）所望に応じて行ってよい、前述の工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩を形成して、その薬理学的に許容される塩を得る工程、
を含む方法。