JP2014510774A5

JP2014510774A5 -

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Publication number: JP2014510774A5
Application number: JP2014504312A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2015-05-14
Anticipated expiration: 2032-04-12

Claims

下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくは任意の比率の立体異性体の混合物：

［式中、

は二重結合または一重結合を表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_１は、一重結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_６を表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_１はＮを表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_２は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ_７）、Ｃ（ＮＲ_８Ｒ_９）またはＣ（ＳＲ_１０）基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７、ＣＯＮＲ_１８Ｒ_１９、ＮＲ_２０ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２３、ＳＯ_２Ｒ_２４、ＳＯＲ_２５、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基を表し、
前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ_３は、水素原子、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＣＯＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＯ_２、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環、−ＯＲ_４９、−ＣＯ_２Ｒ_４９、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アラルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ_４は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５０、ＳＲ_５１、ＮＲ_５２Ｒ_５３、ＣＯＲ_５４、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、ＣＯＮＲ_５７Ｒ_５８、ＮＲ_５９ＣＯＲ_６０、ＮＲ_６１ＳＯ_２Ｒ_６２、ＳＯ_２ＮＲ_６３Ｒ_６４、ＳＯ_２Ｒ_６５、ＳＯＲ_６６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシおよびＯＣＯＲ_６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ_５は、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）基を表し、ここで、
Ｒ_６は、水素原子、ＯＨ基、アラルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；およびＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ_７およびＲ_１０はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；およびＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルのうち１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、
Ｒ_１１〜Ｒ_４２およびＲ_５０〜Ｒ_６６はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、Ｒ_４３、Ｒ_４６〜Ｒ_４９およびＲ_６８はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_６９、Ｒ_７０、Ｒ_７２およびＲ_７３はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは、
Ｒ_６９およびＲ_７０は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは
Ｒ_７２およびＲ_７３は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、かつ、
Ｒ_６７は、水素原子またはＮＲ_７２Ｒ_７３、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表す］。
が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ_７）−基を表し、ここで、Ｒ_６およびＲ_７は請求項１に定義されたものである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ _１およびＲ _２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＯＲ _２６、ＳＲ _２７、ＮＲ _２８Ｒ _２９、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ _４３、ＮＲ _４４Ｒ _４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキル、複素環および（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基もしくは複素環式基を表し、
前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに全体としての芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、またはアリールもしくはヘテロアリール基を表し、
前記芳香環は、ハロゲン原子、ＯＲ _２６、ＳＲ _２７、ＮＲ _２８Ｒ _２９、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ _４３、ＮＲ _４４Ｒ _４５、複素環および（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
Ｒ _１およびＲ _２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、またはアリール基を表し、
前記アリール基は、ＯＲ _２６、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、または非置換型であり、
前記（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ _４３、ＮＲ _４４Ｒ _４５、複素環および（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
Ｒ_３が水素原子、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＮＯ_２、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_４がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ_５０、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、およびＯＣＯＲ_６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ _４がアリール、ヘテロアリール、またはアラルキル基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ _５０、ＣＯ _２Ｒ _５５、ＯＣＯ _２Ｒ _５６、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）ハロアルキル、およびＯＣＯＲ _６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ_５が水素原子を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
化合物が下表：

から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
（ｉ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物、
（ｉｉ）少なくとも１種類の他の有効成分
を含んでなる、同時使用、個別使用または交互使用のための組合せ製剤としての医薬組成物。
少なくとも１種類の他の有効成分が抗腫瘍剤である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
癌、炎症、および神経変性疾患の治療に用いるための、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１７に記載の医薬組成物。
Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ１）下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＸ_１は請求項１に定義されたものである）の化合物を下式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_３は請求項１に定義されたものである）
の化合物と反応させて、Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ１）場合により、前記工程（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ１）前記工程（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
、およびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ２）下記の２つの式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）：

（式中、Ａ_２は、脱離基を表し、Ａ_２’は酸素または硫黄原子を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義されたものである）のうち１つの化合物のＣＮ官能基の加水分解反応により、酸（−ＣＯＯＨ）またはアミド（−ＣＯＮＨ_２）を得た後、分子内環化により、

、およびＲ_５＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ２）場合により、前記工程（ａ２）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ２）前記工程（ａ２）または（ｂ２）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
Ａ _２がハロゲン原子、トシル酸基（ＯＴｓ）またはメシル酸基（ＯＭｓ）である、請求項２０に記載の方法。
およびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ３）下式（ＩＸ）：

（式中、Ａ_３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、ＧＰはＮＯ_２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ_２アラルキルを表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義されたものである）
の化合物のアミン官能基の保護基または前駆基ＧＰの脱保護の後、分子内環化により、

およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６＝ＨまたはＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ３）場合により、前記工程（ａ３）で形成されたアミド官能基の置換により、

およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６≠ＨおよびＲ_６≠ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ３）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ３）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
Ｒ_３＝−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ４）下式（Ｘ）：

（式中、Ａ_５は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は請求項１に定義されたものである）
の化合物を、式：Ｒ_５ＮＨ−ＮＨ_２（式中、Ｒ_５は請求項１に定義されたものである）のヒドラジンと反応させて、Ｒ_３＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ４）場合により、前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）の化合物のＮＨ_２官能基の置換により、Ｒ_３＝ＮＲ_４６Ｒ_４７であり、Ｒ_４６および／またはＲ_４７が水素原子、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環を表さない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ４）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ４）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。
Ｒ _５ＮＨ−ＮＨ _２のヒドラジンが、ヒドラジン（ＮＨ _２） _２である請求項２３に記載の方法。
Ｒ_５＝Ｈであり、

が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、

がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
（ａ５）下式（ＸＩ）：

（式中、Ａ_８は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は請求項１に定義されたものである）
の化合物の、酸性条件下での分子内環化により、Ｒ_５＝Ｈであり、

が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、

がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（b５）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（c５）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる、方法。