JP2014510774A - 抗腫瘍剤としての三環式および四環式ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、およびその薬学上許容される塩、その互変異性体、その立体異性体または任意の比率の立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の混合物、特に、ラセミ混合物、ならびにそれを製造する方法およびその使用、特に抗腫瘍剤としてのその使用に関する：

。

Description

本発明は、ピラゾロピリジン誘導体、ならびにその治療的使用、特に癌の治療におけるその治療的使用、およびその合成方法に関する。

タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たす酵素である。タンパク質キナーゼは、例えば、細胞増殖、有糸分裂、分化、細胞浸潤および移動、ならびにアポトーシスなどの生理学的プロセスに関与している。これらの酵素は、腫瘍発達の種々の段階で重要な役割を果たすと考えられ、従って、癌治療の重要な薬理学的標的となる。

チロシンキナーゼ受容体（ＴＫＲ）は、タンパク質キナーゼの特定のクラスを形成し、中でも、とりわけ、ＡＬＫ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＴＲＫ、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、およびＲＥＴが挙げられる。このサブファミリーの中で、ＡＬＫは、新たな腫瘍形成を引き起こす活性型の染色体転座を生じる可能性があることから、特に適切な標的であると考えられている。

癌病態に関連する、ＡＬＫを含む染色体転座の事例がいくつかすでに報告されている。例えば、融合タンパク質ＮＰＭ−ＡＬＫは、最適な治療法がまだ開発されていない未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連している。同様に、融合タンパク質ＥＭＬ４−ＡＬＫは、非小細胞肺癌に罹患している患者の一部集団において、腫瘍発達と関連している。ＡＬＫの突然変異型も神経芽腫で見られている。

従って、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えばＡＬＫの酵素活性を阻害または調節する特性を有することから、例えば、種々の疾患、特に癌などの増殖性疾患、炎症、または中枢神経系の障害の治療において薬物として使用することができる。

より詳しくは、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくは任意の比率の立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の混合物、とりわけラセミ混合物を対象として有する：

［式中、

は二重結合または一重結合を表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_１は、一重結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_６を表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_１はＮを表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_２は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ_２を表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ_７）、Ｃ（ＮＲ_８Ｒ_９）またはＣ（ＳＲ_１０）基を表し、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７、ＣＯＮＲ_１８Ｒ_１９、ＮＲ_２０ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２３、ＳＯ_２Ｒ_２４、ＳＯＲ_２５、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基を表し、
前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される環を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ_３は、水素原子、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＣＯＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＯ_２、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環、−ＯＲ_４９、−ＣＯ_２Ｒ_４９、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アラルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ_４は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５０、ＳＲ_５１、ＮＲ_５２Ｒ_５３、ＣＯＲ_５４、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、ＣＯＮＲ_５７Ｒ_５８、ＮＲ_５９ＣＯＲ_６０、ＮＲ_６１ＳＯ_２Ｒ_６２、ＳＯ_２ＮＲ_６３Ｒ_６４、ＳＯ_２Ｒ_６５、ＳＯＲ_６６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシまたはＯＣＯＲ_６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ_５は、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）基を表し、ここで、
・Ｒ_６は、水素原子、ＯＨ基、アラルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；ＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ_７およびＲ_１０はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；およびＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルのうち１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ_８およびＲ_９は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、
・Ｒ_１１〜Ｒ_４２およびＲ_５０〜Ｒ_６６はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、
・Ｒ_４３、Ｒ_４６〜Ｒ_４９およびＲ_６８はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
・Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_６９、Ｒ_７０、Ｒ_７２およびＲ_７３はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは、
Ｒ_６９およびＲ_７０は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは
Ｒ_７２およびＲ_７３は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、かつ、
・Ｒ_６７は、水素原子またはＮＲ_７２Ｒ_７３、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表す］。

本発明において「薬学上許容される」とは、一般に安全、無毒で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、かつ、獣医学的使用およびヒト医薬使用に許容される医薬組成物の製造に有用なものを意味する。

化合物の「薬学上許容される塩または溶媒和物」とは、本明細書で定義されるように薬学上許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および溶媒和物を意味する。このような塩および溶媒和物には、下記のものが含まれる。

（１）本発明の化合物の最終工程で溶媒の存在のために形成されるものなどの従来の溶媒和物を含んでなる、本発明の化合物の治療的使用に許容される溶媒和物。例として、水またはエタノールの存在による溶媒和物が挙げられる。

（２）有機酸または無機酸を伴って形成される酸付加塩。例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸に由来する塩、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸または乳酸などの有機酸に由来する塩が挙げられる。

（３）親分子の脱プロトン化により形成される塩。例として、水酸化ナトリム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウムなどの無機塩基に由来する塩、およびリシンまたはアルギニンなどの有機塩基に由来する塩が挙げられる。

本発明に関して「立体異性体」とは、幾何異性体または光学異性体を意味する。幾何異性体は二重結合上の置換基の位置の違いから生じ、これによってＺ型またはＥ型となり得る。光学異性体は、とりわけ、４つの異なる置換基を含んでなる炭素原子上の置換基の空間的な位置の違いから生じる。よって、この炭素原子はキラルまたは不斉中心を構成する。光学異性体には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体が含まれる。互いに鏡像であるが、重ね合わせることができない光学異性体が鏡像異性体である。互いに鏡像ではない光学異性体がジアステレオマーである。

本発明に関して「互変異性体」とは、プロトトロピーにより、すなわち、水素原子の移動および二重結合の位置の違いによって得られる、化合物の構造異性体を意味する。化合物の種々の互変異性体は一般に相互変換可能であり、溶液中で使用溶媒、温度またはｐＨに応じて異なる割合で平衡状態となる。

本発明に関して「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。

本発明に関して「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」基とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでなる、飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。

本発明に関して「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」または「アルケン」基とは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含んでなり、かつ、少なくとも１つの二重結合を含んでなる、不飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、ビニル基が挙げられる。

本発明に関して「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」または「アルキン」基とは、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を含んでなり、かつ、少なくとも１つの三重結合を含んでなる、不飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、−Ｃ≡ＣＨ基が挙げられる。

本発明に関して「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」基とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。

本発明に関して「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル」とは、１以上の水素原子が上記に定義されたようなハロゲン原子で置換されている、上記に定義されたような（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味する。それは特にＣＦ_３基であり得る。

本発明に関して「（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたような（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロゲノアルキル基を意味する。

本発明に関して「アリール」とは、好ましくは６〜１４個の炭素原子を含んでなり、かつ、１以上の縮合環を含んでなる芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチル基などを意味する。有利には、それはフェニル基である。

本発明に関して「アラルキル」とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうちの１つで上記に定義されたようなアリール基、好ましくはフェニル基で置換された、飽和直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。有利には、それはベンジルまたはフェネチル基である。

本発明に関して、用語「アリールオキシ基」とは、酸素原子を介して分子の残部と連結している、上記に定義されたようないずれのアリール基も意味する。それは特にフェニルオキシ基であり得る。

本発明に関して「ヘテロアリール」とは、環に含まれる５〜７原子を含んでなる環式芳香族基、または例えば、硫黄、窒素または酸素原子などの１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個のヘテロ原子を含む、とりわけ縮合した２つの環に含まれる９〜１１個の原子を含んでなり、１または複数の環に含まれる他の原子は炭素原子である、二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはインジル基が挙げられる。

本発明に関して「炭素環」とは、環に含まれる４〜８原子を含有する安定な炭化水素単環か、または飽和であっても不飽和であってもよいが非芳香族である、とりわけ縮合した２つの環に８〜１２個の原子を含有する安定な炭化水素二環のいずれかを意味する。それはとりわけシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプチル基であり得る。

本発明に関して「複素環」とは、環に含まれる４〜７個の原子を含有する安定な単環か、または２つの環に含まれる８〜１２個の原子を含有する安定な二環（これらの２つの環は縮合しているか、もしくは一重結合を介して互いに連結し、飽和もしくは不飽和であり、これらの環に含まれる原子のうち１〜４個は硫黄、窒素および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子であり、他の環式原子は炭素原子である）のいずれかを意味する。例としては、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチエニル、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレン、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンが挙げられる。

本発明に関して「置換されていてもよい」とは、前記の基が、例えば、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。

より詳しくは、「置換されていてもよい複素環」とは、上記に定義されたような複素環がＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯ_２Ｒ_３１、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよいことを意味する。

特に、Ｘ_１は、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、一重結合、ＯまたはＮＲ_６を表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｎを表し、ここで、Ｒ_６は上記に定義されたようなものである。

特に、Ｒ_６は、水素原子；ＯＨ基；またはＮＲ_６９Ｒ_７０基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表す。

Ｘ_２は、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、より詳しくはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ、有利にはＣ＝Ｏを表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、ＣＨまたはＣ（ＯＲ_７）基を表し、ここで、Ｒ_７は上記に定義されたようなものであり、特に、Ｒ_７は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

は、特に−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ_７）−基を表し、ここで、Ｒ_６およびＲ_７は上記に定義されたようなものであり、特に、Ｒ_６は、水素原子；ＯＨ基；またはＮＲ_６９Ｒ_７０基で置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し；Ｒ_７は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、とりわけ、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を形成し、前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される、特に、ハロゲン原子、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび複素環式基から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

有利には、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール環（フェニルなど）またはヘテロアリール環（フランなど）を形成し、
前記環は、ハロゲン原子、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

特に、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、メチルなどの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよいフラン環；または下記の基：

のうちの１つで置換されていてもよいフェニル環を形成する。

本発明の別の特定の実施形態によれば、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基もしくは複素環式基、特に、水素原子またはアリールもしくはヘテロアリール基、とりわけ、水素原子またはフェニルなどのアリール基を表し、
前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに全体としての芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される；特に、ハロゲン原子、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される；特に、ＯＲ_２６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、または非置換型であり、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

とりわけ、Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子またはフェニルなどのアリール基を表してよく、
前記アリール環は、ＯＲ_２６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび複素環から選択される；とりわけ複素環から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＮＲ_４４Ｒ_４５および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

特に、Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、およびピペラジンなどの複素環で置換されていてもよいフェニル基から選択されてよい。

Ｒ_３は、有利には、水素原子、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基を表すことができ、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＮＯ_２、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環はＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

本発明の第１の特定の実施形態によれば、Ｒ_３は、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール基を表し、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール環およびアラルキル部分のアリールコア）は、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

特に、Ｒ_３は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、または−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール基を表すことができ、
前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール環、およびアラルキル部分のアリールコア）は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３は、特に、ＣＨ_３、ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３または

基を表すことができる。

Ｒ_３は、特に、ＣＨ_３またはＮＨ_２基を表すことができる。

本発明の第２の特定の実施形態によれば、Ｒ_３は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基、特に、アリールまたはヘテロアリールを表すことができ、
前記基は、ハロゲン原子、ＮＯ_２、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３は、特に、アリールまたはヘテロアリール基を表すことができ、
前記基は、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
全体がＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、特に、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい。

Ｒ_３は、とりわけ、チオフェン、フランまたは

基を表すことができる。

Ｒ_４は、より詳しくは、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基、有利には、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキル、とりわけ、アリール（フェニルなど）またはアラルキル（ベンジルなど）を表すことができ、
前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ_５０、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキルまたはＯＣＯＲ_６７基から選択され；特に、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、１以上の基で置換されていてもよい。

Ｒ_５は、特に、水素原子または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３基を表すことができる。Ｒ_５は、より詳しくは、水素原子を表すことができる。

本発明の特定の実施形態によれば、本発明による化合物は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩であり、ここで、
・Ｒ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の

は二重結合を表し、
・Ｘ_１とＸ_２の間の

は二重結合または一重結合を表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_１は、一重結合、Ｏ、またはＮＲ_６を表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合または二重結合、好ましくは二重結合を表す場合、Ｘ_１はＮを表し、

がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_２はＣ＝Ｏを表し、あるいは

がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_２はＣＨまたはＣ（ＯＲ_７）基を表し、
・Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、またはピペラジンで置換されていてもよいフェニルなどのアリール基を表し、あるいは
Ｒ_１およびＲ_２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、フェニルなどのアリール、およびフランなどのヘテロアリールから選択される環を形成し、
前記環は、ＯＲ_２６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、または複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環（とりわけ、複素環）は、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ_３が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＲ_４６Ｒ_４７、ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表し、
前記アリール基は、複素環で置換されていてもよく、
前記複素環は、ＮＲ_４４Ｒ_４５および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
・Ｒ_４が、フェニルなどのアリール基、またはベンジルなどのアラルキルを表し、
前記基の芳香環は、ハロゲン原子、ＯＲ_５０、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、ＯＣＯＲ_６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
・Ｒ_５が、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）基を表す。

本発明の化合物は、とりわけ、下表（Ｉ）に示された化合物の中から選択することができる。

本発明はまた、薬物、とりわけ、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図した薬物として使用するための上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。

本発明はまた、薬物、とりわけ、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療を意図した薬物の製造のための、上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、癌、炎症およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に癌の治療方法であって、それを必要とする者に有効な用量の上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。

本発明はまた、キナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤として使用するための、上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。

本発明はまた、キナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤、より詳細には１以上のキナーゼに関連する、特にＡＬＫに関連する疾患の治療を意図したキナーゼ阻害剤、特にＡＬＫ阻害剤として使用するための、上記に定義されたような式（Ｉ）の本発明による化合物を対象として有する。

本発明はまた、上記に定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物は、とりわけ、経口投与用または注射用に処方することができ、前記組成物はヒトを含む哺乳類に意図される。

これらの有効成分は標準的な製薬担体との混合物として単位投与形で動物またはヒトに投与することができる。有効成分としての本発明の化合物は１日当たり０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の範囲の用量で使用することができ、１日１回の単回用量で与えるか、または１日に数回の用量、例えば１日２回、等用量で投与することができる。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。当業者により判断される場合、これらの範囲の外側の用量を使用する必要のある場合もある。

本発明による医薬組成物は、抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなってもよい。

本発明はまた、
（ｉ）上記に定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分
とを含んでなる、同時使用、個別使用または交互使用のための組合せ製剤としての医薬組成物を対象として有する。

本発明はまた、薬物、とりわけ、癌の治療を意図した薬物として使用するための、上記に定義されたような医薬組成物に関する。

最後に、本発明は、式（Ｉ）の化合物のいくつかの製造方法を対象として有する。

下記の方法の大部分は、Ｒ_５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものである。しかしながら、Ｒ_５≠Ｈの化合物も、当業者に周知の技術により、求核置換によって、Ｒ_５＝Ｈの化合物から得ることができる。

Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第１の方法は下記の一連の工程：
（ａ１）下式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＸ_１は上記に定義されたようなものである）
の化合物を下式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ_３は上記に定義されたようなものである）
の化合物と反応させて、Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ１）場合により、前記工程（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ１）前記工程（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。

工程（ａ１）：
この工程は、式（Ｉ）の化合物のピラゾロピリジン部分のピリジン環を形成するための、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間の環化および酸化反応に相当する。

この反応は、溶媒を伴い、または伴わずに、酢酸アンモニウムの存在下で行うことができ、この場合、溶媒は酢酸などの弱酸であり得る。この反応は２０℃〜２００℃の間の温度で行うことができる。

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発生成物は市販されているか、または当業者に周知の合成方法（特に、実験の節およびTetrahedron asymmetry 2009, 20, 1881; J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1589; Monatsch. Chem. 1995, 126, 1341を参照）によって入手することができる。

この反応により、特に、Ｘ_１＝ＯまたはＮＲ_６である式（Ｉ）の化合物の製造が可能となる。

工程（ｂ１）：
この工程は、上記に定義されたような薬学上許容される酸または塩基を添加することにより、当業者に周知の塩形成法によって行うことができる。より詳しくは、それはＨＣｌ、ＨＢｒまたはギ酸などの薬学上許容される酸付加塩である。

工程（ｃ１）：
得られた式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒の蒸発または沈殿および濾過などの当業者に周知の方法によって反応媒体から分離することができる。

さらに、これらの化合物は、必要であれば、化合物が結晶性である場合には再結晶化、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなど、当業者に周知の技術によって精製することができる。

が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ_５＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第２の方法は、下記の一連の工程：
（ａ２）下記の２式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）：

（式中、Ａ_２は、ハロゲン原子（ＦもしくはＣｌなど）またはトシル酸基（ＯＴｓ）またはメシル酸基（ＯＭｓ）などの脱離基を表し、Ａ_２’は酸素または硫黄原子を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
のうち１つの化合物のＣＮ官能基の加水分解反応により、酸（−ＣＯＯＨ）またはアミド（−ＣＯＮＨ_２）を得た後、分子内環化により、

または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−およびＲ_５＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ２）場合により、前記工程（ａ２）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｃ２）前記工程（ａ２）または（ｂ２）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。

工程（ａ２）：
本発明に関して「脱離基」とは、求核置換反応の際に求核試薬により容易に置換可能な化学基を意味し、この場合、求核試薬はより詳しくは酸またはアミド官能基である。従って、このような脱離基はより詳しくは、塩素もしくはフッ素原子などのハロゲン原子、メシル酸基（ＣＨ_３−Ｓ（Ｏ_２）Ｏ−）、トリフラート基（ＣＦ_３−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）またはトシル酸基（ｐ−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−）であり得る。

加水分解反応は、Ｈ_２ＳＯ_４などの強酸の存在下で行われ、ＣＮ官能基が加水分解されて酸（−ＣＯＯＨ）となり、従って、Ｘ_１＝Ｏである式（Ｉ）の化合物が製造される。ＣＮ官能基を加水分解してアミド（−ＣＯＮＨ_２）とし、Ｘ_１＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物を製造するためには、加水分解反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下、特にエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドなどの高沸点極性溶媒の存在下で行われる。

環化工程は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基の存在下、特にエチレングリコールまたはジメチルスルホキシドなどの高沸点極性溶媒の存在下で行われる。

よって、Ｘ_１＝ＮＨである場合、加水分解および環化反応による、式（Ｉ）の化合物のピラゾロピリジンコアと縮合した環の形成を含んでなる工程（ａ２）は、１ポット形式で、すなわち合成中間体を単離せずに行うことができ、全工程が同じ反応器で行われる。実際に、ひと度ＣＮ官能基が加水分解されれば、環化工程はこれらの反応条件下で自発的に起こる。

これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、および／または加水分解反応を促進するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができ、ひと度反応が起これば、これらの保護された基は脱保護される。

式（ＩＶ）および（ＩＶ−ａ）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる。前記化合物は、とりわけ、下記のように式（Ｖ）のケトン、式（ＶＩ）のアルデヒドおよび式（ＶＩＩ）のアミン：

の間の多成分反応（特に、実験の節を参照）により下式（ＶＩＩＩ）：

（式中、Ａ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
を得た後、酸化工程、とりわけマンガンの存在下での酸化工程により所望の式（ＩＶ）の化合物を得ることによって合成することができる。

工程（ｂ２）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｃ２）：前記工程（ｃ１）参照。

である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第３の方法は、下記の一連の工程：
（ａ３）下式（ＩＸ）：

（式中、Ａ_３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、ＧＰはＮＯ_２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ_２アラルキルを表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
の化合物のアミン官能基の保護基または前駆基ＧＰの脱保護の後、分子内環化により、

およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６＝ＨまたはＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ３）場合により、前記工程（ａ３）で形成されたアミド官能基の置換により、

およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６≠ＨおよびＲ_６≠ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ３）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ３）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。

工程（ａ３）：
ＧＰ＝ＮＯ_２である場合、この工程は、鉄またはスズ（例えばＳｎＣｌ_２）もしくは亜鉛を含有するものなどの還元剤の存在下、とりわけ、酢酸などの溶媒の存在下で行うことができる。ひと度ＮＯ_２官能基が還元されれば、分子内環化がこれらの反応条件下で自発的に起こり、所望の式（Ｉ）の化合物が得られる。還元剤として鉄を使用すれば、Ｒ_６＝Ｈである上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となり、ＳｎＣｌ_２などのスズを含有する還元剤によれば、Ｒ_６＝ＯＨである上記に定義されたような式（Ｉ）の化合物を得ることが可能となる。

この反応は、２０℃〜２００℃の間の温度で行うことができる。

あるいは、ＮＯ_２官能基を水素雰囲気下、触媒の存在下で水素化してＮＨ_２官能基とし、その後、酸性または塩基性触媒条件下、−ＣＯＡ_３エステル官能基上で分子内環化を行って所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

ＧＰ＝ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ_２−アラルキルである場合、脱保護工程は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸の存在下、とりわけ、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。このように脱保護されたアミン官能基の−ＣＯＡ_３官能基上での分子内環化工程は、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、とりわけ、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒の存在下で行うことができる。

これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。

式（ＩＸ）の化合物は、他所に記載されている方法を採用することにより製造することができる（特に、実験の節を参照）。

工程（ｂ３）：
このアミド官能基の窒素原子の置換工程は、Ｒ_６＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から、とりわけ、式Ｒ_６Ａ_４（ここで、Ａ_４はハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物の存在下、およびＮａＨなどの塩基の存在下、当業者に周知の技術によって行うことができる。

工程（ｃ３）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｄ３）：前記工程（ｃ１）参照。

Ｒ_３＝−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第４の方法は、下記の一連の工程：
（ａ４）下式（Ｘ）：

（式中、Ａ_５は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記に定義されたようなものである）
の化合物を、式Ｒ_５ＮＨ−ＮＨ_２（式中、Ｒ_５は上記に定義されたものなどである）のヒドラジン、特に、ヒドラジン（ＮＨ_２）_２と反応させて、Ｒ_３＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｂ４）場合により、前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）の化合物のＮＨ_２官能基の置換により、Ｒ_３＝ＮＲ_４６Ｒ_４７であり、Ｒ_４６および／またはＲ_４７が水素原子、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環を表さない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｃ４）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｄ４）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。

工程（ａ４）：
この工程は、極性アルコール溶媒中で行うことができ、種々の中間体の可溶化を高めるため、および／または溶媒混合物の沸点を高めるためにジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミドを加えることができる。

この工程は、ヒドラジンの存在下、０℃〜２００℃の間の温度、とりわけ、溶媒または溶媒混合物の沸点で行うことができる。

これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。

式（Ｘ）の化合物は、他所に記載されている方法によって製造することができる（特に、実験の節を参照）。

工程（ｂ４）：
ＮＨ_２官能基（Ｒ_３基）のこの置換工程は、当業者に周知の技術によって行うことができる。

Ｒ_３基＝ＮＲ_４６Ｒ_４７を得るためには、この工程は、とりわけ、式Ｒ_４６Ａ_６および／またはＲ_４７Ａ_７（式中、Ａ_６およびＡ_７は、互いに独立して、ハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物の存在下、およびＮａＨなどの塩基の存在下で行うことができる。

さらに、Ｒ_３がＮＨＣＯ−アリール、ＮＨＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨＣＯ−アラルキル、ＮＨＣＯ−ヘテロアリール、ＮＨＣＯ−炭素環またはＮＨＣＯ−複素環式基を表す場合、ＮＨ_２官能基（Ｒ_３基）と好適なカルボン酸の間のカップリングを行うことを想定することができる。このようなカップリングを行うための条件当業者に周知である。ＮａＨなどの塩基の存在下での、とりわけ、式Ｒ_４８Ａ_４８（式中、Ａ_４８はハロゲン原子またはトシル酸基もしくはメシル酸基などの脱離基を表す）の化合物での付加的置換により、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、または−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環（ここで、Ｒ_４８≠Ｈ）を表すＲ_３基を得ることが可能となる。

Ｒ_３＝−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環である化合物は、カルボン酸の代わりにスルホン酸を用い、同様の方法で得ることができる。

工程（ｃ４）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｄ４）：前記工程（ｃ１）参照。

Ｒ_５＝Ｈ、

が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、

がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する第５の方法は、下記の一連の工程：
（ａ５）下式（ＸＩ）：

（式中、Ａ_８は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
の化合物の、酸性条件下での分子内環化により、Ｒ_５＝Ｈであり、

が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、

がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得る工程、
（ｄ５）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
（ｅ５）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
を含んでなる。

工程（ａ５）：
この工程は、ブレンステッド酸（ポリリン酸など）またはルイス酸（ＢＢｒ_３など）の存在下で行うことができる。

この反応は、０℃〜２００℃の間の温度、特に、溶媒の沸点で行うことができる。

この反応は、より詳しくは、Ｒ_１およびＲ_２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、上記に（Ｒ_１およびＲ_２の定義において）示されたように置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリール環、特に、アリール環を形成する式（ＸＩ）の化合物に対して行うことができる。

これらの反応条件下で感受性官能基を保護するため、およびひと度反応が起こればそれらを脱保護するために、必要であれば、付加的な保護／脱保護工程を行うことができる。

式（ＸＩ）の化合物は、当業者に周知の方法によって製造することができる（特に、実験の節を参照）。

工程（ｂ５）：前記工程（ｂ１）参照。
工程（ｃ５）：前記工程（ｃ１）参照。

Ｘ_１＝Ｓである化合物（Ｉ）は、ローソン試薬(Tetrahedron 1991, 47, 10119)との反応により、Ｘ_１＝Ｏである化合物（Ｉ）から得ることができることに留意されたい。

である化合物（Ｉ）は、式Ｒ_６Ａ_９またはＲ_７Ａ_９（式中、Ａ_９はハロゲン原子を表す）の試薬の存在下、およびＮａＨなどの強塩基の存在下での置換反応により、

（ここで、Ｒ_６およびＲ_７≠Ｈである）である化合物（Ｉ）とすることができる。

である化合物（Ｉ）は、
・特に、ＰＯＣｌ_３の存在下でのアミド官能基の塩素化により、

である化合物（Ｉ）を得ること、その後、
・場合により塩基の存在下で、式ＲＡ_１０（ここで、Ａ_１０はとりわけハロゲン原子を表す）の試薬を用いた塩素原子の求核置換を行うこと
により、

（ここで、Ｒ＝ＯＲ_７、ＮＲ_８Ｒ_９またはＳＲ_１０）である化合物（Ｉ）とすることができる。

である化合物（Ｉ）はまた、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤の存在下、場合により、ＡｌＣｌ_３またはホウ化水素の存在下でアミド官能基を還元してアミンとした後、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）または大気からの酸素などの酸化剤の存在下での芳香化工程、または酸性条件下での加熱を行うことにより、

である化合物（Ｉ）とすることもできる。

本発明は、以下の実施例を参照すればより良く理解され、これらの実施例は単に本発明を例示するために用いられ、本発明を何ら限定するものではない。

Ｉ．本発明の化合物の合成
置換基に応じて、本発明の多環式化合物は、一般的な場合において、形成された最後の環の位置と性質によって識別される種々の化学経路によって得ることができる。従って、形成される最後の環がそれぞれ下記の通りである４つの主要な合成経路を検討した。
経路Ａ：ピリドンまたはピラノン環Ａ
経路Ｂ：ピリジン環Ｂ
経路Ｃ：ピラゾール環Ｃ
経路Ｄ：シクロペンタジエノン環Ａ

以下に示される合成経路は、Ｒ_５＝Ｈである本発明による化合物に関するものであり、このようにして得られる化合物は、求核置換により、容易にＲ_５≠Ｈである化合物とすることができる。

合成経路Ａ
本発明の化合物Ｉは下図に従って得ることができ、重要な工程は適切に置換された４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル化合物ＩＩＩの、中間体カルボキサミドＩＶの形成を介した分子内環化反応である。

工程１は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でパラ−メトキシベンジル基による化合物ＩＩのピラゾールの保護工程に相当する。この反応は、むしろ極性溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミドなど）中、とりわけ、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。

工程２は、水の存在下、高沸点極性溶媒（エチレングリコール、ジメチルスルホキシド）中の強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、化合物ＩＩＩのニトリル基の部分的加水分解に相当する。

工程３は、高沸点極性溶媒（エチレングリコール、ジメチルスルホキシド）中、強塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、カルボキサミドと、脱離基（フッ素、トシルなど）により適切な位置で置換されたフェニルの間での、化合物ＩＶの求核置換分子内環化に相当する。

工程４は、強酸（酢酸、硫酸中に溶解させたトリフルオロ酢酸、臭化水素酸）中、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、化合物Ｖのパラ−メトキシベンジル基の脱保護に相当する。

合成経路Ａ−ビス
本発明の生成物Ｉはまた、下図に従って得ることもでき、重要な工程は、エステルと、化合物ＶＩＩＩビスのＧＰ基（ここで、ＧＰはＮＯ_２、またはアミドもしくはカルバミン酸型のＮＨＰ官能基を表す）の脱保護により得られたアミンとの間の分子内環化反応である。

工程６ビスは、トリフルオロ酢酸などの強酸の存在下、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、化合物ＶＩＩＩビス上のアミンの脱保護と、その後の、このように脱保護されたアミン官能基の、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウなどの強塩基の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度での、−ＣＯＡ_３官能基上での分子内環化に相当する。

合成経路Ｂ
あるいは、本発明の生成物Ｉは、下図に従って得ることができ、重要な工程は、３−ケトピラノンまたは３−ケトピリドン中間体ＶＩとアミノピラゾールＶＩＩの間の環化反応である。

工程５は、式ＶＩの中間体（周知の方法によって入手可能）とアミノピラゾールＶＩＩとの間の環化および酸化縮合に相当する。この反応は、２０℃〜２００℃の間の温度または溶媒の沸点で、弱酸、すなわち、酢酸中、または溶媒を用いずに、酢酸アンモニウムの存在下で行われる。

合成経路Ｃ
あるいは、本発明の生成物Ｉは、下図に従って得ることができ、エステルと、化合物ＶＩＩＩのＮＯ_２官能基の還元によって得られたアミンとの間の分子内環化と、その後のヒドラジンによる中間体ＩＸ上での環化縮合である。

工程６は、誘導体ＶＩＩＩのニトロ基の還元と、その後の２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で溶媒（酢酸）中、鉄、亜鉛またはスズなどの還元剤の存在下での分子内環化に相当する。あるいは、この工程は、最初の触媒的水素化工程と連続的に行うことができ、その後、酸性または塩基性触媒条件下で第二の環化工程を行う。

工程７は、化合物ＩＸ上でのヒドラジンの求核置換と、その後の分子内環化に相当する。この反応は、極性溶媒（特に、アルコール）中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で起こる。これらの反応条件を改善するために、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトアミド補助溶媒を加えることができる。

あるいは、工程６および７は逆転させることができる。

合成経路Ｄ
あるいは、本発明の生成物Ｘは、下図に従い、化合物ＸＩの分子内環化反応によって得ることができる。

工程８は、シクロペンタジエノン環の形成による分子内環化に相当する。この反応は、任意の種類の溶媒中、ブレンステッド酸またはルイス酸の存在下、０℃〜反応媒体の沸点の間の温度で起こる。

Ａ）反応中間体の合成
Ａ−１ β−ケトニトリルおよびβ−ケトエステルの合成
式（Ａ）の活性化された出発メチレン化合物は周知の生成物であり、文献に記載されている種々の方法によって製造することができる。

手順Ａ１ａ：β−ケトニトリルの標準的合成
このように、ピラゾロピリジンの製造のための出発生成物として使用するシアノメチル誘導体は、文献に記載されている方法によって(Synthesis 2008, 7, 1094; J. Med. Chem. 2003, 46, 794; Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5023、その教示は引用することにより本出願の一部とされる）、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、低温、アルキルリチウムまたはアルキルカリウム有機金属誘導体の存在下でエステルとケトニトリルを反応させることにより製造することができる。

５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中、４．４ｇ（１０８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの溶液に、アルゴン下−７８℃で、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液２７．１ｍｌ（６７．８ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した後、反応混合物に、３０ｍｌのテトラヒドロフランに希釈した５．２ｇ（２７．１５ｍｍｏｌ）の４−エトキシ安息香酸エチルの溶液を−７８℃で滴下する。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌した後、１Ｍ塩酸溶液を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この固体を１５ｍｌのメタノール中で摩砕すると、４．４ｇ（８０％）の４−エトキシフェニル−３−オキソプロパンニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 212.18
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, CDCl₃: 7.91 (2H, d, CH_arom), 7.08 (2H, d, CH_arom), 4.68 (2H, s, CH₂), 4.17 (2H, q, CH₂), 1.35 (3H, t, CH₃)

以下の化合物は手順Ａ１ａに従って得られる。

手順Ａ１ｂ：β−ケトエステルの標準的合成

７０ｍｌの無水アセトニトリル中、懸濁状態の８．７５ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）の３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウムの溶液に、０℃、アルゴン下で、７．１６ｍｌ（５１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび６．１２ｇ（６４．２５ｍｍｏｌ）の塩化マグネシウム（ＩＩ）を加える。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。０℃で、５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の塩化２，３，６−トリフルオロベンゾイルおよび３．９４ｍｌ（２８．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、１Ｍ塩酸溶液を完全な可溶化が起こるまで加える。生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９２：８シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、５．６ｇ（８８％）の３−（２，３，６−トリフルオロ）−３−オキソプロパン酸エチル（２つのメソメリー型）が黄色の個体の形態で得られる。
¹H NMR(主要形態の):δ_H pm 400 MHz, CDCl₃: 7.23-7.34 (1H, m, CH_arom), 6.86-6.98 (1H, m, CH_arom), 4.19 (2H, q, CH₂), 3.91 (2H, s, CH₂), 1.24 (3H, t, CH₃)

Ａ−２ アルデヒドの標準的合成
式（Ｂ）の出発アルデヒドは、文献の種々の方法によって製造することができる周知の生成物である。もとのアルデヒドならびにそれを得るための方法を以下に記載する。

手順Ａ２ａ：

１４．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに希釈した、０．５ｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、０．３ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび１ｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の固定型トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）に、０℃でアルゴン下、０．６１ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）のジアゼン−１，２−ジカルボン酸ジイソプロピルを滴下する。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、固体を濾過し、ジクロロメタンですすぐ。濾液を濃縮し、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）に希釈し、生成物を酢酸エチルで数回抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：４：６シクロヘキサン／酢酸エチルから１００％酢酸エチル）により精製すると、０．５８ｇの４−（３−（４−ホルミルフェノキシ）プロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが無色の油状物の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 348.9
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 9.87 (1H, s, CHO), 7.86 (2H, d, CH_arom), 7.12 (2H, d, CH_arom), 4.13 (2H, t, CH₂), 3.28-3.31 (4H, m, 2CH₂), 2.44 (2H, t, CH₂), 2.31-2.34 (4H, m, 2CH₂), 1.91 (2H, q, CH₂), 1.40 (9H, s, 3CH₃)

手順Ａ２ｂ：

６０ｍｌのジメチルスルホキシドに希釈した７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンズアルデヒドに、９．１７ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、次いで６．８１ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムをそれぞれ加える。この溶液を６０℃で８時間保持した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、７．４ｇ（４８％）の４−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 309.3
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 9.93 (1H, s, CHO), 7.57-7.68 (1H, m, CH_arom), 6.72-6.91 (2H, m, CH_arom), 3.40-3.49 (8H, m, 4CH₂), 1.42 (9H, s, 3CH₃)

以下の化合物は手順Ａ２ｂに従って得られる。

手順Ａ２ｃ：

１５ｍｌのジメチルスルホキシド、４．２ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５．６６ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれぞれ、５ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドに加える。この溶液を撹拌下、８時間、９０℃で保持する。冷却後、この反応混合物を砕いた氷に注ぐ。生じた黄色の沈殿を濾過し、水ですすぎ、その後、乾燥させると、８．６ｇ（８８％）の４−（３−ホルミル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 336.36
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 10.33 (1H, s, CHO), 8.10 (1H, d, CH_arom), 7.19 (1H, dd, CH_arom), 7.04 (1H, dd, CH_arom), 3.48-3.54 (8H, m, 4CH₂), 1.42 (9H, s, 3CH₃)

Ａ−３ アミノピラゾールの合成
式（Ｃ）のアミノピラゾールは周知の生成物であり、文献に記載されている様々な方法によって製造することができる。本発明で使用するアミノピラゾールおよびそれを得るための方法を以下に示す。

手順Ａ３ａ：

３０ｍｌのエタノールに溶かした１．６ｇ（４．８６ｍｍｏｌ）の４−（４−（２−シアノアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、２．３６ｍｌ（２９ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を還流下で１２時間保持した後、その容量の３分の１まで濃縮する。次に、この固体を摩砕し、濾過し、乾燥させると、１．３５ｇ（８０％）の４−（４−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルがベージュの固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 344.2
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 7.49 (2H, d, CH_arom), 6.95 (2H, d, CH_arom), 4.64 (2H, m, NH₂), 3.40-3.55 (4H, m, 2CH₂), 3.04-3.22 (4H, m, 2CH₂), 1.42 (9H, s, 3CH₃)

手順Ａ３ｂ：

３９ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール、２７．４４ｍｌ（１２７．３ｍｍｏｌ）のジフェニルリン酸アジドおよび１７．７ｍｌ（１２７．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそれぞれ、１０ｇ（６３．６６ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸に加える。この溶液を還流下で８時間保持した後、飽和炭酸カリウム水溶液をｐＨ＝８まで加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をメタノール中で摩砕すると、４．３８ｇ（３０．１％）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、さらに１．４９ｇ（１０．３％）の目的生成物が得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M-1) 227.2
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.47 (1H, bs, NH), 10.35 (1H, bs, NH), 6.46 (1H, s, CH_arom), 1.49 (9H, s, 3CH₃)

１４５ｍｌのメタノールに希釈した５．８８ｇ（２５．７７ｍｍｏｌ）の５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、不活性雰囲気下で６００ｍｇ（１０％）のパラジウム炭素を加えた後、この反応混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌する。この溶液をセライトで濾過した後、酢酸エチルですすぐ。濾液を濃縮すると、４．９３ｇ（９６％）の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが灰色の固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 199.2
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 10.70 (1H, bs, NH), 9.12 (1H, bs, NH), 5.32 (1H, s, CH_arom), 4.82 (2H, bs, NH₂), 1.42 (9H, s, 3CH₃)

Ｂ）経路ＡまたはＡビスによる多環式系の合成
Ｂ−１ 前駆体の合成
Ｂ−１ａ 経路Ａの前駆体の合成

１．５ｍｌ（１４．２７ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンズアルデヒドおよび１．６６ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンをそれぞれ、６０ｍｌのアセトニトリル中、２．５ｇ（１４．２７ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの溶液に加える。この反応混合物を還流下で１６時間保持する。この溶液を室温に戻した後、固体を濾過し、アセトニトリルで数回すすぐと、４．５ｇ（８７％）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 361.3
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.92 (1H, bs, NH), 9.83 (1H, bs, NH), 7.49 (2H, d, CH_arom), 7.25-7.33 (2H, m, CH_arom), 7.14-7.23 (2H, m, CH_arom), 7.02 (2H, d, CH_arom), 5.20 (1H, s, CH), 3.80 (3H, s, CH₃), 1.81 (3H, s, CH₃)

６０ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌのメタノール中の溶液としての４．５ｇ（１２．４９ｍｍｏｌ）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、５．４３ｇ（６２．４ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に５分間置いた後、室温で２０時間撹拌し、その後、ダイカライト(Dicalite)で濾過する。濾液を蒸発させると、４．１ｇ（９２％）の４−（２−フルオロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 358.8
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 14.02 (1H, bs, NH), 7.87 (2H, d, CH_arom), 7.64-7.74 (2H, m, CH_arom), 7.40-7.56 (2H, m, CH_arom), 7.13 (2H, d, CH_arom), 3.86 (3H, s, CH₃), 2.01 (3H, s, CH₃)

下記生成物は手順Ｂ１により得た。

¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, CDCl₃: 7.85 (2H, d, CH_arom), 7.83-7.85 (2H, m, CH_arom), 7.51-7.55 (3H, m, CH_arom), 7.40 (1H, s, CH), 7.11 (2H, d, CH_arom), 3.94 (3H, s, CH₃), 2.68 (3H, s, CH₃)

Ｂ−１ｂ 経路Ａビスの前駆体の合成

５７８ｍｇ（７．５ｍｏｌ）の酢酸アンモニウム、６６７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、６２２ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−オキソプロピルカルバミン酸ベンジルおよび２９１ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを試験管に導入した後、密閉する。この試験管を１３０℃に予熱した油浴中に３０分間置く。粗生成物を水と酢酸エチルとで分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７：３）により精製すると、４−（２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが得られる。これを１５ｍｌのジクロロメタンに溶かす。８８５ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３当量）を加える。この反応媒体を室温で１８時間撹拌する。この媒体を水とジクロロメタンとで分液する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。次に、残渣(residu)をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）により精製すると、２２０ｍｇ（１５％）の４−（２−（（（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 489,53
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.39 (1H, sl, NH), 7.65 (1H, t, NH), 7.52 (2H, d, CH_arom), 7.33 (5H, m, CH_arom), 6.99 (2H, d, CH_arom), 5.01 (2H, s, CH₂), 4.11 (2H, q, CH₂), 3.76 (3H, s, OMe), 3.33-3.04 (4H, m, 2CH₂), 2.69 (3H, s, CH₃), 1.03 (3H, t, CH₃)

Ｂ−２ 経路Ａによる環化
Ｂ−２ａ 一般的な場合

８０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに希釈した８．７３ｇ（１６．０９ｍｍｏｌ）の４−（４−（５−シアノ−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、１０．４８ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加える。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、２．６３ｍｌ（１９．３１ｍｍｏｌ）の塩化４−メトキシベンジルを加える。この反応混合物を５０℃で４時間保持する。室温に戻した後、安定な沈殿が現れるまで水を加える。この反応媒体を室温で１時間撹拌した後、生じた沈殿を濾過し、真空下で乾燥させ、メタノール（４０ｍｌ）中で摩砕する。固体を濾過し、乾燥させると、４−（４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、その位置異性体である４−（４−（５−シアノ−２−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含んでなる９．８８ｇ（９３％）の混合物が黄色固体の形態で得られる。この異性体混合物を事前の精製を行わずに用いる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 663.4
主生成物の¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 7.91 (2H, d, CH_arom), 7.43-7.51 (1H, m, CH_arom), 7.29 (2H, d, CH_arom), 7.15 (2H, d, CH_arom), 6.93-7.04 (2H, m, CH_arom), 6.89 (2H, d, CH_arom), 5.57 (2H, s, CH₂), 3.86 (3H, s, CH₃), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.43-3.52 (4H, m, 2CH₂), 3.30-3.38 (4H, m, 2CH₂), 2.09 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃)

７５ｍｌのエチレングリコールおよび５０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした２つの位置異性体４−（４−（５−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、４−（４−（５−シアノ−２−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物４．８ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）に、２２ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）の３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。この反応混合物を２００℃で２４時間保持し、１５０℃に冷却した後、砕いた氷に慎重に注ぐ。得られた沈殿を濾過すると、２つの位置異性体３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンと２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの混合物６．１ｇ（７５％）が得られる。メタノール／アセトニトリル混合物中で摩砕し、濾過した後に４．５ｇ（５５％）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 561.4
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.21 (1H, bs, NH), 8.14 (1H, d, CH_arom), 7.50 (2H, d, CH_arom), 7.27 (2H, d, CH_arom), 6.91-6.97 (3H, m, CH_arom), 6.88 (2H, d, CH_arom), 6.72-6.76 (1H, m, CH_arom), 5.55 (2H, s, CH₂), 3.82 (3H, s, CH₃), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.20-3.28 (4H, m, 2CH₂), 2.80-2.90 (4H, m, 2CH₂), 2.73 (3H, s, CH₃)

Ｂ−２ｂ 特定の場合
この工程では、二次反応が起こる場合がある。例えば、下記の反応が見られた。

８０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした２つの位置異性体４−（４−（５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、４−（４−（５−シアノ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）に、１２ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。この反応混合物を１９０℃で５時間保持し、室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。不均質な有機相を濃縮し、真空下で乾燥させた後、残渣を酢酸エチルで数回摩砕する。得られた沈殿を濾過すると、２つの位置異性体５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンと、５−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの混合物１．６ｇ（４２％）が褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 565.3
主生成物の¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.25 (1H, bs, NH), 9.88 (1H, bs, OH), 8.17 (1H, d, CH_arom), 7.25 (2H, d, CH_arom), 6.94-7.02 (1H, m, CH_arom), 6.87 (2H, d, CH_arom), 6.65-6.77 (3H, m, CH_arom), 6.53-6.61 (1H, m, CH_arom), 5.55 (2H, s, CH₂), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.20-3.30 (4H, m, 2CH₂), 2.81-2.90 (4H, m, 2CH₂), 2.74 (3H, s, CH₃)

Ｂ−２ｃ ピラノン環の形成

７０ｍｌの７０％硫酸に溶かした６ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＺ−４−（２−クロロ−２−フェニルビニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの溶液を１００℃で３６時間保持する。この反応媒体を室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。得られた沈殿を濾過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１：１酢酸エチル／シクロヘキサンから１：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、５６２ｍｇ（１０％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−８−フェニルピラノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.69 (1H, bs, NH), 9.66 (1H, bs, OH), 8.07-8.10 (2H, m, CH_arom), 7.60-7.65 (4H, m, CH_arom), 7.43 (2H, d, CH_arom), 6.83 (2H, d, CH_arom), 2.86 (3H, s, CH₃)

Ｂ−２ｄ ピリドン環の形成

１００ｍｌのジメチルスルホキシドおよび３６ｍｌの水に溶かした１２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＺ−４−（２−クロロ−２−フェニルビニル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、３６ｇ（３５０ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オールおよび１２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを加える。この反応混合物を１２０℃で３時間保持する。この反応媒体を室温まで冷却した後、砕いた氷に注ぐ。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣をすぐにシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製する。次に、この生成物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かす。この反応媒体を氷浴中で冷却した後、３６ｍｌ（３７６．５ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素をゆっくり加える。反応媒体を室温で３時間撹拌した後、砕いた氷にゆっくり加える。固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５：５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、６ｇ（５４％）の６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。

２０ｍｌの酢酸に溶かした４ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ）の６−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルに、２ｍｌの濃塩酸を加える。この反応混合物を室温で２０時間撹拌する。この反応媒体を砕いた氷に注ぐ。固体を濾過した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、３０ｍｇ（０．７５％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−８−フェニル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, CDCl₃: 13.43 (1H, bs, NH), 11.65 (1H, bs, NH), 9.51 (1H, bs, OH), 7.88-7.94 (2H, m, CH_arom), 7.49-7.65 (3H, m, CH_arom), 7.30-7.40 (2H, m, CH_arom), 7.12-7.18 (1H, s, CH_arom), 6.72-6.80 (2H, m, CH_arom), 2.78 (3H, s, CH₃)

Ｂ−３ 経路Ａビスによる環化

２ｍｌのエタノールに溶かした０．２１ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルの溶液に、０．５ｍｌのヒドラジンを加える。この反応媒体を９０℃で５時間保持する。得られた沈殿を濾過した後、メタノール／ジエチルエーテル混合物中で再結晶させると、０．２０ｇ（７４％）の３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 434.42
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.73 (1H, bs, NH), 8.30 (1H, d, CH_arom), 7.54-7.58 (2H, m, CH_arom), 7.45-7.52 (3H, m, CH_arom), 6.91 (2H, d, CH_arom), 4.22 (2H, bs, NH₂), 3.80 (3H, s, CH₃), 3.45-3.65 (2H, m, CH₂), 0.8 (3H, t, CH₃)

２ｍｌの酢酸に溶かした８７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、５５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の鉄を加える。この反応媒体を９０℃で５時間保持した後、得られた沈殿をダイカライトで濾過し、９８：２ジクロロエタン／メタノール混合物ですすぐ。濾液を濃縮すると、４５ｍｇ（５６％）のＮ−（５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−１−イル）アセトアミドが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 400.4
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 14.0 (1H, bs, NH), 11.6 (1H, bs, NH), 10.6 (1H, bs, NH), 8.45 (1H, d, CH_arom), 7.20-7.59 (5H, m, CH_arom), 6.95 (2H, d, CH_arom), 3.83 (3H, s, CH₃), 2.10 (3H, s, CH₃)

５ｍｌのジクロロメタンに溶かした２２０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、８ｍｌのトリフルオロ酢酸を加える。この反応媒体を室温で３時間撹拌した後、１ＭのソーダをｐＨ＝８となるまで添加することにより急冷する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色油状物の形態で得られる。これを１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かした後、１５ｍｇの水素化ナトリウム（油中６０％分散物）を加える。この反応媒体を２５℃で４８時間撹拌する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、１２３ｍｇ（８８％）の５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−８，９−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色油状物の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 309,13
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO : 12.70 (1H, sl, NH), 7.40 (2H, d, CHarom), 6.80 (2H, d, CHarom), 3.80 (3H, s, OMe), 3.40 (2H, m, CH₂), 3.05 (2H, t, CH₂), 2.62 (3H, s, CH₃)

Ｃ）経路Ｂ：ピリジン環Ｂの形成による多環式系の合成
Ｃ−１ 前駆体の合成
Ｃ−１ａ 非アルキル化ケト−ピリドン前駆体の合成
工程１：

８０ｍｌのジクロロメタンと２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンの混合物中の懸濁液としての１２．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシニコチン酸に、２０ｍｌ（２７０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび１ｍｌのジメチルホルムアミドをそれぞれ加える。この懸濁液を還流下で２．５時間撹拌する。この反応混合物を室温まで冷却し、生じた沈殿を濾過すると、（１１．９８ｇ）の２−ヒドロキシニコチン塩化物が得られる。この固体を１５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた後、７．４２ｇ（７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および２１．３７ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを連続的に加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた後、固体を最少の酢酸エチル（７０ｍｌ）に取る。固体を濾過し（トリエチルアミン塩）、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）による精製の後に１０．５ｇ（６４％）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 183.15
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.89 (1H, bs, NH), 7.44-7.49 (2H, m, CH_arom), 6.21 (1H, dd, CH_arom), 3.58 (3H, s, CH₃), 3.16 (3H, s, CH₃)

工程２：

１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中、４．５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの溶液に、アルゴン下、０℃で、ヘキサン中、臭化４−（メトキシフェニル）マグネシウムの０．５Ｍ溶液９９ｍｌ（４９．４ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で１．５時間撹拌する。１Ｍ塩酸溶液を加え、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。固体を最少のメタノール中で摩砕すると、２．８ｇ（５０％）の４−エトキシフェニル−３−オキソプロパンニトリルが白色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 230.15
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.04 (1H, bs, NH), 7.75 (2H, d, CH_arom), 7.03 (2H, d, CH_arom), 7.61-7.65 (2H, m, CH_arom), 6.32 (1H, dd, CH_arom), 3.84 (3H, s, CH₃)

Ｃ−１ｂ アルキル化３−ケト−ピリドン前駆体の合成

０℃にて、１５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした０．４４ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンに、１８７ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この混合物に３７９ｍｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のヨードエタンを加える。この反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、２２１ｍｇ（５０％）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 264.21
¹H NMR:δ_H pm: 400 MHz, DMSO: 7.95 (1H, dd, CH_arom), 7.59 (1H, dd, CH_arom), 7.32 (2H, bd, CH_arom), 7.00 (1H, ddd, CH_arom), 6.36 (1H, dd, CH_arom), 4.06 (2H, q, CH₂), 1.40 (3H, t, CH₃)

Ｃ−１ｃ ３−ベンゾイル−ピラノン前駆体の合成

１５ｍｌのエタノール中、２ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に、３．６４ｇ（１６．３８ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチルおよび１．３９ｇのピペリジン（１６．３８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を還流下で８時間撹拌する。この溶液を冷却した後、生じた白色固体を濾過し、最少のエタノールですすぐと、４．０２ｇ（８８％）の３−（４−メトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 281.17
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.36 (1H, s, CH_arom), 7.95 (2H, d, CH_arom), 7.84 (1H, d, CH_arom), 7.73 (1H, dd, CH_arom), 7.50 (1H, d, CH_arom), 7.43 (1H, dd, CH_arom), 7.07 (2H, d, CH_arom), 3.87 (3H, s, CH₃)

Ｃ−２ 環化
手順Ｃ２ａ：非アルキル化化合物の場合

１．０９ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）（フェニル）メタノン、５３１ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−メチル−ピラゾールおよび８．４４ｍｇ（１０９ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムの混合物を、溶媒を用いず、２００℃で１２時間保持する。この溶液を室温に置いた後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。固体残渣を最少のメタノールに取った後、濾過すると、０．３ｇ（１７．５％）の５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 313.11
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.46 (1H, bs, NH), 11.01 (1H, bd, NH), 7.40 (1H, ddd, CH_arom), 7.31 (1H, ddd, CH_arom), 7.11-7.13 (2H, m, CH_arom), 6.58 (1H, dd, CH_arom), 1.83 (3H, s, CH₃)

手順Ｃ２ｂ：アルキル化化合物の場合

９１ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の３−（３，５−ジフルオロベンゾイル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを６９ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび５３３ｍｇ（６．９１ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムとともに煮沸フラスコに加える。この混合物を乾燥状態で（すなわち、溶媒を用いずに）２００℃で１５分間保持する。この溶液を室温に置いた後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、３２ｍｇ（２７％）の１−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−エチル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 342.22
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.40 (1H, bs, NH), 7.70 (1H, d, CH_arom), 7.35 (1H, ddd, CH_arom), 7.11-7.14 (2H, m, CH_arom), 6.58 (1H, d, CH_arom), 4.33 (2H, bs, NH₂), 3.79 (2H, q, CH₂), 1.51 (3H, t, CH₃)

手順Ｃ２ｃ：三環式ピラノンの場合

１５ｍｌの酢酸中、２．１ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンゾイル）−２Ｈ−クロメン−２−オンと７２８ｍｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−５−メチル−ピラゾールの混合物を１１０℃で１０分間加熱する。次に、２．３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加え、その後、この混合物を１５０℃で３時間保持する。この溶液を室温に置いた後、３０ｍｌのエチルエーテルおよび５ｍｌのメタノールを加える。生じた白色固体を濾過した後、ジエチルエーテルですすぐと、８１０ｍｇの５−（４−メトキシフェニル）−１−メチルクロメノ［４，３−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 342.22
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 14.00 (1H, bs, NH), 8.42 (1H, d, CH_arom), 7.68 (1H, ddd, CH_arom), 7.60 (2H, dd, CH_arom), 7.52 (1H, d, CH_arom), 7.50 (1H, d, CH_arom), 6.98 (2H, d, CH_arom), 3.84 (3H, s, CH₃), 2.83 (3H, t, CH₃)

Ｄ）経路Ｃ：ピラゾール環Ｃの形成による多環式系の合成
Ｄ−１ 前駆体の合成
Ｄ−１ａ 一般経路

１．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−シアノエタンチオアミド、６０ｍｌのエタノールおよび１滴のピペリジンをそれぞれ、５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−（４−ホルミル−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。この反応混合物を室温で１２時間撹拌する。得られた沈殿を濾過すると、５．２ｇ（８３％）の４−（４−（３−アミノ−２−シアノ−３−チオキソプロプ−１−エニル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 418.48
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 10.10 (1H, bs, NH), 9.45 (1H, bs, NH), 8.25 (1H, s, CH_arom), 7.95 (1H, d, CH_arom), 7.60 (1H, d, CH_arom), 6.35 (1H, dd, CH_arom), 3.50 (8H, m, 4CH₂), 1.42 (9H, s, 3CH₃)

０．５５ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、１０ｍｌのエタノールおよび０．３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のピペリジンをそれぞれ、１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−アミノ−２−シアノ−３−チオキソプロプ−１−エニル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに加える。この反応混合物を室温で５時間撹拌した後、０．３１ｍｌ（５ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。１２時間撹拌した後、３ｍｌの酢酸を加え、この反応媒体を５０℃で２４時間保持する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：３：７シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１．３ｇ（８３％）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが淡黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 636.24
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 9.80 (1H, s, NH), 7.34 (1H, s, CH_arom), 7.32 (1H, d, CH_arom), 7.30 (1H, d, CH_arom), 7.22 (2H, d, CH_arom), 6.96 (2H, d, CH_arom), 5.04 (1H, s, CH), 3.55 (3H, s, CH₃), 3.52-3.54 (2H, m, CH₂), 3.40-3.50 (4H, m, 2CH₂), 3.20-3.30 (4H, m, 2CH₂), 2.60 (3H, s, CH₃), 1.42 (9H, s, 3CH₃), 0.75 (3H, t, CH₃)

３．２５ｍｌのジクロロメタン中の溶液としての０．１３ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、８９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に３０分間置いた後、室温で６０時間撹拌する。次に、これをダイカライトで濾過し、ジクロロメタンですすぐと、１１０ｍｇ（８５％）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 634.71
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 7.70 (1H, s, CH_arom), 7.65 (2H, d, CH_arom), 7.37-7.43 (2H, m, CH_arom), 7.06 (2H, d, CH_arom), 3.85 (3H, s, CH₃), 3.75-3.85 (2H, m, CH₂), 3.30-3.45 (8H, m, 4CH₂), 2.73 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃), 0.75 (3H, t, CH₃)

Ｄ−１ｂ 別の経路

２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル、５０ｍｌのエタノール、５ｍｌのピリジンおよび０．５ｍｌのトリエチルアミンをそれぞれ、２．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−シアノ−３−（２−ニトロフェニル）プロプ−２−エネチオアミドに加える。この反応混合物を還流下で５時間撹拌する。室温に戻した後、溶媒を蒸発させ、この反応混合物を砕いた氷に注ぐ。酸性ｐＨ（２〜３）が得られるまで酢酸を加える。生じた沈殿を濾過し、水およびジエチルエーテルですすいだ後、真空下で乾燥させると、４．３５ｇ（９２％）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 436.45
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.0 (1H, s, NH), 8.40 (1H, d, CH_arom), 7.86 (1H, dd, CH_arom), 7.82 (1H, dd, CH_arom), 7.64 (1H, d, CH_arom), 7.45 (2H, d, CH_arom), 6.96 (2H, d, CH_arom), 3.55 (3H, s, CH₃), 3.52 (2H, m, CH₂), 0.75 (3H, t, CH₃)

０．４ｍｌのメタノールに、６９ｍｇ（３ｍｍｏｌ）のナトリウムを室温で少量ずつ加える。ナトリウムが消失した後、８７０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを加える。この反応混合物を５分間撹拌した後、０．１８ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、撹拌を３時間続ける。溶媒を濃縮し、生じた沈殿を濾過し、水、次いでジエチルエーテルですすいだ後、真空下で乾燥させると、０．５３ｇ（５９％）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−４−（２−ニトロフェニル）ニコチン酸エチルが黄色粉末の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 450.48
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.37 (1H, dd, CH_arom), 7.97 (1H, dd, CH_arom), 7.85 (1H, dd, CH_arom), 7.64 (1H, d, CH_arom), 7.60 (2H, d, CH_arom), 7.10 (2H, d, CH_arom), 3.55 (3H, s, CH₃), 3.52 (2H, m, CH₂), 2.55 (3H, s, CH₃), 0.75 (3H, t, CH₃)

Ｄ−２経路Ｃ：環ＡおよびＣの逐次形成
Ｄ−２ａ 還元要素としての鉄の使用

８．８２ｍｌの酢酸に溶かした１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の４−（４−（３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ピリジン−４−イル）−３−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、０．４８ｇ（８．６ｍｍｏｌ）の鉄を加える。この反応媒体を９０℃で４時間保持する。得られた沈殿をダイカライトで濾過した後、９８：２ジクロロエタン／メタノール混合物ですすぐ。濾液を濃縮すると、０．６３ｇ（６６％）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 558.66
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.41 (1H, bs, NH), 8.81 (1H, d, CH_arom), 7.59 (2H, d, CH_arom), 7.06 (1H, s, CH_arom), 6.95 (2H, d, CH_arom), 6.69 (1H, d, CH_arom), 3.83 (3H, s, CH₃), 3.26-3.34 (8H, m, 4CH₂), 2.50 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃)

Ｄ−２ｂ 還元要素としての塩化スズの使用

１６０ｍｌのエタノールに溶かした４ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の５−シアノ−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ニトロフェニル）−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルに、１２．０５ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）の塩化スズ二水和物および１４ｍｌの濃塩酸を加える。この反応媒体を６５℃で４時間保持する。得られた沈殿を濾過し、イソプロパノールですすいだ後、乾燥させると、２．７８ｇ（８０％）の６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−１−カルボニトリルが黄色固体の形態で得られる。
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.48 (1H, bs, NH), 9.13 (1H, d, CH_arom), 7.80-7.86 (2H, m, CH_arom), 7.67 (2H, d, CH_arom), 7.45-7.50 (1H, m, CH_arom), 7.01 (2H, d, CH_arom), 3.85 (3H, s, CH₃), 2.72 (3H, s, CH₃)

Ｄ−２ｃ 環Ｃの形成

６．８ｍｌのブタン−１−オールおよび２．７ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした０．４ｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液に、３．４ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を１５０℃で１２時間保持する。得られた沈殿をダイカライトで濾過した後、ジクロロメタンですすぐ。濾液を蒸発させた後、残渣を水中で摩砕し、濾過後に０．２６ｇ（６７％）の４−（１−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］−ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 542.6
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.73 (1H, bs, NH), 11.14 (1H, bs, NH), 8.90 (1H, d, CH_arom), 7.40 (2H, d, CH_arom), 7.01 (1H, s, CH_arom), 6.91 (2H, d, CH_arom), 6.73 (1H, d, CH_arom), 5.22 (2H, bs, NH₂), 3.80 (3H, m, CH₃), 3.33-3.49 (8H, m, 4CH₂), 1.43 (9H, s, 3CH₃)

８０ｍｌのブタン−１−オールおよび３２ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かした３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］−ナフチリジン−１−カルボニトリルの溶液に、３７．４ｍｌ（７７０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。この反応媒体を１５０℃で３時間保持した後、室温で一晩静置する。得られた沈殿を濾過した後、メタノールですすぐと、１．１４ｇ（３９％）の１−アミノ−７−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 374.2
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 9.15-9.22 (1H, m, CH_arom), 7.70-7.85 (2H, m, CH_arom), 7.33-7.51 (3H, m, CH_arom), 6.94 (2H, d, CH_arom), 5.36 (2H, bs, NH₂), 3.82 (3H, m, CH₃)

Ｅ）経路Ｅ：シクロペンタジエノン環Ａの形成による多環式系の合成
Ｅ−１ 前駆体の合成

２５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−オキソ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル、２９５ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、１６８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンおよび１９６ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを試験管に加えた後、これを密閉する。この混合物を、溶媒を用いずに１２０℃で１時間保持する。室温に戻した後、固体を水／酢酸エチル混合物に溶かす。相に分け、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６：４シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、３００ｍｇ（４４％）の4-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが淡黄色粉末の形態で得られる。
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.68 (1H, bs, NH), 9.95 (1H, d, NH), 7.46-7.67 (2H, m, CH_arom), 7.27-7.35 (1H, m, CH_arom), 7.06-7.20 (4H, m, CH_arom), 6.78 (2H, dd, CH_arom), 5.26 (1H, d, CH), 3.66-3.84 (2H, m, CH₂), 3.35-3.44 (4H, m, 2CH₂), 2.96-3.08 (4H, m, 2CH₂), 1.40 (9H, s, 3CH₃), 0.85 (3H, t, CH₃)

１０ｍｌのジクロロメタン中の溶液としての３００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルに、２５４ｍｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の酸化マンガンを加える。この反応混合物を超音波槽内に５分間置いた後、室温で２０時間撹拌する。その後、これをシリカ（溶出剤：６５：３５シクロヘキサン／酢酸エチル）で濾過すると、２５４ｍｇ（８５％）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 664.1
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 14.36 (1H, bs, NH), 7.63-7.76 (1H, m, CH_arom), 7.41-7.48 (1H, m, CH_arom), 7.27-7.37 (1H, m, CH_arom), 7.10 (2H, d, CH_arom), 6.89 (2H, d, CH_arom), 5.90-5.99 (1H, m, CH_arom), 3.79 (2H, q, CH₂), 3.41-3.52 (4H, m, 2CH₂), 3.10-3.22 (4H, m, 2CH₂), 1.43 (9H, s, 3CH₃.), 0.72 (3H, t, CH₃)

以下の化合物は手順Ｅ１に従って得られる。

Ｅ−２ 多環式系の合成
手順Ｅ２ａ：

キシレン（２０ｍｌ）中、２ｇ（３ｍｍｏｌ）の４−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−３−（チオフェン−２−イル）−６−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、１０ｇのポリリン酸を加える。この反応混合物を１６０℃で３６時間保持する。室温に戻した後、この反応媒体を砕いた氷に注ぐ。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応媒体が中和されるまで加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：８８：１２ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、５０ｍｇ（３％）の８−（ピペラジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）インデノ［１，２−ｄ］ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（３Ｈ）−オンが桃色がかった固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 518.3
¹H NMR:δ_H pm 500 MHz, DMSO: 7.88-7.93 (1H, m, CH_arom), 7.67-7.79 (1H, m, CH_arom), 7.44-7.50 (1H, m, CH_arom), 7.27-7.39 (2H, m, CH_arom), 7.09-7.15 (1H, m, CH_arom), 6.76-6.84 (1H, m, CH_arom), 6.33-6.41 (1H, m, CH_arom), 3.26-3.35 (4H, m, 2CH₂), 2.79-2.91 (4H, m, 2CH₂)

手順Ｅ２ｂ：

−７８℃にて、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、１４２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の６−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−（５−メチルフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルの溶液に、１７５μｌ（１．８１ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を加える。この反応混合物を−７８℃で１時間、次いで室温で１時間、次いで５０℃で１７時間撹拌する。次に、−７８℃で、１０ｍｌのメタノールを加え、その後、この混合物を減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％ＭｅＯＨ）、次いで半分取ＨＰＬＣにより精製すると、１．７ｍｇの環化生成物が橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 332.2
¹H NMR:δ_H pm 500 MHz, DMSO: 7.52 (2H, d, CH_arom), 6.80 (2H, d, CH_arom), 6.41 (1H, s, CH_arom), 2.61 (3H, s, CH₃), 2.43 (3H, s, CH₃)

Ｆ）前記構造の周辺修飾
Ｆ−１ 中間体の保護

６０ｍｌのジクロロメタンおよび２０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かした３．５ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンに、１．６３ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２．６ｍｌ（１８．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンをそれぞれ加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水を加えた後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、１Ｎ塩酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をメタノール／ジエチルエーテル混合物中で摩砕し、濾過の後に、２．３ｇ（５５％）の４−（３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 661.4
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.27 (1H, bs, NH), 8.17 (1H, d, CH_arom), 7.51 (2H, d, CH_arom), 7.28 (2H, d, CH_arom), 6.92-7.01 (3H, m, CH_arom), 6.88 (2H, d, CH_arom), 6.72-6.78 (1H, m, CH_arom), 5.56 (2H, s, CH₂), 3.82 (3H, s, CH₃), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.44-3.55 (4H, m, 2CH₂), 3.30-3.40 (4H, m, 2CH₂), 2.73 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃)

Ｆ−２ ピリドン環Ａのアルキル化
Ｆ−２ａ 一般的な場合

５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした４−（３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物１．６ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）に、５８０ｍｇ（１４．５３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、５ｍｌのジメチルホルムアミド中、９５７ｍｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩の溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに４時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物１．０６ｇ（５８％）が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 746.5
主生成物の¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.18 (1H, d, CH_arom), 7.50 (2H, d, CH_arom), 7.28 (2H, d, CH_arom), 7.00-7.07 (1H, m, CH_arom), 6.85-6.97 (5H, m, CH_arom), 5.56 (2H, s, CH₂), 4.17-4.25 (2H, m, CH₂), 3.82 (3H, s, CH₃), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.49-3.57 (4H, m, 2CH₂), 3.39-3.47 (4H, m, 2CH₂), 2.70 (3H, s, CH₃), 2.23-2.36 (2H, m, CH₂), 2.14 (6H, s, 2CH₃), 1.66-1.78 (2H, m, CH₂), 1.43 (9H, s, 3CH₃)

６０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの混合物２．６３ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）に、３９２ｍｇ（９．８１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、４４５μｌ（５．５６ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに３時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６５：４５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１．１ｇ（４０％）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−エチル−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で、および４２７ｍｇ（１６％）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 833.6
¹H NMR: δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.21 (1H, d, CH_arom), 7.75-7.84 (2H, m, CH_arom), 7.33-7.65 (6H, m, CH_arom), 7.29 (2H, d, CH_arom), 7.08 (1H, dd, CH_arom), 6.85-6.91 (3H, m, CH_arom), 5.58 (2H, s, CH₂), 5.37 (2H, s, CH₂), 4.20-4.30 (2H, m, CH₂), 3.71 (3H, s, CH₃), 3.44-3.56 (8H, m, 4CH₂), 2.73 (3H, s, CH₃), 1.45 (9H, s, 3CH₃), 1.21 (3H, t, CH₃).

４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 833.6
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.51 (1H, d, CH_arom), 7.81 (1H, dd, CH_arom), 7.72-7.76 (1H, m, CH_arom), 7.25-7.63 (9H, m, CH_arom), 7.10-7.14 (1H, m, CH_arom), 6.88 (2H, d, CH_arom), 5.61 (2H, s, CH₂), 5.42 (2H, s, CH₂), 4.19 (2H, q, CH₂), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.48-3.55 (4H, m, 2CH₂), 3.39-3.45 (4H, m, 2CH₂), 2.85 (3H, s, CH₃), 1.45 (9H, s, 3CH₃), 0.79 (3H, t, CH₃)

１４ｍｌのテトラヒドロフランおよび１７ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした０．５２ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の４−（１−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、７５ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で４５分保持した後、１２７μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）の温ヨードエタン溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに２５分間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：７：３シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１３０ｍｇ（２４％）の４−（１−シアノ−５−エトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）ベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で、および３６０ｍｇ（５６％）の４−（１−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］［２，７］ナフチリジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 586.72
主生成物の¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.86 (1H, d, CH_arom), 7.56 (2H, d, CH_arom), 7.05 (1H, d, CH_arom), 6.97 (2H, d, CH_arom), 6.79 (1H, d, CH_arom), 4.24 (2H, q, CH₂), 3.83 (3H, s, CH₃), 3.45-3.49 (8H, m, 4CH₂), 2.65 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃), 1.17 (3H, t, CH₃)

Ｆ−２ｂ 特定の場合

４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶かした１．８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の５−（５−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンに、７５６ｍｇ（１８．８５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム油中６０％分散物を加える。この反応媒体を６０℃で３０分間保持した後、５１５μｌ（５．４ｍｍｏｌ）のヨウ化エチル溶液を加える。この反応混合物を６０℃でさらに４時間撹拌する。室温に戻した後、水を加え、その後、生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン、次いで９８：２ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、１．２ｇ（６１％）の５−（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）−７−エチル−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 721.5
主生成物の¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 8.20 (1H, d, CH_arom), 7.22-7.34 (3H, m, CH_arom), 7.02-7.09 (1H, m, CH_arom), 6.79-6.95 (5H, m, CH_arom), 5.55 (2H, s, CH₂), 4.15-4.18 (2H, m, CH₂), 4.01-4.12 (2H, m, CH₂), 3.70 (3H, s, CH₃), 3.49-3.57 (4H, m, 2CH₂), 3.43-3.47 (4H, m, 2CH₂), 2.71 (3H, s, CH₃), 1.43 (9H, s, 3CH₃), 1.18 (3H, t, CH₃)

Ｆ−３ ピリドン環Ａの還元

１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶かした１６０ｍｇ（４．２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムに、１０ｍｌのテトラヒドロフラン中、２８０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムの溶液を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、１５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を加える。この反応媒体を６０℃で４時間保持した後、室温に戻す。この反応物を、９：１テトラヒドロフラン／水溶液、次いで水をゆっくり加えることにより加水分解する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル中で摩砕した後、固体を濾過する。濾液を蒸発させた後、アセトニトリル中で再び摩砕する。その摩砕物を濾過すると、３５０ｍｇ（３６％）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジンが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 463.2
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 7.79 (1H, d, CH_arom), 7.57 (2H, d, CH_arom), 7.21-7.27 (3H, m, CH_arom), 7.09 (2H, d, CH_arom), 6.83-6.93 (4H, m, CH_arom), 6.07 (1H, bs, NH), 5.53 (2H, s, CH₂), 4.20 (2H, s, CH₂), 3.85 (3H, s, CH₃), 3.70 (3H, s, CH₃), 2.55 (3H, s, CH₃)

Ｆ−４ フェノールのエステル化

０℃にて、１２０ｍｌのＴＨＦ中、６０２ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩の懸濁液に、１３２μｌ（１．８４ｍｍｏｌ、１４５ｍｇ）の塩化アセチルを数回に分けて加える。次に、この混合物を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製すると、５１ｍｇ（８％）の４−（１−メチル−６−オキソ−９−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）フェニル酢酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 469.26
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.63 (1H, bs, NH), 11.26 (1H, s, NH), 8.43 (2H, bs, NH・HCO₂H), 8.20 (1H, d, CH_arom), 7.34 (2H, d, CH_arom), 7.02 (1H, dd, CH_arom), 6.73-6.77 (1H, m, CH_arom), 6.75 (2H, d, CH_arom), 3.60-3.70 (4H, m, 2CH₂), 3.35-3.45 (4H, m, 2CH₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.08 (3H, s, CH₃)

Ｇ）脱保護技術
Ｇ１−フェノールがメトキシにより保護されている場合のピロールおよびフェノールの脱保護
Ｇ−１ａ 一般的な場合

７０ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした４．５ｇ（８．０３ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却し、その後、イソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過すると、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩が得られる。この固体を１８０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液４３．３ｍｌ（４３．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で７時間保持した後、再び０℃に冷却する。メタノール（およそ２００ｍｌ）を加えた後、反応媒体を２時間撹拌する。得られた固体を濾過した後、温メタノール中で数回摩砕する。最終の濾過により、２．６ｇ（４７％）の５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩が橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 427.18
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.32 (1H, bs, NH), 8.83 (2H, bs, NH・HBr), 8.22 (1H, d, CH_arom), 7.36 (2H, d, CH_arom), 7.00-7.11 (1H, m, CH_arom), 6.70-6.86 (3H, m, CH_arom), 3.51-3.61 (4H, m, 2CH₂), 3.23-3.37 (4H, m, 2CH₂), 2.77 (3H, s, CH₃)

Ｇ−１ｂ 特定の場合
この脱保護工程では、二次反応が起こる場合がある。例えば、下記の反応が見られる。

２５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした３ｇ（４．７７ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却し、その後、イソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加える。この反応媒体を室温で３０分間撹拌した後、得られた沈殿を濾過すると、５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩が得られる。この固体を４０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液３０．３ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を、反応が収まるまで、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の冷１Ｍ溶液を定期的に加えながら（総添加量３０．３ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）、還流下で２０時間保持する。メタノール（およそ１００ｍｌ）を加えた後、この反応媒体を２時間撹拌する。溶媒を濃縮する。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、水相を酢酸エチルで洗浄する。水相を蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：６０：１４：２４：２ジクロロメタン／メタノール／シクロヘキサン／水酸化アンモニウムから純粋なメタノール）により精製すると、１５０ｍｇ（１２．５％）の２−ヒドロキシ−５−（１−メチル−６−オキソ−９−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）安息香酸塩酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 471.19
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.30-11.50 (2H, m, NH and OH), 9.27 (2H, bs, NH・HCl), 8.25 (1H, d, CH_arom), 7.99 (1H, s, CH_arom), 7.66 (1H, d, CH_arom), 7.03-7.10 (1H, m, CH_arom), 6.94 (1H, d, CH_arom), 6.80-6.85 (1H, m, CH_arom), 3.52-3.62 (4H, m, 2CH₂), 3.21-3.32 (4H, m, 2CH₂), 2.78 (3H, s, CH₃)

１５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした３５０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジンの溶液を７０℃で４時間保持した後、室温まで冷却する。溶媒を蒸発させた後、水を加える。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル中で摩砕する。固体を濾過した後、２０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を０℃に冷却した後、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素の１Ｍ溶液７ｍｌ（７ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で７時間保持した後、再び０℃に冷却する。反応媒体が完全にホモジナイズされるまでメタノールを加える。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により数回精製すると、３２ｍｇ（１５％）の４−（１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）フェノールが褐色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 327.14
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 9.42 (1H, s, CH_arom), 9.11 (1H, d, CH_arom), 8.39 (1H, d, CH_arom), 8.15 (1H, dd, CH_arom), 8.03 (1H, dd, CH_arom), 7.70 (2H, d, CH_arom), 7.05 (2H, d, CH_arom), 3.02 (3H, s, CH₃)

Ｇ−２ フェノールがベンジル基により保護されている場合のピロールおよびフェノールの脱保護

２５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした１．８ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の５−（４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を７０℃で３時間保持する。室温に戻した後、５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを安定な沈殿が現れるまで加え、これを濾過した後、水に取る。１Ｍソーダを加えることにより酸度を中和する。この固体を再び濾過した後、温メタノール中で数回摩砕し、最終の濾過の後に９５０ｍｇの５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンが得られる。次に、生成物を２０ｍｌの無水ジオキサンに取り、ジオキサン中４Ｍ塩酸溶液（９３２μｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、この反応媒体を室温で２時間撹拌する。沈殿を濾過し、ジオキサンですすぎ、メタノール中で摩砕すると、４７５ｍｇ（３６％）の５−（４−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン塩酸塩が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 495.23
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.42 (1H, bs, NH), 10.78 (1H, bs, OH), 9.37 (2H, bs, NH・HCl), 8.25 (1H, d, CH_arom), 7.55-7.71 (2H, m, CH_arom), 7.02-7.12 (2H, m, CH_arom), 6.83 (1H, s, CH_arom), 3.50-3.60 (4H, m, 2CH₂), 3.16-3.32 (4H, m, 2CH₂), 2.79 (3H, s, CH₃)

５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶かした４２７ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）の４−（５−（４−ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を７０℃で４時間保持する。室温に戻した後、３０ｍｌのジイソプロピルエーテルを安定な沈殿が現れるまで加え、これを濾過した後、水に取る。１Ｍソーダを加えることにより酸度を中和する。この固体を再び濾過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：８５：１０：５ジクロロメタン／メタノール／アンモニウム）により精製すると、１２９ｍｇ（４８％）の４−（６−エトキシ−１−メチル−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノールが黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 523.35
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 13.80 (1H, bs, NH), 8.52 (1H, d, CH_arom), 7.55-7.63 (2H, m, CH_arom), 7.31 (1H, dd, CH_arom), 7.06-7.12 (2H, m, CH_arom), 4.23 (2H, q, CH₂), 3.20-3.40 (4H, m, 2CH₂), 2.88-2.93 (4H, m, 2CH₂), 2.88 (3H, s, CH₃), 0.88 (3H, t, CH₃)

Ｇ−３ フェノールがメトキシにより保護されている場合のフェノールの脱保護
Ｇ−３ａ 一般的な場合：三臭化ホウ素の使用

３５０ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の４−（１−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を１５ｍｌの無水ジクロロエタンに溶かす。この反応媒体を−７８℃に冷却した後、０．３０ｍｌ（３．２３ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素をゆっくり加える。この反応媒体を還流下で４時間保持する。メタノール（およそ１０ｍｌ）を０℃で加えた後、反応媒体を４０℃で１時間撹拌する。生じた固体を加熱下で濾過した後、ジエチルエーテルですすぐ。固体をイソプロパノール中で再結晶させると、０．２６ｇ（８０％）の１−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸塩が淡橙色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 509.45
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 11.30 (1H, bs, NH), 8.84-8.88 (1H, m, CH_arom), 7.32 (2H, d, CH_arom), 7.04-7.10 (1H, m, CH_arom), 6.74-6.80 (3H, m, CH_arom), 3.50-3.60 (4H, m, 2CH₂), 3.24-3.35 (4H, m, CH₂)

Ｇ−３ｂ 特定の場合：ヨウ化水素酸の使用

水中５７％のヨウ化水素酸６８ｍｌに溶かした２．２７ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）の１−アミノ−７−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オンの溶液を還流下で７時間保持する。室温に戻した後、固体を濾過し、水で十分にすすぐ。次に、これを水に取り、１Ｎソーダを加えてｐＨを７に調整する。固体を再び濾過し、メタノール中で摩砕した後に乾燥させると、９８５ｍｇ（４７％）の１−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［３，４−ｃ］［２，７］ナフチリジン−６（７Ｈ）−オン臭化水素酸が黄色固体の形態で得られる。
LCMS (ESI, m/z): (M+1) 344.29
¹H NMR:δ_H pm 400 MHz, DMSO: 12.89 (1H, bs, NH), 11.45 (1H, bs, NH), 9.52 (1H, bs, OH), 9.07 (1H, d, CH_arom), 7.57-7.63 (1H, m, CH_arom), 7.25-7.40 (4H, m, CH_arom), 6.75 (2H, d, CH_arom), 5.30 (2H, bs, NH₂)

ＩＩ．本発明による化合物の生物学的試験
ＩＩ−１ 実験プロトコール
ＡＬＫ阻害の測定に関する試験
ＶｉｅｗＰｌａｔｅマイクロプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）を、リン酸バッファー（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中、０．１ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＰＬＣγ１基質（精製組換え型）と共に撹拌下で１時間インキュベートする（１００μｌ／ウェル）。次に、このプレートを、ＰＢＳバッファーｐＨ７．４中、５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）を含んでなるブロッキング溶液で飽和させる。

所望の終濃度（典型的な範囲は３０μＭ〜１０ｎＭの間）で阻害剤を加えた後、１３ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５（Ｓｉｇｍａ）；６．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２（Ｍｅｒｃｋ）；０．６５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）（Ａｃｒｏｓ）；３９ｍＭ β−グリセロリン酸ナトリウム（ＴＣＩ）；０．６５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）；および２５０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）から構成される反応バッファーに１８０ｎｇ／ｍｌのＡＬＫを加えることによって反応を行う。インキュベーションは撹拌下、３０℃で３０分間行う。

０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０バッファー（Ｓｉｇｍａ）中で撹拌下、３回洗浄した後、５ｍｇ／ｍｌのＰＢＳ／ＢＳＡバッファーに１／１０００希釈したＨＲＰ（ＵＢＩ）結合抗ホスホチロシン抗体を、撹拌しながら１時間インキュベートする。０．１％ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ−２０でさらに３回洗浄した後、これらのウェルを１００μｌのＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ混合物（Ｐｉｅｒｃｅ）で２分間インキュベートする。

シグナルは、照度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて発光モードで読み取る。

細胞増殖阻害の測定に関する試験（Ｋａｒｐａｓ ２９９）
本発明による化合物の抗増殖活性は、ＡＴＰｌｉｔｅ技術（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｋｍｅｒ）によって測定された。

１日目に、ヒトの非接着びまん性大細胞リンパ腫(anaplasic large cell lymphoma) 細胞（Ｋａｒｐａｓ ２９９）を９６ウェルプレートに、本発明による化合物の評価に必要な７２時間、対数増殖に適合する濃度で播種する（３００，０００細胞／ｍｌ）。これらの細胞は総て１日目に処理し、その後、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下のインキュベーター内に置く。細胞生存率は、４日目に、生細胞の特徴であるＡＴＰの放出の用量よって評価する。ＩＣ_５０は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエアを用い、提供されているアルゴリズムに従って行われるＳ字モデルの用量／応答関係（Ｈｉｌｌ係数を変数とする）に基づく非線形回帰によって決定される。

ＩＩ−２ 結果
ＡＬＫに対する酵素的ＩＣ_５０の結果を下表に以下の記号を用いて示す。

ＡはＩＣ_５０＜１００ｎＭを意味する
Ｂは１００ｎＭ＜ＩＣ_５＜１μＭを意味する
Ｃは１μＭ＜ＩＣ_５０＜１０μＭを意味する

ＩＩ−３ 比較試験
第４の環の付加
本発明による化合物０６の、Ａｌｋ阻害活性ならびにＫａｒｐａｓ ２９９細胞系統に対する抗増殖活性をＵＳ２００７／００３２５１５号明細書の化合物９８のものと比較した。

得られた結果を下表に示す。

これらの結果を考えれば、ＵＳ２００７／００３２５１５号明細書に記載されている三環式系と縮合された第４の環の付加は、Ａｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ ２９９細胞増殖阻害の両方に有利な効果を持つことが明らかであるように見える。

カルボニル官能基の付加
本発明による２つの化合物の生物活性を試験し比較した。

得られた結果を下表に示す。

よって、これらの２つの化合物はＡｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ ２９９細胞増殖阻害の両方に対して重要な活性を有する。しかしながら、化合物０２は、この化合物の生物活性に極めて有利な効果を持つと思われるＣ＝Ｏ官能基を有する。実際に、このＡｌｋ酵素阻害およびＫａｒｐａｓ ２９９細胞増殖阻害は、化合物０６に比べて改良されている。

省略形
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ １，１−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＥＩ エレクトロスプレーイオン化法
ＬＣＭＳ 質量分析連結液体クロマトグラフィー
ＰＰＡ ポリリン酸
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＴ 室温
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

Claims (19)

1. 下記一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、その互変異性体、またはその立体異性体もしくは任意の比率の立体異性体の混合物、例えば、鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物：
   

   

   ［式中、
   

   

   は二重結合または一重結合を表し、
   

   

   がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_１は、一重結合、Ｏ、ＳまたはＮＲ_６を表し、あるいは
   

   

   がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_１はＮを表し、
   

   

   がＸ_１とＸ_２の間の一重結合を表す場合、Ｘ_２は、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓを表し、あるいは
   

   

   がＸ_１とＸ_２の間の二重結合を表す場合、Ｘ_２は、ＣＨ、Ｃ（ＯＲ_７）、Ｃ（ＮＲ_８Ｒ_９）またはＣ（ＳＲ_１０）基を表し、
   Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１１、ＳＲ_１２、ＮＲ_１３Ｒ_１４、ＣＯＲ_１５、ＣＯ_２Ｒ_１６、ＯＣＯ_２Ｒ_１７、ＣＯＮＲ_１８Ｒ_１９、ＮＲ_２０ＣＯＲ_２１、ＮＲ_２２ＳＯ_２Ｒ_２３、ＳＯ_２Ｒ_２４、ＳＯＲ_２５、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基を表し、
   前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基または複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、あるいは
   Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環から選択される環を形成し、
   前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
   Ｒ_３は、水素原子、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＣＯＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＯ_２、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環、−ＯＲ_４９、−ＣＯ_２Ｒ_４９、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アラルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよく、かつ、
   Ｒ_４は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、または複素環式基を表し、
   前記基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５０、ＳＲ_５１、ＮＲ_５２Ｒ_５３、ＣＯＲ_５４、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、ＣＯＮＲ_５７Ｒ_５８、ＮＲ_５９ＣＯＲ_６０、ＮＲ_６１ＳＯ_２Ｒ_６２、ＳＯ_２ＮＲ_６３Ｒ_６４、ＳＯ_２Ｒ_６５、ＳＯＲ_６６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルコキシまたはＯＣＯＲ_６７基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   Ｒ_５は、水素原子、またはＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくはＣＯ_２−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）基を表し、ここで、
   Ｒ_６は、水素原子、ＯＨ基、アラルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；ＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   Ｒ_７およびＲ_１０はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基を表し、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル基は、ハロゲン；ＯＲ_６８；ＮＲ_６９Ｒ_７０；およびＯＲ_６８、ＮＲ_６９Ｒ_７０または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルのうち１以上の基で置換されていてもよい複素環から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
   Ｒ_８およびＲ_９は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、
   Ｒ_１１〜Ｒ_４２およびＲ_５０〜Ｒ_６６はそれぞれ、互いに独立して、水素原子、または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し、
   Ｒ_４３、Ｒ_４６〜Ｒ_４９およびＲ_６８はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル基を表し、
   Ｒ_４４、Ｒ_４５、Ｒ_６９、Ｒ_７０、Ｒ_７２およびＲ_７３はそれぞれ、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、あるいは
   Ｒ_４４およびＲ_４５は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは、
   Ｒ_６９およびＲ_７０は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、あるいは
   Ｒ_７２およびＲ_７３は一緒になって、それらを保持する窒素原子とともに、置換されていてもよい複素環式基を形成し、かつ、
   Ｒ_６７は、水素原子またはＮＲ_７２Ｒ_７３、置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基および置換されていてもよい（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基を表す］。
2. 

   が−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ_６−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ＝ＣＨ−または−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ_７）−基を表し、ここで、Ｒ_６およびＲ_７は請求項１に定義されたものなどである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１およびＲ_２が一緒になって、それらを保持する炭素原子とともに、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、特に、アリールまたはヘテロアリールから選択される環を形成し、
   前記環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環式基から選択される；特に、ハロゲン原子、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、および複素環式基から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
4. Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれ、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、または（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基もしくは複素環式基、特に、水素原子、またはアリールもしくはヘテロアリール基、特に、水素原子、またはフェニルなどのアリール基を表し、
   前記（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル鎖ならびに全体としての芳香環または非芳香環は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯＲ_３０、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される；特に、ハロゲン原子、ＯＲ_２６、ＳＲ_２７、ＮＲ_２８Ｒ_２９、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される；特に、ＯＲ_２６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、複素環から選択される、１以上の基で置換されていてもよく、または非置換型であり、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ_３が水素原子、アラルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、または複素環式基を表し、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに前記基の芳香環または非芳香環（特に、アリール、ヘテロアリール、炭素環および複素環、ならびにアラルキル部分のアリールコア）は、ハロゲン原子、ＮＯ_２、ＮＲ_２８Ｒ_２９、ＣＯ_２Ｒ_３１、ＯＣＯ_２Ｒ_３２、ＣＯＮＲ_３３Ｒ_３４、ＮＲ_３５ＣＯＲ_３６、ＮＲ_３７ＳＯ_２Ｒ_３８、ＳＯ_２ＮＲ_３９Ｒ_４０、ＳＯ_２Ｒ_４１、ＳＯＲ_４２、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基から選択される１以上の基で置換されていてもよく、
   前記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル鎖ならびに全体としての環は、ＯＲ_４３、ＮＲ_４４Ｒ_４５、複素環および（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_４がアリール、アラルキル、ヘテロアリール、炭素環式基、複素環式基、有利にはアリール、ヘテロアリールまたはアラルキル、特に、アリール（フェニルなど）またはアラルキル（ベンジルなど）を表し、
   前記基は、ハロゲン原子、ＯＲ_５０、ＣＯ_２Ｒ_５５、ＯＣＯ_２Ｒ_５６、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）ハロアルキル、ＯＣＯＲ_６７基から選択される；特に、Ｆ、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、１以上の基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ_５が水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 化合物が下表：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
9. 薬物として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 癌、炎症、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に、癌の治療を意図した薬物として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物と、少なくとも１種類の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
12. 抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分をさらに含んでなる、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. （ｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物、
    （ｉｉ）抗腫瘍剤などの少なくとも１種類の他の有効成分
    を含んでなる、同時使用、個別使用または交互使用のための組合せ製剤としての医薬組成物。
14. 薬物、特に、癌、炎症、およびアルツハイマー病などの神経変性疾患、特に、癌の治療を意図した薬物として使用するための、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
15. Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
    （ａ１）下式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＸ_１は上記に定義されたようなものである）
    の化合物を下式（ＩＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ_３は上記に定義されたようなものである）
    の化合物と反応させて、Ｘ_２＝Ｃ＝ＯおよびＲ_５＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｂ１）場合により、前記工程（ａ１）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
    （ｃ１）前記工程（ａ１）または（ｂ１）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
    を含んでなる、方法。
16. 

    、およびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
    （ａ２）下記の２つの式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）：
    

    

    （式中、Ａ_２は、ハロゲン原子（ＦもしくはＣｌなど）またはトシル酸基（ＯＴｓ）またはメシル酸基（ＯＭｓ）などの脱離基を表し、Ａ_２’は酸素または硫黄原子を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
    のうち１つの化合物のＣＮ官能基の加水分解反応により、酸（−ＣＯＯＨ）またはアミド（−ＣＯＮＨ_２）を得た後、分子内環化により、
    

    

    、およびＲ_５＝Ｈである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｂ２）場合により、前記工程（ａ２）で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
    （ｃ２）前記工程（ａ２）または（ｂ２）で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
    を含んでなる、方法。
17. 

    およびＲ_５＝Ｈである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
    （ａ３）下式（ＩＸ）：
    

    

    （式中、Ａ_３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、ＧＰはＮＯ_２、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アラルキル、ＮＨ−ＣＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはＮＨ−ＣＯ_２アラルキルを表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
    の化合物のアミン官能基の保護基または前駆基ＧＰの脱保護の後、分子内環化により、
    

    

    およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６＝ＨまたはＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｂ３）場合により、前記工程（ａ３）で形成されたアミド官能基の置換により、
    

    

    およびＲ_５＝Ｈであり、Ｒ_６≠ＨおよびＲ_６≠ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｃ３）場合により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の塩形成により、その薬学上許容される塩を得る工程、および
    （ｄ３）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
    を含んでなる、方法。
18. Ｒ_３＝−ＮＲ_４６Ｒ_４７、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
    （ａ４）下式（Ｘ）：
    

    

    （式中、Ａ_５は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｘ_１およびＸ_２は上記に定義されたようなものである）
    の化合物を、式：Ｒ_５ＮＨ−ＮＨ_２（式中、Ｒ_５は請求項１に定義されたものなどである）のヒドラジン、特に、ヒドラジン（ＮＨ_２）_２と反応させて、Ｒ_３＝ＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｂ４）場合により、前記工程（ａ４）で得られた式（Ｉ）の化合物のＮＨ_２官能基の置換により、Ｒ_３＝ＮＲ_４６Ｒ_４７であり、Ｒ_４６および／またはＲ_４７が水素原子、−ＮＲ_４８−アリール、−ＮＲ_４８−アラルキル、−ＮＲ_４８−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８−炭素環、−ＮＲ_４８−複素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−アリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−アラルキル、−ＮＲ_４８ＣＯ−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＣＯ−炭素環、−ＮＲ_４８ＣＯ−複素環、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−アラルキル、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＲ_４８ＳＯ_２−炭素環、または−ＮＲ_４８ＳＯ_２−複素環を表さない式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｃ４）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
    （ｄ４）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
    を含んでなる、方法。
19. Ｒ_５＝Ｈであり、
    

    

    が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、
    

    

    がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、下記の一連の工程：
    （ａ５）下式（ＸＩ）：
    

    

    （式中、Ａ_８は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表し、かつ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記に定義されたようなものである）
    の化合物の、酸性条件下での分子内環化により、Ｒ_５＝Ｈであり、
    

    

    が−Ｃ（＝Ｏ）−基を表し、かつ、
    

    

    がＲ_１およびＲ_２基を保持する炭素原子間の二重結合を表す式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    （ｄ５）場合により、塩形成により、前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩を得る工程、および
    （ｅ５）前記工程で得られた式（Ｉ）の化合物を反応媒体から分離する工程
    を含んでなる、方法。