CN103534254A - 作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以下通式（I）的化合物，及其药学上可接受的盐，其互变异构体，其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制备方法和用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑并吡啶衍生物，以及其治疗用途，尤其是在癌症治疗中的用途，及其合成方法。
背景技术
蛋白激酶是在细胞信号转导中起关键作用的酶。例如，它们参与生理学过程如细胞增殖、有丝分裂、分化、细胞侵袭和迁移和细胞凋亡。这些酶被视为在肿瘤发展的各个阶段期间起重要作用，并且因此构成用于癌症治疗的重要药物靶点。
酪氨酸激酶受体（TKRs）构成蛋白激酶的一个特殊类别，其中，尤其可以提及的是ALK、EGFR、HER2、PDGFR、KIT、VEGFR、IGFR、FGFR、TRK、AXL、MER、MET、RON和RET。在这个亚族中，ALK被视为一个特别相关的靶点，因为它可能引起活化染色体易位，所述活化染色体易位导致新肿瘤的产生。
涉及（与癌症病理学有关的）ALK的数个染色体易位的案例已经被记录。例如，融合蛋白NPM-ALK与间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）有联系（对于ALCL的优化治疗方法仍然有待开发）。相似地，融合蛋白EML4-ALK与患有非小细胞肺癌的分组患者中的肿瘤发展有联系。在成神经细胞瘤中也已经观察到ALK的突变形式。
发明内容
因此，本发明的化合物具有抑制或调节蛋白激酶（例如ALK）的酶活性的属性，并且因此能够被用作药物，例如用于治疗各种疾病，尤其是增殖性疾病，如癌症、炎症或中枢神经系统的感染。
更特别地，本发明的目的为一种以下通式（I）的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其互变异构体，或其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-
表示双键或单键，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X1表示单键、O、S或NR6，或
-当
表示X1和X2之间的双键时，X1表示N，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X2表示C=O、C=S或CH2，或
当
表示X1和X2之间的双键时，X2表示CH、C(OR7)、C(NR8R9)或C(SR10)基团，
–R1和R2彼此独立地各自表示氢原子、卤素原子、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、COR15、CO2R16、OCO2R17、CONR18R19、NR20COR21、NR22SO2R23、SO2R24、SOR25、芳烷基、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，或
-R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、碳环和杂环的环系，
所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，和
–R3表示氢原子、-NR46R47、-CONR46R47、-NO2、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环、-NR48SO2-杂环、-OR49、-CO2R49、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基或(C1-C6)烷基基团，
(C1-C6)烷基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，和
–R4表示芳基、芳烷基、杂芳基、碳环或杂环基团，
所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR50、SR51、NR52R53、COR54、CO2R55、OCO2R56、CONR57R58、NR59COR60、NR61SO2R62、SO2NR63R64、SO2R65、SOR66、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或OCOR67基团的基团取代，
–R5表示氢原子或CO-(C1-C6)烷基或CO2-((C1-C6)烷基)基团，
其中：
·R6表示氢原子、OH基团、芳烷基或(C1-C10)烷基，
(C1-C10)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自卤素；OR68；NR69R70；杂环的基团取代，所述杂环任选被一种或多种选自OR68、NR69R70和(C1-C6)烷基的基团取代，
·R7和R10彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C10)烷基基团，
所述(C1-C10)烷基基团任选被一种或多种选自卤素；OR68；NR69R70和杂环的基团取代，所述杂环任选被一种或多种选自OR68、NR69R70或(C1-C6)烷基的基团取代，
·R8和R9彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，或
R8和R9与携带它们的氮原子一起形成杂芳基或杂环基团，所述杂芳基或杂环基团任选被(C1-C6)烷基基团取代，
·R11至R42和R50至R66彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)-烷基、芳基或芳烷基基团，
·R43、R46至R49和R68彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)-烷基基团，
·R44、R45、R69、R70、R72和R73彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，或
R44和R45与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，或
R69and R70与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，或
R72and R73与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，和
·R67表示氢原子或NR72R73、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C6)烯基基团。
在本发明中，“药学上可接受的”是指某物可用于制备药物组合物，该物通常是安全、无毒的并且既不是生理学上也不是其它方面不合意的，并且该物对于兽医和人类药物用途而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐或溶剂化物”是指盐和溶剂化物，所述盐和溶剂化物是药学上可接受的，如本文所定义，并且所述盐和溶剂化物具有合意的母体化合物的药理活性。这样的盐和溶剂化物包含：
（1）对于本发明化合物的治疗用途是可接受的溶剂化物，其包含常规溶剂化物如由于溶剂的存在而在制备本发明化合物的最后一步期间形成的溶剂化物。作为例子，可以提及由于水或乙醇的存在而形成的溶剂化物。
（2）与有机酸或无机酸形成的酸加成盐。作为例子，可以提及衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，和衍生自有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸或乳酸的盐。
（3）通过母体分子的去质子化形成的盐。作为例子，可以提及衍生自无机碱如苏打、草碱或氢氧化钙的盐，和衍生自有机碱例如赖氨酸或精氨酸的盐。
在本发明的上下文中，“立体异构体”是指几何异构体或光学异构体。几何异构体产生于双键上取代基的不同位置，因而其能够具有Z或E构型。光学异构体尤其产生于包含四种不同取代基的碳原子上取代基的不同空间位置。该碳原子因此构成手性或不对称中心。光学异构体包括非对映异构体和对映异构体。彼此互为镜像但不可重叠的光学异构体为对映异构体。彼此不互为镜像的光学异构体为非对映异构体。
在本发明的上下文中，“互变异构体”是指通过质子转移，即，通过氢原子的迁移和双键位置的变化得到的化合物的构造异构体。化合物的不同互变异构体通常是可以相互转化的并且在溶液中成比例地处于平衡状态，所述比例可以根据所使用的溶剂、温度或pH而变化。
在本发明的上下文中，“卤素原子”是指氟、氯、溴和碘原子。
在本发明的上下文中，“(C1-C6)烷基”基团是指包含1至6个，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃链。作为例子，可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基基团。
在本发明的上下文中，“(C2-C6)烯基”或“烯烃”基团是指包含2至6个，优选2至4个碳原子且包含至少一个双键的不饱和直链或支链烃链。作为例子，可以提及乙烯基基团。
在本发明的上下文中，“(C2-C6)炔基”或“炔烃”基团是指包含2至6个，优选2至4个碳原子且包含至少一个三键的不饱和直链或支链烃链。作为例子，可以提及-C≡CH基团。
在本发明的上下文中，“(C1-C6)烷氧基”基团是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的如上所述的(C1-C6)烷基。作为例子，可以提及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基基团。
在本发明的上下文中，“(C1-C6)卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被如上所定义的卤素原子替代的如上所定义的(C1-C6)烷基基团。特别地，其可以为CF3基团。
在本发明的上下文中，“(C1-C6)卤代烷氧基”是指通过氧原子与分子的剩余部分连接的如上所定义的(C1-C6)卤代烷基基团。
在本发明的上下文中，“芳基”是指优选包含6至14个碳原子并且包含一个或多个稠合环系的芳香基团，例如，苯基或萘基基团。有利地，其为苯基基团。
在本发明的上下文中，“芳烷基”是指包含1至6个，优选1至4个碳原子的饱和直链或支链烃链，在这些碳原子之一上取代有如上所定义的芳基基团，并且优选苯基基团。有利地，其为苄基或苯乙基基团。
在本发明的上下文中，术语“芳氧基基团”是指通过氧原子与分子连接的如上所定义的任何芳基基团。特别地，其可以是苯氧基基团。
在本发明的上下文中，“杂芳基”是指在环系中包含5至7个原子的环状芳香基团或在两个环系中包括9至11个原子的双环芳香基团，尤其是稠合的，其包含一个或多个，有利地为1至4个且甚至更有利地为1或2个杂原子，例如，硫、氮或氧原子，所述环系或两个环系中包含的其它原子为碳原子。杂芳基基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基或吲哚基基团。
在本发明的上下文中，“碳环”或者是指在环系中包含4至8个原子的稳定烃单环，或者是指在两个环系中包含8至12个原子的稳定烃双环，尤其是稠合的，其可以是饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。其尤其可以是环丙基、环戊基、环己基、环己烯基或环庚基基团。
在本发明的上下文中，“杂环”或者是指在环系中包含4至7个原子的稳定单环，或者是指在两个环系中包含8至12个原子的稳定双环，所述两个环系尤其是稠合的或通过单键连接在一起），并且其是饱和的或不饱和的，在环系中包含的1至4个原子为杂原子，所述杂原子独立地选自硫、氮和氧原子，其它成环原子为碳原子。作为例子，可以提及呋喃、吡咯、噻吩、噻唑、异噻唑、噁二唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡啶、哌啶、吗啉、吡嗪、哌嗪、四氢吡喃、嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噻吩（benzothiophene）、二氢吲哚、吲哚嗪、苯并噻唑、苯并噻吩基（benzothienyl）、苯并吡喃、苯并噁唑、苯并[1,3]二噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、色烷、色烯、二氢苯并呋喃、二氢苯并噻吩基、二氢异噁唑、异喹啉、二氢苯并[1,4]二噁英、咪唑并[1,2-a]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、2,3-二氢-1H-茚、[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-c]吡啶、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、四氢化萘、苯并[b][1,4]噁嗪。
在本发明的上下文中，“任选取代的”指的是所述基团，例如，任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团的基团取代。
更特别地，“任选取代的杂环”指的是如上所定义的杂环任选被一种或多种选自NR28R29、CO2R31和(C1-C6)烷基的基团取代。
特别地，当
表示X1和X2之间的单键时，X1将表示单键、O或NR6，或者当
表示X1和X2之间的双键时，X1将表示N，其中R6如上所定义。
特别地，R6将表示氢原子；OH基团；或任选被NR69R70基团取代的(C1-C10)烷基基团。
更特别地，当
表示X1和X2之间的单键时，X2将表示C=O或C=S，且有利地为C=O，或者当
表示X1和X2之间的双键时，X2将表示CH或C(OR7)基团，其中R7如上所定义，并且特别地，其中R7表示氢原子或(C1-C6)烷基基团。
特别地，能够表示-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NR6-C(=O)-、-N=CH-或-N=C(OR7)-基团，其中R6和R7如上所定义，并且特别地，其中R6表示氢原子；OH基团；或任选被NR69R70基团取代的(C1-C10)烷基基团；并且R7表示氢原子或(C1-C6)烷基基团。
根据本发明的一个特别的实施方案，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、碳环和杂环，并且尤其是芳基或杂芳基的环系，
所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团，并且特别是选自卤素原子、OR26、SR27、NR28R29、(C1-C6)烷基和杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
有利地，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成芳基环系（如苯基）或杂芳基环系（如呋喃），
所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、OR26、SR27、NR28R29、(C1-C6)烷基和杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
特别地，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成任选被(C1-C6)烷基基团，如甲基取代的呋喃环系，或任选被以下基团之一取代的苯基环系：
根据本发明的另一个特别的实施方案，R1和R2彼此独立地各自表示氢原子、卤素原子或(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳烷基、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，特别是氢原子或者芳基或杂芳基基团，尤其是氢原子或芳基基团如苯基，
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基链以及全部的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团；并且特别是选自卤素原子、OR26、SR27、NR28R29、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团；并且尤其是选自OR26、(C1-C6)烷基或杂环的基团取代；或者是未取代的，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
尤其地，R1和R2可以彼此独立地各自表示氢原子或芳基基团如苯基，
所述芳基环系任选被一种或多种选自OR26、(C1-C6)烷基和杂环；并且尤其是选自杂环的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自NR44R45和(C1-C6)-烷基的基团取代。
特别地，R1和R2可以彼此独立地选自氢原子和任选被杂环如哌嗪取代的苯基基团。
有利地，R3能够表示氢原子、芳烷基、(C1-C6)烷基、-NR46R47、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、芳基、杂芳基或杂环基团，
(C1-C6)烷基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、NO2、NR28R29、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
根据本发明的第一个特别的实施方案，R3能够表示芳烷基、(C1-C6)烷基-NR46R47、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基或-NR48SO2-杂芳基基团，
(C1-C6)烷基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自芳基、杂芳基、碳环和杂环的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
特别地，R3能够表示(C1-C6)烷基、-NR46R47、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基或-NR48CO-杂芳基基团，
所述基团（特别是芳基、杂芳基环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自芳基、杂芳基、碳环、杂环的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基，并且特别是(C1-C6)-烷基的基团取代。
特别地，R3能够表示CH3、NH2、-NH-C(O)-CH3或
基团。
特别地，R3能够表示CH3或NH2基团。
根据本发明的第二个特别的实施方案，R3能够表示芳基、杂芳基或杂环基团，特别是芳基或杂芳基，
所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、NO2、NR28R29、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
特别地，R3能够表示芳基或杂芳基基团，
所述基团任选被一种或多种选自芳基、杂芳基、碳环、杂环的基团取代，
全部任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基，并且特别是(C1-C6)-烷基的基团取代。
尤其地，R3能够表示噻吩、呋喃或
基团。
更特别地，R4能够表示芳基、芳烷基、杂芳基、碳环或杂环基团，有利地为芳基、杂芳基或芳烷基，尤其是芳基（如苯基）或芳烷基（如苄基），
所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、OR50、CO2R55、OCO2R56、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基或OCOR67基团；并且特别是选自F、CF3、OCH3、OCH2CH3、COOH、OC(O)CH3、OC(O)C(CH3)3、OC(O)OCH2CH3或OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH3的基团取代。
特别地，R5能够表示氢原子或–C(O)-CH3、-C(O)O-CH2CH3或–C(O)O-C(CH3)3基团。更特别地，R5能够表示氢原子。
根据本发明的一个特别的实施方案，根据本发明的化合物将会是通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中
–携带R1和R2基团的碳原子之间的
表示双键，
-X1之间X2的
表示双键或单键，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X1表示单键、O或NR6，或
-当
表示X1和X2之间的单键或双键，优选双键时，X1表示N，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X2表示C=O，或
当
表示X1和X2之间的双键时，X2表示CH或C(OR7)基团，
–R1和R2彼此独立地各自表示氢原子或芳基如任选被哌嗪取代的苯基，或
R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基（如苯基）和杂芳基（如呋喃）的环系，
所述环系任选被一种或多种选自OR26、(C1-C6)烷基或杂环的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系（尤其是杂环）任选被一种或多种选自NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，
–R3表示(C1-C6)烷基、NR46R47、NR48CO-芳基、NR48CO-(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基基团，
所述芳基基团任选被杂环取代，
所述杂环任选被一种或多种选自NR44R45和(C1-C6)-烷基的基团取代，和
–R4表示芳基基团如苯基或芳烷基如苄基，
所述基团的芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、OR50、CO2R55、OCO2R56、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、OCOR67基团的基团取代，
–R5表示氢原子或者CO-(C1-C6)烷基或CO2-((C1-C6)烷基)基团。
本发明的化合物尤其可以选自下表（I）中引用的化合物：
本发明的目的还为一种如上所定义的根据本发明的式（I）的化合物，其用作药物，尤其地，所述药物旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症。
本发明还涉及如上所述定义的式（I）的化合物用于制备药物的用途，尤其地，所述药物旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症。
本发明还涉及一种用于治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症的方法，所述方法包括向有其需要的人施用有效量的如上所定义的式（I）的化合物。
本发明的目的还为一种如上所定义的根据本发明的式（I）的化合物，其用作激酶抑制剂，特别是ALK抑制剂。
本发明的目的还为一种如上所定义的根据本发明的式（I）的化合物，其用作激酶抑制剂药物，特别是ALK抑制剂药物，更特别地，所述药物旨在治疗与一种或多种激酶相关的，特别是与ALK相关的疾病。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含至少一种如上所定义的式（I）的化合物和药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物尤其可以被配制用于口服施用或用于注射，所述组合物旨在用于哺乳动物，包括人类。
活性成分可以以与标准药物载体混合的施用单位剂型的形式施用于动物或人类。可以每天0.01mg至1000mg之间的剂量范围使用作为活性成分的本发明化合物，以单一剂量每天给药一次或分数次剂量全天施用，例如以等同剂量一天两次。每天施用的剂量有利地在5mg至500mg之间，甚至更有利地在10mg至200mg之间。按照本领域技术人员的决定，可能有必要使用超出这些范围的剂量。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含至少一种其它活性成分，如抗肿瘤药。
本发明的目的还为一种药物组合物，其包含：
（i）至少一种如上所定义的式（I）的化合物，和
（ii）至少一种其它活性成分，如抗肿瘤剂，
作为用于同时、单独或交错使用的组合产品。
本发明还涉及一种如上所定义的药物组合物，其用作药物，所述药物尤其旨在治疗癌症。
最后，本发明的目的为用于制备式（I）的化合物的数种方法。
以下描述的大多数方法涉及用于制备其中R5=H的式（I）的化合物的方法。然而，通过本领域技术人员熟知的技术，通过亲核取代，能够由其中R5=H的化合物获得其中R5≠H的化合物。
用于制备其中X2=C=O且R5=H的根据本发明的式（I）的化合物的第一种方法包括以下连续的步骤：
（a1）下式（II）的化合物：
其中R1、R2、R4和X1如上所定义，
与下式（III）的化合物的反应：
其中R3如上所定义，
以得到其中X2=C=O且R5=H的式（I）的化合物，
（b1）任选地，在前述步骤（a1）中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（c1）在前述步骤（a1）或（b1）中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
步骤（a1）：
该步骤对应于化合物（II）和（III）之间的环合和氧化反应，用于形成式（I）的化合物的吡唑并吡啶部分的吡啶环。
该反应能够在醋酸铵的存在下（有溶剂或无溶剂地）进行，其中所述溶剂可以是弱酸如乙酸。该反应能够在20℃至200℃之间的温度下进行。
式（II）和（III）的起始产物是商业可得的，或者可以通过本领域技术人员熟知的合成方法得到（特别参见实验部分和Tetrahedron asymmetry2009,20,1881;J.Heterocycl.Chem.1989,26,1589;Monatsch.Chem.1995,126,1341）。
特别地，该反应使其有可能制备其中X1=O或NR6的式（I）的化合物。
步骤（b1）：
该步骤能够通过本领域技术人员熟知的成盐方法，通过添加如上所定义的药学上可接受的酸或碱进行。更特别地，其为药学上可接受的酸加成盐如HCl、HBr或甲酸。
步骤（c1）：
通过本领域技术人员熟知的方法（例如通过萃取、溶剂蒸发或通过沉淀和过滤）能够从反应介质中分离所获得的式（I）的化合物。
另外，如果需要，通过本领域技术人员熟知的技术，如通过重结晶（如果化合物为晶体）、通过蒸馏、提供硅胶柱色谱法或通过高效液相色谱法（HPLC）能够纯化所述化合物。
用于制备其中
或-O-C(O)-且R5=H的根据本发明的式（I）的化合物的第二种方法包括以下连续的步骤：
（a2）将以下两个式（IV）或（IV-a）之一的化合物的CN官能团水解为酸（-COOH）或酰胺（-CONH2）：
其中，A2表示离去基团如卤素原子（如F或Cl）或对甲苯磺酰基（OTs）或甲磺酰基（OMs），A2'表示氧或硫原子且R1、R2、R3和R4如上所定义，
然后，通过分子内环合得到其中或-O-C(O)-且R5=H的式（I）的化合物，
（b2）任选地，在前述步骤（a2）中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（c2）在前述步骤（a2）或（b2）中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
步骤（a2）：
在本发明的上下文中，“离去基团”是指在亲核取代反应期间能够容易地被亲核试剂替代的化学基团，其中所述亲核试剂更特别地为酸或酰胺官能团。因此，这样的离去基团更特别地为卤素原子如氯或氟原子、甲磺酰基（CH3-S(O2)O-）、三氟甲磺酰基（CF3-S(O)2O-）或对甲苯磺酰基（p-Me-C6H4-S(O)2O-）。
水解反应将在强酸如H2SO4的存在下进行，以便将CN官能团水解为酸（-COOH）并因此制备其中X1=O的式（I）的化合物。水解反应将在强碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，特别是在高沸点极性溶剂如乙二醇或二甲亚砜的存在下进行，以便将CN官能团水解为酰胺（-CONH2）并因此制备其中X1=NH的式（I）的化合物。
环合步骤将在强碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，特别是在高沸点极性溶剂如乙二醇或二甲基亚砜的存在下进行。
因此，当X1=NH时，包括水解和环合反应以形成与式（I）的化合物的吡唑并吡啶核心稠合的环系的步骤（a2）能够采用一锅法（one-pot fashion）来进行，即不分离合成中间体，其中整个步骤在同一反应器中进行。事实上，一旦CN官能团被水解，在该反应条件下，就会同时发生环合步骤。
如果需要，能够进行额外的保护/脱保护步骤以便在反应条件下保护敏感的官能团和/或促进水解反应，其中一旦进行反应，就会脱除所述保护基。
通过本领域技术人员熟知的方法能够制备式（IV）和（IV-a）的化合物。它们尤其能够通过以下式（V）的酮、式（VI）的醛和式（VII）的胺之间的多组分反应被合成（特别参见实验部分）：
以得到下式（VIII）的化合物：
其中A2、R1、R2、R3和R4如上所定义，
然后，通过氧化步骤，尤其是在氧化锰的存在下，获得所需的式（IV）的化合物。
步骤（b2）：参见前述步骤（b1）。
步骤（c2）：参见前述步骤（c1）。
用于制备其中且R5=H的根据本发明的式（I）的化合物的第三种方法包括以下连续的步骤：
（a3）下式（IX）的化合物的胺官能团的保护基团或前体基团GP的脱保护：
其中A3表示(C1-C6)烷氧基基团，GP表示NO2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-芳烷基、NH-CO2-(C1-C6)烷基或NH-CO2芳烷基，且R1、R2、R3和R4如上所定义，
然后通过分子内环合得到其中
且R5=H，其中R6=H或OH的式（I）的化合物，
（b3）任选地，在前述步骤（a3）中形成的酰胺官能团的取代，以得到其中且R5=H，其中R6≠H且R6≠OH的式（I）的化合物，
（c3）任选地，在前述步骤中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（d3）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
步骤（a3）：
当GP=NO2时，该步骤能够在还原剂如铁或者含有锡（例如，SnCl2）或锌的还原剂的存在下，尤其是在溶剂如乙酸的存在下进行。一旦NO2官能团被还原，在该反应条件下，就会同时发生分子内环合，以得到所需的式（I）的化合物。使用铁作为还原剂使其有可能获得其中R6=H的如上所定义的式（I）的化合物，而含有锡的还原剂如SnCl2使其有可能获得其中R6=OH的如上所定义的式（I）的化合物。
该反应能够在20℃和200℃之间的温度下进行。
可选地，在催化剂的存在下，在氢气气氛下，所述NO2官能团可以被氢化为NH2官能团，然后在酸性或碱性催化条件下，在-COA3酯官能团上被分子内环合，以得到所需的式（I）的化合物。
当GP=NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-芳烷基、NH-CO2-(C1-C6)烷基或NH-CO2-芳烷基时，脱保护步骤能够在强酸如三氟乙酸或盐酸的存在下，尤其是在非质子溶剂如二氯甲烷或1,4-二氧六环的存在下进行。因此在–COA3官能团上脱保护的胺官能团的分子内环合步骤能够在强碱如氢化钠，尤其是在非质子溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺的存在下进行。
如果需要，能够进行额外的保护/脱保护步骤，以便在反应条件下保护敏感的官能团，并且一旦进行反应，就会将其脱保护。
通过采用别处描述的方法能够制备式（IX）的化合物（特别参见实验部分）。
步骤（b3）：
通过本领域技术人员熟知的技术，如尤其是在式R6A4的化合物的存在下（其中A4表示离去基团如卤素原子或对甲苯磺酰基或甲磺酰基），并且在碱如NaH的存在下，由其中R6=H的式（I）的化合物能够进行酰胺官能团的氮原子的取代步骤。
步骤（c3）：参见前述步骤（b1）。
步骤（d3）：参见前述步骤（c1）。
用于制备其中R3=-NR46R47、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环的根据本发明的式（I）的化合物的第四种方法包括以下连续的步骤：
（a4）下式（X）的化合物：
其中，A5表示(C1-C6)烷基基团且R1、R2、R4、X1和X2如上所定义，
与式R5NH-NH2的肼，其中R5如上所定义，并且特别是与肼(NH2)2的反应，以得到其中R3=NH2的式（I）的化合物，
（b4）任选地，在前述步骤（a4）中获得的式（I）的化合物的NH2官能团的取代，以得到其中R3=NR46R47，其中R46和/或R47不表示氢原子、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环的式（I）的化合物，
（c4）任选地，成盐以得到在前述步骤中获得的式（I）的化合物的药学上可接受的盐，和
（d4）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
步骤（a4）：
该步骤能够在极性醇溶剂中进行，并且二甲基亚砜或二甲基乙酰胺能够被添加，以促进各种中间体的溶解和/或提高溶剂混合物的沸点。
该步骤能够在肼的存在下，在0℃和200℃之间的温度下，尤其是在溶剂或溶剂混合物的沸点下进行。
如果需要，能够进行额外的保护/脱保护步骤，以便在反应条件下保护敏感的官能团，并且一旦进行反应，就会将其脱保护。
通过别处描述的方法能够制备式（X）的化合物（特别参见实验部分）。
步骤（b4）：
通过本领域技术人员熟知的技术能够进行NH2官能团（基团R3）的这种取代步骤。
为了获得R3基团=NR46R47，该步骤尤其能够在其中A6和A7彼此独立地表示离去基团如卤素原子或对甲苯磺酰基或甲磺酰基的式R46A6和/或R47A7的化合物的存在下，并且在碱如NaH的存在下进行。
此外，当R3表示NHCO-芳基、NHCO-(C1-C6)烷基、NHCO-芳烷基、NHCO-杂芳基、NHCO-碳环或NHCO-杂环基团时，能够设想进行NH2官能团（基团R3）和合适的羧酸之间的偶联。用于进行这样的偶联的条件对于本领域技术人员而言是熟知的。尤其是采用式R48A48的化合物，其中A48表示离去基团如卤素原子或对甲苯磺酰基或甲磺酰基，并且在碱如NaH的存在下的额外的取代使其有可能获得表示-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环或-NR48CO-杂环，其中R48≠H的R3基团。
采用磺酸代替羧酸，能够以类似的方式获得其中R3=-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环的化合物。
步骤（c4）：参见前述步骤（b1）。
步骤（d4）：参见前述步骤（c1）。
用于制备其中R5=H，
表示-C(=O)-基团且
表示携带基团R1和R2的碳原子之间的双键的根据本发明的式（I）的化合物的第五种方法包括以下连续的步骤：
（a5）下式（XI）的化合物在酸性条件下的分子内环合：
其中A8表示(C1-C6)烷氧基基团且R1、R2、R3和R4如上所定义，
以得到其中R5=H，
表示-C(=O)-基团且
表示携带基团R1和R2的碳原子之间的双键的式（I）的化合物，
（b5）任选地，成盐以得到在前述步骤中获得的式（I）的化合物的药学上可接受的盐，和
（c5）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
步骤（a5）：
该步骤能够在布朗斯台德酸（如多聚磷酸）或路易斯酸（如BBr3）的存在下进行。
实施反应能够在0℃和200℃之间的温度下，特别在溶剂的沸点下进行。
更特别地，该反应能够在其中R1和R2与携带它们的碳原子一起形成芳基或杂芳基环系，特别是芳基环系，任选如（在R1和R2的定义中）所指出的被取代的式（XI）的化合物上进行。
如果需要，能够进行额外的保护和/或脱保护步骤，以便在反应条件下保护敏感的官能团，并且一旦进行反应，就会将其脱保护。
通过本领域技术人员熟知的方法能够制备式（XI）的化合物（特别参见实验部分）。
步骤（b5）：参见前述步骤（b1）。
步骤（c5）：参见前述步骤（c1）。
应注意，通过与劳森试剂的反应，能够由其中X1=O的化合物（I）获得其中X1=S的化合物（I）（Tetrahedron1991,47,10119）。
通过在其中A9表示卤素原子的式R6A9或R7A9的试剂的存在下，并且在强碱如NaH的存在下的取代反应，其中
的化合物（I）能够得到其中
或-N=C(OR7)-（其中R6和R7≠H）的化合物（I）。
-通过酰胺官能团的氯化，特别是在POCl3的存在下，以得到其中
的化合物（I），然后
-通过采用其中A10尤其是表示卤素原子的式RA10的试剂，任选地在碱的存在下的氯原子的亲核取代，
其中
的化合物（I）能够得到其中其中R=OR7、NR8R9或SR10的化合物（I）。
通过在还原剂如氢化铝锂的存在下，任选地在AlCl3或硼氢化物的存在下的酰胺官能团至胺的还原，然后通过在氧化剂如硝酸铈铵（CAN）、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）或来源于空气的氧气的存在下，或通过在酸性条件下加热的芳构化步骤，其中
的化合物（I）还能够得到其中的化合物（I）。
根据以下实施例将更好地理解本发明，所述实施例仅用于阐明本发明而并不以任何方式限制本发明。
具体实施方式
I.本发明的化合物的合成
取决于取代基，通过各种化学途径能够获得本发明的多环化合物，所述途径通过最后形成的环系的位置和性质与通常情况相区分。因此，研究四种主要合成路径，其中最后形成的环系分别是：
途径A：吡啶酮或吡喃酮环系A
途径B：吡啶环系B
途径C：吡唑环系C
途径D：环戊二烯酮环系A
以下所示的合成途径涉及其中R5=H的根据本发明的化合物，由此获得的化合物能够通过亲核取代很容易得到其中R5≠H的化合物。
合成途径A
根据以下方案能够获得本发明的化合物I，其中关键步骤是4-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈化合物III的分子内环合，所述化合物III通过中间体甲酰胺IV的形成被恰当地取代。
步骤1相当于在碱如碳酸钾的存在下通过对甲氧基苄基的化合物II的吡唑的保护步骤。所述反应在相当极性的溶剂中（丙酮、二甲基甲酰胺等），尤其是在0℃至溶剂的沸点之间的温度下进行。
步骤2相当于在强碱（氢氧化钠、氢氧化钾等）的存在下，在高沸点的极性溶剂（乙二醇、二甲基亚砜）中，在水的存在下，在20℃至溶剂的沸点之间的温度下，化合物III的氰基基团的部分水解。
步骤3相当于在强碱（氢氧化钠、氢氧化钾等）的存在下，在高沸点的极性溶剂（乙二醇、二甲基亚砜）中，甲酰胺和被离去基团（氟、对甲苯磺酰基等）在适当的位置取代的苯基之间的化合物IV的亲核取代分子内环合。
步骤4相当于在强酸（三氟乙酸、溶解于乙酸中的氢溴酸、硫酸）中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度下，化合物V的对甲氧基苄基基团的脱保护。
合成途径A之二
根据以下方案也能够获得本发明的化合物I，其中关键步骤是酯和胺之间的分子内环合，所述胺通过化合物VIIIbis的GP基团的脱保护获得，其中GP表示NO2或酰胺或氨基甲酸酯型的NHP官能团。
步骤6之二相当于在强酸如三氟乙酸的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷的存在下，在0℃至溶剂的沸点之间的温度下，化合物VIIIbis上的胺的脱保护，然后是在强碱如氢化钠的存在下，在非质子溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度下，由此脱保护的胺官能团在–COA3官能团上的分子内环合。
合成途径B
可选地，通过以下方案能够获得本发明的产物I，其中关键步骤是3-酮基吡喃酮或3-酮基吡啶酮中间体VI和氨基吡唑VII之间的环合反应。
步骤5相对于（由熟知的方法可得到的）式VI的中间体与氨基吡唑VII之间的环合和氧化缩合。所述反应在乙酸铵的存在下，在弱酸（即乙酸）中，或无溶剂下，在20℃至200℃之间的温度或溶剂的沸点下进行。
合成途径C
可选地，根据以下方案能够获得本发明的产物I，其中关键步骤是酯和胺之间的分子内环合，所述胺通过化合物VIII的NO2官能团的还原得到，然后是在中间体IX上采用肼的环化缩合。
步骤6相当于在还原剂如铁、锌或锡的存在下，在溶剂（乙酸）中，在20℃至溶剂的沸点之间的温度下，衍生物VIII的硝基基团的还原，然后是分子内环合。可选地，该步骤能够在酸性或碱性催化的条件下相继采用第一个催化氢化步骤，然后是第二个环合步骤来进行。
步骤7相当于肼在化合物IX上的亲核取代，然后是分子内环合。所述反应在极性溶剂（特别是醇）中，在0℃至溶剂的沸点之间的温度下发生。能够加入二甲基亚砜或二甲基乙酰胺的共溶剂以改善反应条件。
可选地，能够颠倒步骤6和7。
合成途径D
可选地，根据以下方案，通过化合物XI的分子内环合反应能够获得本发明的产物X。
步骤8相当于伴随着环戊二烯酮环系形成的分子内环合。所述反应在任何类型的溶剂中，在布朗斯台德酸或路易斯酸的存在下，在0℃至反应介质的沸点之间的温度下发生。
A）反应中间体的合成
A-1β-酮腈和β-酮酯的合成
式（A）的起始活化的亚甲基化合物是熟知的产品并且能够通过文献中描述的各种方法制备。
过程A1a：β-酮腈的标准合成
因此，通过文献中描述的方法（Synthesis2008,7,1094;J.Med.Chem.2003,46,794;Tetrahedron Lett.1983,24,5023,将其教示以引用的形式并入本申请），通过在烷基锂或烷基钾有机金属衍生物的存在下，在有机溶剂如四氢呋喃中，在低温下将酯与酮腈反应能够制备作为用于制备吡唑并吡啶类化合物的起始产品所使用的氰基甲基衍生物。
在氩气下，于-78℃将27.1ml(67.8mmol)2.5M正丁基锂在己烷中的溶液逐滴加入到4.4g(108.6mmol)乙腈在50ml无水四氢呋喃中的溶液中。于-78℃将反应混合物搅拌30min，然后于-78℃将稀释于30ml四氢呋喃中的5.2g(27.15mmol)4-乙氧基苯甲酸乙酯逐滴加入到反应混合物中。于-78℃将反应混合物搅拌2h，然后加入1M盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。在15ml甲醇中研磨固体，得到4.4g(80%)白色固体形式的4-乙氧基苯基-3-氧代丙腈。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)212.18
1H NMR:δH pm400MHz,CDCl3:7.91(2H,d,CH芳香),7.08(2H,d,CH芳香),4.68(2H,s,CH2),4.17(2H,q,CH2),1.35(3H,t,CH3).
根据过程A1a获得以下化合物
过程A1b：β-酮酯的标准合成
在氩气下，于0℃将7.16ml(51.4mmol)三乙胺和6.12g(64.25mmol)氯化镁（II）加入到8.75g(51.4mmol)3-乙氧基-3-氧代丙酸钾在70ml无水乙腈中的混悬液中。于室温将反应混合物搅拌5小时。于0℃加入5g(25.7mmol)2,3,6-三氟苯甲酰氯和3.94ml(28.3mmol)三乙胺的溶液。于室温将反应混合物搅拌18小时，然后加入1M盐酸溶液直至发生完全溶解。用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：92:8环己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到5.6g(88%)黄色固体形式的3-(2,3,6-三氟)-3-氧代丙酸乙酯（两种内消旋形式）。
（主要形式的）1H NMR:δH pm400MHz,CDCl3:7.23-7.34(1H,m,CH芳香),6.86-6.98(1H,m,CH芳香),4.19(2H,q,CH2),3.91(2H,s,CH2),1.24(3H,t,CH3).
A-2醛的标准合成
式（B）的起始的醛是熟知的产品，其能够通过文献的各种方法制备。以下描述初始的醛和用于获得所述初始的醛的方法。
过程A2a：
在氩气下，于0℃将0.61ml(3.07mmol)偶氮-1,2-二羧酸二异丙酯逐滴加入到稀释于14.5ml无水四氢呋喃中的0.5g(2.05mmol)4-(3-羟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、0.3g(2.46mmol)4-羟基苯甲醛和1g(3.07mmol)支载三苯基膦(3mmol/g树脂)。于室温将反应混合物搅拌20小时，然后过滤固体并用二氯甲烷冲洗。将滤液浓缩并稀释于氢氧化钠溶液(1M)中，用乙酸乙酯萃取产物数次，然后将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：4:6环己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）纯化残余物，得到0.58g无色油状物形式的4-(3-(4-甲酰苯氧基)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)348.9
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:9.87(1H,s,CHO),7.86(2H,d,CH芳香),7.12(2H,d,CH芳香),4.13(2H,t,CH2),3.28-3.31(4H,m,2CH2),2.44(2H,t,CH2),2.31-2.34(4H,m,2CH2),1.91(2H,q,CH2),1.40(9H,s,3CH3).
过程A2b：
将9.17g(49.3mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后是6.81g(49.3mmol)碳酸钾分别加入到稀释于60ml二甲基亚砜中的7g(49.3mmol)2,4-二氟苯甲醛中。将溶液于60℃保持8小时，然后加入水并用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：7:3环己烷/乙酸乙酯）纯化所获得的残余物，得到7.4g(48%)白色固体形式的4-(3-氟-4-甲酰苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)309.3
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:9.93(1H,s,CHO),7.57-7.68(1H,m,CH芳香),6.72-6.91(2H,m,CH芳香),3.40-3.49(8H,m,4CH2),1.42(9H,s,3CH3).
根据过程A2b获得以下化合物
过程A2c：
将15ml二甲基亚砜、4.2g(30.4mmol)碳酸钾和5.66g(30.4mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯分别加入到5g(29.6mmol)5-氟-2-硝基苯甲醛中。在搅拌下，将溶液于90℃保持8h。冷却后，将反应混合物倾倒在碎冰上。过滤所形成的黄色沉淀物，用水冲洗，然后干燥，得到8.6g(88%)黄色固体形式的4-(3-甲酰基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)336.36
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:10.33(1H,s,CHO),8.10(1H,d,CH芳香),7.19(1H,dd,CH芳香),7.04(1H,dd,CH芳香),3.48-3.54(8H,m,4CH2),1.42(9H,s,3CH3).
A-3氨基吡唑的合成
式（C）的氨基吡唑是熟知的产品，其可以通过文献中描述的各种方法制备。以下示出在本发明中使用的氨基吡唑类化合物和获得其的方法。
过程A3a：
将2.36ml(29mmol)水合肼加入到1.6g(4.86mmol)4-(4-(2-氰基乙酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于30ml乙醇中的溶液中。在回流下将反应介质保持12小时，然后浓缩至其体积的三分之一。然后，研磨固体，过滤并干燥，得到1.35g(80%)米黄色固体形式的4-(4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)344.2
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:7.49(2H,d,CH芳香),6.95(2H,d,CH芳香),4.64(2H,m,NH2),3.40-3.55(4H,m,2CH2),3.04-3.22(4H,m,2CH2),1.42(9H,s,3CH3).
过程A3b:
将39ml叔丁醇、27.44ml(127.3mmol)叠氮磷酸二苯酯和17.7ml(127.32mmol)三乙胺分别加入到10g(63.66mmol)5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸中。在回流下将溶液保持8小时，然后加入饱和碳酸钾水溶液直至pH=8，并用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。在甲醇中研磨所获得的残余物，得到4.38g(30.1%)黄色固体形式的5-硝基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。浓缩滤液并通过硅胶色谱法（洗脱剂：7:3环己烷/乙酸乙酯）纯化，得到另外的1.49g(10.3%)所需的产物。
LCMS(ESI,m/z)：(M-1)227.2
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.47(1H,bs,NH),10.35(1H,bs,NH),6.46(1H,s,CH芳香),1.49(9H,s,3CH3).
在惰性气氛下，将600mg(10%)钯碳加入到稀释于145ml甲醇中的5.88g(25.77mmol)5-硝基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯中，然后在氢气气氛下将反应混合物搅拌24小时。在Celite上过滤溶液，然后用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液，得到4.93g(96%)灰色固体形式的5-氨基-1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)199.2
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:10.70(1H,bs,NH),9.12(1H,bs,NH),5.32(1H,s,CH芳香),4.82(2H,bs,NH2),1.42(9H,s,3CH3).
B)通过途径A或A之二的多环体系的合成
B-1前体的合成
B-1a用于途径A的前体的合成
将1.5ml(14.27mmol)2-氟苯甲醛和1.66g(5.18mmol)3-甲基-1H-吡唑-5-胺分别加入到2.5g(14.27mmol)of3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈在60ml乙腈中的溶液中。在回流下将反应混合物保持16小时。允许溶液恢复至室温，然后过滤固体并用乙腈冲洗数次，得到4.5g(87%)白色固体形式的4-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)361.3
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.92(1H,bs,NH),9.83(1H,bs,NH),7.49(2H,d,CH芳香),7.25-7.33(2H,m,CH芳香),7.14-7.23(2H,m,CH芳香),7.02(2H,d,CH芳 香),5.20(1H,s,CH),3.80(3H,s,CH3),1.81(3H,s,CH3).
将5.43g(62.4mmol)氧化锰加入到4.5g(12.49mmol)4-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈在60ml二氯甲烷和15ml甲醇中的溶液中。将反应混合物置于超声波浴中5分钟，然后在室温下搅拌20小时，随后在Dicalite上过滤。蒸发滤液，得到4.1g(92%)黄色固体形式的4-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈。
LCMS(ESI,m/z)：(M+1)358.8
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:14.02(1H,bs,NH),7.87(2H,d,CH芳香),7.64-7.74(2H,m,CH芳香),7.40-7.56(2H,m,CH芳香),7.13(2H,d,CH芳香),3.86(3H,s,CH3),2.01(3H,s,CH3).
通过过程B1获得以下产物
1H NMR:δH pm400MHz,CDCl3:7.85(2H,d,CH芳香),7.83-7.85(2H,m,CH芳香),7.51-7.55(3H,m,CH芳香),7.40(1H,s,CH),7.11(2H,d,CH芳香),3.94(3H,s,CH3),2.68(3H,s,CH3).
B-1b用于途径A之二的前体的合成
将578mg(7.5mol)乙酸铵、667mg(3mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、622mg(3mmol)3-氧代丙基氨基甲酸苄酯和291mg(3mmol)5-甲基-1H-吡唑-3-胺加入到试管中，然后密封。将试管置于在130℃下预热的油浴中30分钟。将粗产物分配于水和乙酸乙酯之间。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：环己烷/AcOEt7:3）纯化产物，得到4-(2-(((苄氧羰基)氨基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。将后者溶解于15mL二氯甲烷中。加入885mg(3.9mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（1.3当量）。于室温搅拌反应介质18小时。将介质分配于水和二氯甲烷之间。将有机相在在硫酸镁上干燥并浓缩。然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7:3）纯化残余物，得到220mg(15%)4-(2-(((苄氧羰基)氨基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)489,53
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.39(1H,sl,NH),7.65(1H,t,NH),7.52(2H,d,CH芳香),7.33(5H,m,CH芳香),6.99(2H,d,CH芳香),5.01(2H,s,CH2),4.11(2H,q,CH2),3.76(3H,s,OMe),3.33-3.04(4H,m,2CH2),2.69(3H,s,CH3),1.03(3H,t,CH3).
B-2通过途径A的环合
B-2a通常情况
将10.48g(32.2mmol)碳酸铯加入到稀释于80ml无水二甲基甲酰胺中的8.73g(16.09mmol)4-(4-(5-氰基-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中。于室温将反应混合物搅拌30分钟，然后加入2.63ml(19.31mmol)4-甲氧基苄基氯。将反应混合物于50℃保持4小时。恢复至室温后，加入水直至稳定的沉淀物出现。于室温将反应介质搅拌1小时，然后将形成的沉淀物过滤，在真空下干燥并在甲醇(40ml)中研磨。过滤固体并干燥，得到9.88g(93%)黄色固体形式的混合物，所述混合物包含4-(4-(5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯及其结构异构体4-(4-(5-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。未经预先纯化而使用所述异构体混合物。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)663.4
主要产物的1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:7.91(2H,d,CH芳香),7.43-7.51(1H,m,CH芳香),7.29(2H,d,CH芳香),7.15(2H,d,CH芳香),6.93-7.04(2H,m,CH芳香),6.89(2H,d,CH芳香),5.57(2H,s,CH2),3.86(3H,s,CH3),3.70(3H,s,CH3),3.43-3.52(4H,m,2CH2),3.30-3.38(4H,m,2CH2),2.09(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3).
将22ml(66mmol)3M氢氧化钠水溶液加入到溶解于75ml乙二醇和50ml二甲基亚砜中的4.8g(7.25mmol)两种结构异构体4-(4-(5-氰基-1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(4-(5-氰基-2-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物中。将反应混合物于200℃保持24小时，冷却至150℃，然后精巧地倾倒在碎冰上。过滤所获得的沉淀，得到6.1g(75%)两种结构异构体3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮和2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的混合物。过滤后，在甲醇/乙腈混合物中研磨，得到4.5g(55%)黄色固体形式的3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)561.4
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.21(1H,bs,NH),8.14(1H,d,CH芳香),7.50(2H,d,CH芳香),7.27(2H,d,CH芳香),6.91-6.97(3H,m,CH芳香),6.88(2H,d,CH芳香),6.72-6.76(1H,m,CH芳香),5.55(2H,s,CH2),3.82(3H,s,CH3),3.70(3H,s,CH3),3.20-3.28(4H,m,2CH2),2.80-2.90(4H,m,2CH2),2.73(3H,s,CH3).
B-2b特定情况
在该步骤期间，能够发生次要反应。例如，观察到以下反应：
将12ml(60mmol)5M氢氧化钠水溶液加入到溶解于80ml二甲基亚砜中的4g(5.98mmol)两种结构异构体4-(4-(5-氰基-6-(3,5-二氟苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(4-(5-氰基-6-(3,5-二氟苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物。将反应混合物于190℃保持5小时，冷却至室温，然后倾倒在碎冰上。用乙酸乙酯萃取产物。浓缩不均一的有机相并在真空下干燥，然后用乙酸乙酯研磨残余物数次。过滤所获得的沉淀物，得到1.6g(42%)棕色固体形式的两种结构异构体5-(3-氟-5-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮和5-(3-氟-5-羟基苯基)-2-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的混合物。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)565.3
主要产物的1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.25(1H,bs,NH),9.88(1H,bs,OH),8.17(1H,d,CH芳香),7.25(2H,d,CH芳香),6.94-7.02(1H,m,CH芳香),6.87(2H,d,CH芳香),6.65-6.77(3H,m,CH芳香),6.53-6.61(1H,m,CH芳香),5.55(2H,s,CH2),3.70(3H,s,CH3),3.20-3.30(4H,m,2CH2),2.81-2.90(4H,m,2CH2),2.74(3H,s,CH3).
B-2c吡喃酮环系的形成
将溶解于70ml70%硫酸中的6g(15mmol)Z-4-(2-氯-2-苯乙烯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈溶液于100℃保持36小时。将反应介质冷却至室温，然后倾倒在碎冰上。过滤所获得的沉淀，然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：1:1乙酸乙酯/环己烷至1:1二氯甲烷/甲醇）纯化，得到562mg(10%)黄色固体形式的5-(4-羟基苯基)-1-甲基-8-苯基吡喃并[4,3-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-6(3H)-酮。
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.69(1H,bs,NH),9.66(1H,bs,OH),8.07-8.10(2H,m,CH芳香),7.60-7.65(4H,m,CH芳香),7.43(2H,d,CH芳香),6.83(2H,d,CH芳香),2.86(3H,s,CH3).
B-2d吡啶酮环系的形成
将36g(350mmol)3-(二甲氨基)-1-丙醇和12g(21.4mmol)氢氧化钾加入到溶解于100ml二甲基亚砜和36ml水中的12g(30mmol)Z-4-(2-氯-2-苯乙烯基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈中。将反应混合物于120℃保持3小时。将反应介质冷却至室温，然后倾倒在碎冰上。用乙酸乙酯萃取产物。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，然后浓缩。立即通过硅胶色谱法（洗脱剂：95:5二氯甲烷/甲醇）纯化残余物。然后将产物溶解于100ml二氯甲烷中。在冰浴中冷却反应介质，然后缓慢加入36ml(376.5mmol)三溴化硼。于室温搅拌反应介质3小时，然后缓慢加至碎冰中。过滤固体，用水冲洗，干燥，然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：5:5环己烷/乙酸乙酯）纯化，得到6g(54%)黄色固体形式的6-(4-羟苯基)-3-甲基-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈。
将2ml浓盐酸加入到溶解于20ml乙酸中的4g(10.87mmol)6-(4-羟苯基)-3-甲基-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲腈中。于室温将反应混合物搅拌20小时。将反应介质倾倒在碎冰上。过滤固体，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到30mg(0.75%)黄色固体形式的5-(4-羟苯基)-1-甲基-8-苯基-3H-吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
1H NMR:δH pm400MHz,CDCl3:13.43(1H,bs,NH),11.65(1H,bs,NH),9.51(1H,bs,OH),7.88-7.94(2H,m,CH芳香),7.49-7.65(3H,m,CH芳香),7.30-7.40(2H,m,CH芳香),7.12-7.18(1H,s,CH芳香),6.72-6.80(2H,m,CH芳香),2.78(3H,s,CH3).
B-3通过途径A之二的环合
将0.5ml肼加入到溶解于2ml乙醇中的0.21g(0.46mmol)5-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯的溶液中。将反应介质在90℃保持5小时。过滤所获得的沉淀，然后在甲醇/二乙醚混合物中重结晶，得到0.20g(74%)黄色固体形式的3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)434.42
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.73(1H,bs,NH),8.30(1H,d,CH芳香),7.54-7.58(2H,m,CH芳香),7.45-7.52(3H,m,CH芳香),6.91(2H,d,CH芳香),4.22(2H,bs,NH2),3.80(3H,s,CH3),3.45-3.65(2H,m,CH2),0.8(3H,t,CH3).
将55mg(1mmol)铁加入到溶解于2ml乙酸中的87mg(0.2mmol)3-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯的溶液中。将反应介质于90℃保持5小时，然后在Dicalite上过滤所获得的沉淀，并用98:2二氯乙烷/甲醇混合物冲洗。浓缩滤液，得到45mg(56%)黄色固体形式的N-(5-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-1-基)乙酰胺。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)400.4
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:14.0(1H,bs,NH),11.6(1H,bs,NH),10.6(1H,bs,NH),8.45(1H,d,CH芳香),7.20-7.59(5H,m,CH芳香),6.95(2H,d,CH芳香),3.83(3H,s,CH3),2.10(3H,s,CH3).
将8mL三氟乙酸加入到溶解于5mL二氯甲烷中的220mg(0.45mmol)4-(2-(苄氧羰基氨基)乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯的溶液中。将反应介质于室温搅拌3小时，然后通过添加1M苏打直至达到pH=8来淬灭。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩，得到黄色油状物形式的4-(2-氨基乙基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。将后者溶解于10mL无水四氢呋喃中，然后加入15mg氢化钠（60%油分散系）。将反应介质于25℃搅拌48小时。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩，得到123mg(88%)黄色油状物形式的5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-8,9-二氢-3H-吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)309,13
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.70(1H,sl,NH),7.40(2H,d,CH芳香),6.80(2H,d,CH芳香),3.80(3H,s,OMe),3.40(2H,m,CH2),3.05(2H,t,CH2),2.62(3H,s,CH3).
C)途径B：通过形成吡啶环系B的多环体系的合成
C-1前体的合成
C-1a非烷基化酮基-吡啶酮前体的合成
步骤1：
将20ml(270mmol)亚硫酰氯和1ml二甲基甲酰胺分别加入到12.5g(90mmol)2-羟基烟酸在80ml二氯甲烷和20ml1,2-二氯乙烷的混合物中的混悬液中。将所述混悬液在回流下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤所形成的沉淀物，得到(11.98g)2-羟基烟酰氯。将固体混悬于150ml二氯甲烷中，然后相继加入7.42g(76mmol)N,O-二甲基羟胺盐酸盐和21.37ml(152mmol)三乙胺。将反应混合物于室温搅拌2小时，蒸发溶剂，然后将固体溶解于最小量的乙酸乙酯(70ml)中。过滤固体（三乙胺盐），并在通过硅胶色谱法（洗脱剂：10:1二氯甲烷/甲醇）纯化后浓缩滤液，得到10.5g(64%)白色固体形式的N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)183.15
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.89(1H,bs,NH),7.44-7.49(2H,m,CH芳香),6.21(1H,dd,CH芳香),3.58(3H,s,CH3),3.16(3H,s,CH3).
步骤2：
在氩气下，于0℃将99ml(49.4mmol)0.5M4-(甲氧基苯基)溴化镁在己烷中的溶液逐滴加入到4.5g(24.7mmol)of N-甲氧基-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺在100ml无水四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。加入1M盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。在最小量的甲醇中研磨固体，得到2.8g(50%)白色固体形式的4-乙氧基苯基-3-氧代丙腈。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)230.15
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.04(1H,bs,NH),7.75(2H,d,CH芳香),7.03(2H,d,CH芳香),7.61-7.65(2H,m,CH芳香),6.32(1H,dd,CH芳香),3.84(3H,s,CH3).
C-1b烷基化的3-酮基-吡啶酮前体的合成
于0℃将187mg(4.68mmol)氢化钠60%油分散系加入到溶解于15ml无水二甲基甲酰胺中的0.44g(1.87mmol)3-(3,5-二氟苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮中。将379mg(2.43mmol)碘乙烷加入到该混合物中。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌1小时。加入1N HCl溶液，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：10:1二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到221mg(50%)黄色固体形式的3-(3,5-二氟苯甲酰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)264.21
1H NMR:δH pm:400MHz,DMSO:7.95(1H,dd,CH芳香),7.59(1H,dd,CH芳香),7.32(2H,bd,CH芳香),7.00(1H,ddd,CH芳香),6.36(1H,dd,CH芳香),4.06(2H,q,CH2),1.40(3H,t,CH3).
C-1c3-苯甲酰基-吡喃酮前体的合成
将3.64g(16.38mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯和1.39g哌啶(16.38mmol)加入到2g(16.38mmol)2-羟基苯甲醛在15ml乙醇中的溶液中。将反应混合物在回流下搅拌8小时。冷却所述溶液，然后过滤所形成的白色固体并用最小量的乙醇冲洗，得到4.02g(88%)3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)281.17
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.36(1H,s,CH芳香),7.95(2H,d,CH芳香),7.84(1H,d,CH芳香),7.73(1H,dd,CH芳香),7.50(1H,d,CH芳香),7.43(1H,dd,CH芳香),7.07(2H,d,CH芳香),3.87(3H,s,CH3).
C-2环合
过程C2a：非烷基化化合物的情况
在无溶剂下，将1.09g(5.47mmol)(2-羟基吡啶-3-基)(苯基)甲酮、531mg(5.47mmol)3-氨基-5-甲基-吡唑和8.44mg(109mmol)乙酸铵的混合物于200℃保持12h。将所述溶液于室温放置，然后将固体溶解于水/乙酸乙酯混合物中。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相数次。将有机相混合，在硫酸镁上干燥并浓缩。将固体残余物溶解于最小量的甲醇中，然后过滤，得到0.3g(17.5%)黄色粉末形式的5-(3,5-二氟苯基)-1-甲基-3H-吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)313.11
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.46(1H,bs,NH),11.01(1H,bd,NH),7.40(1H,ddd,CH芳香),7.31(1H,ddd,CH芳香),7.11-7.13(2H,m,CH芳香),6.58(1H,dd,CH芳 香),1.83(3H,s,CH3).
过程C2b：烷基化化合物的情况
将91mg(0.346mmol)3-(3,5-二氟苯甲酰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮与69mg(0.346mmol)3-氨基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸叔丁酯和533mg(6.91mmol)乙酸铵加入到烧瓶中。将混合物于200℃保持干燥（即，无溶剂）15分钟。将所述溶液于室温放置，然后将固体溶解于水/乙酸乙酯混合物中。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相数次。将有机相混合，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：10:1二氯甲烷/甲醇）纯化产物，得到32mg(27%)1-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-7-乙基-3H-吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)342.22
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.40(1H,bs,NH),7.70(1H,d,CH芳香),7.35(1H,ddd,CH芳香),7.11-7.14(2H,m,CH芳香),6.58(1H,d,CH芳香),4.33(2H,bs,NH2),3.79(2H,q,CH2),1.51(3H,t,CH3).
过程C2c：三环吡喃酮的情况
将2.1g(7.49mmol)3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2H-色烯-2-酮与728mg(7.49mmol)3-氨基-5-甲基-吡唑在15ml乙酸中的混合物于110℃加热10分钟。然后加入2.3g(30mmol)乙酸铵，然后将所述混合物于150℃保持3h。将溶液于室温放置，然后加入30ml乙醚和5ml甲醇。过滤所形成的白色固体，然后用二乙醚冲洗，得到810mg5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基色烯并[4,3-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-6(3H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)342.22
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:14.00(1H,bs,NH),8.42(1H,d,CH芳香),7.68(1H,ddd,CH芳香),7.60(2H,dd,CH芳香),7.52(1H,d,CH芳香),7.50(1H,d,CH芳香),6.98(2H,d,CH芳香),3.84(3H,s,CH3),2.83(3H,t,CH3).
D)途径C：通过形成吡唑环系C的多环体系的合成
D-1前体的合成
D-1a通常途径
将1.5g(15mmol)2-氰基乙硫酰胺、60ml乙醇和一滴哌啶分别加入到5g(15mmol)4-(4-甲酰基-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将反应混合物于室温搅拌12小时。过滤所获得的沉淀物，得到5.2g(83%)黄色固体形式的4-(4-(3-氨基-2-氰基-3-硫代-1-丙烯基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)418.48
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:10.10(1H,bs,NH),9.45(1H,bs,NH),8.25(1H,s,CH芳香),7.95(1H,d,CH芳香),7.60(1H,d,CH芳香),6.35(1H,dd,CH芳香),3.50(8H,m,4CH2),1.42(9H,s,3CH3).
将0.55g(2.5mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、10ml乙醇和0.3ml(3mmol)哌啶分别加入到1g(2.5mmol)4-(4-(3-氨基-2-氰基-3-硫代-1-丙烯基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中。将反应混合物于室温搅拌5h，然后加入0.31ml(5mmol)碘甲烷。搅拌12h后，加入3ml乙酸，并将反应介质于50℃保持24小时。恢复至室温后，蒸发溶剂并通过硅胶色谱法（洗脱剂：3:7环己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到1.3g(83%)淡黄色粉末形式的4-(4-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-1,4-二氢吡啶-4-基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)636.24
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:9.80(1H,s,NH),7.34(1H,s,CH芳香),7.32(1H,d,CH芳香),7.30(1H,d,CH芳香),7.22(2H,d,CH芳香),6.96(2H,d,CH芳香),5.04(1H,s,CH),3.55(3H,s,CH3),3.52-3.54(2H,m,CH2),3.40-3.50(4H,m,2CH2),3.20-3.30(4H,m,2CH2),2.60(3H,s,CH3),1.42(9H,s,3CH3),0.75(3H,t,CH3).
将89mg(1mmol)氧化锰加入到0.13g(0.20mmol)4-(4-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-1,4-二氢吡啶-4-基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在3.25ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物放置在超声波浴中30分钟，然后于室温搅拌60小时。然后在Dicalite上过滤并用二氯甲烷冲洗，得到110mg(85%)黄色固体形式的4-(4-(3-氰基-5-(乙氧羰基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶-4-基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)634.71
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:7.70(1H,s,CH芳香),7.65(2H,d,CH芳香),7.37-7.43(2H,m,CH芳香),7.06(2H,d,CH芳香),3.85(3H,s,CH3),3.75-3.85(2H,m,CH2),3.30-3.45(8H,m,4CH2),2.73(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3),0.75(3H,t,CH3).
D-1b可选的途径
将2.22g(10mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯、50ml乙醇、5ml吡啶和0.5ml三乙胺分别加入到2.33g(10mmol)2-氰基-3-(2-硝基苯基)-2-丙烯硫酰胺中。将反应混合物在回流下搅拌5小时。恢复至室温后，蒸发溶剂并将反应混合物倾倒在碎冰上。加入乙酸直至获得酸性的pH(2至3)。过滤所形成的沉淀物，用水和二乙醚冲洗，然后在真空下干燥，得到4.35g(92%)黄色固体形式的5-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)436.45.
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.0(1H,s,NH),8.40(1H,d,CH芳香),7.86(1H,dd,CH芳香),7.82(1H,dd,CH芳香),7.64(1H,d,CH芳香),7.45(2H,d,CH芳香),6.96(2H,d,CH芳香),3.55(3H,s,CH3),3.52(2H,m,CH2),0.75(3H,t,CH3).
于室温将69mg(3mmol)钠分小份加入到0.4ml甲醇中。在钠消失后，加入870mg(2mmol)5-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入0.18ml(3mmol)碘甲烷并持续搅拌3小时。浓缩溶剂，过滤所形成的沉淀，用水然后是二乙醚冲洗，然后在真空下干燥，得到0.53g(59%)黄色粉末形式的5-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-6-(甲硫基)-4-(2-硝基苯基)烟酸乙酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)450.48
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.37(1H,dd,CH芳香),7.97(1H,dd,CH芳香),7.85(1H,dd,CH芳香),7.64(1H,d,CH芳香),7.60(2H,d,CH芳香),7.10(2H,d,CH芳香),3.55(3H,s,CH3),3.52(2H,m,CH2),2.55(3H,s,CH3),0.75(3H,t,CH3).
D-2途径C：环系A和C的相继形成
D-2a使用铁作为还原元素
将0.48g(8.6mmol)铁加入到溶解于8.82ml乙酸中的1g(1.7mmol)4-(4-(3-氰基-5-(乙氧基羰基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)吡啶-4-基)-3-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液中。将反应介质于90℃保持4小时。在Dicalite上过滤所获得的沉淀物，然后用98:2二氯乙烷/甲醇混合物冲洗。浓缩滤液，得到0.63g(66%)黄色固体形式的4-(1-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)558.66
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.41(1H,bs,NH),8.81(1H,d,CH芳香),7.59(2H,d,CH芳香),7.06(1H,s,CH芳香),6.95(2H,d,CH芳香),6.69(1H,d,CH芳香),3.83(3H,s,CH3),3.26-3.34(8H,m,4CH2),2.50(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3).
D-2b使用氯化亚锡作为还原元素
将12.05g(53.4mmol)氯化亚锡二水合物和14ml浓盐酸加入到溶解于160ml乙醇中的4g(8.9mmol)5-氰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-硝基苯基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯中。将反应介质于65℃保持4小时。过滤所获得的沉淀，用异丙醇冲洗，然后干燥，得到2.78g(80%)黄色固体形式的6-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-1-甲腈。
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.48(1H,bs,NH),9.13(1H,d,CH芳香),7.80-7.86(2H,m,CH芳香),7.67(2H,d,CH芳香),7.45-7.50(1H,m,CH芳香),7.01(2H,d,CH芳香),3.85(3H,s,CH3),2.72(3H,s,CH3).
D-2c环C的形成
将3.4ml(72mmol)水合肼加入到溶解于6.8ml1-丁醇和2.7ml二甲基亚砜中的0.4g(0.7mmol)4-(1-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液中。将反应介质在150℃保持12小时。在Dicalite上过滤所获得的沉淀，然后用二氯甲烷冲洗。蒸发滤液，然后在水中研磨残余物，过滤后得到0.26g(67%)黄色固体形式的4-(1-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]-萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)542.6
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.73(1H,bs,NH),11.14(1H,bs,NH),8.90(1H,d,CH芳香),7.40(2H,d,CH芳香),7.01(1H,s,CH芳香),6.91(2H,d,CH芳香),6.73(1H,d,CH芳香),5.22(2H,bs,NH2),3.80(3H,m,CH3),3.33-3.49(8H,m,4CH2),1.43(9H,s,3CH3).
将37.4ml(770mmol)水合肼加入到溶解于80ml1-丁醇和32ml二甲基亚砜中的3g(7.7mmol)6-羟基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]-萘啶-1-甲腈中。将反应介质于150℃保持3小时，然后允许其于室温静置过夜。过滤所获得的沉淀，然后用甲醇冲洗，得到1.14g(39%)黄色固体形式的1-氨基-7-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)374.2
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:9.15-9.22(1H,m,CH芳香),7.70-7.85(2H,m,CH芳香),7.33-7.51(3H,m,CH芳香),6.94(2H,d,CH芳香),5.36(2H,bs,NH2),3.82(3H,m,CH3).
E)途径E：通过形成环戊二烯酮环系A的多环体系的合成
E-1前体的合成
将250mg(1.02mmol)3-氧代-3-(2,3,6-三氟苯基)丙酸乙酯、295mg(1.02mmol)4-(4-甲酰苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、168mg(1.02mmol)3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-胺和196mg(2.54mmol)乙酸铵加入到试管中，然后密封。在无溶剂下，将混合物于120℃保持1小时。恢复至室温后，将固体溶解于水/乙酸乙酯混合物中。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相数次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：6:4环己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到300mg(44%)淡黄色粉末形式的4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.68(1H,bs,NH),9.95(1H,d,NH),7.46-7.67(2H,m,CH芳香),7.27-7.35(1H,m,CH芳香),7.06-7.20(4H,m,CH芳香),6.78(2H,dd,CH芳香),5.26(1H,d,CH),3.66-3.84(2H,m,CH2),3.35-3.44(4H,m,2CH2),2.96-3.08(4H,m,2CH2),1.40(9H,s,3CH3),0.85(3H,t,CH3).
将254mg(2.93mmol)氧化锰加入到300mg(0.45mmol)4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物置于超声波浴中5分钟，然后于室温搅拌20小时。然后在二氧化硅上过滤（洗脱剂：65:35环己烷/乙酸乙酯），得到254mg(85%)黄色固体形式的4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)664.1
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:14.36(1H,bs,NH),7.63-7.76(1H,m,CH芳香),7.41-7.48(1H,m,CH芳香),7.27-7.37(1H,m,CH芳香),7.10(2H,d,CH芳香),6.89(2H,d,CH芳香),5.90-5.99(1H,m,CH芳香),3.79(2H,q,CH2),3.41-3.52(4H,m,2CH2),3.10-3.22(4H,m,2CH2),1.43(9H,s,3CH3.),0.72(3H,t,CH3).
根据过程E1获得以下化合物
E-2多环体系的合成
过程E2a：
将10g多聚磷酸加入到2g(3mmol)4-(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(噻吩-2-基)-6-(2,3,6-三氟苯基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在二甲苯(20ml)中的溶液中。将反应混合物于160℃保持36小时。恢复至室温后，将反应介质倾倒在碎冰上。加入饱和碳酸氢钠溶液直至中和反应介质，然后用乙酸乙酯萃取产物。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：88:12二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到50mg(3%)浅桃色固体形式的8-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-2-基)-5-(2,3,6-三氟苯基)茚并[1,2-d]吡唑并[3,4-b]吡啶-6(3H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)518.3
1H NMR:δH pm500MHz,DMSO:7.88-7.93(1H,m,CH芳香),7.67-7.79(1H,m,CH芳香),7.44-7.50(1H,m,CH芳香),7.27-7.39(2H,m,CH芳香),7.09-7.15(1H,m,CH芳香),6.76-6.84(1H,m,CH芳香),6.33-6.41(1H,m,CH芳香),3.26-3.35(4H,m,2CH2),2.79-2.91(4H,m,2CH2).
过程E2b：
于-78℃将175μl(1.81mmol)三溴化硼加入到142mg(0.36mmol)6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-羧酸乙酯在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于室温搅拌1小时，然后于50℃搅拌17小时。然后，于-78℃加入10ml甲醇，然后在减压下浓缩混合物。通过硅胶色谱法（洗脱梯度：二氯甲烷中0%至20%的MeOH），然后通过半制备型HPLC纯化残余物，得到1.7mg橙色固体形式的环合产物。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)332.2
1H NMR:δH pm500MHz,DMSO:7.52(2H,d,CH芳香),6.80(2H,d,CH芳香),6.41(1H,s,CH芳香),2.61(3H,s,CH3),2.43(3H,s,CH3).
F)结构的外围修饰
F-1中间体保护
将1.63g(7.49mmol)二碳酸二叔丁酯和2.6ml(18.73mmol)三乙胺分别加入到溶解于60ml二氯甲烷和20ml二甲基甲酰胺中的3.5g(6.24mmol)3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮中。将反应混合物于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，加入水，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用1N盐酸溶液，然后是饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。在甲醇/二乙醚混合物中研磨残余物，过滤后得到2.3g(55%)黄色固体形式的4-(3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)661.4
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.27(1H,bs,NH),8.17(1H,d,CH芳香),7.51(2H,d,CH芳香),7.28(2H,d,CH芳香),6.92-7.01(3H,m,CH芳香),6.88(2H,d,CH芳香),6.72-6.78(1H,m,CH芳香),5.56(2H,s,CH2),3.82(3H,s,CH3),3.70(3H,s,CH3),3.44-3.55(4H,m,2CH2),3.30-3.40(4H,m,2CH2),2.73(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3).
F-2吡啶酮环系A的烷基化
F-2a通常情况
将580mg(14.53mmol)氢化钠60%油分散系加入到溶解于50ml无水二甲基甲酰胺中的1.6g(2.42mmol)4-(3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物中。将反应介质于60℃保持30分钟，然后加入957mg(6.05mmol)3-氯-N,N-二甲基-1-丙胺盐酸盐在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物于60℃搅拌另外的4小时。恢复至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：9:1二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到1.06g(58%)黄色固体形式的4-(7-(3-(二甲基氨基)丙基-3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(7-(3-(二甲基氨基)丙基-2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)746.5
主要产物的1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.18(1H,d,CH芳香),7.50(2H,d,CH芳香),7.28(2H,d,CH芳香),7.00-7.07(1H,m,CH芳香),6.85-6.97(5H,m,CH芳香),5.56(2H,s,CH2),4.17-4.25(2H,m,CH2),3.82(3H,s,CH3),3.70(3H,s,CH3),3.49-3.57(4H,m,2CH2),3.39-3.47(4H,m,2CH2),2.70(3H,s,CH3),2.23-2.36(2H,m,CH2),2.14(6H,s,2CH3),1.66-1.78(2H,m,CH2),1.43(9H,s,3CH3).
将392mg(9.81mmol)氢化钠60%油分散系加入到溶解于60ml无水二甲基甲酰胺中的2.63g(3.27mmol)4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的混合物中。将反应介质于60℃保持30分钟，然后加入445μl(5.56mmol)碘乙烷溶液。将反应混合物于60℃搅拌另外的3小时。恢复至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：65:45环己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到1.1g(40%)黄色固体形式的4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和427mg(16%)黄色固体形式的4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-7-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
LCMS(ESI,m/z):(M+1)833.6
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.21(1H,d,CH芳香),7.75-7.84(2H,m,CH芳香),7.33-7.65(6H,m,CH芳香),7.29(2H,d,CH芳香),7.08(1H,dd,CH芳香),6.85-6.91(3H,m,CH芳香),5.58(2H,s,CH2),5.37(2H,s,CH2),4.20-4.30(2H,m,CH2),3.71(3H,s,CH3),3.44-3.56(8H,m,4CH2),2.73(3H,s,CH3),1.45(9H,s,3CH3),1.21(3H,t,CH3).
4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
LCMS(ESI,m/z):(M+1)833.6
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.51(1H,d,CH芳香),7.81(1H,dd,CH芳香),7.72-7.76(1H,m,CH芳香),7.25-7.63(9H,m,CH芳香),7.10-7.14(1H,m,CH芳香),6.88(2H,d,CH芳香),5.61(2H,s,CH2),5.42(2H,s,CH2),4.19(2H,q,CH2),3.70(3H,s,CH3),3.48-3.55(4H,m,2CH2),3.39-3.45(4H,m,2CH2),2.85(3H,s,CH3),1.45(9H,s,3CH3),0.79(3H,t,CH3).
将75mg(1.86mmol)氢化钠60%油分散系加入到溶解于14ml四氢呋喃和17ml无水二甲基甲酰胺中的0.52g(1.93mmol)4-(1-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中。将反应介质于60℃保持45分钟，然后加入127μl(1.86mmol)热碘乙烷溶液。将反应混合物于60℃搅拌另外的25分钟。恢复至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：7:3环己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到130mg(24%)黄色固体形式的4-(1-氰基-5-乙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)苯并[c][2,7]萘啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和360mg(56%)黄色固体形式的4-(1-氰基-6-乙基-4-(4-甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-5-氧代-5,6-二氢苯并[c][2,7]萘啶-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)586.72
主要产物的1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.86(1H,d,CH芳香),7.56(2H,d,CH芳香),7.05(1H,d,CH芳香),6.97(2H,d,CH芳香),6.79(1H,d,CH芳香),4.24(2H,q,CH2),3.83(3H,s,CH3),3.45-3.49(8H,m,4CH2),2.65(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3),1.17(3H,t,CH3).
F-2b特定情况
将756mg(18.85mmol)氢化钠60%油分散系加入到溶解于40ml无水二甲基甲酰胺中的1.8g(2.7mmol)5-(5-氟-3-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮中。将反应介质于60℃保持30分钟，然后加入515μl(5.4mmol)碘乙烷溶液。将反应混合物于60℃搅拌另外的4小时。恢复至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取产物数次。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。通过硅胶色谱法（洗脱剂：二氯甲烷，然后是98:2二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到1.2g(61%)棕色固体形式的5-(3-乙氧基-5-氟苯基)-7-乙基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)721.5
主要产物的1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:8.20(1H,d,CH芳香),7.22-7.34(3H,m,CH芳香),7.02-7.09(1H,m,CH芳香),6.79-6.95(5H,m,CH芳香),5.55(2H,s,CH2),4.15-4.18(2H,m,CH2),4.01-4.12(2H,m,CH2),3.70(3H,s,CH3),3.49-3.57(4H,m,2CH2),3.43-3.47(4H,m,2CH2),2.71(3H,s,CH3),1.43(9H,s,3CH3),1.18(3H,t,CH3).
F-3吡啶酮环系A的还原
将280mg(2.1mmol)三氯化铝在10ml四氢呋喃中的溶液加入到溶解于10ml无水四氢呋喃中的160mg(4.2mmol)氢化铝锂中。将反应介质于室温搅拌30分钟，然后加入溶解于15ml四氢呋喃中的1g(2.1mmol)of3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的溶液。将反应介质于60℃保持4小时，然后恢复至室温。通过缓慢加入9:1四氢呋喃/水溶液，然后是水来水解反应。用乙酸乙酯萃取产物。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。在乙腈中研磨残余物，然后过滤固体。蒸发滤液，然后再次在乙腈中研磨。过滤较后的研磨物，得到350mg(36%)黄色固体形式的3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)463.2
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:7.79(1H,d,CH芳香),7.57(2H,d,CH芳香),7.21-7.27(3H,m,CH芳香),7.09(2H,d,CH芳香),6.83-6.93(4H,m,CH芳香),6.07(1H,bs,NH),5.53(2H,s,CH2),4.20(2H,s,CH2),3.85(3H,s,CH3),3.70(3H,s,CH3),2.55(3H,s,CH3).
F-4苯酚的酯化
于0℃将132μl(1.84mmol,145mg)乙酰氯分数份加入到602mg(1.18mmol)of5-(4-羟基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮氢溴酸盐在120ml THF中的混悬液中。然后将混合物于室温搅拌48小时，然后在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到51mg(8%)黄色固体形式的4-(1-甲基-6-氧代-9-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-5-基)苯基乙酸酯。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)469.26
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.63(1H,bs,NH),11.26(1H,s,NH),8.43(2H,bs,NH·HCO2H),8.20(1H,d,CH芳香),7.34(2H,d,CH芳香),7.02(1H,dd,CH芳香),6.73-6.77(1H,m,CH芳香),6.75(2H,d,CH芳香),3.60-3.70(4H,m,2CH2),3.35-3.45(4H,m,2CH2),2.76(3H,s,CH3),2.08(3H,s,CH3).
G)脱保护技术
G1-吡咯和苯酚的脱保护（当后者用甲氧基保护时）
G-1a通常情况
将溶解于70ml三氟乙酸中的4.5g(8.03mmol)3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的溶液于70℃保持4小时，然后冷却至室温，然后加入异丙醚(150ml)。将反应介质于室温搅拌30分钟，然后过滤所获得的沉淀物，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮三氟乙酸盐。将固体溶解于180ml无水二氯乙烷中。将反应介质冷却至0℃，然后缓慢加入43.3ml(43.3mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将反应介质在回流下保持7小时，然后再次冷却至0℃。加入甲醇（大约200ml），然后将反应介质搅拌2小时。过滤所获得的固体，然后在热甲醇中研磨数次。最终过滤得到2.6g(47%)橙色固体形式的5-(4-羟基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮氢溴酸盐。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)427.18
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.32(1H,bs,NH),8.83(2H,bs,NH·HBr),8.22(1H,d,CH芳香),7.36(2H,d,CH芳香),7.00-7.11(1H,m,CH芳香),6.70-6.86(3H,m,CH芳香),3.51-3.61(4H,m,2CH2),3.23-3.37(4H,m,2CH2),2.77(3H,s,CH3).
G-1b特定情况
在该脱保护步骤期间，能够发生次要反应。例如，获得以下产物：
将溶解于25ml三氟乙酸中的3g(4.77mmol)5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的溶液于70℃保持4小时，然后冷却至室温，然后加入异丙醚(50ml)。将反应介质于室温搅拌30分钟，然后过滤所获得的沉淀物，得到5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮三氟乙酸盐。将固体溶解于40ml无水二氯乙烷中。将反应介质冷却至0℃，然后缓慢加入30.3ml(30.3mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将反应介质在回流下保持20小时，伴随着定期添加1M三溴化硼在二氯甲烷中的冷却的溶液（30.3ml，总计为另外的30.3mmol）直至淬灭反应。加入甲醇（粗略为100ml），然后将反应介质搅拌2小时。浓缩溶剂。加入饱和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯洗涤水相。蒸发水相，然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：60:14:24:2二氯甲烷/甲醇/环己烷/氢氧化铵至纯甲醇）纯化，得到150mg(12.5%)黄色固体形式的2-羟基-5-(1-甲基-6-氧代-9-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-5-基)苯甲酸盐酸盐。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)471.19
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.30-11.50(2H,m,NH and OH),9.27(2H,bs,NH·HCl),8.25(1H,d,CH芳香),7.99(1H,s,CH芳香),7.66(1H,d,CH芳香),7.03-7.10(1H,m,CH芳香),6.94(1H,d,CH芳香),6.80-6.85(1H,m,CH芳香),3.52-3.62(4H,m,2CH2),3.21-3.32(4H,m,2CH2),2.78(3H,s,CH3).
将溶解于15ml三氟乙酸中的350mg(0.75mmol)3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶的溶液于70℃保持4小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，然后加入水。用乙酸乙酯萃取产物；将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。在乙腈中研磨残余物。过滤固体，然后溶解于20ml无水二氯乙烷中。将反应介质冷却至0℃，然后缓慢加入7ml(7mmol)1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将反应介质在回流下保持7小时，然后再次冷却至0℃。加入甲醇直至反应介质完全均一。蒸发溶剂，然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：95:5DCM/MeOH）纯化残余物数次，得到32mg(15%)棕色固体形式的4-(1-甲基-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-5-基)苯酚。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)327.14
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:9.42(1H,s,CH芳香),9.11(1H,d,CH芳香),8.39(1H,d,CH芳香),8.15(1H,dd,CH芳香),8.03(1H,dd,CH芳香),7.70(2H,d,CH芳香),7.05(2H,d,CH芳香),3.02(3H,s,CH3).
G-2吡咯和苯酚（当用苄基保护时）的脱保护
将溶解于25ml三氟乙酸的1.8g(2.55mmol)of5-(4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮溶液于70℃保持3小时。恢复至室温后，加入50ml二异丙醚直至稳定的沉淀物出现；将后者过滤，然后用水溶解。通过加入1M苏打中和酸性。再次过滤固体，然后在热甲醇中研磨数次，最终过滤后得到950mg5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮。然后将产物溶解于20ml无水二氧六环中；加入4M盐酸在二氧六环中的溶液(932μl,3.73mmol)，并将反应介质于室温搅拌2小时。过滤沉淀物，用二氧六环冲洗，在甲醇中研磨，得到475mg(36%)黄色固体形式的5-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮盐酸盐。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)495.23
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.42(1H,bs,NH),10.78(1H,bs,OH),9.37(2H,bs,NH·HCl),8.25(1H,d,CH芳香),7.55-7.71(2H,m,CH芳香),7.02-7.12(2H,m,CH芳香),6.83(1H,s,CH芳香),3.50-3.60(4H,m,2CH2),3.16-3.32(4H,m,2CH2),2.79(3H,s,CH3).
将溶解于5ml三氟乙酸中的427mg(0.513mmol)4-(5-(4-苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶液于70℃保持4小时。恢复至室温后，加入30ml二异丙醚直至稳定的沉淀物出现；将后者过滤，然后溶解于水中。通过加入1M苏打中和酸性。再次过滤固体，然后通过硅胶色谱法（洗脱剂：85:10:5二氯甲烷/甲醇/铵）纯化，得到129mg(48%)黄色固体形式的4-(6-乙氧基-1-甲基-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-5-基)-2-(三氟甲基)苯酚。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)523.35
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:13.80(1H,bs,NH),8.52(1H,d,CH芳香),7.55-7.63(2H,m,CH芳香),7.31(1H,dd,CH芳香),7.06-7.12(2H,m,CH芳香),4.23(2H,q,CH2),3.20-3.40(4H,m,2CH2),2.88-2.93(4H,m,2CH2),2.88(3H,s,CH3),0.88(3H,t,CH3).
G-3当苯酚被甲氧基保护时的脱保护
G-3a通常情况：三溴化硼的使用
将350mg(0.64mmol)4-(1-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6,7-二氢-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-9-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的溶液溶解于15ml无水二氯乙烷中。将反应介质冷却至-78℃，然后缓慢加入0.30ml(3.23mmol)三溴化硼。将反应介质在回流下保持4小时。于0℃加入甲醇（粗略为10ml），然后将反应介质于40℃搅拌1小时。过滤所形成的固体，然后用二乙醚冲洗。固体在异丙醇中的重结晶得到0.26g(80%)淡橙色固体形式的1-氨基-5-(4-羟基苯基)-9-(哌嗪-1-基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮氢溴酸盐。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)509.45
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:11.30(1H,bs,NH),8.84-8.88(1H,m,CH芳香),7.32(2H,d,CH芳香),7.04-7.10(1H,m,CH芳香),6.74-6.80(3H,m,CH芳香),3.50-3.60(4H,m,2CH2),3.24-3.35(4H,m,CH2).
G-3b特定情况：盐酸的使用
将溶解于68ml57%氯化氢水溶液中的2.27g(6.08mmol)1-氨基-7-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮的溶液在回流下保持7小时。恢复至室温后，过滤固体，用水大量地冲洗。然后将其溶解于水中，并加入1N苏打以调节pH至7。再次过滤固体，在甲醇中研磨，然后干燥，得到985mg(47%)黄色固体形式的1-氨基-5-(4-羟基苯基)-3H-苯并[f]吡唑并[3,4-c][2,7]萘啶-6(7H)-酮氢溴酸盐。
LCMS(ESI,m/z):(M+1)344.29
1H NMR:δH pm400MHz,DMSO:12.89(1H,bs,NH),11.45(1H,bs,NH),9.52(1H,bs,OH),9.07(1H,d,CH芳香),7.57-7.63(1H,m,CH芳香),7.25-7.40(4H,m,CH芳香),6.75(2H,d,CH芳香),5.30(2H,bs,NH2).
II用于根据本发明的化合物的生物学试验
II-1实验方案
-用于测定ALK抑制的试验
在搅拌下，用磷酸盐缓冲液（PBS，pH7.4）中的0.1mg/mlGST-PLCγ1基质（纯净的重组形式）孵育ViewPlate微板（Packard）（100μl/孔）一小时。然后用包含PBS缓冲液中的5%牛血清白蛋白（BSA）（Sigma）的储备溶液（pH7.4）饱和所述板。
在已经以所需的最终浓度（典型地在30μM和10nM之间的范围内）添加抑制剂之后，通过向包含13mM Tris，pH7.5（Sigma），6.5mM MgCl2（Merck），0.65mM二硫苏糖醇（DTT）（Acros），39mMβ-甘油磷酸钠（TCI），0.65mM原钒酸钠（Sigma）和250μM ATP（Sigma）的反应缓冲液中加入180ng/ml ALK进行反应。在搅拌下，于30℃进行孵育30分钟。
在搅拌下，在0.1%PBS/吐温-20缓冲液（Sigma）中洗涤三次后，伴随着搅拌，将抗磷酸酪氨酸抗体（与在5mg/ml PBS/BSA缓冲液中稀释至1/1000的HRP(UBI)偶联）孵育一小时。在0.1%PBS/吐温-20中重新洗涤三次后，将孔板用100μlSuperSignal ELISA混合物（Pierce）孵育两分钟。
使用光度计（SpectraMax M5e，Molecular Devices），以冷光模式读取信号。
-用于测定细胞增殖抑制（Karpas299）的试验
通过ATPlite技术（Perkin Ekmer）已经测定了根据本发明的化合物的抗增殖活性。
在第一天，以与用于评估根据本发明的化合物所必需的72小时对数生长相兼容的浓度，将非贴壁间变性大细胞淋巴瘤（Karpas299）的人类细胞接种于96孔板中（300000细胞/ml）。在第一天处理所有的细胞，然后将其置于37℃，5%CO2气氛下的孵育器中。通过服用所释放的ATP（其为活细胞的表征），在第四天评估细胞活力。采用GraphPad软件，根据所提供的算法，通过基于剂量/应答关系的反曲模型的非线性回归（希尔系数为变量）确定IC50。
II-2结果
对于ALK的酶IC50的结果示于下表，其中：
A代表IC50<100nM
B代表100nM<IC50<1μM
C代表1μM<IC50<10μM
| 化合物 | IC50(ALK) | 化合物 | IC50(ALK) |
| 01 | A | 02 | A |
| 03 | C | 04 | A |
| 05 | A | 06 | B |
| 07 | A | 08 | C |
| 09 | B | 10 | A |
| 11 | A | 12 | A |
| 13 | A | 14 | A |
| 15 | B | 16 | A |
| 17 | A | 18 | A |
| 19 | A | 20 | A |
| 21 | A | 22 | C |
| 23 | A | 24 | A |
| 25 | A | 27 | C |
| 28 | B | 30 | A |
| 31 | C | 32 | A |
| 33 | A | 35 | C |
| 36 | C | 37 | A |
| 38 | A | 39 | C |
| 41 | B | 42 | A |
| 44 | C | 45 | C |
| 46 | A | 47 | B |
| 48 | C | 49 | A |
| 50 | B | 51 | A |
| 52 | A | 53 | A |
| 54 | C | 55 | B |
II-3对比试验
-第四个环的加入
已将根据本发明的化合物06对于Karpas299细胞系的Alk抑制活性以及抗增殖活性与US2007/0032515的化合物98的活性相比较。
所获得的结果示于下表：
鉴于这些结果，其清楚地显示出：与US2007/0032515中描述的三环体系稠和的第四个环的加入不但对于Alk酶抑制而且对于Karpas299细胞增殖抑制具有令人满意的效果。
-羰基官能团的加入
已经测试并比较了根据本发明的两种化合物的生物学活性。
所获得的结果示于下表：
因此，这两种化合物不但对于Alk酶抑制而且对于Karpas299细胞增殖抑制具有重要活性。然而，化合物02具有C=O官能团，其显示出对于该化合物的生物学活性具有非常令人满意的效果。事实上，相较于化合物06，Alk酶抑制和Karpas299细胞增殖抑制得到改善。
缩写
Boc 叔丁氧羰基
DCE 1,1-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ESI 电喷雾电离
HPLC 高效液相色谱法
EI 电喷雾电离
LCMS 与质谱法偶联的液相色谱法
PPA 多聚磷酸
NMR 核磁共振
RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Claims (19)
1.一种以下通式（I）的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其互变异构体，或其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-
表示双键或单键，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X1表示单键、O、S或NR6，或
-当
表示X1和X2之间的双键时，X1表示N，
-当
表示X1和X2之间的单键时，X2表示C=O或C=S，或
-当
表示X1和X2之间的双键时，X2表示CH、C(OR7)、C(NR8R9)或C(SR10)基团，
–R1和R2彼此独立地各自表示氢原子、卤素原子、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、CN、NO2、OR11、SR12、NR13R14、COR15、CO2R16、OCO2R17、CONR18R19、NR20COR21、NR22SO2R23、SO2R24、SOR25、芳烷基、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基链以及所述基团（特别是所述芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，或
-R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、碳环和杂环的环系，
所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，和
–R3表示氢原子、-NR46R47、-CONR46R47、-NO2、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环、-NR48SO2-杂环、-OR49、-CO2R49、芳基、杂芳基、碳环、杂环、芳烷基或(C1-C6)烷基基团，
(C1-C6)烷基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代，和
–R4表示芳基、芳烷基、杂芳基、碳环或杂环基团，
所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR50、SR51、NR52R53、COR54、CO2R55、OCO2R56、CONR57R58、NR59COR60、NR61SO2R62、SO2NR63R64、SO2R65、SOR66、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基或OCOR67基团的基团取代，
–R5表示氢原子或CO-(C1-C6)烷基或CO2-((C1-C6)烷基)基团，
其中：
·R6表示氢原子、OH基团、芳烷基或(C1-C10)烷基，
(C1-C10)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自卤素；OR68；NR69R70；杂环的基团取代，所述杂环任选被一种或多种选自OR68、NR69R70和(C1-C6)烷基的基团取代，
·R7和R10彼此独立地各自表示，氢原子或(C1-C10)烷基基团，
所述(C1-C10)烷基基团任选被一种或多种选自卤素；OR68；NR69R70和杂环的基团取代，所述杂环任选被一种或多种选自OR68、NR69R70或(C1-C6)烷基的基团取代，
·R8和R9彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，或
R8和R9与携带它们的氮原子一起形成杂芳基或杂环基团，所述杂芳基或杂环基团任选被(C1-C6)烷基基团取代，
·R11至R42和R50至R66彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)-烷基、芳基或芳烷基基团，
·R43、R46至R49和R68彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)-烷基基团，
·R44、R45、R69、R70、R72和R73彼此独立地各自表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，或
R44和R45与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，或
R69and R70与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，或
R72and R73与携带它们的氮原子一起形成任选取代的杂环基团，和
·R67表示氢原子或NR72R73、任选取代的(C1-C6)烷基和任选取代的(C2-C6)烯基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中表示-C(=O)-、-O-C(=O)-、-NR6-C(=O)-、-N=CH-或-N=C(OR7)-基团，其中R6和R7如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、碳环和杂环，并且尤其是芳基或杂芳基的环系，
所述环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环和杂环基团；并且特别是选自卤素原子、OR26、SR27、NR28R29、(C1-C6)烷基和杂环基团的基团取代；
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2彼此独立地各自表示氢原子、卤素原子或(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳烷基、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，特别是氢原子或者芳基或杂芳基基团，尤其是氢原子或芳基基团如苯基，
(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基链以及全部的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、CN、NO2、OR26、SR27、NR28R29、COR30、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团；并且特别是选自卤素原子、OR26、SR27、NR28R29、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团；并且尤其是选自OR26、(C1-C6)烷基、杂环的基团取代；或者是未取代的，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，R3表示氢原子、芳烷基、(C1-C6)烷基、-NR46R47、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、芳基、杂芳基或杂环基团，
(C1-C6)烷基链以及所述基团（特别是芳基、杂芳基、碳环和杂环环系和芳烷基部分的芳基核心）的芳香或非芳香环系任选被一种或多种选自卤素原子、NO2、NR28R29、CO2R31、OCO2R32、CONR33R34、NR35COR36、NR37SO2R38、SO2NR39R40、SO2R41、SOR42、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环基团的基团取代，
(C1-C6)烷基链以及全部的环系任选被一种或多种选自OR43、NR44R45、杂环和(C1-C6)-烷基的基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其特征在于，R4表示芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环基团，有利地为芳基、杂芳基或芳烷基，尤其是芳基（如苯基）或芳烷基（如苄基），
所述基团任选被一种或多种选自卤素原子、OR50、CO2R55、OCO2R56、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、OCOR67基团；特别是选自F、CF3、OCH3、OCH2CH3、COOH、OC(O)CH3、OC(O)C(CH3)3、OC(O)OCH2CH3或OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH3的基团取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，R5表示氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用作旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症的药物。
11.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，其进一步包含至少一种其它活性成分，如抗肿瘤剂。
13.一种药物组合物，其包含：
(i)至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，
(ii)至少一种其它活性成分，如抗肿瘤剂，
作为用于同时、单独或交错使用的组合产品。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的药物组合物，其用作药物，所述药物尤其是旨在治疗癌症、炎症和神经退行性疾病如阿尔茨海默病，特别是癌症。
15.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，其中X2=C=O且R5=H，所述方法包括以下连续的步骤：
（a1）下式（II）的化合物：
其中R1、R2、R4和X1如上所定义，
与下式（III）的化合物的反应，
其中R3如上所定义，
以得到其中X2=C=O且R5=H的式（I）的化合物，
（b1）任选地，在前述步骤（a1）中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（c1）在前述步骤（a1）或（b1）中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
16.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，其中
或-O-C(O)-且R5=H，所述方法包括以下连续的步骤：
（a2）将以下两个式（IV）或（IV-a）之一的化合物的CN官能团水解为酸（-COOH）或酰胺（-CONH2）：
其中，A2表示离去基团如卤素原子（如F或Cl）或对甲苯磺酰基（OTs）或甲磺酰基（OMs），A2'表示氧或硫原子且R1、R2、R3和R4如上所定义，
然后，通过分子内环合得到其中
或-O-C(O)-且R5=H的式（I）的化合物，
（b2）任选地，在前述步骤（a2）中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（c2）在前述步骤（a2）或（b2）中获得的式（I）的化合物从反应介质中分离。
17.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，其中且R5=H，所述方法包括以下连续的步骤：
（a3）下式（IX）的化合物的胺官能团的保护基团或前体基团GP的脱保护：
其中A3表示(C1-C6)烷氧基基团，GP表示NO2、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO-芳烷基、NH-CO2-(C1-C6)烷基或NH-CO2芳烷基，且R1、R2、R3和R4如上所定义，
然后通过分子内环合得到其中
且R5=H，其中R6=H或OH的式（I）的化合物，
（b3）任选地，在前述步骤（a3）中形成的酰胺官能团的取代，以得到其中且R5=H，其中R6≠H且R6≠OH的式（I）的化合物，
（c3）任选地，在前述步骤中获得的式（I）的化合物的成盐，以得到其药学上可接受的盐，和
（d3）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
18.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，其中R3=-NR46R47、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环，所述方法包括以下连续的步骤：
（a4）下式（X）的化合物：
其中A5表示(C1-C6)烷基基团且R1、R2、R4、X1和X2如上所定义，
与式R5NH-NH2的肼，其中R5如权利要求1所定义，并且特别是与肼(NH2)2的反应，以得到其中R3=NH2的式（I）的化合物，
（b4）任选地，在前述步骤（a4）中获得的式（I）的化合物的NH2官能团的取代，以得到其中R3=NR46R47，其中R46和/或R47不表示氢原子、-NR48-芳基、-NR48-芳烷基、-NR48-杂芳基、-NR48-碳环、-NR48-杂环、-NR48CO-芳基、-NR48CO-(C1-C6)烷基、-NR48CO-芳烷基、-NR48CO-杂芳基、-NR48CO-碳环、-NR48CO-杂环、-NR48SO2-(C1-C6)烷基、-NR48SO2-芳基、-NR48SO2-芳烷基、-NR48SO2-杂芳基、-NR48SO2-碳环或-NR48SO2-杂环的式（I）的化合物，
（c4）任选地，成盐以得到在前述步骤中获得的式（I）的化合物的药学上可接受的盐，和
（d4）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
19.一种用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的式（I）的化合物的方法，其中R5=H，
表示-C(=O)-基团且
表示携带基团R1和R2的碳原子之间的双键，所述方法包括以下连续的步骤：
（a5）下式（XI）的化合物在酸性条件下的分子内环合：
其中A8表示(C1-C6)烷氧基基团且R1、R2、R3和R4如上所定义，
以得到其中R5=H，
表示-C(=O)-基团且
表示携带基团R1和R2的碳原子之间的双键的式（I）的化合物，
（b5）任选地，成盐以得到在前述步骤中获得的式（I）的化合物的药学上可接受的盐，和
（c5）在前述步骤中获得的式（I）的化合物从反应介质中的分离。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070032515A1 (en) * | 2003-07-23 | 2007-02-08 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
| CN101525497A (zh) * | 2008-03-06 | 2009-09-09 | 中国科学院理化技术研究所 | 吡唑啉吡啶并苯并香豆素荧光染料衍生物及其合成方法和用途 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN101525497A (zh) * | 2008-03-06 | 2009-09-09 | 中国科学院理化技术研究所 | 吡唑啉吡啶并苯并香豆素荧光染料衍生物及其合成方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAN SVETLILC ET AL: ""Monastrol analogs: A synthesis of pyrazolopyridine, benzopyranopyrazolopyri-dine, and oxygen-bridged azolopyrimidine derivatives and their biological screening"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 20, no. 14, 26 May 2010 (2010-05-26), pages 4074 - 2 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104447736A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-03-25 | 雅安职业技术学院 | 一种veranamine的合成方法 |
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