WO2018202202A1 - 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药。本发明的化合物具有CDK激酶抑制活性，可用于治疗CDK激酶相关的疾病，如癌症等。

Description

具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途
本申请要求申请日为2017年5月5日的中国专利申请CN201710315240.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途。
背景技术
细胞周期循环的调节发生异常是癌症病变的一种显著特征，而周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK，cyclin-dependent kinase)在细胞周期调控中起着关键作用，CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK可以和细胞周期素(cyclin)结合形成复合物，促使pRb磷酸化或去磷酸化来对细胞周期循环中G1-S期进行有效的调节，当该调节异常时就会促使细胞修复或癌变，CDK家族包括1-13，cyclin又可以分为A-L，不同的CDK与不同的cyclin结合，在细胞周期循环中发生不同的作用，通过CDK抑制剂来重建对细胞周期循环的控制已经发展成为一种癌症和其它相关疾病治疗的新策略。
各大医药公司已经开发出来一批不同的CDK激酶抑制剂，如Alvocidib(flavopiridol)，Riviciclib(P276-00)，Seliciclib(roscovitine)，Dinaciclib(BAY-1000394)，Milciclib(PHA-848125)，Palbociclib(PD-0332991)，Ribociclib(LEE-011)，Abemaciclib(LY-2835219)，其中Pfizer公司的Palbociclib(PD-0332991)，商品名Ibrance，作为第一个CDK4/6激酶抑制剂，已于2015年2月3日被美国FDA批准上市，与来曲唑合用于未接受过系统治疗的雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女治疗晚期乳腺癌，同样Novartis公司的Ribociclib(LEE-011)，商品名Kisqali，作为第二个CDK4/6激酶抑制剂与2017年3月15日被FDA批准上市同芳香酶抑制剂联合用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些药物的成功上市也说明CDK激酶靶点的可靠性以及用于癌症等相关疾病治疗的潜在优势。
近期开发高选择性的CDK激酶抑制剂已经成为新药研发的热点之一，公开的选择性的CDK4/6抑制剂专利包括WO2016173505A1、US2010160340A1、WO2011130232A1、WO2011101409A1、WO2008032157A2、WO2014183520A1、WO2016014904A1等。
为了更好的开发出治疗癌症等相关疾病的新药，以及鉴于市场上对于CDK介导的疾 病药物的大量需求，我们迫切需要开发出新一代的高效低毒和临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有激酶抑制活性的化合物，其制备方法和用途。
第一方面，本发明提供一种如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；
Figure PCTCN2018085848-appb-000001
其中，
R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
A选自CR 8或N，且R 8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自CR 9或N，且R 9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R 5和R 6中，
1)R 5≠R 6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、 取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-CONR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(＝O) tR 11、-OC(＝O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a，或者R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C 3-7的单环和双环烷基、C 5-12螺环双环基或C 5-12桥杂双环基，或者R 5和R 6与它们共同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
或者，
2)R 5和R 6组合成取代或者未取代的环外双键
Figure PCTCN2018085848-appb-000002
W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a；
Y 1选自N或CR a；
Y a和Y b各自独立地选自-CR 11R 11a-、-N(R 10)、-C(＝O)-、-S(＝O) t或-O-；
Y 2选自-CR aR b、-NR b、-C(＝O)、-S(＝O) t、-S-或-O-；
或者，Y 1或Y 2与Y a或Y b之间构成C＝C或C＝N双键连接；
R 7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11、-CR 11＝CR 11R 11a或-B(OR 10) 2，或者多个R 7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
p为取代基R 3的数目，且为0、1、2或3；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
q为取代基R 7的数目，且为0、1、2、3或4；
t为1或2；
R 10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
R 10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未 取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
或者，R 10和R 10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
R 11和R 11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者，R 11和R 11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
R a和R b各自独立地选自氢、氘、氧代、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a；或者R a和R b与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的单环和双环烷基、C 5-12螺环双环基或C 5-12桥杂双环基，其中杂原子为N、O、S、P或B。
在本发明的一个优选例中，R 1为甲基、二氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基；
和/或，R 2为H、D、F、Cl、CF 3、CHF 2或CH 3。
在本发明的一个优选例中，A优选为N或CR 8，且R 8优选为H、D、F、Cl、NH 2、CN、OCH 3或CH 3。
在本发明的一个优选例中，R 3和R 4各自独立地为H、D、F、Cl、CN、NH 2、OCH 3、CH 3、乙基、异丙基或环丙基。
在本发明的一个优选例中，X 1、X 2、X 3和X 4优选为以下任一情形：(1)X 1＝N，X 2、X 3和X 4＝CR 9；(2)X 1和X 3＝N，X 2和X 4为CR 9，或X 2和X 4＝N，X 1和X 3为CR 9；(3)X 1和X 2＝N，X 3和X 4为CR 9，或X 3和X 4＝N，X 1和X 2为CR 9；(4)X 1和X 4＝N，X 2和X 3为CR 9，或X 1和X 4＝N，X 2和X 3为CR 9，且R 9优选为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基。
在本发明的一个优选例中，所述的如通式(I)或(II)所示的化合物的结构如下：
Figure PCTCN2018085848-appb-000003
Figure PCTCN2018085848-appb-000004
其中z为取代基R 12的数目，且为0、1、2或3；R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、Y 1、Y 2、Y a、Y b、W、m、n、p和q的定义如上所述；
每个R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
在本发明的一个优选例中，
Figure PCTCN2018085848-appb-000005
选自以下任一结构：
Figure PCTCN2018085848-appb-000006
其中R 7、Y 1、Y 2、Y a、m、n和q的定义如上所述，e和f各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的一些方案中，所述的如通式(I)或(II)所示的化合物的结构如下：
Figure PCTCN2018085848-appb-000007
Figure PCTCN2018085848-appb-000008
其中，
R 5和R 6各自独立地为氢、C 1-3烷基、羟基、氨基、卤素、C 1-3烷氧基、-OC(O)R 20或羟基取代的C 1-3烷基，且R 5≠R 6；
R 20为C 1-3烷基；
R 11和R 11a各自独立地为H或C 1-3烷基；
m为0或1；
Y 1为N或CR 21；
R 21为氢或卤素；
Y 2为CR 22R 23或NR 24；
R 22和R 23各自独立地为氢、C 1-5烷基或-NR 25R 26；或者R 22和R 23与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的5-7元环烷基，杂原子任选自N、O或S；
R 24为氢、C 1-5烷基、C 3-5环烷基、C 1-5卤代烷基或者R 27取代的C 1-3烷基；
R 27为羟基或C 1-3烷氧基；
R 25和R 26各自独立地为氢、C 1-5烷基或C 3-5环烷基；或者R 25和R 26与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的5-7元环烷基，杂原子任选自N、O或S；
W为氢或C 1-3烷基。
在本发明的一些方案中，所述的C 1-3烷基各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一些方案中，所述的C 1-5烷基各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。
在本发明的一些方案中，所述的C 1-3烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧 基或异丙氧基。
在本发明的一些方案中，所述的卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些方案中，所述的C 3-5环烷基可为环丙基、环丁基或环戊基。
在本发明的一些方案中，所述的C 1-5卤代烷基可为甲基、乙基、正丙基或异丙基被卤素取代，卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氟)，所述的卤代的个数为一个或多个。
在本发明的一些方案中，所述的R 5可为氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、氨基、氟、甲氧基、-OC(O)CH 3或-CH 2OH。
在本发明的一些方案中，所述的R 5可为氢、甲基、乙基、羟基、氨基或-CH 2OH。
在本发明的一些方案中，所述的R 6可为氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、氨基、氟、甲氧基、-OC(O)CH 3或-CH 2OH。
在本发明的一些方案中，所述的R 6可为氢、甲基、乙基、羟基、氨基或-CH 2OH。
在本发明的一些方案中，所述的R 5和R 6中至少一个为氢。
在本发明的一些方案中，所述的R 5和R 6中一个为氢一个为甲基。
在本发明的一些方案中，所述的R 11可为氢。
在本发明的一些方案中，所述的R 11a可为氢。
在本发明的一些方案中，所述的m可为0。
在本发明的一些方案中，所述的Y 1可为N、CH或CF，还可为CH。
在本发明的一些方案中，所述的Y 2可为
Figure PCTCN2018085848-appb-000009
或NR 24，所述的R 24可为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure PCTCN2018085848-appb-000010
Figure PCTCN2018085848-appb-000011
所述的Y 2还可为NR 24，所述的R 24可为甲基、乙基、异丙基、环丙基或
Figure PCTCN2018085848-appb-000012
优选地，所述的Y 2为NCH 2CH 3。
在本发明的一些方案中，所述的W可为氢、甲基或乙基，还可为氢。
在本发明的一个优选例中，所述的如通式(I)或(II)所示的化合物任选自以下任一结构：
Figure PCTCN2018085848-appb-000013
Figure PCTCN2018085848-appb-000014
Figure PCTCN2018085848-appb-000015
Figure PCTCN2018085848-appb-000016
Figure PCTCN2018085848-appb-000017
Figure PCTCN2018085848-appb-000018
Figure PCTCN2018085848-appb-000019
Figure PCTCN2018085848-appb-000020
Figure PCTCN2018085848-appb-000021
Figure PCTCN2018085848-appb-000022
Figure PCTCN2018085848-appb-000023
Figure PCTCN2018085848-appb-000024
Figure PCTCN2018085848-appb-000025
Figure PCTCN2018085848-appb-000026
Figure PCTCN2018085848-appb-000027
Figure PCTCN2018085848-appb-000028
Figure PCTCN2018085848-appb-000029
Figure PCTCN2018085848-appb-000030
Figure PCTCN2018085848-appb-000031
Figure PCTCN2018085848-appb-000032
Figure PCTCN2018085848-appb-000033
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物101在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000034
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AD-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝50/50，比例为体积百分比；
流速为6.0mL/min；
检测波长为UV 210nm；
在RT为15分钟或20分钟收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物102在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000035
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为16分钟或22分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物103在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000036
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为13分钟或19分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物104在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000037
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AD-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝50/50，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 210nm；
在RT为30分钟或36分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物105在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000038
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为14.5分钟或18分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物106在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000039
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AD-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝50/50，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 210nm；
在RT为23分钟或29分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物107在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000040
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为17.5分钟或24分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物108在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000041
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为18.4分钟或25分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物109在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000042
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为14.6分钟或18.4分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物110在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000043
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为15.7分钟或21.3分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物111在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000044
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为14.9分钟或19.7分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物112在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000045
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为18.3分钟或24.8分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
在本发明中，较佳地如通式(I)所示的化合物可为消旋体化合物113在以下手性拆分条件下得到，
Figure PCTCN2018085848-appb-000046
所述的手性拆分条件可包括：
手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
柱温为40℃；
流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
流动相B为乙醇；
梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
流速为3.0mL/min；
检测波长为UV 300nm；
在RT为19.7分钟或25.1分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
即使采用其他手性拆分和纯化方法，只要能在本发明所记载的手性分离方法下相应保留时间下得到手性单一的化合物即落入本发明的保护范围内。
第二方面，本发明还提供一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
Figure PCTCN2018085848-appb-000047
将通式(I-A)与通式(I-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到如通式(I)所示的化合物；
其中X为卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y a、Y b、A、m、n、p和q的定义如上所述。
本发明还提供一种如通式(II)所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：
Figure PCTCN2018085848-appb-000048
将通式(II-A)与通式(II-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到如通式(II)所示的化合物；
其中X为卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 2、Y a、Y b、W、A、m、n、p和q的定义如上所述。
所述的偶联反应中，提供的碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、仲丁基锂、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、四丁基氟化铵或N-甲基吗啡啉等。所述的无机碱类包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氟化铯、碳酸铯、碳酸锂、磷酸钾、氢化钠或氢化钾等。
所述的偶联反应中，所述的催化剂包括但不限于三苯基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1’-连萘-2,2’-二苯基膦、2-(二环己基膦基)联苯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳、铑/碳或兰尼镍等。
第三方面，本发明还提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明还提供所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用。
在本发明的一些方案中，所述的CDK激酶可为CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12和CDK13中的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述的CDK激酶可为CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或多种。
在本发明的一些方案中，所述的CDK激酶可为CDK4和/或CDK6。
第五方面，本发明还提供所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物在制备用于抑制或治疗与CDK激酶介导相关的异常细胞增殖、感 染、炎性病症、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物中的应用。
第六方面，本发明还提供所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗异常细胞增殖、感染(例如病毒感染，如HIV、HBV等)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎等)、自身免疫疾病(例如牛皮癣、红斑狼疮、糖尿病等)、心血管疾病(例如中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化等)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病等)的药物中的应用，其中异常细胞增殖性疾病可以是癌症。
第七方面，本发明还提供一种抑制CDK激酶活性的方法，其包括给予抑制对象治疗有效量的所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物。
第八方面，本发明还提供所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素癌、脑瘤(例如神经胶质瘤)、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌等)、肺癌(例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞形细胞癌、末分化癌等)、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤(例如子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(例如喉癌、咽癌、舌癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(例如网状细胞肉瘤、篱淋巴肉瘤、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等)、真性红细胞增多症、白血病(例如急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤(例如成神经细胞瘤、胚胎睾丸癌、视网膜母细胞瘤等)。
第九方面，本发明还提供所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或者所述的药物组合物可以与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂(环磷酰胺、盐酸氮芥、二溴甘露醇、卡莫司汀、达卡巴嗪、美法仑等)、铂络合物(例如顺铂、卡铂等)、代谢拮抗剂(例如甲氨蝶呤、5-氟 尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞等)、生物碱(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、伊力替康等)、抗体药物(曲妥单抗、帕曲妥单抗、贝伐单抗等)、激素抗癌剂(例如亮丙瑞林、度他雄胺、地塞米松等)、蛋白酶体抑制剂(硼砂佐米、艾莎佐米、来那度胺等)、CDK激酶抑制剂(palbociclib、ribociclib等)、VEGFR或EGFR抑制剂(阿法替尼、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼等)、m-TOR抑制剂(依维莫司、西罗莫司等)、PI3K激酶抑制剂(艾拉利司等)、B-Raf抑制剂(索拉菲尼、维罗菲尼、瑞伐菲尼等)、PARP抑制剂(olaparib、niraparib等)、c-Met激酶抑制剂(克唑替尼)、ALK激酶抑制剂(色瑞替尼、阿来替尼等)、AKT抑制剂(哌立福新等)、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗(Opdivo、Keytruda等)或PD-L1单抗(Atezolizumab)等。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
术语“氧代”为＝O。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1～20个碳原子的直链或支链基团。优选1～10个碳原子的烷基，更优选1～8个碳原子，非限制实施例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、幸基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及它们的各种异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。当“烷基”和其前缀在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳键。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，包括3～20个碳原子，优选3～12个碳原子，更优选3～10个碳原子，最优选包括3～6个碳原子，单环环烷基的非限制实施例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基等。多环环烷基的非限制实施例包括但不限于螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一 个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“卤代烷烃”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代，其中烷基的定义如本发明所述的含义。
术语“烯基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10烯基，更优选C2～C6烯基，最优选C2～C4烯基，例如乙烯基、丙烯基、1-丙烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“炔基”表示至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本发明所定义的烷基，优选C2～C10炔基，更优选C2～C6炔基，最优选C2～C4炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，包括3～20个环原子，其中一个或多个环原子选自N、O、S(O) m、P(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选3～12个环原子，其中含有1～4个杂原子，单环杂环烷基的非限制性实例包括吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、吡喃基等。多环杂环烷烃基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。杂环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂 环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烷巯基”指-S-(烷基)和-S-(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如本说明所述。非限制性实例包括但不限于甲巯基、乙巯基、丙巯基、丁巯基、环丙巯基、环丁巯基、环戊巯基、环己巯基等。烷巯基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“芳基”指任何稳定的6～18个碳原子的共轭烃环体系基团，优选6～10个碳原子，其可以为单环、双环、三环或更多环的芳香族基团，例如苯基、萘基和蒽等，所述芳基环可以稠合与杂芳基、杂环烷基或环烷基环上。芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂芳基”指至少1个环上的碳原子被选自N、O或S的杂原子置换所形成的芳香环体系，优选为5～7元单环结构或7～12元双环结构，更优选为5～6元杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、四唑基、噁唑基、吲唑基等，所述的杂芳基环可以稠合与芳基、杂环烷基或环烷基环上。杂芳基可以是取代或未取代的，当被取代时，所述取代基优选为一个或多个基团，独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、烷巯基、烷基氨基、硝基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷巯基、杂环烷巯基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基等。
术语“羟基”指-OH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“硝基”是指-NO 2。
术语“氨基”是指-NH 2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羧酸”是指-C(O)OH。
术语“巯基”是指-SH。
术语“羧酸酯基”是指-C(O)O-烷基、芳基或环烷基，其中烷基、芳基和环烷基的定义如上说明所述。
“取代的”是指基团中的一个或多个氢或氘原子，优选为1～5个氢或氘原子彼此独立地被相应数目的取代基所取代。
“药学上可接受的盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它毒副作用的，它可以是酸性基团、碱性基团或两性基团，非限制实施例包括但不限于：酸性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、(D,L)-酒石酸、柠檬酸盐、马来-酸盐、(D,L-)苹果酸盐、富马酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟甲磺酸盐、扁桃体酸盐、抗败血酸盐、水杨酸盐等。当本发明化合物含有酸性基团是，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、有机碱盐(例如烷基芳香基氨类、氨基酸等)。
“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的聚集体(或缔合物)。形成的溶剂化物的溶剂包括，但不限于：水、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。
“多晶型物”是指本发明的化合物在固态状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相，它可以存在单一晶型或多晶型混合物。
“稳定的同位素衍生物”是指本发明的化合物任意的氢原子被1～5氘原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的碳原子被1～3个C 14原子取代所得到的同位素取代衍生物、或任意的氧原子被1～3个O 18原子取代所得到的同位素衍生物。
“前药”表示可在生理学条件下(例如体内)或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物，可以理解为药学上可接受的代谢前体。前药可以为非活性物质或者比活性母体化合物活性小，但是可以在体内迅速转化产生本发明的母体化合物，可以改善其在动物体内的溶解度以及某些代谢特性，前药包括例如氨基保护基、羧基保护基、磷脂类等。
“药物组合物”是指含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收而发挥生物活性。
“异构体”是指立体异构体，包括：对映异构体和非对映异构体，顺反异构体是非对映异构体的一种。本分明的化合物中的异构体可以是其对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，包括游离或成盐的形成存在。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参考IUPAC-IUBC Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972,11,942-944)。
附图说明
图1为对照组、化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MCF-7细胞肿瘤体积的抑制作用。
图2为对照组、化合物实施例17和Abemaciclib对Colo-205细胞肿瘤体积的抑制作用。
图3为对照组、化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MV4-11细胞肿瘤体积的抑制作用。
图4为对照组、化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MDA-MB-361细胞肿瘤体积的抑制作用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规方法和条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位记录。NMR的测定仪器是Bruker AVANCE-400光谱仪进行。测试的氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(MeOD)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
低分辨率质谱(MS)是由Agilent 6120quadruple LCMS质谱仪测定。
HPLC纯度的测定是由安捷伦高效液相色谱仪Agilent 1260/1220色谱仪(Agilent Zorbax Bonus RP 3.5μm×4.6mm×150mm或Boston pHlex ODS 4.6mm×150mm×3 μm)。
本发明化合物及其中间体的纯化可以使用常规的制备级HPLC、硅胶板、柱色谱或使用快速分离仪进行分离纯化。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海、烟台新诺化工的HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是2.5 x 5cm，0.2mm～0.25mm，薄层层析分离法(Prep-TLC)纯化产品采用的的规格是1mm或者0.4mm～0.5mm，20 x 20cm。
柱色谱(硅胶柱层析)一般使用的规格是100～200目或200～300目或300～400目。
快速分离仪使用的仪器型号是Agela Technologies MP200，色谱柱规格一般为Flash column silica-CS(12g～330g)。
制备级HPLC(Prep-HPLC)使用的仪器是Gilson GX-281，柱子型号：Welch ultimate XB-C18 21.2mm X 250mm X 10μm。
手性测试柱的型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 4.6mm X 250mm X 5μm，制备柱型号为CHIRALCEL OD-H、OJ-H或者CHIRALPAK AD-H、AS-H 10mm X 250mm X 5μm，
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或从供应商sigma-Aldrich、ACROS、Alaf、TCI、百灵威、安耐吉化学、韶远化学、麦克林或思言化学等公司购买所得。
无水溶剂例如无水四氢呋喃、无水二氯甲烷或无水N,N-二甲基乙酰胺等都购自上述化学公司。
实施例中无特殊说明，反应一般是在氮气或氩气氛围中进行，氮气或氩气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氮气或者氩气的气球并进行三次抽气置换。
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积大小的氢气气球并进行三次抽气置换。
加压氢化反应使用耐压的密封玻璃反应容器并连接氢气压力表头。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，温度为15～25℃。
实施例中的反应一般采用LCMS或者TLC进行监测，其中LCMS仪器见上所述，TLC所使用的展开剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
纯化化合物采用的Prep-TLC、柱层析或者Agela制备体系，洗脱溶剂体系一般为：二氯甲烷和甲醇、石油醚和乙酸乙酯、二氯甲烷和乙酸乙酯、石油醚和二氯甲烷、乙酸 乙酯和甲醇等体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量(0.1％～10％)的碱(例如三乙胺或37％的氨水等)或酸(例如醋酸等)进行调节。
下面缩写词的使用贯穿本发明：
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
MeOH：甲醇
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
HCl：盐酸
K 2CO 3：碳酸钾
Cu 2O：氧化亚铜
DMEDA：N,N'-二甲基乙二胺
NaBH 4：硼氢化钠
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TFA：三氟乙酸
(Boc) 2O：二碳酸二叔丁酯
Na 2S 2O 3：硫代硫酸钠
NaHCO 3：碳酸氢钠
AIBN：偶氮二异丁腈
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
NaOH：氢氧化钠
NaH：氢化钠
NaBH(OAc) 3：三乙酰氧基硼氢化钠
Dess-martin氧化剂：(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮
n-BuLi：正丁基锂
NH 3.H 2O：氨水
DEA：二乙胺
Hexane：正己烷
CDCl 3：氘代氯仿
H 2：氢气
H 2O：水
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯
CyJohnPhos：2-(二环己基膦基)联苯
XantPhos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂
RT：保留时间
SFC：超临界流体色谱
TLC：Thin layer chromatography
Prep-TLC：preparation thin layer chromatography
Prep-HPLC：preparation high performance liquid chromatography。
实施例1：
N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000049
第一步：1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇
Figure PCTCN2018085848-appb-000050
氮气保护下，向冰水浴冷却的2-溴-5-醛基吡啶(5.0g，26.9mmol)的干燥THF溶液(50mL)中滴加乙基溴化镁溶液(2.0M in THF，16mL，32.3mmol)，滴加完毕继续 搅拌反应1h，TLC监控显示反应基本完全，饱和氯化铵溶液淬灭并加水稀释，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得中间体1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇为无色油状物，3.8g，产率66％。
MS(ESI),m/z,216.1[M+1] +。
第二步：1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000051
氮气保护下，向1-(6-溴吡啶-3-基)丙烷-1-醇(3.3g，15.3mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入三乙胺(3.1g，30.7mmol)，冷却至0℃，滴加甲基磺酰氯(2.6g，22.6mmol)，滴加完毕继续搅拌反应1h，LCMS监控显示反应完全，饱和NaHCO 3溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品柱层析分离纯化得中间体1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯为无色油状物，3.3g，产率69％。
MS(ESI),m/z,294.1[M+1] +。
第三步：1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪
Figure PCTCN2018085848-appb-000052
氮气保护下，向1-(6-溴吡啶-3-基)丙基甲磺酸酯(4.5g，15.3mmol)的DMF溶液(50mL)中加入DIPEA(3.95g，30.6mmol)和N-乙基哌嗪(3.49g，30.6mmol)，加热至80℃并搅拌反应12h，TLC监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得中间体1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪为白色固体，4.5g，产率99％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,312.1[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.48–7.34(m,2H),3.18(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),2.89–2.17(m,11H),1.91(ddd,J＝13.5,7.4,4.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.7,9.0,7.3Hz,1H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H),0.71(t,J＝7.4Hz,3H)。
第四步：5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000053
向1-(1-(6-溴吡啶-3-基)丙基)-4-乙基哌嗪(0.27g，0.91mmol)的THF中(5mL)，加入Pd 2(dba) 3(82mg，0.09mmol)和CyJohnPhos(63mg，0.18mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，2.7mL，2.7mmol)，加毕后混合物加热至65℃反应4h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(10mL X 2)，再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 4)，合并有机相，盐洗，干燥，浓缩得中间体5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.22g，产率99％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,249.2[M+1] +。
第五步：N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000054
向5-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)吡啶-2-胺(0.22g，0.89mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.29g，0.89mmol)、Pd 2(dba) 3(81mg，0.09mmol)、XantPhos(103mg，0.18mmol)和碳酸铯(0.58g，1.78mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应1.5h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝15/1)两次，得产物N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，240mg，HPLC纯度98.2％，产率51％。
MS(ESI),m/z,535.3[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.48–8.42(m,2H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,2H),7.80(d,J＝12.3Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.82–4.63(m,1H),3.22(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),2.69(s,3H),2.63–2.29(m,9H),2.06–1.86(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.71(d,J＝7.0Hz,6H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例2和3：
(R或S)-N-(5-(1-(4-乙基哌嗪)-1-基)丙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000055
将实施例1得到的消旋体化合物用手性柱Chrialpak AD-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为30分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50，v/v)，流速为6.0mL/min，检测波长为UV 210nm，分别在RT为15分钟(实施例2化合物)和20分钟(实施例3化合物)进行分离收集得到两个单一构型的化合物，经手性柱Chrialpak AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为1.0mL/min，检测波长为UV 210nm，第一个单一构型化合物为实施例2，RT 10.4min，ee值97.2％和第二个单一构型化合物为实施例3，RT 14.2min，ee值95.9％。
实施例4-15：
按照实施例1-3的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例4-15的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000056
Figure PCTCN2018085848-appb-000057
实施例16：
消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000058
第一步：4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000059
氮气保护0℃下，向2,5-二溴吡啶(15.0g，0.063mol)干燥THF溶液中(150mL)滴加异丙基氯化镁(2.0M in THF，38mL，0.076mol)，加毕缓慢升至室温搅拌2h，再冷却至0℃，向上述混合物中滴加1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛(16.2g，0.076mol)的THF溶液(50mL)，继续搅拌反应2h(0-24℃)，TLC监控显示反应完全，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝1/1)得中间体4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，11.0g，产率47％。
MS(ESI),m/z,315.1[M-55] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),4.46(d,J＝6.9Hz,1H),4.24–3.97(m,3H),3.50(d,J＝6.2Hz,1H),2.76–2.50(m,3H),1.45(d,J＝5.4Hz,12H)。
第二步：4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000060
氮气保护0℃下，向4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.0g，0.030 mol)的干燥二氯甲烷溶液中(200mL)分批加入Dess-Martin氧化剂(15.0g，0.036mol)，加毕继续搅拌反应1h(0-15℃)，TLC监控显示反应完全，冷却至0℃，饱和Na 2S 2O 3和饱和NaHCO 3淬灭并搅拌1h，分层，水相用二氯甲烷萃取(50mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1～1/1)得中间体4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，4.0g，产率68％。
MS(ESI),m/z,313.1[M-55] +。
第三步：4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000061
氮气保护下，-78℃，向甲基三苯基溴化膦(3.27g，9.16mmol)的悬浮THF溶液中(20mL)滴加n-BuLi(1.6M in THF，5.7mL，9.16mmol)，搅拌反应1h，向上述混合物中滴加4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.25g，6.11mmol)的THF溶液(10mL)，缓慢升至室温搅拌4h，TLC或LCMS监控显示反应完全，冷却至0℃，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(PE/EA＝5/1)得中间体4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为白色固体，1.2g，产率54％。
MS(ESI),m/z,311.0[M-55] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.31(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.45(qd,J＝8.2,1.6Hz,2H),5.22(s,1H),5.14(s,1H),4.18(s,2H),2.71(d,J＝12.3Hz,2H),2.47(t,J＝11.8Hz,1H),1.83–1.61(m,3H),1.45(s,9H)。
第四步：2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
Figure PCTCN2018085848-appb-000062
0℃，向4-(1-(6-溴吡啶-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.28mol)的二氯甲烷溶液中(12mL)加入TFA(3mL)，继续搅拌反应2h(0-23℃)，LCMS监控显示反应完全，浓缩，二氯甲烷和水稀释(20/20mL)，2N NaOH溶液中和至pH>10，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶为无色油状物，0.86g，产率99％，直接 用于下一步。
MS(ESI),m/z,267.0[M+1] +。
第五步：2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶
Figure PCTCN2018085848-appb-000063
氮气保护0℃下，向2-溴-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基)吡啶(0.86g，3.23mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入乙醛(0.43g，9.77mmol)，搅拌5min，分批加入NaBH(OAc) 3(2.05g，9.67mmol)，反应1h(0-23℃)，LCMS监控显示反应完全，冷却至0℃，加水淬灭，2N NaOH溶液中和，分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝10/1，contained 1％NH 3.H 2O)得中间体2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶为无色油状物，0.58g，产率61％。
MS(ESI),m/z,295.0[M+1] +。
第六步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000064
向2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶(0.58g，1.96mmol)的THF溶液(10mL)中，加入Pd 2(dba) 3(180mg，0.20mmol)和CyJohnPhos(140mg，0.39mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，5.8mL，5.8mmol)，滴加完毕混合物加热至65℃反应3h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(20mL X 3)，水相再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，干燥，浓缩得中间体5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.44g，产率98％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,232.2[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.05(s,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.46(d,J＝8.5Hz,1H),5.05(d,J＝49.3Hz,2H),4.46(s,2H),3.09(d,J＝11.7Hz,2H),2.49(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝11.9Hz,1H),2.03(t,J＝11.1Hz,2H),1.81(d,J＝13.3Hz,2H), 1.60(ddd,J＝15.7,12.8,3.5Hz,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
第七步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000065
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺(240mg，1.04mmol)的甲醇溶液中(10mL)加入Pd/C(10％，50mg)，置换氢气并搅拌反应2h，LCMS监控显示反应完全，硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩得中间体5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺为无色油状物，0.22g，产率91％，直接用于下一步反应。
MS(ESI),m/z,234.2[M+1] +。
第八步：消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000066
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺(220mg，0.94mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(304mg，0.94mmol)、Pd 2(dba) 3(86mg，0.094mmol)、XantPhos(109mg，0.19mmol)和碳酸铯(613mg,1.89mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，粗产品用Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次得产物消旋体-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，0.18g，HPLC纯度98.5％，产率37％。
MS(ESI),m/z,520.3[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.86(s,1H),8.47(d,J＝3.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),8.26–8.09(m,2H),7.78(d,J＝11.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.80–4.65(m,1H),3.54(d,J＝11.6Hz,1H),3.38(d,J＝11.1Hz,1H),2.96(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),2.64–2.51(m,2H),2.46(t,J＝11.9Hz,1H),2.05(dd,J＝32.4,13.3Hz,2H),1.86(d,J＝10.1Hz,1H),1.71(dd,J＝6.9,1.8Hz,6H),1.58(d,J＝12.6Hz,2H), 1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例17和18：
(R或S)-N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000067
将实施例16得到的消旋体化合物用手性柱Chrialpak AS-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为30分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20，v/v)，流速为3.0mL/min，检测波长为UV 300nm，分别在RT为16分钟(实施例17化合物)和22分钟(实施例18化合物)进行收集分离得到两个单一构型的化合物，经手性柱Chrialpak AS-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 300nm，第一个单一构型化合物为实施例17，RT 10.6min，ee值99％和第二个单一构型化合物为实施例18，RT 12.9min，ee值99％。
实施例19和20
(R或S)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡啶吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000068
第一步：4-(1-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000069
上述中间体可通过与实施例18中的中间体5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺的类似合成方法得到。
MS(ESI),m/z,306.2[M+1] +。
第二步：(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000070
上述中间体可通过与实施例18中的第八步中间体的类似合成方法得到。
MS(ESI),m/z,592.3[M+1] +。
第三步：5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡啶吡啶-2-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000071
向中间体(1-(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(329mg，0.56mmol)的二氯甲烷/甲醇溶液(5/1mL)中加入6N的盐酸二氧六环溶液(3mL)，室温反应12h，LCMS监控反应完全，浓缩，二氯甲烷稀释，2N氢氧化钠碱化，二氯甲烷萃取(30mL X 4)，盐洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝8/1)，得产物5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-(1-(哌啶-4-基)乙基)吡啶吡啶-2-基)嘧啶-2-胺为白色固体，220mg，HPLC纯度98.2％，产率81％。
MS(ESI),m/z,492.2[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(d,J＝3.7Hz,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.80(d,J＝11.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.82–4.66(m,1H),3.14(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(d,J＝12.2Hz,1H),2.70(s,3H),2.60(dd,J＝12.1,10.0Hz,1H),2.50(dd,J＝14.8,7.9Hz,2H),1.96–1.76(m,7H),1.72(d,J＝6.9Hz,6H),1.55–1.44(m,2H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。
将第三步得到的消旋体化合物用手性柱Chrialpak AS-H(10mm x 250mm，5μm) 进行拆分分离，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为30分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20，v/v)，流速为3.0mL/min，检测波长为UV 300nm，分别在RT为13分钟(实施例19化合物)和19分钟(实施例20化合物)进行收集分离得到两个单一构型的化合物，经手性柱Chrialpak AS-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为20分钟，梯度为流动相A/流动相B(80/20)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 300nm，第一个单一构型化合物为实施例19，RT 9.2min，ee值98％和第二个单一构型化合物为实施例20，RT 11.4min，ee值97％。
实施例21-32：
按照实施例16-20的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例21-32的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000072
Figure PCTCN2018085848-appb-000073
Figure PCTCN2018085848-appb-000074
实施例33：
N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000075
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-胺(200mg，0.87mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(278mg，0.87mmol)、Pd 2(dba) 3(79mg，0.086mmol)、XantPhos(100mg，0.17mmol)和碳酸铯(563mg，1.73mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，加入二氯甲烷水(20/10mL)稀释，用2N HCl酸化至pH＝1～2，分层，水相用二氯甲烷洗涤(20mL X 2)，水相再用2N NaOH碱化至pH＝10～12，二氯甲烷萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品用Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次得产物N-(5-(1-(1-乙基哌啶-4-基)乙烯基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺为白色固体，0.17g，HPLC纯度98.6％，产率38％。
MS(ESI),m/z,518.2[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.64(s,1H),8.47(d,J＝3.7Hz,1H),8.43(d,J＝8.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.79(d,J＝11.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.25(d,J＝54.3Hz,2H),4.74(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.07(q,J＝7.3 Hz,2H),2.70(s,6H),2.29(s,2H),2.05(s,2H),1.71(d,J＝7.0Hz,6H),1.48(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例34-38：
按照实施例33的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例34-38的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000076
实施例39：
消旋体(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2018085848-appb-000077
Figure PCTCN2018085848-appb-000078
第一步：(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2018085848-appb-000079
0℃，向4-(6-溴烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.71mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入TFA(4mL)，搅拌反应1h(0-23℃)，TLC监控显示原料消失，浓缩，加水稀释(10mL)，饱和NaHCO 3中和，二氯甲烷萃取(30mL X 4)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮为白色固体，0.64g，产率88％。
MS(ESI),m/z,269.0[M+1] +。
第二步：(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2018085848-appb-000080
0℃，向(6-溴吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲酮(0.64g，2.38mmol)的二氯甲烷溶液中(10mL)中加入乙醛(0.31g，7.14mmol)，搅拌10min，加入固体NaBH(OAc) 3(1.0g，4.76mmol)，继续搅拌反应12h(0-24℃)，TLC监控显示反应完全，加水淬灭，饱和NaHCO 3，分层，水相用二氯甲烷萃取(15mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝10/1,contained 1％NH 3.H 2O)得中间体(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮为胶状物，0.52g，产率74％。
MS(ESI),m/z,297.0[M+1] +。
第三步：(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2018085848-appb-000081
向(6-溴吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮(0.52g，1.75mmol)的乙二醇溶液中(10mL)中加入K 2CO 3(48mg，0.35mmol)、DMEDA(15mg，0.17mmol)、Cu 2O(25mg，0.17mmol)和28％的氨水(10mL)，置换氮气保护，加热至80℃反应4h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，加水稀释并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮为无色油状物，0.38g，产率95％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,234.2[M+1] +。
第四步：(1-乙基哌啶-4-基)(6–((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮
Figure PCTCN2018085848-appb-000082
向(6-氨基吡啶-3-基)(1-乙基哌啶-4-基)甲酮(0.38g，1.63mmol)的二氧六环溶液(5mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.53g，1.63mmol)Pd 2(dba) 3(150mg，0.16mmol)、XantPhos(188mg，0.33mmol)和碳酸铯(1.1g，3.38mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，滤粗产品柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝20/1～10/1,contained 1％NH 3.H 2O)得中间体(1-乙基哌啶-4-基)(6–((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮为白色固体，0.35g，产率41％。
MS(ESI),m/z,520.2[M+1] +。
第五步：(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2018085848-appb-000083
0℃，向(1-乙基哌啶-4-基)(6–((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲酮(0.15g，0.29mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入NaBH 4(33mg，0.87mmol)固体，搅拌反应0.5h，LCMS监控显示反完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗产品经Prep-TLC分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)两次，得产物消旋体(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇为白色固体，20mg，HPLC纯度98.2％。
MS(ESI),m/z,522.2[M+1] +；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)10.12(s,2H),8.71(d,J＝3.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(dd,J＝5.2,3.0Hz,2H),7.71(d,J＝11.5Hz,2H),5.53(d,J＝4.4Hz,1H),4.92–4.74(m,1H),4.37(dt,J＝11.0,5.7Hz,1H),3.50–3.41(m,2H),3.00(d,J＝6.7Hz,2H),2.79(s,2H),2.66(s,3H),2.00(d,J＝15.2Hz,1H),1.79(s,1H),1.70–1.40(m,9H),1.23(q,J＝6.9Hz,3H)。
实施例40和41：
(R或S)-(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
Figure PCTCN2018085848-appb-000084
将实施例39得到的消旋体化合物用手性柱Chrialpak AD-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为50分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50，v/v)，流速为3.0mL/min，检测波长为UV 210nm，分别在保留时间为30分钟(实施例40化合物)和36分钟(实施例41化合物)分离得到两个单一构型的化合物，经手性柱Chrialpak AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为 30分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，第一个单一构型化合物为实施例40，RT 25.3min，ee值97％和第二个单一构型化合物为实施例41，RT 30.0min，ee值96％。
实施例42：
(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
Figure PCTCN2018085848-appb-000085
第一步：4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000086
向4-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.55mmol)的DMF溶液中(5mL)中加入咪唑(186mg，2.74mmol)和TBSCl(123mg，0.83mmol)，室温反应8h，LCMS监控显示原料为反应完全，继续补加5.0eq咪唑和1.5eq TBSCl并加热至30℃反应12h，继续补加5.0eq咪唑和1.5eq TBSCl反应4h，LCMS监控显示原料反应完全，加水淬灭，并用乙酸乙酯萃取(20mL X 3)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from 0～50％)得中间体4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为无色胶状物，0.26g，收率>99％，直接用于下一步。
MS(ESI),m/z,429.1[M-55] +。
第二步：4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000087
向4-((6-溴吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(265mg，0.55mmol)的THF溶液(10mL)中，加入Pd 2(dba) 3(55mg，0.055mmol)和CyJohnPhos(42mg，0.1mmol)，置换氮气保护，加热至50℃，滴加LiHMDS(1.0M in THF，1.8mL，0.16mmol)，滴加完毕混合物加热至65℃反应3h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温(23℃)，加水淬灭，浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取(20mL X 2)，合并有机相，盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from 0～80％)得中间体4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为无色胶状物，0.23g，收率99％。
MS(ESI),m/z,422.3[M+1] +。
第三步：((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000088
向4-((6-氨基吡啶-3-基)((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，0.55mmol)的二氧六环溶液(10mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(176mg，0.55mmol)、Pd 2(dba) 3(50mg，0.055mmol)、XantPhos(63mg，0.1mmol)和碳酸铯(355mg，1.1mmol)，置换氮气保护，加热至110℃反应2h，LCMS监控显示反应完全，冷却至室温，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，Agela-HPLC分离纯化(PE in EA from 0～80％)得中间体((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯为无色胶状物，0.3g，收率78％。
MS(ESI),m/z,708.1[M+1] +。
第四步：(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐
Figure PCTCN2018085848-appb-000089
向((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.42mmol)的甲醇溶液(5mL)中加入HCl in dioxane(4.0M，2mL)并搅拌反应12h，LCMS监控显示反完全，直接浓缩得粗产物(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(哌啶-4-基)甲醇盐酸盐为白色固体，>224mg，收率>99％。
MS(ESI),m/z,494.2[M+1] +。
实施例43-56：
按照实施例39-42的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例43-56的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000090
Figure PCTCN2018085848-appb-000091
Figure PCTCN2018085848-appb-000092
实施例57：
N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000093
第一步：2-溴-5-(溴甲基)吡啶
Figure PCTCN2018085848-appb-000094
向2-溴-5-甲基吡啶(17g，100mmol)的四溴化碳溶液中(250mL)加入AIBN(164mg，1mmol)，加热至75℃，搅拌条件下加入NBS(26.7g，150mmol)，加入完毕后，继续反应2h，TLC监测反应完全，加水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物3.0g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000:1 to 10:1)得中间体2-溴-5-(溴甲基)吡啶13g，产率50％。
MS(ESI),m/z,250.9[M+1] +。
第二步：((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000095
将2-溴-5-(溴甲基)吡啶(13g，50mmol)和亚磷酸三甲酯(20mL)的混合物加热至80℃后搅拌16h。TLC监测反应完毕后，减压蒸馏除去大部分未反应的亚磷酸三甲酯，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000:1 to 1:4)得中间体8g，产率57％。
MS(ESI),m/z,281.1[M+1] +。
第三步：2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶
Figure PCTCN2018085848-appb-000096
向((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯(2.78g，10mmol)的THF溶液(10mL)加入NaH(60％disperson in mineral oil，48mg，12mmol)，搅拌10-20min，加入N-乙基哌啶酮(1.40g，11mmol)，反应混合物加热至20℃后，反应搅拌1-2h，TLC监测反应完毕后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000:1 to 20:1)得中间体2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶2.0g，产率72％。
MS(ESI),m/z,281.9[M+1] +。
第四步：(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000097
向2-溴-5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(1.0g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液加入氨基甲酸叔丁酯(0.63g，5.3mmol)、Pd 2(dba) 3(91mg，0.01mmol)、Xantphos(32mg，0.01mmol)和碳酸铯(2.3g，7.2mmol)，反应加热到60℃混合物搅拌24h，TLC监测反应完毕后，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000:1 to 20:1)得中间体(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，0.8g，产率74％。
MS(ESI),m/z,318.1[M+1] +。
第五步：5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐
Figure PCTCN2018085848-appb-000098
向(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加HCl乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，反应混合物加热到60℃后搅拌3h，TLC监测反应完毕后，过滤烘干得中间体5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐，100mg，产率47％。
MS(ESI),m/z,218.1[M+1] +。
第六步：N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000099
向5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(0.10g，0.47mmol)的NMP溶液(3mL)中加6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.16g，0.5mmol)、Pd 2dba 3(91mg，0.01mmol)、Xantphos(60mg，0.01mmol)和碳酸铯(0.32g，1mmol)，反应混合物加热到100℃后搅拌3h，TLC监测反应完毕后，过滤浓缩，粗产 物Prep-HPLC分离纯化得产物50mg。
MS(ESI),m/z,504.5[M+1] +；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)9.56(s,1H),8.79(d,J＝3.6Hz,1H),8.30-8.25(m,2H),8.13(s 8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.35(s,1H)，6.,49(s,1H)，4.90-4.86(m,1H),3.60–3.52(m,3H),3.50–3.42(m,2H),2.97-2.91(m,3H),2.84(s,3H),2.69–2.62(m,2H),1.64(d,J＝6.9Hz,6H)，1.26-1.25(m,3H)。
实施例58：
N-(5-((1-乙基哌啶-4-亚基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000100
第一步：(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000101
将((6-溴吡啶-3-基)甲基)膦酸二甲酯(1.4g，5mmol)的THF中(10mL)溶液降温到-78℃，加LDA(6mL，1.2mmol)，反应在-75℃搅拌条件30min，加入碘甲烷(0.75g，0.55mmol)并继续搅拌反应1-2h，TLC监测反应完全后，加水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，PE/EA＝1000:1 to 10:1)得中间体(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯，0.8g，产率56％。
MS(ESI),m/z,295.1[M+1] +。
第二步：2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶
Figure PCTCN2018085848-appb-000102
向(1-(6-溴吡啶-3-基)乙基)膦酸二乙酯(0.8g，2.7mmol)的THF溶液(5mL)中加入NaH(60％dispersion in mineral oil，126mg,3.2mmol)，搅拌10-20min，加入N-乙基哌啶酮(0.41g，3.2mmol)，反应混合物加热至20℃后，反应搅拌1-2h，TLC监测反应完全后，加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物2.30g，粗产物柱层析分离纯化(硅胶200-300目，DCM/MeOH＝1000：1 to 20:1)得产物0.57g，产率72％。
MS(ESI),m/z,296.1[M+1] +。
第三步：(5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000103
向2-溴-5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶(0.53g，1.8mmol)的THF(10mL)溶液加入氨基甲酸叔丁酯(0.33g，2.6mmol)、Pd 2dba 3(45mg，0.005mmol)、Xantphos(16mg，0.005mmol)和碳酸铯(1.2g，3.6mmol)，反应加热到60℃混合物搅拌24h，TLC监测产物生成，反应完毕后，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机相并盐洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的得粗产物0.50g，粗产物Prep-TLC分离纯化得产物0.33g，产率55％。
MS(ESI),m/z,318.1[M+1] +。
第四步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000104
向(5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1mmol)的乙酸乙酯溶液(3mL)中加入HCl乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，反应混合物加热到50-60℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，过滤，烘干得5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺100mg，产率47％。
MS(ESI),m/z,218.1[M+1] +。
第五步：5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺
Figure PCTCN2018085848-appb-000105
向5-(1-(1-乙基哌啶-4-亚基)乙基)吡啶-2-胺(0.10g，0.47mmol)的NMP溶液(3mL)中加入6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(0.16g，0.5mmol)、Pd 2(dba) 3(91mg，0.01mmol)、Xantphos(60mg，0.01mmol)和碳酸铯(0.32g，1mmol)，反应混合物加热到100℃后搅拌2-3h，TLC监测反应完毕后，浓缩，粗产物Prep-HPLC分离纯化得产物40mg，纯度99.54％。
MS(ESI),m/z,518.1[M+1] +；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)10.64(s,1H),9.51(s,1H),8.78(s,1H),8.15(s,1H),7.75-7.72(m,1H),4.87-4.86(m,1H),3.63–3.6(m,2H),3.16–3.12(m,2H),2.98-2.90(m,3H),2.89(s,3H),2.51–2.34(m,2H),2.27(s,3H),2.06(d,J＝6.9Hz,6H)，1.64(m,3H)。
实施例59-70：
按照实施例57-58的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例59-70的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000106
Figure PCTCN2018085848-appb-000107
Figure PCTCN2018085848-appb-000108
Figure PCTCN2018085848-appb-000109
实施例71和72：
(R或S)-(1-乙基哌啶-4-基)(6-((5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2018085848-appb-000110
5℃，向实施例39(60mg，0.11mmol)的二氯甲烷溶液中(5mL)加入三乙胺(17mg，0.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.8mg，0.023mmol)，随后滴加乙酸酐(17.6mg，0.17mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，继续搅拌2h，LCMS监控显示反应完全，Prep-HPLC纯化，并碱化至无盐形式。
MS(ESI),m/z,564.2[M+1] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm)8.43(dd,J＝12.0,6.2Hz,2H),8.32–8.22(m,2H),8.19(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(d,J＝11.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),5.52(d,J＝7.9Hz,1H),4.75(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.98(dd,J＝32.6,11.1Hz,2H),2.70(s,3H),2.39(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.09(s,3H),1.94–1.77(m,4H),1.72(d,J＝7.0Hz,6H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
将消旋体化合物用手性柱Chrialpak AD-H(10mm x 250mm，5μm)进行拆分分离，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为30分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50，v/v)，流速为6.0mL/min，检测波长为UV 210nm，分别在保留时间为25分钟(实施例71化合物)和31分钟(实施例72化合物)分离得到两个单一构型的化合物，经手性柱Chrialpak AD-H(4.6mm x 250mm)检测，柱温40℃，流动相A为0.1％DEA in Hexane(v/v)，流动相B为乙醇，运行时间为30分钟，梯度为流动相A/流动相B(50/50)，流速为0.5mL/min，检测波长为UV 210nm，第一个单一构型化合物为实施例71，RT 21.3min，ee值98％和第二个单一构型化合物为实施例72，RT 28.6min，ee值97％。
实施例73-86：
按照实施例16-19的合成方法并采用相应的起始原料，制备得到实施例73-86的化合物如下表格：
Figure PCTCN2018085848-appb-000111
Figure PCTCN2018085848-appb-000112
Figure PCTCN2018085848-appb-000113
Figure PCTCN2018085848-appb-000114
Figure PCTCN2018085848-appb-000115
Figure PCTCN2018085848-appb-000116
效果实施例1：CDK激酶活性的测定
体外CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK7、CDK9)激酶活性通过以下的方法进行测试。
本实验中使用的CDK激酶及原料：CDK4/CycD3(Carna,Cat.No 04-105,Lot.No 10CBS-0429C,GST-CDK4(1-303end)/GST-CycD3(1-292end))；CDK6/cycD3(Carna,Cat.No 04-107,Lot.No 09CBS-0622K,GST-CDK6(1-326(end)))；CDK1/CyclinB(Millipore,Cat.14-450k,Lot.No 25729U,His-CDK1+GST-cyclinB)；CDK2/CycA2(Carna,Cat.No 04-103,Lot.No 06CBS-3024,GST-CDK2(1-298(end)))；CDK7/CyclinH/MAT1(Millipore,Cat.No 14-476M,Lot.No WAB0365-A,His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH)；CDK9/cyclinT1(Millipore,Cat.No 14-685K,Lot.No.2476163-A,His-CDK9+cyclinT1)；Peptide FAM-P8(GL Biochem,Cat.No.112396,Lot.No.P100804-XZ112396)；ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)；DMSO(Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382)；EDTA(Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4)；96-well plate(Corning,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)；384-well plate(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)；Staurosporine(Sigma,Cat.No.S4400-1MG,Lot.No.046K4080)。
测试实验方法如下：
1.配置1x激酶缓冲液和终止实验缓冲液
1)1x激酶碱基缓冲液(CDK1、2&6)
50mM HEPES,pH 7.5
0.0015％Brij-35
10mM MgCl 2
2mM DTT
2)1x激酶碱基缓冲液(CDK4)
50mM HEPES,pH 7.5
0.01％Triton X-100
10mM MgCl 2
2mM DTT
3)1x激酶碱基缓冲液(CDK7&9)
20mM HEPES,pH 7.5
0.01％Triton X-100
10mM MgCl 2
2mM DTT
4)终止缓冲液
100mM HEPES,pH 7.5
0.015％Brij-35
0.2％Coating Reagent#3
50mM EDTA
2.化合物准备
1)采用100％DMSO将化合物稀释至最高浓度的50倍，例如若需要最高抑制浓度为10μm，那么需要准备500μm浓度的DMSO溶液；
2)将化合物转移至96孔板中，并从100％DMSO溶液中按照30μm至60μm的比例依次稀释化合物，总共10个浓度梯度；
3)将100μm的100％DMSO溶液转移到两个空孔中，作为无化合物对照和无酶对照；
4)准备中间板并将10μm浓度的化合物从原板转移到中间板，随后加入90μm 1x激酶缓冲液，震荡混匀10分钟；
4)准备中间板，将10μm浓度的化合物从源板转移到中间板，并加入90μm 1x激酶缓冲液，震荡混匀10分钟。
3.准备实验板
从96孔的中间板中转移5μm的每个化合物到384孔板中，例如原96孔板中的A1转移到384孔板的A1和A2，96孔板中的A1转移到384孔板的A3和A4，以此类推。
4.激酶反应
1)准备2.5x激酶溶液：将酶加入到1x激酶缓冲液；
2)准备2.5x肽溶液：将荧光素标记肽和ATP加入到1x激酶缓冲液；
3)转移2.5x激酶溶液：384实验孔板中预先含有5μm的含量为10％的DMSO，将10μm的2.5x激酶溶液转移到每个孔板中；
4)室温孵育10分钟；
5)转移2.5x肽溶液；将10μm的2.5x肽溶液加入到上述384实验孔板中；
6)激酶反应和终止；28℃孵育相应的时间，加入25μm的终止缓冲液终止反应。
5.数据读取：读取数据并收集。
6.曲线拟合：
1)收集数据并转换成抑制率：抑制率(％)＝(1-(化合物OD值-对照孔OD值)/(对照空OD值-对照孔OD值))x 100％
2)将化合物输入XLfit excel v4.3.1获得相应的IC 50值。
本发明化合物的CDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK7、CDK9)激酶抑制活性通过以上的实验方法进行测定，测得化合物体外酶学抑制活性(IC 50)见下表1：+表示10-100μm，++表示1-10μm，+++表示0.5-1μm，++++表示0.1-0.5μm，+++++表示<0.1μm。
表1 本发明化合物的CDK激酶活性
化合物编号 CDK4 CDK6 CDK1 CDK2 CDK7 CDK9
Abemaciclib +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
1 +++++ ++ + ++ ++ ++
2 +++++ ++++ + ++ ++ ++
3 +++++ ++++ + + ++ +
4 +++++ +++ + ++ ++ ++
5 +++++ ++ + + ++ +
6 +++++ ++++ + ++ ++ ++
7 +++++ ++ + + ++ +
16 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
17 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
18 +++++ ++++ +++ ++++ ++ +++
19 ++++ +++++ ++++ ++++ ++ ++++
20 +++++ ++++ +++ ++++ ++ +++
21 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
22 +++++ ++++ +++ ++++ ++ +++
25 ++++ ++++ +++ ++++ ++ +++
26 ++++ ++++ +++ +++ ++ +++
33 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ +++++
34 ++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
35 +++++ ++++ ++++ +++++ ++ +++++
36 ++++ ++++ +++ +++ ++ +++
39 +++++ +++++ +++++ +++++ ++++ +++++
40 +++++ +++++ +++++ +++++ +++ +++++
41 +++++ +++++ ++++ +++++ +++ ++++
42 ++++ ++++ ++++ +++++ ++++ ++++
43 +++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++
44 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ +++
45 +++++ ++++ ++++ +++++ ++ ++++
46 +++++ ++++ ++++ +++++ ++ ++++
49 +++++ +++++ ++++ ++++ ++++ ++++
50 +++++ ++++ +++++ +++++ ++++ ++++
57 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ +++++
58 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
59 +++++ +++ +++ ++++ ++ ++++
60 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
61 +++++ +++ +++ ++++ ++ ++++
62 +++++ +++ +++ ++++ ++ +++
64 +++++ ++++ ++ ++++ + ++++
66 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
67 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
68 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
69 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
70 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
71 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
72 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
73 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ +++
74 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
75 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
76 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
77 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
79 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
80 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
81 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
83 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
85 +++++ +++++ ++++ +++++ ++ ++++
86 +++++ ++++ +++ ++++ ++ ++++
结论：本发明化合物对CDK激酶尤其是CDK4和CDK6具有明显的抑制作用。
效果实施例2大鼠药代动力学研究
2.1实验动物
健康成年SD大鼠，雄性，7-10周龄，体重240-270g，北京维通利华实验动物有限公司提供，动物合格证号：11400700278736。
2.2供试样品配制
本发明实施例化合物17，化合物33，化合物40，化合物57。
化合物IV溶媒体系：10％(v/v)NMP和90％(20％(v/v)SBE-β-CD在16.667mM PBS中)，配置浓度为1.0mg/mL。
化合物PO溶媒体系：含量为0.1％羟乙基纤维素和0.5％吐温-80的纯水体系，化合物配制浓度为1mg/mL。
2.3供试药品给药
静脉注射给药：每个供试化合物3只雄性SD大鼠，禁食一夜后分别静脉注射给药，剂量2mg/kg，给药体积2mL/kg。
口服给药：每个供试化合物3只雄性SD大鼠，禁食一夜后分别进行口服给药，剂量5mg/kg，给药体积5mL/kg。
2.4实验方法
在给药前及给药后0.0833(iv)、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24小时后，将每只动 物的颈静脉穿刺(每个时间点约0.15mL)进行聚丙烯管的采血，将所有血样转移到预冷的EDTA-K2试管或预冷的塑料微量离心管中，所述试管含有3μL 0.5M EDTA-K2作为抗凝剂并置于湿冰上直至离心。每个收集的血液在4℃离心15分钟，收集血浆，所有的血浆将被储存在约-80℃的冷冻箱中，直至LCMS/MS检测。
2.5药代动力学数据结果
本发明化合物的大鼠药代参数见下表2。
表2 本发明化合物的大鼠药代动力学参数
Figure PCTCN2018085848-appb-000117
2.6实验结论
如表中数据显示，剂量为10mg/kg下，本发明化合物实施例17、实施例33和实施例57在大鼠血浆中的清除率较低，半衰期较长，24h的暴露量也达到了很高的水平。
效果实施例3本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib在小鼠MCF-7模型上的药效学研究
3.1实验动物
BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-20克，雌性，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物合格证号：2008001681946。
3.2饲养条件
动物到达后在实验环境饲养3-7天后方开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼4只)。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。
3.3肿瘤细胞接种方法
人乳腺癌MCF-7细胞(ECACC,货号：86012803)体外单层培养，培养条件为EMEM (EBSS)+2mM Glutamine+1％Non Essential Amino Acids(NEAA)培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO 2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将0.2mL(1×107个)MCF-7细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到209mm 3时开始随机分组给药。
3.4供试样品配制
取4.14mL的乳酸加入盛有800mL去离子水的大烧杯中，用5N NaOH调节pH至4.0，然后定容至1000mL得到50mmol/L乳酸钠缓冲液。称取适量的实施例17的甲磺酸盐、实施例57的甲磺酸盐和Abemaciclib的甲磺酸盐(实验室自制)，加入适量的上述乳酸钠缓冲液涡旋及超声数秒，得到澄清的溶液。
3.5供试药品给药
给药剂量和给药方案见表3。每周测2-3次裸小鼠皮下的瘤体积，称量鼠重，记录数据。
表3
Figure PCTCN2018085848-appb-000118
注：给药体积为10mg/mL。
3.6分析评价
实验评价指标：采用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)进行评价，其中T为实验组，C为对照组。
相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算：若T>T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100％，若T<T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/T 0×100％其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算：TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
评价标准：T/C(％)>40(即TGI(％)<60％)为无效；T/C(％)≤40(即TGI(％)≥60％)为有效，并经过统计学处理P<0.05为有效。
3.7药效实验结果
对照组和化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MCF-7细胞肿瘤体积的抑制作用如图1和表4所示。
表4 本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MCF-7细胞肿瘤体积的抑制作用
Figure PCTCN2018085848-appb-000119
结果表明：本发明化合物实施例17、实施例57和阳性对照Abemaciclib在剂量为30mg/kg，连续PO给药14天的情况下，对MCF-7裸鼠模型的肿瘤生长具有非常强的抑制作用，而且本发明化合物实施例17和实施例57在该模型同等剂量情况下，抑瘤效果优于阳性对照化合物Abemaciclib。
效果实施例4本发明化合物实施例17在小鼠Colo-205模型上的药效学研究
4.1实验动物
BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重12-14克，雌性，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物合格证号：2008001682093。
4.2饲养条件
动物到达后在实验环境饲养3-7天后方开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼4只)。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。
4.3肿瘤细胞接种方法
人结直肠癌Colo-205细胞(ATCC-CCL-222)体外单层培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO 2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将0.2mL(5×106个)Colo-205细胞皮下接种于 每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到163mm 3时开始分组给药。
4.4供试样品配制
取4.14mL的乳酸加入盛有800mL去离子水的大烧杯中，用5N NaOH调节pH至4.0，然后定容至1000mL得到50mmol/L乳酸钠缓冲液，称取适量的实施例17的甲磺酸盐和Abemaciclib(自制)的甲磺酸盐，加入适量的上述乳酸钠缓冲液涡旋及超声数秒，得到澄清的溶液。
4.5供试药品给药
给药剂量和给药方案见表5。每周测2-3次裸小鼠皮下的瘤体积，称量鼠重，记录数据。
表5
Figure PCTCN2018085848-appb-000120
注：给药体积为10mg/mL。
4.6分析评价
实验评价指标：采用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)进行评价，其中T为实验组，C为对照组。
相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算：若T>T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100％，若T<T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/T 0×100％其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算：TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
评价标准：T/C(％)>40(即TGI(％)<60％)为无效；T/C(％)≤40(即TGI(％)≥60％)为有效，并经过统计学处理P<0.05为有效。
4.7药效实验结果
对照组、化合物实施例17和Abemaciclib对Colo-205细胞肿瘤体积的抑制作用如图2和表6所示。
表6 本发明化合物实施例17和Abemaciclib对Colo-205细胞肿瘤体积的抑制作用
Figure PCTCN2018085848-appb-000121
Figure PCTCN2018085848-appb-000122
结果表明：本发明化合物实施例17和阳性对照Abemaciclib在剂量为50mg/kg，连续PO给药28天的情况下，都对Colo-205裸鼠模型的肿瘤生长具有非常强的抑制作用，而且在同等剂量情况下，本发明化合物实施例17的肿瘤生长抑制效果优于阳性对照Abemaciclib。
效果实施例5本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib在小鼠MV4-11模型上的药效学研究
5.1实验动物
BALB/c裸小鼠，6-8周龄，体重18-22克，雌性，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物合格证号：212212121210000。
5.2饲养条件
动物到达后在实验环境饲养3-7天后方开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼4只)。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。
5.3肿瘤细胞接种方法
人白血病MV4-11细胞(ATCC-CRL-9591)体外悬浮培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO 2孵箱培养。一周两次进行常规传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
将0.2mL(1×107个)MV4-11细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到158mm 3时开始分组给药。
5.4供试样品配制
取4.14mL的乳酸加入盛有800mL去离子水的大烧杯中，用5N NaOH调节pH至4.0，然后定容至1000mL得到50mmol/L乳酸钠缓冲液。称取适量的实施例17的甲磺酸盐、实施例57的甲磺酸盐和Abemaciclib的甲磺酸盐(实验室自制)，加入适量的上述乳酸钠缓冲液涡旋及超声数秒，得到澄清的溶液。
5.5供试药品给药
给药剂量和给药方案见表7。每周测2-3次裸小鼠皮下的瘤体积，称量鼠重，记录数据。
表7
Figure PCTCN2018085848-appb-000123
注：给药体积为10mg/mL。
5.6分析评价
实验评价指标：采用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)进行评价，其中T为实验组，C为对照组。
相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算：若T>T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100％，若T<T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/T 0×100％其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算：TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
评价标准：T/C(％)>40(即TGI(％)<60％)为无效；T/C(％)≤40(即TGI(％)≥60％)为有效，并经过统计学处理P<0.05为有效。
5.7药效实验结果
对照组和化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MV4-11细胞肿瘤体积的抑制作用如图3和表8所示。
表8 本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MV4-11细胞肿瘤体积的抑制作用
Figure PCTCN2018085848-appb-000124
Figure PCTCN2018085848-appb-000125
结果表明：本发明化合物实施例17、实施例57和阳性对照Abemaciclib在剂量为50mg/kg，连续PO给药21天的情况下，对MV4-11裸鼠模型的肿瘤生长具有良好的抑制作用，本发明实施例化合物17和57的在MV4-11模型上的抑瘤效果与阳性对照化合物Abemaciclib相当。
效果实施例6本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib在小鼠MDA-MB-361模型上的药效学研究
6.1实验动物
SCID Beige小鼠，6-8周龄，体重18-22克，雌性，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证号：11400700253449。
6.2饲养条件
动物到达后在实验环境饲养3-7天后方开始实验。动物在SPF级动物房以IVC(独立送风系统)笼具饲养(每笼4只)。每笼动物信息卡注明笼内动物数目，性别，品系，接收日期，给药方案，实验编号，组别以及实验开始日期。所有笼具、垫料及饮水在使用前均灭菌。笼具、饲料及饮水每周更换两次。
6.3肿瘤细胞接种方法
人乳腺癌MDA-MB-361细胞(ATCC-HTB-27)体外单层培养，培养条件为RPMI 1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素，37℃ 5％CO 2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
将0.2mL(1×107个)MDA-MB-361细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到约175mm 3时开始分组给药。
6.4供试样品配制
取4.14mL的乳酸加入盛有800mL去离子水的大烧杯中，用5N NaOH调节pH至4.0，然后定容至1000mL得到50mmol/L乳酸钠缓冲液。称取适量的实施例17的甲磺酸盐、实施例57的甲磺酸盐和Abemaciclib的甲磺酸盐(实验室自制)，加入适量的上述乳酸钠缓冲液涡旋及超声数秒，得到澄清的溶液。
6.5供试药品给药
给药剂量和给药方案见表9。每周测2-3次裸小鼠皮下的瘤体积，称量鼠重，记录数 据。
表9
Figure PCTCN2018085848-appb-000126
注：给药体积为10mg/mL。
6.6分析评价
实验评价指标：采用肿瘤生长抑制率TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)进行评价，其中T为实验组，C为对照组。
相对肿瘤增殖率T/C(％)的计算：若T>T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/(C-C 0)×100％，若T<T 0，T/C(％)＝(T-T 0)/T 0×100％其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T 0、C 0为实验开始时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算：TGI(％)＝(1-T/C)×100％。
评价标准：T/C(％)>40(即TGI(％)<60％)为无效；T/C(％)≤40(即TGI(％)≥60％)为有效，并经过统计学处理P<0.05为有效。
6.7药效实验结果
对照组和化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MDA-MB-361细胞肿瘤体积的抑制作用如图4和表10所示。
表10 本发明化合物实施例17、实施例57和Abemaciclib对MDA-MB-361细胞肿瘤体积的抑制作用
Figure PCTCN2018085848-appb-000127
Figure PCTCN2018085848-appb-000128
结果表明：本发明化合物实施例17、实施例57和阳性对照Abemaciclib在剂量为15mg/kg，连续PO给药28天的情况下，对MDA-MB-361裸鼠模型的肿瘤生长具有非常强的抑制作用。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (24)

  1. 一种如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；
    Figure PCTCN2018085848-appb-100001
    其中，
    R 1和R 2各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
    A选自CR 8或N，且R 8选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自CR 9或N，且R 9选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    R 5和R 6中，
    1)R 5≠R 6，且各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-CONR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(＝O) tR 11、-OC(＝O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a，或者R 5和R 6与它们共同连接的碳原子一起形成C 3-7的单环和双环烷基、C 5-12螺环双环基或C 5-12桥杂双环基，或者R 5和R 6与它们共 同连接的碳原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
    或者，
    2)R 5和R 6组合成取代或者未取代的环外双键
    Figure PCTCN2018085848-appb-100002
    W选自氢、氘、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a；
    Y 1选自N或CR a；
    Y a和Y b各自独立地选自-CR 11R 11a-、-N(R 10)、-C(＝O)-、-S(＝O) t或-O-；
    Y 2选自-CR aR b、-NR b、-C(＝O)、-S(＝O) t、-S-或-O-；
    或者，Y 1或Y 2与Y a或Y b之间构成C＝C或者C＝N双键连接；
    R 7选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氧代(＝O)、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11、-CR 11＝CR 11R 11a或-B(OR 10) 2，或者多个R 7与它们共同连接的碳原子或杂原子一起形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
    p为取代基R 3的数目，且为0、1、2或3；
    m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
    q为取代基R 7的数目，且为0、1、2、3或4；
    t为1或2；
    R 10选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    R 10a选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
    或者，R 10和R 10a与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
    R 11和R 11a各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代 或未取代烷氧基、取代或未取代的烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；或者，R 11和R 11a与它们共同连接的碳原子形成含有0-3个杂原子的环状结构，其中杂原子为N、O、S、P或B；
    R a和R b各自独立地选自氢、氘、氧代(＝O)、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代烷巯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10a、-SO 2NR 10R 10a、-C(O) tR 11、-S(O) tR 11、-OC(O)R 11、-C≡CR 11或-CR 11＝CR 11R 11a；或者R a和R b与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的单环和双环烷基、C 5-12螺环双环基或C 5-12桥杂双环基，其中杂原子为N、O、S、P或B。
  2. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R 1为甲基、二氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或环己基；
    和/或，R 2为H、D、F、Cl、CF 3、CHF 2或CH 3。
  3. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：R 3和R 4各自独立地为H、D、F、Cl、CN、NH 2、OCH 3、CH 3、乙基、异丙基或环丙基。
  4. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：A为N或CR 8，且R 8为H、D、F、Cl、NH 2、CN、OCH 3或CH 3。
  5. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：X 1、X 2、X 3和X 4为以下任一情形：(1)X 1＝N，X 2、X 3、X 4＝CR 9；(2)X 1和X 3＝N，X 2和X 4为CR 9，或X 2和X 4＝N，X 1和X 3为CR 9；(3)X 1和X 2＝N，X 3和X 4为CR 9，或X 3和X 4＝N，X 1和X 2为CR 9；(3)X 1和X 4＝N，X 2和X 3为CR 9，或X 1和X 4＝N，X 2和X 3为CR 9，且R 9为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基。
  6. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如通式(I)或(II)所示的化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100003
    其中z为取代基R 12的数目，且为0、1、2或3；R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、Y 1、Y 2、Y a、Y b、W、m、n、p和q的定义如权利要求1-5任一项所述；
    每个R 12各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、烯基、炔基、取代或未取代的烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。
  7. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100004
    Figure PCTCN2018085848-appb-100005
    选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100006
    其中R 7、Y 1、Y 2、Y a、m、n和q的定义如权利要求1-6任一项所述，e和f各自独立地为0、1、2或3。
  8. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、 异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如通式(I)或(II)所示的化合物的结构如下：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100007
    其中，
    R 5和R 6各自独立地为氢、C 1-3烷基、羟基、氨基、卤素、C 1-3烷氧基、-OC(O)R 20或羟基取代的C 1-3烷基，且R 5≠R 6；
    R 20为C 1-3烷基；
    R 11和R 11a各自独立地为H或C 1-3烷基；
    m为0或1；
    Y 1为N或CR 21；
    R 21为氢或卤素；
    Y 2为CR 22R 23或NR 24；
    R 22和R 23各自独立地为氢、C 1-5烷基或-NR 25R 26；或者R 22和R 23与它们共同连接的碳原子一起形成含有0-3个杂原子的5-7元环烷基，杂原子任选自N、O或S；
    R 24为氢、C 1-5烷基、C 3-5环烷基、C 1-5卤代烷基或者R 27取代的C 1-3烷基；
    R 27为羟基或C 1-3烷氧基；
    R 25和R 26各自独立地为氢、C 1-5烷基或C 3-5环烷基；或者R 25和R 26与它们共同连接的氮原子形成含有1-3个杂原子的5-7元环烷基，杂原子任选自N、O或S；
    W为氢或C 1-3烷基。
  9. 根据权利要求8所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的C 1-3烷基各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基；
    和/或，所述的C 1-5烷基各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基；
    和/或，所述的C 1-3烷氧基各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
    和/或，所述的卤素各自独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，所述的C 3-5环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
    和/或，所述的C 1-5卤代烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基被卤素取代，卤素为氟、氯、溴或碘，所述的卤代的个数为一个或多个。
  10. 根据权利要求9所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的R 5为氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、氨基、氟、甲氧基、-OC(O)CH 3或-CH 2OH；
    和/或，所述的R 6为氢、甲基、乙基、异丙基、羟基、氨基、氟、甲氧基、-OC(O)CH 3或-CH 2OH；
    和/或，所述的R 5和R 6中至少一个为氢；
    和/或，所述的R 11为氢；
    和/或，所述的R 11a为氢；
    和/或，所述的m为0；
    和/或，所述的Y 1为N、CH或CF；
    和/或，所述的Y 2为
    Figure PCTCN2018085848-appb-100008
    或NR 24，所述的R 24为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
    Figure PCTCN2018085848-appb-100009
    和/或，所述的W为氢、甲基或乙基。
  11. 根据权利要求10所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的R 5为氢、甲基、乙基、羟基、氨基或-CH 2OH；
    和/或，所述的R 6为氢、甲基、乙基、羟基、氨基或-CH 2OH；
    和/或，所述的Y 1为CH；
    和/或，所述的Y 2为NR 24，所述的R 24为甲基、乙基、异丙基、环丙基或
    Figure PCTCN2018085848-appb-100010
    和/或，所述的W为氢。
  12. 根据权利要求11所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的R 5和R 6中一个为氢一个为甲基；
    和/或，所述的Y 2为NCH 2CH 3。
  13. 根据权利要求1所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：所述的如通式(I)或(II)所示的化合物选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100011
    Figure PCTCN2018085848-appb-100012
    Figure PCTCN2018085848-appb-100013
    Figure PCTCN2018085848-appb-100014
    Figure PCTCN2018085848-appb-100015
    Figure PCTCN2018085848-appb-100016
    Figure PCTCN2018085848-appb-100017
    Figure PCTCN2018085848-appb-100018
    Figure PCTCN2018085848-appb-100019
    Figure PCTCN2018085848-appb-100020
    Figure PCTCN2018085848-appb-100021
    Figure PCTCN2018085848-appb-100022
    Figure PCTCN2018085848-appb-100023
    Figure PCTCN2018085848-appb-100024
    Figure PCTCN2018085848-appb-100025
    Figure PCTCN2018085848-appb-100026
    Figure PCTCN2018085848-appb-100027
    Figure PCTCN2018085848-appb-100028
    Figure PCTCN2018085848-appb-100029
    Figure PCTCN2018085848-appb-100030
    Figure PCTCN2018085848-appb-100031
  14. 根据权利要求13所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，其特征在于：如通式(I)所示的化合物为消旋体化合物102在以下手性拆分条件下得到，
    Figure PCTCN2018085848-appb-100032
    所述的手性拆分条件包括：
    手性柱为Chrialpak AS-H 10mm x 250mm，5μm；
    柱温为40℃；
    流动相A为0.1％DEA in Hexane，百分号为体积百分比；
    流动相B为乙醇；
    梯度为流动相A/流动相B＝80/20，比例为体积百分比；
    流速为3.0mL/min；
    检测波长为UV 300nm；
    在RT为16分钟或22分钟分别收集得到所述的如通式(I)所示的化合物。
  15. 一种如通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100033
    将通式(I-A)与通式(I-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到如通式(I)所示的化合物；
    其中X为卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、X 1、X 2、X 3、X 4、Y 1、Y 2、Y a、Y b、A、m、n、p和q的定义如权利要求1-14任一项所述。
  16. 一种如通式(II)所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018085848-appb-100034
    将通式(II-A)化合物与通式(II-B)化合物在碱性和催化剂条件下进行偶联反应得到如通式(II)所示的化合物；
    其中X为卤素；R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、Y 1、Y 2、Y a、Y b、W、A、m、n、p和q的定义如权利要求1-13任一项所述。
  17. 一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  18. 如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用。
  19. 如权利要求18所述的应用，所述的CDK激酶为CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12和CDK13中的一种或多种。
  20. 如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物在制备用于抑制或治疗与CDK激酶介导相关的异常 细胞增殖、感染、炎性病症、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物中的应用。
  21. 如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防、缓解和/或治疗异常细胞增殖、感染、炎性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病或神经变性疾病的药物的应用。
  22. 一种抑制CDK激酶活性的方法，其包括给予抑制对象治疗有效量的如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物。
  23. 如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌症包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素癌、脑癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、骨软骨瘤、骨癌、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌或儿科肿瘤。
  24. 根据权利要求23所述的应用，其特征在于：如权利要求1-14任一项所述的如通式(I)或(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药，或如权利要求17所述的药物组合物与另外一种或多种抗癌剂联合使用，所述的抗癌剂选自烷化剂、铂络合物、代谢拮抗剂、生物碱、抗体药物、激素抗癌剂、蛋白酶体抑制剂、CDK激酶抑制剂、VEGFR或EGFR抑制剂、m-TOR抑制剂、PI3K激酶抑制剂、B-Raf抑制剂、PARP抑制剂、c-Met激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂、AKT抑制剂、ABL抑制剂、FLT3抑制剂、PD-1单抗或PD-L1单抗。
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