JP2020518672A - キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents

キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグを公開した。本発明の化合物は、ＣＤＫキナーゼ阻害活性を有し、癌などのＣＤＫキナーゼ関連疾患の治療に使用される。【化１】

Description

本願は、出願日が２０１７年５月５日である中国特許出願ＣＮ２０１７１０３１５２４０．４の優先権を主張し、上記中国特許出願の全内容をリファレンスとしてここに引用する。
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途に関する。
細胞周期の調節に異常が発生するのは、癌性病変の顕著な特徴であり、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＤＫ，ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ）は、細胞周期の調節に重要な役割を果たし、ＣＤＫは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼのグループであり、サイクリン（ｃｙｃｌｉｎ）に結合して複合体を形成することができ、ｐＲｂのリン酸化又は脱リン酸化を促進して、細胞周期のＧ１−Ｓ期を効果的に調節し、当該調節に異常が生じると、細胞の修復又は癌化を促進する。ＣＤＫファミリーには１〜１３が含まれ、サイクリンはＡ〜Ｌに分類される。異なるＣＤＫは異なるサイクリンに結合し、細胞周期で異なる役割を果たす。ＣＤＫ阻害剤による細胞周期の調節の再構築は、癌及びその他の関連疾患の治療のための新しい戦略に進化した
大手製薬会社は、既に多くの異なるＣＤＫキナーゼ阻害剤を開発した。例えば、Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、Ｒｉｖｉｃｉｃｌｉｂ（Ｐ２７６−００）、Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）、Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ（ＢＡＹ−１０００３９４）、Ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ（ＰＨＡ−８４８１２５）、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（ＰＤ−０３３２９９１）‘Ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ（ＬＥＥ−０１１）、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ（ＬＹ−２８３５２１９）がある。そのうち、Ｐｆｉｚｅｒ会社のＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（ＰＤ−０３３２９９１）は、製品名がＩｂｒａｎｃｅであり、最初のＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤として、２０１５年２月３日に米国ＦＤＡによって承認され、レトロゾールと組み合わせて全身療法を受けていなく、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性で、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の閉経後の女性に対し、進行した乳がんの治療に使用される。同様に、Ｎｏｖａｒｔｉｓ会社のＲｉｂｏｃｉｃｌｉｂ（ＬＥＥ−０１１）は、製品名がＫｉｓｑａｌｉであり、二番目のＣＤＫ４／６キナーゼ阻害剤として、２０１７年３月１５日にＦＤＡに承認され、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて閉経後ホルモン受容体陽性で、ヒト上皮成長因子受容体−２陰性（ＨＲ＋／ＨＥＲ２−）の末期又は転移性乳癌女性患者の治療に使用される。これらの薬剤の承認の成功は、ＣＤＫキナーゼターゲットの信頼性と、癌などの関連疾患の治療に対する潜在的な利点も示している。
最近開発された選択性が高いＣＤＫキナーゼ阻害剤は、新薬の開発のホットスポットの１つになり、公開された選択性のＣＤＫ阻害剤の特許は、ＷＯ２０１６１７３５０５Ａ１、ＵＳ２０１０１６０３４０Ａ１、ＷＯ２０１１１３０２３２Ａ１、ＷＯ２０１１１０１４０９Ａ１、ＷＯ２００８０３２１５７Ａ２、ＷＯ２０１４１８３５２０Ａ１、ＷＯ２０１６０１４９０４Ａ１などを含む。
癌などの関連疾患の治療のための新薬をより適切に開発するため、及び市場でのＣＤＫ媒介疾患の薬剤に対する大きな需要を考慮して、高効率、低毒性及び臨床応用価値を備えた新世代のＣＤＫキナーゼ阻害剤の開発が急務である。
本発明は、キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途を提供することを目的とする。
第一局面で、本発明は、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグを提供する。
式中、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
ＡはＣＲ８又はＮから選択され、且つＲ８は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＣＲ９又はＮから選択され、且つＲ９は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ５及びＲ６において、
１） Ｒ５≠Ｒ６、且つＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され、或いはＲ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−７の単環式及び二環式のアルキル、Ｃ５−１２スピロ二環式基又はＣ５−１２架橋二環式基を形成し、或いはＲ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
或いは、
２） Ｒ５とＲ６とは組み合わせて置換若しくは無置換の環外二重結合
を形成し；
Ｗは水素、重水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され；
Ｙ１はＮ又はＣＲａから選択され；
Ｙａ及びＹｂはそれぞれ独立して−ＣＲ１１Ｒ１１ａ−、−Ｎ（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ又は−Ｏ−から選択され；
Ｙ２は−ＣＲａＲｂ、−ＮＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択され；
或いは、Ｙ１又はＹ２と、Ｙａ又はＹｂとの間にＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｎの二重結合連結を構成し；
Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａ又は−Ｂ（ＯＲ１０）２から選択され、或いは複数個のＲ７はそれらが結合する炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
Ｐは置換基Ｒ３の数で、且つ０、１、２又は３であり；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４であり；
ｑは置換基Ｒ７の数で、且つ０、１、２、３又は４であり；
ｔは１又は２であり；
Ｒ１０は水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０ａは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；或いは、Ｒ１１及びＲ１１ａはそれらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、重水素、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール，−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され；或いはＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式のアルキル、Ｃ５−１２スピロ二環式基又はＣ５−１２架橋二環式基を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢである。
本発明の好ましい例において、Ｒ１はメチル、ジフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
及び／又は、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ３である。
本発明の好ましい例において、ＡはＮ又はＣＲ８であることが好ましく、且つＲ８はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３又はＣＨ３であることが好ましい。
本発明の好ましい例において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル或シクロプロピルである。
本発明の好ましい例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、（１） Ｘ１はＮで、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はＣＲ９であり；（２） Ｘ１及びＸ３はＮで、Ｘ２及びＸ４はＣＲ９であり、或いは、Ｘ２及びＸ４はＮで、Ｘ１及びＸ３はＣＲ９であり；（３） Ｘ１及びＸ２はＮで、Ｘ３及びＸ４はＣＲ９であり、或いは、Ｘ３及びＸ４はＮで、Ｘ１及びＸ２はＣＲ９であり；（４） Ｘ１及びＸ４はＮで、Ｘ２及びＸ３はＣＲ９であり、或いは、Ｘ１及びＸ４はＮで、Ｘ２及びＸ３はＣＲ９であるとの状況のいずれかであり、且つＲ９は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルであることが好ましい。
本発明の好ましい例において、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の構造は以下のようであり：
式中、ｚは置換基Ｒ１２の数で、且つ０、１、２又は３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は前記したとおりであり；
個々のＲ１２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される。
本発明の好ましい例において、
又は
は、以下の構造のいずれかから選択され：
式中、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、ｍ、ｎ及びｑの定義は前記したとおりであり、ｅ及びｆはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。
本発明のいくつかの様態において、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の構造は以下の構造のいずれかから選択され：
式中、
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０又はヒドロキシによって置換されたＣ１−３アルキルであり、且つＲ５≠Ｒ６であり；
Ｒ２０はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
Ｙ１はＮ又はＣＲ２１であり；
Ｒ２１は水素又はハロゲンであり；
Ｙ２はＣＲ２２Ｒ２３又はＮＲ２４であり；
Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル又は−ＮＲ２５Ｒ２６であり；或いはＲ２２及びＲ２３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子は任意にＮ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｒ２４は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５ハロアルキル又はＲ２７によって置換されたＣ１−３アルキルであり；
Ｒ２７はヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；或いはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子は任意にＮ、Ｏ又はＳから選択され；
Ｗは水素又はＣ１−３アルキルである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｃ１−３アルキル基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｃ１−５アルキルはそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又はｎ−ペンチルである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｃ１−３アルコキシはそれぞれ独立してメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ或いはイソプロポキシである。
本発明のいくつかの様態において、前記ハロゲンはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｃ３−５シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｃ１−５ハロアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルがハロゲンによって置換された基であってもよく、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素（例えばフッ素）であってもよく、前記ハロゲン置換基の数は１個又は複数個であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ２ＯＨであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ６は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ２ＯＨであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つが水素である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ５及びＲ６のうちの１つが水素で、もう１つがメチルである。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１１は水素であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｒ１１ａは水素であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記ｍは０であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであってもよく、ＣＨであってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｙ２は
又はＮＲ２４であってもよく、前記Ｒ２４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
であってもよい。前記Ｙ２はＮＲ２４であってもよく、前記Ｒ２４はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又は
であってもよい。好ましくは、前記Ｙ２はＮＣＨ２ＣＨ３である。
本発明のいくつかの様態において、前記Ｗは水素、メチル又はエチルであってもよく、水素であってもよい。
本発明の好ましい例において、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は以下の構造のいずれかから選択される。

本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０１を以下のキラル分離条件下で分離することで得られることが好ましい。
化合物１０１
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０であり、比例は体積百分率であり；
流速は６．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ２１０ｎｍであり；
保持時間（ＲＴ）１５分又は２０分で集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０２を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０２
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムは、Ｃｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１６分又は２２分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０３を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０３
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１３分又は１９分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０４を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０４
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ２１０ｎｍであり；
保持時間３０分又は３６分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０５を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０５
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１４．５分又は１８分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０６を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０６
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝５０／５０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ２１０ｎｍであり；
保持時間２３分又は２９分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０７を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０７
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１７．５分又は２４分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０８を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０８
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１８．４分又は２５分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０９を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１０９
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１４．６分又は１８．４分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１１０を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１１０
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１５．７分又は２１．３分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１１１を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１１１
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１４．９分又は１９．７分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１１２を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１１２
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１８．３分又は２４．８分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１１３を以下のキラル分離条件下で分離して得られることが好ましい。
化合物１１３
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
カラム温度は４０℃であり；
移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
移動相Ｂはエタノールであり；
勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
保持時間１９．７分又は２５．１分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
他のキラル分離及び精製方法を使用しても、本発明に記載したキラル分離方法により相応的な保持時間でキラルな単一化合物を得ることができれば、本発明の保護範囲に落ちる。
第二局面で、本発明は、以下の工程を含む一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法をさらに提供する。
一般式（Ｉ−Ａ）化合物と一般式（Ｉ−Ｂ）化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を得；
そのうち、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は前記したとおりである。
本発明は、以下の工程を含む一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法をさらに提供する。
一般式（ＩＩ−Ａ）化合物と一般式（ＩＩ−Ｂ）化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得；
そのうち、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｗ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は前記したとおりである。
前記カップリング反応において、塩基性条件を提供するための試薬は、有機塩基及び無機塩基類を含み、前記有機塩基類は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、リチウムｔ−ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、又はＮ−メチルモルホリンなどを含むが、これらに限定されない。前記無機塩基類は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、フッ化セシウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどを含むが、これらに限定されない。
前記カップリング反応において、前記触媒は、トリフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、パラジウム／炭素、ロジウム／炭素、又はラネーニッケルなどを含むが、これらに限定されない。
第三局面で、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
第四局面で、本発明は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤の製造における前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
本発明のいくつかの様態において、前記ＣＤＫキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３のうちの１種又は複数種であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記ＣＤＫキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７及びＣＤＫ９のうちの１種又は複数種であってもよい。
本発明のいくつかの様態において、前記ＣＤＫキナーゼはＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６であってもよい。
第五局面で、本発明は、ＣＤＫキナーゼ媒介に関連する異常な細胞増殖、感染、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患又は神経変性疾患の抑制又は治療のための医薬の製造における前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の用途をさらに提供する。
第六局面で、本発明は、異常な細胞増殖、感染（例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶなどのウイルス感染）、炎症性疾患（例えば、関節リウマチなど）、自己免疫疾患（例えば、乾癬、エリテマトーデス、糖尿病など）、心血管疾患（例えば、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化など）又は神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）の予防、軽減及び／又は治療のための医薬の製造における一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の用途をさらに提供する。そのうち、前記異常な細胞増殖疾患は、癌であってもよい。
第七局面で、本発明は、抑制対象に治療有効量の前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物を投与することを含む、ＣＤＫキナーゼ活性を抑制する方法をさらに提供する。
第八局面で、癌の治療のための医薬における前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の用途をさらに提供し、そのうち、前記癌は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、神経膠腫）、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌など）、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、未分化癌など）、腎臓癌、皮膚癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨癌、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮腫瘍（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌など）、頭頸部癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、舌癌など）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、網状細胞肉腫、ヘッジリンパ肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫など）、真性赤血球増加症、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球白血病など）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮癌、又は小児腫瘍（例えば、神経芽細胞腫、胚精巣癌、網膜芽細胞腫など）を含む。
第九局面で、本発明は、癌の治療のための医薬の製造における前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の用途をさらに提供し、そのうち、前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは前記医薬組成物は、別の１種又は複数種の抗癌剤と組み合わせて使用することができ、前記抗癌剤は、アルキル化剤（シクロホスファミド、塩酸メクロレタミン、ジブロモマンニトール、カルムスチン、ダカルバジン、メルファランなど）、白金錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンなど）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ペメトレキセドなど）、アルカロイド（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、イリノテカンなど）、抗体薬（トラスツズマブ、パルトロズマブ、ベバシズマブなど）、ホルモン系抗癌剤（例えば、リュープロレリン、デュタステリド、デキサメタゾンなど）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、イキサゾミブ、レナリドミドなど）、ＣＤＫキナーゼ阻害剤（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂなど）、ＶＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ阻害剤（アファチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブなど）、ｍ−ＴＯＲ阻害剤（エベロリムス、シロリムスなど）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（イデラリシブなど）、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ、ベムラフェニブ、レゴラフェニブなど）、ＰＡＲＰ阻害剤（ｏｌａｐａｒｉｂ、ｎｉｒａｐａｒｉｂなど）、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤（クリゾチニブ）、ＡＬＫキナーゼ阻害剤（セリチニブ、アレクチニブなど）、ＡＫＴ阻害剤（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅなど）、ＡＢＬ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＰＤ−１モノクローナル抗体（Ｏｐｄｉｖｏ、Ｋｅｙｔｒｕｄａなど）又はＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）などから選択される。
発明の詳細な説明
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
用語「オキソ」は、＝Ｏである。
用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。１〜１０個の炭素原子のアルキル基が好ましく、１〜８個の炭素原子がより好ましい。非限定的な実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの様々な異性体などを含むが、これらに限定されない。アルキルは置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、任意の利用可能な接続点で置換されることができ、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。「アルキル」及びその接頭辞がここで使用される場合、直鎖及び分岐鎖の飽和炭素結合が含まれる。
用語「シクロアルキル」とは、３〜２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式の環状置換基を指し、３〜１２個の炭素原子が好ましく、３〜１０個の炭素原子がより好ましく、３〜６個の炭素原子が最も好ましい。単環式シクロアルキルの非限定的な実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。多環式のシクロアルキルの非限定的な実例は、スピロ環、縮合環及び架橋環式のシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。シクロアルキルは、置換であってもよく無置換であってもよく、置換される場合、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ又はカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「ハロアルキル」とは、アルキルが１個又は複数個の同一の又は異なるハロゲンによって置換された基を指し、そのうち、アルキルの定義は本発明に定義したとおりである。
用語「アルケニル」とは、少なくとも２個の炭素原子と１個の炭素−炭素二重結合とからなる本発明に定義したようなアルキルを指し、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルがより好ましく、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが最も好ましく、例えば、ビニル、プロピレン、１−プロペニルなどを表す。アルケニルは置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ又はカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「アルキニル」とは、少なくとも２個の炭素原子と１個の炭素−炭素三重結合とからなる本発明に定義したようなアルキルを指し、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルが好ましく、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルがより好ましく、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが最も好ましく、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなどを表す。アルキニルは置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、３〜２０個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、そのうちの１個又は複数個の環原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｐ（Ｏ）ｍ（但し、ｍは０〜２の整数である）のようなヘテロ原子から選択されるが、−Ｏ−Ｏ、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−のような環部分を含まなく、残りの環原子は炭素である。環原子は３〜１２個であることが好ましく、そのうち、１〜４個のヘテロ原子が含まれる。単環式のヘテロシクロアルキルの非限定的な実例は、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピラニルなどを含む。多環式のヘテロシクロアルキルは、スピロ環、縮合環及び架橋環式のヘテロシクロアルキルを含む。ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−（アルキル）及び−Ｏ−（シクロアルキル）を指し、そのうち、アルキル、シクロアルキルの定義は明細書に記載したとおりである。非限定的な実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。アルコキシは、置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「アルキルチオ」とは、−Ｓ−（アルキル）及び−Ｓ−（シクロアルキル）を指し、そのうち、アルキル、シクロアルキルの定義は明細書に記載したとおりである。非限定的な実例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどを含むが、これらに限定されない。アルキルチオは、置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「アリール」とは、６〜１８個の炭素原子の如何なる安定した共役炭化水素環系基を指し、６〜１０個の炭素原子が好ましく、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環式芳香族基であってもよく、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどであってもよい。前記アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルの環と縮合してもよい。アリールは、置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「ヘテロアリール」とは、環における炭素原子の少なくとも１個が、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子によって置換された芳香環系を指し、５〜７員の単環式構造又は７〜１２員の二環式構造が好ましく、５〜６員のヘテロアリールがより好ましく、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、インダゾリなどである。前記ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルの環と縮合してもよい。ヘテロアリールは、置換若しくは無置換のものであってもよく、置換された場合、前記置換基は、独立してアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ或いはカルボキシレートなどから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を指す。
用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
用語「チオ」は、−ＳＨを指す。
用語「カルボキシレート」は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アリール又はシクロアルキルを指し、そのうち、アルキル、アリール及びシクロアルキルの定義は上記のとおりである。
「置換の」とは、基における水素又は重水素の１個又は複数個、好ましくは、１〜５個が、それぞれ独立して相応の数の置換基に置換されることを指す。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基のバイオアベイラビリティを保留し、他の毒性副作用がない塩を指し、酸性基、塩基性基又は両性基であってもよく、非限定的な実例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、オクタン酸塩、ギ酸塩、アクリレート、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、（Ｄ，Ｌ）−酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、（Ｄ，Ｌ−）リンゴ酸塩、フマル酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩などの酸性塩を含むが、これらに限定されない。本発明化合物が酸性基を含む場合、その薬学的に許容される塩は、さらにアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、有機塩基塩（例えば、アルキルアリールアミン類、アミノ酸など）を含むことができる。
「溶媒和物」とは、１個又は複数個の溶媒分子と、本発明化合物とが形成した集合体（又は会合体）を指す。形成される溶媒和物の溶媒は、水、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などを含むが、これらに限定されない。
「多形体」とは、本発明化合物が固体状態で２種又は２種以上の異なる分子配列の存在により生成される異なる固体結晶相を指し、単結晶又は多形の混合物が存在することができる。
「安定同位体誘導体」とは、本発明化合物における任意の水素原子が１〜５個の重水素に置換されることで得られた同位体置換誘導体、或いは、任意の炭素原子が１〜３個のＣ１４原子に置換されることで得られた同位体置換誘導体、或いは、任意の酸素原子が１〜３個のＯ１８原子に置換されることで得られた同位体置換誘導体を指す。
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ）で、又は加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換できる化合物を指し、薬学的に許容される代謝前駆体であると理解される。プロドラッグは、不活性物質又は活性親化合物よりも活性が低い場合があるが、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換されて本発明の親化合物を生成することができ、動物体内のその溶解性及びある代謝特性を改善することができる。プロドラッグは、例えば、アミノ保護基、カルボキシ保護基、リン脂質類などを含む。
「医薬組成物」とは、本開示に記載する化合物又はその生理的に医薬として許容される塩又はそのプロドラッグの１種又は複数種と他の化学成分との混合物、及び生理的に医薬として許容される担体と賦形剤のような他の成分を含むものを指す。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、活性成分の吸収を促進して生物学的活性を発揮するためである。
「異性体」とは、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む立体異性体を意味し、シス型及びトランス型異性体は、ジアステレオマーの１種である。本発明化合物の異性体は、その鏡像異性体、ジアステレオマー及びそれらの任意の混合物であってもよく、遊離又は塩形態で存在する場合を含む。
用語「有効量」又は「治療有効量」とは、非毒性であって所望の効果を達成できるのに医薬又は薬剤の十分な用量を指す。有効量の確認は、人によって変わり、受容体の年齢および一般状態によって決まり、また具体的な活性物質によって決まる。個別のケースでは、適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて確認することができる。
本発明で使用される任意の保護基、アミノ酸、及びその他の化合物の略語は、特に明記しない限り、通常に使用され、一般に受け入れられている略語に基づく、或いは、IUPAC-IUBC Commission on Biochemical Nomenclature（Biochem. 1972, 11, 942-944を参照する）を参考する。
図１はＭＣＦ−７細胞腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの障害作用である。 図２はＣｏｌｏ−２０５細胞腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの障害作用である。 図３はＭＶ４−１１細胞腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの障害作用である。 図４はＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの障害作用である。
以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を制限するものではない。
本発明の実施例で具体的な実験方法を明記しない場合、通常に慣用方法及び条件、或いは原料又は商品製造業者に勧められた条件に従う。供給源が明記しない試薬は、市販より入手する通常の試薬である。
本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量スペクトル（ＭＳ）により同定する。ＮＭＲの化学シフト（δ）は、１０−６（ｐｐｍ）の単位で記録する。ＮＭＲの測定装置は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００分光計を使用する。測定における重水素化溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＭｅＯＤ）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ ｑｕａｄｒｕｐｌｅ ＬＣＭＳマススペクトロスコピーにより測定する。
ＨＰＬＣ純度は、Ａｇｉｌｅｎｔ高速液体クロマトグラフのＡｇｉｌｅｎｔ １２６０／１２２０クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ ３．５μｍ×４．６ｍｍ×１５０ｍｍ又はＢｏｓｔｏｎ ｐＨｌｅｘ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ×３μｍ）により測定する。
本発明化合物及びその中間体の精製は、通常の分取級ＨＰＬＣ、シリカゲルプレート、カラムクロマトグラフィー、又はフラッシュクロマトグラフィーを使用して分離、精製を行う。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、烟台黄海、烟台新諾化工のＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートの規格は、２．５×５ｃｍ，０．２ｍｍ〜０．２５ｍｍであり、薄層クロマトグラフィー分離法（Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ）による製品の精製に使用される規格は、１ｍｍ又は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍ，２０×２０ｃｍである。
カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）に通常に使用される規格は、１００〜２００メッシュ又は２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュである。
フラッシュクロマトグラフィーに使用される装置の型番は、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭＰ２００であり、クロマトカラムの規格は、通常にＦｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｓｉｌｉｃａ−ＣＳ（１２ｇ〜３３０ｇ）である。
分取級ＨＰＬＣ（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ）に使用される装置は、Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１であり、カラムの型番はＷｅｌｃｈ ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８ ２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ×１０μｍである。
キラル試験カラムの型番は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ或いはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍであり、分取カラムの型番は、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ或いはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ×５μｍである。
本発明において、既知の開始原料は、当分野の既知の方法を使用するか、当分野の既知の方法に従って合成することができ、或いは販売業者であるｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡＣＲＯＳ、Ａｌａｆ、ＴＣＩ、Ｊ＆Ｋ、安耐吉化学、韶遠化学、Ｍａｃｋｌｉｎ又は思言化学などの会社から購入できる。
例えば、無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタン又は無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの無水溶媒は、上記化学会社から購入する。
実施例において、明記しない限り、反応は、通常に窒素ガス又はアルゴンガスの雰囲気下で行い、窒素ガス又はアルゴンガスの雰囲気とは、反応フラスコが容積約１Ｌの窒素ガス又はアルゴンガスの気球に接続し、且つガス置換を３回で行うことを指す。
水素ガス雰囲気とは、反応フラスコが容積約１Ｌの水素ガスの気球に接続し、且つガス置換を３回で行うことを指す。
加圧水素化反応は、耐圧の密封ガラス反応容器を使用し、且つ水素ガス用圧力計に接続する。
実施例において、特に明記しない限り、反応の温度は、室温で、１５〜２５℃である。
実施例において、反応は、通常にＬＣＭＳ或いはＴＬＣによりモニタリングし、そのうち、ＬＣＭＳ装置は前記したとおりであり、ＴＬＣに使用される展開剤体系は、通常にジクロロメタンとメタノール、石油エーテルと酢酸エチル、ジクロロメタンと酢酸エチル、石油エーテルとジクロロメタン、酢酸エチルとメタノールなどの体系であり、溶媒の体積比は、化合物の極性によって調節することができ、少量（０．１％〜１０％）の塩基（例えば、トリエチルアミン又は３７％のアンモニア水など）又は酸（例えば、酢酸など）を添加して調節してもよい。
化合物精製のために使用するＰｒｅｐ−ＴＬＣ、カラムクロマトグラフィー、或いはＡｇｅｌａ調製体系は、溶出溶剤体系が通常にジクロロメタンとメタノール、石油エーテルと酢酸エチル、ジクロロメタンと酢酸エチル、石油エーテルとジクロロメタン、酢酸エチルとメタノールなどの体系であり、溶剤の体積比が化合物の極性によって調節することができ、少量（０．１％〜１０％）の塩基（例えば、トリエチルアミン又は３７％のアンモニア水など）又は酸（例えば、酢酸など）を添加して調節してもよい。
以下の略語は、本発明を貫いて使用する。
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＣｌ：塩酸
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｃｕ２Ｏ：亜酸化銅
ＤＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＮａＢＨ４：水素化硼素ナトリウム
ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルクロロシラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（ＢＯＣ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウ
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ酸化剤：（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ：アンモニア水
ＤＥＡ：ジエチルアミン
Ｈｅｘａｎｅ：ｎ−ヘキサン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
Ｈ２：水素ガス
Ｈ２Ｏ：水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＬｉＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＲＴ：保持時間
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー。
実施例１：
Ｎ−（５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
第一工程：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
窒素ガス保護下で、氷水浴で冷却した２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（５．０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にエチルマグネシウムブロミド溶液（２．０ＭのＴＨＦ溶液，１６ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下した後にさらに１ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応が基本的に完了したことを検出し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、且つ水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、無色油状物としての中間体１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを得た（３．８ｇ，収率６６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２１６．１ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネート
窒素ガス保護下で、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（３．３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン（３．１ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、さらに１ｈ撹拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品カラムクロマトグラフィーを分離、精製して、無色油状物としての中間体１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネートを得た（３．３ｇ，収率６９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２９４．１ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピル）−４−エチルピペラジン
窒素ガス保護下で、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（４．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（３．９５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルピペラジン（３．４９ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に加熱し且つ１２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、白色固体としての中間体１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピル）−４−エチルピペラジンを得た（４．５ｇ，収率９９％）。当該中間体はそのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１２．１ ［Ｍ＋１］＋ ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．１７（ｍ，１１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
第四工程：５−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル）ピリジン−２−アミン
１−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）プロピル）−４−エチルピペラジン（０．２７ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、５０℃に加熱し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液，２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を添加し、添加した後、混合物を６５℃に加熱し４ｈ反応させ、ＴＬＣ又はＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、水でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、分層し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、さらに２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、無色油状物としての中間体５−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル）ピリジン−２−アミンを得た（０．２２ｇ，収率９９％）。当該中間体は、そのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２４９．２ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：Ｎ−（５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
５−（１−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル）ピリジン−２−アミン（０．２２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．２９ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、１１０℃に加熱し１．５ｈ反応させ、ＴＬＣ又はＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣにより（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）２回分離、精製し、白色固体としての生成物Ｎ−（５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（２４０ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９８．２％，収率５１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５３５．３ ［Ｍ＋１］＋ ；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．４８−８．４２（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．２９（ｍ，９Ｈ），２．０６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２及び３：
（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（５−（１−（４−エチルピペラジン）−１−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例１で得られたラセミ化合物をキラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）により分離し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０，ｖ／ｖ）、流速を６．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、それぞれ保持時間１５分（実施例２化合物）及び２０分（実施例３化合物）で集めて分離し、２つの単一配置の化合物を得、キラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）により検出し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を２０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０）、流速を１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、第一の単一配置の化合物は実施例２であり（保持時間１０．４ｍｉｎ、ｅｅ値９７．２％）；第二の単一配置の化合物は実施例３である（保持時間１４．２ｍｉｎ、ｅｅ値９５．９％）。
実施例４−１５：
実施例１−３の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例４−１５の化合物は、下記表に示す。
実施例１６：
ラセミ体−Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
第一工程：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素ガス保護下、０℃で、２，５−ジブロモピリジン（１５．０ｇ，０．０６３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）にイソプロピル塩化マグネシウム（２．０ＭのＴＨＦ溶液，３８ｍＬ，０．０７６ｍｏｌ）を滴下し、添加した後に室温までゆっくりと昇温し２ｈ撹拌し、さらに０℃に冷却し、前記混合物に１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（１６．２ｇ，０．０７６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下し、さらに撹拌し、２ｈ（０−２４℃）反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応完了を示し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により分離精製し、白色固体としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１１．０ｇ，収率４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１５．１ ［Ｍ−５５］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２Ｈ）。
第二工程： ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素ガス保護下、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｇ，０．０３０ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（２００ｍＬ）にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ 酸化剤（１５．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ）を分割添加し、添加した後にさらに１ｈ（０−１５℃）撹拌反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応完了を示し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、且つ１ｈ撹拌し、分層し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜１／１）により分離精製し、白色固体としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（４．０ｇ，収率６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１３．１ ［Ｍ−５５］＋。
第三工程：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素ガス保護下、−７８℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２７ｇ，９．１６ｍｍｏｌ）の懸濁ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．６ＭのＴＨＦ溶液，５．７ｍＬ，９．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、１ｈ撹拌反応させ、前記混合物にｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２５ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を添加し、室温までゆっくりと昇温し４ｈ撹拌し、ＴＬＣ又はＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により分離精製し、白色固体としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（１．２ｇ，収率５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１１．０ ［Ｍ−５５］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｑｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
第四工程：２−ブロモ−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ビニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ，３．２８ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、さらに２ｈ（０−２３℃）撹拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、濃縮し、ジクロロメタン及び水で希釈し（２０／２０ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＞１０に中和し、分層し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物としての中間体２−ブロモ−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジンを得た（０．８６ｇ，収率９９％）。当該中間体はそのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２６７．０ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：２−ブロモ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン
窒素ガス保護下、０℃で、２−ブロモ−５−（１−（ピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン（０．８６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にアセトアルデヒド（０．４３ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を添加し、５ｍｉｎ撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０５ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）を分割添加し、１ｈ（０−２３℃）反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、０℃に冷却し、水でクエンチし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、分層し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）により分離精製し、無色油状物としての中間体２−ブロモ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジンを得た（０．５８ｇ，収率６１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２９５．０ ［Ｍ＋１］＋。
第六工程：５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−アミン
２−ブロモ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン（０．５８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（１４０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、５０℃に加熱し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液，５．８ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、混合物を６５℃に加熱し、３ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、水でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、分層し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、水相をさらに２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、無色油状物としての中間体５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−アミンを得た（０．４４ｇ，収率９８％）。当該中間体はそのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２３２．２ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝４９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１２．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
第七工程：５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミン
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％，５０ｍｇ）を添加し、水素ガスに置換し、２ｈ撹拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、珪藻土でろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を濃縮して、無色油状物としての中間体５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミンを得た（０．２２ｇ，収率９１％）。当該中間体はそのまま次の反応工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２３４．２ ［Ｍ＋１］＋。
第八工程：ラセミ体−Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（２２０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３０４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１０９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６１３ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、１１０℃に加熱し２ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、粗品をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により２回分離精製して、白色固体としての生成物ラセミ体−Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（０．１８ｇ，ＨＰＬＣ純度９８．５％，収率３７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５２０．３ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７及び１８：
（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例１６で得られたラセミ化合物をキラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）で分離し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（８０／２０，ｖ／ｖ）、流速を３．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ３００ｎｍとし、それぞれ保持時間１６分（実施例１７化合物）及び２２分（実施例１８化合物）で集めて分離し、２つの単一配置の化合物を得り、キラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）により検出し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を２０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（８０／２０）、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ３００ｎｍとし、第一の単一配置の化合物は実施例１７であり（保持時間１０．６ｍｉｎ、ｅｅ値９９％）；第二の単一配置の化合物は実施例１８である（保持時間１２．９ｍｉｎ、ｅｅ値９９％）。
実施例１９及び２０
（Ｒ又はＳ）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピリジンピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
第一工程：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
前記中間体は、実施例１８における中間体５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミンの合成方法と類似している合成方法により得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３０６．２ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
前記中間体は、実施例１８の第八工程における中間体の合成方法と類似している合成方法により得られる。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５９２．３ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピリジンピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
中間体ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２９ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール溶液（５／１ｍＬ）に、６Ｎの塩酸ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加し、室温で１２ｈ反応させ、ＬＣＭＳにより反応完了をモニタリングし、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、２Ｎ 水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により分離精製し、白色固体としての生成物５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピリジンピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（２２０ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９８．２％，収率８１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，４９２．２ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
第三工程で得られたラセミ化合物をキラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）で分離し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（８０／２０，ｖ／ｖ）、流速を３．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ３００ｎｍとし、それぞれ保持時間１３分（実施例１９化合物）及び１９分（実施例２０化合物）で集めて分離し、２つの単一配置の化合物を得り、キラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）により検出し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を２０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（８０／２０）、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ３００ｎｍとし、第一の単一配置の化合物は実施例１９であり（保持時間９．２ｍｉｎ，ｅｅ値９８％）；第二の単一配置の化合物は実施例２０である（保持時間１１．４ｍｉｎ，ｅｅ値９７％）。
実施例２１−３２：
実施例１６−２０の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例２１−３２の化合物は、下記表に示す。
実施例３３：
Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−アミン（２００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２７８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６３ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、１１０℃に加熱し２ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、ジクロロメタン及び水（２０／１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、分層し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、水相をさらに２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により２回分離精製して、白色固体としての生成物Ｎ−（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ビニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（０．１７ｇ，ＨＰＬＣ純度９８．６％，収率３８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５１８．２ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４−３８：
実施例３３の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例３４−３８の化合物は、下記表に示す。
実施例３９：
ラセミ体（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
第一工程：（６−ブロモピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン
０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加し、１ｈ（０−２３℃）撹拌反応させ、ＴＬＣモニタリングにより原料がなくなったことを示し、濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、白色固体としての中間体（６−ブロモピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノンを得た（０．６４ｇ，収率８８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２６９．０ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：（６−ブロモピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノン
０℃で、（６−ブロモピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン（０．６４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、アセトアルデヒド（０．３１ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１０ｍｉｎ撹拌し、固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１２ｈ（０−２４℃）撹拌反応させ、ＴＬＣモニタリングにより反応完了を示し、水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、分層し、水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１，１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）により分離精製して、ゲル状物としての中間体（６−ブロモピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノンを得た（０．５２ｇ，収率７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２９７．０ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：（６−アミノピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノン
（６−ブロモピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノン（０．５２ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のエチレングリコール溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（１５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び２８％アンモニア（１０ｍＬ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、８０℃に加熱し４ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、水で希釈し、且つ酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して、無色油状物としての中間体（６−アミノピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノンを得た（０．３８ｇ，収率９５％）。当該中間体はそのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２３４．２ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノン
（６−アミノピリジン−３−イル）（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノン（０．３８ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（５ｍＬ）に、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５３ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、１１０℃に加熱し、２ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜１０／１，１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む）により分離精製して、白色固体としての中間体（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノンを得た（０．３５ｇ，収率４１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５２０．２ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
０℃で、（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノン（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（３３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）固体を添加し、０．５ｈ撹拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、粗品をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により２回分離精製して、白色固体としての生成物ラセミ体（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノールを得た（２０ｍｇ，ＨＰＬＣ純度９８．２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５２２．２ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ） １０．１２（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０及び４１：
（Ｒ又はＳ）−（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
実施例３９で得られたラセミ化合物をキラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）により分離し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡ ヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を５０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０，ｖ／ｖ）、流速を３．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、それぞれ保持時間３０分（実施例４０化合物）及び３６分（実施例４１化合物）で分離し、２つの単一配置の化合物を得、キラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）により検出し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０）、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、第一の単一配置の化合物は実施例４０であり（保持時間２５．３ｍｉｎ，ｅｅ値９７％）；第二の単一配置の化合物は実施例４１である（保持時間３０．０ｍｉｎ，ｅｅ値９６％）。
実施例４２：
（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
第一工程：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にイミダゾール（１８６ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１２３ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で８ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことを示し、さらに５．０ｅｑイミダゾール及び１．５ｅｑ ＴＢＳＣｌを追加し、且つ３０℃に加熱し、１２ｈ反応させ、さらに５．０ｅｑイミダゾール及び１．５ｅｑ ＴＢＳＣｌを追加し、４ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより原料が完全に反応したことを示し、水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮し、Ａｇｅｌａ−ＨＰＬＣ（ＰＥ ｉｎ ＥＡ ｆｒｏｍ ０〜５０％）により分離精製し、無色ゲル状物としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．２６ｇ，收率＞９９％）。当該中間体はそのまま次の工程に使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，４２９．１ ［Ｍ−５５］＋。
第二工程：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−アミノピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）及びＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ（４２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、５０℃に加熱し、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ＭのＴＨＦ溶液，１．８ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、滴下完了後、混合物を６５℃に加熱し、３ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温（２３℃）に冷却し、水でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、Ａｇｅｌａ−ＨＰＬＣ（ＰＥ ｉｎ ＥＡ ｆｒｏｍ ０〜８０％）により分離精製して、無色ゲル状物としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．２３ｇ，收率 ９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，４２２．３ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（６−アミノピリジン−３−イル）（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護に置換し、１１０℃に加熱し２ｈ反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、室温に冷却し、珪藻土でろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮し、Ａｇｅｌａ−ＨＰＬＣ（ＰＥ ｉｎ ＥＡ ｆｒｏｍ ０〜８０％）により分離精製して、無色ゲル状物としての中間体ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．３ｇ，收率７８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，７０８．１ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０ Ｍ，２ｍＬ）を添加し、１２ｈ撹拌反応させ、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、直接に濃縮して、白色固体としての粗品（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノール塩酸塩を得た（＞２２４ｍｇ，收率＞９９％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，４９４．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例４３−５６：
実施例３９−４２の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例４３−５６の化合物は、下記表に示す。
実施例５７：
Ｎ−（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
第一工程：２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン
２−ブロモ−５−メチルピリジン（１７ｇ，１００ｍｍｏｌ）の四臭化炭素溶液（２５０ｍＬ）にＡＩＢＮ（１６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱し、撹拌しながらＮＢＳ（２６．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、さらに２ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、粗品３．０ｇを得り、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００−３００メッシュ，ＰＥ／ＥＡ＝１０００：１〜１０：１）により分離精製して、中間体２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジンを得た（１３ｇ，収率５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２５０．９ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：ジメチル（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ホスホン酸
２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピリジン（１３ｇ，５０ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリメチル（２０ｍＬ）の混合物を８０℃に加熱した後に、１６ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、大部分の反応しない亜リン酸トリメチルを減圧で留去し、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００−３００メッシュ，ＰＥ／ＥＡ＝１０００：１〜１：４）により分離精製し、中間体を得た（８ｇ，収率５７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２８１．１ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：２−ブロモ−５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン
ジメチル（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ホスホン酸（２．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＮａＨ（６０％砿油分散液，４８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜２０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−エチルピペリドン（１．４０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃に加熱した後に、１〜２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０００：１〜２０：１）により分離精製し、中間体２−ブロモ−５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジンを得た（２．０ｇ，収率７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２８１．９ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート
２−ブロモ−５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．６３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、２４ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０００：１〜２０：１）により分離精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメートを得た（０．８ｇ，収率７４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１８．１ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）に、ＨＣｌ酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した後に３ｈ撹拌し、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、ろ過、乾燥し、中間体５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩を得た（１００ｍｇ，収率４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２１８．１ ［Ｍ＋１］＋。
第六工程：Ｎ−（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３ｍＬ）に６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した後に３ｈ撹拌し、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、ろ過、濃縮して、粗品をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離精製して、生成物５０ｍｇを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５０４．５ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ） ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．，４９（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２６−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５８：
Ｎ−（５−（（１−エチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
第一工程：ジエチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸
ジメチル（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ホスホン酸（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に降温し、ＬＤＡ（６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７５℃で撹拌し３０ｍｉｎ反応させ、ヨウ化メチル（０．７５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１〜２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＰＥ／ＥＡ＝１０００：１〜１０：１）により分離精製して、中間体ジエチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸を得た（０．８ｇ，収率５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２９５．１ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：２−ブロモ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン
ジエチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸（０．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％砿油分散液，１２６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜２０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−エチルピペリドン（０．４１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃に加熱した後に、１〜２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、粗品２．３０ｇを得、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０００：１〜２０：１）により分離精製して、生成物を得た（０．５７ｇ，収率７２％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２９６．１ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−イル）カルバメート
２−ブロモ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン（０．５３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．３３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４５ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱し、２４ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより生成物の生成を検出し、反応が完了した後に、水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗品０．５０ｇを得り、粗品をＰｒｅｐ−ＴＬＣにより分離精製して、生成物を得た（０．３３ｇ，収率５５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，３１８．１ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−イル）カルバメート（０．３０ｇ，１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ，２ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０〜６０℃に加熱した後に２〜３ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、ろ過し、乾燥して５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−アミンを得た（１００ｍｇ，収率４７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，２１８．１ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−アミン
５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（３ｍＬ）に６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３２ｇ，１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に加熱した後に２〜３ｈ撹拌し、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、濃縮し、粗品をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣにより分離精製し、生成物を得た（４０ｍｇ，純度９９．５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５１８．１ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ） １０．６４（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．６４（ｍ，３Ｈ）。
実施例５９−７０：
実施例５７−５８の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例５９−７０の化合物は、下記表に示す。
実施例７１及び７２：
（Ｒ又はＳ）−（１−エチルピペリジン−４−イル）（６−（（５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸メチル
５℃で、実施例３９（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、トリエチルアミン（１７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に無水酢酸（１７．６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を滴下し、さらに２ｈ撹拌し、ＬＣＭＳモニタリングにより反応完了を示し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製し、無塩の形態に塩基性化した。
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ，５６４．２ ［Ｍ＋１］＋；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３２−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝３２．６，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ラセミ化合物をキラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（１０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）により分離し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０，ｖ／ｖ）、流速を６．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、それぞれ保持時間２５分（実施例７１化合物）及び３１分（実施例７２化合物）で分離して、２つの単一配置の化合物を得、キラルカラムＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）により検出し、カラム温度を４０℃、移動相Ａを０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂをエタノール、実行時間を３０分、勾配を移動相Ａ／移動相Ｂ（５０／５０）、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長をＵＶ ２１０ｎｍとし、第一の単一配置の化合物は実施例７１であり（保持時間２１．３ｍｉｎ，ｅｅ値９８％）；第二の単一配置の化合物は実施例７２である（保持時間２８．６ｍｉｎ，ｅｅ値９７％）。
実施例７３−８６：
実施例１６−１９の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例７３−８６の化合物は、下記表に示す。
効果実施例１：ＣＤＫキナーゼ活性の測定
ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＤＫ（ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９）キナーゼ活性は、以下の方法によって測定する。
本実験に使用するCDKキナーゼ及び原料は、CDK4/CycD3 (Carna, Cat.No 04-105, Lot. No 10CBS-0429 C, GST-CDK4(1-303end)/GST-CycD3(1-292end))；CDK6/cycD3 (Carna, Cat.No 04-107, Lot. No 09CBS-0622K, GST-CDK6(1-326(end)))；CDK1/CyclinB (Millipore, Cat. 14-450k, Lot. No 25729U, His-CDK1+GST-cyclinB); CDK2/CycA2 (Carna, Cat.No 04-103, Lot. No 06CBS-3024, GST-CDK2 (1-298(end))); CDK7/ CyclinH/MAT1 (Millipore, Cat.No 14-476M, Lot. No WAB0365-A, His-CDK7+GST-MAT1+cyclinH); CDK9/cyclinT1 (Millipore, Cat.No 14-685K, Lot. No. 2476163-A, His-CDK9+cyclinT1); Peptide FAM-P8 (GL Biochem, Cat. No. 112396, Lot. No. P100804-XZ112396)；ATP (Sigma, Cat. No. A7699-1G, CAS No. 987-65-5)；DMSO (Sigma, Cat. No. D2650, Lot. No. 474382)；EDTA (Sigma, Cat. No. E5134, CAS No. 60-00-4)；96-well plate (Corning, Cat. No. 3365, Lot. No. 22008026)；384-well plate (Corning, Cat. No. 3573, Lot. No. 12608008)；Staurosporine (Sigma, Cat. No. S4400-1MG, Lot. No. 046K4080)である。
測定実験方法は、次のとおりである：
１． １ｘキナーゼバッファー及び実験停止バッファーの調製
１） １ｘキナーゼ塩基バッファー（ＣＤＫ１、２＆６）
50 mM HEPES, pH 7.5
0.0015% Brij-35
10 mM MgCl2
2 mM DTT
２） １ｘキナーゼ塩基バッファー（ＣＤＫ４）
50 mM HEPES, pH 7.5
0.01% Triton X-100
10 mM MgCl2
2 mM DTT
３） １ｘキナーゼ塩基バッファー（ＣＤＫ７＆９）
20 mM HEPES, pH 7.5
0.01% Triton X-100
10 mM MgCl2
2 mM DTT
４） 停止バッファー
100 mM HEPES, pH 7.5
0.015% Brij-35
0.2% Coating Reagent #3
50 mM EDTA
２． 化合物の準備
１） １００％ ＤＭＳＯで化合物を最大濃度の５０倍に希釈し、例えば、最大阻害濃度が１０μｍである必要がある場合、５００μｍの濃度のＤＭＳＯ溶液を準備する必要がある。
２） 化合物を９６ウェルプレートに移し、合計１０個の濃度勾配で３０μｍから６０μｍの比率で１００％ＤＭＳＯ溶液から化合物を連続希釈する。
３） １００μｍの１００％ＤＭＳＯ溶液を２つのウェルに移し、化合物なしコントロール及び酵素なしコントロールとする。
４） 中間プレートを準備し、濃度１０μｍの化合物を元のプレートから中間プレートに移し、そして９０μｍの１ｘキナーゼバッファーを加え、１０分間振とうして均一に混合する。
４） 中間プレートを準備し、濃度１０μｍの化合物を元のプレートから中間プレートに移し、そして９０μｍの１ｘキナーゼバッファーを加え、１０分間振とうして均一に混合する。
３． 実験プレートの準備
９６ウェルの中間プレートから３８４ウェルプレートに各化合物５μｍを移し、例えば、元の９６ウェルプレートにおけるＡ１を３８４ウェルプレートのＡ１及びＡ２に移し、９６ウェルプレートにおけるＡ１を３８４ウェルプレートのＡ３及びＡ４に移し、以下同様に続く。
４． キナーゼ反応
１） ２．５ｘキナーゼ溶液の準備：酵素を１ｘキナーゼバッファーに加える。
２） ２．５ｘペプチド溶液の準備：フルオレセイン標識ペプチドとＡＴＰを１ｘキナーゼバッファーに加える。
３）２．５ｘキナーゼ溶液の移転：３８４ウェルプレートに５μｍの１０％ＤＭＳＯがあらかじめ含まれており、１０μｍの２．５ｘキナーゼ溶液を各ウェルに移す。
４）室温で１０分間インキュベートする。
５）２．５ｘペプチド溶液を移し、１０μｍの２．５ｘペプチド溶液を上記の３８４ウェルプレートに加える。
６）キナーゼ反応と停止：２８℃で相応の時間でインキュベートし、２５μｍの停止バッファーを添加して反応を停止する。
５． データの読み取り：データを読み取り、収集する。
６． カーブフィッティング：
１）データを収集して阻害率に変換：阻害率（％）＝（１−（化合物ＯＤ値−コントロールウェルＯＤ値）／（コントロールウェルＯＤ値−コントロールウェルＯＤ値））ｘ １００％
２）化合物をＸＬｆｉｔ ｅｘｃｅｌ ｖ４．３．１に入力して、対応するＩＣ５０値を取得する。
本発明化合物のＣＤＫ（ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９）キナーゼ阻害活性は、上記の実験方法によって測定し、測定された化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素阻害活性は、以下の表１に示す。＋は１０〜１００μｍを表し、＋＋は１〜１０μｍを表し、＋＋＋は０．５〜１μｍを表し、＋＋＋＋は０．１〜０．５μｍを表し、＋＋＋＋＋は＜０．１μｍを表す。
結論：本発明化合物は、ＣＤＫキナーゼ、特にＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対し顕著な阻害効果を有する。
效果実施例２ ラットにおける薬物動態研究
２．１ 実験動物
健康な成体ＳＤラット、雄、７〜１０週齢、体重２４０〜２７０ｇ、北京維通利華実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号：１１４００７００２７８７３６。
２．２ 試験サンプルの調製
本発明実施例の化合物１７、化合物３３、化合物４０、化合物５７。
化合物ＩＶ溶媒体系：１０％（ｖ／ｖ）ＮＭＰ及び９０％（２０％（ｖ／ｖ）ＳＢＥ−β−ＣＤの１６．６６７ｍＭ ＰＢＳ溶液）、調製濃度が１．０ｍｇ／ｍＬである。
化合物ＰＯ溶媒体系：０．１％ヒドロキシエチルセルロース及び０．５％Ｔｗｅｅｎ−８０を含む純水体系であり、化合物の調製濃度が１ｍｇ／ｍＬである。
２．３ 試験医薬の投与
静脈内注射投与：各試験化合物を２ｍｇ／ｋｇの用量、２ｍＬ／ｋｇの投与体積で、一晩絶食させた３匹の雄ＳＤラットにそれぞれ静脈内注射投与する。
経口投与：各試験化合物を５ｍｇ／ｋｇの用量、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で、一晩絶食させた３匹の雄ＳＤラットにそれぞれ経口投与する。
２．４ 実験方法
投与前、及び投与後０．０８３３（ｉｖ）、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間の後に、各動物に対し頸部穿刺（１時点あたり約０．１５ｍＬ）を行い、血液をプロピレン管から採取し、すべての血液サンプルを、抗凝固剤として３μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ−Ｋ２を含む予冷したＥＤＴＡ−Ｋ２管又は予冷したプラスチック微量遠心管に移し、遠心分離まで湿った氷の上に置いた。採取した各血液を４℃で１５分間遠心分離し、血漿を採取し、ＬＣＭＳ／ＭＳにより検出されるまで、すべての血漿を約−８０℃の冷凍庫に保存した。
２．５ 薬物動態データの結果
ラットにおける本発明化合物の薬物動態データは、下記表２に示す。
２．６ 実験結論
表に示されるように、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明化合物の実施例１７、実施例３３及び実施例５７は、ラット血漿においてクリアランスが低く、半減期が長く、２４時間での曝露量も高いレベルに達した。
効果実施例３ マウスＭＣＦ−７モデルにおける本発明化合物の実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの薬力学研究
３．１ 実験動物
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重１８〜２０ｇ、雌、上海西普爾−必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号：２００８００１６８１９４６。
３．２ 飼育条件
動物が到着した後、実験環境で３〜７日飼育した後に実験を開始する。動物は、ＳＰＦレベルの動物の部屋でＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージに飼育した（ケージあたり４匹）。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲料水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週２回交換される。
３．３ 腫瘍細胞の接種方法
ヒト乳癌ＭＣＦ−７細胞（ＥＣＡＣＣ、カタログ番号：８６０１２８０３）をｉｎ ｖｉｔｒｏで単層培養し、培養条件として、ＥＭＥＭ（ＥＢＳＳ）＋２ｍＭグルタミン＋１％非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養する。トリプシン−ＥＤＴＡで週に２回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。０．２ｍＬ（１×１０７個）ＭＣＦ−７細胞（マトリゲルを加え、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が２０９ｍｍ３に達した時に、ランダムに群分けて投与を開始する。
３．４ 試験サンプルの調製
乳酸４．１４ｍＬを脱イオン水８００ｍＬの入った大きなビーカーに加え、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．０に調整し、容積を１０００ｍＬに調整して５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例１７のメタンスルホン酸塩、実施例５７のメタンスルホン酸塩、及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂのメタンスルホン酸塩（実験室で自製）を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
３．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表３に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。
３．６ 分析評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）で評価し、ここで、Ｔは実験群、Ｃは対照群である。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の算出：Ｔ＞Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％；Ｔ＜Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％。ここで、Ｔ及びＣは、実験終了時の腫瘍体積であり；Ｔ０及びＣ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の算出：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効であり；Ｔ／Ｃ（％）≦４０（即ち、ＴＧＩ（％）≧６０％）は有効であり、統計的に処理されると、Ｐ＜０．０５は有効である。
３．７ 薬力学実験の結果
ＭＣＦ−７細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図１及び表４に示す。
結果から示されるように、本発明化合物の実施例１７、実施例５７、及び陽性対照Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１４日間の連続ＰＯ投与する場合に、ＭＣＦ−７ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長に対して強い阻害効果を有し、且つ本発明化合物の実施例１７、実施例５７は、当該モデルにおいて、同じ投与量で陽性対照化合物Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂよりも優れた腫瘍阻害効果を有する。
効果実施例４ マウスＣｏｌｏ−２０５モデルにおける本発明化合物の実施例１７の薬力学研究
４．１ 実験動物
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重１２〜１４ｇ、雌、上海西普爾−必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号：２００８００１６８２０９３。
４．２ 飼育条件
動物が到着した後、実験環境で３〜７日飼育した後に実験を開始する。動物は、ＳＰＦレベルの動物の部屋でＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージに飼育した（ケージあたり４匹）。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週に２回交換される。
４．３ 腫瘍細胞の接種方法
ヒト結腸直腸癌Ｃｏｌｏ−２０５細胞（ＡＴＣＣ−ＣＣＬ−２２２）をｉｎ ｖｉｔｒｏで単層培養し、培養条件として、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養する。トリプシン−ＥＤＴＡで週に２回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。０．２ｍＬ（５×１０６個）Ｃｏｌｏ−２０５細胞を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が１６３ｍｍ３に達した時に、ランダムに群分けて投与を開始する。
４．４ 試験サンプルの調製
乳酸４．１４ｍＬを脱イオン水８００ｍＬの入った大きなビーカーに加え、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．０に調整し、容積を１０００ｍＬに調整して５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例１７のメタンスルホン酸塩及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂのメタンスルホン酸塩（自製）を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
４．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表５に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。
４．６ 分析評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）で評価し、ここで、Ｔは実験群、Ｃは対照群である。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の算出：Ｔ＞Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％；Ｔ＜Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％。ここで、Ｔ及びＣは、実験終了時の腫瘍体積であり；Ｔ０及びＣ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の算出：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効であり；Ｔ／Ｃ（％）≦４０（即ち、ＴＧＩ（％）≧６０％）は有効であり、統計的に処理されると、Ｐ＜０．０５は有効である。
４．７ 薬力学実験の結果
Ｃｏｌｏ−２０５細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図２及び表６に示す。
結果から示されるように、本発明化合物の実施例１７及び陽性対照Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間の連続ＰＯ投与する場合に、Ｃｏｌｏ−２０５ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長に対して強い阻害効果を有し、且つ本発明化合物の実施例１７は、同じ投与量で陽性対照化合物Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂよりも優れた腫瘍成長阻害効果を有する。
效果実施例５ マウスＭＶ４−１１モデルにおける本発明化合物の実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの薬力学研究
５．１ 実験動物
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、雌、上海西普爾−必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号：２１２２１２１２１２１００００。
５．２ 飼育条件
動物が到着した後、実験環境で３〜７日飼育した後に実験を開始する。動物は、ＳＰＦレベルの動物の部屋でＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージに飼育した（ケージあたり４匹）。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週に２回交換される。
５．３ 腫瘍細胞の接種方法
ヒト白血病ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ−ＣＲＬ−９５９１）をｉｎ ｖｉｔｒｏで懸濁培養し、培養条件として、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養する。週に２回通常に継代する。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
０．２ｍＬ（１×１０７個）ＭＶ４−１１細胞（マトリゲルを加え、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が１５８ｍｍ３に達した時に、群分けて投与を開始する。
５．４ 試験サンプルの調製
乳酸４．１４ｍＬを脱イオン水８００ｍＬの入った大きなビーカーに加え、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．０に調整し、容積を１０００ｍＬに調整して５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例１７のメタンスルホン酸塩、実施例５７のメタンスルホン酸塩、及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂのメタンスルホン酸塩（実験室で自製）を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して、透明な溶液を得た。
５．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表７に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。
５．６ 分析評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）で評価し、ここで、Ｔは実験群、Ｃは対照群である。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の算出：Ｔ＞Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％；Ｔ＜Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％。ここで、Ｔ及びＣは、実験終了時の腫瘍体積であり；Ｔ０及びＣ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の算出：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効であり；Ｔ／Ｃ（％）≦４０（即ち、ＴＧＩ（％）≧６０％）は有効であり、統計的に処理されると、Ｐ＜０．０５は有効である。
５．７ 薬力学実験の結果
ＭＶ４−１１細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図３及び表８に示す。
結果から示されるように、本発明化合物の実施例１７、実施例５７及び陽性対照Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で２１日間の連続ＰＯ投与する場合に、ＭＶ４−１１ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長に対して良好な阻害効果を有し、且つ本発明化合物の実施例１７及び５７は、ＭＶ４−１１モデルにおいて、陽性対照化合物Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂに相当の腫瘍成長阻害効果を有する。
効果実施例６ マウスＭＤＡ−ＭＢ−３６１モデルにおける本発明化合物の実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの薬力学研究
６．１ 実験動物
ＳＣＩＤ Ｂｅｉｇｅマウス、６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ、雌、北京維通利華実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号：１１４００７００２５３４４９。
６．２ 飼育条件
動物が到着した後、実験環境で３〜７日飼育した後に実験を開始する。動物は、ＳＰＦレベルの動物の部屋でＩＶＣ（独立した空気供給システム）ケージに飼育した（ケージあたり４匹）。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週２回交換される。
６．３ 腫瘍細胞の接種方法
ヒト乳がんＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞（ＡＴＣＣ−ＨＴＢ−２７）をｉｎ ｖｉｔｒｏで単層培養し、培養条件として、ＲＰＭＩ １６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養する。トリプシン−ＥＤＴＡで週に２回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が８０％〜９０％になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
０．２ｍＬ（１×１０７個）ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞（マトリゲルを加え、体積比１：１）を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が１７５ｍｍ３に達した時に、群分けて投与を開始する。
６．４ 試験サンプルの調製
乳酸４．１４ｍＬを脱イオン水８００ｍＬの入った大きなビーカーに加え、５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを４．０に調整し、容積を１０００ｍＬに調整して５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例１７のメタンスルホン酸塩、実施例５７のメタンスルホン酸塩、及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂのメタンスルホン酸塩（実験室で自製）を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
６．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表９に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。
６．６ 分析評価
実験評価指標：腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）又は相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）で評価し、ここで、Ｔは実験群、Ｃは対照群である。
相対腫瘍成長率Ｔ／Ｃ（％）の算出：Ｔ＞Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０）×１００％；Ｔ＜Ｔ０である場合、Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０×１００％。ここで、Ｔ及びＣは、実験終了時の腫瘍体積であり；Ｔ０及びＣ０は、実験開始時の腫瘍体積である。
腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）の算出：ＴＧＩ（％）＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。
評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０（即ち、ＴＧＩ（％）＜６０％）は無効であり；Ｔ／Ｃ（％）≦４０（即ち、ＴＧＩ（％）≧６０％）は有効であり、統計的に処理されると、Ｐ＜０．０５は有効である。
６．７ 薬力学実験の結果
ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図４及び表１０に示す。
結果から分かるように、本発明化合物の実施例１７、実施例５７及び陽性対照Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂは、１５ｍｇ／ｋｇの用量で２８日間の連続ＰＯ投与する場合に、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１ヌードマウスモデルにおける腫瘍成長に対して非常に強い阻害効果を有する
以上は本発明の具体的な実施形態を説明したが、これらは例示的な説明だけであり、本発明の原理及び範囲から逸脱することなく、これらの実施形態に対し様々な変更又は修正を加えることができることは、当業者にとって明らかである。よって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって限定される。
実施例４−１５：
実施例１−３の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例４−１５の化合物は、下記表に示す。
［表１］
前記中間体は、実施例１６における中間体５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−アミンの合成方法と類似している合成方法により得られる。
前記中間体は、実施例１６の第八工程における中間体の合成方法と類似している合成方法により得られる。
実施例２１−３２：
実施例１６−２０の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例２１−３２の化合物は、下記表に示す。
［表２］
実施例３４−３８：
実施例３３の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例３４−３８の化合物は、下記表に示す。
［表３］
実施例４３−５６：
実施例３９−４２の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例４３−５６の化合物は、下記表に示す。
［表４］
第一工程：ジメチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸
ジメチル（（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル）ホスホン酸（１．４ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に降温し、ＬＤＡ（６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、−７５℃で撹拌し３０ｍｉｎ反応させ、ヨウ化メチル（０．７５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１〜２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮し、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＰＥ／ＥＡ＝１０００：１〜１０：１）により分離精製して、中間体ジメチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸を得た（０．８ｇ，収率５６％）。
ジメチル（１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エチル）ホスホン酸（０．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％砿油分散液，１２６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜２０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−エチルピペリドン（０．４１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃に加熱した後に、１〜２ｈ撹拌反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して、粗品２．３０ｇを得、粗品をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００〜３００メッシュ，ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０００：１〜２０：１）により分離精製して、生成物を得た（０．５７ｇ，収率７２％）。
第五工程：Ｎ−５−（１−（１−エチルピペリジン−４−イリデン）エチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例５９−７０：
実施例５７−５８の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例５９−７０の化合物は、下記表に示す。
［表５］
実施例７３−８６：
実施例１６−１９の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例７３−８６の化合物は、下記表に示す。
［表６］
２． 化合物の準備
１） １００％ ＤＭＳＯで化合物を最大濃度の５０倍に希釈し、例えば、最大阻害濃度が１０μｍである必要がある場合、５００μｍの濃度のＤＭＳＯ溶液を準備する必要がある。
２） 化合物を９６ウェルプレートに移し、合計１０個の濃度勾配で３０μｍから６０μｍの比率で１００％ＤＭＳＯ溶液から化合物を連続希釈する。
３） １００μｍの１００％ＤＭＳＯ溶液を２つのウェルに移し、化合物なしコントロール及び酵素なしコントロールとする。
４） 中間プレートを準備し、濃度１０μｍの化合物を元のプレートから中間プレートに移し、そして９０μｍの１ｘキナーゼバッファーを加え、１０分間振とうして均一に混合する。
本発明化合物のＣＤＫ（ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９）キナーゼ阻害活性は、上記の実験方法によって測定し、測定された化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素阻害活性は、以下の表７に示す。＋は１０〜１００μｍを表し、＋＋は１〜１０μｍを表し、＋＋＋は０．５〜１μｍを表し、＋＋＋＋は０．１〜０．５μｍを表し、＋＋＋＋＋は＜０．１μｍを表す。

［表７−２］

２．５ 薬物動態データの結果
ラットにおける本発明化合物の薬物動態データは、下記表８に示す。

３．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表９に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。

３．７ 薬力学実験の結果
ＭＣＦ−７細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図１及び表１０に示す。

４．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表１１に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。

４．７ 薬力学実験の結果
Ｃｏｌｏ−２０５細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図２及び表１２に示す。

５．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表１３に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。

５．７ 薬力学実験の結果
ＭＶ４−１１細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図３及び表１４に示す。

６．５ 試験医薬の投与
投与量及び投与スケジュールを表１５に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に２〜３回測定し、データを記録した。

６．７ 薬力学実験の結果
ＭＤＡ−ＭＢ−３６１細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例１７、実施例５７及びＡｂｅｍａｃｉｃｌｉｂの阻害効果を図４及び表１６に示す。

Claims (24)

  1. 一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。

    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
    ＡはＣＲ８又はＮから選択され、且つＲ８は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はそれぞれ独立してＣＲ９又はＮから選択され、且つＲ９は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５及びＲ６において、
    １） Ｒ５≠Ｒ６、且つＲ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され、或いはＲ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−７の単環式及び二環式のアルキル、Ｃ５−１２スピロ二環式基又はＣ５−１２架橋二環式基を形成し、或いはＲ５及びＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
    或いは、
    ２） Ｒ５とＲ６とは組み合わせて置換若しくは無置換の環外二重結合

    を形成し；
    Ｗは水素、重水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され；
    Ｙ１はＮ又はＣＲａから選択され；
    Ｙａ及びＹｂはそれぞれ独立して−ＣＲ１１Ｒ１１ａ−、−Ｎ（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ又は−Ｏ−から選択され；
    Ｙ２は−ＣＲａＲｂ、−ＮＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ、−Ｓ−又は−Ｏ−から選択され；
    或いは、Ｙ１又はＹ２と、Ｙａ又はＹｂとの間にＣ＝Ｃ又はＣ＝Ｎの二重結合連結を構成し；
    Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１、−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａ又は−Ｂ（ＯＲ１０）２から選択され、或いは複数個のＲ７はそれらが結合する炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
    Ｐは置換基Ｒ３の数で、且つ０、１、２又は３であり；
    ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４であり；
    ｑは置換基Ｒ７の数で、且つ０、１、２、３又は４であり；
    ｔは１又は２であり；
    Ｒ１０は水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１０ａは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；
    或いは、Ｒ１０及びＲ１０ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
    Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され；或いは、Ｒ１１及びＲ１１ａはそれらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢであり；
    Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素、重水素、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール，−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ｔＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ≡ＣＲ１１又は−ＣＲ１１＝ＣＲ１１Ｒ１１ａから選択され；或いはＲａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式のアルキル、Ｃ５−１２スピロ二環式基又はＣ５−１２架橋二環式基を形成し、そのうち、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ又はＢである。］
  2. Ｒ１はメチル、ジフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；
    及び／又は、Ｒ２はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ３である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  3. Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＨ３、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  4. ＡはＮ又はＣＲ８であり、且つＲ８はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＣＨ３又はＣＨ３である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  5. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、（１）Ｘ１はＮで、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＣＲ９であり；（２）Ｘ１及びＸ３はＮで、Ｘ２及びＸ４はＣＲ９であり、或いは、Ｘ２及びＸ４はＮで、Ｘ１及びＸ３はＣＲ９であり；（３）Ｘ１及びＸ２はＮで、Ｘ３及びＸ４はＣＲ９であり、或いは、Ｘ３及びＸ４はＮで、Ｘ１及びＸ２はＣＲ９であり；（３）Ｘ１及びＸ４はＮで、Ｘ２及びＸ３はＣＲ９であり、或いは、Ｘ１及びＸ４はＮで、Ｘ２及びＸ３はＣＲ９であるとの状況のいずれかであり、且つＲ９は水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルである、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  6. 前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の構造は以下の構造のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。

    ［式中、ｚは置換基Ｒ１２の数で、且つ０、１、２又は３であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は請求項１〜５のいずれか１項に記載したとおりであり；
    個々のＲ１２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択される。］
  7. 又は

    は、以下の構造のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。

    ［式中、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、ｍ、ｎ及びｑの定義は請求項１〜６のいずれか１項に記載したとおりであり、ｅ及びｆはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。］
  8. 前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の構造は以下の構造のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。

    ［式中、
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０又はヒドロキシによって置換されたＣ１−３アルキルであり、且つＲ５≠Ｒ６であり；
    Ｒ２０はＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ１１及びＲ１１ａはそれぞれ独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；
    ｍは０又は１であり；
    Ｙ１はＮ又はＣＲ２１であり；
    Ｒ２１は水素又はハロゲンであり；
    Ｙ２はＣＲ２２Ｒ２３又はＮＲ２４であり；
    Ｒ２２及びＲ２３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル又は−ＮＲ２５Ｒ２６であり；或いはＲ２２及びＲ２３はそれらが結合する炭素原子と一緒になって０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子は任意にＮ、Ｏ又はＳから選択され；
    Ｒ２４は水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−５ハロアルキル又はＲ２７によって置換されたＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ２７はヒドロキシ又はＣ１−３アルコキシであり；
    Ｒ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；或いはＲ２５及びＲ２６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子は任意にＮ、Ｏ又はＳから選択され；
    Ｗは水素又はＣ１−３アルキルである。］
  9. 前記Ｃ1-3アルキル基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり；
    及び/又は、前記Ｃ1-5アルキルはそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、t-ブチル又はn-ペンチルであり；
    及び/又は、前記Ｃ1-3アルコキシはそれぞれ独立してメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ或いはイソプロポキシであり；
    及び/又は、前記ハロゲンはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
    及び/又は、前記Ｃ3-5シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
    及び/又は、前記Ｃ１−５ハロアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルがハロゲンによって置換された基であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、前記ハロゲン置換基の数は１個又は複数個である、
    ことを特徴とする請求項８に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  10. 前記Ｒ５は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    及び／又は、前記Ｒ６は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    及び／又は、前記Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも１つが水素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１は水素であり；
    及び／又は、前記Ｒ１１ａは水素であり；
    及び／又は、前記ｍは０であり；
    及び／又は、前記Ｙ１はＮ、ＣＨ又はＣＦであり；
    及び／又は、前記Ｙ２は

    又はＮＲ２４であり、前記Ｒ２４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、

    であり；
    及び／又は、前記Ｗは水素、メチル又はエチルである、
    ことを特徴とする請求項９に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  11. 前記Ｒ５は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    及び／又は、前記Ｒ６は水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、アミノ又は−ＣＨ２ＯＨであり；
    及び／又は、前記Ｙ１はＣＨであり；
    及び／又は、前記Ｙ２はＮＲ２４であり、前記Ｒ２４はメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル又は

    であり；
    及び／又は、前記Ｗは水素である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  12. 前記Ｒ５及びＲ６のうちの１つが水素で、もう１つがメチルであり；
    及び／又は、前記Ｙ２はＮＣＨ２ＣＨ３である、
    ことを特徴とする請求項１１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。
  13. 前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。




















    。
  14. 一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ化合物１０２を以下のキラル分離条件下で分離して得、

    化合物１０２
    前記キラル分離条件は、以下の内容を含み：
    キラルカラムはＣｈｒｉａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍであり；
    カラム温度は４０℃であり；
    移動相Ａは０．１％ ＤＥＡのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり；
    移動相Ｂはエタノールであり；
    勾配は移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０であり、比例は体積百分率であり；
    流速は３．０ｍＬ／ｍｉｎであり；
    検出波長はＵＶ ３００ｎｍであり；
    保持時間１６分又は２２分でそれぞれ集めて、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る、
    ことを特徴とする請求項１３に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ。

  15. 一般式（Ｉ−Ａ）化合物と一般式（Ｉ−Ｂ）化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む、ことを特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
    [そのうち、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は請求項１〜１４のいずれか１項に定義したとおりである。]

  16. 一般式（ＩＩ−Ａ）化合物と一般式（ＩＩ−Ｂ）化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程を含む、ことを特徴とする一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法。
    [そのうち、Ｘはハロゲンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｙ１、Ｙ２、Ｙａ、Ｙｂ、Ｗ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ及びｑの定義は請求項１〜１３のいずれか１項に定義したとおりである。]
  17. 治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  18. ＣＤＫキナーゼ阻害剤の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の用途。
  19. 前記ＣＤＫキナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２及びＣＤＫ１３のうちの１種又は複数種である、請求項１８に記載の用途。
  20. ＣＤＫキナーゼ媒介に関連する異常な細胞増殖、感染、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患又は神経変性疾患の抑制又は治療のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の用途。
  21. 異常な細胞増殖、感染、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患又は神経変性疾患の予防、軽減及び／又は治療のための医薬の製造における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の用途。
  22. 抑制対象に治療有効量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物を投与することを含む、ＣＤＫキナーゼ活性を抑制する方法。
  23. 乳癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、脳癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、皮膚癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨癌、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部癌、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮癌、又は小児腫瘍を含む癌の治療のための医薬における請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物の用途。
  24. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、安定同位体誘導体又はプロドラッグ、或いは請求項１７に記載の医薬組成物は、別の１種又は複数種の抗癌剤と組み合わせて使用し、
    前記抗癌剤は、アルキル化剤、白金錯体、代謝拮抗薬、アルカロイド、抗体薬、ホルモン系抗癌剤、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ又はＥＧＦＲ阻害剤、ｍ−ＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害剤、ＡＬＫキナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＡＢＬ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＰＤ−１モノクローナル抗体又はＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体から選択される、
    ことを特徴とする請求項２３に記載の用途。
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