JP2020504715A - Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年6月9日に出願された米国仮特許出願第62/517,840号明細書および2016年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/436,139号明細書の優先権を主張し、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
2つの関連するHMT、EHMT1およびEHMT2は、過剰発現され、または鎌状赤血球貧血(例えば、Renneville et al.,Blood 126(16):1930−1939、2015を参照)および増殖性疾患(例えば、癌)、および他の血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
のいずれかのアミン置換複素環化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
X1はNまたはCR2であり;
X2はNまたはCR3であり;
X3はNまたはCR4であり;
X4はNまたはCR5であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCR15であり;
X7はNまたはCHであり;
X8はNR13またはCR11R12であり;
X13およびX14の一方は独立にNR8R9であり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルコキシル、C6〜C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは各々独立にハロ、ORa、またはNRaRbの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−SO2Rc、−SO2N(Rc)2、−NRcC(O)Rd、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)ORd、−OC(O)NRcRd、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RcおよびRdは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合、C(O)NRe、またはNReC(O)であり、ReはHまたはC1〜C6アルキルであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換され、ここで、Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換され;または−Q3−T3はオキソであり;
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、またはRS2であり、ここで、RhおよびRiは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、RS2はC3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択に置換され、ここで、Q5は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RjおよびRkは独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;または−Q5−T5はオキソであり;
R10はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C(O)NRjRk、またはNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R14は、H、ハロ、シアノ、P(O)RlRm、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−OR6であり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルはハロまたはOR6の1つまたは複数で任意選択的に置換され、RlおよびRmは各々独立にC1〜C6アルキルであり;
R15はH、ハロ、シアノ、または−OR6である。
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、
式中、
X1はNまたはCR2であり;
X2はNまたはCR3であり;
X3はNまたはCR4であり;
X4はNまたはCR5であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCR15であり;
X7はNまたはCHであり;
X13およびX14の一方は独立にNR8R9であり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルコキシル、C6〜C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは各々独立にハロ、ORa、またはNRaRbの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−SO2Rc、−SO2N(Rc)2、−NRcC(O)Rd、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)ORd、−OC(O)NRcRd、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RcおよびRdは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合、C(O)NRe、またはNReC(O)であり、ReはHまたはC1〜C6アルキルであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換され、ここで、Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換され;または−Q3−T3はオキソであり;
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、またはRS2であり、ここで、RhおよびRiは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、RS2はC3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択に置換され、ここで、Q5は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RjおよびRkは独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;または−Q5−T5はオキソであり;
R10はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C(O)NRjRk、またはNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
R15はH、ハロ、シアノ、または−OR6である。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
X1はNまたはCR2であり;
X2はNまたはCR3であり;
X3はNまたはCR4であり;
X4はNまたはCR5であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCR15であり;
X7はNまたはCHであり;
X8はNR13またはCR11R12であり;
X13およびX14の一方は独立にNR8R9であり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルコキシル、C6〜C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは各々独立にハロ、ORa、またはNRaRbの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−SO2Rc、−SO2N(Rc)2、−NRcC(O)Rd、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)ORd、−OC(O)NRcRd、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RcおよびRdは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合、C(O)NRe、またはNReC(O)であり、ReはHまたはC1〜C6アルキルであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換され、ここで、Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換され;または−Q3−T3はオキソであり;
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、またはRS2であり、ここで、RhおよびRiは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、RS2はC3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択に置換され、ここで、Q5は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RjおよびRkは独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;または−Q5−T5はオキソであり;
R10はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C(O)NRjRk、またはNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C3〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R14は、H、ハロ、シアノ、P(O)RlRm、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−OR6であり、ここで、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルはハロまたはOR6の1つまたは複数で任意選択的に置換され、RlおよびRmは各々独立にC1〜C6アルキルであり;
R15はH、ハロ、シアノ、または−OR6である。
のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
は
である。
は
である。
は
である。
は
である。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
およびその互変異性体から選択される。
およびその互変異性体から選択される。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
は
である。
は
である。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
およびその互変異性体から選択され、ここで、X8はNH、O、またはSであり、X9、X10、X11、およびX12は各々独立にCHまたはNであり、X9、X10、X11、およびX12の少なくとも1つはNであり、環AはC5〜C8シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜8員ヘテロシクロアルキルである。
およびその互変異性体から選択される。
およびその互変異性体から選択される。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合:Ac
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドの場合:ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl3:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
t−BuOK:カリウムt−ブトキシド
tBuONaまたはt−BuONa:ナトリウムt−ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert−ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDCl3CHCl3:クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3CN:アセトニトリル
CsCO3:炭酸セシウム
CH3NO3:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
Et3N:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
H2O:水
HCl:塩化水素または塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i−PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
K2CO3:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMSまたはLC−MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH3:アンモニア
NaBH(AcO)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4HCO3:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl3:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ−トルエンスルホン酸
p−TsOH:パラ−トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t−BuXPhos:2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線
スキーム1は、一般的な経路にしたがう、N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC1の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA1などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、DMSO)中で、銅塩(例えば、CuI)および窒素含有複素環(例えば、二置換ピラゾールB1)とともに加熱する。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体C1は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。
スキーム2は、代替の一般的な経路にしたがう、N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC2の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA2などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、DMSO)中で、銅塩(例えば、CuI)、弱塩基(例えば、K3PO4)、ジアミンリガンド(例えば、(1S、2S)−N1、N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンB2−b)、および窒素含有複素環(例えば、二置換ピラゾールB2−a)と組み合わせる。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体C2は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。
スキーム3は、一般的な経路にしたがう、N2−(4−置換−フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC3の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA3などのハロゲン化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、ジオキサン)と水との混合物中で、パラジウム(II)化合物(例えば、Pd(dppf)Cl2)、弱塩基(例えば、K2CO3)、およびアリールまたはヘテロアリールボロネート(例えば、B3)と組み合わせて、置換アリールまたはヘテロアリール類似体C3を生成する。
スキーム4は、一般的な経路にしたがう、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2H−ピラゾロ化合物C4の合成を示す(XはCH2またはNHまたはOであり得る)。(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ヒドラジンA4などのアリールヒドラジドまたは類似の試薬を、酸(例えば、酢酸)の存在下、有機溶媒(例えば、メタノール)中で、エナミネオジケトン(enamineodiketone)(例えば、B4)と組み合わせて、環化縮合反応を介して置換アリールまたはヘテロアリール中間体C4を生成する。
2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
工程1:3−ヨード−4−メトキシアニリンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、2−ヨード−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(6g、21.50mmol、1.00当量)、Fe(3.61g、3.00当量)、NH4Cl(3.42g、63.94mmol、3.00当量)、エタノール(50mL)、および水(10mL)を入れた。得られた溶液を85℃で1時間撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、5.35g(100%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.847分,LCMS 53:m/z=250 [M+1].
250mLの丸底フラスコ中に、3−ヨード−4−メトキシアニリン(5.25g、21.08mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(3.31g、21.00mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4.81g、42.55mmol、2.00当量)、およびイソプロパノール(80mL)を入れた。得られた溶液を85℃で3時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより7.2g(92%)の表題化合物が固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT =1.041分,LCMS 15:m/z=371 [M+1].1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.23(s,1H),8.95(s,1H),8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),6.02(s,1H),3.81(s,3H),2.90(d,J=4.6Hz,3H),2.24(s,3H).
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2.8g、7.56mmol、1.00当量)、CuI(580mg、3.04mmol、0.40当量)、K3PO4(4.88g、22.98mmol、3.00当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(300mg、2.10mmol、0.20当量)、tert−ブチル2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(2g、8.96mmol、1.10当量)、およびDMSO(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、140℃で36時間撹拌した。粗生成物をC18カラム:ACN:H2O(0.05%TFA)=1/5によって精製した。これにより、1.4g(40%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT =1.552分,LCMS33 :m/z=466 [M+1].
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(0.5g、1.07mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)、およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC:移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、およびACN(23.0%のACNから10分で34.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、55.9mg(7%)の表題化合物を淡黄色の固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(500mg、1.37mmol、1.00当量)、メタノール(6mL)、およびホルムアルデヒド(82mg、2.56mmol、1.00当量)を入れ、25℃で30分間撹拌した。この後、NaBH3CN(345mg、5.49mmol、4.00当量)、HOAc(0.02mL)を加えた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、およびACN(23.0%のACNから10分で34.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、16.3mg(2%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[3−[3−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成
工程1:5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(500mg、5.20mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NaBH3CN(656mg、10.44mmol、2.01当量)、およびピロリジン(370mg、5.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を、H2O:CH3CN(89/11)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(44%)の標題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=0.15min,LCMS32,m/z=152.1 [M+1].
30mLの丸底フラスコ中に、5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(190mg、1.26mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(230mg、0.62mmol、0.49当量)、1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(73mg、0.51mmol、0.41当量)、CuI(47mg、0.25mmol、0.20当量)、およびK3PO4(400mg、1.88mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、18.2mg(3%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.06min,LCMS28,m/z=394.2 [M+1].1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.12(d,J=2.7Hz,1H),7.74−7.65(m,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),5.99(d,J=1.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.93(d,J=5.7Hz,3H),3.65(s,2H),3.30(d,J=7.4Hz,2H),3.02(s,3H),2.34−2.29(m,3H),2.21−2.11(m,2H),2.10−1.99(m,2H).
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(500mg、5.20mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NaBH3CN(656mg、10.44mmol、2.01当量)、およびピロリジン(370mg、5.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を、H2O:CH3CN(89/11)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(44%)の5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールが黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=0.15min,LCMS32,m/z=152.1 [M+1].
30mLの丸底フラスコ中に、5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(190mg、1.26mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(230mg、0.62mmol、0.49当量)、1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(73mg、0.51mmol、0.41当量)、CuI(47mg、0.25mmol、0.20当量)、およびK3PO4(400mg、1.88mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、18.2mg(3%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[4−メトキシ−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(1g、10.41mmol、1.00当量)、Ti(OiPr)4(10g)、エタノール(20mL)、ピロリジン(740mg、10.40mmol、1.00当量)、およびNaBH3(792mg)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。残渣を、H2O:CH3CN(83/17)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、570mg(36%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.395min,LCMS31,m/z =152.2 [M+1].
30mLの丸底フラスコ中に、4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(80mg、0.53mmol、1.00当量)、DMSO(5mL)、K3PO4(171mg、0.81mmol、1.52当量)、CuI(21mg、0.11mmol、0.21当量)、および2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、0.51当量)を入れた。得られた溶液を140℃で16時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、26.6mg(10%)の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン(5g、37.00mmol、1.00当量)、NaNO2(2g、28.99mmol、0.78当量)、CuBr(1.8g)、AcOH(40mL)、および水(15mL)、HBr(25mL)を入れた。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.5g(20%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.189min,LCMS 07:m/z=199 [M+1].
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2g、5.40mmol、1.00当量)、B2pin2(5g)、KOAc(3g、30.57mmol、5.66当量)、Pd(dppf)Cl2(600mg、0.82mmol、0.15当量)、およびジオキサン(200mL)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.2g(77%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.981min,LCMS 07:m/z=289 [M+1].
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された125mLの丸底フラスコ中に、(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]ボロン酸(500mg、1.74mmol、1.00当量)、2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(350mg、1.76mmol、1.01当量)、Pd(PPh3)4(100mg、0.09mmol、0.05当量)、K2CO3(800mg、2.46mmol、1.41当量)、ジオキサン(8mL)、および水(1,5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(95%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.003min,LCMS 07:m/z=363 [M+1].
125mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.83mmol、1.00当量)、PtO2(20mg)、メタノール(10mL)、および水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、280mg(92%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=2.985min,LCMS 07:m/z=367 [M+1].
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、および塩化水素(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(mL)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、水(0.05%HCl)およびACN(5%のACNから7分で15%まで)、検出器、254/220nmによって精製した。これにより、40.1mg(97%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[5−メチル−オクタヒドロ−1H−ピラゾリジノ[4,3−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキシル)−4−N,6−ジメチル−1,3−ジアジナン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:
2−N−(4−メトキシ−3−[5−メチル−オクタヒドロ−1H−ピラゾリジノ[4,3−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキシル)−4−N,6−ジメチル−1,3−ジアジナン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[2H、4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、HCHO(16mg、2.00当量)、メタノール(2mL)、NaBH3CN(69mg、1.10mmol、4.00当量)、および酢酸(0.002mL)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら25℃でさらに2時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、H2O/ACN=38%、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、10mg(7%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(500mg、1.35mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(15mL)、水(5mL)、CS2CO3(1321.6mg、4.06mmol、3.00当量)、Pd(pph3)4(156.2mg、0.14mmol、0.10当量)、および4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(393mg、2.03mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を3×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、およびACN(10.0%のACNから5分で60.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、36.9mg(8.8%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[3−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
2−N−[3−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、4−シクロプロピル−1H−ピラゾール塩酸塩(140mg、0.97mmol、1.20当量)、(1R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(80mg、0.56mmol、0.6当量)、炭酸カリウム(335mg、2.42mmol、3.00当量)、DMSO(8mL)、およびCuI(123mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、140℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、およびACN(20.0%のACNから7分で45.0%まで)、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、38.9mg(14%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、DMSO(20ml)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、1H−ピラゾール(165mg、2.42mmol、2.99当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92mg、0.65mmol、0.80当量)、CuI(62mg、0.33mmol、0.40当量)、およびK3PO4(516mg、2.43mmol、3.00当量)を入れた。フラスコをN2でパージし、維持した。得られた溶液を120℃で12時間撹拌し、この後、真空下で濃縮した。粗生成物(102mg)を、分取HPLC;移動相、水(0.05%TFA)、およびACN(3.0%のACNから8分で18.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、53.3mg(15%)の表題化合物が灰色の固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
工程1:tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1g、2.70mmol、1.00当量)、CuI(15mg、0.08mmol、0.10当量)、DMSO(10mL)、K3PO4(2.51g、8.12mmol、3.00当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(110mg、0.54mmol、0.20当量)、およびtert−ブチル2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート(1.2g、5.37mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、140℃で4日間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、H2O(0.05%TFA):ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、200mg(15%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.142min;LCMS 33:m/z =466 [M+1].1H−NMR:δ8.55(d,J=2.7Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),6.06(d,J=1.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),3.56(t,J=6.3Hz,2H),3.13−2.97(m,5H),2.48−2.26(m,3H),1.52(s,9H).
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート(200mg、0.43mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(147mg、1.30mmol、3.00当量)、およびジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で14時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、9.3mg(5%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
2−N−[3−[4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:
工程1:tert−ブチルN−[[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]カルバメートの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(21mg、0.11mmol、0.41当量)、K3PO4(172mg、0.81mmol、3.00当量)、tert−ブチルN−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)カルバメート(212mg、1.07mmol、3.98当量)、および1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(31mg、0.22mmol、0.81当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、H2O/CH3CN=1/1;検出器、UV254nmによって精製した。これにより、80mg(67%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=1.096min,LCMS28,m/z=440.2 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]カルバメート(80mg、0.18mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(3mL)、およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、52.4mgの表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:
工程1:tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2g、5.40mmol、1.00当量)、DMSO(20mL)、第三ブレットホス(388mg)、(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(566mg、4.28mmol、0.79当量)、炭酸セシウム(4.2g、12,85mmol、2.38当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を5×100mLの水および1×100mLの塩化ナトリウムで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1.5g(74%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.699min,LCMS30,m/z=375.1 [M+1].
30mLの丸底フラスコ中に、シクロヘキサノン(1g、10.19mmol、1.00当量)、DMFDMA(1.3g、56.46mmol、5.54当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、ジクロロメタン/CH3OH=60/40;検出器、UV254nmによって精製した。これにより、150mg(10%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=4.90min,GCMS04,m/z=153 [M].
100mLの丸底フラスコ中に、N−2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(600mg、1.60mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)、およびトリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(68%)の表題化合物が黒色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.500min,LCMS45,m/z=275.2 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヒドラジニル−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(180mg、0.66mmol、1.00当量)、(2E)−2−[(ジメチルアミノ)メチリデン]シクロヘキサン−1−オン(100mg、0.65mmol、0.99当量)、および塩化水素(0.1mL)を入れた。得られた溶液を70℃で1時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、22.5mg(7%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジンの合成:
250mLの3口丸底フラスコ中に、ブロモ(メチル)マグネシウム(6mL、1.50当量)、オキソラン(10mL)、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2g、11.98mmol、1.00当量)、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)、TEA(2mL)、およびジヨーダン(3g、11.82mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を15℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を−5℃に維持しながら、さらに1分間の撹拌で反応させた。この後、100mLの水の添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、700mg(32%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.84min,LCMS15: m/z=181 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジン(700mg、3.87mmol、1.00当量)、CH3NH2.THF(5mL)、TEA(1.2g、11.86mmol、3.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(700mg)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、CH3CN/H2O=30%/70%が10分以内にCH3CN/H2O=40%/60%に増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、400mg(59%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.01min,LCMS15: m/z=176.03 [M+1].1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 2.97(s,3H),2.27(d,J=3.0Hz,3H).
20mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1g、5.02mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、DMF−DMA(598mg、1.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で6時間撹拌した。粗生成物(1g)を、フラッシュ−分取HPLC:移動相、CH3CN/H2O(NH4HCO3)=30%/70%が10分以内にCH3CN/H2O(NH4HCO3)=40%/60%に増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより800mg(63%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.95min,LCMS34: m/z=255 [M+1].
250mLの3口丸底フラスコ中に、2−メトキシ−5−ニトロアニリン(2g、11.89mmol、1.00当量)および塩化水素(16mL)を入れた。この溶液に、−10℃のNaNO2(904mg、13.10mmol、1.10当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。この溶液に、HClに溶解したSnCl2・2H2O(5.45g、24.15mmol、2.20当量)を加えた。得られた溶液を−25℃で30分間撹拌した。固体を濾過により収集した。溶液の固体を水酸化カリウム(25%)に溶解した。これにより、1.3g(60%)の表題化合物が赤色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.34min,LCMS45: m/z=184.07 [M+1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(d,J=2.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H).
50mLの丸底フラスコ中に、(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ヒドラジン(200mg、1.09mmol、1.00当量)、HOAc(197mg、3.28mmol、3.00当量)、tert−ブチル(3E)−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(278mg、1.09mmol、1.00当量)、およびメタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、65℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を10mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×20mLのクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20%B)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、240mg(59%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.43min,LCMS31: m/z=375.16 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(200mg、0.53mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、ラネーNi、水素を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、130mg(71%)の黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.00min,LCMS33:m/z=345.16 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(110mg、0.32mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(180.7mg、1.60mmol、5.00当量)、IPA(5mL)、および2−クロロ−5−フルオロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(56mg、0.32mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(110mg)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、H2O(TFA):CH3CNが20分以内にH2O(TFA):CH3CN=20%まで増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより18.3mg(12%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:
工程1:tert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(200mg、0.53mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、ラネーNi、および水素を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、130mg(71%)のtert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートが黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.99min,LCMS15:m/z=345.19 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(100mg、0.29mmol、1.00当量)、IPA(10mL)、2−クロロ−5−フルオロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(50.9mg、0.29mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(98.5mg、0.87mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で73.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、78.6mg(54%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
2−N−[3−(1H−インドール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
2−N−[3−(1H−インドール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(3mL)、炭酸カリウム(336mg、2.43mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(66mg)、および4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(295mg、1.21mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%HCl、移動相B:ACNによって精製した。これにより、44.1mg(14%)の表題化合物が固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成;トリフルオロ酢酸の合成:
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(61mg、0.32mmol、0.40当量)、K3PO4(516mg、2.43mmol、3.00当量)、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(385mg、3.23mmol、3.99当量)、および1−N、2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、102.7mg(27%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(289mg、2.45mmol、3.02当量)、CuI(61.6mg、0.32mmol、0.40当量)、K3PO4(516mg、2.43mmol、3.00当量)、DMSO(5mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、および(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92.1mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(25.0%のACNから12分で31.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、114.5mg(39%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
2−N−[3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:
2−N−[3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLの封管に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(200mg、0.54mmol、1.00当量)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(224mg、0.92mmol、1.70当量)、炭酸カリウム(224mg、1.62mmol、3.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)、およびPd(dppf)Cl2CH2Cl2(49mg、0.07mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で一晩撹拌し、この後、真空下で濃縮した。得られた溶液を3×80mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を3×50mLの水および2×50mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;検出器、254nmによって精製した。これにより、37.8mg(15%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボキシレート(100mg、0.21mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(73mg、0.65mmol、3.00当量)、およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、16.1mg(9%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
工程1:2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
500mLの丸底フラスコ中に、3−ヨード−4−メトキシアニリン(20g、80.31mmol、1.00当量)、IPA(240mL)、トリフルオロ酢酸(17.6g、155.70mmol、2.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(12.7g、80.58mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、26g(87%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.058min;LCMS33:m/z=371 [M+1].2.
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1g、2.70mmol、1.00当量)、Tol(10mL)、CuI(154mg、0.81mmol、0.30当量)、K3PO4(1.72g、8.10mmol、3.00当量)、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(262mg、2.73mmol、1.00当量)、(1R,2R)−1N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(230mg、1.62mmol、0.60当量)を入れた。得られた溶液を140℃で24時間撹拌した。残渣を、水/ACN(1:50〜1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、550mg(60%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.981min;LCMS33:m/z=339 [M+1].1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 9.91(s,1H),8.77(d,J=0.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),5.82(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,3H),2.18(s,3H).
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(140mg、0.41mmol、1.00当量)、NaBH3CN(5g、79.57mmol、192.30当量)、メタノール(233mg、7.27mmol、6.00当量)、メタンアミン(104mg、3.35mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(10.0%のACNから7分で30.0%まで);検出器、uv254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、47.5mg(25%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン)の合成:
工程1:N2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン)の合成:
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(160mg、0.47mmol、1.00当量)、NaBH3CN(5g、79.57mmol、168.27当量)、メタノール(240mg、7.49mmol、4.00当量)、ジメチルアミン(119mg、2.64mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(15.0%のACNから7分で35.0%まで);検出器、uv254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、89.2mg(39%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(3E)−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.87mmol、1.00当量)、AcOH(225mg、3.75mmol、2.00当量)、メタノール(10mL)、2−N−(3−ヒドラジニル−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(580mg、1.87mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、65℃で15時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、300mg(26%)の黄色の油として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.18min,LCMS 33:m/z=466 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(300mg、0.64mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(290mg、1.92mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H2O(0.05%NH4HCO3):ACN(3:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、16.5mg(7%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4−(ピロリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−アジド−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1g、5.15mmol、1.00当量)、tert−ブタノール(10mL)、水(20mL)、ジオキソ(スルホニリデン(sulfonylidene))銅(80mg、0.50mmol、0.10当量)、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート(1.1g、5.53mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、550mg(25%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.12min,LCMS 53:m/z=390 [M+1].
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(10mg)、酢酸エチル(2mL)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、30mg(62%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.02min,LCMS 33:m/z=360 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.21mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(400mg、3.64mmol、3.00当量)、IPA(10mL)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(174mg、1.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(36%)の表題化合物がピンク色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.32min,LCMS 27:m/z=481 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(200mg、1.27mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから8分で20.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、21.8mgの表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:tert−ブチルN−(4−ヨードピリジン−3−イル)カルバメートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、4−ヨードピリジン−3−アミン(2g、9.09mmol、1.00当量)、Boc2O(2.4g、11.00mmol、1.21当量)、4−ジメチルアミノピリジン(1g、8.19mmol、0.90当量)、ジクロロメタン(50mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.9g(65%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.719min,LCMS45:m/z =321 [M+1].
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−(4−ヨードピリジン−3−イル)カルバメート(700mg、2.19mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(144mg、0.21mmol、0.09当量)、CuI(83mg、0.44mmol、0.20当量)、TEA(1.1g、10.87mmol、4.97当量)、DMSO(5mL)、[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチニル]トリメチルシラン(544mg、2.18mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、420mg(52%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT 0.880=min,LCMS45:m/z=370 [M+1].
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された10mLの封管に、tert−ブチルN−[4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチニル]ピリジン−3−イル]カルバメート(30mg、0.08mmol、1.00当量)、EtONa(11mg)、エタノール(2mL)を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を65℃で2時間照射した。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT =1.715min,LCMS30:m/z=270 [M+1].
50mLの3口丸底フラスコ中に、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(109mg、0.40mmol、1.00当量)、酢酸エチル(20mL)、パラジウム炭素(30mg)、水素を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、100mgの表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.041min,LCMS31:m/z=270 [M+1].
40mLのバイアル中に、4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン(100mg、0.42mmol、1.00当量)、IPA(15mL、1.09当量)、トリフルオロ酢酸(156mg、1.38mmol、3.30当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(71.6mg、0.45mmol、3.30当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。粗生成物(100g)を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(10.0%のACNから7分で35.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。19.2mgの生成物が得られ、真空下で濃縮した。これにより、19.2mg(10%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩としてオフホワイトの固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノールの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(700mg、1.97mmol、1.00当量)、BH3/THF(15mL)を入れた。得られた溶液を20℃で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この後、5mLの添加によって反応をクエンチした。残渣を、メタノール/H2O(0.05%TFA)(1/1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(52%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.856min;LCMS53:m/z=342 [M+1].1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.42−8.28(m,2H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),6.01(q,J=0.9Hz,1H),4.78(d,J=0.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.01(s,3H),2.44−2.28(m,3H).
100mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(200mg、0.59mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(40mL)、塩化チオニル(346mg、5.00当量)、N、N−ジメチルホルムアミド(2滴)を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。得られた溶液を30mLのH2Oで希釈した。得られた溶液を3×80mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、137mg(65%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.994min;LCMS15:m/z=360 [M+1].
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−[3−[4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(137mg、0.38mmol、1.00当量)、メタンアミン塩酸塩(127mg、1.88mmol、5.00当量)、炭酸カリウム(420mg、3.04mmol、8.00当量)、ACN(15mL)を入れた。得られた溶液を20℃で2日間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で20.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、62.8mg(35%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された30mLのバイアル中に、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、3.28mmol、1.00当量)、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.1g、3.94mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(270mg、0.37mmol、0.11当量)、炭酸カリウム(1.36g、9.84mmol、3.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で4時間撹拌した。得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(60%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、280mg(粗製)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.543min,LCMS30:m/z=270 [M+1].
H2の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(280mg、1.04mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、パラジウム炭素(190mg)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。これにより、190mg(76%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.702min,LCMS15:m/z=240 [M+1].1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.82(d,J=1.1Hz,1H),7.74(t,J=1.0Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(d,J=2.8Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),6.67(s,1H),3.75(s,3H).
50mLの丸底フラスコ中に、4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]アニリン(180mg、0.75mmol、1.00当量)、2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(107mg、0.75mmol、0.99当量)、トリフルオロ酢酸(171.7mg、1.52mmol、2.02当量)、IPA(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件:カラム:XSelect C18、19×250mm、5μm;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:25%のBから15分で64%のBを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、67.8mg(20%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(80mg、0.25mmol、1.00当量)、メタノール(2mL)、メタンアミン(34mg、1.09mmol、2.00当量)を入れ、15分間撹拌した。この後、NaBH3CN(93mg、1.48mmol、6.00当量)、酢酸(0.002mL)を加えた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、CH3CN:水(0.05%HCl)=1/9;検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、36.6mg(37%)の表題化合物が塩酸塩として白色の固体で得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:1−メトキシ−4−ニトロ−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゼンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコ中に、2−ヨード−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.8g、10.03mmol、1.00当量)、トリブチル(プロプ−1−イン−1−イル)スタンナン(5g、15.19mmol、1.51当量)、Pd(PPh3)2Cl2(200mg、0.28mmol、0.03当量)、ジオキサン(30mL)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(5%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.06g(55%)の表題化合物が得られた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、1−メトキシ−4−ニトロ−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゼン(500mg、2.62mmol、1.00当量)、4−ヨードピリジン−3−アミン(1.1g、5.00mmol、1.91当量)、Pd(QAc)2(110mg、0.49mmol、0.19当量)、KOAc(750mg、7.64mmol、2.92当量)、LiCl(0.11g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、移動相、検出器、Xbridge C18 OBD 19×150mmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、167mg(23%)の表題化合物が得られた。
20mLのバイアル中に、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(150mg、0.53mmol、1.00当量)、Zn(300mg)、AcOH(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、115mg(86%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、4−メトキシ−3−[3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン(100mg、0.39mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(50g、317.26mmol、803.61当量)、トリフルオロ酢酸(150g、1.33mmol、3361.19当量)、IPA(8mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、22mg(11%)の表題化合物がフッ化トリフルオロアセチル塩として得られた。
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:6−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、3.28mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、水素化ナトリウム(473mg、19.71mmol、6.00当量)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(937mg、4.91mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。得られた溶液を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、900mg(粗製)の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、6−クロロ−1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、1.63mmol、1.00当量)、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1094.1mg、3.92mmol、2.40当量)、Pd(dppf)Cl2(676.5mg、0.92mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(133.3mg、0.96mmol、0.10当量)、水(20mL)、ジオキサン(2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2:3)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(粗製)の標題化合物が得られた。
50mLのバイアル中に、6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(400mg、0.94mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、メタノール(20mL)、水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、250mg(粗製)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、4−メトキシ−3−[1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]アニリン(200mg、0.51mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(80mg、0.51mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(147mg、1.30mmol、2.00)当量)、IPA(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、250mg(96%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン2,4−ジアミン(200mg、0.39mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(156mg、3.90mmol、10.00当量)、エタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5um;移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)およびACN(30.0%のACNから7分で43.0%まで);検出器、UV254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、24mg(17%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
(S)−N2−(4−メトキシ−3−(4−(ピロリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:tert−ブチル(S)−2−(1−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
20mLのバイアル中に、tert−ブチル(S)−2−(1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(tert−ブチル(S)−2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート、1g、2.78mmol、1,00当量から出発して化合物137と同様に調製)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(525mg、3.33mmol、1.20当量)、トリフルオロ酢酸(958mg、8.47mmol、3.05当量)、IPA(9mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、800mg(60%)の表題化合物が得られた。
20mLのバイアル中に、tert−ブチル(2S)−2−[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、57.8mg(37%)の表題化合物が得られた。
5’−メトキシ−N−メチル−6’−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドール]−2’−アミンの合成:
工程1:5’−メトキシ−N−メチル−6’−(プロプ−1−イン−1−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドール]−2’−アミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、6−ロモ−5−エトキシ−N−メチルスピロ[シクロブタン−1,3−インドール(ndole)]−2−アミン(300mg、1.02mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(142mg、0.20mmol、0.20当量)、ジオキサン(8mL)、トリブチル(プロプ−1−イン−1−イル)スタンナン(500mg、1.52mmol、1.49当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(30%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、193mg(75%)の標題化合物が得られた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、5−エトキシ−N−メチル−6−プロプ−1−イン−1−イル)スピロ[シクロブタン−1,3−インドール(ndole)]−2−マイン(50mg、0.20mmol、1.00当量)、Pd2(dba)3(40mg、0.04mmol、0.22当量)、Ad2(n−Bu)P(38mg)、K3PO4(80mg、0.38mmol、1.92当量)、ジオキサン(5mL)、4−ヨードピリジン−3−アミン(90mg、0.41mmol、2.08当量)を入れた。得られた溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、29.7mg(33%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として黄色の固体で得られた。
N2−(4−クロロ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:1.(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ヒドラジンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、2−クロロ−5−ニトロアニリン(3g、17.38mmol、1.00当量)、塩化水素(60mL)、NaNO2(1.5g、21.74mmol、1.25当量)、SnCl2(10g、52.74mmol、3.03当量)を入れた。得られた溶液を、氷/塩浴中で、0℃で1.5時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、8g(粗製)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
100mLの丸底フラスコ中に、(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ヒドラジン(1g、5.33mmol、1.00当量)、エタノール(40mL)、2−ホルミル−3−オキソプロパン酸メチル(760mg、5.34mmol、1.00当量)を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を80℃で2時間照射した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、600mg(粗製)の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
分析データ:1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.69(d,J=0.6Hz,1H),8.52(d,J=2.6Hz,1H),8.39(q,J=2.7Hz,1H),8.20(d,J=0.6Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H).
100mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(900mg、3.04mmol、1.00当量)、Fe(900mg、5.00当量)、NH4Cl(900mg、15.13mmol、5.00当量)、エタノール/H2O(15mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、H2O(0.05%NH4HCO3):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(67%)の標題化合物が得られた。
100mLの丸底フラスコ中に、1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(532mg、2.00mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(458mg、4.05mmol、2.00当量)、IPA(15mL)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(316mg、2.01mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、60℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、500mg(61%)の表題化合物が淡黄色として得られた。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.29mmol、1.00当量)、LAH(450mg、11.86mmol、9.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。この後、添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を2×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、300mg(61%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(500mg、1.45mmol、1.00当量)、MnO2(500mg、5.75mmol、3.97当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、40℃で14時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(54%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(300mg、0.88mmol、1,00当量)、NaBH3CN(150mg、2.59mmol、3.00当量)、メタノール(10mL)、AcOH(0.01mL)、メタンアミン(300mg、4.46mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから12分で15.0%まで);検出器、UV254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、88.8mg(22%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
N4,6−ジメチル−N2−(4−メチル−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:tert−ブチルメチル((1−(2−メチル−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメートの合成:
20mLの封管に、2−N−(3−ヨード−4−メチルフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.28mmol、1.00当量)、tert−ブチルN−メチル−N−(1H−ピロール−3−イルメチル)カルバメート(62mg、0.29mmol、1.04当量)、CuI(11mg、0.06mmol、0.20当量)、K3PO4(178mg、0.84mmol、2.97当量)、メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミン(10mg、0.11mmol、0.40当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた溶液をH2Oで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物をH2Oで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(81%)の標題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.815min,m/z =438 [M+1].
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−メチル−N−[[1−(2−メチル−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル]カルバメート(100mg、0.23mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)、ジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから12分で23.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、41.7mg(40%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として淡黄色の油で得られた。
N2−(2−フルオロ−4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
工程1:1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(1g、6.94mmol、1.00当量)、エタノール(12mL)、2−ホルミル−3−オキソプロパン酸エチル(1.2g、8.33mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、50℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、PE/EA=50/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、1.18g(67%)の表題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.269min;LCMS53:m/z=253 [M+1]+
50mLの3口丸底フラスコ中に、1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.1g、4.36mmol、1,00当量)、H2SO4(5mL)を加え、HNO3(2mL)を水/氷浴を用いて0℃で滴下した。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA=3/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、1g(77%)の表題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.264min;LCMS15:m/z=298 [M+1]+
100mLの丸底フラスコ中に、1−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、3.36mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)を加え、メタノール中ナトリウムメトキシド溶液(m/z=35%、0.5ml、1.0当量)を0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。この後、得られた混合物を、NH4Cl(aq)10mLでクエンチし、EA 20ml×3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA=10/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、500mg(48%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.62mmol、1.00当量)、エタノール(10mL)、水(3mL)、Fe(453mg、8.08mmol、5当量)、NH4Cl(857mg、16.02mmol、9.91当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶媒を真空下で濃縮した。得られたものを3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、400mg(89%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、1−(3−アミノ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(400mg、1.43mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(270mg、1.71mmol、1.20当量)、IPA(20mL)、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。この後、濾過し、固体を収集した。これにより、500mg(87%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(400mg、1.00mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れ、LAH(114mg、3.00mmol、3.01当量)をバッチ式に添加した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。この後、114mgの水の添加によって反応をクエンチした。この後、114mgのNaOH(aq、m/z=15%)および342mgの水、20mlのEAを加えた。室温で30分間撹拌した。固体を濾別し、得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、300mg(84%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(300mg、0.84mmol、1.00当量)、クロロホルム(15mL)、MnO2(730mg、8.40mmol、10.03当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、70℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(67%)の標題化合物が得られた。
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100mg、0.28mmol、1.00当量)、DCE(10ml)、メタンアミン(200mg、6.44mmol、22.95当量)、STAB(180mg、0.85mmol、3.03当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC−01));カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから10分で23.0%まで);検出器、UV220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、66.5mg(49%)の表題化合物が得られた。
材料および機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913−1193(55μM)を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレートおよびシールを、PerkinElmerから購入し、384ウェルV底ポリプロピレンプレートを、Greinerから購入した。3H−標識S−アデノシルメチオニン(3H−SAM)を、80 Ci/mmolの比放射能で、American Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAMおよびS−アデノシルホモシステイン(SAH)を、それぞれAmerican Radiolabeled ChemicalsおよびSigma−Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx−405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレートおよび96ウェルフィルタ結合プレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈を、Freedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Multidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照(inhibition control)は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S−アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma−Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチンおよび1mMのTCEP)中のウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913−1193、Viva)とともに30分間インキュベートした。アッセイバッファー、3H−SAM(3H−標識S−アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)、およびC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1〜15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件(balanced condition)」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのKm値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を、室温で60分間インキュベートし、ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に、384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx−405ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
化合物(100nL)を、384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA−MB−231細胞(ATCC)を、ウェル当たり50μLで、ポリ−D−リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへのウェル当たり3,000個の細胞の濃度で、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清および1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを、37℃、5%のCO2で48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを、室温で30分間インキュベートし、次に、37℃、5%のCO2でさらに48時間インキュベートした。インキュベーションの後、PBS中のウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートを、Biotek 406プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X−100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を、各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α−H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを、4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500 800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートをウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に、ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、700nmおよび800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700および800チャネルの両方を走査した。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
式中、トップは、100%で固定され、ボトムは、0%に固定され、[I]=阻害剤の濃度であり、IC50=半数阻害濃度であり、n=ヒル傾きである。
Claims (118)
- 式(I0)、(II0)、(III0)、または(IV0):
(式中、
X1はNまたはCR2であり;
X2はNまたはCR3であり;
X3はNまたはCR4であり;
X4はNまたはCR5であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCR15であり;
X7はNまたはCHであり;
X8はNR13またはCR11R12であり;
X13およびX14の一方は独立にNR8R9であり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルコキシル、C6〜C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは各々独立にハロ、ORa、またはNRaRbの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−SO2Rc、−SO2N(Rc)2、−NRcC(O)Rd、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)ORd、−OC(O)NRcRd、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RcおよびRdは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合、C(O)NRe、またはNReC(O)であり、ReはHまたはC1〜C6アルキルであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換され、ここで、Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換され;または−Q3−T3はオキソであり;
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、またはRS2であり、ここで、RhおよびRiは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、RS2はC3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択に置換され、ここで、Q5は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RjおよびRkは独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;または−Q5−T5はオキソであり;
R10はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C(O)NRjRk、またはNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C3〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
R13は、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
R14は、H、ハロ、シアノ、P(O)RlRm、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−OR6であり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルはハロまたはOR6の1つまたは複数で任意選択的に置換され、RlおよびRmは各々独立にC1〜C6アルキルであり;
R15はH、ハロ、シアノ、または−OR6である)
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。 - 式(I)、(II)、または(III):
(式中、
X1はNまたはCR2であり;
X2はNまたはCR3であり;
X3はNまたはCR4であり;
X4はNまたはCR5であり;
X5はNまたはCHであり;
X6はNまたはCR15であり;
X7はNまたはCHであり;
X13およびX14の一方は独立にNR8R9であり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2、R3、R4、およびR5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルコキシル、C6〜C10アリール、OH、NRaRb、C(O)NRaRb、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRb、NRaC(O)ORb、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C6〜C10アリール、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、およびC2〜C6アルキニルは各々独立にハロ、ORa、またはNRaRbの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RaおよびRbは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−SO2Rc、−SO2N(Rc)2、−NRcC(O)Rd、−C(O)NRcRd、−NRcC(O)ORd、−OC(O)NRcRd、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RcおよびRdは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合、C(O)NRe、またはNReC(O)であり、ReはHまたはC1〜C6アルキルであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換され、ここで、Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、OC(O)Rf、S(O)2Rf、NRfRg、OC(O)NRfRg、NRfC(O)ORg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換され;または−Q3−T3はオキソであり;
R8はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC1〜C6アルキレン、C2〜C6アルケニレン、もしくはC2〜C6アルキニレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、NRhC(O)ORi、OC(O)NRhRi、S(O)2Rh、S(O)2NRhRi、またはRS2であり、ここで、RhおよびRiは各々独立にHまたはC1〜C6アルキルであり、RS2はC3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択に置換され、ここで、Q5は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、S(O)2Rj、NRjRk、OC(O)NRjRk、NRjC(O)ORk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択され、RjおよびRkは独立にHまたはC1〜C6アルキルであり;または−Q5−T5はオキソであり;
R10はハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシ、C(O)NRjRk、またはNRjC(O)Rkで任意選択的に置換され;
R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C3〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
R15はH、ハロ、シアノ、または−OR6である)
の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。 - 式(I0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
-
は
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 -
は
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Bは、C6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
-
は
である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I0a)〜(I0l):
の化合物のいずれか1つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Bは、1つのR15で置換されたC6〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
-
は
である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I0a’)〜(I0i’):
の化合物のいずれか1つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(I)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
-
は
である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ia)〜(Il):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 -
は
である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ia’)〜(Ii’):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。 - X1、X2、X3、およびX4の少なくとも1つはNである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- X1およびX3はNである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- X1およびX3はNであり、X2はCR3であり、X4はCR5である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はC1〜C4アルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R3およびR5の多くとも一方はHではない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R3はHまたはハロである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R3はHである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R5はC1〜C6アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5の多くとも一方はHではない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5の少なくとも一方はHではない、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R4はH、C1〜C6アルキル、またはハロである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR5の多くとも一方はHではない、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR5の少なくとも一方はHではない、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- R2はH、C1〜C6アルキル、またはハロである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- R5はC1〜C6アルキルである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は−Q1−T1であり、ここで、Q1は結合または1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンリンカーであり、T1はH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC3〜C8シクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1は、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、NRcRd、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は、非置換C1〜C6アルキルである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- R7は−Q2−T2であり、ここで、Q2は結合またC(O)NReであり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- R7はQ2−T2であり、ここで、Q2は結合であり、T2は5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は、1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換された、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は、非芳香環と縮合した5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む8員〜12員二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は、非芳香環と縮合した5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む8員〜12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員もしくは6員アリールまたは前記ヘテロアリール環はQ2に結合している、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- T2は、各々が1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換された
およびその互変異性体から選択され、ここで、X8はNH、O、またはSであり、X9、X10、X11、およびX12は各々独立にCHまたはNであり、X9、X10、X11、およびX12の少なくとも1つはNであり、環AはC5〜C8シクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜8員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。 - T2は、各々が1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換された
およびその互変異性体から選択される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。 - T2は、各々が1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換された
およびその互変異性体から選択される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。 - T2は、各々が1つまたは複数の−Q3−T3で任意選択的に置換された
およびその互変異性体から選択される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。 - Q3は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にH、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、ORf、C(O)Rf、C(O)ORf、NRfRg、C(O)NRfRg、およびNRfC(O)Rgからなる群から選択され、ここで、前記C3〜C8シクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- Q3は各々独立にC1〜C3アルキレンリンカーであり、T3は各々独立にNRfRgであり、RfおよびRgは各々独立にH、C3〜C8シクロアルキル、またはC3〜C8シクロアルキルで任意選択的に置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、前記C3〜C8シクロアルキル、C6〜C10アリール、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、またはC1〜C6アルコキシで任意選択的に置換される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9の少なくとも一方はHである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR9は各々Hである、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R8はHである、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R9は−Q4−T4であり、ここで、Q4は結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC1〜C6アルキレンリンカーであり、T4はH、ハロ、ORh、NRhRi、NRhC(O)Ri、C(O)NRhRi、C(O)Rh、C(O)ORh、またはRS2であり、ここで、RS2はC3〜C8シクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルであり、RS2は、1つまたは複数の−Q5−T5で任意選択的に置換される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
- Q4はC1〜C6アルキレンであり、T4はHである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- Q5は各々独立に結合またはC1〜C3アルキレンリンカーである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- T5は各々独立にH、ハロ、シアノ、C1〜C6アルキル、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、NRjRk、C(O)NRjRk、およびNRjC(O)Rkからなる群から選択される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R9はC1〜C3アルキルである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- R14はH、ハロ、またはC1〜C6アルキルである、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- R14はハロまたは−OR6である、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- R14はハロである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
- R14は−OR6である、請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- R15はHまたはハロである、請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- R15はHである、請求項1〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- R15はHまたはハロである、請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物。
- R14はハロであり、R15はHである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R14は−OR6であり、R15はHである、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- R14はハロであり、R15はハロである、請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- R14は−OR6であり、R15はハロである、請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(II0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式(II0a)または(II0b):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(II)の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
- 式(IIa)または(IIb):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物。 - X5、X6、およびX7は各々CHである、請求項1〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- X5、X6、およびX7の少なくとも1つはNである、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- X5、X6、およびX7の多くとも1つはNである、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、炭素−炭素結合を介して式(II)の二環式基に結合している、請求項1〜74のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は、炭素−窒素結合を介して式(II)の二環式基に結合している、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(III0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式(III0a)または(III0b):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜77のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(III)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
- R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
- R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC1〜C6アルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC4〜C8シクロアルキルを形成する、請求項1〜80のいずれか一項に記載の化合物。
- X5およびX6は各々CHである、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- X5およびX6は各々Nである、請求項1〜82のいずれか一項に記載の化合物。
- X5およびX6の一方はCHであり、他方はCHである、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(IV0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式(IV0a)または(IV0b):
の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜85のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物は、表1中の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜86のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上、または1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する、請求項1〜87のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、1μM以上、2μM以上、5μM以上、または10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、およびSrcのうちの1つまたは複数である、請求項1〜89のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項92に記載の方法。
- 前記血液疾患は、血液癌である、請求項92〜93のいずれか一項に記載の方法。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項95に記載の方法。
- 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項92〜96のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項96に記載の方法。
- 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項95に記載の方法。
- 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項92〜99のいずれか一項に記載の方法。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害の予防または処置に使用するための請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項1〜90、101のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記血液障害は血液癌である、請求項1〜90、101、102のいずれか一項に記載の化合物。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した癌の予防または処置に使用するための請求項1〜90、101〜103のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項1〜90、101〜104のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項1〜90、101〜105のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項1〜90、101〜106のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項1〜90、101〜107のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項1〜90、101〜108のいずれか一項に記載の化合物。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して血液障害を予防または処置するための医薬の製造における請求項1〜90、101〜109のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項110に記載の使用。
- 前記血液障害は血液癌である、請求項110〜111のいずれか一項に記載の使用。
- EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置するための医薬の製造における請求項1〜90、101〜109のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項110〜113のいずれか一項に記載の使用。
- 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項110〜114のいずれか一項に記載の使用。
- 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項110〜115のいずれか一項に記載の使用。
- 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項110〜116のいずれか一項に記載の使用。
- 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項110〜117のいずれか一項に記載の使用。
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