JP2020504715A - Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 - Google Patents

Ehmt2阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、アミン置換複素環化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、および本明細書に開示されるアミン置換複素環化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することによって、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、障害(例えば、癌)を処置する方法にも関する。本開示はまた、研究または他の非治療目的のためのこのような化合物の使用にも関する。

Description

関連出願
本出願は、2017年6月9日に出願された米国仮特許出願第62/517,840号明細書および2016年12月19日に出願された米国仮特許出願第62/436,139号明細書の優先権を主張し、それぞれの内容全体を参照により本明細書に援用する。
タンパク質リジン残基のメチル化は、真核細胞内の重要なシグナル伝達機構であり、ヒストンリジンのメチル化状態は、エピジェネティックな遺伝子調節に関して多くのタンパク質およびタンパク質複合体によって認識されるシグナルをコードする。
ヒストンのメチル化は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ(HMT)によって触媒され、HMTは、様々なヒトの疾患に関与している。HMTは、遺伝子発現を活性化または抑制する役割を担うことができ、特定のHMT(例えば、真正染色質ヒストン−リジンN−メチルトランスフェラーゼ2またはEHMT2、G9aとも呼ばれる)は、腫瘍抑制タンパク質などの多くの非ヒストンタンパク質をメチル化し得る(例えば、Liu et al.,Journal of Medicinal Chemistry 56:8931−8942,2013およびKrivega et al.,Blood 126(5):665−672,2015を参照)。
2つの関連するHMT、EHMT1およびEHMT2は、過剰発現され、または鎌状赤血球貧血(例えば、Renneville et al.,Blood 126(16):1930−1939、2015を参照)および増殖性疾患(例えば、癌)、および他の血液疾患などの疾患および障害に役割を担う。
Liu et al.,Journal of Medicinal Chemistry 56:8931−8942,2013 Krivega et al.,Blood 126(5):665−672,2015 Renneville et al.,Blood 126(16):1930−1939、2015
一態様において、本開示は、以下の式(I0)〜(IV0):

のいずれかのアミン置換複素環化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を特徴とし、
式中、
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCHであり;
はNまたはCR15であり;
はNまたはCHであり;
はNR13またはCR1112であり;
13およびX14の一方は独立にNRであり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、およびRは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜C10アリール、OH、NR、C(O)NR、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR、NRC(O)OR、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルからなる群から選択され、ここで、C〜C10アリール、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルは各々独立にハロ、OR、またはNRの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−SO、−SON(R、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)OR、−OC(O)NR、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、C(O)NR、またはNRC(O)であり、RはHまたはC〜Cアルキルであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換され;または−Q−Tはオキソであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、NRC(O)OR、OC(O)NR、S(O)、S(O)NR、またはRS2であり、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、RS2はC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q−Tで任意選択に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは独立にHまたはC〜Cアルキルであり;または−Q−Tはオキソであり;
10はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換され;
11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
13は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
14は、H、ハロ、シアノ、P(O)R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−ORであり、ここで、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、またはC〜CアルキニルはハロまたはORの1つまたは複数で任意選択的に置換され、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキルであり;
15はH、ハロ、シアノ、または−ORである。
式(I0)〜(IV0)の化合物のサブセットは、式(I)〜(III):

の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含み、
式中、
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCHであり;
はNまたはCR15であり;
はNまたはCHであり;
13およびX14の一方は独立にNRであり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、およびRは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜C10アリール、OH、NR、C(O)NR、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR、NRC(O)OR、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルからなる群から選択され、ここで、C〜C10アリール、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルは各々独立にハロ、OR、またはNRの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−SO、−SON(R、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)OR、−OC(O)NR、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、C(O)NR、またはNRC(O)であり、RはHまたはC〜Cアルキルであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換され;または−Q−Tはオキソであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、NRC(O)OR、OC(O)NR、S(O)、S(O)NR、またはRS2であり、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、RS2はC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q−Tで任意選択に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは独立にHまたはC〜Cアルキルであり;または−Q−Tはオキソであり;
10はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換され;
11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
15はH、ハロ、シアノ、または−ORである。
式(I0)の化合物のサブセットは、式(I0a)〜(I0l):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(I0)の化合物のサブセットは、式(I0a’)〜(I0i’):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(I)の化合物のサブセットは、式(Ia)〜(Il):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(I)の化合物のサブセットは、式(Ia’)〜(Ii’):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(II0)の化合物のサブセットは、式(II0a)〜(II0b):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(III0)の化合物のサブセットは、式(III0a)〜(III0b):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(IV0)の化合物のサブセットは、式(IV0a)〜(IV0b):

の化合物、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(II)の化合物のサブセットはそれらの化合物((i)X、X、およびXは各々CHであり;(ii)X、X、およびXの少なくとも1つはNであり;または(iii)X、X、およびXの多くとも1つはNである)、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
式(III)の化合物のサブセットはそれらの化合物((i)XおよびXは各々CHであり;(ii)XおよびXは各々Nであり;または(iii)XおよびXの一方はCHであり、他方はCHである)、およびその互変異性体、およびその化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数は、EHMT2の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の1つまたは複数は、約1μM以下、約500nM以下、約200nM以下、約100nM以下、または約50nM以下の酵素阻害IC50値でEHMT2を阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数は、約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上、または1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数は、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数は、1μM以上、2μM以上、5μM以上、または10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、ここで、このキナーゼは、以下のうちの1つまたは複数である:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、およびSrc。
また、本明細書において、1つまたは複数の薬学的に許容される担体および本明細書に開示される式、例えば本明細書に記載の式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物が提供される。
本開示の別の態様は、EHMT媒介障害を予防または処置する方法である。この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)などの本明細書に開示される式のいずれかの化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。EHMTに媒介される障害は、EHMT1またはEHMT2またはその両方の活性によって少なくとも部分的に媒介される、疾病、障害、または状態である。一実施形態では、EHMTに媒介される障害は、血液疾患または障害である。特定の実施形態では、EHMTに媒介される障害は、増殖性疾患(例えば白血病、肝細胞癌、前立腺癌、および肺癌などの癌)、依存症(例えば、コカイン依存症)、および精神遅滞から選択される。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。この処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。本明細書に記載の方法は、EHMTに媒介される障害を処置または予防するための好適な候補を特定するのに使用され得る。例えば、本開示は、EHMT1またはEHMT2またはその両方の阻害剤を特定する方法も提供する。
例えば、EHMTに媒介される疾患または障害は、EHMT1またはEHMT2による遺伝子サイレンシングに関連する障害、例えば、EHMT2による遺伝子サイレンシングに関連する血液疾患または障害を含む。
例えば、この方法は、EHMT1またはEHMT2による遺伝子サイレンシングに関連する疾患または障害を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の式の1つまたは複数の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、EHMT1またはEHMT2のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、疾患または障害を処置する。
例えば、血液疾患または障害は、鎌状赤血球貧血およびβ−サラセミアからなる群から選択される。
例えば、血液疾患または障害は、血液癌である。
例えば、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ球性白血病(CLL)である。
例えば、この方法は、それを必要とする被検体からの血液細胞を含むサンプル中の、EHMT1またはEHMT2によるヒストンメチル化の程度を検出するためのアッセイを行う工程をさらに含む。
一実施形態では、ヒストン基質中のH3−K9のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、標識されたメチル基の組み込みを測定することを含む。
一実施形態では、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
一実施形態では、ヒストン基質中のH3−K9のメチル化を検出するためのアッセイを行う工程は、ヒストン基質を、ジメチル化H3−K9に特異的に結合する抗体と接触させることを含む。
本開示のさらに別の態様は、H3−K9の、ジメチル化H3−K9への転化を阻害する方法である。この方法は、変異型EHMT、野生型EHMT、またはその両方を、H3−K9を含むヒストン基質および有効量の本開示の化合物と接触させる工程を含み、ここで、この化合物は、EHMTのヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、H3−K9の、ジメチル化H3−K9への転化を阻害する。
さらに、本明細書に記載の化合物または方法は、研究目的(例えば、エピジェネティックな酵素の研究)および他の非治療目的に使用され得る。
いくつかの態様において、本開示は、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害の予防または処置に使用するための本明細書に開示される化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した癌の予防または処置に使用するための本明細書に開示される化合物を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害を予防または処置するための医薬の製造における本明細書に開示される化合物の使用を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置するための医薬の製造における本明細書に開示される化合物の使用を提供する。
他に定義しない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を持つ。本明細書では、単数形は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数形をさらに含む。本開示の実施または試験において、本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料を使用してもよいが、好適な方法および材料を下記に記載する。本明細書に記載した刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて援用する。本明細書に引用する参考文献は、特許請求の範囲に記載されている発明に対する従来技術と認めるものではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法および例は単に例示のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。化学構造と本明細書に開示される化合物の名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特徴と利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、新規なアミン置換複素環化合物、この化合物を作製するための合成方法、それらを含有する医薬組成物およびこの化合物の様々な使用を提供する。
一態様において、本明細書に開示される化合物は、血液疾患、例えば、鎌状赤血球貧血(すなわち、鎌状赤血球症)を処置するのに使用され得る。想定される化合物を用いて処置され得る鎌状赤血球貧血の形態の非限定的な例として、ヘモグロビンSS病、ヘモグロビンSC病、ヘモグロビンSβサラセミア病、ヘモグロビンSβサラセミア病、ヘモグロビンSD病、およびヘモグロビンSE病が挙げられる。
理論によって制約されるのを望むものではないが、鎌状赤血球貧血は、鎌状赤血球貧血を有する被験体の赤血球の少なくとも一部がヘモグロビンS(「HbS」)を含む遺伝性赤血球疾患の群を表すものと考えられる。ヘモグロビンSは、成人ヘモグロビンの変異した異常な形態である。理論によって制約されるのを望むものではないが、想定される化合物は、胎児ヘモグロビン(「HbF」)発現を誘導することによって、鎌状赤血球貧血を処置し得るものと考えられる。例えば、Renneville et al.,Blood 126(16):1930−1939,2015を参照されたく、その内容全体を参照により本明細書に援用する。
いくつかの実施形態において、鎌状赤血球貧血の1つまたは複数の合併症が、本明細書に開示される想定される化合物を用いて処置または予防され得る。想定される化合物を用いて処置または予防され得る合併症の非限定的な例として、貧血(例えば、重症貧血)、手足症候群、脾臓血球貯留、発達成長の遅れ、眼疾患(例えば、眼に供給する血管の閉塞によって例えば引き起こされる失明)、皮膚潰瘍(例えば、下腿潰瘍)、心臓病、胸部症候群(例えば、急性胸部症候群)、持続勃起症、および疼痛が挙げられる。
本開示は、以下の式(I0)〜(IV0):

のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCRであり;
はNまたはCHであり;
はNまたはCR15であり;
はNまたはCHであり;
はNR13またはCR1112であり;
13およびX14の一方は独立にNRであり、他方はR10であり;
Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
、R、R、およびRは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜C10アリール、OH、NR、C(O)NR、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR、NRC(O)OR、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルからなる群から選択され、ここで、C〜C10アリール、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルは各々独立にハロ、OR、またはNRの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−SO、−SON(R、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)OR、−OC(O)NR、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、C(O)NR、またはNRC(O)であり、RはHまたはC〜Cアルキルであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換され;または−Q−Tはオキソであり;
はHまたはC〜Cアルキルであり;
は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、NRC(O)OR、OC(O)NR、S(O)、S(O)NR、またはRS2であり、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、RS2はC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q−Tで任意選択に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは独立にHまたはC〜Cアルキルであり;または−Q−Tはオキソであり;
10はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換され;
11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、C〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
13は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
14は、H、ハロ、シアノ、P(O)R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−ORであり、ここで、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、またはC〜CアルキニルはハロまたはORの1つまたは複数で任意選択的に置換され、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキルであり;
15はH、ハロ、シアノ、または−ORである。
本開示はまた、以下の式(I)〜(III):

のいずれかの化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に開示される式、例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)の化合物は、適用可能な場合は、以下の特徴のうちの1つまたは複数を含み得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III0)の化合物であり、式中、XはNR13である。
いくつかの実施形態において、R13はH、C〜Cアルキル、C〜C12シクロアルキル(例えば、C〜Cシクロアルキル)、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル(例えば、4員〜7員ヘテロシクロアルキル)(例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニルなど)である。
いくつかの実施形態において、R13はC〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III0)の化合物であり、式中、XはCR1112である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I0)、(II0)、または(IV0)の化合物であり、式中、R14はH、ハロ、またはC〜Cアルキルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I0)、(II0)、または(IV0)の化合物であり、式中、R14はC〜CアルケニルまたはC〜Cアルキニルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I0)、(II0)、または(IV0)の化合物であり、式中、R14は−ORである。
いくつかの実施形態において、R14はHである。
いくつかの実施形態において、R14はハロ(例えば、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの実施形態において、R14はFである。いくつかの実施形態において、R14はClである。いくつかの実施形態において、R14はBrである。いくつかの実施形態において、R14はIである。
いくつかの実施形態において、R14はシアノである。
いくつかの実施形態において、R14はP(O)Rであり、ここで、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキルである(例えば、RおよびRは各々CHである)。
いくつかの実施形態において、R14は、ハロまたはORのうちの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、R14はC〜Cアルキル(例えば、CH)である。いくつかの実施形態において、R14は1つまたは複数のハロ(例えば、CF)で置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、R14は1つまたは複数のORで置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、R14は、1つまたは複数のOCHで置換されたC〜Cアルキルである。
いくつかの実施形態において、R14はC〜C12シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル)である。
いくつかの実施形態において、R14は4員〜7員ヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニル)である。
いくつかの実施形態において、R14は5員〜6員ヘテロアリール(例えば、イソキサゾリル)である。
いくつかの実施形態において、R14は−OR(例えば、OCH)である。
いくつかの実施形態において、R15はHである。
いくつかの実施形態において、R15はハロ(例えば、F、Cl、Br、またはI)である。いくつかの実施形態において、R15はFである。いくつかの実施形態において、R15はClである。いくつかの実施形態において、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R15はIである。
いくつかの実施形態において、R15はシアノである。
いくつかの実施形態において、R15は−OR(例えば、OCH)である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I0)の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、X、X、X、およびXの少なくとも1つはNである。
いくつかの実施形態において、XおよびXはNである。いくつかの実施形態において、XはCRであり、XはCRである。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、環BはC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Bは、1つまたは複数のR15で置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Bは、1つのR15で置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、環Bは、2つ以上のR15で置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、式(I0)の化合物は、式(I0a)〜(I0l):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、式(I0)の化合物は、式(I0a’)〜(I0i’):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびその化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、RはC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。いくつかの実施形態において、RはHである。
いくつかの実施形態において、RはC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。いくつかの実施形態において、RはHである。
いくつかの実施形態において、RはC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。
いくつかの実施形態において、RはC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、Rはメチルである。いくつかの実施形態において、RはHである。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、QはC〜Cアルキレンであり、TはHである。時には、Rはメチルである。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはC(O)NRであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合であり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合であり、Tは5員〜10員ヘテロアリールであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Tは、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

およびその互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、Tは、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

およびその互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、Tは、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

である。
いくつかの実施形態において、T

である。
いくつかの実施形態において、Tは、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

である。
いくつかの実施形態において、T

である。
いくつかの実施形態において、Tは、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

である。
いくつかの実施形態において、T

である。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にOR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にNRであり、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にNRであり、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルである。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にNRであり、RおよびRは各々独立にHまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にNHCHである。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立にメチレンであり、Tは各々独立にNHCHである。
いくつかの実施形態において、R

である。
いくつかの実施形態において、R14はH、ハロ、または−ORである。
いくつかの実施形態において、R14はハロまたは−ORである。
いくつかの実施形態において、R14はHである。
いくつかの実施形態において、R14はハロである。いくつかの実施形態において、R14はFである。いくつかの実施形態において、R14はClである。いくつかの実施形態において、R14はBrである。いくつかの実施形態において、R14はIである。
いくつかの実施形態において、R14は−ORである。いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、QはC〜Cアルキレンリンカーであり、TはHである。いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qはメチレンであり、TはHである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHである。
いくつかの実施形態において、R15はHまたはハロである。
いくつかの実施形態において、R15はHである。
いくつかの実施形態において、R15はハロである。いくつかの実施形態において、R15はFである。いくつかの実施形態において、R15はClである。いくつかの実施形態において、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R15はIである。
いくつかの実施形態において、R14はハロまたは−ORであり、R15はHまたはハロである。
いくつかの実施形態において、R14はハロであり、R15はHである。いくつかの実施形態において、R14はFであり、R15はHである。いくつかの実施形態において、R14はClであり、R15はHである。いくつかの実施形態において、R14はBrであり、R15はHである。いくつかの実施形態において、R14はIであり、R15はHである。
いくつかの実施形態において、R14は−ORであり、R15はHである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はHである。
いくつかの実施形態において、R14はハロであり、R15はハロである。いくつかの実施形態において、R14はFであり、R15はFである。いくつかの実施形態において、R14はClであり、R15はFである。いくつかの実施形態において、R14はBrであり、R15はFである。いくつかの実施形態において、R14はIであり、R15はFである。いくつかの実施形態において、R14はFであり、R15はClである。いくつかの実施形態において、R14はClであり、R15はClである。いくつかの実施形態において、R14はBrであり、R15はClである。いくつかの実施形態において、R14はIであり、R15はClである。いくつかの実施形態において、R14はFであり、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R14はClであり、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R14はBrであり、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R14はIであり、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R14はFであり、R15はIである。いくつかの実施形態において、R14はClであり、R15はIである。いくつかの実施形態において、R14はBrであり、R15はIである。いくつかの実施形態において、R14はIであり、R15はIである。
いくつかの実施形態において、R14は−ORであり、R15はハロである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はハロである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はFである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はClである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はBrである。いくつかの実施形態において、R14は−OCHであり、R15はIである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、環Bはフェニルまたは6員ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジル)である。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、環Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたフェニルまたは6員ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジル)である。
いくつかの実施形態において、環Bは、1つのR15で任意選択的に置換されたフェニルまたは6員ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはピリミジル)である。
いくつかの実施形態において、



である。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia)〜(Il):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、式(Ia’)〜(Ii’):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(II0)の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(II0)の化合物は、式(II0a)および(II0b):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(II)の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(II)の化合物は、式(IIa)および(IIb):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III0)の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(III0)の化合物は、式(III0a)および(III0b):

のいずれかの化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)の化合物、またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(IV0)の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式(IV0)の化合物は、式(IV0a)および(IV0b):

の化合物、およびその互変異性体、およびこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態において、RおよびRの多くとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RおよびRの少なくとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RはHまたはハロである。
いくつかの実施形態において、RおよびRの多くとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RおよびRの少なくとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RはH、C〜Cアルキル、またはハロである。
いくつかの実施形態において、RおよびRの多くとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RおよびRの少なくとも一方はHではない。
いくつかの実施形態において、RはH、C〜Cアルキル、またはハロである。
いくつかの実施形態において、Rは、ハロ、ヒドロキシル、またはC〜Cアルコキシルのうちの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、Rは、非置換C〜Cアルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。
いくつかの実施形態において、X、X、およびXは各々CHである。
いくつかの実施形態において、X、X、およびXのうちの少なくとも1つはNである。
いくつかの実施形態において、X、X、およびXの多くとも1つはNである。
いくつかの実施形態において、R10は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員〜7員ヘテロシクロアルキル(例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニルなど)である。いくつかの実施形態において、R10は、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R10は、炭素−炭素結合を介して式(II)の二環式基に結合している。いくつかの実施形態において、R10は、炭素−窒素結合を介して式(II)の二環式基に結合している。
いくつかの実施形態において、R10はハロである。
いくつかの実施形態において、R10は、任意選択的に置換された、例えば、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換されたC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、またはC〜Cアルキニルである。
いくつかの実施形態において、R10は、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R10は、C(O)NRまたはNRC(O)Rで任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル(例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニルなど)を形成し、ここで、4員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C〜Cアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非置換4員〜7員ヘテロシクロアルキル(例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾイジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、モルホリニルなど)を形成する。
いくつかの実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、C〜Cアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、R11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、非置換C〜Cシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、XおよびXは各々CHである。
いくつかの実施形態において、XおよびXは各々Nである。
いくつかの実施形態において、XおよびXの一方はCHであり、他方はCHである。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合または1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1は、ハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Rは、各々がハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択に置換されたC〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、またはC〜Cアルキニルである。
いくつかの実施形態において、Rは、非置換C〜Cアルキル(例えば、メチル)である。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはC(O)NRであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Qは結合である。
いくつかの実施形態において、QはCONHまたはNHCOである。
いくつかの実施形態において、TはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル(例えば、4員〜7員単環式ヘテロシクロアルキルまたは7員〜12員二環式ヘテロシクロアルキル、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル(tetrahyrofuranyl)、ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、テトラヒドロ−2H−チオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、モルホリニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−メチル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−アザスピロ[4.5]デカニル、2−メチル−2−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−アザスピロ[3.4]オクタニル、および2−オキサ−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イルなど)であり、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Tは、非芳香環と縮合した5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む8員〜12員二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環はQに結合している。
いくつかの実施形態において、Tは5員〜10員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Tは、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

およびその互変異性体から選択され、ここで、XはNH、O、またはSであり、X、X10、X11、およびX12は各々独立にCHまたはNであり、X、X10、X11、およびX12の少なくとも1つはNであり、環AはC〜Cシクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜8員ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、Tは、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された、











およびその互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、Tは、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された、

およびその互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーである。
いくつかの実施形態において、Tは各々独立にH、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、OR、C(O)R、C(O)OR、NR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、ここで、C〜Cシクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、−Q−Tはオキソである。
いくつかの実施形態において、Tは各々独立にNR、C(O)NR、またはNRC(O)Rである。いくつかの実施形態において、RおよびRは各々Hである。いくつかの実施形態において、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、RおよびRの一方はHであり、他方はC〜Cシクロアルキルで置換されたC〜Cアルキルである。いくつかの実施形態において、RおよびRの一方はHであり、他方はC〜Cシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、RおよびRの一方はC〜Cアルキルであり、他方はC〜Cシクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、RおよびRの少なくとも一方はHである。
いくつかの実施形態において、RおよびRは各々Hである。
いくつかの実施形態において、RはHである。
いくつかの実施形態において、Rは−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、またはRS2であり、ここで、RS2はC〜Cシクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルであり、RS2は、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される。
いくつかの実施形態において、Qは各々独立に結合またはC〜Cアルキレンリンカーである。
いくつかの実施形態において、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、OR、C(O)R、C(O)OR、NR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、RはC〜Cアルキルである。
式(I0)〜(IV0)、(I)〜(III)、(I0a)〜(I0l)、(I0a’)〜(I0i’)、(Ia)〜(Il)、(Ia’)〜(Ii’)、(II0a)〜(II0b)、(III0a)〜(III0b)、および(IV0a)〜(IV0b)のうちのいずれか1つの化合物について、X、X、X、X、X、X、X、X、X、X10、X11、X12、X13、X14、環B、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、およびRは各々、該当する場合、本明細書に記載の任意の基から選択することができ、X、X、X、X、X、X、X、X、X、X10、X11、X12、X13、X14、環B、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、およびRのいずれかについての本明細書に記載の任意の基は、該当する場合、X、X、X、X、X、X、X、X、X、X10、X11、X12、X13、X14、環B、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R、およびRの残りの1つまたは複数についての本明細書に記載の任意の基と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、化合物は、表1の化合物、その互変異性体、およびこの化合物および互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数(例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物)は、約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上、または1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数(例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物)は、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のうちの1つまたは複数(例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物)は、1μM以上、2μM以上、5μM以上、または10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、ここで、キナーゼは、AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、およびSrcのうちの1つまたは複数である。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本開示は、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して血液障害を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に治療有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物を投与することを含む。
本開示は、(例えば、EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して)癌を予防または処置する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである。
いくつかの実施形態において、血液障害は血液癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である。
いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の1つまたは複数(例えば、式(I0)〜(IV0)および式(I)〜(III)のいずれかの化合物)は、EHMT2の選択的阻害剤である。
本開示の代表的な化合物には、表1に列挙される化合物またはその互変異性体および塩が含まれる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」、「C、C、C、C、CまたはCアルキル」または「C〜Cアルキル」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和脂肪族炭化水素基、およびC、C、CまたはC分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。いくつかの実施形態において、C〜Cアルキルは、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基、Cアルキル基およびCアルキル基を含むことを意図している。アルキルの例として、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、s−ペンチルまたはn−ヘキシルなど1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは6個以下の炭素原子(例えば、直鎖のC〜C、分岐鎖のC〜C)を有し、別の実施形態では、直鎖または分岐アルキルは4個以下の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、3〜30個の炭素原子(例えば、C〜C12、C〜C10、またはC〜C)を有する飽和または不飽和の、非芳香族炭化水素単環または多環(例えば、縮合環、架橋環またはスピロ環)系を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、およびアダマンチルが挙げられるが、これに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、1つまたは複数のヘテロ原子(O、N、S、P、またはSeなど)、例えば、1または1〜2または1〜3または1〜4または1〜5または1〜6個のヘテロ原子、または例えば、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の非芳香族の、3〜8員単環系、7〜12員二環系(縮合環、架橋環またはスピロ環)、または11〜14員三環系(縮合環、架橋環またはスピロ環)を指す。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、1,4−ジアゼパニル、1,4−オキサゼパニル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカニル、1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカニル、1−オキサスピロ[4.5]デカニル、1−アザスピロ[4.5]デカニル、3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソベンゾフラン]−イル、7’H−スピロ[シクロヘキサン−1,5’−フロ[3,4−b]ピリジン]−イル、3’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−フロ[3,4−c]ピリジン]−イル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾリル、3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジニル、5,6,7,8−テトラヒドロピリド[4,3−d]ピリミジニル、2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−メチル−2−アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−アザスピロ[4.5]デカニル、2−メチル−2−アザスピロ[4.5]デカニル、2−オキサ−アザスピロ[3.4]オクタニル、2−オキサ−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。多環式非芳香環の場合、環の1つのみが非芳香族(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニルまたは2,3−ジヒドロインドール)である必要がある。
「任意選択的に置換されたアルキル」という用語は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の1つまたは複数の炭素上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
本明細書で使用する場合、「アルキルリンカー」または「アルキレンリンカー」は、C、C、C、C、CまたはC直鎖(線状)飽和二価脂肪族炭化水素基、およびC、C、CまたはC分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。いくつかの実施形態において、C〜Cアルキレンリンカーは、Cアルキレンリンカー基、Cアルキレンリンカー基、Cアルキレンリンカー基、Cアルキレンリンカー基、Cアルキレンリンカー基およびCアルキレンリンカー基を含むことを意図している。アルキレンリンカーの例として、以下に限定されるものではないが、メチル(−CH−)、エチル(−CHCH−)、n−プロピル(−CHCHCH−)、i−プロピル(−CHCHCH−)、n−ブチル(−CHCHCHCH−)、s−ブチル(−CHCHCHCH−)、i−ブチル(−C(CHCH−)、n−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)、s−ペンチル(−CHCHCHCHCH−)またはn−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH−)など1〜6個の炭素原子を有する部分が挙げられる。
「アルケニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態において、「アルケニル」という用語は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、および分岐アルケニル基を含む。
ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルケニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖に対してC〜C、分岐鎖に対してC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
「任意選択的に置換されたアルケニル」という用語は、非置換アルケニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルケニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
「アルキニル」は、上述のアルキルと長さが類似し、上述のアルキルへの置換が可能であるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。いくつかの実施形態において、「アルキニル」は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、および分岐アルキニル基を含む。ある種の実施形態では、直鎖または分岐アルキニル基はその骨格に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖に対してC〜C、分岐鎖に対してC〜C)を有する。「C〜C」という用語は、2〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。「C〜C」という用語は、3〜6個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。本明細書で使用する場合、「C〜Cアルケニレンリンカー」または「C〜Cアルキニレンリンカー」は、C、C、C、CまたはC鎖(直鎖または分岐)二価不飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。いくつかの実施形態において、C〜Cアルケニレンリンカーは、C、C、C、CおよびCアルケニレンリンカー基を含むことが意図される。
「任意選択的に置換されたアルキニル」という用語は、非置換アルキニル、または1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子上の1つまたは複数の水素原子に置き換わる所定の置換基を有するアルキニルをいう。こうした置換基として、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分を挙げることができる。
他の任意選択的に置換された部分(例えば任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール)は、非置換部分、および1つまたは複数の所定の置換基を有する部分の両方を含む。いくつかの実施形態において、置換されたヘテロシクロアルキルとして、1つまたは複数のアルキル基で置換されているもの、例えば、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルおよび2,2,6,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
「アリール」は、1つまたは複数の芳香環を有するが、環構造に任意のヘテロ原子を有さない「結合された」環系、または多環系を含む、芳香族性を有する基を含む。例として、フェニル、ナフタレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は、環構造に1〜4個のヘテロ原子を有すること以外は上記で定義したようなアリール基であり、「複素環アリール」または「複素芳香族化合物」ということもある。本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される1つまたは複数のヘテロ原子、例えば1個もしくは1〜2個もしくは1〜3個もしくは1〜4個もしくは1〜5個もしくは1〜6個のヘテロ原子、または、例えば1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個のヘテロ原子とからなる安定な5員、6員もしくは7員単環式または7員、8員、9員、10員、11員もしくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことを意図している。窒素原子は置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい(すなわち、N、あるいは、RがHまたは定義された他の置換基であるNR)。窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されていてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)、式中、p=1または2)。芳香族複素環のS原子およびO原子の総数は、1以下である点に留意されたい。
ヘテロアリール基の例として、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよび同種のものが挙げられる。
さらに、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、多環式、例えば、三環式、二環式アリール基およびヘテロアリール基、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環は、1つまたは複数の環位置(例えば、環形成炭素またはNなどのヘテロ原子)において上記のような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置換されていてもよい。アリールおよびヘテロアリール基はさらに、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル、例えばベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)を形成するように、芳香族でない脂環式環または複素環式環と縮合していても、あるいは架橋していてもよい。
本明細書で使用する場合、「炭素環(carbocycle)」または「炭素環(carbocyclic ring)」は、そのいずれもが飽和でも、不飽和でも、あるいは芳香族でもよい、特定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。いくつかの実施形態において、C〜C14炭素環は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことを意図している。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルがあるが、これに限定されるものではない。炭素環の定義には、架橋環も含まれ、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、および[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンがある。架橋環は、1個または複数個の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子を連結すると生じる。一実施形態では、架橋環は、1個または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換する点に注意されたい。環が架橋されると、当該環について記載された置換基も架橋上に存在してもよい。さらに縮合環(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)およびスピロ環も含まれる。
本明細書で使用する場合、「複素環」または「複素環基」には、少なくとも1つの環ヘテロ原子(例えば、N、OおよびSから選択される1−4ヘテロ原子)を含む任意の環状構造(飽和、不飽和または芳香族)が含まれる。複素環にはヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールが含まれる。複素環の例として、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジンおよびテトラヒドロフランが挙げられるが、これに限定されるものではない。
複素環式基の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル(例えば、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾール5(4H)−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルがあるが、これに限定されるものではない。
「置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、指定された原子上の任意の1つまたは複数の水素原子が、表記された基から選択された基で置き換えられていることを意味する。ただし、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換の結果、安定な化合物が得られるものとする。置換基がオキソまたはケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素原子が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用する場合、隣接する2つの環原子間に形成される二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、ある化合物が、反応混合物から有用な程度の純度に単離されること、および有効な治療薬として製剤化することに耐えるのに十分に強いことを示すことを意図する。
本明細書で使用する場合、「任意選択に置換された」という用語は、置換されていない(例えば、指定された変数上の1つまたは複数の水素原子のいずれもその他の基で置換されていない)または置換されている(例えば、原子の通常の原子価を超えず、そして置換により化合物が安定するという条件で、指定された変数上のいずれか1つまたは複数の水素原子が、示された基からの選択で置換されている)ことを意味する。
置換基との結合が、環内の2つの原子を連結する結合を横切るように示される場合、そうした置換基は、環内のどの原子に結合してもよい。ある置換基について、そうした置換基が所定の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに記載される場合、そうした置換基は当該式のどの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
任意の可変基(例えば、R)が、ある化合物の任意の構成要素または式に2回以上存在する場合、その各存在時の定義は、その他のすべての存在時の定義と無関係である。したがって、いくつかの実施形態において、ある基が0〜2のR部分で置換されているように示される場合、その基は、最大2つのR部分で任意選択的に置換されていてもよく、各存在時のRは、Rの定義から独立に選択される。さらに、置換基および/または可変基の組み合わせも許容されるが、そうした組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−OHまたは−Oを有する基を含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。「過ハロゲン化」という用語は一般に、ある部分においてすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられていることをいう。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルまたはアルコキシルをいう。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。カルボニルを含む部分の例として、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などがあるが、これに限定されるものではない。
「カルボキシル」という用語は、−COOHまたはそのC〜Cアルキルエステルをいう。
「アシル」は、アシルラジカル(R−C(O)−)またはカルボニル基を含む部分を含む。「置換アシル」は、1つまたは複数の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分もしくは芳香族複素環部分で置き換えられているアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは芳香族複素環部分を有する部分を含む。アロイル基の例として、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、1つまたは複数の炭化水素骨格の炭素原子が酸素原子、窒素原子または硫黄原子で置き換えられている上記のようなアルキル基を含む。
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例として、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基およびペントキシ基があるが、これに限定されるものではない。置換アルコキシ基の例として、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分または芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシがあるが、これに限定されるものではない。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。いくつかの実施形態において、この用語は、アルキル基に共有結合している酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物または部分を含む。「エステル」という用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。
「チオアルキル」という用語は、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物または部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボキシ酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは芳香族複素環部分などの基で置換されていてもよい。
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、硫黄原子に二重結合で連結された炭素を含む化合物および部分を含む。
「チオエーテル」という用語は、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例として、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニルおよびアルクチオアルキニルがあるが、これに限定されるものではない。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合している硫黄原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を有する部分を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」という用語は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。アルクチオアルキニル」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合している硫黄原子に結合している部分をいう。
本明細書で使用する場合、「アミン」または「アミノ」は、NHをいう。「アルキルアミノ」は、−NHの窒素が少なくとも1つのアルキル基に結合している化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例として、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。「ジアルキルアミノ」は、−NHの窒素が2つのアルキル基に結合している基を含む。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノおよびジエチルアミノがあるが、これに限定されるものではない。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」はそれぞれ、窒素が少なくとも1つまたは2つのアリール基に結合している基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1つのアルキル基および少なくとも1つのアリール基に結合しているアミノ基をいう。「アルカミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合している基を含む。アシルアミノの例として、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基およびウレイド基があるが、これに限定されるものではない。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含む化合物または部分を含む。この用語は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含む「アルカミノカルボキシ」基を含む。この用語はさらに、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」および「アリールアミノカルボキシ」という用語はそれぞれ、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分およびアリール部分が窒素原子に結合し、その窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基はさらに置換されていてもよい。
窒素を含む本開示の化合物は、他の本発明の化合物を得るため、酸化剤(例えば、3−クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)および/または過酸化水素)を用いた処理によりN−オキシドに変換してもよい。したがって、図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物およびそのN−オキシド誘導体(N→OまたはN−Oと表記することがある)の両方を含むものと見なされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、N−ヒドロキシ化合物またはN−アルコキシ化合物に変換してもよい。いくつかの実施形態において、N−ヒドロキシ化合物は、酸化剤、例えばm−CPBAによる親アミンの酸化により調製することができる。図示し特許請求の範囲に記載されているすべての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、図示した化合物とそのN−ヒドロキシ(すなわち、N−OH)誘導体およびN−アルコキシ(すなわち、N−OR(式中、Rは置換もしくは非置換C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、3〜14員炭素環または3〜14員複素環である))誘導体との両方を包含する。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、場合によっては特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素をベースとした光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含み、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。さらに、結晶多形が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
「異性」は、化合物が同一の分子式を有するものの、その原子の結合順序またはその原子の空間配置が異なることを意味する。原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、光学異性体と呼ばれることもある。逆のキラリティーの各エナンチオマー型を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
同一でない4つの置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。2つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在しても、あるいは「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物として存在してもよい。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置(RまたはS)により特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。検討対象のキラル中心に結合した置換基は、Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelogに従いランク付けされる。(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385;errata 511;Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413;Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612;Cahn et al.,Experientia 1956,12,81;Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
「幾何異性体」は、存在する原因が二重結合またはシクロアルキルリンカー(例えば、1,3−シルコブチル)の周りの回転障壁であるジアステレオマーを意味する。これら配置は、接頭辞シスおよびトランス、またはカーン−インゴルド−プレローグ順位則に従い各基が分子の二重結合に関して同じ側または反対側にあることを示すZおよびEにより、その名称により区別される。
本開示の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として図示し得ることが理解されよう。さらに、化合物がキラル異性体型または幾何異性体型を有する場合、すべての異性体型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の異性体型を除外するものではないことも理解されるべきであり、すべての異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。
さらに、こうした構造および本開示で考察された他の化合物は、そのすべてのアトロピック(atropic)異性体を含み、すべてのアトロピック異性体が、同じ活性レベルを有し得るわけではないことが理解される。「アトロピック(atropic)異性体」は、2つの異性体の原子が空間で異なって配置されている立体異性体の1種である。アトロピック(atropic)異性体が存在する原因は、中心結合の周りの大きな基の回転障壁により引き起こされる回転の束縛である。こうしたアトロピック(atropic)異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の最近の進歩の結果、特定の場合、2つのアトロピック(atropic)異性体の混合物を分離することが可能になっている。
「互変異性体」は、2つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の1つである。この変換の結果、水素原子が、隣接する共役二重結合の変化を伴って形式的に移動する。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性が可能である溶液においては、互変異性体の化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因によって異なる。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々なタイプの互変異性のうち、2つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基(−CHO)が同じ分子のヒドロキシ基(−OH)の1つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式(環状)形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性のペアとして、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環における(例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における)アミド−イミド酸互変異性、イミン−エナミンおよびエナミン−エナミンがある。ラクタム−ラクチム互変異性の例は、以下に示されるとおりである。
本開示の化合物は異なる互変異性体として図示され得ることが理解されるべきである。さらに、化合物が互変異性型を有する場合、すべての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図しており、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。特定の互変異性体が、他のものより高い活性レベルを有し得ることが理解されよう。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が、すべて同じ元素組成を有する異なる結晶充填配置(crystal packing arrangement)で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因が、ある結晶形態を優位にさせ得る。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製され得る。
本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに該当する場合、それらの塩、およびそれらの溶媒和物を含む。塩は、例えば、アニオンと、置換されたベンゼン化合物上の正に荷電した基(例えば、アミノ)との間で形成させることができる。好適なアニオンとして、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、スルファミン酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、グルタミン酸イオン、グルクロン酸イオン、グルタル酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、トシル酸イオン、サリチル酸イオン、乳酸イオン、ナフタレンスルホン酸イオンおよび酢酸イオン(例えば、トリフルオロ酢酸イオン)が挙げられる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに好適なアニオンをいう。同様に、塩はまた、カチオンと、置換されたベンゼン化合物上の負に荷電した基(例えば、カルボン酸イオン)との間で形成させることもできる。好適なカチオンとして、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物として、第四級窒素原子を含むその塩も含まれる。
加えて、本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和(無水)形態で存在しても、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在してもよい。水和物の非限定的な例として、一水和物、二水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例として、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
「溶媒和物」は、化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態で一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は1つの物質分子と1つまたは複数の水分子の組み合わせにより形成され、水はその分子状態をHOとして維持する。
本明細書で使用する場合、「アナログ」という用語は、別の化学化合物と構造的に類似しているが、組成がやや異なる(異なる元素の原子による1つの原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基による1つの官能基の置き換えのように)化学化合物をいう。したがって、アナログは、参照化合物と機能および外観が類似または同様であるが、構造または起源が類似または同様でない化合物である。
本明細書で定義した、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有するが、本明細書に記載するような様々な基で置換されている化合物をいう。いくつかの実施形態において、式(II)で表される化合物はすべて、置換複素環化合物であり、共通のコアとして式(II)を有する。
「生物学的等価体」という用語は、ある原子または原子団と、別の概ね類似した原子または原子団との交換により生じる化合物をいう。生物学的等価性置換の目的は、親化合物に類似した生物学的特性を有する新しい化合物を作ることにある。生物学的等価性置換は、物理化学をベースにしても、あるいは位相幾何学をベースにしてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例として、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネートおよびホスホネートがあるが、これに限定されるものではない。例えば、Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147−3176,1996を参照されたい。
本開示は、本化合物に生じる原子の同位体をすべて含むことを意図している。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウムがあり、炭素の同位体としてC−13およびC−14がある。
本明細書で使用する場合、「A、B、またはCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、またはC」、「A、B、およびCの1つまたは複数」、「1つまたは複数のA、B、およびC」、「A、B、およびCからなる群から選択される」、「A、B、およびCから選択される」などの表現は、同義的に使用され、これらはすべて、特に規定されない限り、A、B、および/またはC、すなわち、1つまたは複数のA、1つまたは複数のB、1つまたは複数のC、またはそれらの任意の組合せからなる群からの選択を指す。
本開示は、本明細書に記載の式のいずれかの化合物の合成方法を提供する。本開示はまた、以下のスキームおよび実施例に示されるものにしたがった本開示の様々な開示化合物の合成の詳細な方法を提供する。
本明細書全体を通して、組成物は、特定の成分を有する(having)、含む(including)、または含む(comprising)と記載されている場合、組成物はまた、記載されている成分から本質的になる、またはそれからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する(having)、含む(including)、または含む(comprising)と記載されている場合、プロセスはまた、記載されているプロセス工程から本質的になる、またはそれからなる。さらに、本発明が動作可能なままである限り、工程の順序またはいくつかの動作を行う順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
本開示の合成方法は、幅広い官能基を許容し得るため、様々な置換された出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後にまたは終わり近くに所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに転化することが望ましいことがある。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または容易に調製される中間体から、様々な方法で調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得ることができる。いずれか1つまたはいくつかの出典に限定されないが、参照により本明細書に援用するSmith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);およびL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)などの古典的なテキストが、当業者に公知の有機合成の広く認められている有用な参照テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を、限定せずに例示するように設計されている。
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な方法によって好都合に調製され得る。本明細書に記載の式のいずれかを有する本開示の化合物は、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から、以下のスキーム1〜4に示される手順にしたがって調製され得る。特に規定されない限り、スキーム1〜4中のある変数(RおよびRなど)は、本明細書に記載の任意の式において定義されるとおりである。
当業者は、本明細書に記載の反応順序および合成スキームの間、保護基の導入および除去などのいくつかの工程の順序が変更されてもよいことに気付くであろう。
当業者は、いくつかの基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の同様の官能基を区別するのに使用され得る。保護基のリストならびにこれらの基を導入および除去する方法は、Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999に見出され得る。
好ましい保護基として、以下のものが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ヒドロキシル部分の場合:TBS、ベンジル、THP、Ac
カルボン酸の場合:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンの場合:Cbz、BOC、DMB
ジオールの場合:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド
チオールの場合:Ac
ベンズイミダゾールの場合:SEM、ベンジル、PMB、DMB
アルデヒドの場合:ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されていない場合、反応から生成され得る考えられるすべての立体異性体を意味することが理解される。当業者は、反応が、ある異性体を優先的に得るように最適化され得、または新しいスキームが、単一の異性体を生成するように考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC、または分取SFCなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
以下の略語が、本明細書全体を通して使用され、以下に定義される。
ACN:アセトニトリル
Ac:アセチル
AcOH:酢酸
AlCl:塩化アルミニウム
BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)
t−BuOK:カリウムt−ブトキシド
tBuONaまたはt−BuONa:ナトリウムt−ブトキシド
br:ブロード
BOC:tert−ブトキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
CDClCHCl:クロロホルム
CHCl:ジクロロメタン
CHCN:アセトニトリル
CsCO:炭酸セシウム
CHNO:ニトロメタン
d:二重項
dd:二重項の二重項
dq:四重項の二重項
DCE:1,2ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
Δ:熱
δ:化学シフト
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMB:2,4ジメトキシベンジル
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
EAまたはEtOAc:酢酸エチル
ES:エレクトロスプレー
EtN:トリエチルアミン
equiv:当量
g:グラム
h:時間
O:水
HCl:塩化水素または塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IPA:イソプロピルアルコール
i−PrOH:イソプロピルアルコール
J:NMR結合定数
CO:炭酸カリウム
HI:ヨウ化カリウム
KCN:シアン化カリウム
LCMSまたはLC−MS:液体クロマトグラフィー質量スペクトル
M:モル濃度
m:多重項
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
mL:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
mol:モル
[M+1]:分子イオン+1つの質量単位
m/z:質量/電荷比
m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MeI:ヨウ化メチル
min:分
μm:ミクロン
MsCl:塩化メシル
MW:マイクロ波照射
N:直鎖
NaSO:硫酸ナトリウム
NH:アンモニア
NaBH(AcO):ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NaI:ヨウ化ナトリウム
NaSO:硫酸ナトリウム
NHCl:塩化アンモニウム
NHHCO:炭酸水素アンモニウム
nm:ナノメートル
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴
Pd(OAc):酢酸パラジウム(II)
Pd/C:パラジウム炭素
Pd(dba):トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PMB:パラメトキシベンジル
ppm:百万分率
POCl:塩化ホスホリル
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー
PTSA:パラ−トルエンスルホン酸
p−TsOH:パラ−トルエンスルホン酸
RT:保持時間
rt:室温
s:一重項
t:三重項
t−BuXPhos:2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
TfO:トリフレート
THP:テトラヒドロピラン
TsOH:トス酸
UV:紫外線

スキーム1は、一般的な経路にしたがう、N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC1の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA1などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、DMSO)中で、銅塩(例えば、CuI)および窒素含有複素環(例えば、二置換ピラゾールB1)とともに加熱する。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体C1は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。

スキーム2は、代替の一般的な経路にしたがう、N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC2の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA2などのヨウ化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、DMSO)中で、銅塩(例えば、CuI)、弱塩基(例えば、KPO)、ジアミンリガンド(例えば、(1S、2S)−N1、N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンB2−b)、および窒素含有複素環(例えば、二置換ピラゾールB2−a)と組み合わせる。得られた置換アリールまたはヘテロアリール類似体C2は、アルキル化および塩形成などのさらなる生成に使用することができる。

スキーム3は、一般的な経路にしたがう、N2−(4−置換−フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンC3の合成を示す。N2−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンA3などのハロゲン化アリールまたは類似の試薬を、有機溶媒(例えば、ジオキサン)と水との混合物中で、パラジウム(II)化合物(例えば、Pd(dppf)Cl)、弱塩基(例えば、KCO)、およびアリールまたはヘテロアリールボロネート(例えば、B3)と組み合わせて、置換アリールまたはヘテロアリール類似体C3を生成する。

スキーム4は、一般的な経路にしたがう、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2H−ピラゾロ化合物C4の合成を示す(XはCHまたはNHまたはOであり得る)。(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ヒドラジンA4などのアリールヒドラジドまたは類似の試薬を、酸(例えば、酢酸)の存在下、有機溶媒(例えば、メタノール)中で、エナミネオジケトン(enamineodiketone)(例えば、B4)と組み合わせて、環化縮合反応を介して置換アリールまたはヘテロアリール中間体C4を生成する。
当業者は、上記のスキームにおいて、工程の多くの順序が取り換え可能であることを認識するであろう。
本開示の化合物は、KMT1C(リジンメチルトランスフェラーゼ1C)としても知られているG9aまたはEHMT2(真正染色質ヒストンメチルトランスフェラーゼ2)、またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、EHMT2が役割を担う特定の状態、疾患、および障害を処理または予防するための候補である。本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法を提供し、ここで、前記メチル化状態は、EHMT2の活性によって少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および/またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与することを含む。
特に記載しない限り、処置方法のいずれの説明も、このような処置または予防を、本明細書に記載されたまま提供するための化合物の使用、ならびにこのような状態を処置または予防するための薬剤を調製するためのこの化合物の使用を含む。処置は、ヒト、またはげっ歯類および他の疾患モデルを含む非ヒト動物の処置を含む。
さらに別の態様では、本開示は、それを必要とする被検体においてヒストンH3(H3K9)におけるリジン9のジメチル化を触媒するEHMT2の活性を調節する方法に関する。いくつかの実施形態において、この方法は、変異型EHMT2を発現する癌を有する被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物は、EHMT2のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害し、それによって、癌を処置する。
いくつかの実施形態において、EHMT2に媒介される癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、癌を処置するのに使用され得る。いくつかの実施形態において、癌は、血液癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、脳および中枢神経系(CNS)癌、頭頸部癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、肺癌、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、乳癌、および前立腺癌からなる群から選択される。好ましくは、それを必要とする被検体は、脳およびCNS癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、および/または肉腫を有していたか、有しているか、またはそれに罹患しやすい被検体である。例示的な脳および中枢CNS癌としては、髄芽腫、乏突起膠腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、および松果体芽細胞腫が挙げられる。例示的な卵巣癌としては、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、および卵巣漿液性腺癌が挙げられる。例示的な膵臓癌としては、膵管腺癌および膵内分泌腫瘍が挙げられる。例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能(NOS)肉腫が挙げられる。あるいは、本開示の化合物によって処置される癌は、非NHL癌である。
いくつかの実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ球性白血病(CLL)、髄芽腫、乏突起膠腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、卵巣漿液性腺癌、膵管腺癌、膵内分泌腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、上衣腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、脊索腫、性腺外胚細胞腫瘍、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、軟組織の明細胞肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、および特定不能(NOS)肉腫からなる群から選択される。好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、髄芽腫、卵巣明細胞腺癌、卵巣類内膜腺癌、膵管腺癌、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、脈絡叢癌、脈絡叢乳頭腫、膠芽細胞腫、髄膜腫、松果体芽細胞腫、癌肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、神経鞘腫、皮膚扁平上皮細胞癌、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、類上皮肉腫、腎髄様癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および/またはNOS肉腫である。
いくつかの実施形態において、癌はリンパ腫、白血病、または黒色腫である。いくつかの実施形態において、癌は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、およびバーキットリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫(NHL)、濾胞性リンパ腫、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。あるいは、白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病である。
いくつかの実施形態において、EHMT2に媒介される障害は、血液学的疾患である。
本開示の化合物は、EHMT2またはその変異型のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本開示は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することによってその過程が影響され得る状態および疾患を処置するための方法も提供し、ここで、前記メチル化状態は、EHMT2の活性によって少なくとも部分的に媒介される。本開示の一態様では、本明細書に開示される特定の化合物は、特定の条件、疾患、および障害を処置または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、ひいては、メチル化によって活性化される標的遺伝子、および/またはメチル化によって抑制される標的遺伝子の発現のレベルに影響し得る。この方法は、このような処置を必要とする被験体に、治療有効量の本開示の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「被検体」は、「それを必要とする被検体」と同義であり、両方とも、EHMT2に媒介されるタンパク質のメチル化が役割を担う障害を有する被検体、または一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体を指す。「被検体」には哺乳動物が含まれる。哺乳動物は、例えば、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってもよい。被検体はまた、鳥類または家禽であってもよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。それを必要とする被検体は、癌または前癌性状態を有すると以前に診断または特定されている被験体であり得る。それを必要とする被検体はまた、癌または前癌性状態を有する(例えば、それに罹患している)被験体であり得る。あるいは、それを必要とする被検体は、一般集団と比較してそうした障害を発症するリスクが高い被検体(すなわち、一般集団と比較してそうした障害を発症しやすい被検体)であり得る。それを必要とする被検体は、前癌性状態を有し得る。それを必要とする被検体は、難治性または耐性癌(すなわち、処置に反応しないか、または処置にまだ反応していない癌)を有していてもよい。被検体は、処置の初期に耐性である場合もあり、または処置中に耐性になる場合もある。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、直近の療法による寛解後に癌が再発している。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、癌処置に有効な既知の療法をすべて受けて無効であった。いくつかの実施形態において、それを必要とする被検体は、少なくとも1つの従来療法を受けた。好ましい実施形態では、被検体は、癌または癌状態を有する。いくつかの実施形態において、癌は、白血病、前立腺癌、肝細胞癌、および肺癌である。
本明細書で使用する場合、「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医が探し求めている細胞、組織、系、動物またはヒトに所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを判定するために、1つまたは複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで既に試験されたまたはこれから試験される、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は、癌の処置であり得る。生物学的または医学的応答は、細胞増殖性疾患の処置または予防であり得る。生物学的応答または効果は、インビトロでまたは動物モデルにおいて起こる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察可能な他の生物学的変化も含み得る。インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。
いくつかの実施形態において、使用され得るインビトロでの生物学的アッセイは、(1)ヒストン基質(例えば、ヒトヒストンH3残基1〜15を表す単離ヒストンサンプルまたは単離ヒストンペプチド)を、組み換えEHMT2酵素と混合する工程と;(2)本開示の化合物を、この混合物に加える工程と;(3)非放射性およびH−標識S−アデノシルメチオニン(SAM)を加えて、反応を開始させる工程と;(4)過剰な量の非放射性SAMを加えて、反応を停止させる工程と;(4)組み込まれていない遊離H−SAMを洗い落とす工程と;(5)当該技術分野において公知の任意の方法によって(例えば、PerkinElmer TopCountプレートリーダーによって)H−標識ヒストン基質の量を検出する工程を含む。
いくつかの実施形態において、使用され得るインビトロでの試験は、(1)癌細胞(例えば、乳癌細胞)を、本開示の化合物で処理する工程と;(2)一定期間にわたって細胞をインキュベートする工程と;(3)細胞を固定する工程と;(4)細胞を、ジメチル化ヒストン基質に結合する一次抗体で処理する工程と;(5)細胞を、二次抗体(例えば、赤外色素にコンジュゲートされる抗体)で処理する工程と;(6)当該技術分野において公知の任意の方法によって(例えば、Licor Odyssey Infrared Scannerによって)結合抗体の量を検出する工程を含む。
本明細書で使用する場合、「処置すること(treating)」または「処置する(treat)」は、疾患、状態もしくは障害に対応することを目的とする患者の管理およびケアを指し、かつ疾患、状態もしくは障害の症状または合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を根絶するための本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物の投与を含む。「処置する」という用語は、インビトロまたは動物モデルにおける細胞の処理も含み得る。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物は、関連する疾患、状態もしくは障害を予防するために使用することができ、または使用してもよく、またはこのような目的のための好適な候補を特定するために使用することができ、または使用してもよい。本明細書で使用する場合、「予防すること(preventing)」、「予防する(prevent)」、または「から保護すること(protecting against)」は、このような疾患、状態もしくは障害の症状または合併症の発症を低減または根絶することを指す。
当業者は、本明細書で考察した公知の技術または等価な技術の詳細な説明に関する一般的な参考テキストを参照してもよい。こうしたテキストとして、Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley and Sons,Inc.(2005);Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000);Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.;Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.;Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)が挙げられる。さらにこれらのテキストは、本開示の態様の製造または使用の際に参照してもよいことは、言うまでもない。
本明細書で使用する場合、「併用療法」または「共同療法」は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、多形もしくは溶媒和物、およびこれらの治療剤の共同作用からの有益な効果を与えることを意図された特定の処置計画の一環としての少なくとも第2の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果として、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的共同作用が含まれるが、これに限定されるものではない。
本開示は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと組み合わされた、本明細書に記載の式のいずれかの化合物を含む医薬組成物も提供する。
「医薬組成物」は、本開示の化合物を、被験体への投与に好適な形態で含む製剤である。一実施形態では、医薬組成物はバルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルなど種々の形態のいずれかである。単位用量の組成物における活性成分(例えば、開示された化合物またはその塩、水和物、溶媒和物または異性体の製剤)の量は有効量であり、関連する個々の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢および状態によって投薬量を日常的に変える必要があることもあることを理解するであろう。投薬量はまた投与経路によって異なる。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内および同種のものなど種々の経路を意図している。本開示の化合物の局所投与または経皮投与用の剤形として、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入薬が挙げられる。一実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、必要とされる任意の防腐剤、バッファーまたは噴霧剤と混合される。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される」という語句とは、化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、キャリアおよび/または剤形が、適切な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、合理的なベネフィット/リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であることをいう。
「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用であり、かつ一般に安全で無毒性であり、生物学的にもあるいは他の点でも望ましい賦形剤を意味し、動物用途の他、ヒトの医薬用途に許容可能な賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲に使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、そうした賦形剤の1種および2種以上の両方を含む。
本開示の医薬組成物は、その目的の投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口投与、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(例えば、吸入)、経皮投与(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口用途、皮内用途または皮下用途に使用される溶液または懸濁液として、以下の成分:無菌希釈液、例えば食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌薬、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;バッファー、例えばアセテート、シトレートまたはホスフェート、および張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖を挙げることができる。pHは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整することができる。非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチック製のアンプル、ディスポーザブルシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入してもよい。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法処置に現在使用されるよく知られた方法の多くで被検体に投与することができる。いくつかの実施形態において、癌の処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流中もしくは体腔に注射しても、あるいは経口投与しても、あるいはパッチを用いて経皮適用してもよい。選択される用量は効果的な処置となるのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くないようにすべきである。病状の状況(例えば、癌、前癌および同種のもの)および患者の健康については好ましくは、処置中および処置後相当期間、詳細にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、特定された疾患または状態を処置、軽減または予防する、あるいは検出可能な治療効果または阻害効果を示す医薬剤の量をいう。効果は、当該技術分野において公知の任意のアッセイ方法により検出することができる。被検体の正確な有効量は、被検体の体重、大きさおよび健康;その状態の性質および程度;ならびに投与のために選択した治療法または併用療法によって異なる。ある状況に対する治療有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内にある通常の実験により決定することができる。好ましい態様では、処置対象の疾患または状態は癌である。別の態様では、処置対象の疾患または状態は細胞増殖性障害である。
いずれの化合物でも、治療有効量は、例えば、腫瘍性細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタを用いて最初に推定することができる。動物モデルはさらに、適切な濃度範囲および投与経路を判定するのに使用してもよい。次いでこうした情報を使用して、ヒトの投与に有用な用量および経路を判定することができる。治療/予防有効性および毒性は、細胞培養または実験動物を対象とした標準的な薬学的手順、例えば、ED50(集団の50%で治療効果のある用量)およびLD50(集団の50%致死用量)により判定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療係数であり、LD50/ED50比で表すことができる。好ましいのは、大きな治療係数を示す医薬組成物である。投薬量は、利用する剤形、患者の感受性および投与経路によってこの範囲内で変わってもよい。
投薬量および投与は、十分なレベルの活性剤を与えるか、または所望の効果を維持するように調整される。考慮に入れてもよい因子として、病状の重症度、被検体の一般的な健康状態、被検体の年齢、体重および性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性/反応が挙げられる。長時間作用性医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度によって3〜4日毎、毎週あるいは2週に1回投与してもよい。
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られた方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工しやすくする賦形剤および/または助剤を含む、1種もしくは複数種の薬学的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で製剤化してもよい。言うまでもなく、適切な製剤は選択された投与経路によって異なる。
注射用途に好適な医薬組成物は、無菌水溶液(水溶性の場合)または分散液、および必要に応じて調製される無菌注射用溶液または分散液用の無菌粉末を含む。静脈内投与では、好適なキャリアとして、生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF,Parsippany,N.J.)またはリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)が挙げられる。すべての場合において、組成物は無菌でなければならず、シリンジ操作が容易である程度の流動性があるべきである。組成物は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの混入微生物の作用を防止しなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールならびに同種のもの)およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には、必要とされる粒度の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールおよび同種のものの使用により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトールおよびソルビトール、ならびに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の吸収の持続化は、組成物に吸収を遅らせる薬、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含ませることにより行うことができる。
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した1つの成分または成分の組み合わせと共に適切な溶媒に加え、続いてろ過滅菌を行うことにより調製することができる。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含む無菌ビヒクルに活性化合物を加えることにより調製される。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、調製方法は真空乾燥およびフリーズドライであり、これにより活性成分と任意の所望の追加成分との、前もって滅菌ろ過した溶液から、活性成分と任意の所望の追加成分との粉末が得られる。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用の薬学的に許容されるキャリアを含む。経口組成物はゼラチンカプセルに封入しても、あるいは錠剤に圧縮してもよい。経口治療投与の目的上、活性化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で使用してもよい。経口組成物はさらに、洗口剤として使用される液体キャリアを用いて調製してもよく、液体キャリア中の化合物は経口適用し、すすいで吐き出すかまたは飲み込む。薬学的に適合する結合剤および/または補助剤を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤および同種のものは、性質の類似した以下の成分または化合物:バインダー、例えば微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン;賦形剤、例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチ;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotes;流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン;または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のいずれかを含んでもよい。
吸入による投与では、化合物は、好適な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧容器もしくはディスペンサー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜または経皮手段によるものでもよい。経粘膜または経皮投与では、透過対象のバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。こうした浸透剤は一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性化合物を一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤する。
活性化合物は、化合物の身体からの急速な排除を防ぐ薬学的に許容されるキャリア、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系などの放出制御製剤と共に調製してもよい。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用してもよい。こうした製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。こうした材料はさらに、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals,Inc.から市販品として入手することができる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的としたリポソームを含む)も、薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号明細書に記載されているような当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与のしやすさおよび投薬量の均一性のため、経口または非経口組成物を投薬単位剤形で製剤化すると特に有利である。投薬単位剤形とは、本明細書で使用する場合、単位投薬量として処置対象の被検体に適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要とされる薬学的キャリアと共に、所望の治療効果を発揮するように計算された所定量の活性化合物を含む。本開示の投薬単位剤形の規格は、活性化合物の特有の特徴および達成されるべき個々の治療効果により決定され、それらに直接左右される。
治療用途では、本開示に従い使用される医薬組成物の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える数ある要因の中でも、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を行う臨床医または開業医の経験および判断によって異なる。一般に、用量は、腫瘍の増殖を遅延させる、そして好ましくは退縮させる、さらに好ましくは癌を完全に退縮させるのに十分であるべきである。投薬量は、単回投与、分割投与または連続投与で約0.01mg/kg/日〜約5000mg/kg/日の範囲であってもよい。好ましい態様では、投薬量は約1mg/kg/日〜約1000mg/kg/日の範囲であってもよい。一態様では、用量は約0.1mg/日〜約50g/日;約0.1mg/日〜約25g/日;約0.1mg/日〜約10g/日;約0.1mg〜約3g/日;または約0.1mg〜約1g/日の範囲であってもよい(投与はkg単位の患者の体重、m単位の体表面積および年齢に応じて調整してもよい)。医薬剤の有効量は、臨床医または他の適格な観察者により認められる改善が客観的に特定できる量である。いくつかの実施形態において、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準に測定してもよい。腫瘍の直径の減少は退縮を示す。退縮はさらに、処置を中止した後に再発する腫瘍がないことによっても示される。本明細書で使用する場合、「投薬量効果的方法」という用語は、活性化合物の量が被検体または細胞で所望の生物学的作用を発揮することをいう。
医薬組成物は、投与説明書と共に容器、パックまたはディスペンサーに含めてもよい。
本開示の組成物はさらに塩を形成することができる。こうした形態もすべて、特許請求の範囲に記載されている発明の範囲内にあることを意図している。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作ることにより修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、および同種のものがあるが、これに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。いくつかの実施形態において、そうした従来の無毒性塩として、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸(subacetic)、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から得られるものがあるが、これに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩の他の例として、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ−[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸および同種のものが挙げられる。本開示はさらに、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンに置き換えられている場合、あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンおよび同種のものと配位している場合に形成される塩を包含する。塩形態において、化合物対塩のカチオンまたはアニオンの比は、1:1でもよく、または1:1以外の任意の割当量、例えば、3:1、2:1、1:2、または1:3でもよいことが理解される。
薬学的に許容される塩への言及にはすべて、同じ塩の、本明細書に定義される溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形)が含まれることを理解すべきである。
本開示の化合物はさらに、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物のカルボン酸官能基をその対応するエステル、例えば、メチル、エチルまたは他のエステルに変換してもよい。さらに、化合物のアルコール基をその対応するエステル、例えば、アセテート、プロピオネートまたは他のエステルに変換してもよい。
本化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、口腔内、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内および非経口で投与される。一実施形態では、化合物は経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態;処置対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能および肝機能;ならびに利用される個々の化合物またはその塩など種々の因子に従い選択される。通常の知識を有する医師または獣医師であれば、当該状態の進行を予防、防止または停止するのに必要な薬剤の有効量を容易に判定し、処方することができる。
開示した本開示の化合物の製剤および投与のための技術は、Remington:the Science and Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)で確認することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈薬と組み合わせて医薬調製物に使用される。好適な薬学的に許容されるキャリアとして、不活性な固体充填剤または希釈薬、および無菌水溶液または有機溶液が挙げられる。本化合物は、本明細書に記載の範囲の所望の投薬量を与えるのに十分な量でそうした医薬組成物中に存在する。
本明細書に使用されるパーセンテージおよび比率はすべて、他に記載がない限り、重量による。本発明の他の特徴と利点は様々な例から明らかである。提示した例は、本開示を実施する際に有用な様々な要素および方法を説明するものである。こうした例は、特許請求の範囲に記載されている開示を限定するものではない。本開示に基づき、当業者であれば、本開示を実施するのに有用な他の要素および方法を特定し、利用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡潔にするために1つの特定の立体配置で描かれ得る。このような特定の立体配置は、本開示を、1つまたは別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体の混合物を除外もしないが;所与の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体が、別の異性体、互変異性体、位置異性体または立体異性体より高いレベルの活性を有し得ることが理解されよう。
上述される方法によって設計、選択および/または最適化される化合物は、一旦生成されると、化合物が生物学的活性を有するかどうか決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを用いて特性評価され得る。いくつかの実施形態において、分子は、以下に限定されるものではないが、それらが、予測される活性、結合活性および/または結合特異性を有するかどうか決定するための後述されるアッセイを含む従来のアッセイによって特性評価され得る。
さらに、ハイスループットスクリーニングを用いて、このようなアッセイを用いた分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野において公知の技術を用いて、本明細書に記載の分子を活性について迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法は、例えば、Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker;および米国特許第5,763,263号明細書に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に限定されるものではないが、後述されるものを含む1つまたは複数の異なるアッセイ技術を用いることができる。
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに適切であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイは、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを含み得るが、これに限定されるものではない。
本明細書に引用する刊行物および特許文献はすべて、そうした刊行物または文献を本明細書に援用するために具体的に個々に示しているかのように本明細書に援用する。刊行物および特許文献の引用は、いずれかが関連する先行技術であることを認めることを意図するものではなく、その内容または日付について何ら承認することにならない。これまで、本発明を書面による記載により説明してきたが、当業者であれば、本発明を種々の実施形態で実施することができること、および前述の記載および下記の例は説明を目的としたものであり、以下の特許請求の範囲の限定を目的としたものでないことを認識するであろう。
実施例1:化合物1の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成

工程1:3−ヨード−4−メトキシアニリンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、2−ヨード−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(6g、21.50mmol、1.00当量)、Fe(3.61g、3.00当量)、NHCl(3.42g、63.94mmol、3.00当量)、エタノール(50mL)、および水(10mL)を入れた。得られた溶液を85℃で1時間撹拌した。固体を濾別し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、5.35g(100%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.847分,LCMS 53:m/z=250 [M+1].
工程2:2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、3−ヨード−4−メトキシアニリン(5.25g、21.08mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(3.31g、21.00mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4.81g、42.55mmol、2.00当量)、およびイソプロパノール(80mL)を入れた。得られた溶液を85℃で3時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより7.2g(92%)の表題化合物が固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT =1.041分,LCMS 15:m/z=371 [M+1].H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.23(s,1H),8.95(s,1H),8.14(d,J=2.6Hz,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),6.02(s,1H),3.81(s,3H),2.90(d,J=4.6Hz,3H),2.24(s,3H).
工程3:tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ)フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2.8g、7.56mmol、1.00当量)、CuI(580mg、3.04mmol、0.40当量)、KPO(4.88g、22.98mmol、3.00当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(300mg、2.10mmol、0.20当量)、tert−ブチル2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(2g、8.96mmol、1.10当量)、およびDMSO(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、140℃で36時間撹拌した。粗生成物をC18カラム:ACN:HO(0.05%TFA)=1/5によって精製した。これにより、1.4g(40%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT =1.552分,LCMS33 :m/z=466 [M+1].
工程4:2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(0.5g、1.07mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)、およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC:移動相、水(10mmol/L NHHCO)、およびACN(23.0%のACNから10分で34.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、55.9mg(7%)の表題化合物を淡黄色の固体として得られた。
実施例2:化合物2の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成

2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H]ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(500mg、1.37mmol、1.00当量)、メタノール(6mL)、およびホルムアルデヒド(82mg、2.56mmol、1.00当量)を入れ、25℃で30分間撹拌した。この後、NaBHCN(345mg、5.49mmol、4.00当量)、HOAc(0.02mL)を加えた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。溶液のpH値を重炭酸ナトリウムで8に調整した。得られた溶液を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NHHCO)、およびACN(23.0%のACNから10分で34.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、16.3mg(2%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例3:化合物4の合成
2−N−[3−[3−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成

工程1:5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(500mg、5.20mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NaBHCN(656mg、10.44mmol、2.01当量)、およびピロリジン(370mg、5.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を、HO:CHCN(89/11)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(44%)の標題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=0.15min,LCMS32,m/z=152.1 [M+1].
工程2:2−N−[3−[3−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成:
30mLの丸底フラスコ中に、5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(190mg、1.26mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(230mg、0.62mmol、0.49当量)、1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(73mg、0.51mmol、0.41当量)、CuI(47mg、0.25mmol、0.20当量)、およびKPO(400mg、1.88mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、18.2mg(3%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.06min,LCMS28,m/z=394.2 [M+1].H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.26(d,J=2.5Hz,1H),8.12(d,J=2.7Hz,1H),7.74−7.65(m,1H),7.26(d,J=9.0Hz,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),5.99(d,J=1.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.93(d,J=5.7Hz,3H),3.65(s,2H),3.30(d,J=7.4Hz,2H),3.02(s,3H),2.34−2.29(m,3H),2.21−2.11(m,2H),2.10−1.99(m,2H).
工程3:5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(500mg、5.20mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、NaBHCN(656mg、10.44mmol、2.01当量)、およびピロリジン(370mg、5.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。残渣を、HO:CHCN(89/11)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(44%)の5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールが黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=0.15min,LCMS32,m/z=152.1 [M+1].
工程4:2−N−[3−[3−(シクロペンチルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成:
30mLの丸底フラスコ中に、5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(190mg、1.26mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(230mg、0.62mmol、0.49当量)、1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(73mg、0.51mmol、0.41当量)、CuI(47mg、0.25mmol、0.20当量)、およびKPO(400mg、1.88mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、18.2mg(3%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例4:化合物5の合成
2−N−[4−メトキシ−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾールの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、1H−ピラゾール−3−カルバルデヒド(1g、10.41mmol、1.00当量)、Ti(OiPr)(10g)、エタノール(20mL)、ピロリジン(740mg、10.40mmol、1.00当量)、およびNaBH(792mg)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。残渣を、HO:CHCN(83/17)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、570mg(36%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.395min,LCMS31,m/z =152.2 [M+1].
工程2:2−N−[4−メトキシ−3−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン、トリフルオロ酢酸の合成:
30mLの丸底フラスコ中に、4−(ピロリジン−1−イルメチル)−1H−ピラゾール(80mg、0.53mmol、1.00当量)、DMSO(5mL)、KPO(171mg、0.81mmol、1.52当量)、CuI(21mg、0.11mmol、0.21当量)、および2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、0.51当量)を入れた。得られた溶液を140℃で16時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、26.6mg(10%)の標題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例5:化合物8の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:

2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン(5g、37.00mmol、1.00当量)、NaNO(2g、28.99mmol、0.78当量)、CuBr(1.8g)、AcOH(40mL)、および水(15mL)、HBr(25mL)を入れた。得られた溶液を室温で10時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.5g(20%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.189min,LCMS 07:m/z=199 [M+1].
工程1:(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)ボロン酸の合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された500mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2g、5.40mmol、1.00当量)、Bpin(5g)、KOAc(3g、30.57mmol、5.66当量)、Pd(dppf)Cl(600mg、0.82mmol、0.15当量)、およびジオキサン(200mL)を入れた。得られた溶液を油浴中80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.2g(77%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.981min,LCMS 07:m/z=289 [M+1].
工程2:2−N−(4−メトキシ−3−[[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された125mLの丸底フラスコ中に、(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル]ボロン酸(500mg、1.74mmol、1.00当量)、2−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(350mg、1.76mmol、1.01当量)、Pd(PPh(100mg、0.09mmol、0.05当量)、KCO(800mg、2.46mmol、1.41当量)、ジオキサン(8mL)、および水(1,5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(95%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.003min,LCMS 07:m/z=363 [M+1].
工程3:2−N−(4−メトキシ−3[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
125mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.83mmol、1.00当量)、PtO(20mg)、メタノール(10mL)、および水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、280mg(92%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=2.985min,LCMS 07:m/z=367 [M+1].
工程4:2−N−(4−メトキシ−3−[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[4H,5H,6H,7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、および塩化水素(2mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(mL)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、水(0.05%HCl)およびACN(5%のACNから7分で15%まで)、検出器、254/220nmによって精製した。これにより、40.1mg(97%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例6:化合物10の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[5−メチル−オクタヒドロ−1H−ピラゾリジノ[4,3−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキシル)−4−N,6−ジメチル−1,3−ジアジナン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:

2−N−(4−メトキシ−3−[5−メチル−オクタヒドロ−1H−ピラゾリジノ[4,3−c]ピリジン−2−イル]シクロヘキシル)−4−N,6−ジメチル−1,3−ジアジナン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[2H、4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、HCHO(16mg、2.00当量)、メタノール(2mL)、NaBHCN(69mg、1.10mmol、4.00当量)、および酢酸(0.002mL)を入れた。得られた溶液を25℃で30分間撹拌した。得られた溶液を、撹拌しながら25℃でさらに2時間反応させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、HO/ACN=38%、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、10mg(7%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例7:化合物12の合成
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(500mg、1.35mmol、1.00当量)、1,4−ジオキサン(15mL)、水(5mL)、CS2CO(1321.6mg、4.06mmol、3.00当量)、Pd(pph3)4(156.2mg、0.14mmol、0.10当量)、および4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(393mg、2.03mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で6時間撹拌した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、得られた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を3×50mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NHHCO)、およびACN(10.0%のACNから5分で60.0%まで);検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、36.9mg(8.8%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例8:化合物14の合成
2−N−[3−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

2−N−[3−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、4−シクロプロピル−1H−ピラゾール塩酸塩(140mg、0.97mmol、1.20当量)、(1R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(80mg、0.56mmol、0.6当量)、炭酸カリウム(335mg、2.42mmol、3.00当量)、DMSO(8mL)、およびCuI(123mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を油浴中で、140℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NHHCO)、およびACN(20.0%のACNから7分で45.0%まで)、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、38.9mg(14%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例9:化合物15の合成
2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:

2−N−[4−メトキシ−3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、DMSO(20ml)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、1H−ピラゾール(165mg、2.42mmol、2.99当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92mg、0.65mmol、0.80当量)、CuI(62mg、0.33mmol、0.40当量)、およびKPO(516mg、2.43mmol、3.00当量)を入れた。フラスコをNでパージし、維持した。得られた溶液を120℃で12時間撹拌し、この後、真空下で濃縮した。粗生成物(102mg)を、分取HPLC;移動相、水(0.05%TFA)、およびACN(3.0%のACNから8分で18.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、53.3mg(15%)の表題化合物が灰色の固体として得られた。
実施例10:化合物22の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:

工程1:tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレートの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された25mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1g、2.70mmol、1.00当量)、CuI(15mg、0.08mmol、0.10当量)、DMSO(10mL)、KPO(2.51g、8.12mmol、3.00当量)、(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(110mg、0.54mmol、0.20当量)、およびtert−ブチル2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート(1.2g、5.37mmol、2.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、140℃で4日間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、HO(0.05%TFA):ACN(2:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、200mg(15%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.142min;LCMS 33:m/z =466 [M+1].H−NMR:δ8.55(d,J=2.7Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.03(d,J=9.0Hz,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),6.06(d,J=1.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.91(s,3H),3.56(t,J=6.3Hz,2H),3.13−2.97(m,5H),2.48−2.26(m,3H),1.52(s,9H).
工程2:2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−6−カルボキシレート(200mg、0.43mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(147mg、1.30mmol、3.00当量)、およびジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で14時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、HO(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、9.3mg(5%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例11:化合物23の合成
2−N−[3−[4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:

工程1:tert−ブチルN−[[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]カルバメートの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.27mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(21mg、0.11mmol、0.41当量)、KPO(172mg、0.81mmol、3.00当量)、tert−ブチルN−(1H−ピラゾール−4−イルメチル)カルバメート(212mg、1.07mmol、3.98当量)、および1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(31mg、0.22mmol、0.81当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、HO/CHCN=1/1;検出器、UV254nmによって精製した。これにより、80mg(67%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z): RT=1.096min,LCMS28,m/z=440.2 [M+1].
工程2:2−N−[3−[4−(アミノメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−[[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]カルバメート(80mg、0.18mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(3mL)、およびトリフルオロ酢酸(1mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、52.4mgの表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例12:化合物26の合成
2−N−[4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:

工程1:tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)ヒドラジン−1−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(2g、5.40mmol、1.00当量)、DMSO(20mL)、第三ブレットホス(388mg)、(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(566mg、4.28mmol、0.79当量)、炭酸セシウム(4.2g、12,85mmol、2.38当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を5×100mLの水および1×100mLの塩化ナトリウムで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、1.5g(74%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.699min,LCMS30,m/z=375.1 [M+1].
工程2:(2E)−2−[(ジメチルアミノ)メチリデン]シクロヘキサン−1−オンの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、シクロヘキサノン(1g、10.19mmol、1.00当量)、DMFDMA(1.3g、56.46mmol、5.54当量)を入れた。得られた溶液を80℃で12時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、ジクロロメタン/CHOH=60/40;検出器、UV254nmによって精製した。これにより、150mg(10%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=4.90min,GCMS04,m/z=153 [M].
工程3:2−N−(3−ヒドラジニル−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、N−2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(600mg、1.60mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(5mL)、およびトリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(68%)の表題化合物が黒色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.500min,LCMS45,m/z=275.2 [M+1].
工程4:2−N−[4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル)フェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヒドラジニル−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(180mg、0.66mmol、1.00当量)、(2E)−2−[(ジメチルアミノ)メチリデン]シクロヘキサン−1−オン(100mg、0.65mmol、0.99当量)、および塩化水素(0.1mL)を入れた。得られた溶液を70℃で1時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、22.5mg(7%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例13:化合物27の合成
5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:

2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジンの合成:
250mLの3口丸底フラスコ中に、ブロモ(メチル)マグネシウム(6mL、1.50当量)、オキソラン(10mL)、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2g、11.98mmol、1.00当量)、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)、TEA(2mL)、およびジヨーダン(3g、11.82mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を15℃で1時間撹拌した。得られた溶液を、氷/塩浴中で温度を−5℃に維持しながら、さらに1分間の撹拌で反応させた。この後、100mLの水の添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、700mg(32%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.84min,LCMS15: m/z=181 [M+1].
2−クロロ−5−フルオロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−メチルピリミジン(700mg、3.87mmol、1.00当量)、CHNH.THF(5mL)、TEA(1.2g、11.86mmol、3.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(700mg)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、CHCN/HO=30%/70%が10分以内にCHCN/HO=40%/60%に増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより、400mg(59%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.01min,LCMS15: m/z=176.03 [M+1].H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 2.97(s,3H),2.27(d,J=3.0Hz,3H).
(工程2で使用するための)tert−ブチル(3E)−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレートの合成:
20mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1g、5.02mmol、1.00当量)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、DMF−DMA(598mg、1.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で6時間撹拌した。粗生成物(1g)を、フラッシュ−分取HPLC:移動相、CHCN/HO(NHHCO)=30%/70%が10分以内にCHCN/HO(NHHCO)=40%/60%に増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより800mg(63%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.95min,LCMS34: m/z=255 [M+1].
工程1:(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ヒドラジンの合成:
250mLの3口丸底フラスコ中に、2−メトキシ−5−ニトロアニリン(2g、11.89mmol、1.00当量)および塩化水素(16mL)を入れた。この溶液に、−10℃のNaNO(904mg、13.10mmol、1.10当量)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。この溶液に、HClに溶解したSnCl・2HO(5.45g、24.15mmol、2.20当量)を加えた。得られた溶液を−25℃で30分間撹拌した。固体を濾過により収集した。溶液の固体を水酸化カリウム(25%)に溶解した。これにより、1.3g(60%)の表題化合物が赤色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.34min,LCMS45: m/z=184.07 [M+1].H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.79(d,J=2.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H).
工程2:tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボオキシレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)ヒドラジン(200mg、1.09mmol、1.00当量)、HOAc(197mg、3.28mmol、3.00当量)、tert−ブチル(3E)−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(278mg、1.09mmol、1.00当量)、およびメタノール(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、65℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を10mLのHOで希釈した。得られた溶液を3×20mLのクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(20%B)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、240mg(59%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.43min,LCMS31: m/z=375.16 [M+1].
工程3:tert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボンレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(200mg、0.53mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、ラネーNi、水素を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、130mg(71%)の黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=1.00min,LCMS33:m/z=345.16 [M+1].
工程4:5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−2H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(110mg、0.32mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(180.7mg、1.60mmol、5.00当量)、IPA(5mL)、および2−クロロ−5−フルオロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(56mg、0.32mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(110mg)を、フラッシュ−分取HPLC;移動相、HO(TFA):CHCNが20分以内にHO(TFA):CHCN=20%まで増加、検出器、UV254nmによって精製した。これにより18.3mg(12%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例14:化合物28の合成
5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミントリフルオロ酢酸の合成:

工程1:tert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(200mg、0.53mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)、ラネーNi、および水素を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、130mg(71%)のtert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートが黄色の油として得られた。
LC−MS:(ES,m/z):RT=0.99min,LCMS15:m/z=345.19 [M+1].
工程2:5−フルオロ−2−N−(4−メトキシ−3−[1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(100mg、0.29mmol、1.00当量)、IPA(10mL)、2−クロロ−5−フルオロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(50.9mg、0.29mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(98.5mg、0.87mmol、3.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で73.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、78.6mg(54%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例15:化合物33の合成
2−N−[3−(1H−インドール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:

2−N−[3−(1H−インドール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(3mL)、炭酸カリウム(336mg、2.43mmol、3.00当量)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(66mg)、および4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(295mg、1.21mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%HCl、移動相B:ACNによって精製した。これにより、44.1mg(14%)の表題化合物が固体として得られた。
実施例16:化合物35の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成;トリフルオロ酢酸の合成:

2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
30mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、DMSO(4mL)、CuI(61mg、0.32mmol、0.40当量)、KPO(516mg、2.43mmol、3.00当量)、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(385mg、3.23mmol、3.99当量)、および1−N、2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を120℃で12時間撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACNによって精製した。これにより、102.7mg(27%)の標題化合物が白色の固体として得られた。
実施例17:化合物36の合成
2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

2−N−(4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(289mg、2.45mmol、3.02当量)、CuI(61.6mg、0.32mmol、0.40当量)、KPO(516mg、2.43mmol、3.00当量)、DMSO(5mL)、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(300mg、0.81mmol、1.00当量)、および(1R,2R)−1−N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(92.1mg、0.65mmol、0.80当量)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、水(10mmol/L NHHCO)およびACN(25.0%のACNから12分で31.0%まで)、検出器、UV254/220nmによって精製した。これにより、114.5mg(39%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例18:化合物37の合成
2−N−[3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン;トリフルオロ酢酸の合成:

2−N−[3−(1H−インダゾール−4−イル)−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLの封管に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(200mg、0.54mmol、1.00当量)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(224mg、0.92mmol、1.70当量)、炭酸カリウム(224mg、1.62mmol、3.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(2mL)、およびPd(dppf)ClCHCl(49mg、0.07mmol、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で一晩撹拌し、この後、真空下で濃縮した。得られた溶液を3×80mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を3×50mLの水および2×50mLのブラインで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC;移動相、移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;検出器、254nmによって精製した。これにより、37.8mg(15%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
実施例19:化合物56の合成
N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン塩酸塩の合成:

N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−4−カルボキシレート(100mg、0.21mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(73mg、0.65mmol、3.00当量)、およびジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、HO(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、16.1mg(9%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例20:化合物108の合成
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成

工程1:2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
500mLの丸底フラスコ中に、3−ヨード−4−メトキシアニリン(20g、80.31mmol、1.00当量)、IPA(240mL)、トリフルオロ酢酸(17.6g、155.70mmol、2.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(12.7g、80.58mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、26g(87%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.058min;LCMS33:m/z=371 [M+1].2.
工程2:1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(3−ヨード−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(1g、2.70mmol、1.00当量)、Tol(10mL)、CuI(154mg、0.81mmol、0.30当量)、K3PO4(1.72g、8.10mmol、3.00当量)、1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(262mg、2.73mmol、1.00当量)、(1R,2R)−1N,2−N−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(230mg、1.62mmol、0.60当量)を入れた。得られた溶液を140℃で24時間撹拌した。残渣を、水/ACN(1:50〜1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、550mg(60%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.981min;LCMS33:m/z=339 [M+1].H NMR(300MHz,メタノール−d)δ 9.91(s,1H),8.77(d,J=0.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=9.0Hz,1H),5.82(s,1H),3.91(s,3H),2.89(s,3H),2.18(s,3H).
工程3:N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(140mg、0.41mmol、1.00当量)、NaBHCN(5g、79.57mmol、192.30当量)、メタノール(233mg、7.27mmol、6.00当量)、メタンアミン(104mg、3.35mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(10.0%のACNから7分で30.0%まで);検出器、uv254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、47.5mg(25%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
実施例21:化合物109の合成
N2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン)の合成:

工程1:N2−(3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−4−メトキシフェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン)の合成:
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(160mg、0.47mmol、1.00当量)、NaBHCN(5g、79.57mmol、168.27当量)、メタノール(240mg、7.49mmol、4.00当量)、ジメチルアミン(119mg、2.64mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(15.0%のACNから7分で35.0%まで);検出器、uv254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、89.2mg(39%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
実施例22:化合物113の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル(3E)−3−[(ジメチルアミノ)メチリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.87mmol、1.00当量)、AcOH(225mg、3.75mmol、2.00当量)、メタノール(10mL)、2−N−(3−ヒドラジニル−4−メトキシフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(580mg、1.87mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、65℃で15時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、HO(0.05%TFA):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、300mg(26%)の黄色の油として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.18min,LCMS 33:m/z=466 [M+1].
工程2:N2−(4−メトキシ−3−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H,4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボキシレート(300mg、0.64mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(290mg、1.92mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、HO(0.05%NHHCO):ACN(3:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、16.5mg(7%)の表題化合物が淡黄色の固体として得られた。
実施例23:化合物137の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(4−(ピロリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、2−アジド−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1g、5.15mmol、1.00当量)、tert−ブタノール(10mL)、水(20mL)、ジオキソ(スルホニリデン(sulfonylidene))銅(80mg、0.50mmol、0.10当量)、tert−ブチル2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート(1.1g、5.53mmol、1.10当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。得られた溶液を20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、550mg(25%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.12min,LCMS 53:m/z=390 [M+1].
工程2:tert−ブチル2−[1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.13mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(10mg)、酢酸エチル(2mL)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、30mg(62%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.02min,LCMS 33:m/z=360 [M+1].
工程3:tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(400mg、1.21mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(400mg、3.64mmol、3.00当量)、IPA(10mL)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(174mg、1.20mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(36%)の表題化合物がピンク色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.32min,LCMS 27:m/z=481 [M+1].
工程4:tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチル2−[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(200mg、1.27mmol、3.00当量)、ジクロロメタン(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから8分で20.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、21.8mgの表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
実施例24:化合物157の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:tert−ブチルN−(4−ヨードピリジン−3−イル)カルバメートの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、4−ヨードピリジン−3−アミン(2g、9.09mmol、1.00当量)、BocO(2.4g、11.00mmol、1.21当量)、4−ジメチルアミノピリジン(1g、8.19mmol、0.90当量)、ジクロロメタン(50mL)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.9g(65%)の標題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.719min,LCMS45:m/z =321 [M+1].
工程2:tert−ブチルN−[4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチニル]ピリジン−3−イル]カルバメートの合成
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−(4−ヨードピリジン−3−イル)カルバメート(700mg、2.19mmol、1.00当量)、Pd(PPhCl(144mg、0.21mmol、0.09当量)、CuI(83mg、0.44mmol、0.20当量)、TEA(1.1g、10.87mmol、4.97当量)、DMSO(5mL)、[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチニル]トリメチルシラン(544mg、2.18mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、420mg(52%)の標題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT 0.880=min,LCMS45:m/z=370 [M+1].
工程3:2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された10mLの封管に、tert−ブチルN−[4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチニル]ピリジン−3−イル]カルバメート(30mg、0.08mmol、1.00当量)、EtONa(11mg)、エタノール(2mL)を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を65℃で2時間照射した。粗生成物を、さらに精製することなく次の反応に使用した。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT =1.715min,LCMS30:m/z=270 [M+1].
工程4:4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリンの合成:
50mLの3口丸底フラスコ中に、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(109mg、0.40mmol、1.00当量)、酢酸エチル(20mL)、パラジウム炭素(30mg)、水素を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、100mgの表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.041min,LCMS31:m/z=270 [M+1].
工程5:N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
40mLのバイアル中に、4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン(100mg、0.42mmol、1.00当量)、IPA(15mL、1.09当量)、トリフルオロ酢酸(156mg、1.38mmol、3.30当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(71.6mg、0.45mmol、3.30当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。粗生成物(100g)を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、19×250mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(10.0%のACNから7分で35.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。19.2mgの生成物が得られ、真空下で濃縮した。これにより、19.2mg(10%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩としてオフホワイトの固体で得られた。
実施例25:化合物159の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノールの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(700mg、1.97mmol、1.00当量)、BH/THF(15mL)を入れた。得られた溶液を20℃で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この後、5mLの添加によって反応をクエンチした。残渣を、メタノール/HO(0.05%TFA)(1/1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、350mg(52%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.856min;LCMS53:m/z=342 [M+1].H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.42−8.28(m,2H),7.58(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=9.0Hz,1H),6.01(q,J=0.9Hz,1H),4.78(d,J=0.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.01(s,3H),2.44−2.28(m,3H).
工程2:2−N−[3−[4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メタノール(200mg、0.59mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(40mL)、塩化チオニル(346mg、5.00当量)、N、N−ジメチルホルムアミド(2滴)を入れた。得られた溶液を20℃で1時間撹拌した。得られた溶液を30mLのHOで希釈した。得られた溶液を3×80mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、137mg(65%)の表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.994min;LCMS15:m/z=360 [M+1].
工程3:N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−[3−[4−(クロロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−4−メトキシフェニル]−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(137mg、0.38mmol、1.00当量)、メタンアミン塩酸塩(127mg、1.88mmol、5.00当量)、炭酸カリウム(420mg、3.04mmol、8.00当量)、ACN(15mL)を入れた。得られた溶液を20℃で2日間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから7分で20.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、62.8mg(35%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
実施例26:化合物175の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された30mLのバイアル中に、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、3.28mmol、1.00当量)、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.1g、3.94mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl(270mg、0.37mmol、0.11当量)、炭酸カリウム(1.36g、9.84mmol、3.00当量)、ジオキサン(10mL)、水(1mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で4時間撹拌した。得られた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(60%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、280mg(粗製)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.543min,LCMS30:m/z=270 [M+1].
工程2:4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]アニリンの合成:
H2の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(280mg、1.04mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、パラジウム炭素(190mg)を入れた。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。これにより、190mg(76%)の表題化合物が褐色の固体として得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.702min,LCMS15:m/z=240 [M+1].H NMR(300MHz,メタノール−d)δ 8.82(d,J=1.1Hz,1H),7.74(t,J=1.0Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(d,J=2.8Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),6.67(s,1H),3.75(s,3H).
工程3:N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、4−メトキシ−3−[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]アニリン(180mg、0.75mmol、1.00当量)、2−クロロ−N−メチルピリミジン−4−アミン(107mg、0.75mmol、0.99当量)、トリフルオロ酢酸(171.7mg、1.52mmol、2.02当量)、IPA(5mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件:カラム:XSelect C18、19×250mm、5μm;移動相A:水/0.05%TFA、移動相B:ACN;流速:25mL/分;勾配:25%のBから15分で64%のBを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、67.8mg(20%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
実施例27:化合物181の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:N2−(4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、1−(2−メトキシ−5−[[4−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(80mg、0.25mmol、1.00当量)、メタノール(2mL)、メタンアミン(34mg、1.09mmol、2.00当量)を入れ、15分間撹拌した。この後、NaBHCN(93mg、1.48mmol、6.00当量)、酢酸(0.002mL)を加えた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、CHCN:水(0.05%HCl)=1/9;検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、36.6mg(37%)の表題化合物が塩酸塩として白色の固体で得られた。
実施例28:化合物200の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:1−メトキシ−4−ニトロ−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゼンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコ中に、2−ヨード−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.8g、10.03mmol、1.00当量)、トリブチル(プロプ−1−イン−1−イル)スタンナン(5g、15.19mmol、1.51当量)、Pd(PPhCl(200mg、0.28mmol、0.03当量)、ジオキサン(30mL)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(5%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、1.06g(55%)の表題化合物が得られた。
工程2:2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、1−メトキシ−4−ニトロ−2−(プロプ−1−イン−1−イル)ベンゼン(500mg、2.62mmol、1.00当量)、4−ヨードピリジン−3−アミン(1.1g、5.00mmol、1.91当量)、Pd(QAc)(110mg、0.49mmol、0.19当量)、KOAc(750mg、7.64mmol、2.92当量)、LiCl(0.11g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を入れた。得られた溶液を100℃で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、移動相、検出器、Xbridge C18 OBD 19×150mmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、167mg(23%)の表題化合物が得られた。
工程3:4−メトキシ−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)アニリンの合成:
20mLのバイアル中に、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(150mg、0.53mmol、1.00当量)、Zn(300mg)、AcOH(8mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、115mg(86%)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
工程4:N2−(4−メトキシ−3−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、4−メトキシ−3−[3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン(100mg、0.39mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(50g、317.26mmol、803.61当量)、トリフルオロ酢酸(150g、1.33mmol、3361.19当量)、IPA(8mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、22mg(11%)の表題化合物がフッ化トリフルオロアセチル塩として得られた。
実施例29:化合物206の合成:
N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:6−クロロ−1−トシル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、3.28mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(20mL)、水素化ナトリウム(473mg、19.71mmol、6.00当量)、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(937mg、4.91mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。得られた溶液を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、900mg(粗製)の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
工程2:6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された50mLの丸底フラスコ中に、6−クロロ−1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(500mg、1.63mmol、1.00当量)、2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1094.1mg、3.92mmol、2.40当量)、Pd(dppf)Cl(676.5mg、0.92mmol、3.00当量)、炭酸カリウム(133.3mg、0.96mmol、0.10当量)、水(20mL)、ジオキサン(2mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(2:3)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(粗製)の標題化合物が得られた。
工程3:4−メトキシ−3−(1−トシル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)アニリンの合成:
50mLのバイアル中に、6−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(400mg、0.94mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、メタノール(20mL)、水素を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、250mg(粗製)の標題化合物が得られた。
工程4:N2−(4−メトキシ−3−(1−トシル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、4−メトキシ−3−[1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]アニリン(200mg、0.51mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(80mg、0.51mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(147mg、1.30mmol、2.00)当量)、IPA(10mL)を入れた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、250mg(96%)の標題化合物が得られた。
工程5:N2−(4−メトキシ−3−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、2−N−(4−メトキシ−3−[1−[(4−メチルベンゼン)スルホニル]−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−イル]フェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン2,4−ジアミン(200mg、0.39mmol、1.00当量)、水酸化ナトリウム(156mg、3.90mmol、10.00当量)、エタノール(20mL)を入れた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、30×150mm、5um;移動相、水(10mmol/L NHHCO)およびACN(30.0%のACNから7分で43.0%まで);検出器、UV254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、24mg(17%)の表題化合物が白色の固体として得られた。
実施例30:化合物212の合成:
(S)−N2−(4−メトキシ−3−(4−(ピロリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:tert−ブチル(S)−2−(1−(2−メトキシ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボキシレートの合成:
20mLのバイアル中に、tert−ブチル(S)−2−(1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(tert−ブチル(S)−2−エチニルピロリジン−1−カルボキシレート、1g、2.78mmol、1,00当量から出発して化合物137と同様に調製)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(525mg、3.33mmol、1.20当量)、トリフルオロ酢酸(958mg、8.47mmol、3.05当量)、IPA(9mL)を入れた。得られた溶液を80℃で1時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、800mg(60%)の表題化合物が得られた。
工程2:(S)−N2−(4−メトキシ−3−(4−(ピロリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
20mLのバイアル中に、tert−ブチル(2S)−2−[1−(2−メトキシ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]ピロリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.42mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)、ジクロロメタン(3mL)を入れた。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、57.8mg(37%)の表題化合物が得られた。
化合物238の合成
5’−メトキシ−N−メチル−6’−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドール]−2’−アミンの合成:

工程1:5’−メトキシ−N−メチル−6’−(プロプ−1−イン−1−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドール]−2’−アミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、6−ロモ−5−エトキシ−N−メチルスピロ[シクロブタン−1,3−インドール(ndole)]−2−アミン(300mg、1.02mmol、1.00当量)、Pd(PPhCl(142mg、0.20mmol、0.20当量)、ジオキサン(8mL)、トリブチル(プロプ−1−イン−1−イル)スタンナン(500mg、1.52mmol、1.49当量)を入れた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(30%)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、193mg(75%)の標題化合物が得られた。
工程2:5’−メトキシ−N−メチル−6’−(3−メチル−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)スピロ[シクロブタン−1,3’−インドール]−2’−アミンの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された20mLのバイアル中に、5−エトキシ−N−メチル−6−プロプ−1−イン−1−イル)スピロ[シクロブタン−1,3−インドール(ndole)]−2−マイン(50mg、0.20mmol、1.00当量)、Pd(dba)(40mg、0.04mmol、0.22当量)、Ad(n−Bu)P(38mg)、KPO(80mg、0.38mmol、1.92当量)、ジオキサン(5mL)、4−ヨードピリジン−3−アミン(90mg、0.41mmol、2.08当量)を入れた。得られた溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。これにより、29.7mg(33%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として黄色の固体で得られた。
化合物262の合成:
N2−(4−クロロ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:1.(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ヒドラジンの合成:
250mLの丸底フラスコ中に、2−クロロ−5−ニトロアニリン(3g、17.38mmol、1.00当量)、塩化水素(60mL)、NaNO(1.5g、21.74mmol、1.25当量)、SnCl(10g、52.74mmol、3.03当量)を入れた。得られた溶液を、氷/塩浴中で、0℃で1.5時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、8g(粗製)の表題化合物が黄色の固体として得られた。
工程2:1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、(2−クロロ−5−ニトロフェニル)ヒドラジン(1g、5.33mmol、1.00当量)、エタノール(40mL)、2−ホルミル−3−オキソプロパン酸メチル(760mg、5.34mmol、1.00当量)を入れた。最終反応混合物にマイクロ波放射線を80℃で2時間照射した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、600mg(粗製)の標題化合物が得られ、さらに精製することなく使用した。
分析データ:1H NMR(300MHz,メタノール−d4)δ 8.69(d,J=0.6Hz,1H),8.52(d,J=2.6Hz,1H),8.39(q,J=2.7Hz,1H),8.20(d,J=0.6Hz,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H).
工程3:1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(900mg、3.04mmol、1.00当量)、Fe(900mg、5.00当量)、NHCl(900mg、15.13mmol、5.00当量)、エタノール/H2O(15mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。残渣を、HO(0.05%NHHCO):ACN(1:1)を用いてシリカゲルカラムに通した。これにより、600mg(67%)の標題化合物が得られた。
工程4:1−(2−クロロ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(532mg、2.00mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(458mg、4.05mmol、2.00当量)、IPA(15mL)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(316mg、2.01mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、60℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、500mg(61%)の表題化合物が淡黄色として得られた。
工程5:(1−(2−クロロ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールの合成:
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.29mmol、1.00当量)、LAH(450mg、11.86mmol、9.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。この後、添加によって反応をクエンチした。得られた溶液を2×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、300mg(61%)の標題化合物が得られた。
工程6:1−(2−クロロ−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(500mg、1.45mmol、1.00当量)、MnO(500mg、5.75mmol、3.97当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、40℃で14時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、300mg(54%)の標題化合物が得られた。
工程7:N2−(4−クロロ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−クロロ−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(300mg、0.88mmol、1,00当量)、NaBHCN(150mg、2.59mmol、3.00当量)、メタノール(10mL)、AcOH(0.01mL)、メタンアミン(300mg、4.46mmol、5.00当量)を入れた。得られた溶液を25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから12分で15.0%まで);検出器、UV254220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、88.8mg(22%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として白色の固体で得られた。
化合物286の合成:
N4,6−ジメチル−N2−(4−メチル−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:tert−ブチルメチル((1−(2−メチル−5−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバメートの合成:
20mLの封管に、2−N−(3−ヨード−4−メチルフェニル)−4−N,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、0.28mmol、1.00当量)、tert−ブチルN−メチル−N−(1H−ピロール−3−イルメチル)カルバメート(62mg、0.29mmol、1.04当量)、CuI(11mg、0.06mmol、0.20当量)、KPO(178mg、0.84mmol、2.97当量)、メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミン(10mg、0.11mmol、0.40当量)、DMSO(8mL)を入れた。得られた溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた溶液をHOで希釈した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物をHOで洗浄した。この混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(81%)の標題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=0.815min,m/z =438 [M+1].
工程2:N4,6−ジメチル−N2−(4−メチル−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)ピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
25mLの丸底フラスコ中に、tert−ブチルN−メチル−N−[[1−(2−メチル−5−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピロール−3−イル]メチル]カルバメート(100mg、0.23mmol、1.00当量)、トリフルオロ酢酸(1mL)、ジクロロメタン(5mL)を入れた。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#−AnalyseHPLC−SHIMADZU(HPLC−10));カラム、XSelect CSH Prep C18 OBDカラム、5μm、19×150mm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから12分で23.0%まで);検出器、UV254/220nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、41.7mg(40%)の表題化合物がトリフルオロ酢酸塩として淡黄色の油で得られた。
化合物317の合成:
N2−(2−フルオロ−4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:

工程1:1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、(2,6−ジフルオロフェニル)ヒドラジン(1g、6.94mmol、1.00当量)、エタノール(12mL)、2−ホルミル−3−オキソプロパン酸エチル(1.2g、8.33mmol、1.20当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、50℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、PE/EA=50/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、1.18g(67%)の表題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.269min;LCMS53:m/z=253 [M+1]+
工程2:1−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
50mLの3口丸底フラスコ中に、1−(2,6−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.1g、4.36mmol、1,00当量)、H2SO4(5mL)を加え、HNO(2mL)を水/氷浴を用いて0℃で滴下した。得られた溶液を25℃で4時間撹拌した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA=3/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、1g(77%)の表題化合物が得られた。
分析データ:LC−MS:(ES,m/z):RT=1.264min;LCMS15:m/z=298 [M+1]+
工程3:1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
100mLの丸底フラスコ中に、1−(2,6−ジフルオロ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1g、3.36mmol、1.00当量)、メタノール(20mL)を加え、メタノール中ナトリウムメトキシド溶液(m/z=35%、0.5ml、1.0当量)を0℃で滴下した。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。この後、得られた混合物を、NHCl(aq)10mLでクエンチし、EA 20ml×3で抽出し、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、PE/EA=10/1を用いてシリカゲルカラムに通した。収集した画分を組み合わせて真空下で濃縮した。これにより、500mg(48%)の表題化合物が黄色の油として得られた。
工程4:1−(3−アミノ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(500mg、1.62mmol、1.00当量)、エタノール(10mL)、水(3mL)、Fe(453mg、8.08mmol、5当量)、NHCl(857mg、16.02mmol、9.91当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で2時間撹拌した。固体を濾別した。得られた溶媒を真空下で濃縮した。得られたものを3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせ、無水NaSOで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、400mg(89%)の標題化合物が得られた。
工程5:1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(3−アミノ−2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(400mg、1.43mmol、1.00当量)、2−クロロ−N,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(270mg、1.71mmol、1.20当量)、IPA(20mL)、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、80℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した。この後、濾過し、固体を収集した。これにより、500mg(87%)の標題化合物が得られた。
工程6:(1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノールの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(400mg、1.00mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン(10mL)を入れ、LAH(114mg、3.00mmol、3.01当量)をバッチ式に添加した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。この後、114mgの水の添加によって反応をクエンチした。この後、114mgのNaOH(aq、m/z=15%)および342mgの水、20mlのEAを加えた。室温で30分間撹拌した。固体を濾別し、得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、300mg(84%)の標題化合物が得られた。
工程7:1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−((4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、[1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノール(300mg、0.84mmol、1.00当量)、クロロホルム(15mL)、MnO(730mg、8.40mmol、10.03当量)を入れた。得られた溶液を、油浴中で、70℃で8時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、200mg(67%)の標題化合物が得られた。
工程8:N2−(2−フルオロ−4−メトキシ−3−(4−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−N4,6−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミンの合成:
50mLの丸底フラスコ中に、1−(2−フルオロ−6−メトキシ−3−[[4−メチル−6−(メチルアミノ)ピリミジン−2−イル]アミノ]フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100mg、0.28mmol、1.00当量)、DCE(10ml)、メタンアミン(200mg、6.44mmol、22.95当量)、STAB(180mg、0.85mmol、3.03当量)を入れた。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件(2#SHIMADZU(HPLC−01));カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19×150mm、5μm;移動相、水(0.05%TFA)およびACN(5.0%のACNから10分で23.0%まで);検出器、UV220/254nmを用いた分取HPLCによって精製した。これにより、66.5mg(49%)の表題化合物が得られた。
他の化合物を同様の方法で合成し、そして特徴付けデータを以下の表2に列挙する。
実施例20:生物活性アッセイ
材料および機器:
Vivaによって合成された組み換え精製ヒトEHMT2 913−1193(55μM)を、全ての実験に使用した。ビオチン化ヒストンペプチドは、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された。ストレプトアビジンフラッシュプレートおよびシールを、PerkinElmerから購入し、384ウェルV底ポリプロピレンプレートを、Greinerから購入した。H−標識S−アデノシルメチオニン(H−SAM)を、80 Ci/mmolの比放射能で、American Radiolabeled Chemicalsから入手した。非標識SAMおよびS−アデノシルホモシステイン(SAH)を、それぞれAmerican Radiolabeled ChemicalsおよびSigma−Aldrichから入手した。フラッシュプレートを、0.1%のTweenを含むBiotek ELx−405中で洗浄した。384ウェルフラッシュプレートおよび96ウェルフィルタ結合プレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。化合物の連続希釈を、Freedom EVO(Tecan)で行い、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてアッセイプレートにスポットした。試薬混合物を、Multidrop Combi(Thermo Scientific)によって加えた。
MDA−MB−231細胞株を、ATCC(Manassas,VA,USA)から購入した。RPMI/Glutamax培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、およびD−PBSを、Life Technologies(Grand Island,NY,USA)から購入した。Odysseyブロッキングバッファー、800CWヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体、およびLicor Odyssey Infrared Scannerを、Licor Biosciences(Lincoln,NE,USA)から購入した。H3K9me2マウスモノクローナル抗体(Cat #1220)を、Abcam(Cambridge,MA,USA)から購入した。16%のパラホルムアルデヒドを、Electron Microscopy Sciences(Hatfield,PA,USA)から購入した。MDA−MB−231細胞を、完全増殖培地(10%のv/vの熱不活性化ウシ胎仔血清が補充されたRPMI)中で維持し、5%のCO下で、37℃で培養した。UNC0638を、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO,USA)から購入した。
様々なインビトロまたはインビボ生物学的アッセイが、本開示の化合物の効果を検出するのに適切であり得る。これらのインビトロまたはインビボ生物学的アッセイとしては、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存率アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを挙げることができるが、これらに限定されない。
ヒストンペプチド基質についてのEHMT2酵素アッセイのための一般的な手順。
試験化合物の10点曲線を、2.5mMから開始して、DMSO中の連続3倍希釈を用いてFreedom EVO(Tecan)において行った(化合物の最終的な最高濃度は、50μMであり、DMSOは、2%であった)。阻害剤希釈系列の1μLのアリコートを、Thermo Scientific Matrix PlateMate(Thermo Scientific)を用いてポリプロピレン384ウェルV底プレート(Greiner)にスポットした。100%の阻害対照(inhibition control)は、1mMの最終濃度の製品阻害剤S−アデノシルホモシステイン(SAH、Sigma−Aldrich)からなっていた。化合物を、1倍アッセイバッファー(20mMのビシン[pH7.5]、0.002%のTween 20、0.005%のウシ皮膚ゼラチンおよび1mMのTCEP)中のウェル当たり40μLの0.031nMのEHMT2(組み換え精製ヒトEHMT2 913−1193、Viva)とともに30分間インキュベートした。アッセイバッファー、H−SAM(H−標識S−アデノシルメチオニン、American Radiolabeled Chemicals、80 Ci/mmolの比放射能)、非標識SAM(American Radiolabeled Chemicals)、およびC末端ビオチンを含むヒストンH3残基1〜15を表すペプチド(C末端アミドキャッピングされたリジンに付加され、Biopeptideによって合成され、95%超の純度になるまでHPLC精製された)を含む、ウェル当たり10μLの基質混合物を加えて、反応を開始させた(両方の基質が、「平衡条件(balanced condition)」と呼ばれるアッセイフォーマットであるそれらのそれぞれのK値で最終反応混合物中に存在していた)。反応物を、室温で60分間インキュベートし、ウェル当たり10μLの400μMの非標識SAMでクエンチし、次に、384ウェルストレプトアビジンフラッシュプレート(PerkinElmer)に移し、60分後に0.1%のTweenでBiotek ELx−405ウェルウォッシャーにおいて洗浄した。384ウェルフラッシュプレートを、TopCountマイクロプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。
MDA−MB−231 HEK9me2インセルウェスタンアッセイ(in−cell Western Assay)のための一般的な手順。
化合物(100nL)を、384ウェル細胞プレートに直接加えた。MDA−MB−231細胞(ATCC)を、ウェル当たり50μLで、ポリ−D−リジン被覆384ウェル細胞培養プレートへのウェル当たり3,000個の細胞の濃度で、アッセイ培地(10% v/vの熱不活性化ウシ胎仔血清および1%のペニシリン/ストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI/Glutamax)中に播種した。プレートを、37℃、5%のCOで48時間にわたってインキュベートした(BD Biosciences 356697)。プレートを、室温で30分間インキュベートし、次に、37℃、5%のCOでさらに48時間インキュベートした。インキュベーションの後、PBS中のウェル当たり50μLの8%のパラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences)をプレートに加え、室温で20分間インキュベートした。プレートを、Biotek 406プレートウォッシャーに移し、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液(0.3%のTriton X−100(v/v)を含む1×PBS)で2回洗浄した。次に、ウェル当たり60μLのOdysseyブロッキングバッファー(Licor Biosciences)を、各プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。ブロッキングバッファーを除去し、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:800に希釈された20μLのモノクローナル一次抗体α−H3K9me2(Abcam)を加え、プレートを、4℃で一晩(16時間)インキュベートした。プレートを、ウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回洗浄した。次に、ウェル当たり20μLの二次抗体を加え(1:500 800CWロバ抗マウスIgG(H+L)抗体(Licor Biosciences)、0.1%のTween 20(v/v)を含むOdysseyバッファー中の1:1000 DRAQ5(Cell Signaling Technology))、室温で1時間インキュベートした。プレートをウェル当たり100μLの洗浄緩衝液で5回、次に、ウェル当たり100μLの水で2回洗浄した。プレートを室温で乾燥させ、次に、700nmおよび800nmの波長で積分強度を測定するLicor Odyssey Infrared Scanner(Licor Biosciences)で撮像した。Both 700および800チャネルの両方を走査した。
阻害率%の計算。
まず、各ウェルの比率を下式によって求めた。
各プレートは、DMSOのみの処理(最小阻害)の14の対照ウェル、ならびに対照化合物UNC0638(バックグラウンドウェル)で処理された最大阻害のための14の対照ウェル(バックグラウンドウェル)を含んでいた。
各ウェルについての比率値の平均を計算し、それを用いて、プレートにおいて各試験ウェルについての阻害率パーセントを求めた。対照化合物を、1μMから開始する合計で10の試験濃度についてDMSO中で3倍に連続希釈した。阻害率パーセントを以下のとおりに計算した。
化合物の1つの濃度につき3通りのウェルを用いて、IC50曲線を作成した。IC50は、測定されたメチル化が、用量反応曲線から内挿した際に50%阻害される、化合物の濃度である。以下の式によって、非線形回帰(可変傾き−4パラメータフィットモデル)を用いてIC50値を計算した。

式中、トップは、100%で固定され、ボトムは、0%に固定され、[I]=阻害剤の濃度であり、IC50=半数阻害濃度であり、n=ヒル傾きである。
IC50値は、以下の表3に列挙される(「A」は、IC50<100nMを意味し;「B」は、100nM〜1μMの範囲のIC50を意味し;「C」は、>1μM〜10μMの範囲のIC50を意味し;「D」は、IC50>10μMを意味し;また「ND」は、未測定を意味する)。
本発明は、その趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。したがって前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載の本発明に関する限定ではなく、例示と見なすべきである。このため本発明の範囲は、明細書本文ではなく添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等範囲に属するすべての変更をその範囲内に包含することを意図している。

Claims (118)

  1. 式(I0)、(II0)、(III0)、または(IV0):

    (式中、
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCHであり;
    はNまたはCR15であり;
    はNまたはCHであり;
    はNR13またはCR1112であり;
    13およびX14の一方は独立にNRであり、他方はR10であり;
    Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
    はHまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、およびRは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜C10アリール、OH、NR、C(O)NR、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR、NRC(O)OR、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C〜C10アリール、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルは各々独立にハロ、OR、またはNRの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−SO、−SON(R、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)OR、−OC(O)NR、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、C(O)NR、またはNRC(O)であり、RはHまたはC〜Cアルキルであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、前記C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換され;または−Q−Tはオキソであり;
    はHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、NRC(O)OR、OC(O)NR、S(O)、S(O)NR、またはRS2であり、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、RS2はC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q−Tで任意選択に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは独立にHまたはC〜Cアルキルであり;または−Q−Tはオキソであり;
    10はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換され;
    11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
    13は、H、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり;
    14は、H、ハロ、シアノ、P(O)R、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜C12シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、または−ORであり、ここで、前記C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、またはC〜CアルキニルはハロまたはORの1つまたは複数で任意選択的に置換され、RおよびRは各々独立にC〜Cアルキルであり;
    15はH、ハロ、シアノ、または−ORである)
    の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
  2. 式(I)、(II)、または(III):

    (式中、
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCRであり;
    はNまたはCHであり;
    はNまたはCR15であり;
    はNまたはCHであり;
    13およびX14の一方は独立にNRであり、他方はR10であり;
    Bは、1つまたは複数のR15で任意選択的に置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールであり;
    はHまたはC〜Cアルキルであり;
    、R、R、およびRは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルコキシル、C〜C10アリール、OH、NR、C(O)NR、NRC(O)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)NR、NRC(O)OR、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルからなる群から選択され、ここで、前記C〜C10アリール、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、C〜Cアルコキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、およびC〜Cアルキニルは各々独立にハロ、OR、またはNRの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、−C(O)R、−C(O)OR、−SO、−SON(R、−NRC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)OR、−OC(O)NR、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合、C(O)NR、またはNRC(O)であり、RはHまたはC〜Cアルキルであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、前記C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換され;または−Q−Tはオキソであり;
    はHまたはC〜Cアルキルであり;
    は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で各々が任意選択に置換されたC〜Cアルキレン、C〜Cアルケニレン、もしくはC〜Cアルキニレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、NRC(O)OR、OC(O)NR、S(O)、S(O)NR、またはRS2であり、ここで、RおよびRは各々独立にHまたはC〜Cアルキルであり、RS2はC〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員〜10員ヘテロアリールであり、RS2は1つまたは複数の−Q−Tで任意選択に置換され、ここで、Qは各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキル、5員〜6員ヘテロアリール、OR、C(O)R、C(O)OR、OC(O)R、S(O)、NR、OC(O)NR、NRC(O)OR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、RおよびRは独立にHまたはC〜Cアルキルであり;または−Q−Tはオキソであり;
    10はハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cシクロアルキル、および4員〜12員ヘテロシクロアルキルは各々、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、C〜Cアルコキシ、C(O)NR、またはNRC(O)Rで任意選択的に置換され;
    11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、C〜C12シクロアルキルまたはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記C〜C12シクロアルキルまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルはハロ、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換され;
    15はH、ハロ、シアノ、または−ORである)
    の化合物またはその互変異性体、またはこの化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. 式(I0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。



  4. である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。



  5. である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 環Bは、C〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。



  7. である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式(I0a)〜(I0l):

    の化合物のいずれか1つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 環Bは、1つのR15で置換されたC〜C10アリールまたは5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。



  10. である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式(I0a’)〜(I0i’):

    の化合物のいずれか1つまたはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式(I)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。



  13. である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 式(Ia)〜(Il):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。



  15. である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 式(Ia’)〜(Ii’):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 、X、X、およびXの少なくとも1つはNである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. およびXはNである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. およびXはNであり、XはCRであり、XはCRである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. はC〜Cアルキルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. はHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. およびRの多くとも一方はHではない、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. はHまたはハロである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. はHである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. はC〜Cアルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. およびRの多くとも一方はHではない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
  27. およびRの少なくとも一方はHではない、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
  28. はH、C〜Cアルキル、またはハロである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
  29. およびRの多くとも一方はHではない、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
  30. およびRの少なくとも一方はHではない、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
  31. はH、C〜Cアルキル、またはハロである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
  32. はC〜Cアルキルである、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
  33. は−Q−Tであり、ここで、Qは結合または1つまたは複数のハロで任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、TはH、ハロ、シアノ、またはRS1であり、ここで、RS1はC〜Cシクロアルキル、フェニル、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、RS1は、ハロ、C〜Cアルキル、ヒドロキシル、オキソ、NR、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
  34. は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cアルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
  35. は、非置換C〜Cアルキルである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
  36. は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またC(O)NRであり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
  37. はQ−Tであり、ここで、Qは結合であり、Tは5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員〜10員ヘテロアリールまたは4員〜12員ヘテロシクロアルキルは1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
  38. は、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜12員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物。
  39. は、非芳香環と縮合した5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む8員〜12員二環式ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
  40. は、非芳香環と縮合した5員もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む8員〜12員二環式ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記5員もしくは6員アリールまたは前記ヘテロアリール環はQに結合している、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
  41. は5員〜10員ヘテロアリールである、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物。
  42. は、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

    およびその互変異性体から選択され、ここで、XはNH、O、またはSであり、X、X10、X11、およびX12は各々独立にCHまたはNであり、X、X10、X11、およびX12の少なくとも1つはNであり、環AはC〜Cシクロアルキル、フェニル、6員ヘテロアリール、またはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜8員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
  43. は、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

    およびその互変異性体から選択される、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
  44. は、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

    およびその互変異性体から選択される、請求項1〜43のいずれか一項に記載の化合物。
  45. は、各々が1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換された

    およびその互変異性体から選択される、請求項1〜44のいずれか一項に記載の化合物。
  46. は各々独立に結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシの1つまたは複数で各々が任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にH、C〜Cアルキル、C〜Cシクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、OR、C(O)R、C(O)OR、NR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択され、ここで、前記C〜Cシクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換される、請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物。
  47. は各々独立にC〜Cアルキレンリンカーであり、Tは各々独立にNRであり、RおよびRは各々独立にH、C〜Cシクロアルキル、またはC〜Cシクロアルキルで任意選択的に置換されたC〜Cアルキルであり、ここで、前記C〜Cシクロアルキル、C〜C10アリール、4員〜7員のヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ヒドロキシル、C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、またはC〜Cアルコキシで任意選択的に置換される、請求項1〜46のいずれか一項に記載の化合物。
  48. およびRの少なくとも一方はHである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
  49. およびRは各々Hである、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
  50. はHである、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
  51. は−Q−Tであり、ここで、Qは結合またはハロ、シアノ、ヒドロキシル、もしくはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cアルキレンリンカーであり、TはH、ハロ、OR、NR、NRC(O)R、C(O)NR、C(O)R、C(O)OR、またはRS2であり、ここで、RS2はC〜Cシクロアルキルまたは4員〜7員ヘテロシクロアルキルであり、RS2は、1つまたは複数の−Q−Tで任意選択的に置換される、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物。
  52. はC〜Cアルキレンであり、TはHである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の化合物。
  53. は各々独立に結合またはC〜Cアルキレンリンカーである、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
  54. は各々独立にH、ハロ、シアノ、C〜Cアルキル、OR、C(O)R、C(O)OR、NR、C(O)NR、およびNRC(O)Rからなる群から選択される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
  55. はC〜Cアルキルである、請求項1〜54のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 14はH、ハロ、またはC〜Cアルキルである、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 14はハロまたは−ORである、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 14はハロである、請求項1〜57のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 14は−ORである、請求項1〜58のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 15はHまたはハロである、請求項1〜59のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 15はHである、請求項1〜60のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 15はHまたはハロである、請求項1〜61のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 14はハロであり、R15はHである、請求項1〜62のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 14は−ORであり、R15はHである、請求項1〜63のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 14はハロであり、R15はハロである、請求項1〜64のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 14は−ORであり、R15はハロである、請求項1〜65のいずれか一項に記載の化合物。
  67. 式(II0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  68. 式(II0a)または(II0b):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
  69. 式(II)の化合物、またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
  70. 式(IIa)または(IIb):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜69のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 、X、およびXは各々CHである、請求項1〜70のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 、X、およびXの少なくとも1つはNである、請求項1〜71のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 、X、およびXの多くとも1つはNである、請求項1〜72のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 10は、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、任意選択的に置換された4員〜7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜73のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 10は、炭素−炭素結合を介して式(II)の二環式基に結合している、請求項1〜74のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 10は、炭素−窒素結合を介して式(II)の二環式基に結合している、請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 式(III0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  78. 式(III0a)または(III0b):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜77のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 式(III)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項2に記載の化合物。
  80. 11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記4員〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、C〜Cアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換される、請求項1〜79のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 11およびR12は、それらが結合している炭素原子と一緒に、ハロ、C〜Cアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、またはC〜Cアルコキシルの1つまたは複数で任意選択的に置換されたC〜Cシクロアルキルを形成する、請求項1〜80のいずれか一項に記載の化合物。
  82. およびXは各々CHである、請求項1〜81のいずれか一項に記載の化合物。
  83. およびXは各々Nである、請求項1〜82のいずれか一項に記載の化合物。
  84. およびXの一方はCHであり、他方はCHである、請求項1〜83のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 式(IV0)の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  86. 式(IV0a)または(IV0b):

    の化合物またはその互変異性体、または前記化合物または前記互変異性体の薬学的に許容される塩である、請求項1〜85のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 前記化合物は、表1中の化合物およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1〜86のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記化合物が、約100nM以上、1μM以上、10μM以上、100μM以上、または1000μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する、請求項1〜87のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 前記化合物が、約1mM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害する、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 前記化合物が、1μM以上、2μM以上、5μM以上、または10μM以上の酵素阻害IC50値でキナーゼを阻害し、ここで、前記キナーゼは、以下:AbI、AurA、CHK1、MAP4K、IRAK4、JAK3、EphA2、FGFR3、KDR、Lck、MARK1、MNK2、PKCb2、SIK、およびSrcのうちの1つまたは複数である、請求項1〜89のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
  92. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害によって、血液疾患を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
  93. 前記血液疾患は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項92に記載の方法。
  94. 前記血液疾患は、血液癌である、請求項92〜93のいずれか一項に記載の方法。
  95. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  96. 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項95に記載の方法。
  97. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項92〜96のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項96に記載の方法。
  99. 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項95に記載の方法。
  100. 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項92〜99のいずれか一項に記載の方法。
  101. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した血液障害の予防または処置に使用するための請求項1〜90のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項1〜90、101のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記血液障害は血液癌である、請求項1〜90、101、102のいずれか一項に記載の化合物。
  104. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介した癌の予防または処置に使用するための請求項1〜90、101〜103のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項1〜90、101〜104のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項1〜90、101〜105のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項1〜90、101〜106のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項1〜90、101〜107のいずれか一項に記載の化合物。
  109. 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項1〜90、101〜108のいずれか一項に記載の化合物。
  110. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して血液障害を予防または処置するための医薬の製造における請求項1〜90、101〜109のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  111. 前記血液障害は、鎌状赤血球貧血またはβ−サラセミアである、請求項110に記載の使用。
  112. 前記血液障害は血液癌である、請求項110〜111のいずれか一項に記載の使用。
  113. EHMT1およびEHMT2から選択されるメチルトランスフェラーゼ酵素の阻害を介して癌を予防または処置するための医薬の製造における請求項1〜90、101〜109のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  114. 前記癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、乳癌、卵巣癌、肝細胞癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、または血液癌である、請求項110〜113のいずれか一項に記載の使用。
  115. 前記血液癌は、急性骨髄性白血病(AML)または慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項110〜114のいずれか一項に記載の使用。
  116. 前記リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項110〜115のいずれか一項に記載の使用。
  117. 前記癌は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、または混合系統白血病、または骨髄異形成症候群(MDS)である、請求項110〜116のいずれか一項に記載の使用。
  118. 式(I0)〜(IV0)または(I)〜(III)のいずれかの化合物は、EHMT2の選択的阻害剤である、請求項110〜117のいずれか一項に記載の使用。
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