KR20230147036A - 벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230147036A
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alkyl
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패트릭 티 거닝
제프 오메아라
시아워시 아마
그레이엄 엘 심슨
피터 헌트
데이비드 알렉산더 로사
지 성 박
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2692372 온타리오 인크.
두나드 테라퓨틱스 엘티디.
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Abstract

벤젠설폰아미드 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 방법이 본원에 제공된다.

Description

벤젠설폰아미드 유도체 및 이의 용도
상호 참조
본 출원은 2020년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 제63/116,731호의 이익을 주장하고, 이는 본원에 의해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자로 제출되고 본원에 의해 그 전체가 참고로 포함된 서열 목록을 함유한다. 2021년 11월 17일에 생성된 상기 ASCII 사본은 59091-702_601_SL.txt라 명명되고, 크기가 2,904 바이트이다.
화학 변형은 단백질의 구조 및 기능을 변경하기 위한 중요한 도구이다. 단백질의 화학 변형을 달성하기 위한 하나의 방식은 단백질 결합제, 예컨대 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)를 사용하는 것이다. 그 결과, 단백질 결합제(예를 들면, 공유 소분자 결합제(예를 들면, 단백질의 억제제))는 치료제를 포함하는 다수의 분야에서 유용한 것으로 여겨진다.
단백질 결합제(예를 들면, 공유 소분자 단백질 결합제(예를 들면, 억제제)가 본원에 제공된다. 투불린 중합의 단백질 결합제(예를 들면, 공유 소분자 단백질 결합제(예를 들면, 억제제))가 본원에 또한 제공된다. 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 방법이 본원에 또한 제공된다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 제공한다:
상기 식 중,
GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2 또는 G이고;
G는 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함하거나, -L2-G1이고, L2는 링커(예를 들면, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함);
X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예를 들면, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예를 들면 적어도 1개의 Y(예를 들면, Y2)는 할로임)(예를 들면, Y1, Y2, Y3은 모두 F임) 또는 G이고;
R은 수소 또는 R7이고;
R1은 R7이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 R7이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, (예를 들면, 화학식 (I)의) 화합물은 오직 하나의 G를 포함한다.
일부 실시형태에서, X1이 O이고, GR이 G이고, G가 L2G1이고, L2가 아미노 또는 -NR5일 때, Y1, Y2 및 Y3은 모두 F가 아니다.
일부 실시형태에서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)G이고, X1이 O일 때, G는
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-(2-(λ2-아자네일)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
4-(λ2-아자네일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
N4-(3-(λ2-아자네일)페닐)-5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
4-(λ2-아자네일)-5-플루오로-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
3-(4-페녹시페닐)-1λ2-피라졸로[5,4-d]피리미딘-4-아민이 아니다.
일부 실시형태에서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)N(R5)G이고, X1이 O일 때, G 및 R5 중 하나 이상은 치환된 또는 비치환된 페닐; 치환된 또는 비치환된 벤질; 1-나프틸; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 2-플루오로피리딘-4-일; 또는 2,6-디플루오로피리딘-3-일이 아니거나 이것을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, G는 -L2-G1이고, L2는 링커이고, G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함). 일부 실시형태에서, L2는 치환된 또는 비치환된 불포화된 알킬렌(예를 들면, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함함). 일부 실시형태에서, L2는 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -NR8S(=O)(=NR8)-, -S(=O)2NR8-, -S(=O)(=NR8)NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드)이거나 이것을 포함함).
일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 단일 N에서의 G 및 R5는 존재하면 선택적으로 함께 취해져 치환된 또는 비치환된 N 함유 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다. 일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다.
일부 실시형태에서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다. 일부 실시형태에서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 결합을 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 링커는 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +- 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 단환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 이환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 이환식 헤테로아릴을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 BTK, EGFR, EGFR T790M, JAK3 또는 투불린 결합 리간드로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은
로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은
로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다:
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다:
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다:
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 수소이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3 또는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(치환된 또는 비치환된 알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O이다. 일부 실시형태에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 할로 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, Y2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, GR은 G이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, R1은 R7(예를 들면, 설폰(예를 들면, -SO2CH3), 설폭사이드(예를 들면, -S(=O)CH3), 설폰아미드(예를 들면, -SO2NH2 또는 -SO2N(CH3)2), -OR3(예를 들면, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)임), 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬))이고, GR은 G이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고, R1은 G이다.
일부 실시형태에서, X는 부재하거나 또는 O이고; R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고; GR은 -NH2, -N(CH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; R1은 G이다.
일부 실시형태에서 화학식 (I-A)로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에 제공된다:
상기 식 중,
D1은 단백질 결합 리간드의 라디칼이고;
D2는 탄두 라디칼(예를 들면, 방향족(예를 들면, 치환된 페닐) 탄두 라디칼)이고;
L은 링커이다.
일부 실시형태에서, D2는 표적 단백질(예를 들면, 투불린(예를 들면, β-투불린), 야누스 키나제 3(JAK3), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4), 수용체 상호작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 2(RIPK2) 또는 세포질 티로신-단백질 키나제(BMX))를 공유로 변형시킨다.
일부 실시형태에서, D2는 표적 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 변형시킨다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함하고, 각각의 탄두 기는 치환된 또는 비치환된 설폰아미드(예를 들면, 비치환된 설폰아미드 또는 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환된 설폰아미드), 설폰, 설폭사이드, 치환된 또는 비치환된 아미노(예를 들면, 2차 아민(예를 들면, -NH- 또는 -NCH3-) 또는 3차 아민(예를 들면, >N-)), 또는 치환된 아릴(예를 들면, 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴, 각각의 치환기는 설폰, 설폭사이드, 설폰아미드, 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 설폰, 설폭사이드 또는 설폰아미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폭사이드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰아미드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 하이드록시로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폰이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폭사이드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 비치환된 설폰아미드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 치환된 설폰아미드(예를 들면, 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환된 설폰아미드)이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 설폰을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 설폰아미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 설폭사이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 방출 불가능한 링커이다(예를 들면, 링커는 탄두 라디칼(또는 이의 유리 형태), 단백질 결합 리간드의 라디칼(또는 이의 유리 형태) 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예를 들면, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼)(또는 이의 유리 형태)을 분해(예를 들면, 가수분해)하지 않거나 방출하지 않음).
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, (치환된 또는 비치환된) 아미노, 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 알킬(렌), 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌), 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 (치환된 또는 비치환된) 아미노, 및 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 -O-, (치환된 또는 비치환된) 아미노 또는 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌)이다.
일부 실시형태에서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C(=O), 메틸렌, 에틸렌, 또는 옥소 및/또는 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피피리디닐)로 치환된 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, -N=CH-, -CH2NH-, -CH2NCH3-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2NH-, -CH2CH2NCH3-, -CH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH- 또는 옥소로 치환된 헤테로알킬(예를 들면, -C(=O)NH-, -CH2CH2N(CH3)C(=O)-, -CH2CH2NHC(=O)-, -NHCH2CH2N(CH3)C(=O)-, -NHCH2CH2NHC(=O)-, -CH2CH2CH2N(CH3)C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-)), 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 치환된 또는 비치환된 피피리디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 또는 치환된 또는 비치환된 아미노(예를 들면, -NH-, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-, 아미노로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-NH-) 또는 알콕시로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-OCH2-))로 치환된 아미노)이다.
일부 실시형태에서, L은 결합이다.
일부 실시형태에서, D1은 표 2 또는 표 3에 표시된 구조를 갖는다(예를 들면, 그리고 L은 결합임).
일부 실시형태에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체가 본원에 개시되고, 화합물은 표 1, 표 2 또는 표 3으로부터의 화합물이다.
일부 실시형태에서 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 또는 표 8로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다.
본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체로 변형된 단백질이 본원에 개시되어 있고, 화합물은 단백질의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성한다.
일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하도록 폴리펩타이드를 화합물에 의해 변형시키는(예를 들면, 이것에 부착시키고/시키거나 이것을 분해하는) 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 폴리펩타이드를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물을 폴리펩타이드에 결합시키는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 폴리펩타이드를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 폴리펩타이드(예를 들면, 이의 기능)를 파괴시키는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 폴리펩타이드를 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
참고에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규의 특징은 첨부된 청구항에 특히 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점의 더 양호한 이해는 본 발명의 원칙이 사용된 예시적인 실시형태를 기재한 하기 상세한 설명 및 하기의 첨부된 도면(또한 본원에서 "도면" 및 "도")을 참조하여 얻어질 것이고, 여기서
도 1a는 이브루티닙에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 1b는 이브루티닙에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 2a는 화합물 I-40에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 2b는 화합물 I-40에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 3a는 화합물 I-37에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 3b는 화합물 I-37에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 4a는 화합물 I-32에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 4b는 화합물 I-32에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 5a는 화합물 I-38에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 5b는 화합물 I-38에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 6a는 화합물 I-34에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 6b는 화합물 I-34에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 7a는 화합물 I-33에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 7b는 화합물 I-33에 의한 BTK의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 8a는 이브루티닙에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 8b는 이브루티닙에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 9a는 화합물 I-37에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 9b는 화합물 I-37에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 10a는 화합물 I-2에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 10b는 화합물 I-2에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 11a는 화합물 I-3에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 11b는 화합물 I-3에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 12a는 화합물 I-4에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 1지수 감소 모델로 작도하였고, 이는 효소 활성의 농도 의존적 1차수 손실을 보여준다.
도 12b는 화합물 I-4에 의한 EGFR의 시간 의존적 억제를 보여준다. IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소하는 것으로 나타난다.
도 13은 DMSO 대조군에 비해 본원에 제공된 다양한 화합물과의 항온처리, 이어서 점프 희석 후 EGFR의 시간 의존적 생성물 형성(활성)을 보여준다.
도 14는 DMSO 대조군에 비해 본원에 제공된 다양한 화합물과의 항온처리, 이어서 점프 희석 후 BTK의 시간 의존적 생성물 형성(활성)을 보여준다.
도 15a는 질량(32,650 Da)을 보여주는 His 태그화된 BTK 단백질(서열 번호 1)의 온전한 질량 분석의 질량 분광법 트레이스를 보여준다.
도 15b는 화합물 I-56의 하나의 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(33,209 Da)을 보여주는 화합물 I-56과 항온처리된 His 태그화된 BTK(서열 번호 1)의 온전한 질량 분석의 질량 분광법 트레이스를 보여준다.
도 16a는 화합물 I-55의 하나의 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(33,243 Da)을 보여주는 화합물 I-55와 항온처리된 His 태그화된 BTK 단백질(서열 번호 1)에 의한 온전한 질량 분석의 질량 분광법 트레이스를 보여준다.
도 16b는 화합물 I-24의 하나의 분자에 의한 변형에 대한 공유 부가물 질량(33,263 Da)을 보여주는 화합물 I-24와 항온처리된 His 태그화된 BTK 단백질(서열 번호 1)에 의한 온전한 질량 분석의 질량 분광법 트레이스를 보여준다.
도 17a는 서열의 92%의 커버리지를 보여주고 실시예 화합물 I-24에 의한 C481에서의 펩타이드 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487의 공유 변형을 확인시켜 주는 트립신 분해 후 His-BTK KD(서열 번호 1)의 펩타이드 단편 커버리지를 보여준다.
도 17b는 화합물 I-24 처리된 His-BTK KD(서열 번호 1) 분해물로부터의 펩타이드 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487의 MSMS 스펙트럼을 보여주고, Cys는 하나의 화합물 I-24(관찰된 질량 3140.4 Da)에 의해 변형된다. b 및 y 이온의 정렬은 Cys-481이 화합물 I-24에 의해 변형된 아미노산이라는 것을 확인시켜 준다.
도 18a는 서열의 88%의 커버리지를 보여주고 실시예 화합물 I-55에 의해 2개의 펩타이드 - C481에서의 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487 및 C464에서의 457LVQLYGVCTK466의 공유 변형을 확인시켜 주는 트립신 분해 후 His-BTK KD(서열 번호 1)의 펩타이드 단편 커버리지를 보여준다.
도 18b는 실시예 화합물 I-55 처리된 His-BTK KD(서열 번호 1) 분해물로부터의 펩타이드 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487의 MSMS 스펙트럼을 보여주고, C481은 하나의 화합물 I-55(관찰된 질량 3121.4 Da)에 의해 변형된다. b 및 y 이온의 정렬은 C481이 화합물 I-55에 의해 변형된 아미노산이라는 것을 확인시켜 준다.
도 18c는 실시예 화합물 I-55 처리된 His-BTK KD(서열 번호 1) 분해물로부터의 펩타이드 457LVQLYGVCTK466의 MSMS 스펙트럼을 보여주고, C464는 하나의 화합물 I-55(관찰된 질량 1716.7 Da)에 의해 변형된다. b 및 y 이온의 정렬은 C464가 화합물 I-55에 의해 변형된 아미노산이라는 것을 확인시켜 준다.
도 19a는 서열의 88%의 커버리지를 보여주고 화합물 I-56에 의한 C481에서의 펩타이드 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487의 공유 변형을 확인시켜 주는 트립신 분해 후 His-BTK KD(서열 번호 1)의 펩타이드 단편 커버리지를 보여준다.
도 19b는 화합물 I-56 처리된 His-BTK KD(서열 번호 1) 분해물로부터의 펩타이드 467QRPIFIITEYMANGCLLNYLR487의 MSMS 스펙트럼을 보여주고, Cys는 하나의 화합물 I-56(관찰된 질량 3087.4 Da)에 의해 변형된다. b 및 y 이온의 정렬은 Cys-481이 화합물 I-56에 의해 변형된 아미노산이라는 것을 확인시켜 준다.
도 20은 본원에 제공된 화합물의 탄두 부분, 링커 부분 및 단백질 결합 리간드 부분의 예를 예시한다.
본원 및 첨부된 청구항에 사용된 것과 같이, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는 문맥이 명확히 달리 기술하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서 예를 들면 "제제"의 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"의 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 알려진 이의 균등물 및 기타 등등의 언급을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 본원에 사용될 때, 이들에서의 범위 및 특정 실시형태의 모든 조합 및 하위조합은 포함되도록 의도된다. 용어 "약"은 번호 또는 숫자 범위를 언급할 때 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험 가변성 내에(또는 통계 실험 오차 내에) 근사치이고, 따라서 숫자 또는 숫자 범위가 일부 경우에 기술된 숫자 또는 숫자 범위의 1%와 15% 사이에 변할 것이라는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 약은 기술된 숫자 또는 숫자 범위의 10% 내이다. 일부 실시형태에서, 약은 기술된 숫자 또는 숫자 범위의 5% 내이다. 일부 실시형태에서, 약은 기술된 숫자 또는 숫자 범위의 1% 내이다. 용어 "포함하는"(및 "포함한다" 또는 "포함한" 또는 "갖는" 또는 "함유하는" 것과 같은 관련 용어)은 다른 소정의 실시형태에서 예를 들면 본원에 기재된 임의의 물질의 조성, 조성물, 방법 또는 공정, 또는 기타의 실시형태가 기재된 특징으로 "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 배제하도록 의도되지 않는다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 것과 같이, 반대로 규정되지 않는 한, 하기 용어는 하기 표시된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 모이어티를 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 모이어티를 지칭한다.
"알킬"은 일반적으로 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 사이클릭 또는 비사이클릭이고, 1개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼(예를 들면, C1-C14 알킬)을 지칭한다. 달리 기술되지 않는 한, 알킬은 포화되거나 불포화된다(예를 들면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알케닐). "알킬"의 본원에 제공된 개시내용은 달리 기술되지 않는 한 포화된 "알킬"의 독립적인 언급을 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 알킬 기는 일반적으로 1가이지만, 또한 2가일 수 있다("알킬렌" 또는 "알킬레닐" 기로서 또한 본원에서 기재될 수 있음). 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C12 알킬)를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자(예를 들면, C1 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 일반적으로, 알킬 기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에 제공된 "알킬"의 각각의 언급은 달리 기술되지 않는 한 불포화된 "알킬" 기의 구체적이고 분명한 언급을 포함한다. 유사하게, 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다. 소정의 실시형태에서, 알킬은 본원에 정의된 것과 같은 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 카보사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬 및 플루오로알킬을 포함한다.
"알케닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐, 예를 들면 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-엔일(즉, 알릴), 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-디엔일 및 기타는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알케닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
"알키닐"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼 기를 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 기타는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알키닐 기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 불포화를 함유하지 않고, 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 및 기타를 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 사슬의 부착점은 알킬렌 사슬에서의 1개의 탄소를 통해서이거니 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통해서이다. 소정의 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C4 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C3 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개 내지 2개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C2 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자(예를 들면, C1 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C8 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C5 알킬렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킬렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C5 알킬렌)를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 소정의 실시형태에서, 알케닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C8 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C5 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C4 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 2개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C3 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 2개의 탄소 원자(예를 들면, C2 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C8 알케닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알케닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C5 알케닐렌)를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하고, 오로지 탄소 및 수소로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 소정의 실시형태에서, 알키닐렌은 2개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C5 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개 내지 4개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C4 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개 내지 3개의 탄소 원자(예를 들면, C2-C3 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 2개의 탄소 원자(예를 들면, C2 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 5개 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C5-C8 알키닐렌)를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알키닐렌은 3개 내지 5개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C5 알키닐렌)를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알키닐렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬(여기서, 알킬은 상기에 정의된 것과 같음)의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알콕시 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"알콕시알킬"은 적어도 하나의 알콕시 치환기를 포함하는 알킬 모이어티(여기서, 알킬은 상기에 정의된 것과 같음)를 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알콕시알킬 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"알킬아미노"는 화학식 -NHRa 또는 -NRaRb의 모이어티(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 상기에 정의된 것과 같은 알킬 기임)를 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬아미노 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"알킬아미노알킬"은 적어도 하나의 알킬아미노 치환기를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬아미노 치환기는 3차, 2차 또는 1차 탄소에 있을 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 알킬아미노알킬 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"아미노알킬"은 적어도 하나의 아미노 치환기를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 아미노 치환기는 3차, 2차 또는 1차 탄소에 있을 수 있다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 아미노알킬 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계는 오직 수소 및 5개 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 고리계에서의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되고, 즉 이것은 휴켈 이론에 따라 사이클릭 탈국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기가 유래되는 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"(예컨대, "아랄킬"에서)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄케닐, 선택적으로 치환된 아랄키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하도록 의도되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 직선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"아릴렌"은 분자의 하나의 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 2가 아릴 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 아릴렌은 아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"아랄킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼(여기서, Rc는 상기에 정의된 것과 같은 알킬렌 사슬임), 예를 들면 메틸렌, 에틸렌 및 기타를 지칭한다. 아랄킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 아랄킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"아랄케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼(여기서, Rd는 상기에 정의된 것과 같은 알케닐렌 사슬임)을 지칭한다. 아랄케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 아랄케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"아랄키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼(여기서, Re는 상기에 정의된 것과 같은 알키닐렌 사슬임)을 지칭한다. 아랄키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 아랄키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭"은 고리의 골격을 형성하는 원자가 모두 탄소 원자인 고리 또는 고리계를 지칭한다. 상기 용어는 따라서 카보사이클릭 기를 고리 골격이 탄소와 상이한 적어도 하나의 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"과 구별한다. 일부 실시형태에서, 카보사이클은 단환식, 이환식, 다환식, 스피로사이클릭 또는 브리징된 화합물이다. 카보사이클은 방향족 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리계를 포함한다. 헤테로사이클은 방향족 및 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 카보사이클은 사이클로알킬 및 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 카복시클은 선택적으로 치환된다(예를 들면, 하나 이상의 카보사이클 치환기로 치환된 카보사이클, 각각의 카보사이클 치환기는 알킬, 옥소, 할로, 하이드록실, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨). 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 헤테로사이클은 선택적으로 치환된다(예를 들면, 하나 이상의 헤테로사이클 치환기로 치환된 헤테로사이클, 각각의 헤테로사이클 치환기는 알킬, 옥소, 할로, 하이드록실, 헤테로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
"사이클릭 고리"는 방향족, 불포화된 및 포화된 카보사이클 및 헤테로사이클을 포함하는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다. "사이클릭 고리"는 선택적으로 단환식 또는 다환식(예를 들면, 이환식)이다.
"사이클로알킬"은 3개 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함하는 오로지 탄소 및 수소 원자로 이루어진 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화되거나(즉, 오직 단일 C-C 결합을 함유), 불포화된다(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유). 단환식 사이클로알킬의 예는 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화된 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"이라 지칭된다. 단환식 사이클로알케닐의 예는 예를 들면 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 및 기타를 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄케닐, 선택적으로 치환된 아랄키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하도록 의도되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-사이클로알킬의 라디칼(여기서, Rc는 상기에 정의된 것과 같은 알킬렌 사슬임)을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 사이클로알킬 라디칼은 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 것과 같이, "카복실산 등배전자"는 카복실산 모이어티와 유사한 물리적 특성, 생물학적 특성 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용기 또는 모이어티를 지칭한다. 카복실산 등배전자의 예는
및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다. "할로알킬"는 예컨대 상기에 정의된 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 본원에 기재된 것과 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기에 정의된 것과 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기에 정의된 것과 같은 알킬 라디칼예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 및 기타를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면 산소, 질소(예를 들면, -NH-, -N(알킬)- 또는 -N(아릴)-), 황(예를 들면, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-), 인(예를 들면, >P-, >P(=O)- 또는 -P(=O)2) 또는 이들의 조합으로부터 선택된 상기에 정의된 것과 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서의 분자의 나머지에 부착된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 헤테로알킬의 이종원자에서의 분자의 나머지에 부착된다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 C1-C18 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 C1-C12 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 C1-C4 헤테로알킬이다. 대표적인 헤테로알킬 기는 -OCH2OMe, -OCH2CH2OH, -CH2CH2OMe 또는 -OCH2CH2OCH2CH2NH2를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로알킬은 본원에 정의된 것과 같은 알콕시, 알콕시알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 아미노알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬알킬을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로알킬렌"은 분자의 하나의 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 상기에 정의된 2가 헤테로알킬 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로알킬렌은 알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 이종원자를 포함하는 헤테로방향족 고리(헤테로아릴로도 알려짐) 및 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로알리사이클릭 기로도 알려짐)를 지칭하고, 각각의 헤테로사이클릭 기는 이의 고리계에서 3개 내지 12개의 원자를 갖고, 단 임의의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클은 단환식, 이환식, 다환식, 스피로사이클릭 또는 브리징된 화합물이다. 비방향족 헤테로사이클릭 기(헤테로사이클로알킬로도 알려짐)는 이의 고리계에서 3개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함하고, 방향족 헤테로사이클릭 기는 이의 고리계에서 5개 내지 12개의 원자를 갖는 고리를 포함한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조 융합된 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디노닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤린-2-일, 피롤린-3-일, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3h-인돌릴, 인돌린-2-오닐, 이소인돌린-1-오닐, 이소인돌린-1,3-디오닐, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-오닐, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-오닐, 이소인돌린-1,3-디티오닐, 벤조[d]옥사졸-2(3H)-오닐, 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-오닐, 벤조[d]티아졸-2(3H)-오닐 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 기는 가능한 한 C-부착(또는 C-연결) 또는 N-부착된다. 예를 들면, 피롤로부터 유래된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착) 둘 다를 포함한다. 추가로, 이미다졸로부터 유래된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일(둘 다 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일(모두 C-부착)을 포함한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조 융합된 고리계를 포함한다. 비방향족 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 옥소(=O) 모이어티, 예컨대 피롤리딘-2-온으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 이환식 헤테로사이클의 2개의 고리의 적어도 하나는 방향족이다. 일부 실시형태에서, 이환식 헤테로사이클의 고리 둘 다는 방향족이다.
"헤테로사이클로알킬"은 2개 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 선택적으로 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함하는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 이종원자는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하면 선택적으로 4급화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 2-12개의 C 원자, 0-6개의 N 원자, 0-4개의 O 원자 및 0-4개의 S 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 2-10개의 C 원자, 0-4개의 N 원자, 0-2개의 O 원자 및 0-2개의 S 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 2-8개의 C 원자, 0-3개의 N 원자, 0-1개의 O 원자 및 0-1개의 S 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 이종원자 고리 구성원을 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 3원 내지 7원 단환식, 6원 내지 10원 이환식 또는 13원 내지 16원 다환식(예를 들면, 삼환식 또는 사환식) 고리계이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 이종원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄케닐, 선택적으로 치환된 아랄키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기에 정의된 것과 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하도록 의도되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로사이클로알킬" 또는 "N-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 질소를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점이 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것인 상기에 정의된 것과 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. N-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해 상기에 기재된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"C-헤테로사이클로알킬" 또는 "C-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 이종원자를 함유하고, 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점이 헤테로사이클로알킬 라디칼에서의 탄소 원자를 통한 것인 상기에 정의된 것과 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭한다. C-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해 상기에 기재된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rc-헤테로사이클로알킬의 라디칼(여기서, Rc는 상기에 정의된 것과 같은 알킬렌 사슬임)을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬이 질소 함유 헤테로사이클로알킬이면, 헤테로사이클로알킬은 질소 원자에서의 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 헤테로사이클로알킬 부분은 헤테로사이클로알킬 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 이종원자를 포함하는 3원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이고, 고리계에서의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되고, 즉 이것은 휴켈 이론에 따라 사이클릭 탈국재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 브릿징된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서의 이종원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는 존재하면 선택적으로 4급화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나푸토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐(즉 티에닐)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄케닐, 선택적으로 치환된 아랄키닐, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 상기에 정의된 것과 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하도록 의도되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클로알킬알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기의 각각은 달리 표시되지 않는 한 비치환된다.
"헤테로아릴렌"은 분자의 하나의 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결하는 2가 헤테로아릴 기를 지칭한다. 달리 구체적으로 기술되지 않는 한, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼(여기서, Rc는 상기에 정의된 것과 같은 알킬렌 사슬임)을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴이면, 헤테로아릴은 질소 원자에서의 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기에 정의된 것과 같이 선택적으로 치환된다.
일반적으로, 선택적으로 치환된 기는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 본원에 제공된 선택적으로 치환된 기의 각각의 언급은 달리 기술되지 않는 한 비치환된 기 및 치환된 기 둘 다의 독립적이고 분명한 언급을 포함한다(예를 들면, 소정의 실시형태에서 치환된 및 소정의 다른 실시형태에서 비치환된). 달리 기술되지 않는 한, 본원에 제공된 치환된 기(예를 들면, 치환된 알킬)는 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고, 각각의 치환기는 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 카보사이클릴알킬(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아릴(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 아랄킬(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨) 또는 헤테로아릴알킬(예를 들면, 할로겐, 하이드록시, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환됨)이다.
본원에 개시된 화합물은, 일부 실시형태에서, 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 달리 기술되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유할 때 그리고 달리 기술되지 않는 한, 본 개시내용이 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변이체 형태는 또한 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 기하 이성질체 또는 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중앙 고리 주위의 구조 이성질체, 예컨대 벤젠 고리 주위의 오르토 이성질체, 메타 이성질체 및 파라 이성질체를 지칭한다.
본원에 기재된 구조의 언급은 또한 이의 호변이체, 예를 들면 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환, 예를 들면 의 언급을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 또는 단편의 호변이체 또는 호변이체의 평형을 제공한다. "호변이체"는 분자의 1개의 원자로부터의 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 본원에 제시된 화합물은 소정의 실시형태에서 호변이체로서 존재한다. 호변이성이 가능한 상황에서, 호변이체의 화학 평형이 존재할 것이다. 호변이체의 정확한 비율은 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
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본원에 개시된 화합물은, 일부 실시형태에서, 예를 들면 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 상이한 풍부한 동위원소 형태로 사용된다. 하나의 특정한 실시형태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 미국 특허 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 이루어질 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 미국 특허 제6,334,997호에 기재된 것처럼, 중수소화는 대사 안정성 및 또는 효능을 개선할 수 있어서 약물의 작용의 지속기간을 증가시킨다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소로 풍부한 원자의 존재만이 다른 화합물을 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중소소에 의한 수소의 대체, 또는 13C-풍부한 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 개시내용의 화합물은 선택적으로 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비자연적인 비율을 함유한다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 동위원소에 의해 표지될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I에 의한 동위원소 치환이 모두 고려된다. 일부 실시형태에서, 18F에 의한 동위원소 치환이 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 방사성이든 또는 아니든, 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
소정의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 2H 원자에 의해 대체된 1H 원자의 일부 또는 전부를 갖는다. 중수소 함유 화합물에 대한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 오직 비제한적인 예로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 예컨대 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis 및 Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery 및 Development. [Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화된 출발 재료는 용이하게 입수 가능하고, 중수소 함유 화합물의 합성을 제공하도록 본원에 기재된 합성 방법으로 처리된다. 많은 수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 Aldrich Chemical Co와 같은 화합 판매자로부터 상업적으로 입수 가능하다.
친핵 치환 반응에 사용하기에 적합한 중수소-이동 시약, 예컨대 요오도메탄-d3(CD3I)은 용이하게 입수 가능하고, 반응 기질로 친핵 치환 반응 조건 하에 중수소-치환된 탄소 원자를 이동시키도록 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 하기 반응식에서 오직 예의 방식으로 예시된다.
리튬 알루미늄 듀테라이드(LiAlD4)와 같은 중수소-이동 시약은 반응 기질로 환원 조건 하에 중수소를 이동시키도록 사용된다. LiAlD4의 사용은 하기 반응식에서 오직 예의 방식으로 예시된다.
중수소 가스 및 팔라듐 촉매는 불포화된 탄소-탄소 연결을 감소시키고, 오직 예의 방식으로 하기 반응식에서 예시된 것처럼 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원 치환을 수행하도록 사용된다.
일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개 초과의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되고, 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 일 실시형태에서, 중수소 혼입의 수준은 중수소화된 합성 빌딩 블록이 출발 재료로서 사용된 합성 방법에 의해 결정된다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 사이클린 의존적 키나제(CDK) 화합물의 억제제 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하도록 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않고, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불화수소산, 아인산, 및 기타에 의해 형성된 염을 지칭한다. 유기 산, 예컨대 지방족 모노카복실산 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등에 의해 형성되고, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 및 기타를 포함하는 염이 또한 포함된다. 예시적인 염은 따라서 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 및 기타를 포함한다. 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염이 또한 고려된다(예를 들면 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가염은, 일부 실시형태에서, 당업자가 친숙한 방법 및 기법에 따라 염을 제조하도록 유리 염기 형태를 원하는 산의 충분한 염과 접촉시켜 제조된다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 비바람직하지 않은 염을 지칭한다. 이 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 일부 실시형태에서, 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 또는 유기 아민에 의해 형성된다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄염, 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 Berge 등의 문헌을 참조한다.
"약학적으로 허용 가능한 용매화물"은 용매 부가 형태인 물질의 조성을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 용매화물은 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 및 기타에 의한 제조의 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게는 본원에 기재된 공정 동안 제조되거나 형성된다. 본원에 제공된 화합물은 선택적으로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태 중 어느 하나로 존재한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유류를 포함한다. 포유류의 예는 임의의 수의 포유류 강: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬치, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축 동물; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 및 기타를 포함하는 실험실 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 것과 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 상호교환 가능하게 사용된다. 이들 용어는 비제한적인 예로서 치료 이익 및/또는 예방 이익을 포함하는 유리하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료 이익"에 의해 치료되는 기저 장애의 소거 또는 개선이 의도된다. 또한, 환자가 여전히 기저 장애에 의해 영향을 받음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 치료 이익은 기저 장애와 연관된 생리학적 증후군 중 하나 이상의 소거 또는 개선에 의해 달성된다. 예방 이익을 위해, 상기 조성물은, 일부 실시형태에서, 특정 질환의 진단이 이루어지지 않더라도 이 질환을 발생시킬 위험에 있는 환자, 또는 질환의 생리학적 증후군 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
화학 변형은 단백질의 구조 및 기능을 변경하기 위한 중요한 도구이다. 단백질의 화학 변형을 달성하기 위한 하나의 방식은 단백질 결합제(예를 들면, (예를 들면, 공유) 소분자 억제제)를 사용하는 것이다. 그 결과, 결합제(예를 들면, 단백질의 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제))는 치료제를 포함하는 다수의 분야에서 유용한 것으로 여겨진다. 표적 단백질의 공유 결합(예를 들면, 억제)은 필요한 전신 약물 노출을 최소화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 (예를 들면, 기능적) 활성은 오직 신생 단백질 합성에 의해 복원될 수 있어서, 화합물이 혈액으로부터 제거된 후 연장된 치료 효과를 생성시킨다. 친전자성 모이어티를 단백질 결합제(예를 들면, 억제제)에 전략적으로 배치하는 것은 표적 단백질에 대한 결합 시 이것이 친핵성 아미노산 잔기에 의한 공격을 겪게 하여서, 통상적인 비공유 상호작용보다 훨씬 더 강한 가역적 결합 또는 비가역적 결합을 형성할 것이다. 그러나, 표적 효소와 공유 결합을 형성하는 능력은 가장 많이 처방된 약물의 일부가 공유 비가역적 결합제이더라도 오프 타깃 단백질과의 무분별한 반응성에 대한 관심을 돋우웠다. 이는 ATP 결합 부위에서의 아크릴아미드 탄두와 비보존된 시스테인 잔기 사이에 그리고 또한 비표적화된 세포 티올과 비가역적 공유 결합을 형성하는 비가역적 공유 키나제 억제제인 이브루티닙 및 아파티닙의 최근의 성공적인 개발까지 약물 후보자로서 공유 변형제의 냉대로 이어졌다. 오프 타깃 단백질과 공유 부가물을 형성하는 능력은 환자에게 투여되는 매일의 약물 용량과 함께 예측할 수 없는 특이적인 독성의 증가된 위험과 관련되었다. 따라서, 결합제로 덜 반응성인 친전자성 모이어티를 혼입함으로써 비표적 공유 상호작용의 위험을 감소시키기 위한(예를 들면, 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)를 형성하기 위한) 수요가 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 결합제, 예컨대 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 단백질로서 기능적으로 작용하는 공유 소분자 단백질 결합제가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 억제제로서 기능적으로 작용하는 공유 소분자 결합제가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 결합제(예를 들면, 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재되어 있다. 다른 실시형태에서, 단백질 결합제(예를 들면, 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제))는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 단백질 결합제, 예컨대 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)는 벤젠설폰아미드 유도체 화합물이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화합물, 예컨대 표 4 내지 표 8 중 어느 하나의 화합물은 예를 들면 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX와 같은 본원에 기재된 단백질에 결합하거나, 이것과 (예를 들면, 공유로) 상호작용하거나, 이것을 조절하거나(예를 들면, 억제하거나), 이것을 탈안정화하거나, 이것에 형태 변경을 부여하거나, 이것을 (기능적으로) 파괴한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX에 결합한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX와 상호작용한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX와 공유로 상호작용한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX를 조절한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX를 억제한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX를 탈안정화한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 (예를 들면, 결합 시) KRAS에 대한 형태 변경을 부여 한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX를 파괴한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 단백질 결합제는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX를 기능적으로 파괴한다.
일부 경우에, 억제제는 본원에 기재된 단백질, 예컨대 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX의 기능성을 저하시키고/시키거나 파괴하는 단백질 결합제이다.
일부 경우에, 본원에 제공된 화합물은 비가역적 결합제(예를 들면, 억제제)이다. 일부 경우에, 질량 분광법, 효소 역학, 불연속 노출(예를 들면, 점프 희석) 또는 임의의 이들의 조합은 화합물이 표적 단백질을 조절하는 양을 결정하기 위해 사용된다. 일부 경우에, (예를 들면, 본원에 제공된 화합물의 존재 하에 변형된 단백질 약물 표적(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)의) 질량 분광법은 화합물이 예컨대 도 1a 내지 도 19b에 도시된 것과 같이 비가역적 결합제(예를 들면, 억제제)인지를 결정하기 위해 사용된다. 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물에 의해 조절된(예를 들면, 억제된) 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)은 (예를 들면, 영구적인 비가역적 공유 부가물의 형성을 평가하기 위해) 질량 스펙트럼 분석으로 처리된다. 일부 경우에, (예를 들면, 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)의 트립신 절단 시 생성된) 펩타이드 단편을 조사하기 위한 분석 방법은 질량 분광법을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이러한 방법은 (예를 들면, 대조군 샘플의 질량과 비가역적인 부가물의 질량에 상응하는 질량 피크를 관찰함으로써) 영구적인 비가역적인 공유 단백질 부가물을 확인한다.
일부 경우에, 예컨대 본원에 기재된 단백질이 본원에 제공된 화합물과 상호작용할 때(예를 들면, 결합될 때(예를 들면, 공유로 및/또는 비가역적으로 결합될 때)), 본원에 기재된 단백질의 결합은 (예를 들면, 세포 환경에서) 단백질 표적의 기능적 억제로 이어진다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)에 비가역적으로 또는 공유로 결합하는 기(예를 들면, 탄두)를 포함한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 탄두는 표적 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)의 결합 포켓에 또는 그 근처에 존재하는 아미노산 잔기(예컨대, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유로 변형될 수 있는 다른 잔기)에 공유로 결합하는 작용기이다. 일부 경우에, 본원에 제공된 탄두는 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX를 비가역적으로 억제한다. 일부 경우에, 본원에 제공된 탄두는 단독으로 또는 L과 조합되어(예를 들면, 탄두-L-) 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX를 공유로 및 비가역적으로 억제한다.
His 태그화된 BTK의 서열:
MGSSHHHHHH SSGLVPRGSH MASGSWEIDP KDLTFLKELG TGQFGVVKYG KWRGQYDVAI KMIKEGSMSEDEFIEEAKVM MNLSHEKLVQ LYGVCTKQRP IFIITEYMAN GCLLNYLREM RHRFQTQQLL EMCKDVCEAMEYLESKQFLH RDLAARNCLV NDQGVVKVSD FGLSRYVLDD EYTSSVGSKF PVRWSPPEVL MYSKFSSKSDIWAFGVLMWE IYSLGKMPYE RFTNSETAEHIAQGLRLYRP HLASEKVYTI MYSCWHEKAD ERPTFKILLSNILDVMDEES
(서열 번호 1)
일부 실시형태에서 화학식 (I-A): D1-L-D2로 표시된 구조를 갖는 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, D1은 단백질 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D2는 탄두 라디칼이다. 일부 실시형태에서, L은 링커이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시형태에서, D2는 탄두 라디칼, 예컨대 방향족 탄두 라디칼, 예컨대 치환된 페닐 탄두 라디칼, 예컨대 할로겐(예를 들면, 불소)으로 치환된 페닐 탄두 라디칼이다.
일부 실시형태에서, D2는 표적 단백질을 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 투불린, JAK3, EGFR, BTK(서열 번호 1), FGFR4, RIPK2 또는 BMX를 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 투불린을 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 JAK3을 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 EGFR을 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 BTK(서열 번호 1)를 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 FGFR4를 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 RIPK2를 공유로 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 BMX를 공유로 변형시킨다.
일부 실시형태에서, D2는 예컨대 시험관내, 예컨대 실시예에 기재된 것과 같이 예컨대 시차 주사 형광측정법(DSF)을 사용하여 표적 단백질에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 이것을 변형시킨다. 일부 실시형태에서, D2는 예컨대 시험관내, 예컨대 실시예에 기재된 것과 같이 예컨대 시차 주사 형광측정법(DSF)을 사용하여 투불린, JAK3, EGFR, BTK(서열 번호 1), FGFR4, RIPK2 또는 BMX에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 이것을 변형시킨다.
일부 경우에, 효소(예를 들면, BTK(서열 번호 1))는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-40, 화합물 I-37, 화합물 I-32, 화합물 I-38, 화합물 I-34 및 화합물 I-33)에 의해 억제된다(예를 들면, BTK의 시간 의존적 억제). 일부 경우에, 억제는 이의 예비항온처리 시간 의존성의 효소 역학 분석에 의해 입증된다. 일부 경우에, BTK(서열 번호 1)는 다양한 시간 동안 다양한 농도의 본원에 제공된 화합물과 예비항온처리된 후, 잔류 활성이 측정된다. 일부 경우에, 잔류 활성은 농도 의존적 방식으로 예비항온처리 시간의 함수로서 (예를 들면, 단일 지수 방식으로) 감소한다(예를 들면, 도 1a 내지 도 7a 참조). 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물의 IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소한다(예를 들면, 도 1b 내지 도 7b 참조). 일부 경우에, 이러한 경향은 BTK(서열 번호 1)의 비가역적 억제와 일치한다.
일부 경우에, 효소(예를 들면, BTK(서열 번호 1))는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-32, 화합물 I-33, 화합물 I-34, 화합물 I-37, 화합물 I-38 및 화합물 I-40)에 의해 공유로 변형된다. 일부 경우에, 공유 변형은 "점프 희석"에 의해 입증된다. 예를 들면, (예를 들면, 10 × IC50 농도의) 본원에 제공된 화합물의 존재 하의 (예를 들면, 142 nM) BTK의 (예를 들면, 1.5시간) 항온처리 후, (예를 들면, 100배) 희석이 (예를 들면, 과량의 화합물을 제거하기 위해) 수행된다. 일부 경우에, 예컨대 도 14에 도시된 것과 같이, BTK(서열 번호 1)의 잔류 활성은 (예를 들면, DMSO 단독과 항온처리된 효소의 잔류 활성의 1% 미만으로 도 14)) 실질적으로 감소된다. 일부 경우에, 이러한 경향은 (예를 들면, 항온처리 기간 동안) 비가역적으로 억제되는 BTK의 99% 초과와 일치한다.
일부 경우에, 효소(예를 들면, BTK(서열 번호 1))는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-55, 화합물 I-24 및 화합물 I-56)에 의해 공유로 변형된다. 일부 경우에, 공유 변형은 원형 질량 분석에 의해 입증된다. 예를 들면, BTK와의 항온처리 및 LCMS/MS에 의한 분석 후, BTK(서열 번호 1)와 본원에 제공된 화합물의 단일 부가물이 확인된다(예를 들면, 도 15a 내지 도 19b 참조).
일부 경우에, 효소(예를 들면, BTK(서열 번호 1))는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-55, 화합물 I-24 및 화합물 I-56)에 의해 공유로 변형된다. 일부 경우에, 공유 변형은 원형 질량 분석에 의해 입증된다. 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염에 의해 억제된 단백질(예를 들면, BTK(서열 번호 1))은 (예를 들면, 영구적인 비가역적 공유 부가물의 형성을 평가하기 위해) 질량 스펙트럼 분석으로 처리된다. 단백질의 트립신 절단 시 생성된 펩타이드 단편을 조사하기 위한 분석 방법이 수행될 수 있다. 이러한 방법을 사용하는 것은 (예를 들면, 대조군 샘플의 질량과 비가역적인 부가물의 질량에 상응하는 질량 피크를 관찰함으로써) 영구적인 비가역적인 공유 단백질 부가물의 확인을 제공할 수 있다(예를 들면, 도 15a 내지 도 19b 참조).
일부 경우에, 효소(예를 들면, EGFR)는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-37, 화합물 I-2, 화합물 I-3 및 화합물 I-4)에 의해 억제된다(예를 들면 EGFR의 시간 의존적 억제). 일부 경우에, 억제는 이의 예비항온처리 시간 의존성의 효소 역학 분석에 의해 입증된다. 일부 경우에, EGFR은 다양한 시간 동안 다양한 농도의 본원에 제공된 화합물과 예비항온처리된 후, 잔류 활성이 측정된다. 일부 경우에, 잔류 활성은 농도 의존적 방식으로 예비항온처리 시간의 함수로서 (예를 들면, 단일 지수 방식으로) 감소한다(예를 들면, 도 8a 내지 도 12a 참조). 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물의 IC50 값은 예비항온처리 시간이 증가하면서 감소한다(예를 들면, 도 8b 내지 12b 참조). 일부 경우에, 이러한 경향은 EGFR의 비가역적 억제와 일치한다.
일부 경우에, 효소(예를 들면, EGFR)는 본원에 제공된 화합물(예를 들면, 화합물 I-2, 화합물 I-4 및 화합물 I-3)에 의해 공유로 변형된다. 일부 경우에, 공유 변형은 "점프 희석"에 의해 입증된다. 예를 들면, (예를 들면, 10 × IC50 농도의) 본원에 제공된 화합물의 존재 하의 (예를 들면, 46 nM) EGFR의 (예를 들면, 1.5시간) 항온처리 후, (예를 들면, 100배) 희석이 (예를 들면, 과량의 화합물을 제거하기 위해) 수행된다. 일부 경우에, 예컨대 도 13에 도시된 것과 같이, EGFR의 잔류 활성은 (예를 들면, DMSO 단독과 항온처리된 효소의 잔류 활성의 20% 미만으로 도 13)) 실질적으로 감소된다. 일부 경우에, 이러한 경향은 (예를 들면, 항온처리 기간 동안) 비가역적으로 억제되는 EGFR의 80% 초과와 일치한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 예컨대 전장 단백질에서의 시스테인-464, 시스테인 481 및/또는 시스테인-527에서 예를 들면 BTK와 같은 본원에 기재된 단백질을 비가역적으로 및 공유로 변형시킨다(예를 들면, 도 15a 내지 도 19b 참조).
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함하고, 각각의 탄두 기는 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 설폰, 설폭사이드, 치환된 또는 비치환된 아미노 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함하고, 각각의 탄두 기는 치환된 또는 비치환된 설폰아미드, 설폰, 설폭사이드 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 설폰, 설폭사이드 또는 설폰아미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 치환된 또는 비치환된 설폰아미드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 비치환된 설폰아미드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 알킬로 치환된 설폰아미드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 메틸로 치환된 설폰아미드를 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 치환된 또는 비치환된 설폰을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 치환된 또는 비치환된 설폭사이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 치환된 또는 비치환된 아미노를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 2차 아민(예를 들면, -NH- 또는 -NCH3-) 또는 3차 아민(예를 들면, >N-))을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 치환된 아릴을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폭사이드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰아미드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 할로겐 플루오로로 치환된 알킬로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 -CH2F, -CHF2 또는 -CF3로 치환된 아릴을 포함한다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 하이드록시로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 하이드록시로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 메톡시로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 치환된 알콕시로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 할로겐 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 치환된 또는 비치환된 페닐로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3)로 치환된 아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 플루오로로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로 및 -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3로 치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폰을 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴 및 설폰이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폭사이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴 및 설폭사이드이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 비치환된 설폰아미드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴 및 비치환된 설폰아미드이다.
일부 실시형태에서, D2는 할로겐으로 치환된 아릴 및 치환된 설폰아미드를 포함한다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴 및 알킬로 치환된 설폰아미드이다. 일부 실시형태에서, D2는 플루오로로 치환된 아릴 및 메틸로 치환된 설폰아미드이다.
일부 실시형태에서, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에 제공되고, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 또는 표 8의 화합물 중 어느 하나의 탄두(예를 들면, D2)를 갖고, 예컨대 탄두(예를 들면, D2)는 도 20에서 이것 주위의 박스로 확인된 화합물의 부분이다.
일부 실시형태에서, D2는 하나 이상의 활성화 기, 예컨대 (예를 들면, D2가 아미노(예를 들면, 3차 아민(예를 들면, >N-))이고, L이 치환된 또는 비치환된 피피리지닐, 또는 치환된 또는 비치환된 아제티디닐일 때) 단독으로 또는 L과 조합되어 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 변형시키는 활성화 기를 포함한다.
일부 실시형태에서, D1은 단백질 결합 리간드, 예컨대 본원에 어딘가에 제공된 단백질 결합 리간드(예를 들면, G 또는 G1)의 라디칼이다.
일부 실시형태에서, D1은 투불린 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 JAK3 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 EGFR 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 BTK 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 FGFR4 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 RIPK2 결합 리간드의 라디칼이다. 일부 실시형태에서, D1은 BMX 결합 리간드의 라디칼이다.
일부 실시형태에서, D1은 표 2 또는 표 3에 표시된 구조를 갖는다. 일부 실시형태에서, D1은 표 2 또는 표 3에 표시된 구조를 갖고, L은 결합이다.
달리 본원에 구체적으로 기술되지 않는 한, 라디칼의 각각의 경우는 수소(즉, 수소 라디칼(H
Figure pct00020
))가 본원에 제공된 화합물의 유리 형태, 예컨대 본원에 기재된 임의의 단백질 결합 리간드(예를 들면, D1) 또는 탄두(예를 들면, D2)로부터 제거된다는 것을 나타낸다. 일부 경우에, 본원에 제공된 화합물, 예컨대 본원에 기재된 임의의 단백질 결합 리간드(예를 들면, D1) 또는 탄두(예를 들면, D2)로부터의 수소 라디칼의 제거는 (예를 들면, 링커와 단백질 결합 리간드 또는 탄두의 라디칼 사이에) 결합을 형성하기 위해 본원에 제공된 링커(예를 들면, L, L1 또는 L2)의 임의의 점과 함께 취해진 단백질 결합 리간드 또는 탄두의 라디칼을 제공한다. 일부 경우에, (예를 들면, 본원에 기재된 임의의 단백질 결합 리간드(예를 들면, 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 카보사이클) 또는 탄두의) 탄소 원자는 H
Figure pct00021
를 소실하여 L에 대한 부착점이 된다. 일부 경우에, >NH는 H
Figure pct00022
를 소실하여 >N-(부착점), 예컨대 >N-L-D1, >N-L-D2, >N-D1 또는 >N-D2가 된다. 일부 경우에, -OH는 H
Figure pct00023
를 소실하여 -O-(부착점), 예컨대 -O-L-D1, -O-L-D2, -O-D1 또는 -O-D2가 된다. 일부 경우에, -S(=O)gH(여기서, g는 1 또는 2임)는 H
Figure pct00024
를 소실하여 -S(=O)g-(부착점), 예컨대 -S(=O)g-L-D1, -S(=O)g-L-D2, -S(=O)g-D1 또는 -S(=O)g-D2가 된다. 일부 경우에, 링커는 결합이다. 일부 경우에, D1-L-은 단백질 결합 리간드이다.
일부 실시형태에서, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에 제공되고, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 또는 표 8의 화합물 중 어느 하나의 단백질 결합 리간드(예를 들면, D1)를 포함하고, 예컨대 단백질 결합 리간드(예를 들면, D1)는 도 20에서 이것 주위의 박스로 확인된 화합물의 부분이다.
일부 실시형태에서, D1(본원에 제공된 단백질 결합 리간드)은 단독으로 또는 D2(본원에 제공된 탄두 라디칼) 및/또는 L(본원에 제공된 링커)과 조합되어 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX)에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 이것을 변형시킨다. 일부 경우에, D1은 본원에 제공된 화합물이 약 10 mM 이하(예를 들면, 500 μM 이하, 100 μM 이하 또는 10 μM 이하)의 농도로 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX)에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 이것을 변형시키도록 활성을 갖는다. 일부 경우에, D1은 본원에 제공된 화합물이 약 250 μM 이하(예를 들면, 약 50 μM 이하 또는 약 1 μM 이하)의 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 및/또는 BMX)에 대한 Ki를 갖도록 활성을 갖는다.
일부 실시형태에서, L은 링커이다.
일부 실시형태에서, 링커는 방출 불가능한 링커이다.
일부 경우에, 링커는 탄두 라디칼(또는 이의 유리 형태), 단백질 결합 리간드의 라디칼(또는 이의 유리 형태) 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예를 들면, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼)(또는 이의 유리 형태)을 분해(예를 들면, 가수분해)하거나 방출하지 않는다.
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 결합, -O-, (치환된 또는 비치환된) 아미노(예를 들면, -NH-, -NCH3-, 메틸아민 또는 디메틸아민), 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 알킬(렌)(예를 들면, 직선형 비치환된 알킬(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 또는 기타) 또는 옥소, 아미노(예를 들면, -NH-, -NCH3- 또는 메틸아민), 헤테로사이클릴(예를 들면, (메틸렌)피페리디닐 또는 피페라지닐) 및/또는 아릴(예를 들면, (메틸렌)페닐)로 치환된 직선형 알킬렌), 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 알킬(예를 들면, 메틸) 및/또는 옥소로 치환된 헤테로알킬(렌)(예를 들면, 사이클릭 헤테로알킬렌(예를 들면, 피페라지닐 또는 1,4-디아제파닐) 또는 옥소, 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐), 아릴(예를 들면, 페닐) 및/또는 헤테로아릴(예를 들면, 치환된 또는 비치환된 옥사졸릴, 피리디닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴)로 치환된 직선형 헤테로알킬렌), 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 기타) 또는 옥소, 아미노(예를 들면, -NH-, -NCH3-, 치환된(예를 들면, 메틸아민) 또는 -NH-아제티디닐-), 사이클로알킬(예를 들면, 아미노(예를 들면, -NH-, -NCH3- 또는 메틸아민)로 치환된 사이클로부틸) 및/또는 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티디닐 또는 피롤리디닐)로 치환된 알콕시) 및 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환된 아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, 치환된 또는 비치환된 아미노, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 치환된 또는 비치환된 아미노 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 링커는 -O-를 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 아미노를 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 사이클릭 알킬렌을 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 헤테로알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 사이클릭 헤테로알킬렌(예를 들면, 헤테로사이실)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 링커는 치환된 또는 비치환된 알콕시를 포함한다.
일부 실시형태에서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 또는 치환된 또는 비치환된 아미노이다.
일부 실시형태에서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 또는 치환된 또는 비치환된 아미노이다.
일부 실시형태에서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 피피리지닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 또는 치환된 또는 비치환된 아미노이다.
일부 실시형태에서, L은 결합이다.
일부 실시형태에서, L은 치환된 또는 비치환된 알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 C(=O), 메틸렌, 에틸렌, 또는 옥소로 치환된 알킬 및/또는 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피피리디닐)이다. 일부 실시형태에서, L은 C(=O), 메틸렌, 에틸렌, 또는 옥소로 치환된 알킬 및/또는 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일부 실시형태에서, L은 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 -N=CH-, -CH2NH-, -CH2NCH3-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2NH-, -CH2CH2NCH3-, -CH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH- 또는 옥소로 치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌이다. 일부 실시형태에서, L은 -N=CH-, -CH2NH-, -CH2NCH3-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2NH-, -CH2CH2NCH3-, -CH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH-, -C(=O)NH-, -CH2CH2N(CH3)C(=O)-, -CH2CH2NHC(=O)-, -NHCH2CH2N(CH3)C(=O)-, -NHCH2CH2NHC(=O)-, -CH2CH2CH2N(CH3)C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-이다.
일부 실시형태에서, L은 치환된 또는 비치환된 아미노이다. 일부 실시형태에서, L은 -NH- 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로 치환된 아미노이다. 일부 실시형태에서, L은 -NH-, -NH-페닐-, 아미노로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-NH-) 또는 알콕시로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-OCH2-))이다.
일부 실시형태에서, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물이 본원에 제공되고, (예를 들면, 화학식 (I-A)의) 화합물은 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 또는 표 8의 화합물 중 어느 하나의 링커(예를 들면, L)를 포함하고, 예컨대 링커(예를 들면, L)는 도 20에서 이것 주위의 박스로 확인된 화합물의 부분이다.
일부 경우에, 예컨대 L이 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴일 때, L은 D1 및/또는 D2의 부분이다.
미세소관은 알파/베타-투불린 이종이합체로 구성되고, 세포 세포골격의 중요한 성분을 구성한다. 게다가, 미세소관은 특히 복제된 염색체가 유사분열 동안 분리될 때 세포 분열 동안 중추 역할을 한다. 알파/베타-투불린 이종이합체 아단위로부터 미세소관을 형성하는 능력의 방해는 일반적으로 세포 주기 정지로 이어진다. 이 사건은 소정의 경우에 예정 세포사를 유도할 수 있다.
미세소관은 대부분의 진핵 세포에서 위치한 세포이하 소기관이고, 유사분열, 세포내 이동, 세포 이동 및 세포 형상의 유지를 포함하는 다양한 세포 기능에 관여된다. 미세소관 어셈블리는 투불린의 중합 및 미세소관의 다른 성분("미세소관 연관된 단백질" 또는 MAP라 지칭됨)에 의한 추가 작제를 수반한다.
투불린 자체는 이종이합체에서 조합하는 2개의 50 kDa 아단위(알파-투불린 및 베타-투불린)로 이루어진다. 이종이합체는 구아노신 트리포스페이트(GTP)의 2개의 분자에 결합한다. GTP 분자 중 하나는 치밀히 결합되고 이종이합체를 변성시킴 없이 제거될 수 없는 한편, 다른 GTP 분자는 자유롭게 다른 GTP와 교환 가능하다. 이 교환 가능한 GTP는 투불린 기능에 관여되는 것으로 여겨진다. 특히, 투불린 이종이합체는 원섬유로 알려진 긴 단백질 섬유를 형성하기 위해 GTP의 존재 하에 머리 대 꼬리 배열로 조합할 수 있다. 이 원섬유는 이후 함께 그룹화되어 단백질 시트를 형성할 수 있고, 이후 이것은 미세소관으로 알려진 튜브 유사 구조로 말린다. 미세소관 작제의 이 과정의 방해는 유사분열 및 세포 형상의 형성의 하류 과정에 영향을 미친다. 대부분의 자연 발생 항유사분열제는 MAP 또는 유사분열에 관여된 다른 단백질보다는 투불린에 대한 결합에 의해 이의 노력을 발휘하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 투불린은 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 파클리탁셀을 포함하는 몇몇 임상적으로 유용한 항암 약물에 대한 생화학 표적이다. 또 다른 자연 생성물인 콜히친은 이의 강력한 결합의 결과로 투불린의 정제에서 중요하고, 베타-투불린은 콜히친에 대한 표적이다. 콜히친 및 다른 콜히친 부위 제제는 베타-투불린에서의 부위에서 결합하고, 이는 N,N'-에틸렌비스-요오도아세타미드로서 이러한 비특이적 2가 설프하이드릴 반응성 제제에 의해 cys-239와 cys-354(넘버링은 2개의 아이소타입)을 지칭함) 사이의 가교결합의 억제를 발생시킨다. 그러나, cys-239의 단순한 알킬화는 투불린에 대한 콜히친 결합을 억제하는 것으로 보이지 않는다. 콜히친 이외에, 콜히친 부위에서 결합하고 미세소관 어셈블리를 억제하는 다른 자연 생성물, 예를 들면 포도필로독소, 스테가나신 및 콤브레타스타틴이 알려져 있다. 또 다른 제제는 빈카 알칼로이드 부위 및 리족신/마이탄신 부위로 지칭되는 투불린에서의 부위에 결합한다. 그러나, 언급된 자연 생성물 중 어느 것도 투불린의 공유 변형에 의해 작동하는 것으로 생각되지 않는다.
세포 수송 및 세포 분열의 과정에서의 투불린의 필수 역활에 기초하여, 투불린 활성을 변경하는 화합물은 다양한 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, 일부 실시형태에서, 또한 투불린의 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)가 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서 또한 투불린의 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재되어 있다. 다른 실시형태에서, 투불린의 공유 소분자 결합제(예를 들면, 억제제)는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 투불린의 공유 소분자 단백질 결합제(예를 들면, 억제제)는 벤젠설폰아미드 유도체 화합물이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
다른 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물의 치료학적 유효량을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다.
다른 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물에 의해 변형된 단백질이 본원에 개시되어 있고, 화합물은 단백질의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하기 위해 폴리펩타이드를 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물에 의해 폴리펩타이드를 변형시키는(예를 들면, 이것에 부착시키고/시키거나 이것을 분해하는) 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드를 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 화합물을 폴리펩타이드에 결합시키는 방법이 본원에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 단백질 또는 폴리펩타이드는 투불린이다.
일 양태에서, 벤젠설폰아미드 유도체 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 단백질 결합 화합물이다. 일부 실시형태에서, 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 단백질 결합 리간드 억제 화합물이다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 제공한다:
상기 식 중,
GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2 또는 G이고;
G는 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함하거나, -L2-G1이고, L2는 링커(예를 들면, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함);
X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예를 들면, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예를 들면 적어도 1개의 Y(예를 들면, Y2)는 할로임)(예를 들면, Y1, Y2, Y3은 모두 F임) 또는 G이고;
R은 수소 또는 R7이고;
R1은 R7이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 R7이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 오직 하나의 G를 포함한다.
일부 실시형태에서, X1이 O이고, GR이 G이고, G가 L2G1이고, L2가 아미노 또는 -NR5일 때, Y1, Y2 및 Y3은 모두 F가 아니다.
일부 실시형태에서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)G이고, X1이 O일 때, G는
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-(2-(λ2-아자네일)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
4-(λ2-아자네일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
N4-(3-(λ2-아자네일)페닐)-5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
4-(λ2-아자네일)-5-플루오로-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
3-(4-페녹시페닐)-1λ2-피라졸로[5,4-d]피리미딘-4-아민이 아니다.
일부 실시형태에서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)N(R5)G이고, X1이 O일 때, G 및 R5 중 하나 이상은 치환된 또는 비치환된 페닐; 치환된 또는 비치환된 벤질; 1-나프틸; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 2-플루오로피리딘-4-일; 또는 2,6-디플루오로피리딘-3-일이 아니거나 이것을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, G는 -L2-G1이고, L2는 링커이고, G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함). 일부 실시형태에서, L2는 치환된 또는 비치환된 불포화된 알킬렌(예를 들면, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함함). 일부 실시형태에서, L2는 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -NR8S(=O)(=NR8)-, -S(=O)2NR8-, -S(=O)(=NR8)NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +- 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; G1은 유기 잔기이다(예를 들면, 단백질 결합 리간드)이거나 이것을 포함함).
일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 단일 N에서의 G 및 R5는 존재하면 선택적으로 함께 취해져 치환된 또는 비치환된 N 함유 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다. 일부 실시형태에서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다.
일부 실시형태에서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다. 일부 실시형태에서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 결합을 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 링커는 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +- 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 단환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 이환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 이환식 헤테로아릴을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 BTK, EGFR, EGFR T790M, JAK3, RIPK2 또는 투불린 결합 리간드로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다. 일부 실시형태에서, G 또는 G1은 BTK, EGFR, JAK3, RIPK2 또는 투불린 결합 리간드로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은
로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은
로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이들을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, G 또는 G1은 인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CH3 또는 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 -CH3이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R5는 수소이다.
일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3 또는 -NHCH2CF3이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시이다. 일부 실시형태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3 또는 -OCH3이다.
일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(치환된 또는 비치환된 알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O이다. 일부 실시형태에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 실시형태에서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 할로 또는 알킬이다. 일부 실시형태에서, Y1은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Y2는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Y3은 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 할로 또는 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 할로이다. 일부 실시형태에서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 F 또는 Cl이다.
일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(치환된 또는 비치환된 알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(비치환된 알킬)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O, NH 또는 N(CH3)이다. 일부 실시형태에서, X1은 O이다. 일부 실시형태에서, X1은 NH 또는 N(CH3)이다.
일부 실시형태에서 O=S<=X1의 X1 및 O는 부재한다.
일부 실시형태에서, R2는 플루오로이다.
일부 실시형태에서, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, GR은 G이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, R1은 R7이고, GR은 G이다. 일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, R1은 설폰(예를 들면, -SO2CH3), 설폭사이드(예를 들면, -S(=O)CH3), 설폰아미드(예를 들면, -SO2NH2 또는 -SO2N(CH3)2), -OR3(예를 들면, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)임), 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬))이고, GR은 G이다. 일부 실시형태에서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, R1은 -SO2CH3, -S(=O)CH3, -SO2NH2 또는 -SO2N(CH3)2, -OR3(예를 들면, R3은 수소, 할로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐임) 또는 할로알킬이고, GR은 G이다.
일부 실시형태에서, R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고, R1은 G이다.
일부 실시형태에서, X는 부재하거나 O이고; R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고; GR은 -NH2, -N(CH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; R1은 G이다. 일부 실시형태에서, X는 부재하고; R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고; GR은 -NH2, -N(CH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; R1은 G이다. 일부 실시형태에서, X는 O이고; R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고; GR은 -NH2, -N(CH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; R1은 G이다.
일부 실시형태에서, D2는 , , , , , , , , , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, D2는 , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, D2 또는 는 , , , , , , , , , , , , ,, , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 는 , , , , , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 는 , , 및 로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 표 1에 제공된 구조를 갖는다. 표 1 및 본원에서의 다른 표에서, R1=R2를 언급할 때, R1 및 R2가 이전의 언급에서의 R1과 동일한 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 화합물 7aaa에서, R1이 이전에 언급된 화합물 7aa에서 H이므로 R1=R2는 R1 및 R2가 둘 다 H라는 것을 의미한다. 따라서, 화합물 7aaa에서, R1/R2/Y는 H/H/F이다.
일부 실시형태에서, 표 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 본원에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 표 2에 제공된 구조를 갖는다. 표 2에서의 벤젠설폰아미드 유도체 화합물에 대해, R1, R2, Y1, Y2 및 Y3은 표 1에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 표 2의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 본원에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 표 3에 제공된 구조를 갖는다. 표 3에서의 벤젠설폰아미드 유도체 화합물에 대해, R1, R2, Y1, Y2 및 Y3은 표 1에 기재된 것과 같다.
일부 실시형태에서, 표 3의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 본원에 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 4에 제공된 구조를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 5에 제공된 구조를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 6에 제공된 구조를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 7에 제공된 구조를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물은 표 8에 제공된 구조를 갖는다.
화합물의 제법
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 시작하여 당업자에게 알려진 유기 합성 기법에 따라 제조된다. "상업적으로 입수 가능한 화학물질"은 Acros Organics(펜실베니아주 피츠버그), Aldrich Chemical(위스콘신주 밀워키, Sigma Chemical 및 Fluka를 포함), Apin Chemicals Ltd.(영국 밀톤 파크), Avocado Research(영국 랭커셔), BDH Inc.(캐나다 토론토), Bionet(영국 콘웰), Chemservice Inc.(펜실베니아주 웨스트 체스터), Crescent Chemical Co.(뉴욕주 하우포지), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(뉴욕주 로체스터), Fisher Scientific Co.(펜실베니아주 피츠버그), Fisons Chemicals(영국 레스터셔), Frontier Scientific(유타주 로간), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주 코스타 메사), Key Organics(영국 콘웰), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔주 윈덤), Maybridge Chemical Co. Ltd.(영국 콘웰), Parish Chemical Co.(유타주 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(켄터키주 원터베리), Polyorganix(텍사스주 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주 록포드), Riedel de Haen AG(독일 하노버), Spectrum Quality Product, Inc.(뉴저지주 뉴 브런즈윅), TCI America(오레건주 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주 록빌) 및 Wako Chemicals USA, Inc.(버지니아주 리치몬드)를 포함하는 표준 상업용 소스로부터 얻어진다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문의 참조를 제공하는 적합한 참고 도서 및 논문은 예를 들면 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]를 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물질의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 논문의 참조를 제공하는 추가의 적합한 참고 도서 및 논문은 예를 들면 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
특정 반응물질 및 유사한 반응물질은 선택적으로 대부분의 공공 및 대학교 도서관에서 이용 가능한 미국 화학 협회(American Chemical Society)의 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service)뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(더 자세함을 위해 워싱턴 D.C.의 미국 화학 협회를 접촉)를 통해 확인될 수 있다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 입수 가능하지 않은 화학물질은 커스텀 화학 합성 하우스에 의해 선택적으로 제조되고, 여기서 많은 표준 화학 공급 하우스(예를 들면, 상기 열거된 것)는 커스텀 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물의 약학 염의 제조 및 선택에 유용한 참고문헌은 P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.
약학 조성물
소정의 실시형태에서, 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 선택된 투여 경로 및 예를 들면 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]에 기재된 것과 같은 표준 약학 실행에 기초하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한 담체)라고도 칭함)와 조합된다.
본원에 기재된 것과 같은 적어도 하나의 벤젠설폰아미드 유도체 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수혜자(즉, 대상체 또는 환자)에게 해롭지 않으면 허용 가능하거나 적합하다.
일 실시형태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
소정의 실시형태에서, 화학식 (I)에 의해 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물은 실질적으로 순수하고, 즉 이것은 예를 들면 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성되는 비반응된 중간체 또는 합성 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
적합한 경구 투여량 형태는 예를 들면 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해된 적합한 재료의 정제, 환제, 샤쉐 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탈쿰, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 및 기타의 약학 등급을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다. (예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]을 참조한다).
일부 실시형태에서, 화학식 (I)에 의해 기재된 것과 같은 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체는 주사에 의한 투여를 위해 제형화된다. 일부 경우에, 주사 제형은 수성 제형이다. 일부 경우에, 주사 제형은 비수성 제형이다. 일부 경우에, 주사 제형은 오일 기반 제형, 예컨대 참깨유 또는 기타이다.
본원에 기재된 것과 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 대상체 또는 환자(예를 들면, 인간)의 상태에 따라 다르다. 일부 실시형태에서, 이러한 인자는 일반 건강 상태, 연령 및 다른 인자를 포함한다.
약학 조성물은 치료(또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 섭생은 치료 이익 및/또는 예방 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예컨대 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질환 및/또는 전체 생존기간 또는 더 적은 증상 중증도)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(을)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 실험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
경구 용량은 통상적으로 매일 1회 내지 4회, 또는 이것 초과로 약 1.0 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 범위이다.
치료 방법
일 실시형태는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 제공한다.
일 실시형태는 암 또는 신생물 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 제공한다.
일 실시형태는 암 또는 신생물 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 또한 표 1, 표 2 또는 표 3에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 암은 만성 골수성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 및 소형 림프구성 림프종으로부터 선택된다.
약학 조성물이 경구로 투여되는 방법이 본원에 제공된다. 약학 조성물이 주사에 의해 투여되는 방법이 본원에 제공된다.
일 실시형태는 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체로 변형된 단백질 또는 이의 활성 단편을 제공하고, 화합물은 단백질의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 투불린이다. 일부 실시형태에서, 단백질은 BTK이다. 일부 실시형태에서, 단백질은 EGFR이다. 일부 실시형태에서, 단백질은 JAK3이다.
일 실시형태는 폴리펩타이드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하기 위해 폴리펩타이드를 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체에 의해 폴리펩타이드를 변형시키는(예를 들면, 이것에 부착시키고/시키거나 이것을 분해하는) 방법을 제공한다.
일 실시형태는 폴리펩타이드를 본원에 기재된 것과 같은 벤젠설폰아미드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는 화합물을 폴리펩타이드에 결합시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 투불린이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 BTK이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 EGFR이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩타이드는 JAK3이다.
일 실시형태는 단백질 또는 이의 활성 단편(예를 들면, 이의 폴리펩타이드)을 이전의 청구항 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는 단백질 또는 이의 활성 단편(예를 들면, 이의 기능)을 파괴시키는 방법을 제공한다.
다른 실시형태 및 용도는 본 개시내용의 견지에서 당업자에게 자명할 것이다. 하기 실시예는 오로지 다양한 실시형태의 예시로서 제공되고, 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
I. 화학 합성
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 벤젠설폰아미드 유도체 화합물은 하기 실시예에 따라 합성된다. 하기에 사용된 것처럼 그리고 본 명세서에 걸쳐, 하기 약어는, 달리 표시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
℃ 섭씨 온도
δ 테트라메틸실란으로부터 다운필드에 백만분율당 화학 이동
ACN 아세토니트릴
bs 또는 brs 넓은 일중항
DCM 디클로로메탄(CH2Cl2)
dd 이중항의 이중항
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
FA 포름산
g 그램(들)
h/hr/hrs 시간(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
J 커플링 상수(NMR 분광법에서)
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
μ 마이크로
m 다중항(스펙트럼); meter(s); 밀리
M 몰
M+ 모 분자 이온
Me 메틸
MHz 메가헤르츠
min 분(들)
mol 몰(들); 분자(몰 wt에서처럼)
㎖ 밀리리터
MS 질량 분광법
nm 나노미터(들)
NMR 핵 자기 공명
pH 수소의 전위; 수용액의 산도 또는 염기화도의 측정치
PE 석유 에테르
PMB 파라-메톡시벤질
RT 실온
s 일중항(스펙트럼)
t 삼중항(스펙트럼)
T 온도
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
본 출원의 예시적인 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당해 분야에 알려진 다른 방법을 사용하여 합성된다. 달리 기술되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업 공급자로부터 얻어진다.
무수 용매, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 디메틸포름아미드는 Sigma Aldrich로부터 구입되고 Sure-Seal 병으로부터 직접 사용된다. 반응은 오븐 건조된 유리류에서 건조 질소의 분위기 하에 수행되고, 실리카 겔(UV 광에 의해 가시화되거나 KMnO4 염색 및 닌하이드린 염색에 의한 처리에 의해 전개됨)을 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 또는 LC/MS에 의해 완료에 대해 모니터링된다. NMR 스펙트럼은 달리 기술되지 않는 한 23℃에서 CDCl3, CD3OD, CD3CN 또는 DMSO-d 6 중 어느 하나에서 1H NMR에 대해 400 MHz 및 19F NMR 분광법에 대해 376 MHz에서 작동하는 Bruker Avance III 분광계에서 기록된다. 화학 이동(d)은 잔류 동위원소 용매로의 보정 후 백만분율(ppm)로 기록된다. 커플링 상수(J)는 Hz로 기록된다. 질량 분광법은 Agilent 1100 HPLC 시스템과 연관된 ESI 소스를 갖는 Agilent G6110A 단일 쿼드 질량 분광계에 의해 수행되었다. 생물학적 시험 전에, 억제제 순도는 역상 HPLC(rpHPLC)에 의해 평가되었다. 하기 조건은 rpHPLC에 의한 분석을 위해 사용되었다:
방법 I: 이동상은 7분에 걸친 H2O 중의 10% 내지 90% ACN과 0.1% TFA(v/v), 이어서 100% ACN의 5분의 변하는 용매 조성으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 Waters Atlantis 5 ㎛ C18, 150 mm x 4.6 mm 칼럼에서 실행되고; 30℃의 온도; 1.0 ㎖/분의 유속에서 유지되었다.
방법 II: 이동상은 7분에 걸친 H2O 중의 10% 내지 90% ACN과 0.1% 암모니아(v/v), 이어서 100% ACN의 5분의 변하는 용매 조성으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 Waters Atlantis 5 ㎛ C18, 150 mm x 4.6 mm 칼럼에서 실행되고; 30℃의 온도; 1.0 ㎖/분의 유속에서 유지되었다.
방법 III: 이동상은 15분에 걸친 H2O 중의 15% 내지 100% ACN과 0.1% TFA(v/v)의 변하는 용매 조성으로 이루어진 선형 구배이다. 방법은 Phenomenex Luna 5 ㎛ C18 150 mm x 4.6 mm 칼럼에서 실행되고; 칼럼은 25℃의 온도; 1.0 ㎖/분의 유속에서 유지되었다.
HPLC 데이터를 보고하기 위해, 퍼센트 순도는 각각의 조건에 대해 보유 시간 후 주어진다. 모든 생물학적으로 평가된 화합물은 HPLC에 의해 측정된 것과 같이 95% 초과의 화학 순도이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기에서 일반 절차 A-J 및 실시예 1-10에 기초하여 유사한 프로토콜을 사용하여 합성된다.
일반 절차 A'
치환된 플루오로-아렌(1 eq)을 0℃로 냉각된 클로로설폰산의 차가운 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 물 자켓팅된 환류 응축기로 장착시키고 후속하여 1-16시간 동안 모래 욕을 사용하여 120℃로 가열하였다. 출발 재료가 소모되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이후 부서진 얼음 위로 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 DCM과 1 M HCl 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하였다. 남은 수성 상을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 아릴설포닐클로라이드를 제공한다.
일반 절차 B'
치환된 플루오로-아렌(1 eq)을 아르곤의 양압 하에 무수 THF에 용해시켰다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 온도에 있으면, n-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 1.2 eq)을 과도한 열 전개를 제한하도록 적가하였다. 30분 후, 헥산(0.1 M) 중의 설푸릴 클로라이드(1.1 eq)를 주사기를 통해 빨리 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 차가운 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 차가운 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 예상된 설포닐클로라이드를 제공하였다.
일반 절차 C'
아르곤의 불활성 분위기 하에, 적절한 아릴 설폰아미드를 실온에서 교반하는 아세토니트릴(0.1 M) 중의 피릴륨 테트라플루오로보레이트(2 eq) 및 염화마그네슘(2.5 eq)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 75℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 냉각되면, 혼합물을 실리카의 짧은 플러그를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 농축물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 기법을 사용하여 분리하여 원하는 설포닐클로라이드를 제공하였다.
일반 절차 D'
실온에서 DCM(0.1 M - 0.3 M) 중의 티오에테르(1 eq)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(4 eq, 77% 순도)을 첨가하였다. TLC에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 출발 재료가 소모되면, 반응물을 수산화나트륨의 1 M 수성 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 남은 수성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피 기법을 사용하여 분리하여 원하는 메틸설폰을 제공하였다.
설폰아미드의 합성: 일반 절차 E'
적절한 설포닐클로라이드(0.9-1.2 eq)를 아르곤의 분위기 하에 무수 DCM(0.1 M-0.25 M) 중의 이의 상응하는 피라졸롤로피리미딘(1 eq)과 항온처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15분 동안 교반하였다. 미처리 트리에틸아민(3-5 eq)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 이것을 0℃에서 추가 3-16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.1 M HCl(aq)로 켄칭하고, 10-15분 동안 격렬히 교반하고, 이후 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추가 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 정제하였다.
직접 연결된 설폰의 합성: 일반 절차 F'
유사한 티오에테르를 상응하는 설폰으로 산화시키는 방법은 당해 분야에 알려져 있다(WO2019/141694). G 연결된 설폰은 불활성 조건(아르곤 또는 질소) 하에 DCM 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA, 4 eq.)의 존재 하에 상응하는 티오에테르로부터 제조될 수 있다. 반응물을 물, 염수 및 DCM으로 후처리할 수 있고, 원하는 설폰을 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단리할 수 있다.
직접 연결된 설폭시민의 합성: 일반 절차 G'
유사한 티오에테르를 상응하는 설폭시민으로 산화시키는 방법은 당해 분야에 알려져 있다(Chem. Comm., 2017, 12, p. 2064 - 2067). G 연결된 설폭시민은 실온에서 메탄올 중의 암모늄 카바메이트(1.5 eq.), 요오도벤젠디아세테이트(PIDA, 2.1 eq.)의 존재 하에 상응하는 티오에테르로부터 제조될 수 있다. 반응물을 물, 염수 및 DCM으로 후처리할 수 있고, 원하는 설폭시민을 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단리할 수 있다.
설폰이미다미드의 합성: 일반 절차 H'
출발 재료인 화합물 (I)을 이전에 보고된 절차(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 14937)에 따라 제조할 수 있다. (I)(1.0 당량) 및 THF(0.1 M)가 충전된 오븐 건조된 플라스크를 0℃로 냉각시킨다. 이후, 상응하는 유기 금속성 시약(1.0 당량)을 적가하고, 0℃에서 5분 동안 교반할 수 있다. 다음에, 어두운 퓸 후드에서, tert-부틸 차아염소산염(1.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반되게 하고, 이어서 트리에틸아민(1.0 당량) 및 상응하는 리간드(G 또는 GNR)(1.0-1.2 당량)를 첨가한다. 반응 혼합물을 정치하여 실온에서 16시간 동안 교반한다. 마지막으로, 메탄설폰산(5.0 당량)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 실온에서 격렬히 교반한다. 반응물을 DCM으로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 수성 용액을 첨가하여 켄칭한다. 2개의 층을 분배하고, 수성 층을 DCM(×3)으로 추출한다. 합한 유기 층을 황산마그네슘(MgSO4) 위에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 미정제 샘플을 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피 중 어느 하나에 의해 정제할 수 있다.
파라 직접 연결된 설폰의 합성: 일반 절차 I'
펜타플루오로벤젠 메틸 설폰의 4-위치에 대한 친핵체의 첨가를 상술한 절차가 알려져 있다(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000, 4265-4278). 일 실시형태에서, G-NHR을 상응하는 나트륨 아미드를 제조하기 위해 나트륨 헥사메틸디실라잔을 사용하여 THF 중에 탈양성자화할 수 있다. 이후, 나트륨 아미드를 THF 중의 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-(메틸설포닐)벤젠의 차가운 용액(0℃)에 첨가하여 예상된 파라 치환된 테트라플루오로벤젠 설폰을 제조할 수 있다. 반응물을 물, 염수 및 EtOAc로 후처리할 수 있고, 원하는 생성물을 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단리할 수 있다.
오르토 직접 연결된 설폰의 합성: 일반 절차 J'
펜타플루오로벤젠 메틸 설폰/설폭사이드의 2-위치에 대한 친핵체의 첨가를 상술한 절차가 알려져 있다(Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1980, 5, 1029-1034). 일 실시형태에서, G-NHR을 상응하는 나트륨 아미드를 제조하기 위해 강염기, 예컨대 메틸 리튬을 사용하여 THF 중에 탈양성자화할 수 있다. 이후, 리튬 아미드를 톨루엔 중의 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-(메틸설포닐)벤젠의 차가운 용액(0℃)에 첨가하여 예상된 오르토 치환된 테트라플루오로벤젠 설폰을 제조할 수 있다. 반응물을 물, 염수 및 EtOAc로 후처리할 수 있고, 원하는 생성물을 실리카 겔에서 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피 또는 역상 크로마토그래피를 사용하여 단리할 수 있다.
실시예 1: N-((3S,6S)-1-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)설포닐)-6-메틸피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(화합물 7ae, 표 1)
화합물 7ae는 최종 생성물 7ae를 생성하도록 유사한 화합물과 유사한 경로를 위한 예로서 상업적으로 입수 가능한 클로라이드의 SNAr 대체, 이어서 Boc-탈보호 및 이전에 기재된 설포닐 클로라이드에 의한 설폰아미드 형성(일반 절차 E'에 상술됨)에 의해 합성된다.
실시예 2: (R)-N-(7-클로로-1-(1-메틸아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 및 (R)-7-클로로-1-(1-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)설포닐)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민(화합물 26a 및 28a, 표 2)
화합물 26a2( 반응식 1 ) 또는 28a2( 반응식 2 )는 2-아미노벤즈이미다졸 중간체 26a2 및 28a2를 제공하도록 예를 들면 26a1 또는 28a1 또는 적절히 보호된 디아민에 의한 1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠의 처리, 이어서 니트로 환원 및 시아노겐 브로마이드에 의한 고리화에 의해 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2016 59 (14), 6671-6689]에 기재된 것처럼 제조될 수 있다. 28a2와 이전에 제조된 설포닐 클로라이드의 반응(일반 절차 E)은 최종 화합물 28a를 제조할 것이다. 유사하게, 1-클로로-에틸카바메이트로서의 아민 26a2의 보호, 이어서 Boc-탈보호, 일반 절차 G'를 사용한 적절한 설포닐 클로라이드에 의한 커플링 및 카바메이트의 최종 탈보호는 화합물 26a를 제공한다.
실시예 3: (S)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메틸)페닐)설포닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 45a)
화합물 45a 및 관련된 실시예는 상업적으로 입수 가능한 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 시작하여 반응식 3에서의 경로에 따라 제조될 수 있다. NIS를 사용한 요오드화, 이어서 사이클릭 및 비사이클릭 알코올에 의한 미츠노부(Mitsunobu) 작용기화는 적절한 중간체, 실시예 A-2를 제공한다. 일반 절차 G'에 따른 스즈키(Suzuki) 커플링, 이어서 Boc-탈보호 및 설폰아미드 형성은 생성물 실시예 45a를 제공한다.
실시예 4: N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)페닐)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메톡시)벤젠설폰아미드(화합물 47a)
화합물 47a 및 관련된 실시예는 상업적으로 입수 가능한 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민으로부터 시작하여 반응식 4를 통해 제조될 수 있다. (3-니트로페닐)보론산에 의한 구리 매개된 교차 커플링, 이어서 설치된 니트로 기의 환원은 중간체 B-1을 제공하고, 이것은 추가로 유도체화될 수 있다. 일반 절차 G를 사용한 설폰아미드 형성은 최종 생성물 47a를 제공한다.
실시예 5: 5-플루오로-N 4 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 2 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민(화합물 75a)
화합물 75a 및 관련된 실시예는 반응식 5 및 당업자에게 알려진 유사한 경로를 사용하여 상업적으로 입수 가능한 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘으로부터 합성될 수 있다. 적절한 아민 또는 아닐린을 사용한 SNAr 치환은 중간체 75a1을 제공한다. 더 높은 온도에서의 제2 SNAr 치환, 이어서 철 및 염화암모늄을 사용한 니트로 환원은 중간체 75a3을 제공한다. 직접 연결된 설폰 생성물 75a는 염기로서 LDA를 사용하여 일반 절차 I'에 따라 메틸 설폰의 직접 치환을 통해 형성될 수 있다.
실시예 6: N-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-4-메톡시-5-((4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠설폰아미드(화합물 85ac, 표 1)
화합물 85ac는 문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, 54(5), 2898-2901]에서의 조건과 유사한 조건을 사용하여 상업적으로 입수 가능한 4-플루오로-2-메톡시아닐린으로부터 제조될 수 있다. 85a1은 H2SO4/KNO3 조건을 사용하여 질화된 후, 이어서 시안아미드에 의한 구아니디닐화 및 N,N,N-트리메틸에탄-1,2-디아민에 의한 치환에 의해 핵심 중간체 85a4를 생성시키고, 이것은 다음 단계에 직접 사용된다. 다른 중간체 85a6은 1-(1H-인돌-3-일)에탄-1-온의 메틸화 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 의한 응축에 의해 제조되었다. 100℃에서의 1-부탄올 중의 화합물 85a6 및 85a4의 가열, 이어서 H2/라이니 Ni를 사용한 촉매 수소화는 85a8을 제공하고, 이것은 이전에 제조된 설포닐클로라이드와 반응하여 일반 절차 G'에 따라 85ac를 제공할 수 있다.
실시예 7: N-(4-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일)-2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰이미다미드(화합물 21c)
화합물 21c-7은 문헌[Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 12, 1970-1973]에 기재된 것과 같이 상업적으로 입수 가능한 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트로부터 제조될 수 있다. 화합물 21c-8은 WO2010/151710호(2010)에 기재된 것과 같이 화합물 21c-7로부터 제조될 수 있고, 이에 의해 에탄올 중의 화합물 21c-7, 상업적으로 입수 가능한 3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)아닐린과 메탄설폰산의 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 이것을 후속하여 HCl로 첨가하고, 마지막으로 단리된 생성물을 MeOH 중의 수성 K2CO3로 처리하여 원하는 화합물 21c-8을 생성시켰다. 화합물 21c는 일반 절차 H'를 사용하여 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰이미도일 클로라이드(일반 절차 H'에 기재된 것처럼 제조됨)에 의한 화합물 21c-8의 설포닐화로부터 제조될 수 있다.
실시예 8: 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(7-플루오로-4-(o-톨릴아미노)이미다조[1,5-a]퀴놀살린-8-일)-N,6-디메틸벤젠설폰아미드(화합물 49b)
화합물 49b-1은 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 6258-6263]에 기재된 것과 같이 상업적으로 입수 가능한 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린으로부터 제조될 수 있다. 화합물 49b는 일반 절차 E'를 사용하여 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드(일반 절차 B'에 기재된 것처럼 제조됨)에 의한 화합물 49b-1의 설포닐화로부터 제조될 수 있다.
실시예 9: 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시-N-(6-((3-페녹시벤질)아미노)피리딘-2-일)벤젠설폰아미드(화합물 69a)
화합물 69a-1은 상업적으로 입수 가능한 2-클로로-6-니트로피리딘 및 (3-페녹시페닐)메탄아민으로부터 제조될 수 있고, 이것을 WO2018/71794호(2018)로부터 채택된 절차에 따라 DMSO 중의 중탄산나트륨으로 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하여 화합물 69a-1을 생성시킨다. 화합물 69a-2는 당해 분야에 알려진 절차와 유사한 절차를 사용하여 수소 분위기에서 메탄올 중의 차콜 상 팔라듐에 의한 환원 수소화에 의해 화합물 69a-1로부터 제조될 수 있다. 마지막으로, 화합물 69a는 일반 절차 E'를 사용하여 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(일반 절차 B'에 기재된 것처럼 제조됨)에 의한 화합물 69a-2의 설포닐화로부터 제조될 수 있다.
실시예 10: N-(3-페녹시벤질)-6-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸페닐)설포닐)피리딘-2-아민(화합물 69a)
화합물 69a-1은 문헌[J. Med. Chem. 2010, 53, 24, 8556-8568]으로부터 채택된 절차에 따라 DCE 중의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 6-클로로피리딘-2-아민에 의한 상업적으로 입수 가능한 3-페녹시벤잘데하이드의 환원 아미드화로부터 제조될 수 있다. 화합물 69a-2는 WO2012/101239호(2012)와 유사한 절차를 사용하여 아세토니트릴 중의 K2CO3의 존재 하의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메틸벤젠티올에 의한 친핵성 방향족 치환에 의해 화합물 69a-1로부터 제조될 수 있다. 마지막으로, 화합물 69a는 일반 절차 F'를 사용하여 mCPBA에 의해 화합물 69a-2의 산화로부터 제조될 수 있다.
반응식 11: 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드의 합성
A1의 합성
건조 25 ㎖의 rbf를 교반 막대를 구비시키고, 고무 격막으로 밀봉하고, 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 플러싱 후, THF(5.64 ㎖) 중의 페닐메탄티올(300 ㎎, 2.42 mmol, 283.55 ㎕)의 용액을 플라스크로 도입하였다. 실온에서 교반하면서, 미처리 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(354.79 ㎎, 2.66 mmol, 215.02 ㎕)을 일 부분으로 첨가하여 담황색의 혼합물을 제조하였다. 1시간 후, 반응물은 어두운 황색의 용액이 되었다. 용액을 어떠한 추가의 조작/정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
A2의 합성
오븐 건조된 25 ㎖의 rbf를 교반 막대를 구비시키고, 고무 격막으로 캡핑하고, 건조 아르곤으로 실온에서 10분 동안 플러싱하였다. 플라스크에 1,2,3,4-테트라플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤젠(479.76 ㎎, 2.2 mmol) 및 THF(10 ㎖)을 첨가하여 무색의 용액을 제조하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시킨 후, nBuLi(헥산 중의 2.5 M, 968.00 ㎕)를 첨가하여 상응하는 아릴-리튬 종을 제조하였다. 20분 후, 아릴 리튬 종(희미한 자주색 색상)을 캐눌라를 통해 THF(6 ㎖) 중의 벤질설피닐 클로라이드(383.93 ㎎, 2.42 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 첨가하였다. 유기 리튬이 벤질설페닐 클로라이드 용액에 직접 첨가되는 것을 보장하도록 추가 주의를 기울였다. 첨가를 완료한 후, rxn을 1시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시켰다. 2시간 후, 반응물을 1 M HCl로 켄칭하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물(650 ㎎, 1.9 mmol, 87% 수율)을 담황색의 오일로서 제공하였다. 미정제 재료를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
A3: 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드의 합성
미처리 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(752.74 ㎎, 3.82 mmol, 501.82 ㎕)을 CH3CN/AcOH/H2O(2 ㎖/0.075 ㎖/0.05 ㎖) 중의 1-벤질설파닐-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠(650 ㎎, 1.91 mmol)의 아주 차가운(ice cold) 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 이후 밤새 실온으로 가온시켰다. 밤샘 기간 후, rxn을 DCM과 NaHCO3의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 남은 수성 상을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드를 베이지색의 반고체로서 제공하였다. 미정제 재료를 어떠한 추가의 정제 없이 사용하였다. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -50.67 (d, J = 37.7 Hz), -122.70 (ddd, J = 23.5, 14.6, 8.8 Hz), -129.90 (ddt, J = 37.7, 20.4, 9.6 Hz), -138.15 (td, J = 20.6, 13.9 Hz), -142.22 (ddd, J = 22.9, 19.8, 10.7 Hz).
반응식 12: (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판의 합성
B1의 합성
톨루엔(150 ㎖) 중의 (4-메톡시페닐)메탄티올(16 g, 51.94 mmol), 1,2-디브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠(8 g, 51.94 mmol) 및 DIPEA(13.40 ㎖, 103.00 mmol)의 용액을 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 퍼징되면, Pd2dba3(1.28 g, 1.40 mmol) 및 Xanthphos(1.23 g, 2.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0.2% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(8.0 g, 20.99 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
B2의 합성
(2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(4-메톡시벤질)설판(8.7 g, 22.83 mmol)을 아주 차가운(0℃) TFA(87 ㎖)에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점진적으로 가온시키고, 이후 70℃로 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, DCM(5 x 100 ㎖)과 공증류시켜 표제 화합물을 갈색의 점착성 오일(8 g, 30.79 mmol)로서 제공하였다. 얻은 재료를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
B3: (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판의 합성
0℃에서의 THF(1.5 ㎖) 중의 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠티올(8.0 g, 30.78 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(16 ㎖, 92.37 mmol)를 첨가한 후, MeI(2.8 ㎖, 46.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 분별 증류를 통해 농축시켜 THF를 제거하였다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 액체(4.5 g, 16.36 mmol, 53% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.51 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -125.99 - -126.08 (m, 1F), -127.66 - -127.75 (m, 1F), -152.66 - -152.78 (m, 1F), -154.53 - -154.65 (m, 1F).
반응식 13: (2-(브로모메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판의 합성
C1의 합성
0℃에서의 THF(8 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(1.0 g, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 BH3-THF(8.3 ㎖, 8.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료되면, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 냉각되면, 반응물을 메탄올의 적가를 통해 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻은 잔류물을 물(35 ㎖)로 희석하고, 이후 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색의 액체(0.33 g, 1.45 mmol, 35% 수율)로서 제공하였다.
얻은 재료를 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.39 (t, J = 5.2, 1H), 4.71-4.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.05 - -131.14 (m, 1F), -142.17 - -142.25 (m, 1F), -156.17 - -156.39 (m, 2F).
C2: (2-(브로모메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판의 합성
0℃에서의 DCM(3 ㎖) 중의 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메탄올(0.3 g, 1.32 mmol)의 교반된 용액에 PBr3(0.43 g, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 반응물을 물(10 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색의 액체(0.25 g, 0.86 mmol, 65% 수율)로서 제공하였다. 얻은 재료를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.78 (d, J = 2.4, 2H), 2.51 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -129.51 - -129.62 (m, 1F), -139.04 - -139.13 (m, 1F), -153.35 - -153.48 (m, 1F), -153.95 - -153.07 (m, 1F).
2-( N,N -비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산의 합성
D1의 합성
클로로설폰산(100 ㎖, 1499 mmol)의 차가운 용액에 0℃에서 적가 방식으로 1,2,3,4-테트라플루오로벤젠(45.0 g, 299.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류(150℃)로 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 얼음 위에서 천천히 켄칭하고, 1 M HCl(100 ㎖), 이후 물(500 ㎖)로 희석하고, EtOAc(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 연갈색의 오일(70.0 g, 281.5 mmol, 94% 수율)로서 제공하였다.
D2: 2,3,4,5-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드의 합성
DCM(500 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드(49.0 g, 197.11 mmol)의 교반된 용액에 TEA(41 ㎖, 295.60 mmol)를 첨가한 후, 0℃ 온도에 있으면서 비스 (4-메톡시벤질) 아민 (50.72 g, 197.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 반응물을 물(400 ㎖)로 희석하고, EtOAc(100 ㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(37.0 g, 78.81 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.35 (s, 4H), 3.71 (s, 6H).
D3: 2-( N,N -비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산의 합성
THF(200 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드(20.0 g, 42.60 mmol)의 교반된 용액을 N2 분위기 하에 -78℃ 온도로 냉각시켰다. 이 용액에, n-BuLi(25.6 ㎖, 63.90 mmol, 헥산 중의 2.5 M)를 적가한 후, TMEDA(9.6 ㎖, 63.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃ 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 분말화된 드라이아이스를 반응 혼합물에 첨가하고, -78℃에서 추가 2시간 동안 교반을 유지시켰다. 반응물을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 가온되면, 반응물을 1 M HCl(100 ㎖), 이후 물(100 ㎖)로 켄칭하고, EtOAc(50 ㎖ × 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 3% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(5.0 g, 9.73 mmol, 23% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.75 (brs, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.35 (s, 4H), 3.71 (s, 6H).
반응식 14: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드의 제법
E1: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드의 합성
아세톤(70 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-하이드록시-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드(7.0 g, 14.43 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(13.68 g, 43.29 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(8.78 g, 43.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(6.0 g, 11.20 mmol, 77% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.69 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.44 (s, 4H), 3.8 (s, 6H).
E2: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드의 합성
DCM(65 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드(6.5 g, 12.13 mmol)의 교반된 용액에 아니솔(5.25 g, 48.55 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 10분 동안 N2로 퍼징하였다. 플러싱되면, TFA(60.5 ㎖)를 도입하고, 반응물을 75℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(2.7 g, 9.14 mmol, 75% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 2H), 7.07 (t, J =72 Hz, 1H), 19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -81.82 - -82.03 (m, 2F), -136.75 - -136.85 (m, 1F), -149.04 - -149.18 (m, 1F), -150.03 - -150.17 (m, 1F), -152.17 - -152.25 (m, 1F).
E3: 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드의 합성
아세토니트릴(23.7 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠설폰아미드(700 ㎎, 2.37 mmol), 피릴륨 테트라플루오로보레이트(995.46 ㎎, 5.93 mmol) 및 염화마그네슘(677.41 ㎎, 7.11 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 10분 동안 교반하였다. 반응물이 가용된다는 것을 보장하도록, 혼합물을 5분 동안 음파처리한 후, 75℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용리제로서 EtOAc를 사용하여 실리카의 작은 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 단리하였다. 원하는 화합물을 오일의 고체(384 ㎎, 1.2 mmol, 51% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (t, J =72 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -82.39 - -82.62 (m, 2F), -131.17 - -131.28 (m, 1F), -140.23 - -140.36 (m, 1F), -145.88 - -145.97 (m, 1F), -152.67 - -152.80 (m, 1F).
반응식 15: 2-( N,N -디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산의 제법
F1: 2,3,4,5-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드의 합성
0℃에서의 DCM(150 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드(15 g, 60.31 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸아민(THF 중의 2 M, 39 ㎖, 78.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(9.0 g, 34.99 mmol, 67% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76- 7.83 (m,1H), 2.78 (s, 6H).
F2: 2-( N,N -디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산의 합성
THF(90 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(9.0 g, 35 mmol)의 용액을 N2의 양압 하에 있으면서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에, n-BuLi(헥산 중의 2.5 M, 21 ㎖, 52.52 mmol)를 적가한 후, TMEDA(6.10 ㎖, 52.52 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 분말화된 드라이아이스를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가 시간 동안 교반을 유지하였다. 반응물을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 가온되면, 반응물을 1 M HCl(50 ㎖), 이후 물(100 ㎖)로 켄칭하고, EtOAc(50 ㎖ × 4)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 2% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(5.0 g, 16.59 mmol, 47% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 14.50 (br 1H), 2.84 (s, 6H).
(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논 화합물 I-27 및 (3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)메타논 화합물 I-37의 제법
(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논
DCM(5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤조산(0.4 g, 1.66 mmol)의 교반된 아주 차가운(0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.42 g, 3.33 mmol) 및 DMF(0.1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 1시간이 경과된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 질소 분위기 하에 저장하였다. 얻은 잔류물을 THF(5 ㎖)에 용해시키고, THF(5 ㎖) 중의 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.89 g, 2.42 mmol)의 교반하는 용액에 적가하고, TEA(1.1 ㎖, 8.33 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.42 g, 0.72 mmol, 43% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 5.84 - 5.79 (m, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.57 - -130.67 (m, 1F), -141.42 - -141.51 (m, 1F), -153.26 - -153.61 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 581.29 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 7.21, 99.6%
(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논 화합물 I-27
DCM(2 ㎖) 중의 (3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논(0.13 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.68 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(30 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(3 x 30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0% 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.03 g, 0.049 mmol, 22% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H, 회전질체 피크), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 5.75-5.74 (m, 1H), 4.63-4.40 (m, 4H), 3.50 (s, 2H, 합한 회전질체 피크), 3.42 (s, 1H, 합한 회전질체 피크). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.10 - -132.36 (m, 1F), -139.68 - -139.96 (m, 1F), -143.95 - -144.29 (m, 1F), -150.94 - -151.10 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 613.24 [M+1]+. HPLC (방법 I) RT = 6.53분, 95.7%.
(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)메타논 화합물 I-37
(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)메타논을 (3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논의 합성을 위해 기재된 반응으로부터 분리하였다. 표제 화합물을 황색의 고체(0.015 g, 0.025 mmol, 10% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 5H), 5.81-5.69 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 3H), 3.12 (s, 2H, 합한 회전질체 피크) 3.07 (s, 1H, 합한 회전질체 피크). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.10 - -132.36 (m, 1F), -139.69 - -139.96 (m, 1F), -143.99 - -144.32 (m, 1F), -150.96 - -151.11 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 597.24 [M+1]+. HPLC RT = 6.48분, 95.3%.
일반 절차 A:
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-메틸벤자미드 화합물 I-30
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-메틸벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.4 g, 1.32 mmol) 및 1-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.62 g, 1.72 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.4 g, 0.62 mmol, 51% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.17 (s, 0.5H, 0.34H, 분리하여 적분된 회전질체 피크), 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23-7.13 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.15 - 4.44 (m, 1H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.79 - -130.94 (m, 1F), -139.78 - -130.86 (m, 0.33 F), -140.79 - -140.88 (m, 0.67 F), -145.98 - -146.06 (m, 0.33 F), -146.18 - -146.32 (m, 0.67 F), -152.05 - -152.33 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 644.2 [M+1] +, HPLC (방법 I): RT = 6.59분, 98.2%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-설파모일벤자미드 화합물 I-33
N -(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-( N,N -비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로- N -메틸벤자미드
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-메틸벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.25 g, 0.48 mmol) 및 1-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.263 g, 0.73 mmol)으로부터 제조하고, 황색의 고체(0.21 g, 0.24 mmol, 50% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 856.3 [M+1]+.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-설파모일벤자미드 화합물 I-33
DCM(2 ㎖) 중의 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-메틸벤자미드(0.21 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 56% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.085 g, 0.13 mmol, 56% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27-8.20 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 7.21- 7.12 (m, 5H), 4.61 - 4.31 (m, 2H) 4.10 - 3.60 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (s, 3H, 함께 적분된 회전질체 피크). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.64 - -134.78 (m, 1F), -140.72 - -141.61 (m, 1F), -147.71 - -147.96 (m, 1F), -153.22 - -153.49 (m, 1F). ESI-MS: m/z 616.4 [M+1]+, HPLC (방법 I): RT = 6.10분, 96%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-28의 제법
일반 절차 D:
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-(메틸티오)벤자미드
DMF(3 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.3 g, 1.25 mmol) 및 1-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.54 g, 1.5 mmol)의 교반된 용액에 PyBop(0.975 g, 1.87 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. DIPEA(0.48 g, 3.75 mmol)를 주사기를 통해 도입하고, 반응물을 추가 12시간 동안 교반되게 하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.450 g, 0.430 mmol, 62% 수율)로서 제공하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 582.20 [M+1]+.
일반 절차 C:
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-28
DCM(2.5 ㎖) 중의 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-(메틸티오)벤자미드(0.25 g, 0.42 mmol)의 아주 차가운(0℃) 용액에 옥손(0.326 g, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 여겨지면, 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 역상 실리카(물 중의 55% 아세토니트릴)를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체(0.057 g, 0.092 mmol, 22% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 5H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.57 - -132.69 (m, 1F), 140.79 - -140.87 (m, 1F), -144.61 - -144.76 (m, 1F), -152.26 - -152.39 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 615.4 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 각각 7.50분 및 7.61분, 10.3% 및 82.2%, (회전질체의 예상된 혼합물).
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 화합물 I-29
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.3 g, 1.00 mmol) 및 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.42 g, 1.2 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.083 g, 0.12 mmol, 13% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H) 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 5H), 5.75 - 5.73 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 6H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.29 - -130.74 (m, 1F), -139.67 - -139.82 (m, 1F), -145.53 - -145.93 (m, 1F), -150.89 - -151.08 (m, 1F). ESI+MS: 측정된 m/z 642.24 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 4.28분, 97.5%.
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 화합물 I-32의 제법
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로- N,N -비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.25 g, 0.48 mmol) 및 1-(아제티딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.20 g, 0.58 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.21 g, 0.25 mmol, 72% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 854.2 [M+1]+.
일반 절차 B:
2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 화합물 I-32
DCM(2 ㎖) 중의 2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드(0.2 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TFA(4 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액 혼합물을 50℃(오일 욕)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 여겨지면, 용액을 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 역상 칼럼 크로마토그래피(물 중의 70% 내지 80% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.05 g, 0.08 mmol, 35% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 5H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.39 - -134.49 (m, 1F), -140.40 - -140.72 (m, 1F), -147.55 - -147.65 (m, 1F), -152.10 - -152.20 (m, 1F). ESI-MS: m/z 614.2 [M+1] +. HPLC (방법 I) RT = 6.32분, 96.6%.
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 화합물 I-31
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-디메틸벤젠설폰아미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.3 g, 1.0 mmol) 및 (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.46 g, 1.2 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.009 g, 0.013 mmol, 1% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82-8.13 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 5H), 4.90-4.50 (m, 2H), 4.65-4.60 (m, 0.5H), 3.90-4.00 (m, 0.5H), 4.00-3.80 (m, 0.5H), 4.80-3.70 (m, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 6H), 2.30-2.30-2.20 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.0-1.90 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) -130.66 - -131.74 (m, 1F), -140.60 - -140.83 (m, 1F), 146.04 - -146.24 (m, 1F), -152.36 - -152.51 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 670.7 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 각각 6.94분 및 7.00분, 68.4% 및 17.0%, (회전질체의 예상된 혼합물).
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 화합물 I-35의 제법
( R )-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로- N,N -비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠설폰아미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.3 g, 0.58 mmol) 및 (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.22 g, 0.70 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.45 g, 0.51 mmol, 80% 수율)로서 단리하였다. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.06 - -132.77 (m, 1F), -139.73 - -140.19 (m, 1F), -145.37 - -145.93 (m, 1F), -152.71 - -153.00 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 882.6 [M+1]+.
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 화합물 I-35
(R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드를 일반 절차 B에 기재된 프로토콜에 따라 (R)-2-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)-3,4,5,6-테트라플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)벤젠 설폰아미드(0.35 g, 0.39 mmol)로부터 제조하고, 백색의 고체(0.1 g, 0.15 mmol, 46% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 - 8.07 (m, 3H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 4.97 - 61 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H) 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.59 - -135.02 (m, 1F), -141.38 - -141.75 (m, 1F), -148.29 - -149.00 (m, 1F), -153.56 - -153.78 (m, 1F). ESI-MS: m/z 642.4 [M+1]+, HPLC (방법 I): RT = 각각 6.38분, 6.60분 및 6.89분, 28%, 32% 및 38.9%, (회전질체의 예상된 혼합물).
((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)메타논 화합물 I-36의 제법
(R)-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논
(R)-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논을 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.2 g, 0.83 mmol) 및 (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.32 g, 0.83 mmol)으로부터 제조하고, 무색의 오일(0.4 g, 0.65 mmol, 70% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 5H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 3 H), 2.35 - 2.22 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.69 - -131.58 (m, 1F), -141.41 - -142.50 (m, 1F), -153.86 - -154.01 (m, 1F), -154.36 - -154.47 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 609.2 [M+1]+.
((R)-3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)메타논 화합물 I-36
DCM(5 ㎖) 중의 (R)-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논(0.4 g, 0.65 mmol)의 교반된 아주 차가운(0℃) 용액에 m-CPBA(0.56 g, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 완료된 것으로 여겨지면, 반응 혼합물을 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피(물 중의 60% 내지 70% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.05 g, 0.08 mmol, 12% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.21- 7.11 (m, 5H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 3H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.20 - 1.80 (m, 2H). ESI-MS: m/z 625.25 [M+1] +, HPLC (방법 II): RT = 9.12분 및 9.50분, 각각 90.2%, 9%, (회전질체의 예상된 혼합물).
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드 화합물 I-34 의 제법
N -(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.4 g, 0.77 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.3 g, 0.78 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.33 g, 0.39 mmol, 50% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 856.19 [M+1]+.
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드 화합물 I-34
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드를 일반 절차 B에 기재된 프로토콜에 따라 N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드(0.31 g, 0.36 mmol)로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.080 g, 0.13 mmol, 36% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.260 (s, 1H), 7.95 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.443 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 5H), 4.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.70 - -134.81 (m, 1F), 141.12 - -141.21 (m, 1F), -149.20 - 149.30 (m, 1F). -153.35 - -153.46 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 616.20 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.06분, 98.6%.
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-39의 제법
N -(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드
THF(2 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.3 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.32 g, 2.49 mmol) 및 PyBOP(0.97 g, 1.87 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 5분 후, 1-(3-아미노프로필)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.59 g, 1.49 mmol)의 용액을 도입하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 반응물을 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5 g, 0.85 mmol, 69% 수율)을 제공하였다. 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -131.26 - -131.35 (m, 1F), -142.21 - -142.30 (m, 1F), -154.42 - -154.65 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 583.2 [M+1]+.
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-39
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드를 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(0.5 g, 0.85 mmol)로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.26 g, 0.42 mmol, 49% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 5H), 4.42 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -132.73 - -132.85 (m, 1F), -140.20 - -140.31 (m, 1F), -145.47 - -145.62 (m, 1F), -151.82 - -151.94 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 615.3 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.25분, 99.4%.
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드 화합물 I-41
N-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)프로필)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.3 g, 0.99 mmol) 및 1-(3-아미노프로필)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.43 g, 1.2 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.11 g, 0.17 mmol, 17% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 5H), 4.42 - 4.40 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.08 (m, 2H), 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -131.09 - -131.21 (m, 1F), -140.46 - -140.55 (m, 1F), -147.32 - -147.46 (m, 1F), -152.17 - -152.28 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 644.3 [M+1]+. HPLC (방법 I) RT = 6.47분, 99.4%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드 화합물 I-40
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.4 g, 1.32 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.59 g, 1.72 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.35 g, 0.55 mmol, 51% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.21 (m, 5H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 3.76 (brs, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.07 - -131.19 (m, 1F), -140.16 - -140.25 (m, 1F), -147.31 - -147.45 (m, 1F), -151.94 - -152.05 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 630.3 [M+1] +. HPLC (방법 I) RT = 6.38분, 98.4%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-38의 제법
N -(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드를 일반 절차 D에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.3 g, 1.24 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.47 g, 1.37 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.5 g, 0.88 mmol, 43% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 5H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H) 3.86-3.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.33 - -131.43 (m, 1F), -141.87 - -141.96 (m, 1F), -154.36 - -154.79 (m, 2F). ESI-MS: m/z 569.2 [M+1]+ HPLC (방법 I) RT = 6.53분, 95.6%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-38
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드를 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(0.40 g, 0.70 mmol)로부터 제조하고, 황색의 고체(0.07 g, 0.116 mmol, 17% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 5H), 4.49 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.68 - -132.80 (m, 1F), -140.02 - -140.11 (m, 1F), -145.48 - -145.62 (m, 1F), -151.62 - -151.73 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 601.2 [M+1]+. HPLC (방법 I) RT = 6.11분, 98.3%.
1-(2-(메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-43의 제법
1-(2-(메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
THF(5 ㎖) 중의 1-(2-(메틸아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.2 g, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 탄산세슘(0.54 g, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 이 생성된 반응 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징한 후, (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.15 g, 0.55 mmol), CuI(0.021 g, 0.11 mmol) 및 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.031 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피(물 중의 70% 내지 80% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수지(0.16 g, 0.25 mmol, 29% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25-8.20 (brs, 2H), 7.99 (brs, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.08- 6.98 (m, 3H), 4.42 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). ESI-MS: 측정된 m/z 555.2 [M+1]+.
1-(2-(메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-43
0℃에서의 THF:MeOH:물(8:1:1, 1.6 ㎖) 중의 1-(2-(메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아미노)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.04 g, 0.072 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.12 g, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 16시간 후, NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피(MeCN 중의 30% 물)에 의해 정제하여 농후화된 미정제물을 단리하고, 이것을 Prep-HPLC를 사용하여 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.006 g, 0.011 mmol, 5% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -142.55 - -142.64 (m, 1F), -144.60 - -144.69 (m, 1F), -152.87 - -152.95 (m, 1F), -170.75 - -170.85 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 587.4 [M+1] +. HPLC (방법 I): RT = 6.35분, 95.1%.
3-(4-페녹시페닐)-1-(2-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-44의 제법
3-(4-페녹시페닐)-1-(2-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
2,2,2 트리플루오로에탄올(10 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤잘데하이드(1.0 g, 4.46 mmol)의 교반된 용액에 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.54 g, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. 온도에 있으면, 미처리 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.79 g, 13.38 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.27 g, 0.48 mmol, 99% 수율)로서 제공하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 555.25, [M+1]+.
3-(4-페녹시페닐)-1-(2-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-44
THF(10 ㎖) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1-(2-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아미노)에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.05 g, 0.09 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.138 g, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 것으로 여겨지면, 이것을 NaHCO3(100 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 크로마토그래피(물 중의 27% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.015 g, 0.025 mmol, 6% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.12 (m, 6H), 4.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.00 - -132.07 (m, 1F), -138.35 - -138.43 (m, 1F), -146.17 - -146.25 (m, 1F), -153.65 - -153.77 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 587.25 [M+1] +. HPLC (방법 I): RT = 5.59분, 96.3%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드 화합물 I-42의 제법
N -(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H -피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.4 g, 0.77 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.35 g, 1.01 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.35 g, 0.41 mmol, 53% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 843.0 [M+1]+.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드 화합물 I-42
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-설파모일벤자미드를 일반 절차 B에 기재된 프로토콜에 따라 N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드(0.35 g, 0.41 mmol)로부터 제조하고, 백색의 고체(0.04 g, 0.06 mmol, 35% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (brs, 2H) 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.21-7.12 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.73- 3.72 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.62 - -134.68 (m, 1F), -140.90 - -140.99 (m, 1F), -149.08 - -149.17 (m, 1F), -153.02 - -153.14 (m, 1F). ESI-MS: m/z 602.3 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 5.94분, 98.2%.
일반 절차 E:
(R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-24
2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(382 ㎎, 1.29 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서의 무수 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(400 ㎎, 1.07 mmol)의 용액에 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(217 ㎎, 2.15 mmol, 299 ㎕)을 혼합물에 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 2시간 후, 반응물을 0.1 M HCl로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 한번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 베이지색의 폼으로서 제공하였다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(30% 내지 50% 에틸 아세테이트/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 폼(54 ㎎, 0.085 mmol, 8% 수율)으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 5.74 - 5.46 (m, 5H), 4.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J = 9.4, 7.9, 4.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.92 (dt, J = 24.2, 8.1 Hz), -145.98 (td, J = 21.7, 6.9 Hz), -148.65 (td, J = 22.0, 9.1 Hz), -149.19 - -150.02 (m), -156.36 (dd, J = 24.6, 21.2 Hz). ESI-MS: m/z 633.2 [M+1]+. HPLC (방법 III): RT = 5.70분, 95.2%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 화합물 I-25
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠설폰아미드를 일반 절차 E에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(216.92 ㎎, 731.36 μmol) 및 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(0.28 g, 731.36 μmol)로부터 제조하고, 백색의 고체(0.062 g, 102 μmol, 14% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.11 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.79 (bs, 2H), 5.61 (d, J = 53.4 Hz, 2H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 3.81 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -135.21 - -136.26 (m), -146.54 - -146.90 (m), -149.04 - -149.65 (m), -156.26 (dd, J = 23.8, 20.8 Hz). ESI-MS: m/z 607.2 [M+1]+. HPLC (방법 III): RT = 4.62분, 98%.
3-(4-페녹시페닐)-1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시페닐)설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-23
3-(4-페녹시페닐)-1-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시페닐)설포닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 일반 절차 E에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(130 ㎎, 0.47 mmol) 및 3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.156 g, 0.51 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.004 g, 8 μmol, 2% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.80 (bs, 2H), 4.05 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -134.04 - -134.15 (m, 1F), -143.52 - -143.65 (m, 1F), -152.75 - -152.83 (m, 1F), -159.47 - -159.59 (m, 1F). ESI-MS: m/z 546.17 [M+1]+. HPLC (방법 III): RT = 5.61분, 95%.
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드 화합물 I-22
N-(2-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에틸)-2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설폰아미드를 일반 절차 E에 기재된 프로토콜에 따라 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드(60 ㎎, 167 μmol) 및 1-(2-아미노에틸)-3-(4-페녹시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(0.71 g, 186 μmol)로부터 제조하고, 백색의 고체(0.041 g, 67 μmol, 36% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 52.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 4H), 5.90 (s, 2H), 4.61 (td, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.75 (dd, J = 52.3, 27.8 Hz, 2F), -133.47 (dt, J = 21.2, 9.9 Hz, 1F), -133.94 (tdt, J = 28.7, 19.1, 9.2 Hz, 1F), -145.51 (td, J = 20.5, 9.3 Hz, 1F), -147.45 (td, J = 21.7, 7.8 Hz, 1F). LC-MS (ESI-) [C26H18F6N6O3S]-에 대해 계산된 m/z: 607.1. 관측치: 607.1. HPLC 순도: 96%
(R)-1-(1-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 화합물 I-26
(R)-1-(1-((2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)설포닐)피롤리딘-3-일)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 일반 절차 E에 기재된 프로토콜에 따라 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드(25 ㎎, 79 μmol) 및 3-(4-페녹시페닐)-1-[(3R)-피롤리딘-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(27 ㎎, 72 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.028 g, 43 μmol, 60% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.64 (td, J = 74.7, 1.0 Hz, 1H), 5.75 - 5.53 (m, 3H), 4.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J = 9.4, 7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.13 (dd, J = 74.8, 13.7 Hz), -132.27 (dt, J = 24.4, 8.0 Hz), -145.47 (td, J = 21.4, 7.0 Hz), -146.97 (td, J = 23.3, 22.8, 13.5 Hz), -154.19 (ddd, J = 23.7, 21.0, 2.2 Hz). LC-MS (ESI-) [C28H20F6N6O4S]+에 대해 계산된 m/z: 651.1. 관측치: 651.2. LC-MS 순도: 97.2%
2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤젠설폰아미드 화합물 I-51
2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤젠설폰아미드를 일반 절차 E에 기재된 프로토콜에 따라 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(50 ㎎, 0.167 mmol) 및 N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(123 ㎎, 0.334 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.005 g, 8.71 μmol, 5.2% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.63 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 4H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.90 (dd, J = 52.2, 27.4 Hz, 2F), -132.29 - -132.51 (m, 1F), -132.90 - -133.26 (m, 1F), -143.48 (td, J = 20.6, 10.2 Hz, 1F), -146.89 (td, J = 22.4, 8.1 Hz, 1F), -166.90 (m, 1F). 분석 HPLC 순도: 96.0%
2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)벤젠설폰아미드 화합물 I-52
DCM(1.8 ㎖) 중의 N 4 -(3-아미노프로필)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(60 ㎎, 178.90 μmol)과 DIPEA(46.24 ㎎, 357.81 μmol, 62.32 ㎕)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, DCM(1.8 ㎖) 중의 2-(디플루오로메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(48.08 ㎎, 161.01 μmol, 23.84 ㎕)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc(10 ㎖ × 3)로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc(30% 내지 40%)의 구배로 용리하는 실리카의 패드에서 분리하여 표제 화합물을 베이지색의 고체(0.010 g, 16.4 μmol, 9% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.59 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.76 (dd, J = 52.4, 27.5 Hz, 2F), -133.73 (tdt, J = 28.7, 20.2, 9.6 Hz, 1F), -134.45 (dt, J = 21.2, 10.2 Hz, 1F), -145.33 (td, J = 20.4, 9.2 Hz, 1F), -147.24 (td, J = 21.8, 20.6, 7.8 Hz, 1F), -169.11 (1F). 분석 HPLC 순도: 97.3%
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-53
N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(175.02 ㎎, 473.81 μmol), DCM(0.1 M)(3.16 ㎖)과 탄산나트륨(33.48 ㎎, 315.87 μmol, 13.23 ㎕)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, DCM(0.1 M)(3.16 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(0.1 g, 315.87 μmol, 21.05 ㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 카트리지(HPLC-등급 아세토니트릴 중의 90% 내지 50% MiliQ 물)가 구비된 Biotage Isolera에서 분리하여 원하는 생성물을 연황색의 고체(0.014 g, 21.5 μmol, 7% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -51.47 (3F), -129.21 (1F), -130.42 (1F), -143.10 (1F), -144.14 (1F). LC-MS (ESI+) [C26H19F8N5O4S]+에 대해 계산된 m/z: 648.1. 관측치: 648.1. 분석 HPLC 순도: 97.2%
2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤젠설폰아미드 화합물 I-54
N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(27.96 ㎎, 75.68 μmol), ACN(0.8 ㎖)과 탄산나트륨(8.02 ㎎, 75.68 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, CAN(0.8 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.025 g, 79.47 μmol, 21.05 ㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 순상 카트리지(헥산 중의 30% 내지 40% EtOAc)가 구비된 Biotage Isolera에서 분리하여 원하는 생성물을 오일(0.015 g, 23.2 μmol, 30% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.97 - 6.84 (m, 5H), 6.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 73.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -81.85 (dd, J = 73.5, 12.8 Hz, 2F), -134.21 (dt, J = 24.0, 8.5 Hz, 1F), -144.20 (td, J = 21.0, 7.8 Hz, 1F), -146.83 - -147.02 (m, 1F), -153.21 (d, J = 2.5 Hz, 1F), -167.76 (t, J = 3.2 Hz, 1F). LC-MS (ESI-) [C26H20F7N5O5S]-에 대해 계산된 m/z: 646.1. 관측치: 646.1.
2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)벤젠설폰아미드 화합물 I-55
N 4 -(3-아미노프로필)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(31.98 ㎎, 95.36 μmol), ACN(1 ㎖)과 TEA(29 ㎎, 286 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, ACN(1 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(0.025 g, 79.47 μmol, 21.05 ㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 4시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 순상 카트리지(헥산 중의 30% 내지 40% EtOAc)가 구비된 Biotage Isolera에서 분리하여 원하는 생성물(0.02 g, 32.6 μmol, 34% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 3H), 6.82 - 6.47 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.1 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -82.37 (dd, J = 73.8, 12.7 Hz, 2F), -135.31 (ddd, J = 23.8, 9.2, 7.1 Hz, 1F), -146.15 (d, J = 7.0 Hz, 1F), -147.07 - -147.25 (m, 1F), -153.84 (t, J = 2.8 Hz, 1F), -169.74 (t, J = 2.8 Hz, 1F). LC-MS(ESI+) [C23H22F7N5O5S]+에 대해 계산된 m/z: 614.1. 관측치: 614.2.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)-6-(플루오로메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-56
N 4 -(3-아미노프로필)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(60 ㎎, 179 μmol), DCM(1 ㎖)과 DIPEA(46 ㎎, 358 μmol, 62 ㎕)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, DCM(1 ㎖) 중의 (플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(45.18 ㎎, 161.01 μmol, 23.85 ㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 2시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 칼럼(ACN 중의 90% 내지 0% 물)이 구비된 Prep-HPLC에서 분리하여 원하는 생성물(0.016 g, 27.6 μmol, 15% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 5.90 (dd, J = 46.2, 3.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.67 (s, 1H), 1.84 (p, J = 6.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.30 - -132.51 (m, 1F), -137.37 (dddt, J = 20.9, 11.6, 5.9, 3.3 Hz, 1F), -146.46 (td, J = 20.8, 9.0 Hz, 1F), -149.07 (ddt, J = 22.8, 20.0, 6.2 Hz, 1F), -169.18 (1F), -205.51 - -205.63 (m, 1F).
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 화합물 I-57
N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(56 ㎎, 150 μmol), ACN(1.5 ㎖)과 탄산나트륨(16 ㎎, 150 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, ACN(1.5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(46.84 ㎎, 157.94 μmol, 21.05 ㎕)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 16시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 칼럼(ACN 중의 90% 내지 0% 물)이 구비된 Prep-HPLC에서 분리하여 원하는 생성물(0.018 g, 28.6 μmol, 19% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 4H), 6.87 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.17 (dd, J = 5.7, 3.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.49 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -134.90 (dt, J = 24.2, 8.6 Hz), -144.74 (td, J = 21.1, 7.7 Hz), -148.76 (td, J = 52.4, 19.7 Hz), -149.39 (td, J = 20.3, 9.3 Hz), -155.65 - -155.85 (m), -167.39.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(플루오로메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-58
N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -[4-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-2,4-디아민(60 ㎎, 164 μmol), THF(1.5 ㎖)와 탄산나트륨(22 ㎎, 211 μmol)의 혼합물을 0℃에서 교반하는 한편, THF(1.5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(59 ㎎, 211 μmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM(×3)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 칼럼(ACN + 0.1% FA 중의 50% 내지 0% 물)이 구비된 Prep-HPLC에서 분리하여 원하는 생성물(0.005 g, 9 μmol, 5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.73 (m, 4H), 5.91 (d, J = 46.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -131.18 (1F), -136.56 (1F) -144.56 (1F), -148.46 (1F), -167.89 (1F), -206.62 (1F).
2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시 에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드 화합물 I-59
2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시 에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.1 g, 0.33 mmol) 및 N4-(3-아미노페닐)-5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.18 g, 0.49 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.06 g, 0.092 mmol, 28% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.65 -3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.83 - -130.95 (m, 1F), -140.38 - -140.47 (m, 1F), -146.96 - -147.11 (m, 1F), -151.49 - -151.60 (m, 1F), -164.76 (1F). ESI-MS: 측정된 m/z 653.2 [M+1]+. HPLC (방법 I) RT = 5.96분, 98.6%.
2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-((2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-60
N2 분위기 하에 THF(1.5 ㎖) 중의 2-(디플루오로메톡시)-3,4,5,6-테트라플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.3 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 THF(1.5 ㎖) 및 TEA(1.9 mmol, 0.265 ㎖) 중의 4-(아미노메틸)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2-아민(0.28 g, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 Prep HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체(0.009 g, 0.015 mmol, 2% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s,1H), 8.34 (d, J=4.8Hz, 1H), 8.24 (s,1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.25-6.89 (t, J = 73.6Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.71(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.05 (t, J = 4.4Hz, 4H), 2.46 (t, J = 5.2Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO -d6) δ-81.01 - -83.15 (m, 2F), -135.63 - -135.72 (m, 1F), -149.68 - -150.20 (m, 1F), -156.20 - -156.33 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 577.2, [M+1]. HPLC (방법 I): RT = 5.52분, 92.5%
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-61 및 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드 화합물 I-62의 제법
2,3,4,5-테트라플루오로- N -(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸티오)벤자미드
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸티오)벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.30 g, 1.10 mmol) 및 N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.48 g, 1.32 mmol)으로부터 제조하고, 백색의 고체(0.42 g, 0.71 mmol, 61% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35-7.34 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.04 - -131.14 (m, 1F), -141.87 - -141.96 (m, 1F), -153.76 - -154.34 (m, 2F), -164.84 (1F). ESI-MS: 측정된 m/z 592.2 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.14분, 95.1%.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-61
0℃에서의 DCM(5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸티오)벤자미드(0.19 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 옥손(1.01 g, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 점진적으로 가온시켰다. 48시간 후, 반응물을 NaHCO3(50 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 prep TLC 생성물(헥산 중의 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.035 g, 0.056 mmol, 11% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.33 (m, 2H), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.03 - 4.01 (m, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.31 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.44 - -132.53 (m, 1F), -140.09 - -140.18 (m, 1F), -145.19 - -145.28 (m, 1F), -151.15 - -151.27 (m, 1F), -164.77 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 624.2 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 5.74분, 100%.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드 화합물 I-62
표제 화합물을 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드의 정제 동안 별개의 집합체로서 단리하였다. 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드를 핑크색의 고체(0.045 g, 0.074 mmol, 15% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 14 Hz, 2H), 4.03-4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -139.19 - -139.30 (m, 1F), -140.28 - -140.37 (m, 1F), -149.81 - -149.94 (m, 1F). -151.58 - -151.70 (m, 1F), 164.80 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 608.3 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 5.61분, 100%.
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸 설피닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-63 및 5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N4-(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-64의 제법
5-플루오로- N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)- N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민
N 4 -(3-아미노페닐)-5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.33 g, 0.90 mmol), 2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.25 g, 0.90 mmol), Cs2CO3(0.59 g, 1.81 mmol) 및 1,4-디옥산(2.5 ㎖)을 함유하는 반응 용기를 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 불활성 분위기의 양압 하에 있으면서, Pd2dba3(0.08 g, 0.09 mmol) 및 Xanthphos(0.05 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 38% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.28 g, 0.49 mmol, 55% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.05 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.47 (d, d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (d, J=9.2Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.12 - -132.21 (m, 1F), -144.02 - -144.11 (m, 1F), -156.25 - -156.37 (m, 1F), -162.88 - -163.01 (m, 1F), -164.93 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 564.2 [M+1]+.
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸 설피닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-63
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸 설피닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 5-플루오로-N 2 -(4-(3-메톡시프로필)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.10 g, 0.17 mmol)으로부터 제조하고, 핑크색의 고체(0.025 g, 0.043 mmol, 24% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -141.46 - -141.52 (m, 1F), -143.15 - -143.24 (m, 1F), -150.76 - -150.87 (m, 1F), -161.78 - -161.90 (m, 1F), -164.93 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 580.19 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 5.94분, 97.3%.
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-64
0℃에서의 THF:MeOH: 물(8:1:1 v/v)(1.0 ㎖) 중의 5-플루오로-N 2 -(4-(3-메톡시프로필)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)아미노)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.09 g, 0.15 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.24 g, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 옥손의 또 다른 부분(0.24 g, 0.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 완료된 것으로 여겨지면, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 39% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연핑크색의 고체(0.025 g, 0.042 mmol, 26% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.99 (m, 2H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.28 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.06 - -135.17 (m, 1F), -140.44 - -140.52 (m, 1F), -147.53 - -147.67 (m, 1F), -162.65 - -162.78 (m, 1F), -164.96 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 596.26 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.21분, 96.6%.
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-65의 제법
5-플루오로- N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)- N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민
0℃에서의 DMF(3 ㎖) 중의 3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페놀(0.32 g, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.080 g, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 이후 미처리 (2-(브로모메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.25 g, 0.86 mmol)을 일 부분으로 첨가하였다. 반응이 첨가 후 추가 시간 동안 계속하게 하였다. 완료된 것으로 여겨지면, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 아주 차가운 물(25 ㎖)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc(2 x 15 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 43% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 수지(0.11 g, 0.19 mmol, 35% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 4H), 7.26 (t, 1H), 6.79 - 6.75 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.98- 3.96 (m, 2H), 3.62- 3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.43 - -130.53 (m, 1F), -140.77 - -140.87 (m, 1F), -153.89 - -154.02 (m, 1F), -155.31 - -155.44 (m, 1F), -164.91 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 579.2 [M+1] +.
5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(3-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민 화합물 I-65
MeOH(1 ㎖) 중의 5-플루오로-N 2 -(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-N 4 -(4-((2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)옥시)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.1 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.26 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 옥손의 제2 부분(0.26 g, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 추가 16시간 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 45% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연핑크색의 고체(0.027 g, 0.044 mmol, 25% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.4, 1H), 6.80- 6.73 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.21 - -131.33 (m, 1F), -138.98 - -139.05 (m, 1F), -146.24 - -146.38 (m, 1F), -151.26 - -151.37 (m, 1F), -164.91 (s, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 611.2 [M+1] +. HPLC (방법 I): RT = 6.17분, 95.1%.
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드 화합물 I-47
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.30 g, 0.99 mmol) 및 N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민(0.26 g, 1.49 mmol)으로부터 제조하고, 미백색의 고체(0.25 g, 0.54 mmol, 55% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.53 (s, 1H), 8.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 - 7.085 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.84 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.96 - -130.08 (m, 1F), -140.33 - -140.43 (m, 1F), -147.19 - -147.33 (m, 1F), -151.99 - -152.10 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 461.3 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 4.81분, 99%.
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-45의 제법
N -(2-((7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-(메틸티오)벤자미드의 합성
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-(메틸티오)벤자미드의 합성을 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.40 g, 1.66 mmol) 및 N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민(0.44 g, 2.40 mmol)으로부터 제조하고, 갈색의 고체(0.30 g, 0.75 mmol, 46% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.90 - 8.89 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.25 - -131.35 (m, 1F), -142.02 - -142.12 (m, 1F), -154.40 - -154.69 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 400.29 [M+1]+.
tert -부틸 4-((2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미도)에틸)아미노)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
0℃에서의 DCM(2 ㎖) 중의 N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2,4,5-트리플루오로-3-메틸-6-(메틸티오)벤자미드(0.12 g, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.090 g, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 (Boc)2O(0.065 g, 0.30 mmol)의 첨가 전에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 순상 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 점착성 고체(0.12 g, 0.24 mmol, 80% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.73 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). ESI-MS: 측정된 m/z 500.27 [M+1]+.
tert -부틸 4-((2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미도)에틸)아미노)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
tert-부틸 4-((2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미도)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트를 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 tert-부틸 4-((2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미도)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.20 g, 0.40 mmol)로부터 제조하고, 갈색의 수지(0.13 g, 0.32 mmol, 61% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.64 - -132.73 (m, 1F), -140.08 - -140.17 (m, 1F), -145.39 - -145.51 (m, 1F), -151.65 - -151.77 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 532.28 [M+1]+.
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-45
디옥산(2 ㎖) 중의 4 N HCl 중의 tert-부틸 4-((2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미도)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.12 g, 0.22 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(30 ㎖)의 포화 용액으로 희석하고, DCM(2 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 크로마토그래피(물 중의 0% 내지 40% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 점착성 갈색의 고체(0.010 g, 0.023 mmol, 10% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.52 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.08 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.49 (m, 1H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.62 - -132.72 (m, 1F), -140.07 - -140.17 (m, 1F), -145.43 - -145.51 (m, 1F), -151.69 - -151.81 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 432.25 [M+1]+, HPLC (방법 I): RT = 4.28분, 90.7%.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤자미드 화합물 I-46의 제법
tert -부틸 4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미도)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
DCM(4 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.4 g, 1.70 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(0.433 g, 3.41 mmol) 및 DMF(2 방울)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 질소 분위기 하에 저장하였다. 얻은 잔류물을 DCM(3 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 DMF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.61 g, 2.56 mmol) 및 NaH(광유 중의 60%)(0.13 g, 3.41 mmol)의 예비 교반된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 혼합물을 아주 차가운 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.29 g, 0.63 mmol, 37% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.046 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS: 측정된 m/z 401.2 [M-tBu]-.
tert -부틸 4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤자미도)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
DCM(3 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.25 g, 0.54 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(0.84 g, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 NaHCO3(50 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 40 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.13 g, 0.27 mmol, 50% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS: 측정된 m/z 473.2 [M+1]+.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)벤자미드 화합물 I-46
DCM(2 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤자미도)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.11 g, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 디옥산 중의 4 N HCl(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응물을 NaHCO3(30 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 크로마토그래피(물 중의 33% ACN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.040 g, 0.107 mmol, 46% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -137.80 - -137.92 (m, 1F), -142.08 - -142.20 (m, 1F), -151.05 - -151.12 (1F), -151.90 - -151.99 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 373.20 [M+1]+. HPLC (방법 I) RT = 4.93분, 97.3%.
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드 화합물 I-48의 제법
N -(2-((7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-( N,N -비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.6 g, 1.17 mmol) 및 N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민(0.31 g, 1.75 mmol)으로부터 제조하고, 황색의 고체(0.55 g, 0.82 mmol, 70% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 673.2 [M+1]+.
N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드 화합물 I-48
DCM(1.5 ㎖) 중의 N-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)-2-(N,N-비스(4-메톡시벤질)설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤자미드(0.15 g, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 96% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.016 g, 0.037 mmol, 16% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.69 - -134.60 (m, 1F), -141.97 - -141.06 (m, 1F), -148.96 - -149.02 (m, 1F), -153.11 - -153.23 (m, 1F). ESI-MS: m/z 433.3 [M+1]+,HPLC (방법 I): RT = 4.05분, 95.5%.
(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논 화합물 I-49의 제법
(4-아미노-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논
(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논을 일반 절차 D에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.4 g, 1.66 mmol) 및 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(0.335 g, 2.49 mmol)으로부터 제조하고, 녹색의 오일(0.30 g, 0.84 mmol, 50% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 2.61 (s, 3H). ESI-MS: 측정된 m/z 357.42 [M+1]+.
(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논 화합물 I-49
(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메타논을 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 (4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)메타논(0.30 g, 0.84 mmol)로부터 제조하고, 황색의 고체(0.15 g, 0.38 mmol, 46% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.00 (d, J= 4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.08 - -133.16 (m, 1F), -141.65 - -141.73 (m, 1F), -145.02 - -145.17 (m, 1F). -149.67 - -149.79 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 389.28 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 5.19분, 100%.
N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)에탄-1,2-디아민 화합물 I-50의 제법
N 1 -( 7H -피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)에탄-1,2-디아민
2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤잘데하이드(1.0 g, 4.46 mmol)의 교반된 용액에 N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)에탄-1,2-디아민(0.791 g, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.79 g, 13.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.32 g, 0.83 mmol, 정량적)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 8.053 (s, 1H), 7.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.48 (m, 1H), 3.96 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.53-3.52 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.14 - -131.24 (m, 1F), -141.88 - -141.91 (m, 1F), -156.31 - -156.44 (m, 1F), -157.08 - -157.20 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 386.33 [M+1] +.
tert -부틸 4-((2-((tert-부톡시카보닐)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아미노)에틸)아미노)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-카복실레이트
THF(5 ㎖) 중의 N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)에탄-1,2-디아민(0.32 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.633 g, 2.90 mmol), DMAP(0.01 g, 0.083 mmol) 및 Boc 무수물(0.633 g, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.15 g, 0.25 mmol, 31% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.54 - 5.53 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.24 (s, 9H). ESI-MS: 측정된 m/z 586.29 [M+1]+.
tert -부틸 4-((2-(( tert -부톡시카보닐)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)아미노)에틸)아미노)-7 H -피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트
tert-부틸 4-((2-((tert-부톡시카보닐)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)아미노)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트를 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 tert-부틸 4-((2-((tert-부톡시카보닐)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아미노)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.15 g, 0.25 mmol)로부터 제조하고, 황색의 수지 (0.07 g, 0.113 mmol, 44% 수율)로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 618.03 [M+1]+.
N 1 -(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-N2-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)에탄-1,2-디아민 화합물 I-50
0℃에서의 1,4 디옥산(0.7 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2-((tert-부톡시카보닐)(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤질)아미노)에틸)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트(0.07 g, 1.97 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중의 HCl(4 M, 0.7 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 5시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 n-판텐을 사용하여 미분쇄하여 표제 화합물을 갈색의 고체(0.021 g, 1.97 mmol, 21% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.52 (br s, 1H), 9.61 (br s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.42 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.79 - -130.88 (m, 1F), -133.87 - -133.98 (m, 1F), -145.73 - -145.85 (m, 1F), -149.43 - -149.55 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 418.2 [M+1] +. HPLC (방법 I): RT = 3.07분, 96.7%
일반 절차 F:
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-6
20 ㎖ 섬광 바이알에서, 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(0.1 g, 336.53 μmol)를 공기 하에 실온에서 DCM(0.1 M)(3.36 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 생성된 용액을 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)보론산(114.38 ㎎, 673.06 μmol) 및 오븐 건조된 분자체로 첨가한 후, 아세트산구리(61.12 ㎎, 336.53 μmol) 및 N,N-디에틸에탄아민(68.11 ㎎, 673.06 μmol, 93.81 ㎕)을 순차적으로 첨가하였다. 용액은 TEA의 첨가 시 희부연 불균질한 청색의 용액으로부터 투명한 균질한 청색의 용액으로 변했다. 생성된 용액을 완료까지 교반되게 정치시켰다. 3시간 후, TLC는 SM의 완전한 소모를 나타냈다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 수집된 여과액을 감압 하에 회전 증발에 의해 농축시켰다. 혼합물을 Biotage Isolera 25g 카트리지에서 헥산 중의 10% EtOAc로 평형화된 실리카의 패드에 건조 로딩하였다. 혼합물을 헥산 중의 10% EtOAc 내지 25% EtOAc의 구배로 용리시킴으로써 분리하여 원하는 생성물을 베이지색의 분말(0.064 g, 0.152 mmol, 45% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 3.89 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -51.59 (d, J = 36.4 Hz, 3F), -129.02 (dt, J = 23.9, 10.3 Hz, 1F), -130.39 (qdt, J = 36.4, 20.2, 9.8 Hz, 1F), -131.24 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1F), -142.98 (td, J = 20.6, 11.1 Hz, 1F), -144.44 (ddd, J = 23.9, 20.1, 10.2 Hz, 1F). ESI+MS: m/z 421.1 [M+1]+,. HPLC (방법 III): RT = 8.20분, 96.5%
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 화합물 I-7
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드를 일반 절차 F에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(0.051 g, 0.164 mmol) 및 (3-플루오로-4-메톡시페닐)보론산(0.056 g, 0.328 mmol)으로부터 제조하고, 베이지색의 수지(0.016 g, 0.036 mmol, 22% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.93 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -51.59 (d, J = 37.8 Hz, 3F), -127.98 (dt, J = 22.3, 10.1 Hz, 1F), -130.44 - -130.90 (m, 1F), -131.58 - -131.69 (m, 1F), -144.01 (td, J = 20.6, 10.6 Hz, 1F), -145.08 (ddd, J = 24.1, 20.1, 9.8 Hz, 1F). ESI+MS: m/z 434.1 [M-1]-. HPLC (방법 III): RT = 8.66분, 97.2%
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-8 및 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드 화합물 I-10의 제법
2,3,4,5-테트라플루오로- N -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)벤자미드
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.20 g, 0.83 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시아닐린(0.11 g, 0.83 mmol)으로부터 제조하고, 황색의 고체(0.24 g, 0.66 mmol, 80% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J 1= 2.4 Hz, J 2= 13.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). ESI-MS: 측정된 m/z 364.3 [M+1]+.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드 화합물 I-8
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)벤자미드를 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)벤자미드(0.026 g, 0.07 mmol)로부터 제조하고, 백색의 고체(0.040 g, 0.101 mmol, 28% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.56 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.51 - -132.63 (m, 1F), -133.76 (s, 1F), -140.26 - -140.35 (m, 1F), -145.15 - -145.29 (m, 1F), -151.08 - -151.20 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 394.30 [M-1]-, HPLC (방법 I) RT = 6.37분, 97.9%.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드 화합물 I-10
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)벤자미드를 백색의 고체(0.085 g, 0.224 mmol, 59% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.143 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.57 (s, 1F), -139.03 - -139.14 (m, 1F), -140.46 - -140.55 (m, 1F), -149.79 - -149.93 (m, 1F), -151.50 - -151.61 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 378.30 [M-1]-. HPLC RT = 6.21분, 97.7%.
2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤자미드 화합물 I-9
2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2-(N,N-디메틸설파모일)-3,4,5,6-테트라플루오로벤조산(0.30 g, 1.0 mmol) 및 3-플루오로-4-메톡시아닐린(0.210 g, 1.5 mmol)으로부터 제조하고, 황색의 고체(0.07 g, 0.17 mmol, 18% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.54 (dd, J 1 =2.4 Hz, J 2 =13.2 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.66 - -130.78 (m, 1F), 133.65 - -133.72 (m, 1F), -140.47 - -140.58 (m, 1F), -146.81 - -146.96 (m, 1F), -151.13 - -151.26 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 425.3 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.78분, 100%.
(E)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메탄이민 화합물 I-11의 제법
2,3,4,5-테트라플루오로- N -메톡시- N -메틸-6-(메틸티오)벤자미드
2,3,4,5-테트라플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(메틸티오)벤자미드를 일반 절차 A에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(1.0 g, 4.16 mmol) 및 N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로겐 클로라이드(0.81 g, 8.33 mmol)로부터 제조하고, 황색의 검(0.9 g, 3.17 mmol, 76% 수율)으로서 단리하였다. ESI-MS: 측정된 m/z 284.2 [M+1]+.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤잘데하이드
-78℃에서의 무수 THF(8.0 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-N-메톡시-N-메틸-6-(메틸티오)벤자미드(0.8 g, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중의 1 M, 11.3 ㎖, 11.3 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온되게 하였다. 2시간 후, 반응물을 수성 1 N HCl(100 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색의 오일(0.46 g, 2.05 mmol)로서 제공하였다. 얻은 재료를 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -130.96 - -131.03 (m, 1F), -142.71 - -142.81 (m, 1F), -145.34 - -145.47 (m, 1F), -154.03 - -154.12 (m, 1F).
3-플루오로-4-메톡시-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아닐린
2,2,2 트리플루오로에탄올(2 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤잘데하이드(0.2 g, 0.89 mmol)의 교반된 용액에 3-플루오로-4-메톡시아닐린(0.12 g, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 16시간 후, NaCNBH3(0.16 g, 2.67 mmol)를 첨가하고, 추가 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 11% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 오일(0.18 g, 0.51 mmol, 58% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.94 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.58- 6.54 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 14.0 Hz, 1H), 6.44- 6.41 (dd, J 1 = 1.6 Hz, J 2 = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (t, J=5.6, 1H), 4.38- 4.36 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.85 - -130.94 (m, 1F), -134.02 (s, 1F), -141.04 - -141.13 (m, 1F), -156.12 - -156.42 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 350.3, [M+1]+.
(E)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐) 메탄이민 화합물 I-11
DCM(3 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤질)아닐린(0.05 g, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(0.12 g, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NaHCO3(50 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(2 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(0.018 g, 0.051 mmol, 33% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.92- 7.88 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 12.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ - 132.74 (s, 1F), -134.83 - -134.90 (m, 1F), -139.40 - -139.51 (m, 1F), -150.07 - -150.62 (m, 2F). ESI-MS: 측정된 m/z 380.3, [M+1]+. HPLC RT = 6.04분, 95.8%.
반응식 --: 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)아닐린 화합물 I-12 및 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)아닐린 화합물 I-13의 제법
2,3,4,5-테트라플루오로- N -(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)아닐린
1,4-디옥산(2.5 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시아닐린(0.25 g, 0.90 mmol), (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.13 g, 0.90 mmol) 및 Cs2CO3(0.59 g, 1.81 mmol)의 용액을 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 이 반응 혼합물에 Pd2dba3(0.08 g, 0.09 mmol) 및 Xanthphos(0.05 g, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반되게 정치하면서 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)로 희석하고, 이후 EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 16% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색의 고체(0.19 g, 0.56 mmol, 62% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.84 (s, 1H), 6.99 (t, J=9.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =13.6Hz, 1H), 6.56 - 6.53 (dd, J 1 =1.2Hz, J 2 =8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -132.08 - -132.17 (m, 1F), -134.29 (s, 1F), -145.26 - -145.35 (m, 1F), -156.13 - -156.25 (m, 1F), -163.86 - -163.99 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 336.2 [M+1]+.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설포닐)아닐린 화합물 I-12
0℃에서의 THF:물(0.8 ㎖:0.2 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)아닐린(0.10 g, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.45 g, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 옥손의 제2 부분(0.45 g, 1.49 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.02 g, 0.054 mmol, 18% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -134.09 (s, 1F), -135.41 - -135.52 (m, 1F), -142.01 - -142.09 (m, 1F), -147.24 - -147.38 (m, 1F), -163.41 - -163.53 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 366.4 [M-1]-. HPLC RT = 7.10분, 97.5%.
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)아닐린 화합물 I-13
2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸설피닐)아닐린을 일반 절차 C에 기재된 프로토콜에 따라 2,3,4,5-테트라플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-(메틸티오)아닐린(0.08 g, 0.23 mmol)으로부터 제조하고, 연핑크색의 고체(0.05 g, 0.14 mmol, 59% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.05 (t, J = 9.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.79 (s, 1F), -141.42 - -141.53 (m, 1F), -144.13 - -144.21 (m, 1F), -150.88 - -151.00 (m, 1F), -163.14 - -163.26 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 352.3 [M+1]+. HPLC RT = 8.29분, 99%.
1-(벤질옥시)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠 화합물 I-16, 2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)페놀 화합물 I-14, 1-(디플루오로메톡시)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠 화합물 I-15 및 1,2,3,4-테트라플루오로-5-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)-6-메톡시벤젠 화합물 I-19의 제법
(3-플루오로-4-메톡시벤질)(퍼플루오로페닐)설판
0℃에서의 DCM(50 ㎖) 중의 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠티올(5 g, 25.0 mmol)의 교반된 용액에 TEA(4.37 ㎖, 32.0 mmol) 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메톡시벤젠(5.5 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색의 고체(8.0 g, 23.66 mmol, 95% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -132.59 - -132.67 (m, 2F), -135.34 (s, 1F), -152.50 - 150.62 (m, 1F), -161.49 - -161.60 (m, 1F).
1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠
DCM(30 ㎖) 중의 (3-플루오로-4-메톡시벤질)(퍼플루오로페닐)설판(3.0 g, 8.8 mmol)의 교반된 아주 차가운(0℃) 용액에 m-CPBA(7.69 g, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 16시간 후, 혼합물을 NaHCO3(250 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 미백색의 고체(3.5 g, 9.45 mmol, 정량적)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 12 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
1-(벤질옥시)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠 화합물 I-16
디에틸 에테르 중의 1.6 M MeLi 용액(3.37 ㎖, 5.4 mmol)을 톨루엔:THF(9:1, 30 ㎖) 중의 벤질 알코올(0.35 g, 3.24 mmol)의 아주 차가운(0℃) 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 이것을 0℃에서 유지된 톨루엔:THF(9:1, 30 ㎖) 중의 1,2,3,4,5-펜타플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠(1.0 g, 2.70 mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 용액(50 ㎖)으로 켄칭하였다. 생성된 이상성 혼합물을 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 10% EtOAc)에 의해 정제한 후, MeOH를 사용하여 미분쇄하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.45 g, 0.98 mmol, 36% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.56-7.54 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 12 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H) 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.31 - -135.33 (m, 1F), -138.02 - -138.11 (m, 1F), -146.10 - -146.24 (m, 1F), -151.31 - -151.39 (m, 1F) -160.49 - -160.62 (m, 1F). HPLC (방법 I): RT = 7.81분, 95.4%.
2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)페놀 화합물 I-14
질소의 불활성 분위기 하에, 10% 습식 Pd/C(0.75 g)를 MeOH:THF(1:1, 20 ㎖) 중의 1-(벤질옥시)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠(0.75 g, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 플러싱하고, 반응물을 수소의 양압 하에 있으면서 2시간 동안 교반하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 크로마토그래피(물 중의 0% 내지 30% 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 핑크색의 고체(0.2 g, 0.28 mmol, 33% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -132.85 (s, 1F), -136.93 - -137.03 (m, 1F), -143.35 - -143.48 (m, 1F), -157.71 - -157.79 (m, 1F), -166.24 - -166.37 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 367.23 [M-1]-. HPLC (방법 I): RT = 6.70분, 93%.
1-(디플루오로메톡시)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)벤젠 화합물 I-15
아세토니트릴(1 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)페놀(0.06 g, 0.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 에틸-브로모디플루오로아세테이트(0.099 g, 0.48 mmol) 및 Cs2CO3(0.15 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 이후 이것을 냉각시키고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 이상성 혼합물을 EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 7% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.035 g, 0.10 mmol, 36% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06-6.84 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -81.89 - -81.92 (m, 2F), -134.55 - -134.66 (m, 1F), -135.31 (s, 1F), -144.60 - -144.74 (m, 1F), -148.99 - -149.07 (m, 1F), -155.16 - -155.29 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 415.1 [M-3]-. HPLC (방법 I): RT = 7.15분, 98.3%.
1,2,3,4-테트라플루오로-5-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)-6-메톡시벤젠 화합물 I-19
DMF(1 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시벤질)설포닐)페놀(0.08 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 MeI(0.06 g, 0.43 mmol) 및 K2CO3(0.059 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 차가운 물(20 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.038 g, 0.10 mmol, 36% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 12 Hz, 1H), 7.15-7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 1 = 0.8 Hz, J 2 = 8.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.36 (s, 1F), -138.74 - -138.85 (m, 1F), -146.15 - -146.29 (m, 1F), -152.88 - -152.96 (m, 1F), -161.08 - -161.21 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 381.54 [M-1]-. HPLC (방법 I): RT = 7.05분, 99.3%.
1,2,3,4-테트라플루오로-5-((3-플루오로-4-메톡시페녹시)메틸)-6-(메틸설포닐)벤젠 화합물 I-17의 제법
메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시페녹시)메틸)페닐)설판
아세토니트릴(5 ㎖) 중의 (2-(브로모메틸)-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.16 g, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 3-플루오로-4-메톡시페놀(0.39 g, 1.35 mmol) 및 K2CO3(0.46 g, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 ㎖)로 희석하였다. 생성된 이상성 혼합물을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미백색의 고체(0.19 g, 0.54 mmol, 40% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.20 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -130.37 - -130.46 (m, 1F), -132.44 (s, 1F), -140.86 - -140.96 (m, 1F), -153.66 - -153.78 (m, 1F), -155.23 - -155.35 (m, 1F).
1,2,3,4-테트라플루오로-5-((3-플루오로-4-메톡시페녹시)메틸)-6-(메틸설포닐)벤젠 화합물 I-17
DCM(2 ㎖) 중의 메틸 (2,3,4,5-테트라플루오로-6-((3-플루오로-4-메톡시페녹시)메틸)페닐)설판(0.18 g, 0.51 mmol)의 교반된 아주 차가운(0℃) 용액에 m-CPBA(0.088 g, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 m-CPBA의 또 다른 부분(0.088 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 점착성 고체(0.020 g, 0.052 mmol, 10% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J 1= 3.2 Hz, J 2 = 13.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 5.38 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -131.14 - -131.26 (m, 1F), -132.53 (s, 1F), -139.13 - -139.23 (m, 1F), -146.20 - -146.32 (m, 1F), -151.06 - -151.19 (m, 1F).
3-플루오로-4-메톡시-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤질)아닐린 화합물 I-18
TFA(6.5 ㎖) 중의 (E)-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)메탄이민(0.13 g, 0.342 mmol)의 교반된 용액에 Et3SiH(0.039 g, 0.342 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 이후 이것을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 37% EtOAc)에 의해 정제하고, n-펜탄 중의 10% 디에틸 에테르를 사용하여 미분쇄하여 표제 화합물을 갈색의 고체(0.025 g, 0.068 mmol, 20% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.96 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 13.6 Hz, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -133.82 (s, 1F), -140.31 - -140.15 (m, 1F), -141.83 - -141.92 (m, 1F), -151.16 - -151.23 (m, 1F), -154.37 - -154.43 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 366.3 [M+1]+. HPLC (HP07_TFRA1): RT = 6.49분, 96.5%
3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤질)아닐린 화합물 I-20의 제법
3-플루오로-4-메톡시- N -메틸- N -(2,3,4,5-테트라플루오로-6(메틸티오)벤질)아닐린
2,2,2-트리플루오로에탄올(15 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-메틸아닐린(0.75 g, 4.83 mmol)의 교반된 용액에 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤잘데하이드(2.15 g, 9.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.06 g, 14.51 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 45 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 오일(0.35 g, 0.96 mmol, 20% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (dd, J 1 = 2.8Hz, J 2 =14.8Hz, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) -130.56 - -130.65 (m, 1F), -133.68 (s, 1F), 140.26 - -140.35 (m, 1F), -155.91 - -156.09 (m, 2F).
3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤질)아닐린 화합물 I-20
THF:물:메탄올(8:1:1, 1 ㎖) 중의 3-플루오로-4-메톡시-N-메틸-N-(2,3,4,5-테트라플루오로-6(메틸티오)벤질)아닐린(0.1 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.42 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 수성 Na2CO3(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 24% EtOAc)에 의해 정제하고, 농후화된 생성물을 Prep TLC(헥산 중의 50% EtOAc)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 미백색의 고체(0.008 g, 0.02 mmol, 8% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J =14.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J=14.0 Hz,1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) -133.49 (s, 1F), -140.30 - -140.36 (m, 1F), -141.76 - -144.85 (1F), -151.15 - -152.27 (m, 1F), -151.24 - -152.35 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 380.4 [M+1]+. HPLC (방법 I): RT = 6.77분, 95.8%.
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(I--) 화합물 I-1
실온에서의 THF(5 ㎖) 중의 N4-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-퀴나졸린-4,6-디아민(200 ㎎, 533.62 μmol) 및 탄산은(294.29 ㎎, 1.07 mmol)의 교반된 용액에 THF(1 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드(168.93 ㎎, 533.62 μmol)의 용액을 첨가하였다. TLC에 의해 반응 진행을 모니터링하였다. 16시간 후, 반응물을 EtOAc와 염화암모늄의 포화 수성 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 제거하고, 남은 수성물을 EtOAc로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(0.1% FA) 중의 30% 내지 100% ACN(0.1% FA)의 용매 구배로 실행하는 60 g C18 칼럼이 구비된 biotage isolera에서 정제하였다. 생성물 함유 분획을 고화시키고 농축시켰다. 생성물을 ACN 및 물로부터 동결건조시켜 N-[4-(3-클로로-4-플루오로-아닐리노)-7-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]옥시-퀴나졸린-6-일]-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드(10 ㎎, 14.51 μmol, 2.72% 수율)를 황갈색의 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -50.94 (m, 3F), -119.55 (s, 1F), -127.01 - -127.13 (m, 1F), -130.15 - -130.48 (m, 1F), -141.83 - -141.89 (m, 1F), -143.65 - -143.80 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 653.1 [M-H]-, HPLC에 의한 순도(절차 방법 III): RT = 3.27분(95.7%).
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(I--) (S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드(I--) 화합물 I-5 및 N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤자미드(I--) 화합물 I-32의 제법
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(I--)
DCM(5 ㎖) 중의 2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤조산(0.52 g, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥살릴 클로라이드(0.55 g, 2.91 mmol) 및 DMF(1-2 방울)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 N2의 분위기 하에 감압 하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 THF(3 ㎖)에 용해시키고, 0℃에서 THF(2 ㎖) 및 TEA(1.09 g, 10.83 mmol) 중의 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(0.40 g, 1.08 mmol)의 교반하는 용액에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(30 ㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 물 중의 60% 내지 70% ACN으로 용리된 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 고체(0.33 g, 0.55 mmol, 51% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.03- 3.75 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -122.90 (s, 1F), -131.24 - -131.33 (m, 1F), -141.52 - -141.61 (M, 1F), -153.98 - -154.10 (m, 1F), -154.60 - -154.72 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 597.2, [M+H]+, HPLC에 의한 순도 RT = 6.425분(96.38%).
(S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)벤자미드(I--) 화합물 I-5
THF:MeOH:물(8:1:1, 4 ㎖) 중의 (S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(0.04 g, 0.067 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 옥손(0.10 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4개의 별개의 반응을 이 규모에서 수행하고, 나중에 후처리 절차를 수월하게 하도록 병합하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 합하고, NaHCO3(20 ㎖)의 포화 용액으로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 물 중의 60% 내지 70% ACN으로 용리하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.035 g, 0.05 mmol, 13% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07- 8.05 (dd, J 1 = 2.8 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.33 (brs, 1H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.14- 2.09 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -122.95 (s, 1F), -132.93 - -133.05 (m, 1F), -139.90 - -139.99 (m, 1F), -145.76 - -145.90 (m, 1F), -151.58 - -151.69 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 629.2, [M+H] +, HPLC에 의한 순도 RT = 6.053분(97.29%).
N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)벤자미드(I--) 화합물 I-32
0℃에서의 DCM(5 ㎖) 중의 (S)-N-(4-((3-클로로-4-플루오로페닐)아미노)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)벤자미드(0.21 g, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.16 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 32시간 동안 교반되게 하였다. 완료되면, 반응 혼합물을 NaHCO3(20 ㎖)의 포화 수성 용액으로 희석하고, EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 물 중의 50% 내지 60% ACN으로 용리하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.06 g, 0.09 mmol, 30% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.4 Hz,1H), 8.56 (s, 1H), 8.11- 8.09 (dd, J 1 = 2.4 Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.01- 3.88 (m, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.14 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.35- 2.31 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -122.83 (s, 1F), -139.93 - -140.09 (m, 2F), -149.96 - -150.02 (m, 1F), -151.43 - -151.54 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 613.2, 615.2 [M+H] +, HPLCRT에 의한 순도 = 5.853분(95.04%)
(S)-N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민, (S)-N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(I--) - 화합물 I-2 및 N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(I--) 화합물 I-4의 제법
(S)-N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민
THF(3 ㎖) 중의 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(0.4 g, 1.09 mmol), (2-브로모-3,4,5,6-테트라플루오로페닐)(메틸)설판(0.3 g, 1.09 mmol) 및 Cs2CO3(0.71 g, 2.18 mmol)의 교반된 용액을 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 이 반응 혼합물에 실온에서 Pd2dba3(0.099 g, 0.11 mmol) 및 xanthphos(0.063 g, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 종래의 가열 방법(오일 욕)을 사용하여 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 헥산 중의 78% EtOAc로 구성된 이동상을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색의 고체(0.3 g, 0.52 mmol, 48% 수율)로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05-8.03 (dd, J- 1 =2.8Hz, J- 2 =6.8Hz,1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.6Hz,1H), 7.22 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.03-3.99 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -122.95 (s, 1F), -132.29 - -132.39 (m, 1F), -144.26 - -144.35 (m, 1F), -156.06 - -156.18 (m, 1F), -161.87 - -162.0 (m, 1F), ESI-MS: 측정된 m/z 569.1 [M+H]+.
(S)-N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설포닐)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(I--) 화합물 I-2
0℃에서의 DCM(1.5 ㎖) 중의 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(0.15 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.40 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 옥손의 또 다른 부분(0.40 g, 1.32 mmol)을 첨가하고, 추가 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 미정제물을 헥산 중의 81% EtOAc로 구성된 이동상을 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.025 g, 0.041 mmol, 16% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-8.06 (dd, J 1 =2.8 Hz, J 2 =7.2 Hz,1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J=4.4 Hz,1H), 7.43 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -122.69 (s, 1F), -135.09 - -135.18 (m, 1F), -139.83 - -139.91 (m, 1F), -146.75 - -146.89 (m, 1F), -163.08 - -163.21 (m, 1F). ESI-MS: 측정된 m/z 601.1 [M+H]+. HPLC RT = 6.02분, (95.38%).
N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-N 6 -(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸설피닐)페닐)-7-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(I--) 화합물 I-4
0℃에서의 DCM(1.0 ㎖) 중의 (S)-N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N6-(2,3,4,5-테트라플루오로-6-(메틸티오)페닐)-7-((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4,6-디아민(0.10 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 옥손(0.27 g, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, EtOAc(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻은 미정제물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중의 91% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물을 백색의 고체(0.025 g, 0.064 mmol, 24% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07-8.05 (dd, J 1 = 1.6Hz, J 2 = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.34-2.31 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -122.77 (s, 1F), -140.30 - -140.36 (m, 2F), -150.27 - -150.46 (m, 1F), -163.49 - -163.68 (m, 1F), ESI-MS: 측정된 m/z 585.1 [M+H]+. HPLC RT = 5.900분(95.29%).
II. 생물학적 평가
실시예 B1: 시험관내 세포 생존능력 연구
본 출원의 예시적인 화합물의 항암 효능을 상이한 암 세포주에서 시험관내 평가하였다. 세포 Titer-Blue 세포 생존능력 검정을 사용하여 억제제의 다양한 농도(0.097656 내지 50 μM)에서의 처리 후 세포 생존능력을 검사하였다. 웰당 1×104개의 세포(NHF 세포)를 배양 배지에서 96웰 검정 플레이트에서 플레이팅하였다.모든 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM, IMDM 및 RPMI-1640에서 성장시켰다. 24시간 후, 시험 화합물 및 비히클 대조군을 최종 부피가 각각의 웰에서 100 ㎕이도록 적절한 웰에 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 원하는 시험 노출 기간(72시간) 동안 배양하였다. 검정 플레이트를 37℃ 항온처리기로부터 제거하고, 웰당 20 ㎕의 CellTiter-Blue® Reagent를 첨가하였다. 플레이트를 1시간 내지 4시간 동안 표준 세포 배양 조건을 사용하여 항온처리하고, 플레이트를 10초 동안 진탕시키고, 560/590 nm에서 형광을 기록하였다.
실시예 B2 글루타티온에 의한 반응성 프로파일링
5 μM의 최종 농도에 도달하도록 DMSO 중의 1 ㎕의 시험 화합물의 1 mM 스톡 용액을 5 mM GSH를 갖는 199 ㎕의 PBS 완충액(pH 7.4)에 배치함으로서 실험을 시작하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5%이다. 이후, 용액을 25℃에서 600 rpm에서 항온처리하고, 0분, 30분, 60분 및 120분에서 600 ㎕의 아세토니트릴 용액으로 켄칭하였다. 켄칭된 용액을 10분 동안 와류시키고, 3,220 g에서 40분 동안 원심분리하였다. 100 ㎕의 상청액의 분취액을 100 ㎕의 초순수에 의해 희석하고, 혼합물을 LC/MS/MS 분석에 사용하였다. 데이터를 처리하고, 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 분석하였다.
실시예 B3 평행 인공막 투과성 검정(PAMPA)
양성 대조군의 스톡 용액을 10 mM의 농도에서 DMSO에서 준비하였다. 테스토스테론 및 메토트렉세이트를 이 검정에서 대조군 화합물로서 사용하였다. 10 mM의 농도에서 DMSO 중의 화합물의 스톡 용액을 준비하고, 추가로 PBS(pH 7.4)로 희석하였다. 시험 화합물의 최종 농도는 10 μM이다.
검정 절차. 1) 도데칸 중의 레시틴의 1.8% 용액(w/v)을 준비하고, 완전한 용해를 보장하도록 혼합물을 음파처리하였다. 2) 5 ㎕의 레시틴/도데칸 혼합물을 각각의 억셉터 플레이트 웰(상부 구획)에 조심스럽게 피펫팅하여 막과의 피펫 선단 접촉을 피하였다. 3) (10분 내에) 인공 막의 적용 직후, 300 ㎕의 PBS(pH 7.4) 용액을 억셉터 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 300 ㎕의 약물 함유 용액을 3중으로 도너 플레이트의 각각의 웰(하부 구획)에 첨가하였다. 4) 억셉터 플레이트를 도너 플레이트에 천천히 그리고 조심스럽게 배치하여, 막의 하면이 모든 웰에서 약물 함유 용액과 접촉하게 보장하였다. 5) 플레이트 뚜껑을 대체하고 25℃, 60 rpm에서 16시간 동안 항온처리하였다. 6) 항온처리 후, 억셉터 플레이트 및 도너 플레이트의 각각의 웰로부터의 50 ㎕의 분취량을 96웰 플레이트로 옮겼다. 200 ㎕의 메탄올(IS를 함유: 100 nM 알프라졸람, 200 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜)을 각각의 웰에 첨가하였다. 7) 플레이트 뚜껑으로 덮었다. 750 rpm에서 100초 동안 와류시켰다. 샘플을 3,220 g에서 20분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS에 의해 화합물 농도를 결정하였다.
실시예 B4 키나제 검정
96웰 절반 면적 투명 편평 바닥 마이크로플레이트(Corning® # 3697)를 각각의 검정의 시작 전 15분 동안 37℃에서 플레이트 판독기(Cytation 3, BioTek)에서 예열하였다. 키나제 완충액(80 mM PIPES pH 6.9, 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 15% 글리세롤, 1 mM GTP)을 스톡 용액으로부터 제조하고, 얼음에 두었다. 본 출원의 억제제를 DMSO 스톡 용액으로부터 완충액(80 mM PIPES pH 6.9, 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 5% DMSO) 중에 10 μM 농도로 제조하였다. 검정 플레이트를 예비가온시킨 후, 10 ㎕의 억제제 또는 완충액 대조군을 선택된 웰에 첨가하였다. 모든 검정은 데이터의 정규화를 위한 키나제 단독 음성 대조군 및 알려진 화합물 양성 대조군을 함유하였다. 검정 플레이트를 37℃에서 3분 동안 항온처리하였다. 이 시간 동안, 완충액(80 mM PIPES pH 6.9, 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA) 중의 키나제(10 ㎎/ ㎖)의 냉동된 분취액을 실온 물 욕에 배치함으로써 해동시켰다. 해동되면, 200 ㎕의 키나제를 420 ㎕의 아주 차가운 키나제 완충액(80 mM PIPES, pH 6.9, 2 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 1 mM GTP, 10.2% 글리세롤 중의 3 ㎎/㎖ 키나제)과 혼합하였다. 얼음에서 96웰 플레이트에 100 ㎕의 키나제의 분취액을 각각의 웰에 첨가하였다. 이 플레이트로부터, 90 ㎕의 키나제를 다중 채널 피펫을 사용하여 가온된 검정 플레이트의 모든 샘플 웰에 즉시 피펫팅하였다. 검정 플레이트를 즉시 37℃에서 판독기에 넣고, 중간 속도에서 오비탈 진탕으로 5초 동안 흔들었다. 판독기는 30분 동안 15초 마다 340 nm에서의 흡광도를 기록하였다.
생성된 흡광도 곡선은 0 시간에서의 흡광도에 의해 각각의 데이터 점을 공제함으로써 정규화된다. 초기 직선 부분의 기울기("V최대")는 mOD/분에서 결정되고, 하기 식을 사용하여 키나제 단독 대조군의 V최대 값으로 정규화되어서 필적하는 % 억제 값을 생성시킨다:
온전한 질량 분석
화합물에 의한 단백질의 공유 변형을 액체 크로마토그래피-질량 분광법 장치(LC-MS/MS)에 의해 온전한 질량 분석을 사용하여 평가하였다.
반응 용액(20 ㎕)을 96웰 플레이트에서 제조하고, 이것은 단백질(2 μM), 화합물(100 μM), HEPES 완충액(20 mM, pH 8), 2% DMSO, 2% 글리세롤 및 150 mM NaCl을 함유하였다. 반응이 25℃에서 24시간 동안 진행되게 하였다. 반응 용액(1 ㎕)을 임의의 추가의 샘플 제조 없이 LC/MS/MS로 주입하였다.
LC-MS/MS 장치는 Waters G2-XS 쿼드러플-비행 시간(QTof) 질량 분광기 및 Waters Acuity I-class Ultra-High Performance Liquid Chromatography(UPLC) 시스템을 포함한다. I-클래스 UPLC 시스템은 2원 용매 매니저(BSM) 및 Acquity 샘플 매니저(SM)를 포함한다. 이동상은 하기로 이루어졌다: A) MilliQ 물 중의 0.1%(v/v) 포름산; B) 0.1%(v/v) 포름산 아세토니트릴. 5분 동안 구배를 실행하고, 하기와 같이 진행하였다: A:B, 85:15, 0.0 - 0.7분, 85:15 → 15:85, 0.7 - 1.5분, 10:90, 1.5 - 4분, 10:90 → 85:15, 4 - 4.5분, 85:15, 4.5 - 5분. 분석 칼럼은 300 Å의 기공 크기를 갖는 Waters BEH C4 칼럼 1.7 ㎛(50 × 1 mm) 칼럼이였다. TOF MS 데이터를 MassLynx 소프트웨어(Waters)를 사용하여 양이온 모드(400-2000 Da의 m/z)에서 수집하였다.
스펙트럼 디콘볼루션을 UNIFI 소프트웨어(Waters)를 사용하여 수행하였다. 시스테인 잔기에 대한 공유 변형 시 단백질의 첨가된 질량을 규정하였다. 8개 이하의 시스테인의 다수의 변형이 허용되었다. 기본 피크의 2% 미만의 신호 강도를 갖는 모든 부가물을 무시하였다. % 변형을 단백질 피크 및 부가물의 총 강도에 대한 부가물 신호 강도로서 계산하였다.
펩타이드 맵핑
단백질에서의 화합물 공유 변형의 부위(들)를 액체 크로마토그래피-질량 분광법 장치(LC-MS/MS)에 의해 펩타이드 맵핑 분석을 사용하여 확인하였다.
반응 용액(100 ㎕)을 1.5-㎖의 에펜도르프 튜브에서 제조하고, 이것은 단백질(2-10 μM), 화합물(10-100 μM), HEPES 완충액(20 mM, pH 8), 2% DMSO, 2% 글리세롤 및 150 mM NaCl을 함유하였다. 반응이 25℃ 또는 37℃에서 5 - 24시간 동안 진행되게 하였다. 이후, 반응물을 500 ㎕의 차가운 아세톤의 첨가에 의해 켄칭하고, -20℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이후, 튜브를 10,000 ×g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 펠릿을 200 ㎕의 차가운 아세톤을 첨가하고, 10,000 ×g에서 10분 동안 원심분리함으로써 세척하였다. 펠릿을 8 M 우레아를 함유하는 50 ㎕의 중탄산암모늄 용액(ABC, 100 mM, pH 7.9)에 재용해시켰다. 튜브를 10,000 ×g에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 새로운 튜브로 옮겼다. 단백질을 처음에 1.25 ㎕의 200 mM DTT를 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리함으로써 환원시키고, 이후 실온에서 또 다른 20분 동안 1.5 ㎕의 400 mM 요오도아세타미드 항온처리를 첨가함으로써 알킬화하였다. 이후, 용액을 중탄산암모늄에서 8회 희석하였다. 시퀀싱-등급 트립신(Promega)을 1:50의 효소-대-단백질 비로 첨가하고, 튜브를 37℃에서 밤새 항온처리하였다. 분해 후, 용액을 0.1%에서 트리플루오르아세트산에 의해 산성화시키고, 튜브를 10,000 ×g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 오토샘플러 바이알로 옮기고, 2 ㎕를 펩타이드 맵핑 분석을 위해 LC-MS/MS로 주입하였다.
LC-MS/MS 장치는 Waters G2-XS 쿼드러플-비행 시간(QTof) 질량 분광기 및 Waters Acuity M-class Ultra-High Performance Liquid Chromatography(UPLC) 시스템을 포함한다. M-클래스 UPLC 시스템은 마이크로 2원 용매 매니저(μBSM), 마이크로 샘플 매니저(μSM) 및 IonKey(iKey) 분리 시스템을 포함한다. 이동상은 하기로 이루어졌다: A) MilliQ 물 중의 0.1%(v/v) 포름산; B) 0.1%(v/v) 포름산 아세토니트릴. 20분 동안 구배를 실행하고, 하기와 같이 진행하였다: A:B, 97:3, 0.0 - 1분, 97:3 → 60:40, 1 - 12분, 60:40 → 15:85, 12-12.5분, 15:85, 12.5 - 17분, 15:85 → 97:3, 17.5 - 20분. 분석 칼럼은 150 Å의 기공 크기를 갖는 Waters BEH C18 iKey 1.7 ㎛(50 × 0.15 mm) 칼럼이였다. TOF MSE 데이터를 MassLynx 소프트웨어(Waters)를 사용하여 양이온 모드(350-2000 Da의 m/z)에서 수집하였다.
펩타이드 맵핑 분석을 UNIFI 소프트웨어(Waters)를 사용하여 수행하였다. 공유 변형 시 카바미도메틸(+57 Da) 및 화합물 질량 부가는 시스테인 잔기에 대한 가변 변형으로서 규정되었다.
티로신 키나제(BTK, BMX, EGFR, FGFR4, JAK3)에 대한 HTRF 검정
BTK
Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 키나제 활성을 모니터링하였다. BTK에 대해, 1× 키나제 완충액을 10 mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 μM ATPγS, 1 mM TCEP 및 100배 희석된 Supplementary Enzyme Buffer을 보충하였다. BTK를 Promega로부터 구입하였다. 0.111 ng/㎕의 BTK(1.42 nM)를 실온에서 3시간 동안 억제제의 부재 또는 존재 하에 예비항온처리하였다. 이후, 기질과의 반응을 비오티닐화된 기질을 첨가함으로써 개시시키고, 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 반응 혼합물에서의 기질의 최종 농도는 1 μM이고, ATP의 최종 농도는 28 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 62.5 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
BMX
Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 키나제 활성을 모니터링하였다. 사용된 완충액은 2 mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP 및 100배 희석된 Supplementary Enzyme Buffer가 보충된 1× 키나제 완충액이었다. BMX를 Promega로부터 구입하였다. 0.333 ng/㎕의 BMX(3.03 nM)를 실온에서 3시간 동안 억제제의 부재 또는 존재 하에 예비항온처리하였다. 이후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 기질과의 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 26 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
EGFR
Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 키나제 활성을 모니터링하였다. 사용된 완충액은 2 mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP 및 100배 희석된 Supplementary Enzyme Buffer가 보충된 1× 키나제 완충액이었다. EGFR을 Promega로부터 구입하였다. 0.041 ng/㎕의 EGFR(0.46 nM)을 실온에서 3시간 동안 억제제의 부재 또는 존재 하에 예비항온처리하였다. 이후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 기질과의 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 1.57 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
FGFR4
Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 키나제 활성을 모니터링하였다. 사용된 완충액은 2 mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP 및 100배 희석된 Supplementary Enzyme Buffer가 보충된 1× 키나제 완충액이었다. FGFR-4를 Promega로부터 구입하였다. 0.333 ng/㎕의 FGFR4(5.12 nM)를 실온에서 3시간 동안 억제제의 부재 또는 존재 하에 예비항온처리하였다. 이후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 기질과의 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 113 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
JAK3
Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 키나제 활성을 모니터링하였다. 사용된 완충액은 2 mM MnCl2, 5 mM MgCl2, 1 mM TCEP 및 100배 희석된 Supplementary Enzyme Buffer가 보충된 1× 키나제 완충액이었다. JAK-3을 Promega로부터 구입하였다. 0.0133 ng/㎕의 JAK3(0.21 nM)을 실온에서 3시간 동안 억제제의 부재 또는 존재 하에 예비항온처리하였다. 이후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 기질과의 반응을 개시시켰다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 1.434 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
억제제 치료
초기 스크리닝을 위해, 효소를 2 상이한 농도(1 및 10 μM 최종)에서의 화합물 및 0.5% DMSO와 예비항온처리하였다. 상위 13개의 화합물을 알려진 억제제 이브루티닙과 함께 추가로 용량 반응 분석을 위해 선택하고, 여기서 화합물을 24 pM 내지 25 μM의 범위의 최종 농도로부터 시험하였다.
시간 의존적 억제
BTK
시간 의존적 억제 실험을 위해, BTK 키나제의 활성을 상기에 기재된 것과 같은 Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 모니터링하였다. 용량 반응 분석 동안 더 높은 효력을 보여주는 6개의 화합물을 시간에 걸쳐 이의 억제 효력 변화에 대해 추가로 평가하였다. 이브루티닙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 선택된 화합물을 24 pM 내지 25 μM 최종 화합물 농도의 범위의 11개의 상이한 농도에서의 키나제와 예비항온처리하였다. 예비항온처리 시간은 0분, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분였다. 예비항온처리 후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 1 μM이고, ATP의 농도는 28 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 62.5 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 GraphPad Prism을 사용하여 1단계 지수 감소 식으로 작도하였다. 억제제 농도에 대한 동일한 생성물 형성 데이터를 또한 상이한 예비항온처리 시간에서의 IC50 값을 제공하도록 GraphPad Prism에서 반응에 대한 log(길항제) -- 변수 기울기 식으로 작도하였다.
EGFR
시간 의존적 억제 실험을 위해, EGFR 키나제의 활성을 상기에 기재된 것과 같은 Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 모니터링하였다. EGFR에 대한 용량 반응 분석 동안 더 높은 효력을 보여주는 6개의 화합물을 시간에 걸쳐 이의 억제 효력 변화에 대해 추가로 평가하였다. 이브루티닙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 선택된 화합물을 24 pM 내지 25 μM 최종 화합물 농도의 범위의 11개의 상이한 농도에서의 키나제와 예비항온처리하였다. 예비항온처리 시간은 0분, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분였다. 예비항온처리 후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 1.57 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 GraphPad Prism을 사용하여 1단계 지수 감소 식으로 작도하였다. 억제제 농도에 대한 동일한 생성물 형성 데이터를 또한 상이한 예비항온처리 시간에서의 IC50 값을 제공하도록 GraphPad Prism에서 반응에 대한 log(길항제) -- 변수 기울기 식으로 작도하였다.
세포 생존능력 검정(Ramos RA1, A549, K562, MIA PaCa-2)
Ramos RA1
Ramos RA 1 세포(ATCC)를 10% 열 불활성화된 FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 57,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 연속 희석된 화합물 또는 DMSO 단독을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용하여 세포 생존능력을 측정하였다. 각각의 처리된 웰의 발광 신호를 DMSO 대조군 웰로 정규화하고, 배지 단독 배경을 공제하였다. Prism(GraphPad)을 사용하여 세포 생존능력 곡선 및 IC50 값을 가시화하였다.
A549
A549 세포(ATCC)를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 매질(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 17,500개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 연속 희석된 화합물 또는 DMSO 단독을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용하여 세포 생존능력을 측정하였다. 각각의 처리된 웰의 발광 신호를 DMSO 대조군 웰로 정규화하고, 배지 단독 배경을 공제하였다. Prism(GraphPad)을 사용하여 세포 생존능력 곡선 및 IC50 값을 가시화하였다.
K562
K562 세포(ATCC)를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 Iscove의 변형 둘베코 배지(IMDM)(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 96웰 플레이트에서 57,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 연속 희석된 화합물 또는 DMSO 단독을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega)를 사용하여 세포 생존능력을 측정하였다. 각각의 처리된 웰의 발광 신호를 DMSO 대조군 웰로 정규화하고, 배지 단독 배경을 공제하였다. Prism(GraphPad)을 사용하여 세포 생존능력 곡선 및 IC50 값을 가시화하였다.
세포 용해 및 면역검정
BTK 및 포스포-BTK를 검출하기 위한 Ramos RA1 세포 용해 및 면역검정
Ramos RA 1 세포(ATCC)를 10% 열 불활성화된 FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 6웰 플레이트에서 1.71 × 106개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 세포를 표시된 농도의 화합물 또는 DMSO 단독으로 처리하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 세포 현탁액을 1,400-1,600 RPM에서 실온에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠릿을 1× RIPA 완충액(Millipore)으로 재현탁시키고, 얼음에서 15분 동안 항온처리하였다. 20,000 RPM에서 4℃에서 20분 동안 원심분리함으로써 단백질 용해물을 추출하였다. 단백질을 분리하고, 총 BTK 단백질 수준을 0.25 ㎍/㎕의 단백질 농도 및 BTK를 표적화하는 항체(클론# D3H5, Cell Signalling) 및 각각 1:400 및 1:10으로 희석된 β-액틴(클론# AC-15, Santa Cruz)을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 12-230 kDa Jess Separation Module을 사용하여 Simple Western Immunoassay(ProteinSimple)에 의해 정량화하고, 여기서 후자는 로딩 대조군으로서 사용되었다. 토끼 및 마우스 HRP 접합된 2차 항체의 동일한 비를 검출에 사용하였다. BTK 단백질 수준을 β-액틴 로딩 수준에 대해 정량화하고, 후속하여 DMSO 대조군으로 정량화하였다. 인산화된 BTK 수준을 1.5 ㎍/㎕의 단백질 농도 및 1:50으로 희석된 pBTK를 표적화하는 항체(Y223)(Cell Signalling)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 Protein Normalization Assay Module for Jess(ProteinSimple)를 사용하여 정량화하였다. 인산화된 BTK 수준을 Protein Normalization Reagent에 대해 정량화하고, 후속하여 DMSO 대조군으로 정량화하였다.
총 EGFR 및 포스포-EGFR을 결정하기 위한 A549 세포 용해 및 면역검정
A549 세포(ATCC)를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 매질(DMEM)(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 6웰 플레이트에서 530,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 세포를 1% FBS를 함유하는 DMEM에서 4시간 동안 고갈시킨 후, 이것을 표시된 농도의 화합물 또는 DMSO 단독으로 처리하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 세포 수확 및 용해 전에, 50 ng/㎖의 인간 표피 성장 인자(hEGF)(Sigma)를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 항온처리하였다. 조건 배지를 버리고, 부착성 세포를 PBS로 세척한 후, 이것을 얼음에서 긁어냈다. 세포 현탁액을 2,000 RPM에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠릿을 1× RIPA 완충액(Millipore)으로 재현탁시키고, 얼음에서 15분 동안 항온처리하였다. 20,000 RPM에서 4℃에서 20분 동안 원심분리함으로써 단백질 용해물을 추출하였다. 단백질을 분리하고, 총 EGFR 단백질 수준을 0.125 ㎍/㎕의 단백질 농도 및 1:400으로 희석된 EGFR를 표적화하는 항체(클론# EP38Y, Abcam)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 Protein Normalization Assay Module for Jess(ProteinSimple)를 사용하여 Simple Western Immunoassay(ProteinSimple)에 의해 정량화하였다. 인산화된 EGFR 단백질 수준을 1 ㎍/㎕의 단백질 농도 및 1:25으로 희석된 pEGFR을 표적화하는 항체(Y1068)(Cell Signalling)를 사용하여 동일한 검정에 의해 정량화하였다. EGFR 및 인산화된 EGFR 수준을 Jess Protein Normalization Reagent 로딩 완충액으로 정규화하고, 후속하여 DMSO 대조군으로 정규화하였다.
β-투불린을 검출하기 위한 K562 세포 용해 및 면역검정
K562 세포(ATCC)를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 Iscove의 변형 둘베코 배지(IMDM)(Wisent)에서 배양하였다. 세포를 6웰 플레이트에서 1.71x106개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 16시간 동안 항온처리하였다. 세포를 표시된 농도의 화합물 또는 DMSO 단독으로 처리하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 항온처리하였다. 세포 현탁액을 1,400 RPM에서 실온에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버렸다. 세포 펠릿을 1× RIPA 완충액(Millipore)으로 재현탁시키고, 얼음에서 15분 동안 항온처리하였다. 20,000 RPM에서 4℃에서 20분 동안 원심분리함으로써 단백질 용해물을 추출하였다. 단백질을 분리하고, 총 β-투불린 수준을 0.05 ㎍/㎕의 단백질 농도 및 1:1800으로 희석된 β-투불린을 표적화하는 항체(Abcam)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 Protein Normalization Assay Module for Jess(ProteinSimple)를 사용하여 Simple Western Immunoassay(ProteinSimple)에 의해 정량화하였다. β-투불린 수준을 Protein Normalization Reagent에 대해 정량화하고, 후속하여 DMSO 대조군으로 정량화하였다.
시간 의존적 억제
BTK
시간 의존적 억제 실험을 위해, BTK 키나제의 활성을 상기에 기재된 것과 같은 Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 모니터링하였다. 용량 반응 분석 동안 더 높은 효력을 보여주는 6개의 화합물을 시간에 걸쳐 이의 억제 효력 변화에 대해 추가로 평가하였다. 이브루티닙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 선택된 화합물을 24 pM 내지 25 μM 최종 화합물 농도의 범위의 11개의 상이한 농도에서의 키나제와 예비항온처리하였다. 예비항온처리 시간은 0분, 1분, 3분, 5분, 10분, 15분, 30분 및 45분였다. 예비항온처리 후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 1 μM이고, ATP의 농도는 28 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 62.5 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 GraphPad Prism을 사용하여 1단계 지수 감소 식으로 작도하였다. 억제제 농도에 대한 동일한 생성물 형성 데이터를 또한 상이한 예비항온처리 시간에서의 IC50 값을 제공하도록 GraphPad Prism에서 반응에 대한 log(길항제) -- 변수 기울기 식으로 작도하였다.
EGFR
시간 의존적 억제 실험을 위해, EGFR 키나제의 활성을 상기에 기재된 것과 같은 Cisbio(62TK0PEC)로부터의 HTRF® KinEASE-TK 키트를 사용하여 모니터링하였다. EGFR에 대한 용량 반응 분석 동안 더 높은 효력을 보여주는 6개의 화합물을 시간에 걸쳐 이의 억제 효력 변화에 대해 추가로 평가하였다. 이브루티닙을 양성 대조군으로서 사용하였다. 선택된 화합물을 24 pM 내지 25 μM 최종 화합물 농도의 범위의 11개의 상이한 농도에서의 키나제와 예비항온처리하였다. 예비항온처리 시간은 0분, 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분 및 60분였다. 예비항온처리 후, 비오티닐화된 기질 및 ATP를 첨가함으로써 반응을 개시시키고, 반응이 45분 동안 진행되게 하였다. 반응 혼합물에서의 기질의 농도는 0.5 μM이고, ATP의 농도는 1.57 μM였다(보고된 Km 값). EDTA를 함유하는 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 첨가함으로써 반응을 종결시켰다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다. 예비항온처리 시간에 대한 생성물 형성 데이터를 GraphPad Prism을 사용하여 1단계 지수 감소 식으로 작도하였다. 억제제 농도에 대한 동일한 생성물 형성 데이터를 또한 상이한 예비항온처리 시간에서의 IC50 값을 제공하도록 GraphPad Prism에서 반응에 대한 log(길항제) -- 변수 기울기 식으로 작도하였다.
점프 희석 실험
BTK
6개의 화합물을 대조군 화합물로서 이브루티닙(이의 IC50 농도의 10배에서 사용됨)과 함께 실온에서 1.5시간 동안 BTK(142 nM 또는 정상 검정 농도의 100배)와 예비항온처리하였다. DMSO 비히클 단독을 함유하는 샘플을 양성 (완전 활성) 대조군으로서 사용하는 한편, 효소를 갖지 않는 샘플을 음성 (0의 활성) 대조군으로서 사용하였다. 예비항온처리 후, 혼합물을 1 μM 비오티닐화된 기질 및 28 μM ATP를 함유하는 반응 혼합물로 100배 희석하고, 반응이 다양한 시점(2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분 및 60분) 동안 진행되게 하고, 이때 반응은 1 ㎕의 0.5 M EDTA를 첨가함으로써 종결되었다. 1× 검출 완충액에 희석된 62.5 nM의 SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 검출 혼합물로서 첨가하였다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
EGFR
6개의 화합물(이의 IC50 농도의 10배에서 사용됨)을 실온에서 1.5시간 동안 BTK(46 nM 또는 정상 검정 농도의 100배)와 예비항온처리하였다. DMSO 비히클 단독을 함유하는 샘플을 양성 (완전 활성) 대조군으로서 사용하는 한편, 효소를 갖지 않는 샘플을 음성 (0의 활성) 대조군으로서 사용하였다. 예비항온처리 후, 혼합물을 0.5 μM 비오티닐화된 기질 및 1.57 μM ATP를 함유하는 반응 혼합물로 100배 희석하고, 반응이 다양한 시점(2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 40분, 45분 및 60분) 동안 진행되게 하고, 이때 반응은 1 ㎕의 0.5 M EDTA를 첨가함으로써 종결되었다. 1× 검출 완충액에 희석된 31.25 nM의 SA-XL665 및 100배 희석된 유로퓸 표지된 항체(Eu-Ab)를 검출 혼합물로서 첨가하였다. 항온처리의 60분 후, 620 nm 및 665 nm에서 형광 방출을 측정하였다. Em 665 nm 대 Em 620 nm의 비는 키나제에 의해 인산화된 기질의 양에 비례하였다.
일부 경우에, 표 9 - 표 24는 본원에 제공된 화합물의 (예를 들면, 결합) 활성을 입증한다.
일부 경우에, 표 9는 화합물이 EGFR에 결합하는 정도를 입증하였다. 일부 경우에, EGFR에 대한 시험관내 검정은 화합물이 EGFR에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 9는 화합물이 EGFR에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 EGFR 활성이 낮을 때 EGFR에 대한 강한 결합을 입증하였다. 일부 경우에, 시험관내 EGFR 억제는 표 9에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 10은 화합물이 EGFR에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 EFGR 억제는 화합물이 EGFR에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 10은 화합물이 EGFR에 결합하고, 용량 반응에 걸쳐 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다 일부 경우에, 시험관내 EGFR 억제는 표 10에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 11은 본원에 제공된 화합물의 세포내 EFGR 억제를 입증한다. 일부 경우에, 세포내 EGFR 억제는 화합물이 세포에서 EGFR에 결합하는(예를 들면, 그리고 EGFR의 자가인산화를 억제하는) 정도를 입증한다. 일부 경우에, 표 11은 A549 세포에서의 세포내 pEGFR 억제를 보여준다.
일부 경우에, 표 12는 본원에 제공된 화합물을 사용한 세포내 EFGR 억제를 입증한다. 일부 경우에, 세포내 EGFR 분해는 화합물이 세포에서 EGFR에 결합하는(예를 들면, 그리고 EGFR의 탈안정화 및 분해를 야기하는) 정도를 입증한다. 일부 경우에, 표 12는 A549 세포에서의 세포내 EGFR 분해를 보여준다.
일부 경우에, 표 13은 화합물이 BTK에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, BTK에 대한 시험관내 검정은 화합물이 BTK에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 13은 화합물이 BTK에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 BTK 활성이 낮을 때 BTK에 대한 강한 결합을 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 BTK 억제는 표 13에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 14는 화합물이 BTK에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 BTK 억제는 화합물이 BTK에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 14는 화합물이 BTK에 결합하고, 용량 반응에 걸쳐 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 시험관내 BTK 억제는 표 14에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 15는 본원에 제공된 화합물의 세포내 BTK 억제를 입증한다. 일부 경우에, 세포내 BTK 억제는 화합물이 세포에서 BTK에 결합하는(예를 들면, 그리고 BTK의 자가인산화를 억제하는) 정도를 입증한다. 일부 경우에, 표 15는 RAMOS 세포에서의 세포내 포스포EGFR 억제를 보여준다.
일부 경우에, 표 16은 본원에 제공된 화합물을 사용한 세포내 BTK 억제를 입증한다. 일부 경우에, 세포내 BTK 분해는 화합물이 세포에서 BTK에 결합하는(예를 들면, 그리고 BTK의 탈안정화 및 분해를 야기하는) 정도를 입증한다. 일부 경우에, 표 16은 RAMOS 세포에서의 세포내 포스포BTK 억제를 보여준다.
일부 경우에, 표 17은 화합물이 BMX에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, BMX에 대한 시험관내 검정은 화합물이 BMX에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 17은 화합물이 BMX에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 BMX 활성이 낮을 때 BMX에 대한 강한 결합을 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 BMX 억제는 표 17에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 18은 화합물이 BMX에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 BMX 억제는 화합물이 BTK에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 18은 화합물이 BMX에 결합하고, 용량 반응에 걸쳐 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 시험관내 BMX 억제는 표 18에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 19는 화합물이 JAK3에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, JAK3에 대한 시험관내 검정은 화합물이 JAK3에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 19는 화합물이 JAK3에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 JAK3 활성이 낮을 때 JAK3에 대한 강한 결합을 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 JAK3 억제는 표 19에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 20은 화합물이 JAK3에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 JAK3 억제는 화합물이 JAK3에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 20은 화합물이 JAK3에 결합하고, 용량 반응에 걸쳐 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 시험관내 JAK3 억제는 표 20에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 21은 화합물이 FGFR4에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, FGFR4에 대한 시험관내 검정은 화합물이 FGFR4에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 21은 화합물이 FGFR4에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 FGFR4 활성이 낮을 때 FGFR4에 대한 강한 결합을 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 FGFR4 억제는 표 21에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 22는 화합물이 FGFR4에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 FGFR4 억제는 화합물이 FGFR4에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 22는 화합물이 FGFR4에 결합하고, 용량 반응에 걸쳐 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 시험관내 FGFR4 억제는 표 22에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 23은 화합물이 RIPK2에 결합하는 정도를 입증한다. 일부 경우에, RIPK2에 대한 시험관내 검정은 화합물이 RIPK2에 결합하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 표 23은 화합물이 RIPK2에 결합하고, 펩타이드 기질의 인산화를 억제하는 정도를 보여준다. 일부 경우에, 화합물은 남은 RIPK2 활성이 높을 때 RIPK2에 대한 강한 결합을 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 RIPK2 억제는 표 23에 기재되어 있다.
일부 경우에, 표 24는 본원에 제공된 화합물을 사용한 세포내 투불린 분해를 입증한다. 일부 경우에, 시험관내 투불린 분해는 화합물이 세포에서 투불린(예를 들면, β-투불린)에 결합하는(예를 들면, 그리고 투불린의 탈안정화 및 분해를 야기하는) 정도를 입증한다. 일부 경우에, 표 24는 K562 세포에서의 세포내 투불린 분해를 보여준다.
III. 약학 투여량 형태의 제법
실시예 P1: 주사용 용액
활성 성분은 표 1, 표 2 또는 표 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 복강내 투여를 위한 용액은 1-1000 ㎎의 활성 성분을 25% 디메틸아세타미드, 50% 프로필렌 글리콜 및 25% Tween 80으로 제조된 10-50 ㎖의 용매 혼합물과 혼합함으로써 제조된다. 밀리기공 멸균 필터를 통해 여과시키고, 이후 1 ㎖의 호박색의 유리 앰플에 분해하여, 멸균 조건 하에 그리고 질소 분위기 하에 모든 조작을 수행한다. 1 ㎖의 이러한 용액을 복강내로 사용하기 전에 100 또는 200 ㎖의 멸균 5% 글루코스 용액과 혼합한다.
본원에 기재된 실시예 및 실시형태는 오직 예시 목적을 위한 것이고, 당업자에게 제시된 다양한 변형 또는 변경은 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> 2692372 ONTARIO, INC. DUNAD THERAPEUTICS LTD. <120> BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES AND USES THEREOF <130> 59091-702.601 <140> <141> <150> 63/116,731 <151> 2020-11-20 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 290 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: Tyrosine-protein kinase sequence <400> 1 Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro 1 5 10 15 Arg Gly Ser His Met Ala Ser Gly Ser Trp Glu Ile Asp Pro Lys Asp 20 25 30 Leu Thr Phe Leu Lys Glu Leu Gly Thr Gly Gln Phe Gly Val Val Lys 35 40 45 Tyr Gly Lys Trp Arg Gly Gln Tyr Asp Val Ala Ile Lys Met Ile Lys 50 55 60 Glu Gly Ser Met Ser Glu Asp Glu Phe Ile Glu Glu Ala Lys Val Met 65 70 75 80 Met Asn Leu Ser His Glu Lys Leu Val Gln Leu Tyr Gly Val Cys Thr 85 90 95 Lys Gln Arg Pro Ile Phe Ile Ile Thr Glu Tyr Met Ala Asn Gly Cys 100 105 110 Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met Arg His Arg Phe Gln Thr Gln Gln 115 120 125 Leu Leu Glu Met Cys Lys Asp Val Cys Glu Ala Met Glu Tyr Leu Glu 130 135 140 Ser Lys Gln Phe Leu His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val 145 150 155 160 Asn Asp Gln Gly Val Val Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Tyr 165 170 175 Val Leu Asp Asp Glu Tyr Thr Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Pro Val 180 185 190 Arg Trp Ser Pro Pro Glu Val Leu Met Tyr Ser Lys Phe Ser Ser Lys 195 200 205 Ser Asp Ile Trp Ala Phe Gly Val Leu Met Trp Glu Ile Tyr Ser Leu 210 215 220 Gly Lys Met Pro Tyr Glu Arg Phe Thr Asn Ser Glu Thr Ala Glu His 225 230 235 240 Ile Ala Gln Gly Leu Arg Leu Tyr Arg Pro His Leu Ala Ser Glu Lys 245 250 255 Val Tyr Thr Ile Met Tyr Ser Cys Trp His Glu Lys Ala Asp Glu Arg 260 265 270 Pro Thr Phe Lys Ile Leu Leu Ser Asn Ile Leu Asp Val Met Asp Glu 275 280 285 Glu Ser 290

Claims (83)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:

    상기 식 중,
    GR은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, -N(R5)2 또는 G이고;
    G는 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함하거나, -L2-G1이고, L2는 링커(예를 들면, -O- 또는 -NR5-)이고, G1은 수소 또는 유기 잔기이고(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함);
    X1은 부재하거나, O 또는 NR이고;
    각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 수소, 할로, 알킬, 할로알킬(예를 들면, 적어도 2개의 Y는 할로 또는 할로알킬, 예컨대 플루오로알킬이고, 예를 들면 적어도 1개의 Y(예를 들면, Y2)는 할로임)(예를 들면, Y1, Y2, Y3은 모두 F임) 또는 G이고;
    R은 수소 또는 R7이고;
    R1은 R7이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 R7이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, -L1R4, -C(=O)L1R4, -C(=O)OL1R4 또는 -C(=O)NR4L1R4이고, 각각의 L1은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R4는 독립적으로 수소, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -C(=O)R6, -C(=O)OR6, -C(=O)NR3R6, 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬 또는 헤테로알킬이고;
    각각의 R7은 독립적으로 G, -CN, -OR3, -S(=O)xR3, -S(=O)(=NR3)R3, -S(=O)2N(R3)2, -OS(=O)2R3, -N(R3)2, -NR3C(=O)R3, -NR3C(=O)N(R3)2, -NR3C(=NR3)N(R3)2, -C(=O)R3, -OC(=O)R3, -C(=O)OR3, -OC(=O)OR3, -OC(=O)N(R3)2, -C(=O)N(R3)2, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    단 X1이 O이고, GR이 G이고, G가 L2G1이고, L2가 아미노 또는 -NR5일 때, Y1, Y2 및 Y3은 모두 F가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 오직 하나의 G를 포함하는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)G이고, X1이 O일 때, G는
    (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    1-(2-(λ2-아자네일)에틸)-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    (R)-3-(4-페녹시페닐)-1-(1λ2-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
    4-(λ2-아자네일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N4-(3-(λ2-아자네일)페닐)-5-플루오로-N2-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    4-(λ2-아자네일)-5-플루오로-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-2-아민; 또는
    3-(4-페녹시페닐)-1λ2-피라졸로[5,4-d]피리미딘-4-아민이 아닌 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, -S(=O)(=X1)GR이 -S(=O)(=X1)N(R5)G이고, X1이 O일 때, G 및 R5 중 하나 이상은
    치환된 또는 비치환된 페닐; 치환된 또는 비치환된 벤질; 1-나프틸; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 2-플루오로피리딘-4-일; 또는 2,6-디플루오로피리딘-3-일이 아니거나 이들을 포함하지 않는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -L2-G1이고, L2는 링커이고, G1은 유기 잔기인 것(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 카보사이클이거나 이것을 포함하거나, (예를 들면, 불포화된) 헤테로사이클이거나 이것을 포함함)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  6. 제5항에 있어서, L2는 치환된 또는 비치환된 불포화된 알킬렌(예를 들면, 알케닐렌 또는 알키닐렌), 치환된 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌이고, G1은 유기 잔기인 것(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함함)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  7. 제5항에 있어서, L2는 결합, -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -NR8S(=O)(=NR8)-, -S(=O)2NR8-, -S(=O)(=NR8)NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +- 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; G1은 유기 잔기인 것(예를 들면, 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함함)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 또는 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클이고, 단일 N에서의 G 및 R5는 존재하면 선택적으로 함께 취해져 치환된 또는 비치환된 N 함유 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, G는 치환된 또는 비치환된 불포화된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  11. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 1개 이상의 사이클릭 고리계를 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  12. 제5항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 치환된 또는 비치환된 카보사이클 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 2개 이상의 사이클릭 고리계를 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  13. 제10항 또는 제12항에 있어서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 결합을 통해 연결되는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  14. 제10항 또는 제12항에 있어서, 2개 이상의 사이클릭 고리계는 하나 이상의 링커 및/또는 결합을 통해 연결되는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  15. 제14항에 있어서, 링커는 -O-, -NR8-, -N(R8)2 +-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-, =CH-, -C≡C-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -C(=O)NR8-, -NR8C(=O)-, -OC(=O)NR8-, -NR8C(=O)O-, -NR8C(=O)NR8-, -NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8-, -C(=O)NR8S(=O)2-, -S(=O)2NR8C(=O)-, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 치환된 또는 비치환된 C1-C8 헤테로알킬렌, -(C1-C4 알킬렌)-O-, -O-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-NR8-, -NR8-(C1-C4 알킬렌)-, -(C1-C4 알킬렌)-N(R8)2 +- 또는 -N(R8)2 +-(C1-C4 알킬렌)-이고; 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 할로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C5 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C7 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  16. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 단환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 단환식 헤테로아릴을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  17. 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클릭 고리계는 치환된 또는 비치환된 이환식 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 이환식 헤테로아릴을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 BTK, EGFR(예를 들면, EGFR T790M), JAK3, RIPK2 또는 투불린 결합 리간드로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 하기로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:



    .
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 하기로부터 선택된 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:

    .
  21. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 하기인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:
    .
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 하기인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:
    .
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G 또는 G1은 하기인 단백질 결합 리간드이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체:
    .
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, -CN, CH3, -CF3 또는 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 수소인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -NHCF3 또는 -NHCH2CF3인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, 사이클로프로필옥시 또는 사이클로부틸옥시인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, -CH3 또는 -OCH3인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, NH 또는 N(치환된 또는 비치환된 알킬)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, NH 또는 N(알킬)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O, NH 또는 N(CH3)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 O인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 NH 또는 N(CH3)인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Y1, Y2 및 Y3은 독립적으로 할로 또는 알킬인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  37. 제36항에 있어서, Y2는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 플루오로인, 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 및 Y3은 플루오로인, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, GR은 G인, 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2, Y1 및 Y3은 플루오로이고, R1은 R7(예를 들면, 설폰(예를 들면, -SO2CH3), 설폭사이드(예를 들면, -S(=O)CH3), 설폰아미드(예를 들면, -SO2NH2 또는 -SO2N(CH3)2), -OR3(예를 들면, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)임), 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로알킬))이고, GR은 G인, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고, R1은 G인, 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, X는 부재하거나 또는 O이고; R2, Y1, Y2 및 Y3은 플루오로이고; GR은 -NH2, -N(CH3)2, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이고; R1은 G인, 화합물.
  45. 제1항 내지 제34항 및 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , , , , , , , , , , , ,, , , , , 및 로부터 선택되는 것인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제34항 및 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , , , , , 및 로부터 선택되는 것인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제34항 및 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    은 , , 및 로부터 선택되는 것인, 화합물.
  48. 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체로서, 화합물은 표 1, 표 2 또는 표 3으로부터의 화합물인, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체.
  49. 화학식 (I-A)로 표시된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:

    상기 식 중,
    D1은 단백질 결합 리간드의 라디칼이고;
    D2는 탄두 라디칼(예를 들면, 방향족(예를 들면, 치환된 페닐) 탄두 라디칼)이고;
    L은 링커이다.
  50. 제49항에 있어서, D2는 표적 단백질(예를 들면, 투불린(예를 들면, β-투불린), 야누스 키나제 3(JAK3), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 브루톤 티로신 키나제(BTK), 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4), 수용체 상호작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 2(RIPK2) 또는 세포질 티로신-단백질 키나제(BMX))을 공유로 변형시키는 것인, 화합물.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, D2는 표적 단백질(예를 들면, 투불린, JAK3, EGFR, BTK, FGFR4, RIPK2 또는 BMX)에 결합하고/하거나 이것을 파괴하고/하거나 이것을 변형시키는 것인, 화합물.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 1개 이상의 탄두 기를 포함하고, 각각의 탄두 기는 치환된 또는 비치환된 설폰아미드(예를 들면, 비치환된 설폰아미드 또는 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환된 설폰아미드), 설폰, 설폭사이드, 치환된 또는 비치환된 아미노(예를 들면, 2차 아민(예를 들면, -NH- 또는 -NCH3-) 또는 3차 아민(예를 들면, >N-)) 또는 치환된 아릴(예를 들면, 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴, 각각의 치환기는 설폰, 설폭사이드, 설폰아미드, 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3) 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 설폰, 설폭사이드 또는 설폰아미드를 포함하는 것인, 화합물.
  55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  56. 제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폭사이드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  57. 제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 1개 이상의 치환기로 치환된 설폰아미드 및 아릴을 포함하고, 각각의 치환기는 할로겐(예를 들면, 플루오로), 하이드록시, 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3), 또는 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시), 치환된 또는 비치환된 알킬(예를 들면, 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3))로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  59. 제49항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알킬(예를 들면, -CH2F, -CHF2 또는 -CF3)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 하이드록시로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  61. 제49항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로 치환된 알콕시로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로) 및 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 알콕시(예를 들면, -OCH2F, -OCHF2 또는 -OCF3)로 치환된 아릴이거나 이것을 포함하는 것인, 화합물.
  64. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폰이거나 이들을 포함하는 것인, 화합물.
  65. 제49항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 설폭사이드이거나 이들을 포함하는 것인, 화합물.
  66. 제49항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 비치환된 설폰아미드이거나 이들을 포함하는 것인, 화합물.
  67. 제49항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 할로겐(예를 들면, 플루오로)으로 치환된 아릴 및 치환된 설폰아미드(예를 들면, 알킬(예를 들면, 메틸)로 치환된 설폰아미드)이거나 이들을 포함하는 것인, 화합물.
  68. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 설폰을 포함하는 것인, 화합물.
  69. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 설폰아미드를 포함하는 것인, 화합물.
  70. 제49항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, D2는 설폭사이드를 포함하는 것인, 화합물.
  71. 제49항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 방출 불가능한 링커인 것(예를 들면, 링커는 탄두 라디칼(또는 이의 유리 형태), 단백질 결합 리간드의 라디칼(또는 이의 유리 형태) 또는 화합물의 임의의 다른 부분(예를 들면, 본원에 제공된 임의의 화학식의 라디칼)(또는 이의 유리 형태)을 분해(예를 들면, 가수분해)하거나 방출하지 않음)인, 화합물.
  72. 제49항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 -O-, (치환된 또는 비치환된) 아미노, 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 알킬(렌), 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌) 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  73. 제49항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 1개 이상의 링커 기를 포함하고, 각각의 링커 기는 (치환된 또는 비치환된) 아미노 및 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
  74. 제49항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 링커는 -O-, (치환된 또는 비치환된) 아미노 또는 치환된 또는 비치환된(예를 들면, 비환형(예를 들면, 직선형 또는 분지형) 또는 환형) 헤테로알킬(렌)인, 화합물.
  75. 제49항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, 치환된 또는 비치환된 알킬렌(예를 들면, C(=O), 메틸렌, 에틸렌, 또는 옥소 및/또는 헤테로사이클릴(예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피피리디닐)로 치환된 알킬), 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌(예를 들면, -N=CH-, -CH2NH-, -CH2NCH3-, -CH2CH2NH-, -NHCH2CH2NH-, -CH2CH2NCH3-, -CH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2NHCH2-, -NHCH2CH2CH2NH-, -CH2CH2CH2NH- 또는 옥소로 치환된 헤테로알킬(예를 들면, -C(=O)NH-, -CH2CH2N(CH3)C(=O)-, -CH2CH2NHC(=O)-, -NHCH2CH2N(CH3)C(=O)-, -NHCH2CH2NHC(=O)-, -CH2CH2CH2N(CH3)C(=O)- 또는 -CH2CH2CH2NHC(=O)-)), 치환된 또는 비치환된 알콕시(예를 들면, 메톡시), 치환된 또는 비치환된 피피리디닐, 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐, 치환된 또는 비치환된 아제티디닐, 또는 치환된 또는 비치환된 아미노(예를 들면, -NH-, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-, 아미노로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-NH-) 또는 알콕시로 치환된 아릴(예를 들면, -NH-페닐-OCH2-))로 치환된 아미노)인, 화합물.
  76. 제49항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합인, 화합물.
  77. 제49항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, D1은 표 2 또는 표 3에 표시된 구조를 갖는 것(예를 들면, 그리고 L은 결합임)인, 화합물.
  78. 표 4, 표 5, 표 6, 표 7 또는 표 8로부터 선택된 화합물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적으로 허용 가능한 조성물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체로 변형된 단백질로서, 화합물은 단백질의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하는 것인, 단백질.
  81. 폴리펩타이드를 화합물에 의해 변형시키는(예를 들면, 이것에 부착시키고/시키거나 이것을 분해하는) 방법으로서, 상기 방법은 폴리펩타이드의 시스테인 잔기의 황 원자와 공유 결합을 형성하도록 폴리펩타이드를 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드를 화합물에 의해 변형시키는 방법.
  82. 화합물을 폴리펩타이드에 결합시키는 방법으로서, 상기 방법은 폴리펩타이드를 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 화합물을 폴리펩타이드에 결합시키는 방법.
  83. 폴리펩타이드(예를 들면, 이의 기능)를 파괴하는 방법으로서, 상기 방법은 폴리펩타이드를 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 호변이체 또는 위치이성질체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 폴리펩타이드를 파괴하는 방법.
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