CN101395136A - 新的吡啶-3-胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的p38促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制剂、其制备方法、包含其的药物组合物，及其在治疗中的应用。

Description

新的吡啶-3-胺衍生物
技术领域
本发明涉及p38促分裂原活化蛋白激酶的新的抑制剂。
背景技术
MAP激酶是将膜信号翻译成基因表达反应的进化保守酶。在哺乳动物中，可辨别出四个MAPK家族：胞外信号相关激酶(ERK1/2)、Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)、p38蛋白(α、β、γ及δ)及ERK5。这些激酶的调节由包含MAPK、MAPK激酶及MAPK激酶激酶的三级级联来行使。
p38 MAPK最初被作为CSAID(细胞因子抑制性消炎药)的靶，其在信号转导途径中起中心作用，导致产生TNF-α及其它细胞因子(Lee等人，1984)。p38由Thr及Tyr中对压力及促炎刺激起反应的MKK3、MKK4或MKK6(Kyriakis及Avruch，2001)的磷酸化作用而活化。继而，p38使其在Ser及Thr残基中的效应子(亦即蛋白激酶磷酸酶及转录因子，诸如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2)磷酸化。全部此活化级联使得在染色质中NF-kB结合位点处经由四种不同机制来控制基因表达：转录因子活化；mRNA稳定化；mRNA翻译；和组蛋白磷酸化(Shi及Gaestel，2002；Sacanni等人，2001)。
存在四种由个别基因编码的不同p38同种型：p38 α、β、γ及δ，每一者显示独特的组织表达模式。如由mRNA及蛋白质含量所评定(Beardmore等人，2005；Wang等人，1997)，p38 α及β被普遍表达，其中p38 β的表达在CNS组织(脑、皮质、小脑、海马等)中更加相关。p38 γ的表达在骨骼肌中更为突出，而p38 δ主要位于心、肾、肺及肾上腺中。在细胞水平上，p38 α及δ似为免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及T细胞)中的最相关同种型(Hale等人，1999)。用特异性p38 α/β抑制剂进行的药理学抑制以及基因靶向研究已指示p38 α为最可能经由其下游底物MAPKAP-K2来调节炎性反应的同种型(Kotlyarov等人，1999)。同样地，因为p38 αKO(基因敲除)小鼠会在胚胎第12.5日由于胎盘功能不全及血管缺损(Allen等人，2000；Tamura等人，2000；Adams等人，2000)而死亡，因此该同种型(亦在MKK3/MKK6双重KO小鼠中再生之表型(Brancho等人，2003))在早期胚胎发育中为必需的。相反，p38 β、γ及δ基因敲除小鼠并不显示任何发育不足(Beardmore等人，2005；Sabio等人，2005)。p38 β KO小鼠似乎对促炎刺激(LPS)与野生型对照起类似反应，其指示此同种型对炎症并不起作用(Beardmore等人，2005)。
p38MAPK途径对炎症的贡献已在活体外与活体内藉由使用不同化学系列的p38抑制剂而加以研究(Pargellis和Regan，2003；Kumar等人，2003)。最广泛使用的抑制剂分子SB203580实际上为双重p38 α/β抑制剂。p38的抑制作用会中止TNF-α以及其它促炎细胞因子(如IL-1、IL-6及IL-8)在PBMC、全血或人类单核细胞系THP-1中的释放。
由于p38涉及TNF α的产生，因此已在TNF α具有病理生理学作用的疾病的动物模型中测试p38的抑制作用。p38的抑制作用会降低鼠科动物胶原诱导的关节炎及大鼠佐剂诱导的关节炎的严重性(Pargellis和Regan，2003)。此外，p38抑制剂亦改善关节炎动物模型中的骨吸收，这可能归因于p38 MAPK涉及破骨细胞的分化。p38抑制作用使克罗恩病鼠科动物模型中的炎性反应减弱且使人类克罗恩病患者活检中的TNF-α的产生减少(Hollenbach等人2005；Waetzig等人，2002)。由于p38途径由中性粒细胞专用，因此亦已认为p38为慢性阻塞性肺病(COPD)的靶(Nick等人，2002)。p38抑制作用会减少中性粒细胞增多、炎性细胞因子、MMP-9及肺纤维化(Underwood等人，2000)。在辐射的皮肤模型中，p38的抑制作用藉由阻断细胞凋亡及炎性反应来保护表皮免受剧烈紫外辐射曝露(Hildesheim等人，2004)。抑制p38亦使来自TNF-α过度产生在其中具有病理生理学作用的骨髓增生异常综合征患者的骨髓中的造血缺陷得以逆转(Katsoulidis等人，2005)。
在造血噁性肿瘤中，研究已显示p38抑制剂可藉由抑制骨髓基质细胞中IL-6及VEGF的产生来阻断多发性骨髓瘤细胞增殖(Hideshima等人，2002)。
p38包含于关键细胞机制中，诸如细胞凋亡、纤维化及细胞肥大，其对心脏及血管病理学而言为常见的。已证实p38的药理学抑制作用适用于改善缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、慢性心力衰竭及心肌梗塞后重塑(See等人，2004)。
已报导p38的实验性抑制作用在减少神经病动物模型的疼痛方面有效，其依COX-2表达及由神经胶质细胞产生TNF-α而定(Schafers等人，2003；Jin等人，2003；Tsuda等人，2004)。
发明内容
因此，本发明的化合物可适用于预防或治疗其中p38激酶起作用的任何疾病或病症，包括由过多或不受调控的促炎细胞因子产生(包括(例如)人类或其它哺乳动物中过多或不受调控的TNF、IL-1、IL-6及IL-8产生)所引起的症状。本发明可延伸至这种用途并延伸至所述化合物在制造用于治疗所述细胞因子介导的疾病或病症的药物中的应用。此外，本发明延伸至将有效量的治疗任何该疾病或病症的p38抑制剂给予人类。
其中p38激酶直接或经由促炎细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6及IL-8)起作用的疾病或病症非限制性地包括自身免疫疾病、免疫及炎性疾病、破坏性骨病、赘生性病症、神经变性病症、病毒性疾病、传染病、心血管疾病、血管生成相关病症及疼痛相关病症。
可预防或治疗的自身免疫疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、莱特尔综合征、纤维肌痛、炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎及克罗恩病)、多发性硬化、糖尿病、肾小球肾炎、全身性红斑性狼疮症、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫性慢性活动性肝炎、重症肌无力或艾迪森病。
可预防或治疗的免疫及炎性疾病包括但不限于：哮喘、COPD、呼吸窘迫综合征、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主疾病、贝赫切特综合征、炎性眼病(诸如结膜炎及葡萄膜炎)、银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、结节病、痛风、发热、移植排斥反应、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎。
可预防或治疗的心血管疾病包括但不限于：缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心肌症、心肌炎、动脉粥样硬化、脉管炎及再狭窄。
可预防或治疗的破坏性骨病包括但不限于：骨质疏松症、骨关节炎及多发性骨髓瘤相关的骨病。
可预防或治疗的赘生性病症包括但不限于：实体肿瘤，诸如卡波西肉瘤、转移性黑色素瘤；和造血噁性肿瘤，诸如急性或慢性骨髓性白血病及多发性骨髓瘤。
可预防或治疗的神经变性疾病包括但不限于：帕金森病、阿尔茨海默病、由创伤性损伤所引起之神经变性疾病，或亨廷顿病。
可预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于：急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎)、HIV感染、EB病毒感染、CMV视网膜炎、SARS或甲型禽流感感染。
可预防或治疗的传染病包括但不限于：败血症、败血性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、志贺菌病或脑型疟。
可预防或治疗的血管生成相关病症包括但不限于：血管瘤、眼新血管生成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。
可预防或治疗的疼痛相关病症包括但不限于：神经痛(诸如糖尿病性神经病、疱疹后神经痛或三叉神经痛)、癌症相关疼痛、慢性疼痛(诸如下背痛综合征)及炎性疼痛。
可预防或治疗的其它掺合型疾病或病症包括但不限于：骨髓增生异常综合征、噁病质、子宫内膜异位症、急性皮肤损伤(诸如晒伤)及伤口愈合。
鉴于通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶所调节的生理学作用，最近已揭示若干化合物用于治疗或预防类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、COPD、克罗恩病、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病)、类风湿性脊椎炎、银屑病、动脉粥样硬化、骨关节炎、多发性骨髓瘤。参见(例如)WO 99/01449、WO 00/63204、WO01/01986、WO 01/29042、WO 02/046184、WO 02/058695、WO 02/072576、WO02/072579、WO 03/008413、WO 03/033502、WO 03/087087、WO 03/097062、WO03/103590、WO 2004/010995、WO 2004/014900、WO 2004/020438、WO2004/020440、WO 2005/018624、WO 2005/032551、WO 2005/073219。
目前已发现某些吡啶-3-胺衍生物为p38促分裂原活化蛋白激酶的新的有效抑制剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。
本发明的其它目的在于提供制备所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物在制造用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的病理性症状或疾病的药物中的应用；和通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的病理性症状或疾病的治疗方法，该方法包括将本发明的化合物给予需要治疗的对象。
因此，本发明涉及式(I)的新的吡啶-3-胺衍生物，及其药学上可接受的盐：
Figure A200780005962D00141
其中：
R1表示任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代的单环或多环芳基或杂芳基：卤素原子、直链或支链C1-6烷基、羟基、直链或支链C1-6烷氧基、-SH、直链或支链C1-6烷硫基、硝基、氰基、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″，其中R′、R″和R″′各自独立地表示氢原子或直链或支链C1-6烷基或R′和R″连同其所连接的原子形成非芳族杂环基；
R2表示选自以下的环基：芳基、杂芳基、非芳族杂环和碳环基，所述环基任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C1-6烷基、羟基、直链或支链C1-6烷氧基、-SH、直链或支链C1-6烷硫基、硝基、氰基、-三氟甲基、三氟甲氧基、OR″、-NR′R″、-CO2R′、-C(O)-NR′R″、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R″，其中R′和R″′各自独立地表示氢原子或直链或支链C1-6烷基且R″表示式-(CH2)n-Y-G的基团，其中n为1至3的整数；Y选自直接键、-O-或-NRIV-；RIV表示氢原子或C1-4烷基；且G为氢原子、C1-6烷基或经由其氮原子与基团Y结合的非芳族含氮杂环，或R′和R″连同其所连接的原子形成非芳族杂环基；
x具有0或1的值，
及其医药学上可接受的盐。
为避免任何混淆，应阐明在上式中，当x具有0的值时式(I)的化合物为3-氨基-吡啶-4-基酮，当x具有1的值时化合物为3-氨基-1-氧化(oxido)-吡啶-4-基酮。
如本文中所使用，术语低级烷基涵盖具有1至8个、较佳1至6个及更佳1至4个碳原子的任选被取代的直链或支链基团。所述烷基中的取代基选自卤素原子或羟基。
例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
如本文中所使用，术语低级烷氧基涵盖各自具有1至8个、较佳1至6个及更佳1至4个碳原子的烷基部分的任选被取代的直链或支链含氧基基团。所述烷氧基中的取代基选自卤素原子或羟基。
较佳的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
如本文中所使用，术语低级烷硫基涵盖含有1至8个、较佳1至6个及更佳1至4个碳原子的任选被取代的直链或支链烷基的基团。所
述烷硫基中的取代基选自卤素原子或羟基。
较佳的任选被取代的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、羟基甲硫基、2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
如本文中所使用，除非另有规定，否则术语环基涵盖碳环及杂环基。环基可含有一或多个环。碳环基可为芳族或脂环族，例如环烷基。杂环基亦包括杂芳基。
如本文中所使用，术语芳族基团通常涵盖5至14元芳族环系统，诸如5或6元环，其可含有一或多个选自O、S或N的杂原子。当不存在杂原子时，基团被称作芳基，且当存在至少一个杂原子时其被称作杂芳基。芳族基团可为单环，诸如苯基或吡啶基；或多环，诸如萘基或喹啉基。当芳族基团或部分带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语芳基通常涵盖C5-C14单环或多环芳基，诸如苯基或萘基、蒽基(anthranyl)或菲基。苯基为较佳。当芳基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语杂芳基通常涵盖包含至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S或N的杂原子的5至14元环系统。杂芳基可为单环或两个或两个以上稠环，其中至少一个环含有杂原子。
例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基(indolinyl)、异二氢氮杂茚基(isoindolinyl)、异氮杂茚基、咪唑烷基、喋啶基和吡唑基。吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基和喹啉基为较佳。
当杂芳基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语非芳族杂环基通常涵盖非芳族、饱和或不饱和C3-C10碳环，诸如5、6或7元基团，其中一或多个，例如碳原子中的1、2、3或4各(较佳为碳原子中的1或2个)被选自N、O及S的杂原子置换。饱和杂环基为较佳。杂环基可为单环或两个或两个以上稠环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
杂环基的例子包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、苯并二氢吡喃基(cromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、楝碱基(azaridinyl)、4，5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。当杂环基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。
如本文中所使用，存在于本发明的一般结构中的一些原子、基团、部分、链或环为″任选被取代″。这是指这些原子、基团、部分、链或环可未被取代或在任何位置上被一或多个(例如1个、2个、3个或4个)取代基取代，从而与未被取代的原子、基团、部分、链或环结合的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环置换。当存在两个或两个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
如本文中所使用，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语卤基当用作前缀时具有相同含义。
如本文中所使用，术语药学上可接受的盐涵盖与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸；和有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)及碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物；和有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺及杂环胺。
本发明的其它较佳的盐为季铵化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷相关。X-可为各种无机酸的阴离子，诸如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，诸如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸根。X-较佳为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、草酸根、丁二酸根或三氟乙酸根的阴离子。更佳地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
如本文中所使用，N-氧化物是使用常规氧化剂由存在于分子中的碱性叔胺或亚胺形成的。
较佳的本发明的化合物为式(I)的化合物，其中x具有1的值。
在本发明的一实施方式中，R1表示任选被取代的单环芳基或杂芳基。
在本发明的另一实施方式中，R1表示任选被取代的苯基。
在本发明的另一实施方式中，R1表示未被取代或被1个或2个选自卤素原子、甲基或甲氧基的基团取代的苯基，更佳为R1被1个或2个卤素原子取代，且最佳为被1个或2个选自氯或氟的原子取代。
在本发明的另一实施方式中，R2表示未被取代或带有1个、2个或3个选自以下的取代基的5-10元环基：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-COOH或下式的基团
-X-(CH2)n-Y-G
其中X选自-C(O)NH-、-O-或-NH-；n为1至3的整数；Y选自直接键、-O-或-NRIV-；RIV表示氢原子或C1-4烷基；且G为经由其氮原子与基团Y结合的非芳族含氮杂环。
在本发明的另一实施方式中，R2带有1个、2个或3个取代基且所述取代基
中至少一个相对于将R2连接于吡啶环的碳原子为邻位。
在本发明的另一实施方式中，R2表示包含0至3个选自氮、氧或硫的作为环系统一部分的杂原子的5-10元环基。
在本发明的另一实施方式中，R2表示选自苯基、蒽基、环己基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基或苯并噻吩基的基团，其中所有都任选被取代。
通常，R2表示未被取代或带有1个、2个或3个选自以下的取代基的环基：卤素原子及基团C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-COOH、-C(O)O-C1-4-烷基、C1-4-烷基、吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基、[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基和{2-[(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基。
在另一实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1表示被1个或2个独立选自氯或氟的卤素原子取代的苯基，R2表示被1个或2个选自氯、氟、甲基、甲氧基或羟基的取代基取代的苯基，且所述取代基中至少一个相对于R2附加于吡啶的碳原子处于邻位上，且x较佳具有1的值。
本发明的特定个别化合物包括：
1.(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
2.(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
3.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
4.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
5.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
6.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
7.[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
8.[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
9.[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
10.[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
11.(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
12.(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
13.[3-氨基-2-(2-羟基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
14.[3-氨基-2-(2-羟基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
15.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
16.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
17.{3-氨基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
18.3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
19.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
20.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
21.{3-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
22.{3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
23.[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
24.[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
25.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
26.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
27.[3-氨基-2-(3-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
28.[3-氨基-2-(3-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
29.[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
30.[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
31.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
32.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
33.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
34.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
35.[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
36.[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
37.[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
38.[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
39.[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
40.[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
41.[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
42.[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
43.[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
44.[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
45.[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
46.[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
47.[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
48.[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
49.[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
50.[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
51.{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
52.{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-氧化吡啶-4-基}(2，4-二氟-苯基)甲酮
53. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
54. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
55. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-苯甲酰胺
56. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
57. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
58. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基苯甲酰胺
59. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
60. 4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
61.[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
62.[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
63.(3-氨基-3′-氟基-2，4′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
64.[3-氨基-2-(3-氟吡啶-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
65.(3-氨基-2，3′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
66.(3-氨基-1-氧化-2-吡啶-3-基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
67.[3-氨基-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
68.[3-氨基-1-氧化-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
69.[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
70.[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
71.(3-氨基-2-环己基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
72.(3-氨基-2-环己基-1-氧化吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
73.[3-氨基-2-(1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
74.[3-氨基-2-(1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
75.[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
76.[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
77.[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
78.[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
79.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
80.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
81.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
82.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
83.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
84.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
85.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
86.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
87.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
88.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
89.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
90.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
91.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
92.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
93.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
94.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
95.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
96.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
97.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
98.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
99.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
100.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
101.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
102.[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
103.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
104.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
105.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
106.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
107.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
108.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
109.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
110.[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
111.[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
112.[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
113.[3-氨基-2-(2-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
114.[3-氨基-2-(2-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
115.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
116.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
117.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
118.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
119.[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
120.[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
121.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
122.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
123.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
124.[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
125.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
126.[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
127.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
128.[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
129.[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
130.[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
所显著关注者为：
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
{3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-氧化吡啶-4-基}(2，4-二氟-苯基)甲酮
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
(3-氨基-2-环己基-1-氧化吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
根据本发明的另一特征，通式(I)的化合物是按照图1所说明的合成流程来制备。
Figure A200780005962D00251
图1
在碱(诸如Et3N或二异丙基乙胺)存在下、使用卤化溶剂(诸如CH2Cl2)或醚溶剂(诸如二噁烷)、在0℃至110℃的温度下使3-氨基吡啶(X)与酰氯(XI)(诸如新戊酰氯(pivaloyl chloride))反应得到化合物(VIII)。
通过在-78℃至室温的温度下在可能存在共溶剂(诸如N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺)时用BuLi的己烷溶液使式(VIII)的化合物锂化并在随后添加式(IX)的相应的醛可获得式(VII)的化合物。
在卤化溶剂(诸如CHCl3)中在室温至溶剂沸点的温度下用氧化剂(诸如二氧化锰、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)、四丙基-过钌酸铵或氯铬酸吡啶鎓)、较佳用二氧化锰使醇化合物(VII)氧化得到式(VI)的化合物。
随后在酸性条件下(诸如用HCl 5N处理)、使用可与水混溶的溶剂(如乙醇)、在100℃至150℃的温度下使式(VI)的化合物中的新戊酰胺(pivalamide)基团水解得到式(V)的氨基吡啶。
通过在卤化溶剂(如CH2Cl2)中及在0℃至溶剂沸点的温度下用氧化剂(诸如
Figure A200780005962D00252
单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧化氢或间氯过苯甲酸)、较佳用间氯过苯甲酸使式(V)的氨基吡啶氧化可获得式(IV)的吡啶N-氧化物。
通过在60℃至140℃的温度下使式(IV)的吡啶N-氧化物与纯三溴氧化磷或在卤化溶剂(如CH2Cl2)中的三溴氧化磷反应可获得式(II)的中间物。
通过使用Suzuki反应(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)使式(II)的溴衍生物与式(III)的相应的硼酸或硼酸盐偶合可获得式(Ia)的化合物。这些反应可在非质子有机溶剂(诸如二噁烷、甲苯、DMF或DME)中及在碱(诸如碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾)存在下、在80℃至140℃的温度下由钯催化剂(如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物、四(三苯基膦)-钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))催化。
当基团R1和R2为经烷基、烷氧基、羟基、卤素、羧酸基团、不含有氨基烷基链的酰胺基团取代的芳族或杂芳族基团时，可在卤化溶剂(如CH2Cl2)中在0℃至溶剂沸点的温度下用氧化剂(诸如
Figure A200780005962D00261
单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧化氢或间氯过苯甲酸)、较佳用间氯过苯甲酸使式(Ia)的化合物中的吡啶环的氮原子氧化以得到式(Ib)的吡啶氧化物。
在R2为经烷基、烷氧基或卤素o，o′-二取代的芳族或杂芳族基团的特定状况下，可在配体(诸如2-(二环己基膦基)-2′，6′-二甲氧基-1-1′-联苯(S-PHOS))及碱(如磷酸钾)存在下及在溶剂(诸如甲苯)中、在80℃至140℃的温度下由Suzuki反应(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457)使用钯催化剂(诸如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))使式(II)的溴衍生物与相应的硼酸或硼酸盐偶合以得到式(Ia)的化合物。
在R2为经o，o′-二氟取代的苯基环的特定状况下，可由Negishi反应(Negishi，E.-I.；Baba，S.J.Chem.Soc.，Chem Commun.1976，596)使溴衍生物(II)与相应的1，3-二氟苯偶合以得到化合物(Ia)。在此反应中，第一步骤为在-78℃下使用THF作为溶剂通过用碱(诸如BuLi)处理使1，3-二氟苯锂化，其后在-50℃下通过用二氯化锌处理相应的有机锂衍生物来进行转金属化步骤，且最后在介于室温与溶剂沸点之间的温度下使用钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))使所得有机锌与式(II)的溴衍生物偶合。
在R2为任选被烷基或烷氧基取代的碳环或杂环的特定状况下，可在120℃的温度下、在一密封容器中、在微波辐射下经由Negishi偶合使用[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物及碘化铜(I)作为催化剂及THF作为溶剂使式(II)的溴衍生物与相应的有机锌偶合。
在R2为经除其它基团以外的吗啉代乙氧基取代的苯基环的特定状况下，可使用下文所示的图2的合成流程。
Figure A200780005962D00271
图2
在一替代方法中，可在非质子有机溶剂(如二噁烷、甲苯、DMF或DME)中及在碱(诸如碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾)存在下、在80℃至140℃的温度下使用钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物、四(三苯基膦)-钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))使式(II)的溴衍生物与式(XII)的硼酸盐反应以得到产物(Ia2)。
在另一替代方法中，可在钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物、四(三苯基膦)-钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))存在下、在非质子有机溶剂(诸如二噁烷、甲苯、DMF或DME)中及在碱(诸如碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾)存在下、在80℃至140℃的温度下使式(II)的溴衍生物与式(XIII)的硼酸盐反应以得到产物(XIV)。可在卤化溶剂(诸如CH2Cl2)中及在0℃至溶剂沸点的温度下用氧化剂(诸如、单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧化氢或间氯过苯甲酸)、较佳用间氯过苯甲酸使此产物氧化成相应的N-氧化物(XV)。最后，在碱(诸如碳酸钾)存在下在非质子有机溶剂(诸如CH3CN)中使此N-氧化物(XV)与式(XVI)的吗啉基衍生物反应以得到所要化合物(Ib2)。
在R2为经除其它基团以外的甲氧基乙氧基取代的苯基环的特定状况下，可使用下文所示的图3的合成流程。
图3
在非质子有机溶剂(诸如二噁烷、甲苯、DMF或DME)中及在碱(诸如碳酸铯、碳酸钠或磷酸钾)存在下、在80℃至140℃的温度下使用钯催化剂(诸如[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物、四(三苯基膦)-钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)-二钯(0))使式(II)的溴衍生物与式(XVII)的硼酸盐偶合以得到化合物(Ia3)。
在R2为经除其它基团以外的酰胺基团取代的苯基环的特定状况下，可使用图4的合成流程。
图4
在酰胺化试剂(诸如2-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)、2-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC))及有机碱(诸如二异丙基乙胺)存在下在非质子有机溶剂(诸如DMF或CH3CN)中在室温下使式(XVIII)的酸化合物与相应的胺(XX)反应以得到式(Ia4)的化合物。
对于不含有氨基烷基的酰胺的状况，可在卤化溶剂(诸如CH2Cl2)中用氧化试剂(诸如
Figure A200780005962D00291
单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧化氢或间氯过苯甲酸)、较佳用间氯过苯甲酸处理产物(Ia4)以得到相应的N-氧化物(Ib4)。
当酰胺不含有氨基烷基时，通过在卤化溶剂(诸如CH2Cl2)中用氧化试剂(诸如
Figure A200780005962D00292
单过氧化邻苯二甲酸镁六水合物、过氧化氢或间氯过苯甲酸)、较佳用间氯过苯甲酸处理使式(XVIII)的酸化合物首先氧化成相应的N-氧化物(XIX)，且其后通过在酰胺化试剂(诸如2-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)、2-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC))及有机碱(诸如二异丙基乙胺)存在下在非质子有机溶剂(诸如DMF或CH3CN)中在室温下用相应的胺(XX)处理中间物(XIX)来进行酰胺化反应以得到化合物(Ib4)。
当基团R1和R2在上文所述过程的条件下对化学反应敏感或与所述过程不兼容时，可利用有机合成化学方法方便地进行替代过程以(例如)保护官能团并最终消除保护基。
式(I)的吡啶-3-胺衍生物可由本身已知的方法转化成药学上可接受的盐或N-氧化物。较佳的盐为通过用有机或无机酸(诸如反丁烯二酸、酒石酸、丁二酸或盐酸)处理可获得的酸加成盐。并且，其中存在酸性基团的式(I)的吡啶-3-胺衍生物可通过与碱金属氢氧化物或有机碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾)反应而转化成药理学上可接受的盐。由此形成的酸或碱加成盐可使用本身已知的方法与合适的药学上可接受的抗衡离子互换。
生物学测试
抑制试验
在96孔微滴定板(康宁公司(Corning)，目录号3686)中使用包含50mM HEPESpH7.5、10mM MgCl2、1.75mM Na3VO4的总体积50μl的试验缓冲液进行酶活性试验。
将各种浓度的测试化合物或载体对照与0.055μg/ml人p38α(SAPKa)酶(获自敦提大学(University of Dundee))一起预培养一小时。通过添加浓度在其Km值附近(最终浓度分别为0.62μM和60μM)的生物素化的ATF2底物及ATP使反应开始并在25℃下进行一小时。添加检测试剂、链霉抗生物素蛋白-XL665及与铕穴状化合物(Europium cryptate)偶合的抗磷残基抗体使穴状化合物与XL665荧光团相毗连，其产生荧光能量转移(FRET)。FRET强度视结合的穴状化合物抗体的量而定，该量与底物磷酸化程度成比例。使用Victor 2V分光荧光计测量FRET强度。
由非线性回归(希尔方程)分析数据以产生剂量反应曲线。所计算的IC50值为使最大FRET强度降低50％的测试化合物的浓度。
功能试验
在细胞试验中使用人单核细胞系THP-1测量化合物抑制TNFα的活性。为达成此目的，将2 x 105个细胞/孔连同所要测试浓度下的化合物及最终浓度为10μg/ml的LPS(Sigma，L2630)一起涂于经组织培养物处理的96孔圆底板的RPMI(含有10％FCS、L-Gln 2mM、Hepes缓冲液10mM、丙酮酸钠1mM、葡萄糖4.5gr/L、HNaCO31.5g/L及β-巯基乙醇50μM)中。将化合物重悬于浓度为1mM的100％DMSO并将其在培养基中以10倍稀释液滴定。对照包括单独受激细胞及用最高浓度的化合物载体(1％DMSO)处理的受激细胞。将细胞在37℃下在5％ CO2气氛中培养5小时。通过离心回收细胞上清液并稀释5倍，随后在标准人TNFα ELISA(RnD系统)中测试。
由非线性回归(希尔方程)分析数据以产生剂量反应曲线。所计算的IC50值为使最大TNFα产生量降低50％的测试化合物的浓度。
表1显示了本发明的一些化合物在THP-1试验中的活性。
表1
 
实施例 p38a IC50(nM) THP-1TNFα IC50(nM)
20 76 39
25 251 130
26 45 76
32 25 19.4
34 15 36
36 6 33
47 277 402
48 6 84
 
实施例 p38a IC50(nM) THP-1 TNFα IC50(nM)
79 103 53
82 31 118
92 34 54
98 20 48
109 359 349
118 86 140
120 146 98
自表1可见，式(I)的化合物为p38促分裂原活化蛋白激酶的有效抑制剂。较佳的本发明的吡啶-3-胺衍生物与p38α结合的IC50值小于10μM、较佳小于1μM、更佳小于100nM及最佳小于10nM。
亦可见式(I)的化合物为TNFα产生的良好抑制剂。较佳的本发明的吡啶-3-胺衍生物抑制TNFα产生的IC50值小于100μM、较佳小于10μM、更佳小于1μM及最佳小于100nM。
本发明的吡啶-3-胺衍生物适用于治疗或预防已知通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的疾病。所述疾病是(例如)类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、COPD、克罗恩病、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默病、类风湿性脊椎炎、银屑病、动脉粥样硬化、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
因此，本发明的吡啶-3-胺衍生物及其药学上可接受的盐及包含该化合物和/或其盐的药物组合物可用于治疗人体病症的方法中，该方法包括将有效量的本发明的吡啶-3-胺衍生物或其药学上可接受的盐给予需要该治疗的对象。
当本发明的吡啶-3-胺衍生物用于治疗诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化或肺气肿的呼吸道疾病时，有利的是使用其与已知适用于治疗呼吸道疾病的其它活性化合物的组合，所述活性化合物诸如：(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂、(2)β2-激动剂、(3)PDE4抑制剂、(4)皮质类固醇(cortiocosteroid)、(5)白三烯D4拮抗剂、(6)egfr-激酶抑制剂、(7)A2B腺苷受体拮抗剂、(8)NK1受体激动剂、(9)CRTh2拮抗剂、(10)syk激酶抑制剂、(11)CCR3拮抗剂和(12)VLA-4拮抗剂。
因此，本发明亦提供包含本发明的吡啶-3-胺衍生物及其它活性化合物的药物组合物，所述活性化合物选自：(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂、(2)β2-激动剂、(3)PDE4抑制剂、(4)皮质类固醇、(5)白三烯D4拮抗剂、(6)egfr-激酶抑制剂、(7)A2B腺苷受体拮抗剂、(8)NK1受体激动剂、(9)CRTh2拮抗剂、(10)syk激酶抑制剂、(11)CCR3拮抗剂和(12)VLA-4拮抗剂。
本发明亦提供包含与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)联合的至少一种式(I)的吡啶-3-胺衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成份的药物组合物。活性成份可包含0.001重量％至99重量％、较佳0.01重量％至90重量％的组合物，其视调配物性质及施用前是否进行进一步稀释而定。较佳地，将组合物制成适用于经口、局部、经鼻、经直肠、经皮或可注射给予的形式。
与活性化合物或该化合物的盐掺合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身众所熟知且实际所使用的赋形剂尤其视给予组合物所需的方法而定。
本发明的组合物较佳适于可注射及经口给予。在该种状况下，用于经口给予的组合物可采用片剂、缓释片剂、舌下片剂、胶囊、吸入式气雾剂、吸入式溶液、干粉吸入剂或液体制剂(诸如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液)的形式，所有都含有本发明的化合物；所述制剂可由此项技术中众所熟知的方法制得。
可用于制备组合物的稀释剂包括与活性成份、必要时同时与着色剂或芳香剂兼容的那些液体及固体稀释剂。片剂或胶囊可合宜地含有2与500mg之间的活性成份或等量的盐。
适于经口使用的液体组合物可呈溶液或悬浮液的形式。溶液可为与(例如)蔗糖联合以形成糖浆的活性化合物的可溶盐或其它衍生物的水溶液。悬浮液可包含与水，同时与悬浮剂或芳香剂联合的本发明的不可溶活性化合物或其药学上可接受的盐。
用于肠胃外注射的组合物可自可溶盐来制备，所述可溶盐可经冷冻干燥或未经冷冻干燥且可将其溶解于无热原的水性介质或其它适当的肠胃外注射流体中。
有效剂量通常在2-2000mg活性成份/日的范围内。日剂量可在一或多次治疗中加以给予，较佳为1至4次治疗/日。
本发明的化合物的合成及其中所使用的中间物的合成由包括制备实施例(制法1-12)的以下实施例(1至130)来说明，所述实施例不以任何方式限制本发明的范围。
在Varian Gemini 300光谱仪上记录1H核磁共振光谱。使用Büchi B-540设备记录熔点。使用配备有Symmetry C18(2.1×100mm，3.5mm)柱的Waters 2795系统获得层析分离。使用采用ES电离的Micromass ZMD质谱仪及Waters 996二极管数组检测器作为检测器。流动相为甲酸(0.46ml)、氨(0.115ml)及水(1000ml)(A)及甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)及乙腈(500ml)(B)：最初在20分钟内为0％至95％的B，且接着4分钟用95％的B。介于两次注射之间的再平衡时间为5分钟。流动速率为0.4毫升/分。注射体积为5μl。二极管数组层析图在210nm处处理。
具体实施方式
制备实施例
制法1
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(苯基)甲酮
a)2，2-二甲基-N-吡啶-3-基丙酰胺
在氩气下将16mL二氯甲烷中的新戊酰氯(7.92mL，64.4mmol)小心添加至3-氨基吡啶(6g，63.8mmol)及三乙胺(9.72mL，70.2mmol)在124mL二氯甲烷中的冰冷溶液中。完成添加后，将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌18小时。将混合物用水、4％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(85:15)作为洗脱液纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(8.5g，75％)。
b)N-{4-[羟基(苯基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，11.2mL，28mmol)逐滴添加至制法1a的标题化合物(2g，11.2mmol)在无水四氢呋喃(28mL)中的溶液中并将所得混合物在该温度下搅拌15分钟并在0℃下搅拌3小时。接着，将反应混合物冷却至-78℃并小心添加于2.8mL四氢呋喃中的苯甲醛(1.72mL，16.8mmol)。15分钟后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将水添加至烧瓶中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(1:2至乙酸乙酯)作为洗脱液纯化残余物以得到呈固体状的标题化合物(2.16g，54％)。
c)N-(4-苯甲酰基吡啶-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺
将制法1b的标题化合物(2.16g，7.6mmol)溶解于氯仿(65mL)并在1小时内逐份添加活性氧化锰(IV)(6.61g，76mmol)。将悬浮液在室温下搅拌16小时。将混合物经
Figure A200780005962D00331
过滤，用更多氯仿洗涤并蒸发溶剂以得到呈固体状的标题化合物(2.18g，99％)。
d)(3-氨基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
将制法1c的标题化合物(3g，10.5mmol)在30mL乙醇中的溶液用HCl 5 N(90mL)处理并加热至98℃历时6小时。将反应混合物冷却，倾于冰水中并用浓氨水将pH值调整至9-10。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取溶液，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将残余物用己烷/二乙醚(5:1)研磨以得到呈微黄色固体状的标题化合物(1.2g，60％)。
e)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(苯基)甲酮
在0℃下将间氯过苯甲酸(1.2g，6mmol)逐份添加至制法1d的标题化合物(800mg，4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着添加更多二氯甲烷(50ml)并用碳酸氢钠水溶液4％(3×30ml)及盐水洗涤溶液。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残余物，将其在己烷与乙酸乙酯(9:1)的混合物中研磨并过滤以得到呈黄色固体状的标题化合物(771mg，90％)。
f)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(苯基)甲酮
将制法1e的标题化合物(520mg，2.43mmol)溶解于15mL无水二氯甲烷中并逐份添加三溴氧化磷(2.08g，7.28mmol)。将混合物在60℃下搅拌3小时。将反应物冷却，倾于冰水中并用浓氨水将pH值调整至10-11。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取溶液，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈亮黄色固体状的标题化合物(390mg，58％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.40(bs，2H)，7.46-7.70(m，6H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)。
制法2
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
a)N-{4-[(2，4-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
从制法1a的标题化合物和2，4-二氟苯甲醛按照制法1b所述实验程序获得黄色固体(54％)。
b)N-[4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
从制法2a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(75％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(80％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(56％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.75(bs，2H)，6.88-7.09(m，2H)，7.12(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.70(d，J＝6Hz，1H)。
制法3
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
a)N-{4-[(2-氯苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
从制法1a的标题化合物和2-氯-苯甲醛按照制法1b所述实验程序获得固体(33％)。
b)N-[4-(2-氯苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
从制法3a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(97％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制法3b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(95％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制法3c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(88％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制法3d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(57％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.90(bs，2H)，6.98(d，J＝6Hz，1H)，7.29-7.49(m，4H)，7.64(d，J＝6Hz，1H)。
制法4
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(3-甲基苯基)甲酮
a)N-{4-[羟基(3-甲基苯基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，4.7mL，7.5mmol)逐滴添加至制法1a的标题化合物(534mg，3mmol)及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(1.12mL，7.5mmol)在二乙醚(18mL)中的溶液中并将所得混合物在该温度下搅拌15分钟并在-10℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至-78℃并小心添加于1.8mL无水四氢呋喃中的3-甲基苯甲醛(0.88mL，7.5mmol)。15分钟后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将水添加至烧瓶中并用乙酸乙酯(3×25ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(1:4)作为洗脱液纯化残余物以得到呈固体状的标题化合物(543mg，57％)。
b)2，2-二甲基-N-[4-(3-甲基苯甲酰基)吡啶-3-基]丙酰胺
从制法4a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(3-甲基苯基)甲酮
从制法4b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(97％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(3-甲基苯基)甲酮
从制法4c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(51％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(3-甲基苯基)甲酮
从制法4d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(37％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.43(s，3H)，6.38(bs，2H)，7.25(d，J＝6Hz，1H)，7.37-7.49(m，4H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)。
制法5
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(3-氟苯基)甲酮
a)N-{4-[(3-氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
从制法1a的标题化合物和3-氟-苯甲醛按照制法4a所述实验程序(从EtOAc再结晶)获得固体(44％)。
b)N-[4-(3-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
从制法5a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(92％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(3-氟苯基)甲酮
从制法5b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(90％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(3-氟苯基)甲酮
从制法5c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(64％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(3-氟苯基)甲酮
从制法5d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(31％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.46(bs，2H)，7.24(d，J＝6Hz，1H)，7.29-7.55(m，4H)，7.73(d，J＝6Hz，1H)。
制法6
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-酚
在Schlenk管中将4-溴-3-甲基酚(805mg，4.23mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂戊硼烷基](1.64g，6.45mmol)、[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(344mg，0.42mmol)及乙酸钾(2.1g，21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将经冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(7:1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(617mg，63％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.32(s，12H)，2.49(s，3H)，6.62-6.64(m，2H)，7.64-7.69(d，J＝10小时，1H)。
制法7
1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-硼酸
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，2.38mL，5.97mmol)逐滴添加至4-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1g，4.97mmol)及硼酸三异丙酯(1.49mL，6.47mmol)在50mL无水四氢呋喃中的溶液中。将反应物维持在该温度下历时3小时，接着温至室温且立即冷却回至0℃。将溶液用HCl 2 N酸化至pH＝2并用NaOH 2 N中和至pH＝7，接着用乙酸乙酯(3×25ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂以得到呈白色固体状的标题化合物(570mg，69％)。
H1-NMR δ(CD3OD)：5.92(s，2H)，6.80-6.86(m，3H)。
制法8
4-{2-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉
a)4-[2-(4-溴-3-甲基苯氧基)乙基]吗啉
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(540mg，2.88mmol)及碳酸钾(1.45g，10.49mmol)添加至4-溴-3-甲基酚(508mg，2.66mmol)在25mL乙腈中的溶液中并将混合物加热至80℃历时3小时。将反应物冷却并经用乙腈(10mL)洗涤的
Figure A200780005962D0037102450QIETU
垫过滤。减压除去溶剂以得到呈固体状的标题化合物(828mg，99％)。
b)4-{2-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-吗啉
在Schlenk管中将来自制法8a的标题化合物(670mg，2.25mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂戊硼烷基](840g，3.3mmol)、[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(172mg，0.21mmol)及乙酸钾(1.06g，10.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将经冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(1:4)作为洗脱液纯化残余物以得到标题化合物(554mg，71％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.32(s，12H)，2.51(s，3H)，2.56-2.60(m，2H)，2.80(t，J＝6Hz，2H)，3.71-3.76(m，2H)，4.12(t，J＝6Hz，2H)，6.67-6.72(m，2H)，7.70(d，J＝10Hz，1H)。
制法9
2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷
a)1-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯
将1-氯-2-甲氧基乙烷(0.74mL，7.9mmol)及碳酸钾(364mg，2.64mmol)添加至4-溴-3-甲基酚(502mg，2.68mmol)在3mL甲醇中的溶液中并将混合物在微波系统(来自
Figure A200780005962D0038102534QIETU
的＂Initiator sixty＂)中在140℃下加热30分钟。将反应物经用乙酸乙酯洗涤的垫过滤。减压除去溶剂以得到呈油状的标题化合物(663mg，99％)。
b)2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷
在Schlenk管中将来自制法9a的标题化合物(770mg，3.14mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂戊硼烷基](1.22g，4.73mmol)、[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(255mg，0.31mmol)及乙酸钾(1.56g，15.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在80℃下加热18小时。将经冷却的混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂并通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(7:1)作为洗脱液纯化残余物以得到标题化合物(589mg，64％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.30(s，12H)，2.49(s，3H)，3.43(s，3H)，3.70-3.75(m，2H)，4.08-4.13(m，2H)，6.67-6.72(m，2H)，7.69(d，J＝10Hz，1H)。
制法10
3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯甲酸
将4-溴-3-甲基苯甲酸(1g，4.65mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]双[[1，3，2]二氧杂戊硼烷基](1.77g，6.97mmol)、[1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1：1)的络合物(379mg，0.46mmol)及乙酸钾(2.3g，23.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(23mL)中的混合物在微波系统(来自
Figure A200780005962D0038102606QIETU
的＂Initiator sixty＂)中在120℃下加热15分钟。减压蒸发溶剂并将残余物悬浮于HCl 2 N/乙酸乙酯混合物(40mL，1:1v/v)中。将其经烧结玻璃过滤并用乙酸乙酯萃取水相。将经组合之有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(7/3)作为洗脱液纯化残余物以得到呈白色固体状的标题化合物(1.1g，90％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.36(s，12H)，2.59(s，3H)，7.85-7.90(m，3H)。
制法11
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
a)N-{4-[羟基(2-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基丙酰胺
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，56.2mL，140.5mmol)逐滴添加至制法1a的标题化合物(10g，56.2mmol)及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)中的溶液中并将所得混合物在该温度下搅拌15分钟并在-10℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至-78℃并小心添加于34mL无水四氢呋喃中的2-甲氧基苯甲醛(19.52g，140.5mmol)。15分钟后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将水(100mL)添加至烧瓶中并用乙酸乙酯(3×200ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(4:1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈固体状的标题化合物(11.1g，63％)。
b)N-[4-(2-甲氧基苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
从制法11a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(85％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(80％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(61％)。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.75(s，3H)，6.79(brs，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)。
制法12
(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
a)N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2，2-二甲基-丙酰胺
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，56.2mL，140.5mmol)逐滴添加至制法1a的标题化合物(10g，56.2mmol)及N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL，140.5mmol)在二乙醚(338mL)中的溶液中并将所得混合物在该温度下搅拌15分钟并在-10℃下搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至-78℃并小心添加于34mL无水四氢呋喃中的2-氯-4-氟苯甲醛(20g，140.5mmol)。15分钟后，移除冷却浴并将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将水(100mL)添加至烧瓶中并用乙酸乙酯(3×200mL)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用二氯甲烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱液纯化残余物以得到呈固体状的标题化合物(6.15g，33％)。
b)N-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2，2-二甲基丙酰胺
从制法22a的标题化合物按照制法1c所述实验程序获得黄色固体(99％)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法22b的标题化合物按照制法1d所述实验程序获得亮黄色固体(92％)。
d)(3-氨基-1-氧化吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法22c的标题化合物按照制法1e所述实验程序获得亮黄色固体(83％)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法22d的标题化合物按照制法1f所述实验程序获得亮黄色固体(46％)。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.88(brs，2H)，6.96(d，J＝6Hz，IH)，7.08-7.17(m，1H)，7.23(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.34(dd，J＝6和10Hz，1H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)。
实施例
Figure A200780005962D00401
表2
Figure A200780005962D00411
Figure A200780005962D00421
Figure A200780005962D00431
Figure A200780005962D00441
Figure A200780005962D00461
Figure A200780005962D00471
Figure A200780005962D00481
Figure A200780005962D00491
Figure A200780005962D00501
Figure A200780005962D00511
Figure A200780005962D00521
Figure A200780005962D00531
Figure A200780005962D00541
实施例1
(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
将制法1的化合物(50mg，0.18mmol)、苯基硼酸(29mg，0.23mmol)、碳酸钾(50mg，0.36mmol)及溶剂二甲氧基乙烷(1ml)及水(0.07ml)装入Schlenk管中并建立氮气气氛。接着添加四(三苯基膦)钯(0)(10mg，0.009mmol)并将此混合物在80℃在氮气下搅拌24小时。随后，将水添加至冷反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析及己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(35mg，72％)。
LRMS(m/z)：275(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.1(brs，2H)，7.21(d，J＝6.7Hz，2H)，7.4-7.81(m，9H)，8.07(d，J＝5.3Hz，1H)。
实施例2
(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
在0℃下将间氯过苯甲酸(130mg，0.75mmol)逐份添加至实施例1(137mg，0.5mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着添加更多二氯甲烷(30ml)并用碳酸氢钠水溶液4％(3×30ml)及盐水洗涤溶液。将有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩以得到残余物，将其通过己烷、二乙醚及乙酸乙酯的混合物结晶而纯化以得到呈黄色固体状的标题化合物(113mg，75％)。
LRMS(m/z)：291(M+1)+。
保留时间：12分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.32(brs，2H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.68(m，12H)。
实施例3
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
将制法1的化合物(101mg，0.37mmol)、2-甲基苯基硼酸(75mg，0.55mmol)、碳酸铯(2M水溶液，0.55mL，1.098mmol)及二噁烷(1mL)装入Schlenk管中。使混合物经受三次真空-氩气循环，接着添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物(21mg，0.026mmol)，并将混合物以相同方式净化。将反应物在80℃在氩气下搅拌17小时。随后，将水添加至冷反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(5/1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(82mg，78％)。
LRMS(m/z)：289(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.23(s，3H)，5.83(brs，2H)，7.33(m，4H)，7.47-7.8(m，5H)，8.03(d，J＝5.3Hz，1H)。
实施例4
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
从实施例3的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(96％)。
LRMS(m/z)：305(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.23(s，3H)，6.27(brs，2H)，7.23-7.73(m，11H)。
实施例5
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
将制法1的化合物(100mg，0.36mmol)、2，6-二氯苯基硼酸(137mg，0.72mmol)、碳酸钾(229mg，1.08mmol)及甲苯(3mL)装入Schlenk管中。使混合物经受三次真空-氩气循环，接着添加S-PHOS(9mg，0.022mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.011mmol)，并将混合物以相同方式净化。将反应物在100℃在氩气下搅拌2日。随后，将水添加至冷反应混合物中并用乙酸乙酯(3×50ml)将其萃取，将有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(6/1)作为洗脱液纯化残余物以得到呈黄色固体状的标题化合物(44mg，36％)。
LRMS(m/z)：343，345，347(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：5.73(brs，2H)，7.25-7.8(m，9H)，8.13(d，J＝5.3Hz，1H)。
实施例6
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
从实施例5的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(90％)。
LRMS(m/z)：359，361，363(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.14(brs，2H)，7.36-7.65(m，10H)。
实施例7
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
从制法1的标题化合物和2，6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下24小时)获得黄色固体(10％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.90(s，3H)，5.90(brs，2H)，6.67(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.80(m，5H)，8.10(d，J＝6.7Hz，1H)。
实施例8
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
从实施例7的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(52％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.90(s，3H)，6.33(brs，2H)，6.70(m，2H)，7.40-7.73(m，7H)。
实施例9
[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
从制法1的标题化合物和4-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(71％)。
LRMS(m/z)：309，311(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.07(brs，2H)，7.26(m，1H)，7.46-7.8(m，9H)，8.07(d，J＝5.0Hz，1H)。
实施例10
[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
从实施例9的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(100％)。
LRMS(m/z)：325，327(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.3(brs，2H)，7.33-7.73(m，11H)。
实施例11
(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物及苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(83％)。
LRMS(m/z)：311(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.90-7.13(m，3H)，7.46-7.58(m，4H)，7.64-7.69(m，2H)，8.01(d，J＝5.0Hz，1H)。
实施例12
(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例11的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(53％)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.91-7.08(m，2H)，7.17(dd，J＝7.0和3.1Hz，1H)，7.45-7.65(m，7H)。
实施例13
[3-氨基-2-(2-羟基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-羟基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(78％)。
LRMS(m/z)：327(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.81(brs，2H)，6.90-7.16(m，5H)，7.34(m，1H)，7.55(m，1H)，7.87(dd，J＝7.8和1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例14
[3-氨基-2-(2-羟基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例13的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(13％)。
LRMS(m/z)：343(M+1)+。
保留时间：12分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.92-7.13(m，4H)，7.23-7.29(m，2H)，7.46-7.57(m，3H)，7.72(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例15
3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(81％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.85(s，3H)，6.30(brs，2H)，6.91-7.14(m，5H)，7.37-7.57(m，3H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例16
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例15的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(79％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.85(s，3H)，6.45(brs，2H)，6.91-7.19(m，5H)，7.31(m，1H)，7.44-7.57(m，2H)，7.62(d，J＝7Hz，1H)。
实施例17
{3-氨基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-(三氟甲氧基)苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下24小时)获得黄色固体(64％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.16(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.17(dd，J＝5.4和2.9Hz，1H)，7.42-7.60(m，5H)，8.04(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例18
3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例17的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(63％)。
LRMS(m/z)：411(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.41(brs，2H)，6.92-7.11(m，2H)，7.20-7.24(m，1H)，7.44-7.61(m，5H)，7.65(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例19
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-甲基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下48小时)获得黄色固体(66％)。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，6.17(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.13(dd，J＝5.1和2.7Hz，1H)，7.31-7.37(m，4H)，7.48-7.59(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz)。
实施例20
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例19的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(95％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：20分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，6.40(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝7.0和3.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.35-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例21
{3-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-(三氟甲基)苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下3日)获得黄色固体(64％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.02(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.18(dd，J＝5.5和2.8Hz，1H)，7.47-7.75(m，4H)，7.88(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例22
{3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例21的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(54％)。
LRMS(m/z)：395(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.25(brs，2H)，6.92-7.11(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.42-7.85(m，5H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例23
[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-异丙基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下3日)获得黄色固体(80％)。
LRMS(m/z)：353(M+1)+。
保留时间：18分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.16(d，J＝7.1Hz，3H)，1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，2.77(hept，J＝7.1Hz，1H)，6.16(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.13(dd，J＝5.4和2.7Hz，1H)，7.24-7.59(m，5H)，8.00(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例24
[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例23的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(93％)。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.19(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)，2.59(hept，J＝6.7Hz，1H)，6.38(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.36-7.58(m，4H)，7.66(d，J＝7.4Hz，1H)。
实施例25
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下24小时)获得黄色固体(78％)。
LRMS(m/z)：345，347(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.02(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.18(dd，J＝5.5和2.8Hz，1H)，7.47-7.75(m，4H)，7.88(m，1H)，8.00(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例26
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例25的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(72％)。
LRMS(m/z)：361，363(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.38(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.24(dd，J＝7.0和2.8Hz，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.62-7.67(m，2H)。
实施例27
[3-氨基-2-(3-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和3-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(71％)。
LRMS(m/z)：345，347(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.44(brs，2H)，6.90-7.08(m，2H)，7.13(dd，J＝5.1和2.8Hz，1H)，7.43-7.60(m，4H)，7.67(m，1H)，8.01(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例28
[3-氨基-2-(3-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例27的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(75％)。
LRMS(m/z)：361，363(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.47(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝7.0和3.1Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.45-7.56(m，4H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例29
[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和4-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下17小时)获得黄色固体(84％)。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.40(brs，2H)，6.93-7.13(m，3H)，7.50-7.70(m，5H)，8.0(d，J＝6.7Hz，1H)。
实施例30
[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例29的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(79％)。
LRMS(m/z)：361，363(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.5(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝7.0和3.1Hz，1H)，7.43-7.70(m，6H)。
实施例31
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2，6-二氯苯基硼酸按照实施例5所述实验程序(在100℃下3日)获得黄色固体(28％)。
LRMS(m/z)：379，381，383(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(brs，2H)，6.91-7.10(m，2H)，7.23(dd，J＝5.5和3.1Hz，1H)，7.33-7.61(m，4H)，8.09(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例32
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例31的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(87％)。
LRMS(m/z)：395，397，399(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.35(brs，2H)，6.92-7.11(m，2H)，7.28(dd，J＝7.4和2.7Hz，1H)，7.40-7.59(m，4H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例33
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
在-78℃在氩气下将nBuLi(在己烷中的2.5M，0.56mL)逐滴添加至1，3-二氟-苯(146mg，1.28mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液中并将所得混合物在该温度下搅拌30分钟。接着，将反应混合物温至-50℃并小心添加ZnCl2(在THF中的0.5M，2.8mL)。20分钟后，相继添加来自制法2的标题化合物(200mg，0.64mmol，在1.5mL THF中)及四(三苯基膦)钯(0)(66mg，0.06mmol)。接着使混合物经受三次真空-氩气循环且首先温至室温历时15分钟，且接着温至40℃历时48小时。在此时段后，将反应物冷却并减压蒸发溶剂。通过硅胶急骤柱层析使用己烷/乙酸乙酯(8/2至7/3)作为洗脱液纯化所得粗物质以得到呈黄色固体状的标题化合物(150mg，68％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.20(brs，2H)，6.93-7.14(m，4H)，7.22(dd，J＝5.4和3.1Hz，1H)，7.39-7.59(m，2H)，8.08(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例34
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例33的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(73％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.92-7.17(m，4H)，7.27(m，1H)，7.46-7.60(m，2H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例35
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2，6-二甲基苯基硼酸按照实施例5所述实验程序(在100℃下2日)获得黄色固体(44％)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.08(s，6H)，6.08(brs，2H)，6.91-7.30(m，6H)，7.55(m，1H)，8.04(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例36
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例35的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(73％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.14(s，6H)，6.35(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.19-7.38(m，4H)，7.53(m，1H)，7.67(d，J＝7.1Hz，1H)。
实施例37
[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2，3-二甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下17小时)获得黄色固体(84％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.71(s，3H)，3.94(s，3H)，6.36(brs，2H)，6.90-7.09(m，4H)，7.14(dd，J＝5.5和3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例38
[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例37的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(67％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.84(s，3H)，3.94(s，3H)，6.44(brs，2H)，6.85-7.13(m，4H)，7.19(dd，J＝7.0和2.7Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.51(m，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)。
实施例39
[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2，4-二氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(24％)。
LRMS(m/z)：379-381-383(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.12(brs，2H)，6.91-7.07(m，2H)，7.20(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.40-7.60(m，4H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例40
[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例39的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(47％)。
LRMS(m/z)：395-397-399(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.36(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.25(m，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.45-7.70(m，4H)。
实施例41
[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-氯-4-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(15％)。
LRMS(m/z)：363-365(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.13(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.15-7.22(m，2H)，7.32(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.40-7.60(m，2H)，8.03(d，J＝4Hz，1H)。
实施例42
[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例41的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(17％)。
LRMS(m/z)：379-381(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.37(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.18-7.28(m，2H)，7.36-7.58(m，3H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)
实施例43
[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2，4-二氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(32％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.25(brs，2H)，6.90-7.11(m，4H)，7.18(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例44
[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例43的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(90％)。
LRMS(m/z)：363(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.47(brs，2H)，6.91-7.15(m，4H)，7.24(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.38-7.57(m，2H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
实施例45
[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和4-氯-2-甲基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(83％)。
LRMS(m/z)：359(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.19(s，3H)，6.12(brs，2H)，6.90-7.25(m，2H)，7.15(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.49-7.60(m，1H)，8.00(d，J＝6Hz，1H)。
实施例46
[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例45的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(84％)。
LRMS(m/z)：375(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，6.37(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，7.36-7.57(m，3H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)。
实施例47
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物及制法6的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(58％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.08(s，3H)，6.25(brs，2H)，6.58-6.62(m，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.18(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.48-7.59(m，1H)，7.97(d，J＝6Hz，1H)。
实施例48
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例47的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(99％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(DMSO-d6)：1.94(s，3H)，6.70-6.80(m，2H)，6.88(brs，2H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.14(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)。
实施例49
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
从制法2的标题化合物、制法8的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(61％)。
LRMS(m/z)：454(M+1)+。
保留时间：10分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，2.62(t，J＝6Hz，4H)，2.85(t，J＝6Hz，2H)，3.77(t，J＝6Hz，4H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，6.19(brs，2H)，6.84-7.04(m，4H)，7.10(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.24(d，J＝4Hz，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.98(d，J＝4Hz，1H)。
实施例50
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(156mg，0.84mmol)及碳酸钾(301mg，2.18mmol)添加至来自实施例48的标题化合物(200mg，0.56mmol)在6mL乙腈中的溶液中并将混合物加热至80℃历时18小时。将反应物冷却并经用乙腈(10mL)洗涤的
Figure A200780005962D0069103647QIETU
垫过滤。减压除去溶剂以得到粗油，通过硅胶急骤柱层析使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作为洗脱液将其纯化。通过从二异丙基醚与乙酸乙酯(2/1)的混合物结晶进一步纯化所得固体以得到呈亮黄色固体状的标题化合物(142mg，54％)。
LRMS(m/z)：470(M+1)+。
保留时间：8.9分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.17(s，3H)，2.61(t，J＝6Hz，4H)，2.84(t，J＝6Hz，2H)，3.76(t，J＝6Hz，4H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，6.43(brs，2H)，6.90-7.10(m，4H)，7.14-7.21(m，2H)，7.45-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝6Hz，1H)。
实施例51
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
从制法2的标题化合物及制法9的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(42％)。
LRMS(m/z)：399(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.18(s，3H)，3.48(s，3H)，3.79(t，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，6.20(brs，2H)，6.87-7.04(m，4H)，7.10(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.25(d，J＝6Hz，1H)，7.47-7.58(m，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)。
实施例52
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-氧化吡啶-4-基}(2，4-二氟-苯基)甲酮
从实施例51的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(72％)。
LRMS(m/z)：415(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.17(s，3H)，3.47(s，3H)，3.78(t，J＝4Hz，2H)，4.18(t，J＝4Hz，2H)，6.43(brs，2H)，6.91-7.01(m，4H)，7.14-7.21(m，2H)，7.45-7.56(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)。
实施例53
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
从制法2的标题化合物及制法10的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得固体(60％)。
LRMS(m/z)：369(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CD3OD)：2.23(s，3H)，7.10-7.20(m，2H)，7.26(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.70(m，1H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)，8.00-8.09(m，2H)。
实施例54
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
从实施例53的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(57％)。
LRMS(m/z)：385(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(DMSO-d6)：7.01(brs，2H)，7.24-7.70(m，6H)，7.89-7.98(m，2H)。
实施例55
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-苯甲酰胺
将(2-吗啉-4-基乙基)胺(25mg，0.19mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)(65mg，0.17mmol)及二异丙基乙胺(301mg，2.18mmol)添加至来自实施例53的标题化合物(50mg，0.14mmol)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中并将混合物在氩气下搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯稀释，用5％柠檬酸、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。减压除去溶剂得到残余物，通过硅胶急骤柱层析使用二氯甲烷/乙醇(95/5)作为洗脱液将其纯化以得到呈亮黄色固体状的标题化合物(30mg，45％)。
LRMS(m/z)：481(M+1)+。
保留时间：9分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.27(s，3H)，2.56(t，J＝4Hz，4H)，2.66(t，J＝6Hz，2H)，3.60(dd，J＝6和12Hz，2H)，3.76(t，J＝4Hz，4H)，6.10(bs，2H)，6.80-7.10(m，3H)，7.16(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.43(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.81(brs，1H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例56
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
从实施例54的标题化合物和(2-吗啉-4-基乙基)胺按照实施例55的程序获得黄色固体(1％)。
LRMS(m/z)：497(M+1)+。
保留时间：8.5分钟。
H1-NMR δ(CD3OD)：2.23(s，3H)，2.64-2.75(m，6H)，3.61(t，J＝8Hz，2H)，3.72-3.77(m，4H)，7.12-7.21(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.56-7.68(m，2H)，7.83-7.90(m，2H)。
实施例57
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
从实施例53的标题化合物和(2-甲氧基-乙基)胺按照实施例55的程序获得黄色固体(73％)。
LRMS(m/z)：426(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.26(s，3H)，3.42(s，3H)，3.62(dd，J＝4和8Hz，2H)，3.68(m，2H)，6.10(brs，2H)，6.58(brt，J＝6Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.16(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.42(d，J＝6Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.70-7.80(m，2H)，8.02(d，J＝6Hz，1H)。
实施例58
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基苯甲酰胺
从实施例57的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(60％)。
LRMS(m/z)：442(M+1)+。
保留时间：12分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.26(s，3H)，3.41(s，3H)，3.60(dd，J＝4和8Hz，2H)，3.67(m，2H)，6.34(brs，2H)，6.57(brt，J＝6Hz，1H)，6.92-7.10(m，2H)，7.23(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.49-7.60(m1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.75-7.84(m，2H)。
实施例59
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
从实施例53的标题化合物及N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺按照实施例55的程序获得黄色固体(58％)。
LRMS(m/z)：439(M+1)+。
保留时间：9分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.26(s，3H)，2.30(s，6H)，2.56(t，J＝6Hz，2H)，3.52-3.60(m，2H)，6.11(brs，2H)，6.90-7.10(m，3H)，7.15(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.70-7.82(m，2H)，8.02(d，J＝6Hz，1H)。
实施例60
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
从实施例54的标题化合物及N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺按照实施例55的程序获得黄色固体(3％)。
LRMS(m/z)：455(M+1)+。
保留时间：8分钟。
H1-NMR δ(CD3OD)：2.23(s，3H)，2.99(s，6H)，3.39(m，2H)，3.79(m，2H)，7.13-7.22(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.57-7.69(m，2H)，7.86-7.94(m，2H)。
实施例61
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从制法2的标题化合物和2-溴-1，3-二氟-5-甲氧基苯按照实施例33所述实验程序获得黄色固体(21％)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.86(s，3H)，6.23(brs，2H)，6.62(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.19(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.47-7.58(m，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)。
实施例62
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例61的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(72％)。
LRMS(m/z)：393(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.88(s，3H)，6.54(brs，2H)，6.63-6.72(m，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.23(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.45-7.56(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
实施例63
(3-氨基-3′-氟-2，4′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和3-氟-4-吡啶基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得固体(22％)。
LRMS(m/z)：330(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.24(brs，2H)，6.90-7.12(m，2H)，7.24(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.49-7.60(m，2H)，8.08(d，J＝6Hz，1H)，8.61(dd，J＝2和4Hz，1H)，8.66(d，J＝2Hz，1H)。
实施例64
[3-氨基-2-(3-氟吡啶-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例63的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(26％)。
LRMS(m/z)：346(M+1)+。
保留时间：12分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.45(brs，2H)，6.92-7.12(m，2H)，7.30(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.42-7.58(m，2H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)，8.67(d，J＝4Hz，1H)，8.74(bs，1H)。
实施例65
(3-氨基-2，3′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和3-吡啶基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得固体(76％)。
LRMS(m/z)：312(M+1)+。
保留时间：12分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.39(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.18(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.46-7.60(m，2H)，8.00-8.05(m，1H)，8.06(d，J＝6Hz，1H)，8.72(bs，1H)，8.97(bs，1H)。
实施例66
(3-氨基-1-氧化-2-吡啶-3-基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例65的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(7％)。
LRMS(m/z)：328(M+1)+。
保留时间：10分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.49(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.24(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.66(d，J＝8Hz，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.74(d，J＝2Hz，1H)，8.78(dd，J＝2和6Hz，1H)。
实施例67
[3-氨基-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物及噻吩-2-硼酸按照实施例3所述实验程序(在80℃下18小时)获得固体(61％)。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.74(brs，2H)，6.88-7.10(m，3H)，7.17-7.21(m，1H)，7.47-7.60(m，3H)，7.99(d，J＝6Hz，1H)。
实施例68
[3-氨基-1-氧化-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例67的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(28％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.90-7.10(m，2H)，7.15(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.25(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.69(dd，J＝2和4Hz，1H)。
实施例69
[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和4-甲基-3-噻吩硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得固体(79％)。
LRMS(m/z)：331(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.20(s，3H)，6.37(brs，2H)，6.90-7.08(m，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.47-7.58(m，2H)，8.99(d，J＝6Hz，1H)。
实施例70
[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例69的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(99％)。
LRMS(m/z)：347(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.15(s，3H)，6.58(brs，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.20(dd，J＝6和8Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.45-7.55(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)。
实施例71
(3-氨基-2-环己基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
将来自制法2的标题化合物(313mg，1mmol)、双-(三苯基膦)-氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)及碘化铜(I)(6mg，0.033mmol)置放于5mL 
Figure A200780005962D0075104032QIETU
瓶中。将该瓶封装并小心添加环己基溴化锌(在THF中的0.5M，3mL)。将反应混合物在微波条件下(使用来自Biotage的＂Initiator sixty＂系统)在120℃下加热20分钟。接着，蒸发溶剂并通过柱层析法(C-18反相
Figure A200780005962D0075104032QIETU
滤筒(水(0.1％乙酸)/乙腈95:5至5:95))纯化残余物以得到呈固体状的标题化合物(11mg，3％产率)。
LRMS(m/z)：317(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.25-1.96(m，10H)，2.65-2.80(m，1H)，6.40(brs，2H)，6.85-7.05(m，3H)，7.41-7.52(m，1H)，7.90(d，J＝4小时，1H)。
实施例72
(3-氨基-2-环己基-1-氧化吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例71的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(36％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保留时间：15分钟。
实施例73
[3-氨基-2-(1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和1-萘硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得固体(87％)。
LRMS(m/z)：361(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.17(brs，2H)，6.93-7.11(m，2H)，7.23(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.43-7.67(m，6H)，7.90-8.03(m2H)，8.10(d，J＝6Hz，1H)。
实施例74
[3-氨基-2-(1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例73的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(90％)。
LRMS(m/z)：377(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.39(brs，2H)，6.94-7.12(m，2H)，7.28(dd，J＝2和6Hz，1H)，7.45-7.71(m，6H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)，7.95-8.07(m，2H)。
实施例75
[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和2-乙氧基-1-萘硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得固体(21％)。
LRMS(m/z)：405(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.27(t，J＝6Hz，3H)，4.18(q，J＝6Hz，2H)，6.14(brs，2H)，6.94-7.10(m，2H)，7.18-7.42(m，5H)，7.52-7.63(m，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.97(d，J＝8Hz，1H)，8.11(d，J＝4Hz，1H)。
实施例76
[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例75的标题化合物按照实施例2的程序获得固体(53％)。
LRMS(m/z)：421(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：1.32(t，J＝8Hz，3H)，4.22(q，J＝8Hz，2H)，6.38(brs，2H)，6.93-7-10(m，2H)，7.23-7.46(m，5H)，7.48-7.61(m，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.02(d，J＝10Hz，1H)。
实施例77
[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物和1-苯并噻吩-3-基硼酸按照实施例3所述实验程序(在85℃下18小时)获得黄色固体(62％)。
LRMS(m/z)：367(M+1)+。
保留时间：17分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.45(brs，2H)，6.92-7.10(m，2H)，7.18(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.50-7.61(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.80(s，1H)，7.93-7.98(m，1H)，8.08(d，J＝6Hz，1H)。
实施例78
[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例77的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(18％)。
LRMS(m/z)：383(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.62(brs，2H)，6.92-7.11(m，2H)，7.25(dd，J＝4和6Hz，1H)，7.36-7.58(m，4H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.92-7.98(m，1H)。
实施例79
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2的标题化合物及制法7的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(56％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(s，2H)，6.8(brs，2H)，6.90-7.11(m，5H)，7.16(dd，J＝2和6Hz，1H)，7.46-7.57(m，1H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)。
实施例80
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例79的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(43％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(dd，J＝2和12Hz，2H)，6.62(brs，2H)，6.88-7.09(m，5H)，7.19(dd，J＝4和8Hz，1H)，7.43-7.55(m，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)。
实施例81
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3的标题化合物和2-甲基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(43％)。
LRMS(m/z)：323-325(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.21(s，3H)，6.30(brs，2H)，6.99(d，J＝4Hz，1H)，7.33-7.51(m，8H)，7.95(d，J＝4Hz，1H)。
实施例82
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例81的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(51％)。
LRMS(m/z)：339-341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.45(brs，2H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.38-7.50(m，7H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)。
实施例83
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(77％)。
LRMS(m/z)：339-341(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.84(s，3H)，6.44(brs，2H)，6.97-7.16(m，3H)，7.37-7.51(m，6H)，7.95(d，J＝4Hz，1H)。
实施例84
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例83的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(46％)。
LRMS(m/z)：355-357(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.84(s，3H)，6.53(brs，2H)，7.00-7.19(m，3H)，7.30-7.59(m，7H)。
实施例85
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3的标题化合物和2-氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(43％)。
LRMS(m/z)：343-345-347(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.30(brs，2H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，7.38-7.49(m，7H)，7.53-7.59(m，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)。
实施例86
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例85的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(48％)。
LRMS(m/z)：359-361-363(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.47(brs，2H)，7.08(d，J＝6Hz，1H)，7.37-7.67(m，8H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)。
实施例87
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3的标题化合物和1，3-二氟苯按照实施例33所述实验程序获得黄色固体(46％)。
LRMS(m/z)：345-347(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.34(brs，2H)，7.05-7.13(m，3H)，7.38-7.51(m，5H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例88
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例87的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(70％)。
LRMS(m/z)：361-363(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.57(brs，2H)，7.09-7.17(m，3H)，7.36-7.56(m，5H)，7.62(d，J＝6Hz，IH)。
实施例89
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3的标题化合物及制法7的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(88％)。
LRMS(m/z)：353-355(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(s，2H)，6.64(brs，2H)，6.90-7.12(m，4H)，7.33-7.52(m，4H)，7.99(d，J＝4Hz，1H)。
实施例90
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例89的标题化合物按照实施例2的程序(4小时，25℃)获得黄色固体(70％)。
LRMS(m/z)：369-371(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.07(d，J＝8Hz，2H)，6.71(brs，2H)，6.89-7.10(m，4H)，7.32-7.48(m，4H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)。
实施例91
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从制法4的标题化合物和2-甲基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下4小时)获得黄色固体(88％)。
LRMS(m/z)：303(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，5.81(brs，2H)，7.27-7.42(m，7H)，7.50-7.57(m，2H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例92
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从实施例91的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(93％)。
LRMS(m/z)：319(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，6.22(brs，2H)，7.27-7.50(m，9H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)。
实施例93
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从制法4的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下4小时)获得黄色固体(67％)。
LRMS(m/z)：319(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，3.84(s，3H)，5.92(brs，2H)，7.03-7.15(m，2H)，7.29-7.55(m，7H)，8.04(d，J＝4Hz，1H)。
实施例94
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从实施例93的标题化合物按照实施例2的程序(4小时，25℃)获得黄色固体(80％)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，3.84(s，3H)，6.27(brs，2H)，7.09-7.19(m，2H)，7.29-7.55(m，7H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
实施例95
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从制法4的标题化合物和2-氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(54％)。
LRMS(m/z)：323-325(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，5.79(brs，2H)，7.33(d，J＝4Hz，1H)，7.39-7.46(m，5H)，7.50-7.59(m，3H)，8.06(d，J＝4Hz，1H)。
实施例96
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从实施例95的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(49％)。
LRMS(m/z)：339-341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，6.20(brs，2H)，7.38-7.52(m，9H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)。
实施例97
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从制法4的标题化合物和1，3-二氟苯按照实施例33所述实验程序获得黄色固体(36％)。
LRMS(m/z)：325(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，5.83(brs，2H)，7.04-7.12(m，2H)，7.36(d，J＝4Hz，1H)，7.39-7.56(m，5H)，8.10(d，J＝6Hz，1H)。
实施例98
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从实施例97的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(73％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.45(s，3H)，6.31(brs，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.39-7.60(m，6H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)。
实施例99
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从制法4的标题化合物及制法7的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(78％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.44(s，3H)，6.05(s，2H)，6.08(brs，2H)，6.93(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.29(d，J＝6Hz，1H)，7.34-7.55(m，4H)，8.07(d，J＝6Hz，1H)。
实施例100
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
从实施例99的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(96％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.44(s，3H)，6.06(d，J＝12Hz，1H)，6.07(d，J＝12Hz，1H)，6.43(brs，2H)，6.89-7.08(m，3H)，7.36-7.46(m，5H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)。
实施例101
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从制法5的标题化合物和2-甲基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(64％)。
LRMS(m/z)：307(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，5.89(brs，2H)，7.25-7.38(m，6H)，7.41-7.53(m，3H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例102
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从实施例101的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(73％)。
LRMS(m/z)：323(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：2.22(s，3H)，6.26(brs，2H)，7.24-7.55(m，9H)，7.67(d，J＝6Hz，1H)。
实施例103
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从制法5的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下4小时)获得黄色固体(93％)。
LRMS(m/z)：323(M+1)+。
保留时间：14分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.84(s，3H)，5.99(brs，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.25(d，J＝6Hz，1H)，7.28-7.52(m，6H)，8.05(d，J＝6Hz，1H)。
实施例104
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从实施例103的标题化合物按照实施例2的程序(4小时，25℃)获得黄色固体(78％)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：3.84(s，3H)，6.31(brs，2H)，7.10-7.21(m，2H)，7.25-7.59(m，7H)，7.65(d，J＝6Hz，1H)。
实施例105
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从制法5的标题化合物和2-氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(48％)。
LRMS(m/z)：327-329(M+1)+。
保留时间：16分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：5.87(brs，2H)，7.31(d，J＝4Hz，1H)，7.41-7.63(m，8H)，8.06(d，J＝6Hz，1H)。
实施例106
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从实施例105的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(64％)。
LRMS(m/z)：343-345(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.24(brs，2H)，7.28-7.57(m，7H)，7.40(d，J＝6Hz，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.68(d，J＝6Hz，1H)。
实施例107
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从制法5的标题化合物和1，3-二氟苯按照实施例33所述实验程序获得黄色固体(52％)。
LRMS(m/z)：329(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：5.90(brs，2H)，7.05-7.13(m，2H)，7.26-7.54(m，5H)，7.34(d，J＝4Hz，1H)，8.11(d，J＝6Hz，1H)。
实施例108
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从实施例107的标题化合物按照实施例2的程序(4小时，25℃)获得黄色固体(99％)。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.35(brs，2H)，7.09-7.17(m，2H)，7.30-7.60(m，5H)，7.41(d，J＝6Hz，1H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)。
实施例109
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从制法5的标题化合物及制法7的标题化合物按照实施例3所述实验程序(在100℃下18小时)获得黄色固体(82％)。
LRMS(m/z)：337(M+1)+。
保留时间：15分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(s，2H)，6.16(brs，2H)，6.93(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.01(t，J＝8Hz，1H)，7.09(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.26(d，J＝6Hz，1H)，7.30(m，4H)，8.08(d，J＝6Hz，1H)。
实施例110
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
从实施例109的标题化合物按照实施例2的程序获得黄色固体(43％)。
LRMS(m/z)：353(M+1)+。
保留时间：13分钟。
H1-NMR δ(CDCl3)：6.06(d，J＝12Hz，1H)，6.07(d，J＝12Hz，1H)，6.48(brs，2H)，6.88-7.08(m，3H)，7.25-7.55(m，4H)，7.35(d，J＝6Hz，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)。
实施例111
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2e的标题化合物和2，6-二甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序获得黄色固体(77％)。
LRMS(m/z)：371(M+1)+。
保留时间：13分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.76(s，6H)，6.20(brs，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，6.90-7.07(m，2H)，7.10(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.40(t，J＝8Hz，1H)，7.45-7.57(m，1H)，8.03(d，J＝4Hz，1H)。
实施例112
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
从实施例111的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(83％)。
LRMS(m/z)：387(M+1)+。
保留时间：13分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.80(s，6H)，6.46(brs，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.90-7.08(m，2H)，7.14(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)。
实施例113
[3-氨基-2-(2-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从制法2e的标题化合物和2-氟苯基硼酸按照实施例3所述实验程序获得黄色固体(86％)。
LRMS(m/z)：329(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.30(brs，2H)，6.91-7.09(m，2H)，7.17(dd，J＝2和4Hz，1H)，7.20-7.36(m，2H)，7.40-7.59(m，3H)，8.04(d，J＝6Hz，1H)。
实施例114
[3-氨基-2-(2-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
从实施例113的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(100％)。
LRMS(m/z)：345(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.51(brs，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.23-7.59(m，6H)，7.72(d，J＝6Hz，1H)。
实施例115
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制法3e的标题化合物和2，6-二氯苯基硼酸按照实施例5所述实验程序获得黄色固体(46％)。
LRMS(m/z)：377，379，381，383(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.18(brs，2H)，7.09(d，J＝4Hz，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.47-7.53(m，4H)，8.03(d，J＝4Hz，1H)。
实施例116
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从实施例115的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(61％)。
LRMS(m/z)：393，395，397，399(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.42(brs，2H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，7.40-7.57(m，7H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
实施例117
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11e的标题化合物和1，3-二氟苯按照实施例33的实验程序获得黄色固体(60％)。
LRMS(m/z)：341(M+1)+。
保留时间：14分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.80(s，3H)，6.24(brs，2H)，7.01-7.12(m，4H)，7.18(d，J＝6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.37-7.54(m，2H)，8.01(d，J＝6Hz，1H)。
实施例118
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从实施例117的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(71％)。
LRMS(m/z)：357(M+1)+。
保留时间：13分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.82(s，3H)，6.52(brs，2H)，7.01-7.23(m，5H)，7.32(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.45-7.59(m，2H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
实施例119
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11e的标题化合物和2，6-二甲基苯基硼酸按照实施例5所述实验程序获得黄色固体(50％)。
LRMS(m/z)：333(M+1)+。
保留时间：15分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：2.08(s，6H)，3.80(s，3H)，6.09(brs，2H)，7.01-7.25(m，6H)，7.34(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.45-7.54(m，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)。
实施例120
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从实施例119的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(70％)。
LRMS(m/z)：349(M+1)+。
保留时间：14分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：2.15(s，6H)，3.82(s，3H)，6.34(brs，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.17(d，J＝6Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.45-7.54(m，1H)，7.61(d，J＝6Hz，1H)。
实施例121
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11e的标题化合物和2-氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序获得黄色固体(60％)。
LRMS(m/z)：339(M+1)+。
实施例122
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从实施例121的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(83％)。
LRMS(m/z)：355(M+1)+。
保留时间：13分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.82(s，3H)，6.39(brs，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.19(d，J＝6Hz，1H)，7.33(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.38-7.54(m，4H)，7.60(d，J＝6Hz，1H)，7.60-7.66(m，1H)。
实施例123
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从制法11e的标题化合物和2-甲氧基苯基硼酸按照实施例3所述实验程序获得黄色固体(79％)。
LRMS(m/z)：335(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，6.35(brs，2H)，7.00-7.15(m，4H)，7.08(d，J＝6Hz，1H)，7.29-7.52(m，4H)，7.93(d，J＝6Hz，1H)。
实施例124
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
从实施例123的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(93％)。
LRMS(m/z)：351(M+1)+。
保留时间：12分钟。
1H-NMR δ(CDCl3)：3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，6.47(brs，2H)，7.00-7.19(m，4H)，7.12(d，J＝6Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.44-7.55(m，2H)，7.57(d，J＝6Hz，1H)。
实施例125
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法12e的标题化合物和1，3-二氟苯按照实施例33的实验程序获得黄色固体(93％)。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.32(brs，2H)，7.03-7.18(m，4H)，7.27(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.36-7.55(m，2H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)。
实施例126
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
从实施例125的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(98％)。
LRMS(m/z)：379(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.56(brs，2H)，7.10-7.20(m，4H)，7.27(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.49-7.61(m，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
实施例127
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法12e的标题化合物和2，6-二氯苯基硼酸按照实施例5所述实验程序获得黄色固体(26％)。
LRMS(m/z)：395，397，399，401(M+1)+。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.16(brs，2H)，7.07(d，J＝6Hz，1H)，7.11-7.18(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，8.04(d，J＝6Hz，1H)。
实施例128
[3-氨基-2-(2，6二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
从实施例127的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(76％)。
1H-NMR δ(CDCl3)：6.40(brs，2H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26(dd，J＝2和8Hz，1H)，7.39-7.57(m，4H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)。
实施例129
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制法12e的标题化合物和2-氯苯基硼酸按照实施例3所述实验程序获得黄色固体(69％)。
LRMS(m/z)：361，363，365(M+1)+。
实施例130
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
从实施例129的标题化合物按照实施例2的实验程序获得黄色固体(38％)。
LRMS(m/z)：377，379，381(M+1)+。
组合物实施例1
按照以下配方来制备50,000个各含有100mg3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮(活性成份)的胶囊：
 
活性成份 5Kg
乳糖单水合物 10Kg
胶体二氧化硅 0.1Kg
玉米淀粉 1Kg
硬脂酸镁 0.2Kg
程序
将以上成份经60目网筛筛分并装入合适的混合器中并填充入50,000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
按照以下配方来制备50,000个各含有50mg[3-氨基-2-(2-羟基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮(活性成份)的片剂：
 
活性成份 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
喷雾干燥乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
硬脂酰反丁烯二酸钠 0.1Kg
胶体二氧化硅 0.1Kg
程序
使所有粉剂穿过具有0.6mm的孔的筛子，接着在合适的混合器中混合20分钟并使用9mm圆盘及平斜冲头压成300mg片剂。片剂的崩解时间约为3分钟。

Claims (21)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐
其中：
R1表示任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代的单环或多环芳基或杂芳基：卤素原子、直链或支链C1-6烷基、羟基、直链或支链C1-6烷氧基、-SH、直链或支链C1-6烷硫基、硝基、氰基、-NR′R＂、-CO2R′、-C(O)-NR′R＂、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R＂，其中R′、R＂和R″′各自独立地表示氢原子或直链或支链C1-6烷基或R′和R＂连同其所连接的原子形成非芳族杂环基；
R2表示选自以下的环基：芳基、杂芳基、非芳族杂环和碳环基，所述环基任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代：卤素原子、直链或支链C1-6烷基、羟基、直链或支链C1-6烷氧基、-SH、直链或支链C1-6烷硫基、硝基、氰基、-三氟甲基、三氟甲氧基、OR＂、-NR′R＂、-CO2R′、-C(O)-NR′R＂、-N(R″′)C(O)-R′、-N(R″′)-C(O)NR′R＂，其中R′和R″′各自独立地表示氢原子或直链或支链C1-6烷基且R＂表示式-(CH2)n-Y-G的基团，其中n为1至3的整数；Y选自直接键、-O-或-NRIV-；RIV表示氢原子或C1-4烷基；且G为氢原子、C1-6烷基或经由其氮原子与基团Y结合的非芳族含氮杂环，或R′和R＂连同其所连接的原子形成非芳族杂环基；
x具有0或1的值，或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，x具有1的值。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，R1表示任选被取代的单环芳基或杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R1表示任选被取代的苯基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述苯基未被取代或被1个或2个卤素原子取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述卤素原子独立选自氯或氟。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R2表示未被取代或带有1个、2个或3个选自以下的取代基的5-10元环基：卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-COOH或下式的基团
-X-(CH2)n-Y-G
其中X选自-C(O)NH-、-O-或-NH-；n为1至3的整数；Y选自直接键、-O-或-NRIV-；RIV表示氢原子或C1-4烷基；且G为经由其氮原子与基团Y结合的非芳族含氮杂环。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述基团R2带有1个、2个或3个取代基且所述取代基中至少一个相对于将R2连接于吡啶环的碳原子为邻位。
9.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述5-10元环基R2系包含0至3个选自氮、氧或硫的杂原子，形成该环系统的一部分。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述5-10元环基选自：苯基、蒽基、环己基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基和苯并噻吩基，其中，所有基团都任选被取代。
11.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，所述环基R2未被取代或带有1个、2个或3个选自以下的取代基：卤素原子及基团C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-COOH、-C(O)O-C1-4-烷基、C1-4-烷基、吗啉代乙氧基、甲氧基乙氧基、[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基、[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基和{2-[(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基。
12.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于，R1表示被1个或2个独立选自氯或氟的卤素原子取代的苯基，R2表示被1个或2个选自氯、氟、甲基、甲氧基或羟基的取代基取代的苯基，且所述取代基中至少一个相对于将R2附加于吡啶的碳原子处于邻位。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，x具有1的值。
14.如权利要求1所述的化合物，其为以下化合物的一：
(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](苯基)甲酮
(3-氨基-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
(3-氨基-1-氧化-2-苯基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-羟基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-羟基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
{3-氨基-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
{3-氨基-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)甲酮
{3-氨基-1-氧化-2-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-异丙基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(3-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(3-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，3-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，4-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，4-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-氯-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]吗啉代)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟-苯基)甲酮
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]吡啶-4-基}(2，4-二氟苯基)-甲酮
{3-氨基-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]-1-氧化吡啶-4-基}(2，4-二氟-苯基)甲酮
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基苯甲酸
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
4-[3-氨基-4-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-氧化吡啶-2-基]-3-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲基苯甲酰胺
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
(3-氨基-3′-氟-2，4′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(3-氟吡啶-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
(3-氨基-2，3′-联吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
(3-氨基-1-氧化-2-吡啶-3-基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-1-氧化-2-(2-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(4-甲基-3-噻吩基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
(3-氨基-2-环己基吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
(3-氨基-2-环己基-1-氧化吡啶-4-基)(2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-乙氧基-1-萘基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1-苯并噻吩-3-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-甲基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)-1-氧化吡啶-4-基](3-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-氟苯基)吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2，4-二氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二甲基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-甲氧基苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氟苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2，6-二氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
[3-氨基-2-(2-氯苯基)-1-氧化吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的病理学症状或疾病。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物并掺合有药学上可接受的稀释剂或载体。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制造用于治疗通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的病理学症状或疾病的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的应用，其特征在于，所述病理学症状或疾病是类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、COPD、克罗恩病、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默病、类风湿性脊椎炎、银屑病、动脉粥样硬化、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
19.一种用于治疗罹患通过抑制p38促分裂原活化蛋白激酶能得到改善的病理学症状或疾病的对象的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物给予所述对象。
20.如权利要求19所述的方法，该方法特征在于，所述病理学症状或疾病是类风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、大脑局部缺血、急性冠状动脉综合征、COPD、克罗恩病、肠易激综合征、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松症、阿尔茨海默病、类风湿性脊椎炎、银屑病、动脉粥样硬化、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
21.一种组合产品，其包含：
(i)如权利要求1至14中任一项所述的化合物；和
(ii)选自以下的另一种化合物：(1)M3蕈毒碱受体拮抗剂、(2)β2-激动剂、(3)PDE4抑制剂、(4)皮质类固醇、(5)白三烯D4拮抗剂、(6)egfr-激酶抑制剂、(7)A2B腺苷受体拮抗剂、(8)NK1受体激动剂、(9)CRTh2拮抗剂、(10)syk激酶抑制剂、(11)CCR3拮抗剂和(12)VLA-4拮抗剂，
其同时、单独或依序使用于治疗人体或动物体。
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