CN101679417A - 新型4,8-二苯基-多氮杂萘衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式(I)的新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂;涉及它们的制备方法;涉及包含它们的药物组分;以及涉及它们在治疗中的使用。
Description
技术领域
本发明涉及新型p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂。
背景技术
MAP激酶是进化保守酶,所述进化保守酶将膜信号转化到基因表达响应中。在哺乳动物中,可以区分出四种丝裂原活化蛋白激酶族:细胞外信号相关激酶(ERK1/2),Jun蛋白氨基酸末端激酶(JNK1/2/3),p38蛋白(α,β,γ和δ)和ERK5。通过三层的由丝裂原活化蛋白激酶,丝裂原活化蛋白激酶激酶,和丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶组成的复叠运用这些蛋白质的规则。
p38丝裂原活化蛋白激酶最初被确认为CSAIDs(细胞因子消炎药)的目标,在信号转导途径中具有核心作用,所述信号转导途径引起TNF-α和其他细胞因子的产生(Lee等人,1984)。p38通过在Thr和Tyr中的磷酸化来激活,通过MKK3或MKK4或MKK6(Kyriakis和Avruch,2001)来响应压力和促炎的刺激。反过来,p38磷酸化它的在Ser和Thr残留物中的效应子,即蛋白质激酶磷酸酶和转录因子,诸如ATF-2,MEF2,MAPKAPK2,MSK1/2或MNK1/2。所有的这种活化复叠导致通过四种不同的机理控制基因的表达:转录因子活化;mRNA稳定化;mRNA转化;和在染色体中NF-kB结合部位的组蛋白磷酸化(Shi和Gaestel,2002;Sacanni等人,2001)。
存在着四种不同的通过单独基因编码的p38亚型:p38α,β,γ和δ,每一种显示出一不同组织表达式样。如通过mRNA和蛋白质水平来评估(Beardmore等人,2005;Wang等人,1997),p38α和β表现为无所不在,且p38β的表达是在中枢神经系统组织中更相关的(脑,脑皮层,小脑,海马体等)。p38γ的表达在骨骼肌中是更突出的,而p38δ主要集中在心脏,肾,肺和肾上腺。在细胞水平上,p38α和δ看来在免疫细胞(单核细胞,巨噬细胞,嗜中性白血球和T淋巴细胞)(Hale等人,1999)中是最相关的亚型。用特定的p38α/β抑制剂的药物学抑制和基因靶向学已经表明p38α是调节发炎反应的亚型,最可能经过它的下游基体MAPKAP-K2(Kotlyarov等人,1999)。同样地,这种亚型在早期胚胎发育中是必需的,如在胚胎日期12.5天p38α剔除(knock-out)小鼠死亡,其由胎盘机能不全和血管缺陷所引起(Allen等人,2000;Tamura等人,2000;Adams等人,2000),显型也在MKK3/MKK6双剔除小鼠中被复制(Brancho等人,2003)。相反,p38β,γ和δ剔除小鼠没有显示出任何发育的缺陷(Beardmore等人2005;Sabio等人,2005)。p38β剔除好像是类似于野生型控制响应促炎刺激(LPS),表明这种亚型在炎症中不具有作用(Beardmore等人2005)。
通过应用不同的化学系列的p38抑制剂,对于炎症p38丝裂原活化蛋白激酶途径的贡献已经既在体外也在体内被研究(Pargellis和Regan,2003;Kumar等人,2003)。最广泛使用的抑制剂分子,SB203580,事实上是一双重的p38α/β抑制剂。p38的抑制终止了TNF-α和其他促炎细胞因子,诸如IL-1,IL-6,和IL-8在PBMC,全血或人类单核细胞株THP-1的释放。
由于通过在TNFα产生中介入p38,p38抑制剂已经在疾病的动物模型中被测试,在其中TNFα具有病理生理学作用。p38抑制降低了鼠科动物的胶原性关节炎和大鼠的佐剂诱发关节炎的严重程度(Pargellis和Regan,2003)。此外,p38抑制剂也改善了在关节炎的动物模型中的骨吸收,可能由于在不同破骨细胞中涉及p38丝裂原活化蛋白激酶。p38抑制削弱了在克罗恩氏病的鼠科动物模型中的炎症反应,和减少了在人体克罗恩氏病患者活组织检查中的TNF-α产生(Hollenbach等人2005;Waetzig等人,2002)。由于p38途径通过嗜中性白血球专门的使用,p38也已经被认为用于慢性障碍性肺病(COPD)的目标(Nick等人,2002)。p38抑制降低了中性白细胞增多症,发炎细胞因子,MMP-9和在肺部的纤维症(Underwood等人,2000)。在辐照的皮肤模型中,p38的抑制通过阻滞细胞凋亡和炎症反应保护了表皮对抗急性紫外线照射(Hildesheim等人,2004)。p38抑制也完全改变了在来自于带有脊髓发育不良综合征的患者的骨髓中造血的缺陷,在其中TNF-α过量产生具有病理生理学的作用(Katsoulidis等人,2005)。
在造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)中,研究已经显示p38抑制剂可以通过在骨髓基质细胞中的IL-6和VEGF抑制的产生,阻滞多发性骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima等人,2002)。
p38涉及到重要细胞机理,诸如细胞凋亡,纤维症和肌细胞肥大的,其对于心脏的和血管的病理是共同的。p38的药物学的抑制已经证明在改善再灌注损伤,局灶性脑缺血,急性冠脉综合征,慢性心力衰竭和心肌梗塞后重构是有用的(See等人,2004)。
p38实验性的抑制已经被报道在神经变性病的动物模型中降低疼痛是有效的,所述神经变性病依赖于COX-2的表达和通过神经胶质细胞的TNF-α产生(Schafers等人,2003;Jin等人,2003;Tsuda等人,2004)。
因此,本发明的化合物可以在预防或治疗任何疾病或失调中是有用的,在所述任何疾病或失调中p38激酶具有包括某些状况的作用,所述状况归因于过多的或未经调节的促炎细胞因子产生,例如包括过多或未经调节的在人体或其他哺乳动物中的TNF,IL-1,IL-6和IL-8产生。本发明延伸到这么一种使用和延伸到用于制造用来治疗诸如细胞因子介导的疾病或失调的药物的化合物使用。此外,本发明延伸到给予人体治疗有效量的p38抑制剂用于治疗任何这种疾病或失调。
疾病或失调,在所述疾病或失调中p38激酶通过包括细胞因子TNF,IL-1,IL-6和IL-8的促炎细胞因子或直接或间接地具有作用,包括(并不限于):自体免疫性疾病,免疫性和炎症性疾病,破坏性骨病,肿瘤病,神经退化性疾病,病毒病,传染病,心血管病,血管生成相关疾病,和疼痛相关疾病。
可以预防或治疗的自体免疫性疾病,包括(但并不限于):牛皮癣,风湿性关节炎,牛皮癣关节炎,僵直性脊椎炎,赖特尔综合征,纤维性肌痛,炎性肠道疾病,诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病,(脑脊髓)多发性硬化,糖尿病,血管球性肾炎,全身性红斑狼疮,硬皮病,慢性甲状腺炎,格雷夫斯病,溶血性贫血,自身免疫性胃炎,自身免疫性中性白细胞减少,血小板减少(症),自身免疫性慢性活动性肝炎,重症肌无力或艾迪生氏病。
可以预防或治疗的免疫性和炎症性疾病,包括(但并不限于):哮喘,慢性阻塞性肺病,呼吸困难综合征,急性或慢性胰腺炎,移植物抗宿主病,白塞综合征,炎症性眼部状况诸如结膜炎和眼色素层炎,牛皮癣,接触性皮炎,特应性皮炎,肉样瘤病,痛风,轻度瘫痪(pyresis),移植排斥反应,变应性鼻炎,过敏性结膜炎。
可以预防或治疗的心血管病,包括(但并不限于):再灌注损伤,局灶性脑缺血,急性冠脉综合征,充血性心力衰竭,心肌病,心肌炎,动脉硬化,脉管炎和(心瓣手术后的)再狭窄。
可以预防或治疗的破坏性骨病,包括(但并不限于):骨质疏松症,骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨病。
可以预防或治疗的肿瘤病,包括(但并不限于):实质固态瘤诸如卡波济氏肉瘤,转移性黑色素瘤,和造血系统恶性肿瘤(hematopoieticmalignancies)诸如急性或慢性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤。
可以预防或治疗的神经退行性疾病,包括(但并不限于):帕金森氏病(震颠麻痹),阿尔茨海默氏病,由外伤性损伤引起的神经退行性疾病或亨廷顿氏症。
可以预防或治疗的病毒病,包括(但并不限于):急性肝炎感染(包括甲型肝炎,乙型肝炎和丙型肝炎),艾滋病毒感染,EB病毒(Epstein-Barr)感染,巨细胞病毒视网膜炎,非典型肺炎或禽流感A型感染。
可以预防或治疗的传染病,包括(但并不限于):败血症,败血病性休克,内毒素休克,革兰氏阴性脓毒症,中毒性休克综合征,志贺氏菌病或脑性疟疾。
可以预防或治疗的血管生成相关疾病,包括(但并不限于):血管瘤,眼部新生血管,黄斑部变性或糖尿病性视网膜病。
可以预防或治疗的疼痛相关疾病,包括(但并不限于):神经病理性疼痛(诸如糖尿病神经病变,疱疹后或三叉神经痛),癌症相关的疼痛,慢性疼痛(诸如下腰痛症),和炎性痛。
可以预防或治疗的其他各种疾病,包括(但并不限于):脊髓发育不良综合征,恶病质,子宫内膜异位,急性皮肤损伤诸如晒伤和创伤愈合。
由于通过p38丝裂原活化蛋白激酶的生理学的作用,多种化合物目前已经被公开用于治疗或预防风湿性关节炎,再灌注损伤,局灶性脑缺血,急性冠脉综合征,慢性阻塞性肺病,克罗恩氏病,过敏性肠综合症,成人呼吸困难综合征,骨质疏松症,神经退行性疾病,诸如阿尔茨海默氏病,类风湿性脊椎炎,牛皮癣,动脉硬化,骨关节炎,多发性骨髓瘤。参见例如WO99/01449,WO00/63204,WO01/01986,WO01/29042,WO02/046184,WO02/058695,WO02/072576,WO02/072579,WO03/008413,WO03/033502,WO03/087087,WO03/097062,WO03/103590,WO2004/010995,WO2004/014900,WO2004/020438,WO2004/020440,WO2005/018624,WO2005/032551,WO2005/073219。
已经发现,某些1,7-萘啶衍生物是新型的有效的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,并且因此能被用于治疗或预防这些疾病。
本发明进一步的目的是提供一种用于制备所述化合物的方法;包含治疗有效量的所述化合物的药物组分;化合物在制造用于治疗可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制来改善的病理学状况或疾病的药物中的应用;和可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制来改善的病理学状况或疾病的治疗方法,包含给予需要治疗的主体本发明的化合物。
发明内容
因此,本发明涉及用于在人体或动物体的治疗中使用的新型分子式(I)的4,8-二苯基-多氮杂萘(polyazanaphthalene)衍生物。
其中:
G表示一氮原子或一=CH-基团
R1表示一卤族原子,一C1-4烷基基团,所述C1-4烷基基团任意地被一个,两个或三个卤族原子或一C1-4烷氧基基团所取代。
R2表示一卤族原子或一选自羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氧基-C1-4烷氧基,吗啉-C1-4烷氧基,C1-4链烷磺胺和(C1-4烷氧基-C1-4烷基)氨基甲酰的基团。
R3表示选自由一氢原子,一羟基基团,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5,-S-(CH2)q-NR4R5,-O-(CH2)q-NR4R5,-NHS(O)2R4,-NHCOR4,-NHC(O)OR4或COOR4基团组成的组中。
R4和R5为独立地选自由一氢原子和C1-4烷基基团组成的组中
n是一取自于0-4的整数
m是一取自于0-4的整数
p具有的值为0或为1;
q是一取自于1-4的整数
和其药物可接受盐。
附加条件是当G是=CH-基团时,R3不能是一氢原子。
为了避免任何混淆,需要阐明的是在上述分子式中,当p的值为0时,分子式(I)的化合物是1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶;且当p的值为1时,分子式(I)的化合物是1,7-萘啶7-氧化物或吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物。
当R3是一羟基基团时,分子式(I)的化合物可以采用其分子式(Ia)的互变异构形式:
本发明也涉及分子式(I)的新型化合物本身,和其药物可接受盐,其中每个G,R1,R2,R3,R4,R5,n,m,p和q是如此处所定义的,附加条件是当G是-CH-基团时,R3不可以是羟基基团。
如这里所用的术语烷基包括被任意地取代的线性化或支化自由基,所述自由基具有1到4个,较佳地1到3个,且更佳地1到2个碳原子。在所述烷基基团中的取代基都选自于卤族原子。
例如,包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基和叔丁基自由基。如这里所用的术语烷氧基包括被任意地取代的线性化或支化含氧的自由基,每个所述自由基具有1到4个,较佳地1到3个,且更佳地1到2个碳原子。在所述烷氧基基团中的取代基都选自于卤族原子和羟基基团。
较佳的烷氧基自由基包括:甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,三氟甲氧基,二氟甲氧基,羟基甲氧基,2-羟基乙氧基或2-羟基丙氧基。
如这里所用的术语烷硫基包括含有被任意地取代的1到4个,较佳地1到3个,且更佳地1到2个碳原子的线性化或支化烷基自由基的自由基。在所述烷硫基基团中的取代基都选自于卤族原子。
较佳的烷硫基自由基包括:甲硫基,乙硫基,正丙硫基,异丙硫基,正丁硫基,仲丁硫基,叔丁硫基,三氟甲硫基,二氟甲硫基,羟基甲硫基,2-羟基乙硫基或2-羟基丙硫基。
如这里所用的术语杂芳基自由基(也被命名为芳族杂环)通常包括:5-到14-元环体系,所述5-到14-元环体系包含至少一个芳杂环且含有至少一个杂原子,所述杂原子选自O,S和N。杂芳基自由基可以是一单环或两个或多个稠环,其中至少一个环含有一杂原子。
例如,包括:吡啶基(pridyl),吡嗪基,嘧啶基,哒嗪基,呋喃基,恶二唑基(oxadiazolyl),恶唑基,咪唑基,噻唑基,噻二唑基(thiadiazolyl),噻嗯基,吡咯基(pyrrolyl),吡啶基(pyridinyl),苯并噻唑基,吲哚基,吲唑基,嘌呤基(purinyl),喹啉基,异喹啉基,酞嗪基,萘啶基(naphthyridinyl),喹喔啉基,喹唑啉基,喹嗪基,邻萘啶基(cinnolinyl),三唑基,吲哚嗪基(indolizinyl),二氢吲哚基,异二氢吲哚基,异吲哚基,咪唑烷基,蝶啶基(pteridinyl)和吡唑基自由基。较佳的是吡啶基,噻嗯基,呋喃基(furanyl),哒嗪基,嘧啶基和喹啉基自由基。
当杂芳基自由基带有两个或更多个取代基时,取代基可以是相同或者不同的。
如这里所用的在本发明的通式结构中的一些原子,自由基,部分(moieties),链或环是“被任意地取代的”。这意味着这些原子,自由基,部分(moieties),链或环可以不被取代,也可以在任何位置通过1个或更多个例如1,2,3或4个取代基被取代,借此,结合于未被取代的原子,自由基,部分,链或环的氢原子是被化学可接受的原子,自由基,部分,链或环来取代的。当两个或更多个取代基存在时,每个取代基可以是相同或者不同的。
如这里所用的术语卤族原子包括:氯,氟,溴或碘原子,通常是氟,氯或溴原子,最佳的是氯或氟。术语卤族(halo)当被用作前缀时具有相同的含义。
如这里所用的术语药物可接受盐包括:具有药物可接受酸或碱的盐。药物可接受酸既包括无机酸,例如盐酸,硫酸,磷酸,焦磷酸,氢溴酸,氢碘酸和硝酸,也包括有机酸,例如柠檬酸,富马酸,马来酸,苹果酸,扁桃酸,抗坏血酸,草酸,琥珀酸,酒石酸,苯甲酸,乙酸,甲烷磺酸,乙烷磺酸,苯磺酸或对甲基苯磺酸。药物可接受碱包括碱金属(例如钠或钾)和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱,例如烷基胺,芳烷基胺和杂环胺。
根据本发明,其他较佳的盐是季铵化合物,其中阴离子(X-)的等量是与氮原子的正电荷相联系的。X-可以是各种无机酸的阴离子,诸如例如,氯化物,溴化物,碘化物,硫酸盐,硝酸盐,磷酸盐或可以是各种有机酸的阴离子,诸如例如,醋酸盐,马来酸盐,延胡索酸盐,柠檬酸盐,草酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,苹果酸,扁桃酸盐,三氟醋酸盐,甲烷磺酸酯和对甲基苯磺酸酯。X-较佳的是一选自氯化物,溴化物,碘化物,硫酸盐,硝酸盐,醋酸盐,马来酸盐,草酸盐,琥珀酸盐或三氟醋酸盐的阴离子。更佳地,X-是氯化物,溴化物,三氟醋酸盐或甲烷磺酸酯。
如这里所用的,一氮氧化物是用容易得到的氧化剂,形成自存在于分子中的叔碱胺(tertiary basic amines)或亚胺。
当R3是-NHCOR4基团时,那么R4通常是C1-4烷基基团。
在本发明的一个实施例中,化合物是4,8-二苯基-多氮杂萘(polyazanaphthalene)7-氮氧化物,即分子式(I)的化合物其中p具有的值为1。
在本发明的另一个实施例中,在分子式(I)中,n是1或2,且每个R1独立地表示一卤族原子或一C1-4烷基基团。在一更特定的实施例中,在分子式(I)中,至少一个基团R1是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。还在一更特定的实施例中,R1基团,在分子式(I)中,表示卤族原子,较佳地,选自于氯或氟原子。在进一步更特定的实施例中,在分子式(I)中,n是2且R1基团是相同的。
在本发明的另一个实施例中,在分子式(I)中,m是1或2,且每个R2独立地表示一卤族原子或一C1-4烷基基团。在一更特定的实施例中,在分子式(I)中,至少一个基团R2,是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。还在一更特定的实施例中,在分子式(I)中,m是2,且两个基团R2是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。还在一更特定的实施例中,R2基团,在分子式(I)中,都是卤族原子,较佳地,它们是相同的且是选自于氯或氟原子。
在本发明的另一个实施例中,R3,在分子式(I)中,表示一氢原子或选自由羟基,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5和-NHS(O)2R4基团组成的组中,其中R4和R5独立地表示一氢原子或一甲基基团,且q的值为2-4。
还在本发明的另一个实施例中,R3,在分子式(I)中,选自由羟基,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5组成的组中,其中R4和R5独立地表示一氢原子或一甲基基团,且q的值为2。
在本发明的另一个实施例中,分子式(I)中R3表示-NH2基团。
本发明中值得注意的化合物包括:
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N-甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
N-[4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]甲基磺酰胺
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
甲基4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸盐7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
其中突出重要的是:
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
具体实施方式
根据本发明的进一步特征,通式(I)的化合物是依照以下的描述在图1中的合成方案来制备的,其中G是=CH-,且R3是OH基团。
图1
在碱存在的条件下,所述碱为诸如三乙胺或二异丙基乙胺,在温度为0℃到100℃的条件下,用一卤化溶剂诸如二氯甲烷或用一醚类溶剂诸如二恶烷,将3-氨基吡啶(II)与一酰基氯(III)诸如特戊酰氯进行反应,来产出分子式(IV)的化合物。
可以通过用BuLi在(正)己烷中的溶液锂化分子式(IV)的化合物,可以存在一共溶剂诸如N,N,N′,N′-四甲基乙烷-1,2-二胺,且随后加入的分子式(V)的相应的醛,在-78℃到室温的条件下,来获得分子式(VI)的化合物。
在温度为室温到溶剂沸点的条件下,在一卤化溶剂诸如氯仿中,用氧化剂诸如二氧化锰,戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane),过钌酸四内胺或氯铬酸吡啶盐(pyridinium chlorochromate),较佳地用二氧化锰,对分子式(VI)的醇类化合物进行氧化,来产出分子式(VII)的化合物。
在温度为100℃到150℃的条件下,用一种易与水混合的溶剂诸如乙醇,在酸性条件下诸如用5N的HCl处理,在分子式(VII)的化合物中的特戊酰胺(pivaloylamide)基团随后的水解,产出分子式(VIII)氨基吡啶。
在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中,且在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,用氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(magnesiummonoperoxyphthalate hexahydrate),过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid),较佳地用间氯过氧化苯甲酸来进行分子式(VIII)的氨基吡啶的随后的氧化,产出分子式(IX)的吡啶氮氧化物。
在温度为60℃到140℃的条件下,可以通过将分子式(IX)的吡啶氮氧化物与纯的三溴氧化磷或在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中进行反应,来得到分子式(X)的中间体。
用铃木反应(Suzuki reactions)(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457),将分子式(X)的溴衍生物与相应的硼酸(XIa)偶合或与分子式(XIb)的硼酸盐偶合,来得到分子式(XII)的化合物。在一非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,二甲基甲酰胺(DMF)或1,2-二甲氧基乙烷中,且存在碱诸如碳酸铯,碳酸钠或磷酸钾,在温度为80℃到140℃的条件下,这些反应可以通过钯催化剂,诸如[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1),四(三苯基膦)钯(0),双三苯基磷二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0),来催化。
在特定条件下,这里m是2,且基团R2都在邻位,且选自烷基基团,烷氧基基团或卤族,分子式(X)的溴衍生物可以通过用铃木反应(Suzukireactions)(Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457)与相应的硼酸或硼酸盐偶合,用一钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0),在存在配位体的情况下诸如2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯(S-PHOS),和在碱诸如磷酸钾存在的情况下,且在一溶剂诸如甲苯中,在温度为80℃到140℃的条件下,来产出分子式(XII)的化合物。
在特定条件下,这里m是2,且基团R2都是氟原子,通过根岸反应(Negishi reaction)(Negishi,E.-l.;Baba,S.J.Chem.Soc,ChemCommun.1976,596),溴衍生物(X)可以与相应的1,3-二氟苯偶合来产出化合物(XII)。在这个反应中,第一步是通过用碱诸如BuLi来处理,来锂化1,3-二氟苯,在-78℃条件下,用四氢呋喃(THF)作为溶剂,然后在温度为50℃条件下,通过用氯化锌处理相应的有机锂衍生物来进行金属转换(transmetalation)步骤。最后,在温度为室温到溶剂沸点的条件下,用一钯催化剂诸如四(三苯基膦)钯(0),双三苯基磷二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0),将得到的有机锌与分子式(III)的溴衍生物偶合。
存在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺,用一卤化溶剂诸如二氯甲烷或用一醚类溶剂诸如二恶烷,在温度为0℃到110℃的条件下,将分子式(XII)的3-氨基吡啶与酰基氯(III)诸如特戊酰氯进行反应,来产出分子式(XIV)的化合物。
在一溶剂诸如四氢呋喃(THF)中,在温度为-78℃到室温的条件下,可以通过将烷基醋酸盐诸如叔丁基醋酸盐的烯醇锂加入化合物(XIV)的中间体中来获得分子式(XV)的化合物。这种烯醇锂可以通过在文献中公知的步骤,通过使用碱诸如LDA来获得。
在温度为室温到110℃的条件下,将化合物(XV)与有机或无机酸诸如3M的HCl水溶液反应,来产出分子式(Ib)的萘啶酮(naphthyridones)衍生物。
在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,分子式(Ib)的萘啶酮衍生物可以与一氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸,较佳地与间氯过氧化苯甲酸,在一卤化溶剂中诸如二氯甲烷,进行反应,来产出分子式(Ic)的化合物。
本发明也提供了一方法,根据描述在图2中的合成方案来制备分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3选自于由-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5,-S-(CH2)q-NR4R5,-O-(CH2)q-NR4R5组成的组中。
图2
因此,在温度为室温到150℃的条件下,用卤化试剂诸如纯氧氯化磷或在一卤化溶剂中处理萘啶酮(naphthyridones)(Ib)或萘啶酮(naphthyridones)氮氧化物(Ic),来提供氯萘啶(XVI)或氯萘啶氮氧化物(XVIII)。
在存在或不存在诸如二异丙基乙胺,三乙胺,碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠或磷酸钾的碱条件下,在温度为室温到160℃的条件下,将化合物(XVI)或(XVIII)与分子式(XVII)的化合物,在质子溶剂中诸如2-乙氧基乙醇或在非质子溶剂诸如甲苯,进行反应来得到萘啶(Id)或萘啶氮氧化物(Ie)。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3是一未被取代的氨基基团,可以使用显示在下面图3的合成方案。
图3
氯萘啶(XVI)或它们的氮氧化物(XVIII)可以与1,1-二苯基甲亚胺通过布赫瓦尔德-哈特维希-型(Buchwald-Hartwig-type)偶合反应[a)Muci,A.R.;Buchwald,S.L.Top.Curr.Chem.2002,219,131;b)Hartwig,J.F.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,2046]进行偶合,且得到的水溶性亚胺分别地产出分子式(If)和(Ig)的化合物。在第一步骤中,在存在配位体诸如外消旋的-2,2′-双(二苯膦)-1,1′-联萘(外消旋的BINAP)和碱诸如碳酸铯,碳酸钠或磷酸钾的条件下,温度为80℃到140℃的条件下,在非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,DMF或1,2-二甲氧基乙烷中,这种反应可以通过钯催化剂诸如[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1),四(三苯基膦)钯(0),双三苯基磷二氯化钯(II),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或醋酸钯(II)来催化。在第二步骤中,在温度为室温到100℃的条件下,亚胺中间体通过用一酸介质水溶液诸如盐酸或三氟乙酸的处理来水解。
或,分子式(If)和(Ig)的化合物可以通过以下表述在图4中的合成方案来制备。这种路径也可以被用于得到化合物,其中G是=CH-,且R3是一-COOH基团。
图4
在存在一强酸诸如盐酸,硫酸或高氯酸的条件下,在一非质子有机溶剂诸如甲苯或二甲苯中,在存在一干燥剂诸如无水硫酸镁或硫酸钠,在温度为80℃到140℃的条件下,羧基萘啶(Ih)和它们的氮氧化物(Ii)可以通过将相应的3-氨基-4氧代吡啶(XII)或它的氮氧化物(XIX)和丙酮酸,经过改性的酸催化型环化(-type cyclisation)(Cheng,CC;Yan,SJ.Org.Recat.1982,28,37)来得到。
在存在碱诸如三乙胺,在一质子溶剂诸如叔丁醇中,且在温度为25℃到溶剂沸点的条件下,用一叠氮化物源诸如叠氮基磷酸二苯酯(DPPA),进行(Ih)和(Ii)的Curtius型重排列(Curtius-type rearrangement)(Mamouni,R.;Aadil,M.;Akssira,M.;Lasri,J;Sepulveda-Arques,J Tetrahedron Lett.2003,44,2745),来产出相应的N-叔丁氧基羰基-保护的(N-tert-butoxycarbonyl-protected)氨基萘啶(没有示出)。
在酸性条件下诸如用4MHCI在二恶烷中处理,在温度为0℃到110℃的条件下,叔丁氧基羰基基团随后的水解分别产出分子式(If)和(Ig)的化合物。
分子式(Ij)和(Ik)的化合物,其中G是=CH-,且R3是一基团COOR4,且p是1,可以依据描述在图5的合成方案来制备。
图5
在存在一强酸诸如盐酸,硫酸或高氯酸的条件下,在一非质子有机溶剂诸如甲苯或二甲苯中,在存在一干燥剂诸如无水硫酸镁或硫酸钠,在温度为80℃到140℃的条件下,分子式(Ij)或(Ik)的化合物可以通过将相应的3-氨基-4氧代吡啶(XII)或它的氮氧化物(XIX)和丙酮酸甲酯,经过改性的酸催化型环化(-type cyclisation)(Cheng,CC;Yan,SJ.Org.Recat.1982,28,37)来得到。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3是基团-NH-CO-R4,可以使用显示在下面图6的合成方案。
图6
在碱存在的条件下,所述碱为诸如三乙胺或二异丙基乙胺,在温度为0℃到110℃的条件下,用一卤化溶剂诸如二氯甲烷或用一醚类溶剂诸如二恶烷,将氨基萘啶(If)或它们的氮氧化物(Ig)与一酰基氯(XX)进行反应,来分别产出分子式(I1)和(Im)的化合物。
或,在存在一酰胺化试剂(amidation reagent)诸如苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),且存在一有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的条件下,在一非质子有机溶剂诸如DMF或乙腈中,在室温条件下,将相应的氨基萘啶(If)和(Ig)与一羧酸(carboxilic acid)(XXI)进行酰胺化反应来制备分子式(I1)和(Im)的化合物。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3是基团-NH-SO2-R4,可以使用显示在下面图7的合成方案。
图7
因此,在存在碱诸如氢化钠或氢化钾的条件下,用一非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,DMF,四氢呋喃(THF)或1,2-二甲氧基乙烷,在温度为室温到溶剂沸点的条件下,可以通过将氯萘啶(XVI)或它们的氮氧化物(XVIII)分别用分子式(XXII)的磺酰胺类处理,来获得分子式(In)和(Io)的化合物。
本发明也提供了一种方法,依据描述在图8的合成方案来制备分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3是基团-NH-CO-OR4。
图8
在存在碱诸如三乙胺,在一质子溶剂诸如叔丁醇中,且在温度为25℃到溶剂沸点的条件下,用一叠氮化物源诸如叠氮基磷酸二苯酯(DPPA),进行(Ih)和(Ii)的Curtius型重排列(Curtius-type rearrangement)(Mamouni,R.;Aadil,M.;Akssira,M.;Lasri,J;Sepulveda-Arques,J Tetrahedron Lett.2003,44,2745),接着加入分子式(XXIII)的醇,来分别产出氨基甲酸酯(Ip)和(Iq)。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G是=CH-,且R3是基团-CO-NH-R4,可以使用显示在下面图9的合成方案。
图9
在存在一酰胺化试剂(amidation reagent)诸如苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),且存在一有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的条件下,在一非质子有机溶剂诸如DMF或乙腈中,在室温条件下,将相应的羧基萘啶(Ih)和(Ii)与分子式(XXIV)的胺进行酰胺化反应,来得到分子式(Ir)和(Is)的化合物。
根据本发明的进一步的特征,通式(I)化合物,其中G是氮原子且R3是一氢原子,可以依据描述在图10的合成方案来制备。
图10
在温度为0℃到110℃的条件下,将氨基吡啶(XII)与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛进行反应,用乙腈或卤化溶剂诸如二氯甲烷,来产出化合物(XXV)。
在一质子溶剂诸如甲醇或乙醇中,在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,可以通过将分子式(XXV)的化合物与一铵源诸如醋酸铵反应来获得分子式(It)的化合物。
在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中,在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,在分子式(It)的化合物中的吡啶环的氮原子,可选择地用氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸,较佳地用间氯过氧化苯甲酸来氧化,产出分子式(Iu)的吡啶氮氧化物。
分子式(I)的化合物的在特定条件下,即G氮原子且R3是一氨基基团,本发明也提供一种方法,依据描述在图11的合成方案来制备分子式(XXXVI)和(XXXVII)的化合物。
图11
可以通过将分子式(XII)和(XIX)的氨基吡啶分别与1,3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫基伪脲(thiopseudourea)反应,来获得分子式(XXVI)和(XXVII)的中间体。在卤化溶剂诸如二氯甲烷中,在存在碱诸如碳酸铯,碳酸钠或三乙胺的条件下,在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,这些反应可以通过路易斯酸诸如氯化汞(II)来促进。
在二恶烷中,在温度为0℃到110℃的条件下,将中间体(XXVI)和(XXVII)与有机或无机酸诸如4M HCI进行反应,在一分子内环化反应之后,分别产出分子式(Iv)和(Iw)的化合物。
本发明也提供了一种方法,依据描述在图12的合成方案来制备分子式(I)的化合物,其中G是氮原子且R3选自由-OH,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5,-S-(CH2)q-NR4R5,-O-(CH2)q-NR4R5组成的组中。
图12
在一质子溶剂诸如乙酸中,在温度为室温到溶剂沸点的条件下,将氨基吡啶并嘧啶(Iv)与一亚硝酸源诸如亚硝酸钠进行反应,来产出吡啶并嘧啶酮(Ix)。
在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中,且在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,用氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid),较佳地用间氯过氧化苯甲酸来进行分子式(Ix)的吡啶并嘧啶酮的随后的氧化,产出分子式(Iy)的吡啶并嘧啶酮氮氧化物。
在温度为60℃到140℃的条件下,可以通过将分子式(Ix)和(Iy)的相应的吡啶并嘧啶酮分别与纯的三溴氧化磷或者在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中进行反应,来获得分子式(XXVIII)和(XXIX)的中间体。
在质子溶剂诸如2-乙氧基乙醇或在非质子溶剂诸如甲苯中,在存在或者不存在碱诸如二异丙基乙胺,三乙胺,碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠或磷酸钾的条件下,在温度为室温到160℃的条件下,将化合物(XXVIII)或(XXIX)与分子式(XVII)的化合物进行反应,来分别得到吡啶并嘧啶(Iz)或吡啶并嘧啶氮氧化物(laa)。
或,在卤化溶剂诸如二氯甲烷中,且在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,可以通过用氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸,较佳地用间氯过氧化苯甲酸进行分子式(XXVIII)的氯吡啶并嘧啶的氧化,来获得分子式(XXIX)的化合物。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G氮原子且R3是一基团-NH-CO-R4,可以使用显示在下面图13的合成方案。
图13
在存在碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺的条件下,用卤化溶剂诸如二氯甲烷或醚类溶剂诸如二恶烷,在温度为0℃到110℃的条件下,将氨基吡啶并嘧啶(Iv)或它们的氮氧化物(Iw)与一酰基氯(XX)进行反应,来分别产出分子式(Ibb)和(Icc)的化合物。
或,在存在一酰胺化试剂(amidation reagent)诸如苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),O-苯并三氮唑-N,N,N,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),且存在一有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的条件下,在一非质子有机溶剂诸如DMF或乙腈中,在室温条件下,将相应的氨基吡啶并嘧啶(Iv)和(Iw)与羧酸(carboxilicacid)进行酰胺化反应,来制备分子式(Ibb)和(Icc)的化合物。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G氮原子且R3是一基团-NH-SO2-R4,可以使用显示在下面图14的合成方案。
图14
因此,在存在碱诸如氢化钠或氢化钾的条件下,用一非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,DMF,四氢呋喃(THF)或1,2-二甲氧基乙烷,在温度为室温到溶剂沸点的条件下,可以通过将氯吡啶并嘧啶(XXVIII)或它们的氮氧化物(XXIX)分别用分子式(XII)的磺酰胺类处理,来获得分子式(Idd)和(lee)的化合物。
本发明也提供了一种方法,依据描述在图15的合成方案来制备分子式(I)的化合物,其中G是氮原子且R3选自由-COOH和-COOR4组成的组中。
图15
在存在钯催化剂诸如[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1),四(三苯基膦)钯(0),双三苯基磷二氯化钯(II)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0),在非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,DMF或1,2-二甲氧基乙烷中,在温度为80℃到140℃的条件下,可以通过将氯吡啶并嘧啶(XXVIII)与氰化物源诸如氰化钾或氰化钠进行反应,来得到含氰基的衍生物(XXX)。
在碱性条件下诸如用1M NaOH或1M KOH水溶液处理,在温度为室温℃到110℃的条件下,在分子式(XXX)的化合物中的氰基基团随后的水解分别产出分子式(Iff)的羧基吡啶并嘧啶。
在一卤化溶剂诸如二氯甲烷中,且在温度为0℃到溶剂沸点的条件下,用氧化剂诸如单过氧邻苯二甲酸镁六水合物,过氧化氢或间氯过氧化苯甲酸,较佳地用间氯过氧化苯甲酸来进行分子式(Iff)的羧基吡啶并嘧啶的氧化,产出分子式(Ihh)的羧基吡啶并嘧啶氮氧化物。
因此,在存在酯化剂诸如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),且存在催化剂诸如N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)的条件下,在非质子有机溶剂诸如四氢呋喃(THF),DMF或乙腈中,在室温条件下,用分子式(XXXI)的醇来处理分子式(Iff)或(Ihh)的化合物,来分别产出化合物(Igg)和(Iii)。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G氮原子且R3是一基团-NH-CO-OR4,可以使用显示在下面图16的合成方案。
图16
在存在碱诸如三乙胺,在一非质子有机溶剂诸如二恶烷,甲苯,DMF或1,2-二甲氧基乙烷中,且在温度为25℃到溶剂沸点的条件下,用一叠氮化物源诸如叠氮基磷酸二苯酯(DPPA),进行(Iff)和(Ihh)的Curtius型重排列(Curtius-type rearrangement)(Mamouni,R.;Aadil,M.;Akssira,M.;Lasri,J;Sepulveda-Arques,J Tetrahedron Lett.2003,44,2745),接着加入分子式(XXIII)的醇,分别来产出氨基甲酸酯(Ijj)和(Ikk)。
在特定条件下,分子式(I)的化合物,其中G氮原子且R3是一基团-CO-NH-R4,可以使用显示在下面图17的合成方案。
图17
在存在一酰胺化试剂诸如苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),且存在一有机碱诸如二异丙基乙胺或三乙胺的条件下,在一非质子有机溶剂诸如DMF或乙腈中,在室温条件下,将相应的羧基吡啶并嘧啶(Iff)和(Ihh)与分子式(XXIV)的胺进行酰胺化反应,来得到分子式(I11)和(Imm)的化合物。
分子式(I)的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物可以通过公知的方法,自身转化到药物可接受盐或氮氧化物中去。通过有机或者无机酸诸如富马酸,酒石酸,琥珀酸或盐酸处理,获得的较佳的盐是酸加成盐(acidaddition salts)。
生物测试
抑制评估
估通过在96-孔微量板(96-well microtiter plates)(Corning,目录号#3686)来进行酶活性评,用总量为50μL的评估缓冲液,所述缓冲液由50mM HEPESpH 7.5,10mM MgCI2,1.75mM Na3VO4组成。
测试的化合物或载体(vehicle)控制的各种浓度是用0.055μg/mL的人体p38α(SAPKa)酶(获得自邓迪大学)预先培养了1个小时。通过加入浓度在它们Km值(最终浓度分别为0.62μM和60μM)附近的生物素化的ATF2基质ATP来开始反应,且在25℃进行1个小时。加入检测试剂,抗生蛋白链菌素-XL665和抗磷残留物(anti-phosphoresidue)抗体,所述抗体与隐酸铕(Europium cryptate)偶合,引起隐酸盐(cryptate)和XL665荧光团的并置,导致荧光能量转移(FRET)。FRET的强度依赖于结合中的隐酸盐(bounded cryptate)抗体,其与磷酸化基质的大小成比例。用Victor 2V分光荧光计进行FRET强度的测量。
通过非线性回归(希尔方程)分析数据,来产生剂量效应曲线。计算的IC50值是测试化合物的浓度,其导致在最大FRET强度内50%的下降。
功能评估
化合物在抑制TNFα产生的活性,在细胞评估中被测试,所述细胞评估用人体单核细胞线(monocytic cel line)THP-1。为此,在组织培养中,2×105细胞/孔(cell/well)被覆在板上,所述组织培养用在RPMI(含有10%FCS,L-Gin 2mM,赫佩斯缓冲液10mM,丙酮酸钠1mM,葡萄糖4.5gr/L,HNaCO31.5g/L和β-巯基乙醇50μM)中的圆底96-孔板来处理,连同在期望测试浓度的化合物和在最终浓度为10μg/mL的LPS(西格玛,L2630)。在浓度为1mM的100%二甲亚砜(DMSO)中,化合物被重新悬浮,且在其中被在介质中的10×稀释液滴定。控制包括单独的刺激的细胞和用最高浓度的化合物载具(1%DMSO)处理的刺激的细胞。在5%CO2气氛,37℃条件下,细胞被培养5小时。在标准人体TNFαELISA(RnD系统)中的测试之前,浮在表面的细胞通过离心作用被恢复,并被稀释5倍。
通过非线性回归(希尔方程)分析数据,来产生剂量效应曲线。计算的IC50值是测试化合物的浓度,其导致在最大TNFα产物内50%的下降。
本发明的化合物是TNFα产生的好的抑制剂。本发明较佳的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物,对于抑制TNFα产生具有IC50值小于10μM,较佳地小于1μM,且最佳地小于100nM。
表1示出了本发明的一些化合物在p38评估中的活性。
表1
实施例 | p38αIC50(nM) |
2 | 22 |
8 | 6 |
10 | 14 |
12 | 3.3 |
17 | 13 |
18 | 15 |
19 | 8 |
20 | 12 |
21 | 66 |
22 | 85 |
26 | 35 |
30 | 28 |
32 | 34 |
从表1中可以发现,分子式(I)的化合物是有效的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂。本发明较佳的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物,对于抑制p38α产生具有IC50值小于1μM,较佳地小于100nM,且最佳地小于50nM。
本发明较佳的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物在治疗或预防被认为可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制来改善的疾病中是有用的。这种疾病是,例如,风湿性关节炎,再灌注损伤,局灶性脑缺血,急性冠脉综合征,慢性阻塞性肺病,克罗恩氏病,过敏性肠综合症,成人呼吸困难综合征,骨质疏松症阿尔茨海默氏病,类风湿性脊椎炎,牛皮癣,动脉硬化,骨关节炎或多发性骨髓瘤。
相应地,本发明的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物和药物组分,所述药物组分包含这种化合物和/或其中的盐,可以被用于治疗人体或动物体的疾病治疗的方法中,所述方法包含给予主体这种治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受盐。
本发明也提供药物组分,所述药物组分包含,作为活性成分,至少一分子式(I)萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其药物可接受盐,与其相联系的药物可接受赋形剂诸如一载体或稀释液。活性成分可以包含质量百分比的0.001%到99%,较佳地为组分质量百分比的0.01%到90%,其依赖于剂型的形式和是否在应用前被进一步稀释。
可以被用于制备组分的稀释液包括那些液体和固体稀释液,其与活性成分相容,连同染色剂或调味剂,若期望的话。药片或胶囊容易得到地包含2到500mg之间的活性成分或等量含量的其盐。
药物可接受赋形剂是与活性化合物或这种化合物的盐相混合的,来形成本发明的组分,是本身已知的,且实际使用的赋形剂尤其取决于给予组分的计划中的方法。
在被认为可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制的来改善的疾病的治疗中,本发明的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物也可以与其他活性化合物相结合。
本发明的组合物可以任意地包含一个或多个附加的活性物质,所述活性物质被认为在呼吸系统的或炎症性疾病的治疗中是有用的,诸如M3毒蕈碱性受体的对抗剂,β2-促效药,PDE4抑制剂,(肾上腺)皮质激素类或糖(肾上腺)皮质激素,CysLT1和/或CysLT2对抗剂(也被认为是白三烯D4对抗剂),表皮生长因子受体激酶的抑制剂,A2b腺苷受体对抗剂,NK1-受体对抗剂,CRTh2对抗剂,酪氨酸激酶抑制剂,CCR3对抗剂,VLA-4对抗剂和抗风湿药(DMARDs)诸如甲氨蝶呤。
当本发明的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物被用于治疗呼吸系统疾病,诸如哮喘,慢性阻碍性肺病,肺纤维症,肺气肿,有利的是将它们用于与其他活性化合物的组合的组合物内,所述活性化合物被认为在治疗呼吸系统疾病中是有用的,诸如(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂,(2)β2-促效药,(3)PDE4抑制剂,(4)(肾上腺)皮质激素类,(5)CysLT1和/或CysLT2对抗剂,(6)表皮生长因子受体激酶的抑制剂,(7)A2b腺苷受体对抗剂,(8)NK1受体对抗剂,(9)CRTh2对抗剂,(10)酪氨酸激酶抑制剂,(11)CCR3对抗剂,(12)VLA-4对抗剂和(13)抗风湿药(DMARDs)诸如甲氨蝶呤。
当本发明的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物被用于自体免疫性疾病,诸如牛皮癣,风湿性关节炎,牛皮癣关节炎,僵直性脊椎炎,赖特尔综合征,纤维性肌痛,炎性肠道疾病诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病,(脑脊髓)多发性硬化,糖尿病,血管球性肾炎,全身性红斑狼疮,硬皮病,慢性甲状腺炎,格雷夫斯病,溶血性贫血,自身免疫性胃炎,自身免疫性中性白细胞减少,血小板减少(症),自身免疫性慢性活动性肝炎,重症肌无力或艾迪生氏病,有利的是将它们用于与其他活性化合物的组合物内,所述活性化合物被认为在治疗自体免疫性疾病中是有用的,诸如PDE4抑制剂,CysLT1和/或CysLT2对抗剂,表皮生长因子受体激酶的抑制剂,A2b腺苷受体对抗剂,NK1受体对抗剂,CCR3对抗剂,VLA-4对抗剂和抗风湿药(DMARDs)。
适合的M3对抗剂(抗胆碱能的药物)的是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,噻托溴铵盐,氧托溴铵盐,氟托溴铵盐,异丙托溴铵盐,格隆溴铵盐,曲司氯铵(trospium)盐,瑞伐托酯,艾帕托酯,3-[2-羟基-2,2-双(2-噻嗯基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐,1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨基-9-基羰基氧)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐,2氧代1,2,3,4-四水喹唑啉-3-羧酸内(endo)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛3-基酯盐(DAU-5884),3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙烷-2-酮(NPC-14695),N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135),2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366),2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶]-2-苯基乙酰胺(J-104129),1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊烯-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙烷-1-酮(Banyu-280634),N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰乙基]氨基甲酰甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP),2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己3-基)-2-丁炔基酯(兰伯西364057),UCB-101333,Merck′s OrM3,7-内(endo)-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮翁三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐,7-(2,2-二苯基丙酸基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮翁三环[3.3.1.0*2,4*)]壬烷盐,7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮翁三环[3.3.1.0*2,4*)]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐,它们都任意地以它们的外消旋体,它们的对映(结构)体,它们的非对映异构体和其中的化合物的形式存在,且任意地以它们的药物相容的酸附加盐的形式存在。在这些盐中,氯化物,溴化物,碘化物和甲烷磺酸化物是较佳的。
适合的β2-促效药的是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,福莫特罗(arformoterol),班布特罗,比托特罗,溴沙特罗,卡布特罗,克伦特罗,多培沙明,非诺特罗,福米特罗(formoterol),海索那林,异丁特罗,新异丙肾上腺素(isoetharine),异丙(去甲)肾上腺素,左旋沙丁胺醇(levosalbutamol),马布特罗,美路得林(meluadrine),间羟异丙肾上腺(metaprotenerol),诺洛特罗(nolomirole),间羟异丙肾上腺素,匹布特罗(pirbuterol),丙卡特罗,茶丙特罗,羟苄羟麻黄碱,瑞莫特罗(rimoterol),沙丁胺醇,沙甲胺醇,沙美特罗,斯布内特(sibenadet),索特罗特(sotenerot),磺酰特罗,间羟叔丁肾上腺素,噻拉米特(tiaramide),妥布特罗,GSK-597901,GSK-159797,HOKU-81,(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基氨基]-5,6,7,8-四水-2-萘氧基]-N,N-甲基乙酰胺盐酸盐一水合物,卡莫特罗(carmoterol),QAB-149和5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮,4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮,1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇,1-[3-(4-甲氧基苯甲基氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇,1-[2H-5-羟基-3氧代4H-1,4-苯并恶嗪基-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇,1-[2H-5-羟基-3氧代4H-1,4-苯并恶嗪基-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇,1-[2H-5-羟基-3氧代4H-1,4-苯并恶嗪基-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇,1-[2H-5-羟基-3氧代4H-1,4-苯并恶嗪基-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇,5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1,4-苯并恶嗪基-3-(4H)-酮,1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇,任意地以它们的外消旋体,它们的对映(结构)体,它们的非对映异构体和其中的化合物的形式存在,且任意地以它们的药物相容的酸附加盐的形式存在,且任意地以在西班牙专利申请号为P200501229和P200601082中要求保护的形式存在。当β2-促效药是以盐或衍生物的形式存在时,尤其较佳的是,它以选自钠盐,磺基苯甲酸盐,磷酸盐,异烟酸盐,醋酸盐,丙酸盐,二氢磷酸盐,棕榈酸盐,三甲基乙酸盐,延胡索酸盐,糠酸盐,羟萘酸(xinafoates)或其中的混合物的形式存在。
以下的β2-促效药对于与分子式(I)结合组合物来说是特别具有价值的:福莫特罗(arformoterol),班布特罗,比托特罗,溴沙特罗,卡布特罗,克伦特罗,多培沙明,非诺特罗,福米特罗(formoterol),海索那林,异丁特罗,异丙(去甲)肾上腺素,左旋沙丁胺醇(levosalbutamol),马布特罗,美路得林(meluadrine),诺洛特罗(nolomirole),间羟异丙肾上腺素,匹布特罗(pirbuterol),丙卡特罗,(R,R)-福米特罗(formoterol),茶丙特罗,羟苄羟麻黄碱,瑞莫特罗(rimoterol),沙丁胺醇,沙美特罗,斯布内特(sibenadet),磺酰特罗,间羟叔丁肾上腺素,妥布特罗,GSK-597901,GSK-159797,KUL-1248,TA-2005和QAB-149,任意地以它们的外消旋体,它们的对映(结构)体,它们的非对映异构体,和其中的化合物的形式存在,且任意地以它们的药物相容的酸附加盐的形式存在。
更最佳的是以下β2-促效药:福米特罗(formoterol),沙美特罗和GSK-597901,GSK-159797,QAB-149任意地以它们的外消旋体,它们的对映(结构)体,它们的非对映异构体,和其中的化合物的形式存在,且任意地以它们的药物相容的酸附加盐的形式存在。更较佳的是沙美特罗和福米特罗(formoterol)。
适合的DE4抑制剂的是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,登布茶碱,咯利普兰,西潘茶碱,阿罗茶碱,非明司特(filaminast),吡拉米特,美索普兰(mesopram),屈他维林盐酸盐,利米司特(lirimilast),西洛司特,6-[2-(3,4-Di乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸,(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶,N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2氧代乙酰胺,9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤,N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺,N-[9-甲基-4氧代1-苯基-3,4,6,7-四水吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯二氮-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺,3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐,4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮,2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮,顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇,ONO-6126(Eur Respir J2003,22(Suppl.45):Abst2557)和在PCT专利申请号WO03/097613,WO2004/058729A1和WO2005/049581A1中要求保护的化合物。
适合的(肾上腺)皮质激素类和糖(肾上腺)皮质激素是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,氢化泼尼松,甲基强的松龙,地塞米松,萘非可特,地夫可特,卤泼尼松醋酸盐,布地缩松,倍氯米松二丙酸盐,氢化可的松,曲安奈德,肤轻松,醋酸肤轻松,氯可托龙三甲基乙酸盐,醋丙甲泼尼龙,软脂酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate),替泼尼旦,醋丙氢可的松,泼尼卡酯,阿氯米松二丙酸盐,卤美他松,磺庚甲泼尼龙,莫美他松糠酸酯,双甲丙酰龙,氢化泼尼松法呢化物(farnesylate),环索奈德(ciclesonide),地泼罗酮丙酸盐,氟地松丙酸盐,卤倍他索丙酸酯,依碳酸氯替泼诺,丁酸丙酸倍他米松,氟尼缩松,泼尼松,地塞米松磷酸钠盐,氟羟氢化泼尼松,倍他米松17-戊酸盐,倍他米松,倍他米松二丙酸盐,氢化可的松醋酸盐,氢化可的松丁二酸钠,氢化泼尼松磷酸盐钠和氢化可的松(hydrocortisone probutate)。
适合的CysLT1和/或CysLT2对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,托鲁司特(tomelukast),异丁司特,泊比司特,普仑司特水合物,扎鲁司特,利托司特,维鲁司特,硫鲁司特,替普司特(tipelukast),西那司特,伊拉司特(iralukast)钠,玛斯司特(masilukast),孟鲁司特钠,5-[3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基]丙基]-1H-四唑,(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮钠盐,2-[N-[4-(4-氯苯基亚磺酰氨基)丁基]-N-[3-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)苯甲基]氨磺酰]苯甲酸,(3R,4R)-3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基]苯甲酸,2-[2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧甲基]苯基]乙酸盐酸盐,5-[2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲基]-1H-四唑,(E)-2,2-二乙基-3′-[2-[2-(4-异丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯胺酸;4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4氧代丁酸,[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1,3,4-噻二唑-2-基]硫基]乙酸,9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N,N-二甲基氨基甲酰)-4,6-二噻辛烷酸(dithiaoctanoic acid)钠盐;3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基磺酰基]甲基磺酰基]丙酸钠盐,6-(2-环己基乙基)-[1,3,4]噻二唑[3,2-a]-1,2,3-三唑[4,5-d]嘧啶-9(1H)-酮,(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺酰基)氨基甲酰]苯甲基]-1-甲基-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺,MCC-847(来自于阿斯特拉捷利康),(+)-4(S)-(4-羧基苯基硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸和在PCT专利申请号WO2004/043966A1中要求保护的化合物。
适合的表皮生长因子受体激酶的抑制剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,帕利夫明(palifermin),西妥昔单抗,吉非替尼,雷匹夫明,厄洛替尼(erlotinib)盐酸盐,卡奈替尼(canertinib)二盐酸盐,拉帕替尼和N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2(E)-丁烯氨基化物(butenamide)。
适合的A2b腺苷受体的对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,CVT-6883来自于CV医药(CV Therapeutics),4-(1-丁基黄嘌呤-8-基)苯甲酸,8-[1-[3-(4-氯苯基)-1,2,4-恶二唑-5-基甲基]-1H-吡唑-4-基]-1,3-二丙基黄嘌呤,N-(1,3-苯并二茂-5-基)-2-[5-(1,3-二丙基黄嘌呤-8-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基氧]乙酰胺,8-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基甲氧基]苯基]-1,3-二丙基黄嘌呤,3-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)噻唑-4-基]苄腈,4-(2,6-而氧代1-丙基-2,3,6,7-四水-1H-嘌呤-8-基)苯磺酸,1-[2-[8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-腺嘌呤-2-基]乙炔基]环戊醇盐酸盐,N-(2-乙酰基苯基)-2-[4-(1,3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺,N-(4-乙酰基苯基)-2-[4-(1,3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺,N-(4-氰基苯基)-2-[4-(1,3-二丙基黄嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺,4-(3,4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺或在西班牙专利申请号P200502433和P200501876中要求保护的化合物。
适合的NK1-受体对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,苯磺诺匹坦铵,达匹坦(dapitant),拉奈匹坦(lanepitant),渥夫匹坦(vofopitant)盐酸盐,阿瑞匹坦,依洛匹坦,N-[3-(2-戊烷基苯基)丙酰基]-苏氨酰-N-甲基-2,3-脱氢酷氨酰基-亮氨酰-D-苯基丙氨酰基-同分异构(allo)-苏氨酰-天冬酰胺酰基-丝氨酸C-1.7-O-3.1内酯,1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羟基]-L-脯氨酰-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苯甲基-N-甲基酰胺,(+)-(2S,3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基氨基]-2-苯基哌啶,(2R,4S)-N-[1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺,3-[2(R)-[1(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5氧代4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-次膦酸双(N-甲基-D-葡糖胺)盐;[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基]-2,5-二氢-5氧代1H-1,2,4-三唑-1-基]膦酸1-脱氧-1-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇(1∶2)盐,1′-[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基]螺环[苯并[c]噻吩-1(3H)-4′-哌啶]2(S)-氧化物盐酸盐和在Eur Respir J2003,22(Suppl.45):Abst P2664中所描述的化合物。
适合的CRTh2对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,2-[5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基磺酰基]-1H-吲哚-3-基]乙酸,雷马曲班(Ramatroban),[(3R)-4-(4-氯苯甲基)-7-氟-5-(甲基磺酰基)-1,2,3,4四水环戊烯[b]吲哚-3-基]乙酸和(1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-羟基苯并噻吩-3-基羧酰氨基)-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸。
适合的酪氨酸激酶抑制剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,白皮杉醇,2-(2-氨基乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺,R-091(来自于Rigel),R-112(来自于Rigel),R-343(来自于Rigel),R-788(来自于Rigel),6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮苯磺酸乙酯,1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙烷(乙烷)-1-酮,N-4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺,2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐和AVE-0950(来自于赛诺菲安万特)。
CCR3对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,4-[3-[4-(3,4-二氯苯甲基)吗啉-2(S)-基甲基]脲基甲基]苯酰胺,N-[1(R)-[4-(3,4-二氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基]-N′-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲,N-[1(S)-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-羟基丙基]-N′-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲,3-[3-(3-乙酰基苯基)脲基]-2-[4-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基甲基]-N-甲基苯酰胺,4-(3,4-二氯苯甲基)-1-甲基-1-[3-甲基-2(R)-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲基]丁基]氯化哌啶,N-[2-[4(R)-(3,4-二氯苯甲基)吡咯烷-2(S)-基]乙基]-2-[5-(3,4-二甲氧基苯基]嘧啶-2-基磺酰基]乙酰胺,CRIC-3(来自于IPF医药(IPFPharmaceuticals)),2(R)-[1-[1-(2,4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]哌啶-4-基甲基]戊酸,8-[1-(2,4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3,3-二丙基-1-氧杂-8-阿扎螺环(azaspiro)[4.5]癸烷-2(S)-羧酸,11-[1-(2,4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3,14-二氧杂-11-阿扎二螺环(azadispiro)[5.1.5.2]十五烷-15(S)-羧酸,W-56750(来自于三菱制药),N-[1(S)-[3内(endo)-(4-氯苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛8-基甲基]-2(S)-羟基丙基]-N′-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲,N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4-氟苯甲基)哌啶-1-基甲基]环己基]脲苯磺酸乙酯,反式-1-(环庚基甲基)-4-(2,7-二氯-9H-呫吨基-9-基羧酰氨基)-1-甲基碘化哌啶,GW-782415(来自于葛兰素史克),GW-824575(来自于葛兰素史克),N-[1′-(3,4-二氯苯甲基)-1,4′-二而哌啶-3-基甲基]喹啉-6-甲酰胺,N-[1-(6-氟萘-2-基甲基)吡咯烷-3(R)-基]-2-[1-(3-羟基-5-甲基吡啶-2-基羰基)哌啶-4-亚基]乙酰胺延胡索酸盐和DIN-106935(来自于百时美施贵宝)。
VLA-4对抗剂是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,N-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯基乙酰基]-L-亮氨酰-L-天冬氨酰基-L-异戊氨酰-L-脯氨酸,3(S)-[2(S)-[4,4-二甲基-3-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯甲基]-2,5-二氧咪唑啉-1-基]-4-甲基戊醇基氨基]-3-苯基丙酸,2(S)-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(2′,6′-二甲氧基联苯基-4-基)丙酸,RBx-4638(来自于兰伯西),R-411(来自于罗氏公司),RBx-7796(来自于兰伯西),SB-683699(来自于葛兰素史克),DW-908e(来自于日本第一制药株式会社),RO-0270608(来自于罗氏公司),AJM-300(来自于味之素公司(Ajinomoto)),PS-460644(来自于药典)和在PCT专利申请号WO02/057242A2和WO2004/099126A1中所要求保护的化合物。
抗风湿药(DMARDs)是可以与本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制剂相结合的,例子是,金诺芬,硝基咪唑硫嘌呤,布西拉明,环孢霉素,艾拉莫德(iguratimod),来氟米特(leflunomide),甲氨蝶呤,喷司他丁,瑞玛卡布(rimacalib)盐酸盐,氯马扎利,水杨酸偶氮磺胺哒嗪,硫代磺胺吡啶(sulphasalazine),特立氟胺(teriflunomide),(E)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲亚基)-2-乙基异噻唑烷1,1-二氧化物,顺式-2-(4-氯苯基)-4,5-二苯基-4,5-二氢-1H-咪唑盐酸盐,2-[8-[2-[6-(甲基氨基)吡啶基-2-基乙氧基]-3氧代2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,5-四水-1H-2-苯氮杂(benzazepin)-4-(S)-基]乙酸,4-乙酰氧基-2-(4-甲基苯基)苯并噻唑,3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3氧代丙腈(CP-690550),3-脱阿扎腺苷(Deazaadenosine),6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-3-酮苯磺酸乙酯(R-406),AD-452来自于Sosei,AD-827来自于Arakis,BB-2983来自于英国的小型生物技术公司(British Biotech),SC-12267来自于4SC,CPH-82来自于Conpharm,R-1295来自于罗氏公司,R-1503来自于罗氏公司和N2-[3-[1(S)-(2-氟二苯基-4-基)乙基]异恶唑-5-基]吗啉-4-甲脒盐酸盐(SMP-114)。
本发明的组合物可以被用于可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制来改善的疾病的治疗中。因此,本发明包括这些疾病的治疗方法,也包括将本发明的组合物用于治疗这些疾病的药物的制造中。
这种疾病较佳的例子是那些呼吸系统的疾病,其中支气管扩张试剂的使用被期望是具有有益的效果,例如哮喘,急性或慢性支气管炎,肺气肿或慢性障碍性肺病(COPD)。
本发明的组合物中的活性化合物可以被通过任何适合的路径来给予,取决于被治疗的疾病的性质,例如,口服给药(如糖浆,药片,胶囊,锭剂,控制释放制剂,速溶制剂等);局部给药如乳膏,软膏,洗剂,鼻喷雾剂或气雾剂等);通过注射(皮下的,真皮内的,肌肉的,静脉的等)或通过吸入(如干粉,溶液,分散质等)。
组合物中的活性化合物,即本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,和其他的可选的活性化合物,可以被一起给予相同的药物组分或不同的组分中,所述组分计划被用于间隔,同时,共存的或连续地通过相同或不同路径来给予。
本发明功能的实行由一套部分(parts)组成,所述部分包括本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂,连同用于间隔,同时,共存的或连续使用的工具,用于组合物和其它在治疗呼吸系统疾病中有用的活性化合物,所述呼吸系统疾病响应于p38丝裂原活化蛋白激酶。
本发明功能的另一实行由一套件(package)组成,所述套件(package)包括分子式(I)的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂和其它在治疗呼吸系统疾病中有用的活性化合物,用于同时,共存,间隔,或连续使用在治疗呼吸系统疾病中,所述呼吸系统疾病响应于p38丝裂原活化蛋白激酶。
在本发明的较佳的实施例中,通过一公知的传送装置,组合物中的活性化合物通过吸入药剂被给予,其中它们被剂型在相同或不同的药物组分中。
在本发明的最佳的实施例中,本发明的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂和其它如上面所定义的活性化合物被放入同一药物组分中,且通过一公知的传送装置,通过吸入药剂被给予。
药物剂型可以容易地存在于单位剂量的形式中,且可以通过任何在制药技术领域已知方法来制备。所有的方法包括将活性成分带入载体并与其相结合的步骤。通常,通过相同地和固有地将活性成分带入液体载体或细颗粒固体载体或这两者中来制备剂型,必要时,将产品形成到期望的剂型。
本发明的剂型适合用于口服给药,可以呈现为如离散单元诸如胶囊,扁囊剂或药片,每种含有预定量的活性成分;如粉末或细粒;如在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液;或如水包油液体乳胶或油包水液体乳胶。活性成分也可以被呈现为如大丸药,干药糖剂或糊状物。
在液体载体中,糖浆剂型通常由化合物或盐的悬浮液或溶液组成,所述液体载体为,例如,乙醇,花生油,橄榄油,甘油或带有调味剂和染色剂的水。
在组分是以药片的形式存在的情况下,通常被用于制备固体剂型的任何药物载体可以被使用。这种载体的例子包括硬脂酸镁,滑石,胶质,阿拉伯胶,硬脂酸,淀粉,乳糖和蔗糖。
可以可选地与一种或多种助剂一起,通过压制或模制来制造药片。压制的药片可以通过在适合的机器中压制,以自由流动的形式存在的活性成分诸如粉末或细粒,可选地与黏合剂,润滑剂,惰性稀释液,表面活性或分散剂相混合物。模制的药片可以通过在适合的机器中模制出,粉末状化合物的混合物用惰性液体稀释液来湿润。药片可选地被涂覆或刻痕,且可以被剂型,以便于提供其中活性成分的慢速或可控释放。
在组分是以胶囊的形式存在的情况下,任何通常的封装是适合的,例如将前面提到的载体用于硬胶质胶囊。在组分是以软胶质胶囊的形式存在的情况下,通常被用于制备分散质或悬浮液的任何药物载体可以被考虑。例如,水溶性胶(aqueous gums),纤维素,硅酸盐或油状物,且被并入一软胶质胶囊。
用于通过吸入药剂局部传送到肺部的干粉组分,可以例如存在于,例如胶质或例如分层的铝箔的起疱剂的胶囊内和药筒内,用于用在吸入器或吹入器中。剂型通常包含粉末混合物用于本发明的化合物的吸入药剂和适合的粉末碱(载体物质)诸如乳糖或淀粉。使用乳糖是较佳的。每个胶囊或药筒通常可以包含2μg到150μg之间的每种治疗的活性成分。或,活性成分可以在没有赋形剂的情况下存在。
剂型的包装可以是适合于单位剂量或多剂量传送。至于多剂量传送,剂型可以是预先剂量的或剂量的。因此,干粉吸入器被分类为三组:(a)单剂量,(b)多单位剂量和(c)剂量装置。
对于第一种类型的吸入器,单剂量已经被制造者称量到小的容器中,其多数是硬胶质胶囊。胶囊被从隔离的盒子或容器中取出,并被插入吸入器的插座区域。接着,为了让部分的吸入的空气通过胶囊用于粉末带走,或凭借在吸入药剂之间的离心力通过这些穿孔用于从胶囊中放出粉末,用针或切割刀片将胶囊打开或穿孔。吸入药剂之后,孔的胶囊被从吸入器中再一次去除。主要地,吸入器的拆卸对于插入和去除胶囊是必须的,其是一种操作,所述操作对于一些病人来说是困难和繁琐的。与用于吸入药剂粉末的硬胶质胶囊的使用有关的其他缺点是(a)对于来自于大气的潮湿的防护能力差,(b)在胶囊先于极端相对湿度已经暴露了之后,关于打开或穿孔的问题,其导致分裂或联结,和(c)可能的胶囊碎片的吸入。此外,对于一定数量的胶囊吸入器,不完整的排除已经被报道了(例如,Nielsen等人,1997)。
一些胶囊吸入器具有药仓,从其中单独的胶囊可以被转入到接收室,在其中进行穿孔和排空,如在WO92/03175所描述的。其它胶囊吸入器具有能旋转的药仓和胶囊室,其可以被带进依照用于剂量放出的空气导管(例如WO91/02558和GB2242134)。它们包含多单位剂量吸入器的类型,连同起疱剂吸入器,其具有有限数量的单位剂量供应在盘活条上。
比起胶囊吸入器,起疱剂吸入器提供了更好的药物的潮湿保护。接近到粉末是通过顶部的穿孔连同于起疱剂箔或通过剥去顶部箔来获得的。当起疱剂条被使用来替代盘,剂量的数量可以是增加的,但是对于患者来说替换空的条是不方便的来。因此,这种装置与结合的剂量系统(包括用于运输条和打开起疱剂袋的技术)通常是用完即可丢弃的。
多剂量吸入器不包含预先计量量的粉末剂型。它们组成相对大的容器和剂量计量原理,其不得不通过患者被操作。容器负荷多剂量,其通过体积排量个别地孤立于块状的粉末。存在各种剂量计量原理,包括可旋转的薄膜(例如EP0069715)或盘(disks)(例如GB2041763;EP0424790;DE4239402和EP0674533),可旋转得柱体(例如EP0166294;GB2165159和WO92/09322)和可旋转的截头锥体(e.g.WO92/00771),所有的都具有腔,其不得不被来自于容器的粉末填满。其它的多剂量装置具有测量滑块(measuring slides)(例如US5201308和WO97/00703)或测量活塞(measuring plungers),其具有局部的或周围的凹座,用来将来自于容器中的某些体积的粉末替换到传送室或空气导管例如EP0505321,WO92/04068和WO92/04928。
可再生的剂量计量是用于多剂量吸入器装置的主要关注中的一种。
粉末剂型不得不展示出好的和稳定的流动性,因为剂量量杯或腔的填充大多是在重力的影响之下的。对于重新装载单剂量和多单位剂量吸入器,剂量测量精确度和可再现性,可以通过制造来保证。多剂量吸入器一方面,可以包含更多数量的剂量,反之对于基本的一剂量的操作数量通常是较少的。
因为在多剂量装置中的吸入的空气通常是直接穿过剂量测量腔的,且因为多剂量吸入器的大剂量和严格剂量测量系统不能够通过这种吸入的空气被搅动,大多数粉末是简单地从腔中被传输的,且在放出中得到少量的非团聚物(de-agglomeration)。
因此,隔离解体装置是必需的。但在实践中,它们通常并不是吸入器设计的部分。由于多剂量装置中大量的剂量,粉末粘附在空气导管的内壁之上,且非团聚物装置必须最小化和/或经常清洁这些部分必须是可以的,在装置中不影响残留剂量。一些多剂量吸入器具有用完即可丢弃的药物容器,其可以在规定数量的剂量已经被使用后被替换(如WO97/000703)。对于这种带有用完即可丢弃的药物容器的半永久的多剂量吸入器,防止药物积聚的需求甚至是严格的。
处理通过干粉吸入器应用本发明的组分之外,可以在气雾剂中被给予,其通过推进气体或凭借所谓的喷雾器来操作,通过其药物活性物质的溶液可以被喷射,在高压下,以至于得到可吸入的颗粒的雾。这些喷雾器的有益效果是可以用推进气体的使用完全地分发。
这种喷雾器被描述在,例如,在PCT专利申请号WO91/14468和国际专利申请号No.WO97/12687中,这里所用的是这些参考文献中的内容。
用于通过吸入药剂来局部传送到肺部的喷射组分可以例如是剂型如水溶液或悬浮液或气雾剂,通过使用合适的液体的推进剂,自加压的包装诸如计量的剂量吸入器传送。适合用于吸入药剂的气雾剂组分既可以是悬浮液也可以是溶液,且通常包含活性成分和适合的推进剂诸如碳氟化合物或含氢的氯碳氟化合物或其中的混合物,尤其是氢氟烷,例如二氯二氟甲烷,三氯氟甲烷,二氯四氟乙烷,特别地1,1,1,2-四氟乙烷,1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其他适合的气体也可以被用作推进剂。气雾剂组分可以是没有赋形剂的,也可以是任意地包含附加的在本领域公知的剂型赋形剂,诸如表面活性剂例如油酸或或卵磷脂和共溶剂例如乙醇。压制的剂型通常将被保留在罐中(例如铝罐),所属铝罐用阀(例如计量阀)来封口,且适应于执行器,所述执行器提供一口(mouthpiece)。
用于通过吸入药剂来给予的药物,期望地具有可控的颗粒尺寸。对于进入支气管系统的吸入药剂最佳的颗粒尺寸,通常是1-10μ,较佳地是2-5μ。当吸入到达空气路径中时,通常颗粒具有20μ以上尺寸的太大了。为了获得这些颗粒尺寸,产出的活性成分的颗粒可以是通过传统装置例如微粉化(micronisation)来还原的尺寸。期望的小部分可以通过分类或过筛被隔离出来。较佳地,颗粒将成为结晶体。
可再现性获得的高剂量和微粉化的粉末是困难的,这是因为它们流动性差和极端的积聚倾向。为了改善干粉组分的效能,当在吸入器中颗粒应该是大的,但当被放出到呼吸系统的道内是小的。因此,通常采用赋形剂诸如乳糖或葡萄糖。赋形剂的颗粒尺寸通常将更大于吸入的药物,在本发明中。当赋形剂是乳糖,它通常被呈现为磨成粉的乳糖,较佳地结晶体α乳糖一水合物。
压制的气雾剂组分通常会被填入罐中,所述罐适应于一阀,尤其是一计量阀。罐可以任意地用塑料材料例如如描述在WO96/32150中的碳氟化合物聚合物来涂层。罐将被适合于适应于口腔传送的执行器。
通常用于传送的组分包括上面提到的用于吸入药剂的那些和非压制的组分,其以溶液或悬浮液的形式存在于惰性载体诸如水,任意地存在于带有传统赋形剂诸如缓冲液,抗微生物,(溶液的)张性(tonicity)改性试剂和黏度改性试剂的混合物中,其可以通过鼻腔泵(nasal pump)来给予。
通常的表皮的和经皮的剂型包含传统的水性或非水性载具,例如乳膏,软膏,洗剂或糊状物或是以药膏贴片,药胶布或薄膜的形式存在
较佳的组分是以单位剂量的形式存在的,例如药片,胶囊或剂量的气雾剂剂量,使得患者可以给予一单独的剂量。
每种活性物质的量,所述活性物质是达到治疗效果所需要的,当然,随特定的活性物质,给予的的路径,治疗下的主体和特定的被治疗的失调或疾病的不同,而不同。
有效剂量标准地是在每天2-2000mg活性物质的范围内。每天的剂量可以被给予一次或更多次治疗,较佳地每天从1-4次治疗。较佳地,活性成分每天被给予一次或两次。
每一剂量单位可以包含例如从0.1到1000mg的,且较佳地从1mg到100mg的本发明的1,7-萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶衍生物或其药物可接受盐。
当使用活性物质的组合物时,预期的是所有的活性试剂都被给予在相同时间或非常接近的时间内。或,一或两种活性剂可以被采用,在早晨和其他一天中的晚些时候。或在其他情况下,一或两种活性剂可以被采用每天两次和每天其他次数,也在同一时间如每天两次中的一次出现的或隔离的剂量。较佳地至少两次,且更佳地,所有的活性物质可以同时被一起采用。较佳地,至少两个,且更佳地所有的活性物质被作为一种混合物被给予。
根据本发明的活性物质组分较佳地以用于吸入药剂的组分的形式给予,所述吸入药剂通过吸入器的帮助来传送,尤其干粉吸入器,但是,其他的用于注射的或口服的应用是可以的。这里,吸入的组分的应用体现为较佳的应用形式,尤其在阻碍性肺病的治疗中或在哮喘的治疗中。
通过以下实施例(1到34)来说明用于这里的本发明的化合物和中间体的合成,包括制备实施例(制备例1-15),无论如何其不限制本发明的范围。
1H核磁共振光谱记录在Varian Gemini300光谱仪上。用BüchiB-540设备来记录熔点。用装备有对称C18(2.1×100mm,3.5mm)柱的Waters 2795系统来获得层析分离。使用ES离子化作为检测器的Micromass ZMD质谱仪和Waters 996二级管阵列检测器被使用。移动相是甲酸(0.46mL),氨水(0.115mL)和水(1000mL)(A),且甲酸(0.4mL),氨水(0.1mL),甲醇(500mL)和乙腈(500mL)(B):在20分钟内开始从0%到95%的B,且接着4分钟,带有95%的B。在两次注射之间重到达平衡时间(reequilibrationtime)为5分钟。流速为0.4mL/分钟。注射容积为5μL。二极管阵列层级法在210nm处被进行。
制备例
制备例1
3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)甲酮
a)2,2-二甲基-N-吡啶-3-基丙酰胺
在氩气气氛下,仔细地将在16mL二氯甲烷中的特戊酰氯(7.92mL,64.4mmol)加入在124mL二氯甲烷中的3-氨基吡啶(6g,63.8mmol)和三乙胺(9.72mL,70.2mmol)的冰水浴溶液中。加完之后,将反应混合物在0℃条件下搅拌15分钟,接着在室温下搅拌18小时。混合物用水,4%碳酸氢钠水溶液,盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。残留物通过在硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(85∶15)作为洗提液,来产出标题所示的作为白色固体化合物(8.5g,75%)。
b)N-{4-[(2,4-二氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2,2-二甲基丙酰胺
在-78℃氩气气氛下条件下,将nBuLi(2.5M在56mL(正)己烷中,140mmol)逐滴地加入到在干燥的四氢呋喃(THF)(140mL)中的制备例1a标题所示的化合物(10g,56.2mmol)中,且将得到的混合物在该温度搅拌15分钟,且接着在-0℃条件下搅拌3小时。接着,将反应混合物冷却到-78℃,且将在14mL四氢呋喃中的2,4-二氟-苯甲醛(11.9g,84mmol)仔细地加入。15分钟之后,将冷却浴去除,且将混合物在室温条件下搅拌隔夜。随后,将混合物倒入水(600mL)中,并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机溶液用盐水洗涤,在无水硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。将残留物通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(1∶4到100%乙酸乙酯)作为洗提液,来产出标题所示的作为白色固体化合物(9.5g,53%)。
c)N-[4-(2,4-二氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺
将制备例1b标题所示的化合物(20.1g,62.81mmol)溶解于氯仿(550mL),并将活化的氧化锰(IV)(54.8g,628.1mmol)在1小时期间以上逐步地加入。接着,将悬浮液在室温下搅拌16个小时。将混合物通过来过滤,用更多的氯仿来洗涤过滤后的饼状物,并将结合的滤液和洗液蒸发来提供标题所示作为固体化合物(19.9g,99%)。
d)(3-氨基吡啶-4-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
将制备例1c标题所示的化合物(19.9g,62.7mmol)在190m乙醇中的溶液,用5NHCI(550mL)水溶液处理,并加热到98℃保持7小时。将反应混合物冷却,倒入冰水,并用氨水将pH值调节到9-10。将溶液用乙酸乙酯(4×200mL)来萃取,且将有机层用盐水来洗涤,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来产出标题所示作为微黄色的固体化合物(12.2g,83%)。
e)(3-氨基-1-氧代吡啶-4-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
在0℃条件下,将间氯过氧化苯甲酸(77%)(17.9g,79.82mmol)逐步地加入到制备例1d标题所示的化合物(12.2g,52.07mmol)在二氯甲烷(290mL)的溶液中,且将反应混合物在室温条件下搅拌隔夜。接着,加入更多的二氯甲烷,且用4%碳酸氢钠水溶液(×200mL)和盐水来洗涤溶液。将有机层在硫酸钠上干燥,并在减压条件下浓缩,来给出残留物,在(正)己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物中将其研成粉末,并过滤来产出标题所示作为亮黄色的固体化合物(9.4g,72%)。
f)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2,4-二氟苯基)甲酮
将制备例1e标题所示的化合物(9.4g,37.6mmol)溶解于350mL干燥的二氯甲烷,且逐步地加入三溴氧化磷(31.3g,109.2mmol)。将混合物在60℃条件下搅拌3小时。将反应物冷却,倒入冰水中,并用浓氨水将pH值调节到10-11。将溶液用乙酸乙酯(2×500mL)萃取,且用盐水洗涤有机层,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。将残留物通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为亮黄色的固体化合物(6.85g,58%)。
1H-NMR[δ](CDCl3):6.75(bs,2H),6.88-7.09(m,2H),7.12(dd,J=2和4Hz,1H),7.45-7.56(m,1H),7.70(d,J=6Hz,1H).
g)[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)甲酮
在-78℃氩气气氛下条件下,将nBuLi(2.5M在(正)己烷中,0.56mL)逐滴地加入到在干燥的四氢呋喃(THF)(140mL)中的1,3-二氟-苯(146mg,1.28mmol)中,且将得到的混合物在该温度搅拌30分钟。接着,将反应混合物加热到-50℃,并仔细地加入ZnCl2(0.5M在四氢呋喃,2.8mL)。20分钟之后,将制备例1f标题所示的化合物(200mg,0.64mmol,在1.5mL四氢呋喃中)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg,0.06mmol)顺序地加入。接着,将混合物放置到三真空-氩气环中(three vacuum-argon cycles)并加热,首先在室温下保持15分钟,接着在40℃下保持48小时。这之后,将反应冷却,并将溶剂在减压条件下蒸发。得到的未经加工的材料通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(8∶2到7∶3)作为洗提液,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(150mg,68%)。
LRMS(m/z):347(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.20(brs,2H),6.93-7.14(m,4H),7.22(dd,J=5.4和3.1Hz,1H),7.39-7.59(m,2H),8.08(d,J=5.5Hz,1H).
制备例2
[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-1-氧代吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)-甲酮
在0℃条件下,将间氯过氧化苯甲酸(77%)(482mg,2.16mmol)逐步地加入制备例1g标题所示的化合物(500mg,1.44mmol)在二氯甲烷(5.3mL)中的溶液中。接着,将更多的二氯甲烷(50mL)加入,并用4%碳酸氢钠水溶液(3×30mL)和盐水洗涤溶液。在硫酸钠上干燥有机层,并在减压条件下浓缩来给出残留物,其通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷和乙酸乙酯(1∶4)作为洗提液,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(380mg,73%)。
LRMS(m/z):363(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.49(brs,2H),6.92-7.17(m,4H),7.27(m,1H),7.46-7.60(m,2H),7.67(d,J=7.1Hz,1H).
制备例3
叔丁基3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2-甲基苯基]-4-基}丙酸
a)[3-氨基-2-(2-甲基苯基)吡啶-4-基](2,4-二氟苯基)甲酮
在舒伦克管(Schlenk tube)中装有制备例1f标题所示的化合物(700mg,2.23mmol),2-甲基苯基硼酸(456mg,3.39mmol),碳酸铯(2M水溶液,3.35mL,6.7mmol)和二恶烷(18mL)。混合物被放置到三真空-氩气环(threevacuum-argon cycles)中,接着加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1),且将混合物用相同的方法吹扫(purged)。将反应在80℃在氩气气氛下搅拌17小时。随后,将水加入冷却的反应混合物,并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取,且有机溶液用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,且在减压条件下去除溶剂。将残留物通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(656mg,90%)。
LRMS(m/z):325(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.21(s,3H)16.17(brs,2H),6.91-7.09(m,2H),7.13(dd,J=5.1和2.7Hz,1H),7.31-7.37(m,4H),7.48-7.59(m,1H),8.00(d,J=5.1Hz,1H).
b)2,2-二甲基-N-[2-(2-甲基苯基)-4-(2,4-二氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-丙酰胺
在氩气气氛下,仔细地将特戊酰氯(1.75mL,14.18mmol)加入到制备例3a标题所示的化合物(2.3g,7.09mmol)和二异丙基乙胺(2.6mL,14.89mmol)在二恶烷(26mL)中的溶液中。加入完成之后,在110℃条件下,将反应混合物在密封反应器中搅拌6小时。将混合物冷却至室温,用乙酸乙酯(500mL)稀释,用4%碳酸氢钠水溶液,盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。残留物用来纯化硅胶上的柱层析,用(正)己烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(2.62g,89%)。
LRMS(m/z):409(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.79(s,9H),2.12(s,3H),6.80-6.87(m,1H),6.97-7.03(m,1H),7.15(brs,1H),7.26-7.28(m,1H),7.32-7.42(m,4H),7.90-7.98(m,1H),8.65(d,J=6Hz,1H).
c)叔丁基3-(2,4-二氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2-甲基苯基]-4-基}丙酸
在-78℃氩气气氛条件下,将nBuLi(1.6M在(正)己烷中,15.9mL)逐滴地加入到二异丙基胺(3.62mL,25.4mmol)在干燥四氢呋喃(20mL)中的溶液中,并将得到的混合物在该温度搅拌10分钟。将反应混合物在室温下搅拌20分钟,并再一次被冷却到-78℃。接着,仔细地加入在10mL干燥的四氢呋喃中的叔丁基丁基乙酯(3.42mL,25.4mmol),并将反应混合物在-78℃条件下搅拌15分钟。逐滴地加入制备例3b标题所示的化合物(2.62g,6.35mmol在20mL的干燥的四氢呋喃中),并将反应物搅拌隔夜,让它缓慢地达到室温。在这段期间之后,将溶剂蒸发,将水加入到反应混合物中,且用乙酸乙酯(3×50mL)来萃取它,用盐水来洗涤结合的有机溶液,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂来得到标题所示作为褐色的油状物的化合物(3.77g,98%)。
LRMS(m/z):525(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.72(s,9H),1.44(s,9H),2.26(s,3H),3.29-3.36(m,2H),6.31(brs,1H),6.74(m,1H),6.85(m,1H),7.10-7.23(m,4H),7.52(m,1H),8.08(brs,1H),8.55(d,J=6Hz,1H).
制备例4
叔丁基3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)-氨基]-2-[2,6-二氟苯基]-4-基}丙酸
a)N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2,2-二甲基-丙酰胺
在-78℃氩气气氛条件下,将nBuLi(2.5M在(正)己烷,56.2mL中,140.5mmol)逐滴地加入到制备例1a标题所示的化合物(10g,56.2mmol)和N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(20.9mL,140.5mmol)在乙醚(338mL)中的溶液中,并将得到的混合物在该温度下搅拌15分钟,并接着在-10℃条件下继续搅拌2小时。接着,将反应混合物冷却到在-78℃,并将在34mL的干燥四氢呋喃中的2-氯-4-氟苯甲醛(20g,140.5mmol)仔细地加入。15分钟之后,将冷却浴去除,并将混合物在室温条件下搅拌隔夜。随后,将水(100mL)加入到烧瓶中,并将它用乙酸乙酯(3×200mL)来萃取,用盐水来洗涤有机溶液,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。残留物用来纯化硅胶上的柱层析,用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作为洗提液,来产出标题所示作为固体化合物(6.15g,33%)。
b)N-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺
从制备例4a标题所示的化合物中,依照在制备例1c中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(99%)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制备例4b标题所示的化合物中,依照在制备例1d中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(92%)。
d)(3-氨基-1-氧代吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制备例4c标题所示的化合物中,依照在制备例1e中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(83%)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制备例4d标题所示的化合物中,依照在制备例1f中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(46%)。
1H-NMR[δ](CDCl3):6.88(brs,2H),6.96(d,J=6Hz,1H),7.08-7.17(m,1H),7.23(dd,J=2和8Hz,1H),7.34(dd,J=6和10Hz,1H),7.65(d,J=6Hz,1H).
f)[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
从制备例4e标题所示的化合物和1,3-二氟苯中,依照在制备例1g所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(93%)。
1H-NMR[δ](CDCl3):6.32(brs,2H),7.03-7.18(m,4H),7.27(dd,J=2和8Hz,1H),7.36-7.55(m,2H),8.03(d,J=6Hz,1H).
g)2,2-二甲基-N-[2-(2,6-二氟苯基)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-丙酰胺
从制备例4f标题所示的化合物中,依照在制备例3b中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(87%)。
LRMS(m/z):447,449(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.97(s,9H),7.01-7.13(m,3H)17.23(dd,J=3和9Hz,1H),7.34(d,J=6Hz,1H),7.38-7.44(m,1H),7.67(dd,J=6和9Hz,1H),8.16(brs,1H),8.72(d,J=6Hz,1H).
h)叔丁基3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)-氨基]-2-[2,6-二氟苯基]-4-基}丙酸
从制备例4g标题所示的化合物中,依照在制备例3c中所描述的实验步骤来获得作为白色的固体(93%)。
LRMS(m/z):563,565(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.71(s,9H),1.47(s,9H),3.21-3.37(m,2H),6.30(brs,1H),6.86(m,1H),6.92-6.98(m,2H),7.08(m,1H),7.25(m,1H),7.51(m,1H),8.25,(brs,1H),8.58(d,J=6Hz,1H).
制备例5
2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶
将来自于实施例7标题所示的化合物(152mg,0.37mmol)悬浮于氧氯化磷(1.60mL),并将混合物在110℃条件下搅拌19小时。随后,将冷却的反应混合物倒入乙酸乙酯-冰(acetate-ice)的混合物中,并用饱和的碳酸钾水溶液碱化到pH 7-8。用乙酸乙酯(3×50mL)来萃取水层,并用水,盐水洗涤结合的有机层,并在无水硫酸钠上干燥。在减压条件下去除溶剂来得到标题所示作为米黄色的固体化合物(140mg,91%)。
LRMS(m/z):405,407,409(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.05-7.12(m,2H),7.18-7.24(m,1H),7.34-7.40(m,3H),7.42-7.50(m,1H),7.51(s,1H),8.72(d,J=6Hz,1H).
制备例6
2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶7-氧化物
从来自于实施例8标题所示的化合物中,依照在制备例5中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(26%)。
LRMS(m/z):421,423,425(M+1)+.
制备例7
叔丁基3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)-氨基]-2-[2,6-二氯苯基]-4-基}丙酸
a)[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)甲酮
在舒伦克管(Schlenk tube)中装有制备例4e标题所示的化合物(7.33g,22.24mmol)2,6-二氯苯基硼酸(8.6g,45.07mmol),磷酸钾(14.2g,66.9mmol)和甲苯(140mL)。将混合物放置到三真空-氩气环(three vacuum-argon cycles)中,接着加入2-(二环己基膦)2′,6′-二甲氧基-1-1′二苯基(S-PHOS)(0.92g,2.24mmol)和双三苯基磷二氯化钯(II)(1.24g,1.35mmol),且将混合物用相同的方法吹扫(purged)。在氩气气氛下,将反应混合物搅拌3天。随后,将冷却的反应混合物通过来过滤,并用更多的甲苯(60mL)来洗涤。残留物用来纯化硅胶上的柱层析,用(正)己烷/乙醚(9∶1到2∶8)作为洗提液,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(3.01g,34%)。
LRMS(m/z):395,397,399,401(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.16(brs,2H),7.07(d,J=6Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.35-7.45(m,2H),7.48-7.52(m,2H),8.04(d,J=6Hz,1H).
b)2,2-二甲基-N-[2-(2,6-二氯苯基)-4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)吡啶-3-基]-丙酰胺
从制备例7a标题所示的化合物中,依照在制备例3b中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(73%)。
LRMS(m/z):479,481,483,485(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.85(s,9H),7.04-7.10(m,1H),7.17(d,J=9Hz,1H),7.33-7.39(m,2H),7.46-7.50(m,3H),7.71-7.76(m,1H),8.74(d,J=6Hz,1H).
c)叔丁基3-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)-氨基]-2-[2,6-二氯苯基]-4-基}丙酸
从制备例7b标题所示的化合物中,依照在制备例3c中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(99%)。
LRMS(m/z):595.597,599,601(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.70(S19H),1.43(s,9H),3.20(d,J=15Hz,1H),3.39(d,J=15Hz,1H),6.29(brs,1H)16.97-7.08(m,2H),7.16-7.21(m,1H),7.30(d,J=9Hz,1H),7.35-7.38(m,2H),7.70-7.75(m,2H),8.63(d,J=6Hz,1H).
制备例8
2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶
从来自于实施例11标题所示的化合物中,依照在制备例5中所描述的实验步骤来获得作为白色的固体(80%)。
LRMS(m/z):437,439,441,443(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.20-7.25(m,1H),7.37-7.44(m,4H),7.47-7.52(m,3H),8.73(d,J=6Hz,1H).
制备例9
2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶7-氧化物
从来自于实施例12标题所示的化合物中,依照在制备例5中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(67%)。
LRMS(m/z):453,455,457,459(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.20-7.24(m,1H),7.35-7.48(m,5H),7.50-7.55(m 2H),8.30(d,J=6Hz,1H).
制备例10
叔丁基3-(2-氯苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2,6-二氟苯基]-4-基}丙酸
a)N-{4-[(2-氯苯基)(羟基)甲基]吡啶-3-基}-2,2-二甲基丙酰胺
在-78℃氩气气氛条件下,将nBuLi(2.5M在(正)己烷,30mL中,75mmol)逐滴地加入到制备例1a标题所示的化合物(5g,28.3mmol)在干燥的四氢呋喃(70mL)中的溶液中,并将得到的混合物在该温度下搅拌15分钟,并接着在0℃条件下继续搅拌3小时。接着,将反应混合物冷却到在-78℃,并将在7mL的四氢呋喃中的2-氯-苯甲醛(4.93g,43.4mmol)仔细地加入。15分钟之后,将冷却浴去除,并将混合物在室温条件下搅拌隔夜。随后,将混合物倒入水(300mL)中,并用乙酸乙酯(3×300mL)来萃取,用盐水来洗涤有机溶液,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。残留物用硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(1∶4)作为洗提液,来产出标题所示作为白色固体化合物(2.98g,33%)。
b)N-[4-(2-氯苯甲酰基)吡啶-3-基]-2,2-二甲基丙酰胺)
从制备例10a标题所示的化合物中,依照在制备例1c中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(97%)。
c)(3-氨基吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制备例10b标题所示的化合物中,依照在制备例1d中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(95%)。
d)(3-氨基-1-氧代吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制备例10c标题所示的化合物中,依照在制备例1e中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(88%)。
e)(3-氨基-2-溴吡啶-4-基)(2-氯苯基)甲酮
从制备例10d标题所示的化合物中,依照在制备例1f中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(57%)。
1H-NMR[δ](CDCl3):6.90(bs,2H),6.98(d,J=6Hz,1H),7.29-7.49(m,4H),7.64(d,J=6Hz,1H).
f)[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制备例10e标题所示的化合物中,依照在制备例1g中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(46%)。
LRMS(m/z):345-347(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.34(brs,2H),7.05-7.13(m,3H),7.38-7.51(m,5H),8.03(d,J=6Hz,1H).
g)2,2-二甲基-N-[2-(2,6-二氟苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)吡啶-3-基]-丙酰胺
从制备例10f标题所示的化合物中,依照在制备例3b中所描述的实验步骤来获得作为橙色的固体(99%)。
LRMS(m/z):429,431(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.97(s,9H),6.99-7.05(m,2H),7.35-7.41(m,3H),7.47-7.49(m,2H),7.59(d,J=6Hz,1H),8.45(brs,1H),8.71(d,J=6Hz,1H).
h)叔丁基3-(2-氯苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2,6-二氟苯基]-4-基}丙酸
从制备例10g标题所示的化合物中,依照在制备例3c中所描述的实验步骤来获得作为米黄色的固体(93%)。
LRMS(m/z):545,547(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):0.68(S19H),1.45(s,9H),3.26-3.39(m,2H),6.27(brs,1H),6.86(t,J=9Hz,1H),6.95(t.J=9Hz,1H),7.20-7.33(m,4H),7.52-7.55(m,1H),8.28(brs,1H),8.57(d,J=6Hz,1H).
制备例11
叔丁基3-(2-氯苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2,6-二氯苯基]-4-基}丙酸
a)[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制备例10e标题所示的化合物和2,6-二氯苯基硼酸中,依照在制备例7a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(46%)。
LRMS(m/z):377,379,381,383(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.18(brs,2H),7.09(d,J=4Hz,1H),7.34-7.43(m,3H),7.47-7.53(m,4H),8.03(d,J=4Hz,1H).
b)2,2-二甲基-N-[2-(2,6-二氯苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)吡啶-3-基]-丙酰胺
从制备例11a标题所示的化合物中,依照在制备例3b中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(97%)。
LRMS(m/z):461,463,465,467(M+1)+.
c)叔丁基3-(2-氯苯基)-3-羟基-3-{3-[(2,2-二甲基丙醇基)氨基]-2-[2,6-二氯苯基]-4-基}丙酸
从制备例11b标题所示的化合物中,依照在制备例3c中所描述的实验步骤来获得作为白色的固体(99%)。
LRMS(m/z):577,579,581,583(M+1)+.
制备例12
2-氯-4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶7-氧化物
从来自于实施例18标题所示的化合物中,依照在制备例5中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(67%)。
LRMS(m/z):435,437,439,441(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.36-7.41(m,3H),7.44-7.57(m,5H)17.58-7.64(m,1H),8.28(d,J=6Hz,1H).
制备例13
[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)-1-氧代吡啶-4-基](2-氯苯基)甲酮
从制备例11标题所示的化合物中,依照在制备例2a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(61%)。
LRMS(m/z):393,395,397,399(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.42(brs,2H),7.13(d,J=6Hz,1H),7.40-7.57(m,7H),7.61(d,J=6Hz,1H).
制备例14
[3-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-1-氧代吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
从制备例4f标题所示的化合物中,依照在制备例2a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(98%)。
LRMS(m/z):379(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.56(brs,2H),7.10-7.20(m,4H),7.27(dd,J=2和8Hz,1H),7.36-7.44(m,1H),7.49-7.61(m,1H),7.65(d,J=8Hz,1H).
制备例15
[3-氨基-2-(2,6-二氯苯基)-1-氧代吡啶-4-基](2-氯-4-氟苯基)-甲酮
从制备例7a标题所示的化合物中,依照在制备例2a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(76%)。
1H-NMR[δ](CDCl3):6.40(brs,2H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.11-7.20(m,1H),7.26(dd,J=2和8Hz,1H),7.39-7.57(m,4H),7.63(d,J=8Hz,1H).
实施例
实施例1
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸
将硫酸98%(0.053mL,1mmol)加入在制备例1g中所描述的标题所示的化合物的悬浮液中(87mg,0.25mmol),在2.5mL甲苯中的无水硫酸镁(180mg)和丙酮酸(66mg,0.75mmol),并在预热式油浴中,在115℃的条件下,将混合物激烈搅拌。60分钟之后,将反应冷却并将溶剂慢慢倒出。将残留物溶解于乙腈中,并通过烧结玻璃(sintered glass)过滤以除去大多数的无机盐。在减压条件下去除溶剂,并将油状材料用柱层析(C-18硅来自于反相水/乙腈作为洗提液[0.1%v/v甲酸铵缓冲的,pH=3]0%到70%)来纯化。将来自于适当的小部分的乙腈蒸发,并将固体过滤且在减压条件下干燥,来得到标题所示作为黄白色的固体化合物(60mg,60%产率)。
LRMS(m/z):399(M+1)+.
实施例2
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
从制备例2标题所示的化合物中,依照在实施例1中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(55%)。
LRMS(m/z):415(M+1)+.
实施例3
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺
将叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)(0.07mL,0.32mmol)和三乙胺(0.045mL,0.32mmol)加入到实施例1中标题所示的化合物(100mg,0.25mmol)在叔丁醇(2.4mL)中的悬浮液中。100℃的条件下,将化合物加热75分钟。将溶剂蒸发,并将混合物重新溶解于HCI(4M在二恶烷中,2mL),并在室温条件下搅拌2.5小时。随后,将4%碳酸氢钠水溶液(40mL)加入到混合物中,并将反应物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将结合的有机层用盐水洗涤,在无水硫酸钠上干燥,并在减压条件下将溶剂去除,来得到106mg的微黄色的油状物。将混合物用柱层析(C-18硅来自于反相水/(乙腈/甲醇50∶50)作为洗提液[0.1%v/v甲酸铵缓冲的]0%到100%)来纯化。将来自于适当的小部分的有机溶剂蒸发,并将水相用氨水碱化到pH值为10。这用乙酸乙酯萃取,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来得到标题所示作为白色的固体化合物(55mg,60%)。
LRMS(m/z):370(M+1)+.
保留时间:14分钟.
1H-NMR[δ](DMSO-d6):6.97(brs,2H),7.00(s,1H),7.22-7.31(m,3H),7.35-7.41(m,1H),7.53-7.64(m,2H),7.67-7.74(m,1H),8.34(d,J=6Hz,1H)
实施例4
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
从实施例2标题所示的化合物中,依照在实施例3中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(44%)。
LRMS(m/z):386(M+1)+.
保留时间:12分钟.
1H-NMR[δ](DMSO-d6):6.80(s,1H),7.11(brs,2H),7.27-7.41(m,4H),7.56-7.74(m,3H),8.10(d,J=6Hz,1H).
实施例5
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
在110℃的条件下,将来自于制备例3标题所示的化合物(3.71g,6.35mmol)在6N盐酸(55mL)水溶液中的悬浮液激烈搅拌16小时。在这期间之后,将混合物冷却到室温,并仔细地倒入冰冷的10%碳酸钠(200mL)水溶液中。将固体沉淀物过滤,用冰水洗涤,并干燥,来得到标题所示作为黄白色的固体化合物(1.94g,88%)。
LRMS(m/z):349(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.17(s,3H),6.81(s,1H),7.03-7.18(m,3H),7.29-7.46(m,5H),8.47(brs,1H)18.48(d,J=6Hz,1H)
实施例6
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
在0℃的条件下,将间氯过氧化苯甲酸(77%)(1.37g,6.12mmol)逐步地加入到来自于实施例5标题所示的化合物(1.40g,4.02mmol)在二氯甲烷(22mL)中的溶液中,并在室温条件下将反应混合物搅拌隔夜。接着,加入更多的二氯甲烷(100mL),并将溶液用4%碳酸氢钠水溶液(4×30mL)和盐水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥,并在减压条件下浓缩,来产出标题所示作为黄色的固体化合物(1.40g,96%)。
LRMS(m/z):365(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.20(s,3H),6.61(s,1H),7.03-7.18(m,3H),7.36-7.56(m,5H),8.11(d,J=6Hz,1H),8.19(brs,1H)
实施例7
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
从在制备例4所描述的标题所示的化合物中,依照在实施例5中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(38%)。
LRMS(m/z):387,389(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.76(s,1H),7.07-7.27(m,4H),7.33-7.38(m,2H),7.51-7.61(m,1H),8.49(d,J=6Hz,1H),8.69(brs,1H).
实施例8
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
从来自于实施例7标题所示的化合物,依照在实施例6中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(88%)。
LRMS(m/z):403,405(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.56(s,1H)17.04(d,J=6Hz,1H)17.15-7.23(m,3H),7.34-7.39(m,2H),7.59-7.70(m,1H),8.08(d,J=6Hz,1H),8.38(brs,1H).
实施例9
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-基]-N)N-二甲基乙烷-1,2-二胺
在舒伦克管(Schlenk tube)中装有制备例5标题所示的化合物(140mg,0.346mmol),乙氧基乙醇(3mL),二异丙基乙胺(0.3mL,1.72mmol)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.19mL,1.72mmol)。将混合物放置到三真空-氩气环(three vacuum-argon cycles)中,并将反应物在80℃氩气气氛的条件下,搅拌10小时。随后,将水加入到冷却的反应混合物中,并将其用乙酸乙酯(3×50mL)来萃取。结合的有机层用盐水来洗涤,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下将溶剂去除。将残留物用柱层析(C-18硅来自于反相水/(乙腈/甲醇50∶50)作为洗提液[0.1%v/v甲酸铵缓冲的]0%到100%)来纯化。将来自于适当的小部分的有机溶剂蒸发,并将水相用氨水来碱化到pH值为10。将其用乙酸乙酯萃取,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来得到标题所示作为亮黄色的固体化合物(105mg,66%)。
LRMS(m/z):457,459(M+1)+.
保留时间:11分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.20(s,6H),2.46(t,J=6Hz,2H),3.37(t,J=6Hz,2H),5.52(brs,1H),6.70(s,1H),6.98-7.05(m,2H),7.10-7.16(m,2H),7.28-7.40(m,3H),8.37(d,J=6Hz,1H).
制备例10
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
从制备例6标题所示的化合物中,依照在实施例9中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(12%)。
LRMS(m/z):473,475(M+1)+.
保留时间:9分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.20(s,6H)12.44(t,J=6Hz,2H),3.31(t,J=6Hz,2H),5.69(brs,1H),6.53(s,1H),7.01-7.17(m,4H),7.26-7.33(m,2H),7.42-7.47(m,1H),8.03(d,J=6Hz,1H).
实施例11
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
从制备例7标题所示的化合物中,依照在实施例5中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(55%)。
LRMS(m/z):419,421,423,425(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.78(s,1H)17.10(d,J=6Hz,1H),7.18-7.24(m,1H)17.35-7.40(m,2H)17.45-7.57(m,3H),8.34(brs,1H),8.50(d,J=6Hz,1H).
实施例12
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
从实施例11标题所示的化合物中,依照在实施例6中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(49%)。
LRMS(m/z):435,437,439,441(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.55(s,1H)17.06(d,J=6Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.51-7.60(m,3H),8.09(d,J=6Hz,1H),8.29(brs,1H).
实施例13
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺
在舒伦克管(Schlenk tube)中装有描述在制备例8中的化合物(168mg,0.383mmol),1,1-二苯基甲亚胺(0.09mL,0.537mmol),外消旋的(rac)-2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-二萘基(外消旋的BINAP)(25mg,0.039mmol),碳酸铯(251mg,0.77mmol)和甲苯(2.5mL)。将混合物放置到三真空-氩气环(three vacuum-argon cycles)中,接着加入醋酸钯(II)(5mg,0.023mmol),且将混合物用相同的方法吹扫(purged)。并将反应物在100℃氩气气氛的条件下,搅拌16小时。随后,将冷却的混合物用来过滤,并将过滤的饼状物用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在减压条件下将溶剂去除,并将残留物重新溶解于四氢呋喃(4mL)中。接着,加入2NHCI(1mL)水溶液,并在室温条件下将混合物激烈地搅拌4小时。用2NNaOH水溶液将pH值调节到10,并用二氯甲烷(3×20mL)来萃取水相。将溶剂蒸发,并将未经加工的物质直接用柱层析(二氯甲烷/乙醇/氨水200∶8∶1)来纯化。在减压条件下,将适当的小部分蒸发,来得到标题所示作为浅褐色的固体化合物(71mg,44%)。
LRMS(m/z):418,420,422,424(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):4.89(brs,2H),6.79(s,1H),7.14-7.20(m,2H),7.31-7.40(m,3H),7.44-7.47(m,2H),8.43(d,J=6Hz,1H).
实施例14
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
从制备例9标题所示的化合物中,依照在实施例13中所描述的实验步骤来获得作为微黄色的固体(45%)。
LRMS(m/z):434,436,438,440(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.01(brs,2H),6.60(s,1H),7.13-7.20(m,2H),7.32-7.41(m,3H),7.46-7.49(m,2H),8.06(d,J=6Hz,1H).
实施例15
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
从制备例10标题所示的化合物中,依照在实施例5中所描述的实验步骤来获得作为米黄色的固体(69%)。
LRMS(m/z):369,371(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.78(s,1H),7.10-7.18(m,3H),7.36(dd,J=6和3Hz,1H),7.43-7.62(m,4H),8.48(d,J=6Hz,1H),8.61(brs,1H).
实施例16
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
从实施例15标题所示的化合物中,依照在实施例6中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(89%)。
LRMS(m/z):385,387(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.57(s,1H),7.06(d,J=6Hz,1H)17.15-7.24(m,2H),7.36-7.67(m,5H),8.09(d,J=6Hz,1H),8.41(brs,1H)
实施例17
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
从制备例11标题所示的化合物中,依照在实施例5中所描述的实验步骤来获得作为米黄色的固体(97%)。
LRMS(m/z):401,403,405,407(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.78(s,1H),7.11(d,J=6Hz,1H),7.38-7.62(m,7H),8.39(brs,1H),8.49(d,J=6Hz,1H).
实施例18
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
从实施例17标题所示的化合物中,依照在实施例6中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(91%)。
LRMS(m/z):417,419,421,423(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):6.58(s,1H),7.07(d,J=6Hz,1H)17.38-7.61(m,7H),8.08(d,J=6Hz,1H),8.28(brs,1H).
实施例19
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N-甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
在密封的管内,装有来自于制备例12标题所示的化合物(80mg,0.18mmol),乙氧基乙醇(1mL)和N-甲基胺(2M在四氢呋喃(THF)中,0.46mL,0.92mmol)。在75℃氩气气氛条件下,将混合物搅拌5小时。从冷却的反应混合物中去除溶剂,并将残留物直接用硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(7∶3对于乙酸乙酯)作为洗提液,来产出标题所示作为微黄色的固体化合物(58mg,72%)。
LRMS(m/z):430,432,434,436(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.81(d,J=3Hz,3H),5.00(brs,1H),6.54(s,1H),7.13(d,J=6Hz,1H),7.33-7.49(m,6H),7.56-7.59(m,1H),8.03(d,J=6Hz,1H).
实施例20
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
从制备例12标题所示的化合物和N,N-二甲基胺中,依照在实施例19中所描述的实验步骤来获得作为黄色的固体(74%)。
LRMS(m/z):444,446,448,450(M+1)+.
保留时间:17分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):3.02(s,6H),6.77(s,1H),7.13(d,J=6Hz,1H),7.33-7.49(m,6H),7.57-7.60(m,1H),8.00(d,J=6Hz,1H).
实施例21
N-[4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]甲基磺酰胺
在氩气气氛下,将甲基磺酰胺(87mg,0.92mmol)和氢化钠(60%在矿物油中,37mg,0.92mmol)加入制备例12标题所示的化合物(100mg,0.23mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应物在50℃的条件下,搅拌48小时。接着,将饱和的氯化铵(20mL)水溶液加入,并用二氯甲烷(3×20mL)来萃取混合物。用盐水来洗涤结合的有机层,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂。残留物用硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(1∶1到2∶8)作为洗提液,来产出标题所示作为褐色的固体化合物(22mg,19%)。
LRMS(m/z):494,496,498,500(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.96(s,3H),7.03(s,1H),7.50-7.62(m,8H),7.65-7.70(m,1H)18.27(d,J=6Hz,1H).
实施例22
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
在舒伦克管(Schlenk tube)中装有制备例12标题所示的化合物(310mg,0.71mmol),1,1-二苯基甲亚胺(0.167mL,1mmol),外消旋的(rac)-2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-二萘基(外消旋的BINAP)(44mg,0.07mmol),碳酸铯(347mg,1.07mmol)和甲苯(3.5mL)。将混合物放置到三真空-氩气环(three vacuum-argon cycles)中,接着加入醋酸钯(II)(8mg,0.04mmol),且将混合物用相同的方法吹扫(purged)。将反应物在100℃氩气气氛的条件下,搅拌16小时。随后,将冷却的混合物用来过滤,并将过滤的饼状物用乙酸乙酯(20mL)洗涤。在减压条件下将溶剂去除,并将残留物重新溶解于四氢呋喃(2.5mL)中。接着,加入2NHCI(1mL)水溶液,并在室温条件下将混合物激烈地搅拌4小时。用2NNaOH水溶液将pH值调节到10,并用二氯甲烷(3×20mL)来萃取水相。
将溶剂蒸发,并将未经加工的物质直接用柱层析(C-18硅来自于反相水/(乙腈/甲醇50∶50)作为洗提液[0.1%v/v甲酸铵缓冲的]0%到100%)来纯化。将适当的小部分的有机溶剂蒸发,并将水相用氨水碱化到pH值为10。这用二氯甲烷来萃取,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来得到标题所示作为浅褐色的固体化合物(125mg,42%)。
LRMS(m/z):416,418,420,422(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):4.96(brs,2H),6.63(s,1H),7.17(d,J=6Hz,1H),7.36-7.50(m,6H),7.57-7.60(m,1H),8.06(d,J=6Hz,1H).
实施例23
甲基4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸盐7-氧化物
从制备例13标题所示的化合物和丙酮酸甲酯(methyl piruvate)中,依照在实施例1中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(26%)。
LRMS(m/z):459,461,463,465(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](DMSO-d6):3.91(s,3H),7.63-7.85(m,8H),8.09(s,1H),8.56(d,J=6Hz,1H).
实施例24
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
从制备例13标题所示的化合物中,依照在实施例1中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(7%)。
LRMS(m/z):445,447,449,451(M+1)+.
保留时间:14分钟.
1H-NMR[δ](DMSO-d6):7.56-7.78(m,8H),8.00(s,1H),8.48(d,J=6Hz,1H).
实施例25
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
a)N′-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基-亚氨基的甲酰胺
在密封的管中,将来自于制备例4f标题所示的化合物(200mg,0.55mmol)和N-(二甲氧基甲基)-N,N-二甲基胺(DMF-DMA)(0.109mL,0.82mmol)溶解于乙腈(2mL)中。在氩气气氛85℃的条件下,将混合物搅拌18小时。在这期间之后,将溶剂从反应混合物中去除,并将标题所示的化合物(210mg,86%)直接用于下一步而不进行进一步的纯化。
LRMS(m/z):418,420(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.28(s,3H),2.74(s,3H)16.87-7.01(m,4H),7.13(dd,J=3和9Hz,1H),7.24-7.34(m,1H),7.41(dd,J=6和9Hz,1H),7.52(d,J=6Hz,1H),8.50(d,J=6Hz,1H).
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
将来自于实施例25a标题所示的化合物(210mg,0.5mmol)溶解于无水乙醇(4mL)中,并将醋酸铵(83mg,1.075mmol)逐步地加入。在80℃的条件下,将混合物加热18小时。在减压条件下,将溶剂去除,并将残留物直接通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为黄白色的固体化合物(84mg,45%)。
LRMS(m/z):372,374(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.09-7.15(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.39(dd,J=3和9Hz,1H),7.47-7.58(m,3H),8.67(d,J=6Hz,1H),9.53(s,1H).
实施例26
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
在0℃的条件下,将间氯过氧化苯甲酸(77%)(30mg,0.13mmol)逐步地加入到来自于实施例25标题所示的化合物(50mg,0.13mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中,并将反应混合物在室温条件下搅拌隔夜。接着,将更多的二氯甲烷(50mL)加入,并将溶液用1N NaOH(2×30mL)和盐水来洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥,并在减压条件下浓缩来产出一油状物,所述油状物通过硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为黄白色的固体化合物(24mg,46%)。
LRMS(m/z):388,390(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.11-7.17(m,2H),7.22-7.29(m,1H),7.38(dd,J=3和9Hz,1H),7.51-7.63(m,3H),8.32(d,J=9Hz,1H),9.40(s,1H).
实施例27
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
将叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)-氨基](甲硫基)亚甲基氨基甲酸酯(639mg,2.2mmol),氯化汞(II)(mercury(II)choride)(597mg,2.2mmol)和三乙胺(0.23mL,1.65mmol)顺序地加入制备例4f(200mg,0.55mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中,并将混合物在室温条件下搅拌18小时。将混合物用来过滤,并将过滤的饼状物用乙酸乙酯(20mL)洗涤。加入水(30mL),并用乙酸乙酯(3×20mL)来萃取水相。用盐水来洗涤结合的有机层,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来得到一油状物材料,将其用硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(10∶1到8∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为黄白色的固体化合物(246mg,74%)。
LRMS(m/z):605,607(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):1.35(s,9H),1.41(s,9H),6.99-7.08(m,3H),7.18(dd,J=3和9Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),7.83(dd,J=6和9Hz,1H),8.73(d,J=6Hz,1H),10.20(brs,1H),11.19(brs,1H).
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
将来自于实施例27a标题所示的化合物(246mg,0.41mmol)溶解于HCI(4M在二恶烷中,6mL),并将反应混合物在室温条件下搅拌18小时。随后,将溶剂去除,并将残留物悬浮于水(50mL)中。将pH值用碳酸氢钠调节到8-9,并用乙酸乙酯(3×30mL)来萃取水溶液。将结合的有机层用盐水来洗涤,在硫酸钠上干燥,并在减压条件下去除溶剂,来得到残留物,将该残留物用硅胶上的柱层析来纯化,用(正)己烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗提液,来产出标题所示作为浅褐色的固体化合物(102mg,65%)。
LRMS(m/z):387,389(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.35(brs,2H),7.03-7.11(m,3H),7.18-7.25(m,1H),7.36(dd,J=3和9Hz,1H),7.42-7.49(m,2H),8.49(d,J=6Hz,1H).
实施例28
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)-1-氧代吡啶-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
从制备例14标题所示的化合物中,依照在实施例27a中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(26%)。
LRMS(m/z):621,623(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):1.40(s,18H),7.01-7.09(m,3H),7.16(dd,J=3和9Hz,1H),7.43-7.52(m,2H),7.71-7.76(m 1H),8.28(d,J=9Hz,1H),10.16(brs,1H),11.08(brs,1H).
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
从实施例28a标题所示的化合物中,依照在实施例27b中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(71%)。
LRMS(m/z):403,405(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.06-712(m,2H),7.18-7.26(m,1H),7.26(d,J=9Hz,1H),7.35(dd,J=3和9Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),8.01(d,J=9Hz,1).
实施例29
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
a)N′-[4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氯苯基)吡啶-3-基]-N,N-二甲基-亚氨基的甲酰胺
从制备例7a标题所示的化合物中,依照在实施例25a中所描述的实验步骤来获得作为一油状物(95%)。
LRMS(m/z):450,452,454,456(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):2.23(s,3H),2.68(s,3H),6.92(s,1H),6.95-7.01(m,1H),7.12(dd,J=3和9Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.42(dd,J=6和9Hz,1H)17.53(d,J=6Hz,1H),8.48(d,J=6Hz,1H).
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
从实施例29a标题所示的化合物中,依照在实施例25b中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(41%)。
LRMS(m/z):404,406,408,410(M+1)+.
保留时间:17分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.23-7.28(m,1H),7.38-7.45(m,2H),7.51-7.59(m,4H),8.87(d,J=6Hz,1H),9.51(s,1H).
实施例30
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
从实施例29标题所示的化合物中,依照在实施例26中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(46%)。
LRMS(m/z):420,422,424,426(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):7.24-7.30(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.48-7.62(m,5H),8.32(d,J=6Hz,1H),9.38(s,1H).
实施例31
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氯苯基)-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
从制备例7a标题所示的化合物中,依照在实施例27a中所描述的实验步骤来获得作为黄白色的固体(92%)。
LRMS(m/z):637,639,641,643(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):1.36(s,18H),7.01-7.06(m,1H),7.14-7.17(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.41-7.46(m3H),7.82-7.87(m,1H),8.72(d.J=6Hz,1H),9.97(brs,1H),11.12(brs,1H).
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
从实施例31a标题所示的化合物中,依照在实施例27b中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(87%)。
LRMS(m/z):419,421,423,425(M+1)+.
保留时间:16分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.36(brs,2H),7.19-7.29(m,2H),7.34-7.39(m,2H),7.46-7.53(m,3H),8.48(d,J=6Hz,1H).
实施例32
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氯苯基)-1-氧代吡啶-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
从制备例15标题所示的化合物中,依照在实施例27a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的油状物(75%)。
LRMS(m/z):653,655,657,659(M+1)+.
b)4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
从实施例32a标题所示的化合物中,依照在实施例27b中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(87%)。
LRMS(m/z):435,437,439,441(M+1)+.
保留时间:13分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.39(brs,2H)17.19-7.30(m,2H),7.35(dd,J=3和6Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,3H),8.00(d,J=6Hz,1H).
实施例33
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
从制备例1g标题所示的化合物中,依照在实施例27a中所描述的实验步骤来获得作为褐色的固体(99%)。
LRMS(m/z):589(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):1.29(s,9H),1.41(s,9H),6.96-7.12(m,4H),7.36-7.47(m,2H),7.88-7.96(m,1H),8.70(d.J=6Hz,1H),10.27(brs,1H),11.22(brs,1H).
b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
从实施例33a标题所示的化合物中,依照在实施例27b中所描述的实验步骤来获得作为亮黄色的固体(67%)。
LRMS(m/z):371(M+1)+.
保留时间:15分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.35(brs,2H),7.04-7.16(m,4H),7.40-7.48(m,2H),7.57-7.65(m,1H),8.52(d,J=6Hz,1H).
实施例34
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
a)叔丁基(1Z)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-(2,4-二氟苯甲酰基)-2-(2,6-二氟苯基)-1-氧代吡啶-3-基)氨基]亚甲基氨基甲酸酯
从制备例2a标题所示的化合物中,依照在实施例27a中所描述的实验步骤来获得作为黄色的油状物(22%)。
LRMS(m/z):605(M+1)+.
1H-NMR[δ](CDCl3):1.35(s,9H),1.41(s,9H),6.84-6.91(m,1H),6.97-7.09(m,3H),7.47-7.55(m,2H),7.81-7.89(m,1H),8.30(d.J=6Hz,1H),10.24(brs,1H),11.11(brs,1H).
b)4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
从实施例34a标题所示的化合物中,依照在实施例27b中所描述的实验步骤来获得作为浅褐色的固体(56%)。
LRMS(m/z):387(M+1)+.
保留时间:12分钟.
1H-NMR[δ](CDCl3):5.36(brs,2H),7.02-7.15(m,4H),7.42(dd,J=3和6Hz,1H),7.47-7.64(m,2H),8.04(d,J=6Hz,1H).
组分实施例1
依据以下的剂型来制备每个包含100mg的4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物(活性成分)的50,000个胶囊:
活性成分 | 5Kg |
乳糖一水合物 | 10Kg |
二氧化硅胶体 | 0.1Kg |
玉米淀粉 | 1Kg |
硬脂酸镁 | 0.2Kg |
步骤
以上的活性成分被通过60筛目筛来过筛,并被载入一适合的混合器,并被填充入50,000个胶质胶囊。
组分实施例2
依据以下的剂型来制备每片包含50mg的4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物(活性成分)的50,000片药片:
活性成分 | 2.5Kg |
微晶纤维素 | 1.95Kg |
喷雾干燥乳糖 | 9.95Kg |
羧甲基淀粉 | 0.4Kg |
硬脂富马酸钠 | 0.1Kg |
二氧化硅胶体 | 0.1Kg |
步骤
所有的粉末通过一具有0.6mm孔的粗筛,接着将其混合物入适合的混合器20分钟,再用9mm盘和平的斜刃凸模(flat beveled punches),压制成300mg药片。药片的解体时间大约是3分钟。
Claims (22)
1、一种用于人体或动物体治疗的分子式(I)的化合物
其中:
G表示一氮原子或一-CH-基团;
R1表示一卤族原子,一C1-4烷基基团,所述C1-4烷基基团任意地被一个,两个或三个卤族原子或一C1-4烷氧基基团所取代;
R2表示一卤族原子或一选自羟基,C1-4烷基,C1-4烷氧基,C1-4烷硫基,C1-4烷氧基-C1-4烷氧基,吗啉-C1-4烷氧基,C1-4链烷磺胺基和(C1-4烷氧基-C1-4烷基)氨基甲酰的基团;
R3选自由一氢原子,一羟基基团,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5,-S-(CH2)q-NR4R5,-O-(CH2)q-NR4R5,-NHS(O)2R4,-NHCOR4,-NHC(O)OR4,COOR4和CONHR4基团组成的组中;
R4和R5独立地选自由一氢原子和C1-4烷基基团组成的组中;
n是一取自于0-4的整数;
m是一取自于0-4的整数;
p具有的值为0或为1;
q是一取自于1-4的整数;
和其药物可接受盐;
附加条件是当G是=CH-基团时,R3不能是一氢原子。
2、根据权利要求1所述的化合物,其中,在分子式(I)中,p具有的值为1。
3、根据权利要求1或2所述的化合物,其中,在分子式(I)中,n是1或2,且每个R1独立地表示一卤族原子或一C1-4烷基基团。
4、根据权利要求3所述的化合物,其中,在分子式(I)中,至少一个基团R1是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。
5、根据权利要求4所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R1是一卤族原子。
6、根据权利要求5所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R1选自于氯或氟原子。
7、根据前述任一项权利要求所述的化合物,其中,在分子式(I)中,m是1或2,且每个R2独立地表示一卤族原子或一C1-4烷基基团。
8、根据权利要求7所述的化合物,其中,在分子式(I)中,至少一个基团R2是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。
9、根据权利要求8所述的化合物,其中,在分子式(I)中,m是2,且两个基团R2是处于关于碳原子的邻位,通过其,苯基基团被连接到萘啶或吡啶并[3,4-d]嘧啶核心。
10、根据权利要求9所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R2基团都是卤族原子。
11、根据权利要求10所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R2基团都是相同的,并且都选自于氯或氟原子。
12、根据前述任一项权利要求所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R3选自由氢原子,羟基,-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5和NHS(O)2R4基团组成的组中,其中R4和R5独立地表示一氢原子或一甲基基团,且q的值为2到4。
13、根据权利要求12所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R3选自由-NR4R5,-NH-(CH2)q-NR4R5组成的组中,其中R4和R5独立地表示一氢原子或一甲基基团,且q具有的值为2。
14、根据权利要求13所述的化合物,其中,在分子式(I)中,R3表示-NH2基团。
15、根据权利要求1所述的化合物,其中,分子式(I)的化合物选自于:
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2-甲基苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
N′-[4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氟苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2(1H)-酮7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N-甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
N-[4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-7-氧代-1,7-萘啶-2-基]甲基磺酰胺
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-胺7-氧化物
甲基4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸盐7-氧化物
4-(2-氯苯基)-8-(2,6-二氯苯基)-1,7-萘啶-2-羧酸7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶7-氧化物
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2-氯-4-氟苯基)-8-(2,6-二氯苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
4-(2,4-二氟苯基)-8-(2,6-二氟苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺7-氧化物
16、根据权利要求1-15中任一项所述的化合物,将其用于病理状态或疾病的治疗,所述病理状态或疾病可以通过p38丝裂原活化蛋白激酶的抑制来改善。
17、根据权利要求16所述的化合物,其中,病理状态或疾病选自于风湿性关节炎,再灌注损伤,局灶性脑缺血,急性冠脉综合征,慢性阻塞性肺病,克罗恩氏病,过敏性肠综合症,成人呼吸困难综合征,骨质疏松症,阿尔茨海默氏病,类风湿性脊椎炎,牛皮癣,动脉硬化,骨关节炎和多发性骨髓瘤。
18、一种药物组分,包含如权利要求1-15中任一项所述的化合物,所述化合物与药物可接受稀释液或载体相混和。
19、将根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于制造用来治疗根据权利要求16或17中任一项所述的病理状态或疾病的药物。
20、一种方法,用于治疗染上如权利要求16或17中任一项所述的病理状态或疾病的主体,包括给予所述主体一有效量的如权利要求1-15中任一项所述的化合物。
21、一种组合物,包含:
(i)如权利要求1-15中任一项所述的化合物;和
(ii)其他化合物,所述其他化合物选自于(1)M3毒蕈碱性受体的对抗剂,(2)β2-促效药,(3)PDE4抑制剂,(4)(肾上腺)皮质激素类,(5)白三烯D4对抗剂,(6)表皮生长因子受体激酶的抑制剂,(7)A2b腺苷受体对抗剂,(8)NK1受体对抗剂,(9)CRTh2对抗剂,(10)酪氨酸激酶抑制剂,(11)CCR3对抗剂,(12)VLA-4对抗剂和(13)aDMARD(改变病情抗风湿药);
用于同时,间隔或连续地的使用在人体或动物体中。
22、根据权利要求1-15中任一项所述的分子式(I)的化合物,或其药物可接受盐,附加条件是,当G是-CH-基团时,R3不能是一羟基基团。
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