EA036942B1 - Применение amg232 в комбинации с цитарабином или децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза - Google Patents

Применение amg232 в комбинации с цитарабином или децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза Download PDF

Info

Publication number
EA036942B1
EA036942B1 EA201690980A EA201690980A EA036942B1 EA 036942 B1 EA036942 B1 EA 036942B1 EA 201690980 A EA201690980 A EA 201690980A EA 201690980 A EA201690980 A EA 201690980A EA 036942 B1 EA036942 B1 EA 036942B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chlorophenyl
compound
compounds
treatment
present
Prior art date
Application number
EA201690980A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690980A1 (ru
Inventor
Шон Кэнпил
Джуд Кэнон
Пол Хьюз
Джонатан Д. Олинер
Ричард Дж. Риклес
Анн Й. Саики
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA201690980A1 publication Critical patent/EA201690980A1/ru
Publication of EA036942B1 publication Critical patent/EA036942B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении предлагается комбинированная терапия, включающая введение AMG252 и цитарабина или децитабина для лечения острого миелогенного лейкоза. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат AMG252 и цитарабин или децитабин для лечения острого миелогенного лейкоза.

Description

Область техники
В настоящем изобретении предлагается комбинированная терапия, включающая применение AMG232 в комбинации с цитарабином или децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат AMG232 и цитарабин или децитабин для лечения острого миелогенного лейкоза.
Уровень техники р53 представляет собой супрессор опухоли и фактор транскрипции, который отвечает на клеточный стресс активацией транскрипции многочисленных генов, принимающих участие в остановке клеточного цикла, апоптозе, старении и восстановлении ДНК. В отличие от нормальных клеток, в которых редко возникают поводы для активации р53, опухолевые клетки постоянно находятся в условиях клеточного стресса из-за различных повреждающих факторов, включая гипоксию и проапоптотическую активацию онкогена. Таким образом, существует выраженное избирательное преимущество инактивации пути р53 в опухолях, и предполагают, что элиминация функции р53 может быть предпосылкой для выживания опухоли. В поддержку этого тезиса три группы исследователей использовали модели на мышах для демонстрации того, что отсутствие функции р53 является постоянным требованием для поддержания образовавшихся опухолей. Когда исследователи восстанавливали функцию р53 в опухолях с инактивированным р53, происходил регресс опухолей.
р53 инактивируется путем мутации и/или утраты в 50% солидных опухолей и 10% ликворных опухолей. Кроме того, другие ключевые участники пути р53 при раке также генетически или эпигенетически модифицированы. MDM2, онкобелок, ингибирует функцию р53 и активируется амплификацией гена с частотой, которая согласно сообщениям достигает 10%. В свою очередь, MDM2 ингибируется другим супрессором опухоли, p14ARF. Было выдвинуто предположение о том, что модификации в биохимическом пути после р53 могут быть ответственными, по меньшей мере, за частичную инактивацию пути р53 в опухолях р53ДТ (р53 wild type). В поддержку этой гипотезы некоторые опухоли р53ДТ по-видимому, проявляют снижение способности к апоптозу, хотя их способность к остановке клеточного цикла остается интактной. Одна из стратегий лечения рака включает применение молекул небольшого размера, которые связываются с MDM2 и нейтрализуют его взаимодействие с р53. MDM2 ингибирует активность р53 по трем механизмам: 1) способствует разложению р53, действуя как E3 убихитинлигаза; 2) связывается с и блокирует домен транскрипционной активации р53; и 3) экспортируя р53 от ядра в цитоплазму. Все три из указанных механизмов должны быть блокированы нейтрализацией взаимодействия MDM2-p53. Конкретно, данная терапевтическая стратегия может быть применена к опухолям, которые принадлежат к р53ДТ, причем исследования низкомолекулярных ингибиторов MDM2 давали многообещающее замедление роста опухолей как in vitro, так и in vivo. Кроме того, у пациентов с р53-инактивированными опухолями стабилизация р53 дикого типа в нормальных тканях под действием ингибирования MDM2 может давать избирательную защиту нормальных тканей от митотических ядов. В данном описании MDM2 обозначает белок MDM2 человека, и р53 обозначает белок р53 человека. Необходимо отметить, что MDM2 человека дополнительно может обозначаться как HDM2 или hMDM2. Некоторые ингибиторы MDM2 проходят клинические испытания для лечения различных видов рака.
Данное изобретение относится к комбинированной терапии ингибитором MDM2 и одним или более дополнительными фармацевтически активными агентами, причем конкретные комбинации демонстрируют повышенную противораковую активность при некоторых видах рака по сравнению с ожидаемой при монотерапии отдельными компонентами комбинированной терапии.
Краткое описание сущности изобретения
В варианте реализации 1 настоящего изобретения предлагается применение терапевтически эффективного количества ингибитора MDM2 и децитабина для лечения острого миелогенного лейкоза у пациента, который в этом нуждается.
В варианте реализации 2 настоящего изобретения предлагается применение согласно варианту реализации изобретения 1, отличающееся тем, что ингибитор MDM2 представляет собой 2-((3R,5R,6S)-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопроπилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксоπиπеридин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В варианте реализации 3 настоящего изобретения предлагается применение согласно варианту реализации изобретения 1, отличающееся тем, что ингибитор MDM2 представляет собой 4-(2-((3R,5R,6S)-1((S)-2-(трет-бутилсульфонил)-1-циклопроπилэтил)-6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-(3-хлорфенил)-3-метил-2оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В варианте реализации 4 настоящего изобретения предлагается применение согласно любому из вариантов реализации изобретения 1-3, отличающееся тем, что ОМЛ содержит мутацию FLT3 ITD.
В варианте реализации 5 настоящего изобретения предлагается применение терапевтически эффек- 1 036942 тивного количества ингибитора MDM2 и цитарабина для лечения острого миелогенного лейкоза у пациента, который в этом нуждается.
В варианте реализации 6 настоящего изобретения предлагается применение согласно варианту реализации изобретения 5, отличающееся тем, что ингибитор MDM2 представляет собой 2-((3R,5R,6S)-5-(3хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В варианте реализации 7 настоящего изобретения предлагается применение согласно варианту реализации изобретения 5, отличающееся тем, что ингибитор MDM2 представляет собой 4-(2-((3R,5R,6S)-1((S)-2-(трет-бутилсульфонил)-1-циклопропилэтил)-6-(4-хлор-3 -фторфенил)-5-(3-хлорфенил)-3-метил-2оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В варианте реализации 8 настоящего изобретения предлагается применение согласно любому из вариантов реализации изобретения 5-7, отличающееся тем, что ОМЛ содержит мутацию FLT3 ITD.
В варианте реализации 9 настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутaн2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; децитабин, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В варианте реализации 10 настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(трет-бутилсульфонил)-1-циклопропилэтил)-6-(4-хлор-3фторфенил)-5-(3-хлорфенил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; децитабин, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В варианте реализации 11 настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая: 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; цитарабин; и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В варианте реализации 12 настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая 4-(2-((3R,5R,6S)-1-((S)-2-(трет-бутилсульфонил)-1-циклопропилэтил)-6-(4-хлор-3фторфенил)-5-(3-хлорфенил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)ацетамидо)-2-метоксибензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль; цитарабин; и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Дополнительный вариант реализации изобретения включает способ лечения рака, включающий:
А) назначение пациенту;
B) продажу или рекламу с целью продажи;
C) покупку;
D) инструктирование относительно самостоятельного введения или
E) введение комбинации, описанной в данном описании, притом, что комбинация одобрена для лечения рака регуляторным агентством, субъекту, нуждающемуся в лечении рака.
Для целей ясности термин инструктирование включает информацию на этикетке, одобренную регуляторным агентством, в дополнение к его общепринятому определению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует данные для комбинаций AMG 232 и различных химиотерапевтических соединений.
Фиг. М иллюстрирует данные ксенотрансплантата опухоли для комбинации AMG232 и цитарабина в опухоли MOLM13.
Фиг. N иллюстрирует данные ксенотрансплантата опухоли для комбинации AMG 232 и децитабина в опухоли MOLM13.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагается комбинированная терапия, включающая ингибитор MDM2 и один или более дополнительных фармацевтически активных агентов, конкретно для лечения различных видов рака. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат ингибитор MDM2 и один или более дополнительных фармацевтически активных агентов для лечения различных видов рака.
Термин содержащий (включающий) является неограничивающим, включая указанный компонент, но не исключая других элементов.
Термин терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения или комбинации соединений, которое облегчает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания или состояния или предупреждает или отодвигает во времени начало одного или более симптомов конкретного заболевания или состояния.
Термины пациент и субъект могут использоваться взаимозаменяемым образом и обозначают животных, таких как собаки, кошки, коровы, лошади, овцы, и человека. Конкретные пациенты представляют собой млекопитающих. Термин пациент включает особей мужского и женского пола.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что указанное вещество, такое как соединение или соль соединения, или препарат, содержащий соединение или конкретное вспомогательное вещество,
- 2 036942 являются пригодными для введения пациенту.
Термины лечение, лечить или терапия и т.п. включают превентивное (например, профилактическое) и паллиативное лечение. Термин лечение и т.п. в соответствии с настоящим изобретением обозначает уменьшение или элиминацию раковых клеток у пациента.
Термин вспомогательное вещество обозначает любую фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, адъювант или другой ингредиент, кроме активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который типично включают для составления препарата и/или введения пациенту.
Выражение соединение(я) по настоящему изобретению включает ингибиторы MDM2 и/или один или более дополнительных фармацевтически активных агентов согласно обстоятельствам применения.
Ингибитор MDM2 определен как соединение с молекулярной массой менее чем около 1000, которое связывается с MDM2, что продемонстрировано тестированием in vitro или другими средствами.
Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве. Соединения могут быть введены по отдельности или как часть фармацевтически приемлемой композиции или препарата. Кроме того, соединения или композиции могут быть введены за один раз, например, инъекцией болюса, за несколько раз, например, серия таблеток, или в значительной мере однородно на протяжении периода времени, например, с применением трансдермальной доставки. Кроме того, необходимо отметить, что доза соединения может меняться со временем.
Если пациент должен получить или получает несколько фармацевтически активных соединений, соединения могут быть введены одновременно или последовательно. Например, в случае таблеток активные соединения находятся в одной таблетке или в отдельных таблетках, которые могут быть введены за один раз или последовательно в любом порядке. Кроме того, необходимо понимать, что композиции могут находиться в различных формах. Например, одно или более соединений могут быть доставлены с помощью таблетки, тогда как другое вводят посредством инъекции или перорально в виде сиропа. Включены все комбинации, способы введения и последовательности введения.
Термин рак обозначает физиологическое состояние у млекопитающих, которое характеризуется нерегулируемым ростом клеток. Общие классы рака включают карциномы, лимфомы, саркомы и бластомы.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения рака. Способы лечения рака включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества одного или более соединений или фармацевтически приемлемых солей любого из соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения опухолей. Способы лечения опухоли включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества одного или более соединений по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых солей любого из соединений.
Изобретение также относится к применению соединений в производстве лекарственного средства для лечения состояния, такого как рак.
Виды рака, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь этим, карциномы, такие как рак мочевого пузыря, молочной железы, ободочной кишки, прямой кишки, почки, печени, легкого (мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (в том числе плоскоклеточная карцинома); опухоли кроветворной ткани лимфоидной выстилки (в том числе лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, ходжкинская лимфома, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Буркитта); опухоли кроветворной ткани миелоидной выстилки (в том числе острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома и другие виды саркомы, например, мягких тканей и кости); опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шванномы) и другие опухоли (в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, пигментная ксеродерма, кератоксантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши). Другие виды рака, которые можно лечить соединением по настоящему изобретению, включают рак эндометрия, рак головы и шеи, глиобластому, злокачественные асциты и рак кроветворной системы.
Конкретные виды рака, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают саркомы мягких тканей, рак кости, такой как остеосаркома, опухоли молочной железы, рак мочевого пузыря, синдром Ли-Фраумени, опухоли мозга, рабдомиосаркому, карциному коры надпочечников, рак прямой и ободочной кишки, немелкоклеточный рак легкого и острый миелогенный лейкоз (ОМЛ).
В конкретном варианте реализации изобретения, который относится к лечению рака, рак идентифицирован как р53 дикого типа (р53ДТ). В другом конкретном варианте реализации изобретения рак идентифицирован как р53ДТ и мутант CDKN2A. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается диагностическое средство для определения пациентов, которым следует вводить соединение по настоящему изобретению. Например, образец раковых клеток пациента может быть отобран и проанализирован для определения статуса раковых клеток с учетом р53 и/или CDKN2A. В одном аспекте пациент с раком,
- 3 036942 который представляет собой р53ДТ, будет преимущественно отобран для лечения по сравнению с пациентами, у которых рак представляет собой мутант р53. В другом аспекте будет преимущественно отобран пациент с раком, который представляет собой р53ДТ и содержит мутантный белок CDNK2A, по сравнению с пациентом, у которого отсутствуют эти характеристики. Еще в одном аспекте у пациента присутствует рак, который представляет собой р53ДТ и проявляет амплификацию MDM2. Отбор раковых клеток для анализов хорошо известен специалистам из уровня техники. Термин ”р53ДТ” обозначает белок, кодируемый геномной последовательностью ДНК № NC_000017 версия 9 (7512445.7531642) (GenBank); белок, кодируемый последовательностью кДНК № NM_000546 (GenBank); или белок с последовательностью GenBank № NP_000537.3. Термин мутант CDNK2A” обозначает белок CDNK2A, не принадлежащий к дикому типу. Термин CDKN2A дикого типа” обозначает белок, кодируемый геномной последовательностью ДНК № 9:21957751-21984490 (Ensembl ID); белок, кодируемый последовательностью кДНК № NM_000077 (GenBank) или NM_058195 9GenBank); или белок с последовательностью GenBank № NP 000068 или NP 478102.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как гиперплазия щитовидной железы (особенно болезнь Грейвса) и кист (таких как гиперваскуляризация стромы яичника, характерная для синдрома поликистоза яичников (синдром Штейна-Левенталя)).
Соединения по настоящему изобретению в заявке и на фигурах могут быть обозначены следующим образом.
Соединение A AMG 232
1009089 или Соединение 3) представляет собой PD0325901.
Ингибиторы MDM2 по настоящему изобретению включают раскрытые в опубликованной заявке РСТ WO 2011/153509. Конкретное соединение, раскрытое в заявке, представляет собой AMG232 (пример 362), структура и название которого приведены ниже.
2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
НзСуСНз офо H3<\7 ? СНз Cl Q
Конкретный синтез AMG232 описан в предварительной заявке на патент США № 61/833196, поданной 10 июня 2013 г.
Методики получения некоторых промежуточных соединений и исходных материалов.
Способ получения
Стадия А. 2-(3-Хлорфенил)-1-(4-хлорфенил)этанон
Натрия бис-(триметилсилил)амид (1 M в тетрагидрофуране, 117 мл) при -78°С медленно добавляли к раствору 2-(3-хлорфенил)уксусной кислоты (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагидрофуране (58 мл) на протяжении 1 ч. После перемешивания при -78°С в течение 40 мин добавляли раствор метил-4-хлорбензоата (10 г, 58,6 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл) на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем давали нагреться до 25°С. После прохождения двух часов при 25°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором аммония хлорида, и большую часть тетрагидрофурана удаляли при сниженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали, и фильтрат упаривали. Продукт перекристаллизовывали из эфира/пентана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66, δ пропромилле): 8,05 (м, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,33 (м, 3H), 7,21 (ш д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н). МС (ИЭР)=265,1 [М+Н]+.
- 4 036942
Стадия В. Метил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат о о
Метилметакрилат (12,65 мл, 119 ммоль) добавляли к раствору 2-(3-хлорфенил)-1-(4хлорфенил)этанона (30 г, 113 ммоль) в тетрагидрофуране (283 мл). Затем добавляли калия трет-бутоксид (1,27 г, 11,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель удаляли под вакуумом и заменяли 300 мл этилацетата. Органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида (50 мл), водой (3x50 мл) и раствором натрия хлорида (50 мл). Органическую фракцию сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением метил-4(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноата в виде смеси диастереоизомеров приблизительно 1:1. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ пропромилле): 7,87 (м, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,27-7,14 (серия м, 4Н), 4,61 (м, 1Н) , 3,69 (с, 1,5Н), 3,60 (с, 1,5 Н), 2,45 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,10 (ддд, J=13,9, 9,4, 5,5 Гц, 0,5Н), 1,96 (ддд, J=13,7, 9,0, 4,3 Гц, 0,5Н), 1,22 (д, J=7,0 Гц, 1,5Н), 1,16 (д, J=7,0, 1,5H). МС (ИЭР)=387,0 [М+23]+.
Стадия С. (3S,5R,6R)-5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он и (3R,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
Метил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (40 г, 104,0 ммоль) растворяли в 200 мл безводного толуола и упаривали под вакуумом. Остаток перед использованием помещали под глубокий вакуум на 2 ч. Соединение делили на 2 партиих20 г и обрабатывали следующим образом: метил-4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-5-оксопентаноат (20 г, 52,0 ммоль) в безводном 2пропаноле (104 мл) обрабатывали калия трет-бутоксидом (2,33 г, 20,8 ммоль) в стеклянной емкости для гидрогенизации объемом 250 мл. Добавляли RuCl2 (S-xylbinap) (S-DAIPEN) (0,191 г, 0,156 ммоль, Strem Chemicals, Inc., Ньюберипорт, Массачусетс) в 3,8 мл толуола. Через 1,5 ч емкость герметизировали под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344,7 кПа), пять раз продували водородом и перемешивали при комнатной температуре. По мере необходимости в реакционную емкость добавляли водород. Через 3 дня реакционные смеси объединяли и распределяли между 50%-ным насыщенным раствором аммония хлорида и этилацетатом. Водную фракцию экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции промывали раствором натрия хлорида, сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали.
Неочищенный продукт (преимущественно (4R,5R)-изопропил 4-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-5гидрокси-2-метилпентаноат) растворяли в тетрагидрофуране (450 мл) и метаноле (150 мл). Добавляли лития гидроксид (1,4 М, 149 мл, 208 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь упаривали под вакуумом, и остаток снова растворяли в этилацетате. При перемешивании добавляли 1 н. водную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока рН водной фракции не составляла около 1. Фракции разделяли, органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида, сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали. Материал растворяли в 200 мл безводного толуола и обрабатывали пиридиния п-толуолсульфонатом (ППТС, 0,784 г, 3,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в условиях Дина-Старка до тех пор, пока секокислота не вступала в реакцию полностью (около 2 ч). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (50 мл) и раствором натрия хлорида (50 мл). Раствор сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали. Неочищенный материал очищали флеш-хроматографией на силикагеле (колонка 120 г; элюация 100% дихлорметаном). Указанные в заголовке соединения получали в виде твердого вещества белого цвета с соотношением энантиомеров около 94:6 и смесью метил-диастереомеров 7:3. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ пропромилле): 7,22-6,98 (серия м, 5Н), 6,91 (дт, J=7,4, 1,2 Гц, 0,3H), 6,81 (м, 2Н), 6,73 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 0,7Н), 5,76 (д, J=4,1 Гц, 0,3 Н), 5,69 (д, J=4,7 Гц, 0,7Н), 3,67 (дт, J=6,6, 4,3 Гц, 0,3H), 3,55 (тд, J=7,8, 4,7 Гц, 0,7 Н), 2,96 (д квинтетов, J=13,5, 6,7 Гц, 0,7 Н), 2,81 (м, 0,3 Н), 2,56 (дт, J=14,3, 8,0 Гц, 0,7H), 2,32 (дт, J=13,69, 7,0 Гц, 0,3 Н), 2,06 (ддд, J=13,7, 8,4, 4,1, 0,3 Н), 1,85 (ддд, J=14,1, 12,5, 7,4, 0,7 Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 0,9 Н), 1,41 (д, J=6,7 Гц, 2,1Н). МС (ИЭР)=357,0 [М+23]+. [a]D (22°C, с=1,0, CH2Cl2)=-31,9°; Тпл 98-99°С.
Стадия D. (3S,5R,6R)-3-Аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он
- 5 036942
Раствор (3S,5R,6R)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она, (3R,5S,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-она (4,5 г, 13,4 ммоль) и аллилбромида (3,48 мл, 40,3 ммоль) в тетрагидрофуране (22 мл) при -35°С (баня с ацетонитрилом/сухим льдом) обрабатывали раствором лития бис-(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (1,0 М, 17,45 мл, 17,45 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до -5°С на протяжении 1 ч и затем гасили 50%-ным насыщенным аммония хлоридом. Реакционную смесь разбавляли 100 мл этилацетата, и фракции разделяли. Органическую фракцию промывали раствором натрия хлорида, сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета при стоянии под вакуумом. Хиральную СЖХ (92% CO2, 8% метанола (20 мМ аммиака), 5 мл/мин, колонка Phenomenex Lux-2 (Phenomenex, Торранс, Калифорния), 100 бар (10000 кПа), 40°С, 5-минутный способ) применяли для определения соотношения энантиомеров соединения, которое составило 96:4 (основной энантиомер - указанное в заголовке соединение, время удерживания=2,45 мин, 96%; минорный энантиомер - структура не показана, время удерживания=2,12 мин, 4%). Названное в заголовке соединение перекристаллизовывали, добавляя его к гептану (4,7 г суспендировали в 40 мл) при кипячении с обратным холодильником, при этом добавляли по каплям 1,5 мл толуола для солюбилизации. Раствор охлаждали до 0°С. Твердое вещество белого цвета отфильтровывали и промывали 20 мл холодного гептана с получением белого порошка. Хиральная СЖХ (92% CO2, 8% метанола, колонка Phenomenex Lux-2, такой же способ, как описано выше) показывала соотношение энантиомеров 99,2:0,8 (основной энантиомер - 2,45 мин, 99,2%; минорный энантиомер - 2,12 мин, 0,8%). Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ пропромилле): 7,24 (ддд, J=8,0, 2,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,20-7,15 (серия м, 3H), 6,91 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 6,78 (ш д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,84 (ддт, J=17,6, 10,2, 7,4 Гц, 1Н), 5,70 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 5,215,13 (серия м, 2Н), 3,82 (дт, J=11,7, 4,5 Гц, 1Н), 2,62 (АВХ Jab=13,7 Гц, Jax=7,6 Гц, 1Н), 2,53 (АВХ, Jab=13,9 Гц, Jbx=7,2 Гц, 1Н). 1,99 (дд, J=14,1, 11,9 Гц, 1Н), 1,92 (ддд, J=13,9, 3,9, 1,2 Гц, 1Н). 13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц, δ пропромилле): 175,9, 140,2, 134,5, 134,3, 134,0, 132,2, 129,8, 128,6, 128,0, 127,9, 127,8, 126,4, 119,9, 83,9, 44,5, 42,4, 40,7, 31,8, 26,1. МС (ИЭР)=375,2 [М+Н]+. ИК=1730 см-1. [a]D (24°С, с=1,0, CH2Cl2)=-191°. Тпл 111-114°С.
Стадия Е. (S)-2-((2R, 3R)-2-(3-Хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-N-((S)-1-гидрокси3-метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамид
(3S,5R,6R)-3-Аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-3-метилтетрагидро-2H-пиран-2-он (113 г, 300,0 ммоль) объединяли с (S)-2-амино-3-метилбутан-1-олом (93 г, 900,0 ммоль), и суспензию нагревали до 100°С, выдерживая при этой температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (1000 мл) и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (2Х), водой и раствором натрия хлорида. Органическую фракцию сушили над магния сульфатом и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия F. (3S,5S,6R,8S)-8-Аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфонат
Трифторметансульфоновый ангидрид (57 мл, 339 ммоль) на протяжении 60 мин добавляли по каплям с помощью воронки для добавления к раствору (S)-2-((2R,3R)-2-(3-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-3гидроксипропил)-N-((S)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-2-метилпент-4-енамида (73,7 г, 154 ммоль) и 2,6диметилпиридина (78 мл, 678 ммоль) в дихлорметане (700 мл) при -50°С. Реакционную смесь перемешивали при -50°С еще в течение часа и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде красноватого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без до- 6 036942 полнительной очистки.
Стадия G. (3 S,5R,6S)-3 - Аллил-5 -(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилтио)-3 -
Навеску (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфоната (736 мг, 1,242 ммоль) переносили в высушенную в печи колбу с грушевидным дном емкостью 50 мл и растворяли в 20 мл сухого толуола. Толуол удаляли под вакуумом для удаления из твердого вещества следов воды. Процесс повторяли дважды, и полученный остаток сушили под глубоким вакуумом.
Раствор натрия изопропилсульфида готовили добавлением калия 2-метилпропан-2-олята (3,0 мл, 3,00 ммоль, 1 М раствор в тетрагидрофуране) к раствору пропан-2-тиола (331 мг, 4,35 ммоль) в 8 мл диметилформамида, подготовленного в атмосфере азота, и охлаждали до 0°С. Раствор сульфида перемешивали при комнатной температуре в течение пяти минут и охлаждали до 0°С. Сухой (3S,5S,6R,8S)-8аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2а]пиридин-4-ия трифторметансульфонат (736 мг, 1,242 ммоль) растворяли в диметилформамиде (всего 8 мл) и переносили с помощью шприца (в 3 приема) к раствору сульфида на протяжении 5 мин. Через 5 мин ледяную баню удаляли, и раствору бледно-оранжевого цвета давали нагреться до комнатной температуры.
После перемешивания в течение ночи смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором аммония хлорида. Водную фракцию насыщали натрия хлоридом и трижды осуществляли обратную экстракцию. Объединенные органические фракции дважды промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, дважды раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка 80 г, элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане).
Способ получения
Стадия A. (3 S,5R,6S)-3 -Аллил-5-(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -гидрокси-3-метилбутан-2ил)-3-метилпиперидин-2-он
Лития гидроксида гидрат (64,6 г, 1540 ммоль) на протяжении 5 мин добавляли порциями к раствору (3S,5S,6R,8S)-8-аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия трифторметансульфоната (стадия F выше), растворенному в тетрагидрофуране (500 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (около 1,3 л), и фракции разделяли. Органическую фракцию промывали 1 н. хлористоводородной кислотой (охлажденной на льду и содержащей достаточно хлористоводородной кислоты для протонирования и удаления остаточного 2,6диметилпиридина (300 млх2)), водой и раствором натрия хлорида. Растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (колонка 1500 г, элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане. Продукт также кристаллизовали из циклогексана.
Стадия В. (3S,5S,6R,8S)-8-Аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил2,3,5,6,7,8-гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия 4-метилбензолсульфонат
- 7 036942
(3S,5R,6S)-3-Аллил-5-(3 -хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -гидрокси-3 -метилбутан-2-ил)-3 метилпиперидин-2-он (49,77 г, 98 ммоль) переносили в колбу емкостью 1000 мл, содержащую 4метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (19,27 г, 101 ммоль) и оборудованную мешалкой. Реагенты суспендировали в толуоле (230 мл). На колбу устанавливали ловушку Дина-Старка и обратный холодильник, и смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании на предварительно нагретой бане. Через 1 ч растворитель осторожно удаляли под вакуумом, и полученный остаток дополнительно сушили под глубоким вакуумом. Названное в заголовке соединение переносили на следующую стадию без очистки.
Стадия С. (3S,5R,6S)-3-Аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-он
(3S,5S,6R,8S)-8-Аллил-6-(3-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-изопропил-8-метил-2,3,5,6,7,8гексагидрооксазоло[3,2-а]пиридин-4-ия 4-метилбензолсульфонат, сухой калия карбонат в порошке (26,9 г, 195 ммоль) и пропан-2-тиол (14 мл, 150 ммоль) объединяли с 200 мл свежеперегнанного диметилформамида. Смесь нагревали в атмосфере аргона при 50°С. Приблизительно через 21 ч раствор метахлорпербензойной кислоты (68,2 г, чистота 77 мас.% в 100 мл диметилформамида) переносили в капельную воронку и быстро добавляли при перемешивании к реакционной смеси, держа колбу погруженной в ледяную баню. Через 5 мин полученному раствору желтого цвета давали нагреться до комнатной температуры. Через 10 мин добавляли дополнительное количество метахлорпербензойной кислоты (12 г, 77 мас.%) в виде твердого вещества, и смесь перемешивали при комнатной температуре. По окончании смесь выливали в этилацетат и промывали 1 М натрия гидроксидом (500 мл), который выливали на лед. Трижды осуществляли обратную экстракцию водной фракции и промывали дополнительным количеством 1 М NaOH ((500 мл, также выливали на лед). Водную фракцию промывали один раз этилацетатом, и органические фракции объединяли. Натрия тиосульфат (1 M в воде, 250 мл) добавляли к органическим фракциям в большой колбе Эрленмейера, и смесь перемешивали в течение 20 мин. Органическую фракцию снова промывали натрия тиосульфатом (1 M в воде, 250 мл) и смеси давали постоять на протяжении уик-энда. Органические фракции упаривали до около 500 мл, затем последовательно промывали 10%ной водной лимонной кислотой, 1 М натрия гидроксидом и раствором натрия хлорида. Органические фракции сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Остаток очищали флеш-колоночной хроматографией (колонка с силикагелем 1,5 кг, элюация с градиентом 0-50% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Синтез соединения AMG232 (альтернативный способ 1).
2-((3R,5R,6S)-5 -(3 -Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3 -метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
Рутения (III) хлорида тригидрат (22 мг, 0,084 ммоль) и натрия перйодат (1,12 г, 5,24 ммоль) добавляли к смеси (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилтио)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (390 мг, 0,752 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл), углерода тетрахлориде (4,0 мл) и воде (6,0 мл). Полученную смесь темно-коричневого цвета энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали сквозь слой диатомовой земли, промывая этилацетатом. Фильтрат распределяли между 2 М HCl и этилацетатом. Дважды осуществляли обратную экстракцию водной фракции этилацетатом, и объединенные органические фракции промывали
- 8 036942 раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением остатка, который очищали флеш-хроматографией (колонка с силикагелем 40 г, элюация с градиентом 0-15% изопропанола в гексане). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли, растворитель отгоняли, остаток повторно растворяли в минимальном количестве ACN/воды, замораживали и лиофилизировали с получением белого порошка.
Далее, смесь (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилтио)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (388 мг, 0,748 ммоль), рутения (III) хлорида тригидрата (19,56 мг, 0,075 ммоль) и натрия перйодата (1,15 г, 5,38 ммоль) в ацетонитриле (4 мл), углерода тетрахлориде (4,00 мл) и воде (4,00 мл) энергично перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч смесь фильтровали сквозь слой диатомовой земли, и фильтрат распределяли между этилацетатом и 2 М HCl. Дважды осуществляли экстракцию водной фракции этилацетатом, объединенные органические фракции промывали раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением остатка. Остаток очищали флеш-хроматографией (колонка с силикагелем 40 г, элюация с градиентом 0-15% изопропанола в гексане). Фракции, содержащие продукт, упаривали и объединяли с твердым веществом, полученным в ходе предыдущего эксперимента. Объединенный материал растворяли в минимальном количестве ацетонитрила/воды, замораживали и лиофилизировали на протяжении ночи с получением твердого вещества белого цвета.
Синтез AMG232 (альтернативный способ 2).
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
Натрия перйодат (2,85 г, 13,32 ммоль) и рутения (III) хлорида тригидрат (0,049 г, 0,189 ммоль) добавляли к смеси (3S,5R,6S)-3-aллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (1,73 г, 3,14 ммоль) в ацетонитриле (18 мл), углерода тетрахлорида (18 мл) и воды (27 мл). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 25 ч. Смесь разбавляли 2 М HCl, фильтровали сквозь слой диатомовой земли и промывали этилацетатом. Органическую фракцию отделяли, промывали раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали под вакуумом. Материал дважды очищали флеш-хроматографией (120 г силикагеля, элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане; колонка 120 г, элюация с градиентом 015% изопропанола в гексане). Затем еще раз очищали флеш-хроматографией (220 г силикагеля; элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане, 45 мин) с применением способа, отличающегося тем, что наиболее чистые фракции упаривали и отставляли, а смешанные фракции объединяли и снова обрабатывали хроматографией.
Далее, смесь (3S,5R,6S)-3-аллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)3-метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (4,1 г, 7,45 ммоль), рутения (III) хлорида тригидрата (0,120 г, 0,459 ммоль) и натрия перйодата (6,73 г, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (40 мл), углерода тетрахлориде (40 мл) и воде (60 мл) энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 2 М водной HCl и фильтровали сквозь слой диатомовой земли, промывая большим количеством этилацетата. Большую часть органических растворителей удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом, промывали раствором натрия хлорида, сушили над натрия сульфатом, фильтровали и упаривали с получением остатка, который дважды очищали флешхроматографией (колонка с силикагелем 330 г, элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане; колонка с силикагелем 330 г, элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане) с получением практически белой пены. Материал еще трижды очищали флеш-хроматографией дополнительно (колонка с силикагелем 220 г; элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане, 45 мин) с применением способа, отличающегося тем, что наиболее чистые фракции упаривали и отставляли, а смешанные фракции объединяли и снова обрабатывали хроматографией.
Смешанные фракции из обоих экспериментов объединяли, еще дважды очищали флешхроматографией (колонка с силикагелем 220 г; элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане, 45 мин) и чистые фракции снова отставляли.
Все чистые фракции объединяли, упаривали под вакуумом, растворяли в минимальном количестве ацетонитрила/воды и лиофилизировали.
Синтез AMG232 (альтернативный способ 3).
2-((3R,5R,6S)-5-(3-Хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1 -((S)-1 -(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусная кислота
- 9 036942
Навеску (3S,5R,6S)-3-αллил-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метилпиперидин-2-она (5,05 г, 9,17 ммоль) переносили в круглодонную колбу емкостью 500 мл, содержащую большую мешалку и 2,04 г натрия перйодата (2,04 г). Смесь разбавляли тетрахлоридом углерода (52 мл), ацетонитрилом, (52 мл) и водой (78 мл). Колбу погружали в водяную баню комнатной температуры, и внутреннюю температуру контролировали с помощью цифровой термопары.
Рутения хлорида гидрат (около 50 мг) добавляли в виде одной порции. Внутренняя температура повышалась до 22°С, затем в баню добавляли лед для охлаждения смеси. Через 3 мин добавляли дополнительное количество рутения хлорида гидрата (25 мг). После перемешивания общей продолжительностью 30 мин медленно добавляли три порции натрия перйодата (2,08, 2,07 и 2,08 г) с промежутками 15 мин. Температуру поддерживали ниже 19°С, и если внутренняя температура начинала повышаться, в баню быстро добавляли лед. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтровали сквозь слой диатомовой земли, и остаток на фильтре промывали большим количеством этилацетата. Фильтрат упаривали под вакуумом и распределяли между 2 М HCl (100 мл) и этилацетатом (200 мл).
Два цикла флеш-колоночной хроматографии (330 г силикагеля, затем 220 г силикагеля, элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане) давали указанное в заголовке соединение. Порцию полученного материала лиофилизировали из ацетонитрила и воды. Менее чистые фракции очищали двумя дополнительными циклами флеш-колоночной хроматографии (колонки с силикагелем 220 г, затем 330 г, элюация с градиентом 0-20% изопропанола в гексане). Самые чистые фракции из обоих циклов объединяли, упаривали под вакуумом и лиофилизировали из ацетонитрила и воды с получением указанного в заголовке соединения.
Дополнительно, предпочтительным является соединение формулы IIa.
Соединения, которые можно применять в комбинации с ингибиторами MDM2 в комбинациях по настоящему изобретению, включают соединения платины, такие как нуклеозидные аналоги, такие как цитарабин и децитабин.
Дополнительно, соединение по настоящему изобретению может применяться в комбинации с радиотерапией, гормональной терапией, хирургическим вмешательством и иммунотерапией, которые хорошо известны специалистам из уровня техники.
Поскольку один из аспектов настоящего изобретения охватывает лечение заболевания/состояний комбинацией фармацевтически активных соединений, которые могут вводиться по отдельности, изобретение дополнительно относится к сочетанию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор содержит две отдельных фармацевтических композиции: соединение по настоящему изобретению и второе фармацевтическое соединение. Набор содержит емкость, содержащую две отдельных композиции, такую как бутыль с перегородкой или упаковка из фольги с перегородкой. Дополнительные примеры емкостей включают шприцы, коробки и пакеты. Обычно набор содержит указания по применению отдельных компонентов. Форма набора является особенно предпочтительной в случаях, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводить с различными промежутками или в случаях, когда лечащий врач или ветеринар считает желательным титрование дозы отдельных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко применяются для упаковки фармацевтических дозированных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т.п.). Блистерные упаковки в основном состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого фольгой, предпочтительно из прозрачного пластического материала. В ходе процесса упаковки в пластиковой фольге формируются углубления. Углубления соответствуют размеру и форме таблеток или капсул, подлежащих упаковке. Далее, таблетки или капсулы помещают в углубления, и листом относительно жесткого материала герметизируют пластиковую фольгу со стороны, противоположной направлению формирования углублений. В результате таблетки или капсулы оказываются герметично запечатанными в углублениях между пластиковой фольгой и листом. Предпочтительно прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки вручную при приложении давления на углубления с образованием отверстия в листе против углубления. Далее таблетка или капсула извлекается сквозь указанное отверстие.
Может быть желательным обеспечить средство напоминания на наборе, например, в форме номеров после таблеток или капсул, где номера будут соответствовать дням схемы лечения, в которые следует принимать указанные таблетки или капсулы, обозначенные таким образом. Другой пример такого
- 10 036942 средства напоминания представляет собой календарь, напечатанный на карточке, например, следующим образом Первая Неделя, Понедельник, Вторник, ... и т.д.... Вторая Неделя, Понедельник, Вторник,... и т.д. Другие вариации средств напоминания будут очевидными. Суточная доза может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько таблеток или капсул для приема в конкретный день. Кроме того, суточная доза соединения по настоящему изобретению может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Это должно отображаться в средстве напоминания и способствовать правильному введению активных агентов.
В другом конкретном варианте реализации изобретения предлагается диспенсер, сконструированный для отпуска суточных доз во время и в порядке их предусмотренного применения. Предпочтительно диспенсер оборудован средством напоминания, чтобы дополнительно облегчить соблюдение схемы пациентом. Примером такого средства напоминания является механический счетчик, который показывает количество отпущенных суточных доз. Другой пример такого средства напоминания представляет собой питающееся от батареи средство напоминания в форме микрочипа, соединенной с жидкокристаллическим экраном или звуковым сигналом напоминания, который, например, считывает дату отпуска предыдущей суточной дозы и/или напоминает о времени приема следующей дозы.
Соединения по настоящему изобретению и другие фармацевтически активные соединения, при желании, можно вводить пациенту перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), в мочевой пузырь, интравагинально, интраперитонеально, интравезикулярно, местно (например, порошки, мази или капли) или в виде буккального или назального спрея. Включены все способы, которые применяются специалистами в данной области для введения фармацевтически активного агента.
Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения с получением стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т. п.), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, сохраняя требуемый размер частиц в случае дисперсий, и с помощью сурфактантов.
Указанные композиции дополнительно могут содержать адъюванты, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Микробное загрязнение может быть предупреждено добавлением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т. п. Кроме того, может быть желательным введение агентов для поддержания изотоничности, например сахаров, натрия хлорида и т.п. Пролонгированную абсорбцию инъекционных фармацевтических композиций можно обеспечить применением агентов, замедляющих абсорбцию, например алюминия моностеарата и желатина.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение предварительно смешано по меньшей мере с одним традиционным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как натрия цитрат или дикальция фосфат, или (a) наполнителями или разбавителями, такими как различные виды крахмала, лактоза, сахароза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующими агентами, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и акация; (c) увлажняющими агентами, такими как глицерин; (d) дезинтегрантами, такими как агар-агар, кальция карбонат, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и натрия карбонат; (а) добавками-замедлителями для растворов, такими как парафин; (f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония; (g) увлажнителями, такими как цетиловый спирт и глицерин моностеарат; (h) адсорбентами, такими как каолин и бентонит; и (i) смазывающими агентами, такими как тальк, кальция стеарат, магния стеарат, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат или их смеси. В случае капсул и таблеток лекарственная форма может дополнительно содержать буферизующие агенты.
Дополнительно, твердые композиции подобного типа могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть приготовлены с покрытием и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытие и другие, хорошо известные из уровня техники. Кроме того, они могут содержать замутнители, а также представлять собой такие композиции, которые высвобождают активное соединение или соединения в определенной части кишечного тракта замедленным способом. Примерами помещенных в матрицу композиций, которые можно применять, являются полимерные субстанции и воски. Дополнительно, активное соединение может находиться в микроинкапсулированной форме, если это уместно, с одним или более из вышеупомянутых вспомогательных веществ.
- 11 036942
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно применяемые в уровне техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбитана или смеси указанных веществ и т.п.
Помимо таких инертных разбавителей, композиция может дополнительно содержать вспомогательные вещества, такие увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы. Суспензии в дополнение к активному соединению могут содержать суспендирующие агенты, такие как этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, алюминия метагидроксид, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси указанных веществ и т.п.
Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активный компонент.
Лекарственные формы для местного применения соединения по настоящему изобретению включают мази, порошки, спреи и ингаляционные формы. Активное соединение или соединения предварительно смешивают в стерильных условиях с физиологически приемлемым носителем и любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые могут потребоваться. Глазные препараты, глазные мази, порошки и растворы также включены в настоящее изобретение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту с уровнем доз, находящимся в диапазоне от около 0,1 до около 3000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой тела около 70 кг обычно будут достаточными дозы в диапазоне от около 0,01 до около 100 мг на килограмм массы тела. Конкретные дозы и диапазон доз, которые можно применять, зависят от множества факторов, в том числе потребностей пациента, тяжести подлежащего лечению состояния или заболевания и фармакологической активности вводимого соединения. Конкретные дозы соединения по настоящему изобретению представляют собой дозы, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), если соединение зарегистрировано.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, эфиров, амидов или пролекарств. Термин соли обозначает неорганические и органические соли соединений по настоящему изобретению. Соли могут быть получены in situ в процессе окончательного выделения и очистки соединения или отдельным введением очищенного соединения, в форме свободного основания или кислоты, в реакцию с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения полученной таким образом соли. Характерные соли включают соли гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т.п. Соли могут содержать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п., а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминные, в том числе, но не ограничиваясь этим, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. (см., например, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977)).
Примеры фармацевтически приемлемых эфиров соединения по настоящему изобретению включают Cl-C8-алкиловые эфиры. Дополнительно, приемлемые эфиры включают С5-С7-циклоалкиловые эфиры, а также арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый. Обычно применяют C1-C4-алкиловые эфиры. Сложные эфиры соединений по настоящему изобретению могут быть получены согласно способам, хорошо известным из уровня техники.
Примеры фармацевтически приемлемых амидов соединения по настоящему изобретению включают амиды, полученные с аммиаком, первичными C1-C8-алкиламинами и вторичными C1-C8диалкиламинами. В случае вторичных аминов амин дополнительно может иметь форму 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей по меньшей мере один атом азота. Обычно применяют амиды, полученные с аммиаком, C1-C3-первичными алкиламинами и вторичными C1-C2-диалкиламинами. Амиды соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно способам, хорошо известным специалистам из уровня техники.
Термин пролекарство обозначает соединения, которые превращаются in vivo с образованием соединения по настоящему изобретению. Превращение может осуществляться по различным механизмам, например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение применения пролекарств приведено в Т. Higuchi
- 12 036942 and W. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Для иллюстрации, поскольку соединение по изобретению содержит функциональную группу карбоновой кислоты, пролекарство может включать эфир, образованный путем замены атома водорода кислотной группы такой группой, как (C1-C8-алкuл, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N(алкоксикарбонил)аминометил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкuламино(С2-Сз)алкuл (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(Cl-C2)алкuл, N,N-ди(Cl-С2)алкилкарбамоил-(Cl-C2)алкил и пиперидин-, пирролидино- или морфолино(С2-3)алкил.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры и, таким образом, существовать в различных стереоизомерных формах. Предусматривается, что все стереоизомерные формы соединения, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение содержит двойную связь, включены цис-и трансформы (обозначенные как Z и Е соответственно), а также смеси.
Смесь стереоизомеров, например диастереомерные смеси, может быть разделена на индивидуальные стереохимические компоненты на основании их физико-химических отличий известными способами, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть также разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь введением в реакцию с применением соответствующего оптически активного соединения (например, спирта), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы).
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и т.п. Настоящее изобретение включает и охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах. Все таутомеры соединения по настоящему изобретению включены. Например, все таутомерные формы тетразольного фрагмента включены в настоящее изобретение. Кроме того, например, все кетоенольные или иминоенаминные формы соединений включены в настоящее изобретение.
Специалистам в данной области будет понятно, что названия и структуры соединений, содержащиеся в данном описании, могут основываться на конкретном таутомере соединения. Хотя может использоваться название или структура только конкретного таутомера, подразумевается, что все таутомеры охватываются настоящим изобретением, если не заявлено иное.
Кроме того, предусматривается, что настоящее изобретение включает соединения, синтезированные in vitro с применением лабораторных методик, например, хорошо известных химикам, которые осуществляют синтез; или синтезированные с применением in vivo методик, например, посредством метаболизма, ферментации, переваривания и т.п. Дополнительно предусматривается, что соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением комбинации методик in vitro и in vivo.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, идентичные приведенным в данном описании, за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно найденных в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl. В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям, где один или более атомов водорода заменены атомами дейтерия (2H).
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах настоящего изобретения. Включены некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения с радиоактивными изотопами, такими как 3Н и 14С, пригодны для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Содержащие тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны вследствие простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической устойчивости, например увеличение периода полувыведения in vivo или снижение необходимых доз, и, таким образом, может быть предпочтительным в некоторых ситуациях. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению в основном могут быть получены путем замены немеченного изотопами реагента легко доступным меченным изотопами реагентом.
- 13 036942
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния и аморфное состояние. Различные кристаллические состояние, также называемые полиморфами, и аморфные состояния представленных соединений являются частью настоящего изобретения.
При синтезе соединений по настоящему изобретению может быть желательным использование некоторых уходящих групп. Термин уходящие группы (LG) в общем обозначает группы, которые могут быть вытеснены нуклеофилом. Такие уходящие группы известны из уровня техники. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваясь этим, галогениды (например, I, Br, F, Cl), сульфонаты (например, мезилат, тозилат), сульфиды (например, SCH3), N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол и т.п. Примеры нуклеофилов включают, но не ограничиваясь этим, амины, тиолы, спирты, реактивы Гриньяра, анионные формы (например, алкоксиды, амиды, карбанионы) и т.п.
Все патенты, патентные заявки и другие документы, процитированные в данном описании, таким образом включены в полном объеме посредством ссылки.
Представленные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Указанные примеры предназначены для целей иллюстрации и никоим образом не ограничивают объема формулы изобретения.
Следующие сокращения могут использоваться в данном описании:
932 или 2705932 AMG 232
АДД аддитивность
ОМЛ острый миелогенный лейкоз
АТФ аденозинтрифосфат
Циспл цисплатин
ХМЛ хронический миелогенный лейкоз
СРТ-11 иринотекан
лвк лекарственное средство в капсулах
дквкл диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
Докс доксорубицин
ГБМ глиобластома
гпрцд гидроксипропил-бета-циклодекстрин
гпмц гидроксипропилметилцеллюлоза
мдс миелодиспластический синдром
мг/ кг миллиграммы на килограмм
НХЛ неходжкинская лимфома
ЯМР ядерный магнитный резонанс
НМКРЛ немелкоклеточный рак легкого
PBS фосфатно-солевой буфер
РСТ договор о патентной кооперации
РТК рецепторная тирозинкиназа
ПРО подавление роста опухоли
Тх начинается лечение начинается
Реактивы для клеточных культур
Tween® 80 полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (Uniqema Americas, Inc., Уилмингтон, Делавэр)
Pluronic® F68 полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимер (BASF Corp., Маунт-Олив, Северная Каролина)
Примеры
Клеточные исследования комбинаций in vitro.
Клеточные линии были приобретены в Американской Коллекции Типовых Культур (АТСС), Немецкой Коллекции Микроорганизмов и Клеточных культур (DSMZ) и Японской Коллекции Исследовательских Биоресурсов (JCRB). Каждую линию выращивали в рекомендованной питательной среде. Клеточная линия A375sq2 была получена в соответствии с методикой, описанной в J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192, сноска 13.
Клетки высевали на 384-луночные планшеты для культуры клеток с начальной плотностью, варьирующей от 300 до 7500 клеток на лунку, в объеме 30 мкл в зависимости от скорости роста клеточной линии, таким образом, чтобы плотность прикрепленных клеток оставалась на субконфлюэнтном уровне к концу 72-часового периода обработки. С целью определения подходящего диапазона концентрации для последующего тестирования в экспериментах с комбинацией через 16 ч после высевания к клеткам до- 14 036942 бавляли 10 мкл 19-точечного, двукратного серийного титрования соединения, начиная с высокой конечной концентрации 20 мкМ, а также 0,25% диметилсульфоксида (ДМСО) в качестве контроля. Люминесцентный анализ жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega; Мэдисон, Висконсин) применяли для определения количества жизнеспособных клеток, на основании количественного определения присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток. Люминесценцию измеряли с помощью многозначного устройства для считывания Envision® (Perkin Elmer; Уолтхэм, Массачусетс) для каждой клеточной линии в нулевой точке времени (V0) перед добавлением соединений, а также через 72 ч обработки соединениями (Т72). Подавление роста (ПР) вычисляли в соответствии со следующими уравнениями, где V72 обозначает люминесценцию контроля ДМСО в точке 72 ч, и Т72 обозначает люминесценцию обработанного образца соединением: если T72>Vo, то GI=100x(1-( (T72-V0)/(V72-V0))); если T72<V0, то GI=100x(1-((T72-Vo)/Vo)). Эта формула получена из уравнения подавления роста, применяемого в высокопроизводительном скрининге Национального Института Рака NCI-60. На шкале процентного подавления роста 0-200 значение 0 представляет отсутствие подавления роста (т.е. контроль ДМСО), 100 обычно представляет стазис (сигнал, эквивалентный показанию в нулевой точке), и 200 представляет полную гибель клеток. Сигмоидальные кривые доза-реакция строили с применением 4-параметрической логистической модели. Для всех протестированных комбинацией в любой заданной клеточной линии начальную высокую концентрацию и фактор разведения для каждого соединения выбирают таким образом, чтобы хорошо определялся максимум кривой, минимум кривой и наклон в диапазоне 9 доз.
Двусторонние эксперименты с комбинацией осуществляли в существенной мере таким же способом, как описано выше, за исключением следующего. В каждой лунке к клеткам добавляли 5 мкл 9точечного серийного титрования первого соединения (начиная с конечной концентрации и фактора разведения, определенных, как было описано ранее), вместе с контролем ДМСО в 10 идентичных рядах (ось х) 384-луночного планшета. Далее, к клеткам добавляли 5 мкл 9-точечного серийного разведения второго соединения (начиная с конечной концентрации и фактора разведения, определенных, как было описано ранее), вместе с контролем ДМСО в 10 идентичных колонках (ось у). Конечная концентрация ДМСО в каждой лунке составляла 0,25%. На каждом 384-луночном планшете анализировали 100-луночные (10x10) матрицы в двух экземплярах. Подавление роста в каждой лунке матрицы вычисляли, как было описано ранее, и данные анализировали для синергетических взаимодействий с применением программного обеспечения для анализатора Chalice™ (Zalicus; Кембридж, Массачусетс), генерирующего баллы синергии на основании модели аддитивности Лоу (Lehar, J., et al. (2009). Synergistic drug combinations tend to improve therapeutically relevant selectivity. Nat Biotech 27(7): 659-666) и Rickles, et al. (2012) Adenosine A2A and Beta-2 Adrenergic Receptor Agonists: Novel Selective and Synergistic Multiple Myeloma Targets Discovered through Systematic Combination Screening Mol Cancer Therapeutics 11 (7): 1432.
В модели АДД (аддитивности) Лоу количественно определяют эффекты комбинации. Изначально комбинации ранжируют по избыточному объему аддитивности, который определяют как АДД объем=Е cx,cY (1данных - 1лоу), где IлOy(CX/CY) представляет собой подавление, которое удовлетворяет (Cx/ECx)+(Cy/ECy)=1, и ECX,Y представляет собой эффективную концентрацию при 1Лоу для кривых одного агента. Кроме того, использовали баллы синергии, где Балл синергии s=iog fx log fY Σ i данных (iданных-1лоу), суммированный для всех пар концентрации, не относящихся к одному агенту, и где log fX,Y представляет собой натуральный логарифм факторов разведения, применяемых для каждого отдельного агента. Это позволяет эффективно вычислить объем между измеренной поверхностью и поверхностью аддитивного ответа Лоу, взвешенные относительного высокой степени подавления для различных факторов разведения. Неопределенность σS вычисляют для каждого балла синергии на основании измеренных ошибок для значения 1данных и распространения стандартной ошибки.
В примерах показано, что матрицы подавления роста (%) содержат консенсусные значения подавления роста, вычисленные на основе данных люминесценции с применением описанных выше формул; Матрицы ДЦД модели подавления роста (%) содержат предсказанные значения подавления роста, основанные на модели аддитивности Лоу, которые получены из смоделированных кривых подавления роста для одного агента; и матрицы ДЦД избыточного подавления роста (%) содержат значения подавления роста в избытке относительно модели аддитивности. Модель аддитивности служит нулевой гипотезой и допускает отсутствие синергетического взаимодействия между двумя агентами. Любая активность, наблюдаемая после вычитания ДЦД модели из матрицы подавления роста доза-реакция (=ДЦЦ избыточное подавление роста), является показательной для синергии.
Двусторонние эксперименты с комбинацией осуществляли подобно тому, как описано выше, но с применением формата высокопроизводительного скрининга. Клетки размораживали после консервации в жидком азоте. Скрининг начинали после того, как клетки расширялись и начинали делиться с ожидаемым периодом удвоения. Клетки высевали в питательную среду в черных 1536-луночных или 384луночных обработанных планшетах для культуры тканей с плотностью клеток, приведенной в таблице ниже.
- 15 036942
Линия клеток Формат планшета Плотность клеток
RT4 384 500
SJSA-1 1536 100
KS-1 1536 100
MCF7 384 500
RKO 1536 100
SNG-M 1536 100
RPMI-2650 1536 200
G-401 1536 100
CML-T1 1536 100
EOL-1 384 500
MOLM-13 384 500
SK-HEP-1 1536 100
А427 1536 100
DOHH-2 1536 100
22RV1 1536 100
А375 1536 100
С32 384 500
MKN4 5 1536 100
NOI-SNJ-1 1536 100
SW982 1536 100
НТ-29 1536 100
РС-3 1536 100
Клетки уравновешивали на планшетах для анализа путем центрифугирования и помещали в инкубаторы, присоединенные к дозирующим модулям при 37°С, выдерживая при этой температуре в течение 24 ч перед обработкой. На момент обработки отбирали необработанные планшеты для анализа и уровни АТФ измеряли путем добавления реагента 1-стадийного анализа люминесценции ATPLite (Perkin Elmer; Уолтхэм, Массачусетс). Указанные планшеты Т0 считывали с применением ультрачувствительной люминесценции на многозначном устройстве для считывания планшетов Envision® (Perkin Elmer; Уолтхэм, Массачусетс). Обработанные планшеты для анализа инкубировали с соединением в течение 72 ч и анализировали в конечной точке на предмет количества жизнеспособных клеток. Данные во всех точках получали с помощью автоматизированных процессов; качество контролировали и анализировали с применением программного обеспечения для анализатора Chalice™ (Zalicus; Кембридж, Массачусетс), генерирующего баллы синергии на основании модели аддитивности Лоу (Lehar et al., выше). Анализируемые планшеты анализа пропускали, если они соответствовали стандартам последующего контроля качества: согласованные относительные значения люциферазы на протяжении всего эксперимента, баллы фактора Z выше 0,6 и систематическое поведение необработанного контроля/растворителя на планшете. Синергетическое взаимодействия для каждой экспериментальной комбинации оценивали на предмет статистической значимости. Баллы синергии, вычисленные для отдельных экземпляров гетерологичных комбинаций (AxB), сравнивали с баллами синергии для отдельных экземпляров самоперекрестных значений компонента (Ax A и BxB) с применением t-теста Стьюдента с неравной вариацией для двух образцов. Только те комбинации, для которых балл синергии AxB был статистически значимым (значение р<0,05) по сравнению с обеими Ax A и BxB, считались синергичными.
Трехсторонние эксперименты с комбинацией проводили в существенной мере таким же способом, как описано выше, за исключением следующего. Получали 10 идентичных 384-луночных планшетов, каждый из которых содержал двусторонние 100-луночные комбинации в двух экземплярах, как описано выше, за исключением того, что добавляли 3,3 мкл 3-конечной концентрации каждого соединения. Далее, 3,3 мкл одинарной фиксированной концентрации третьего соединения добавляли во все лунки матрицы на конкретном планшете. Таким образом, 10 планшетов содержали 9-точечное серийное титрование третьего соединения (ось z; начиная с высокой конечной концентрации и фактора разведения, определенных, как было описано ранее), вместе с контролем ДМСО (т.е. без добавления соединения 3) на планшете. Подавление роста для каждой лунки матрицы вычисляли, как было описано ранее. Примеры клеточных линий, используемых в идентифицированных выше экспериментах, приведены в таблице ниже. Колонка ткани в таблице указывает на тип ткани, из которой получены клетки, и колонка мутации указывает на определенные мутации, идентифицированные в конкретной клеточной линии.
- 16 036942
Линия клеток Ткань Мутация
НТ-1197 Мочевой пузырь NRAS, PI3K
RT4 Мочевой пузырь TSC1
KNS-81-FD Мозг; ЦНС EGFR
CAL-51 Молочная железа PI3K
MCF7 Молочная железа PI3K
MDA-MB-175- VII Молочная железа Аутокринная петля HER2
UACC-812 Молочная железа Амплифицированный HER2
НСТ116 Ободочная кишка KRAS, PI3K
LS 174Т Ободочная кишка KRAS, PI3K
RKO Ободочная кишка BRAF, PI3K
SW48 Ободочная кишка EGFR
BV-173 Кроветворная и лимфоидная (ХМЛ) BCR-ABL
CML-T1 Кроветворная и лимфоидная (ХМЛ) BCR-ABL
GDM-1 Кроветворная и лимфоидная (ОМЛ) He идентифицирована
ML-2 Кроветворная и лимфоидная (ОМЛ) KRAS
MOLM-13 Кроветворная и лимфоидная (ОМЛ) FLT3 ITD
OCI-AML3 Кроветворная и лимфоидная (ОМЛ) Неизвестна
CAL-54 Почка Амплифицированный MET
SK-HEP-1 Печень BRAF
А427 Легкое (НМКРЛ) KRAS
А549 Легкое KRAS
NCI-H1666 Легкое (НМКРЛ) BRAF (не V600E)
NCI-H460 Легкое (НМКРЛ) KRAS, PI3K
А2780 Яичник PTEN
A375sq2 Кожа (меланома) BRAF
А375 Кожа (меланома) BRAF
С32 Кожа (меланома) BRAF, PTEN
G-361 Кожа (меланома) BRAF
SH-4 Кожа (меланома) BRAF
А204 Мягкая ткань (рабдомиосаркома) He идентифицирована
G-401 Мягкая ткань (почка) He идентифицирована
MKN4 5 Желудок Амплифицированный MET
Результаты клеточных исследований комбинаций in vitro проиллюстрированы на фиг. 1.
На фиг. M и N первая метка на оси Y указывает на целевые соединения, протестированные в комбинации с конкретным ингибитором MDM2. Следующая секция на оси Y указывает на точную комбинацию. На оси X, в верхней части сетки, показана протестированная линия раковых клеток. Выше линии раковых клеток указан статус мутации. Необходимо отметить, что клеточные линии, использованные в данных экспериментах, известны специалистам из уровня техники, и различные мутации, связанные с этими линиями, могут быть легко определены специалистом в данной области. Кроме того, ТР53 указывает на то, что обозначенные клеточные линии содержат мутацию в ТР53. Как упомянуто выше, ингибиторы MDM2 демонстрируют активность при раке с ТР53 дикого типа. Затемнение каждого прямоугольника сетки указывает на идентифицированный уровень синергии, причем более темный цвет указывает на более высокий уровень синергии. Число в прямоугольнике представляет балл синергии, и если число подчеркнуто, это указывает, что эксперимент продемонстрировал статистическую значимость.
In vivo исследования комбинаций на ксенотрансплантате опухоли.
Исследования на ксенотрансплантате опухоли in vivo проводили в соответствии со следующими общими методиками:
Опухолевые клетки (табл. 1) выращивали, собирали и подкожно имплантировали в правый бок самок бестимусных мышей. По достижении опухолями около 200 мм3 мышей рандомизировали в группы лечения (п=10/группу) и начинали лечение (в дни, указанные на графиках). Названия соединений, часто
- 17 036942 та введения и способы введения приведены в табл. 2. Размер опухолей и массу тела измеряли 2-3 раза в неделю. Объем опухоли измеряли с помощью электронных штангенциркулей, вычисляли как LxWxH и выражали в мм3. Статистическую значимость наблюдаемых отличий между кривыми роста оценивали с помощью дисперсионного анализа результатов повторных измерений (RMANOVA) данных логарифмически трансформированного объема опухоли со скорректированными по Дуннетту множественными сравнениями показателей контрольной группы с группами лечения. В случае исследований комбинации RMANOVA выполняли, сравнивая группу комбинации 1:1 с каждой группой лечения одним агентом.
Мембранная матрица на подложке BD Matrigel™ представляет собой солюбилизированный мембранный препарат на подложке, экстрагированный из саркомы мышей Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния).
Все исследования проводили вслепую.
Таблица 1
Линия клеток Тип опухоли Клетки/ МЫШЬ Источник № Matrigel (клетки: matrigel)
RKO Ободочная кишка 5х106 (АТОС) CRL-2577 1:1
SJSA-1 Остеосаркома 5х106 (АТОС) CRL-2098 2 :1
НСТ116 Ободочная и прямая кишка 2х106 (АТОС) CCL-247 2 :1
A375sq2 Меланома 5х106 См. ссылку выше 2 : 1
NCI-H460 Немелкоклеточная, легкое 5х106 (АТСС) НТВ-177 нет
U87 Глиобластома 5х106 (АТСС) НТВ-14 нет
Molml3 Острый миелогенный лейкоз 2,5х106 (DSMZ) АС- 554 1:1
Таблица 2
Лечение AMG 232 цитарабин Способ введения п/о в/б Частота 1С 5 дней вводится, 2 дня не вводится
децитабин в/б Зх/нед
Определение сокращений: п/о - пероральный зонд, в/б - внутрибрюшинно, в/в - внутривенно, 1С - 1 раз в сутки, нед - неделя.
Исследования комбинаций in vivo проведены:
1. AMG232+цитарабин (Molm-13).
2. AMG232+децитабин (Molm-13).
Результаты исследования комбинаций на ксенотрансплантате опухоли in vivo проиллюстрированы на фиг. M и N.
В табл. А ниже проиллюстрированы конкретные комбинации ингибитора MDM2 с одним или более дополнительными фармацевтически активными агентами при конкретных вида рака. Полученные и резюмированные на фигурах данные показывают, что комбинации, приведенные в табл. А, демонстрируют повышенную противораковую активность, по сравнению с ожидаемой для применения компонентов комбинированной терапии по отдельности. Необходимо отметить, что масштаб терапевтической синергии может варьировать в зависимости от вида подлежащего лечению рака и применяемого агента.
Таблица А
Ингибитор MDM2 Дополнительный фармацевтически активный агент Тип рака
AMG 232 цитарабин ОМЛ
AMG 232 децитабин ОМЛ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

1. Применение 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза.
2. Применение 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-
- 18 036942 метилбутан-2-ил)-3-метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в комбинации с цитарабином для лечения острого миелогенного лейкоза.
3. Применение по п.1 или 2, где острый миелогенный лейкоз содержит мутацию FLT3-ITD.
4. Набор фармацевтических композиций для применения для лечения острого миелогенного лейкоза, где указанный набор содержит отдельные фармацевтические композиции, одна композиция содержит 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и другая фармацевтическая композиция содержит децитабин.
5. Набор фармацевтических композиций для применения для лечения острого миелогенного лейкоза, где указанный набор содержит отдельные фармацевтические композиции, одна композиция содержит 2-((3R,5R,6S)-5-(3-хлорфенил)-6-(4-хлорфенил)-1-((S)-1-(изопропилсульфонил)-3-метилбутан-2-ил)-3метил-2-оксопиперидин-3-ил)уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и другая фармацевтическая композиция содержит цитарабин.
EA201690980A 2013-11-11 2014-11-11 Применение amg232 в комбинации с цитарабином или децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза EA036942B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361902717P 2013-11-11 2013-11-11
PCT/US2014/065034 WO2015070224A2 (en) 2013-11-11 2014-11-11 Combination therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690980A1 EA201690980A1 (ru) 2016-09-30
EA036942B1 true EA036942B1 (ru) 2021-01-18

Family

ID=52001089

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690980A EA036942B1 (ru) 2013-11-11 2014-11-11 Применение amg232 в комбинации с цитарабином или децитабином для лечения острого миелогенного лейкоза
EA202092456A EA202092456A3 (ru) 2013-11-11 2014-11-11 Комбинированная терапия, включающая ингибитор mdm2 и один или более дополнительных фармацевтически активных агентов, для лечения различных видов рака

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202092456A EA202092456A3 (ru) 2013-11-11 2014-11-11 Комбинированная терапия, включающая ингибитор mdm2 и один или более дополнительных фармацевтически активных агентов, для лечения различных видов рака

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20160287569A1 (ru)
EP (2) EP4039256A1 (ru)
JP (5) JP2016535795A (ru)
KR (3) KR102305351B1 (ru)
CN (2) CN105934255A (ru)
AP (1) AP2016009243A0 (ru)
AU (3) AU2014346354A1 (ru)
BR (1) BR112016010564A2 (ru)
CA (1) CA2930244A1 (ru)
CL (1) CL2016001131A1 (ru)
DK (1) DK3068393T5 (ru)
EA (2) EA036942B1 (ru)
ES (1) ES2916721T3 (ru)
HR (1) HRP20220718T1 (ru)
HU (1) HUE059351T2 (ru)
IL (2) IL245568B (ru)
LT (1) LT3068393T (ru)
MA (1) MA39094B1 (ru)
MX (6) MX2020013670A (ru)
MY (1) MY192088A (ru)
NZ (2) NZ758548A (ru)
PH (1) PH12016500871A1 (ru)
PL (1) PL3068393T3 (ru)
PT (1) PT3068393T (ru)
RS (1) RS63348B9 (ru)
SG (1) SG10201902429PA (ru)
SI (1) SI3068393T1 (ru)
TN (1) TN2016000176A1 (ru)
UA (1) UA120750C2 (ru)
WO (1) WO2015070224A2 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121767A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
WO2012021876A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
AU2012326026B2 (en) 2011-10-18 2017-04-13 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocyles
SG11201503052RA (en) 2012-11-01 2015-05-28 Aileron Therapeutics Inc Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
MA39094B1 (fr) * 2013-11-11 2020-06-30 Amgen Inc Polythérapie comprenant un inhibiteur de mdm2 et un ou plusieurs principes pharmaceutiquement actifs supplémentaires pour le traitement de cancers
CN107106642B (zh) 2014-09-24 2021-02-26 艾瑞朗医疗公司 拟肽大环化合物及其制剂
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
KR102595395B1 (ko) 2015-02-20 2023-10-27 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 암의 병용 치료법
AU2016235424A1 (en) 2015-03-20 2017-10-05 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN111821306A (zh) * 2015-08-28 2020-10-27 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂和其组合
WO2017037586A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combination therapy using pi3k inhbitor and mdm2 inhibitor
WO2017200826A1 (en) * 2016-05-16 2017-11-23 Albert Einstein College Of Medicine, Inc. Assays and compounds for treatment of cancer
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
CN109843329A (zh) * 2016-10-17 2019-06-04 第一三共株式会社 使用mdm2抑制剂和dna甲基转移酶抑制剂的组合治疗方法
JP7300394B2 (ja) 2017-01-17 2023-06-29 ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害
IL278345B2 (en) * 2018-04-30 2024-05-01 Kartos Therapeutics Inc Cancer treatment methods
US20220054472A1 (en) * 2018-05-25 2022-02-24 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms
US11091522B2 (en) 2018-07-23 2021-08-17 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
US20220040166A1 (en) * 2018-12-11 2022-02-10 Kartos Therapeutics Methods and Compositions of Treating an Ophthalmic Condition
CN111434353A (zh) * 2019-02-02 2020-07-21 中国科学院上海营养与健康研究所 Ras抑制剂筛选及疗效标志物
CN112294965B (zh) * 2019-07-26 2023-03-14 苏州亚盛药业有限公司 Mdm2抑制剂的药物组合物及其在预防和/或治疗疾病中的用途
TW202128156A (zh) * 2019-11-14 2021-08-01 美商夸格智財控股有限公司 用於癌症治療之btk抑制劑及mdm2抑制劑之組合
WO2021254277A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Microsuspension of an mdm2 inhibitor and therapeutic applications thereof
AR123227A1 (es) * 2020-08-12 2022-11-09 Servier Pharmaceuticals Llc Terapias combinadas para su uso en el tratamiento del cáncer
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115089585A (zh) * 2022-08-05 2022-09-23 中国科学院大学宁波华美医院 Mdm2抑制剂rg7112联合依托泊苷在治疗肺癌中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110319378A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-29 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US20130245039A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2461854T3 (es) 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
CA2583217C (en) 2004-10-18 2011-05-31 Amgen Inc. 1,3,4-thiadiazole compounds as protein kinase inhibitors
ES2389062T3 (es) 2006-01-18 2012-10-22 Amgen, Inc Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)
HUE028954T2 (en) 2007-03-23 2017-01-30 Amgen Inc Heterocyclic compounds and their use
EP2132207A2 (en) 2007-03-23 2009-12-16 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2008231385B2 (en) 2007-03-23 2012-02-02 Amgen Inc. Delta3- substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase ( PI3K) inhibitors
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
US8557830B2 (en) 2007-06-07 2013-10-15 Amgen Inc. RAF kinase modulators and methods of use
AU2008276512A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
AU2008282728B2 (en) 2007-08-02 2012-04-19 Amgen Inc. Pl3 kinase modulators and methods of use
CA2710194C (en) 2007-12-19 2014-04-22 Amgen Inc. Inhibitors of p13 kinase
MX2010006457A (es) 2007-12-19 2010-07-05 Amgen Inc Compuestos fusionados de piridina, pirimidina y triazina como inhibidores de ciclo celular.
AU2009233951B2 (en) 2008-04-07 2014-02-27 Amgen Inc. Gem-disubstituted and spirocyclic amino pyridines/pyrimidines as cell cycle inhibitors
EP2307400B1 (en) 2008-05-30 2014-04-23 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
US20110263647A1 (en) 2009-01-15 2011-10-27 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
JP2012518037A (ja) 2009-02-18 2012-08-09 アムジエン・インコーポレーテツド ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤としてのインドール／ベンゾイミダゾール化合物
EP2408773A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2430013B1 (en) 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
MX2011013667A (es) 2009-06-25 2012-03-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
WO2010151735A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
MX2011013510A (es) 2009-06-25 2012-03-07 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
CA2765823A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Tricyclic heterocyclic compounds as mediators of p13k activity
DK2475368T3 (en) 2009-09-11 2015-03-09 Amgen Inc N- (4 - ((3- (2-amino-4-pyrimidinyl) -2-pyridinyl) oxy) phenyl) -4- (4-methyl-2-thienyl) -1-PHTHALAZINAMIN for use in the treatment of cancer, WHICH IS rESISTANT TO antimitotics
KR20120031734A (ko) * 2010-09-27 2012-04-04 삼성전자주식회사 급성 골수성 백혈병 환자의 시타라빈 민감성을 예측하기 위한 키트 및 방법
MX2013006020A (es) * 2011-01-31 2013-10-01 Celgene Corp Composicion farmaceutica de analogos de citidina y metodos para su uso.
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
CN104428001A (zh) 2012-03-30 2015-03-18 武田药品工业有限公司 Raf抑制剂和mek抑制剂在黑素瘤治疗中的投与
CA2901696C (en) 2013-02-19 2021-04-13 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
MX368703B (es) 2013-02-28 2019-10-11 Amgen Inc Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer.
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) * 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
CN105407893A (zh) 2013-07-26 2016-03-16 勃林格殷格翰国际有限公司 伏拉塞替与地西他滨组合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗ii
MA39094B1 (fr) * 2013-11-11 2020-06-30 Amgen Inc Polythérapie comprenant un inhibiteur de mdm2 et un ou plusieurs principes pharmaceutiquement actifs supplémentaires pour le traitement de cancers

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110319378A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-29 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US20130245039A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-19 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders

Non-Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOSE P, GRANT S: "Mcl-1 as a therapeutic target in acute myelogenous leukemia (AML)", LEUKEMIA RESEARCH REPORTS, ELSEVIER LTD., GB, vol. 2, no. 1, 1 January 2013 (2013-01-01), GB, pages 12 - 14, XP002740451, ISSN: 2213-0489, DOI: 10.1016/j.lrr.2012.11.006 *
CHITHRA D. PALANI; JAMES F. BECK; JÜRGEN SONNEMANN: "Histone deacetylase inhibitors enhance the anticancer activity of nutlin-3 and induce p53 hyperacetylation and downregulation of MDM2 and MDM4 gene expression", INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, BO, vol. 30, no. 1, 3 August 2010 (2010-08-03), Bo, pages 25 - 36, XP035000732, ISSN: 1573-0646, DOI: 10.1007/s10637-010-9510-7 *
FALCHOOK G S, LEWIS K D, INFANTE J R, GORDON M S, VOGELZANG N J, DEMARINI D J, SUN P, MOY C, SZABO S A, ROADCAP L T, PEDDAREDDIGAR: "Activity of the oral MEK inhibitor trametinib in patients with advanced melanoma: a phase 1 dose-escalation trial.", THE LANCET ONCOLOGY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 13, no. 8, 1 August 2012 (2012-08-01), AMSTERDAM, NL, pages 782 - 789, XP002727794, ISSN: 1470-2045, DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70269-3 *
FENG J, TAMASKOVIC R, YANG Z, BRAZIL D P, MERLO A, HESS D, HEMMINGS B A: "Stabilization of Mdm2 via decreased ubiquitination is mediated by protein kinase B/Akt-dependent phosphorylation.", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, vol. 279, no. 34, 20 August 2004 (2004-08-20), pages 35510 - 35517, XP002740653, ISSN: 0021-9258, DOI: 10.1074/jbc.M404936200 *
FLAHERTY KEITH T, ET AL: "Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma with BRAF V600 Mutations", THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MASSACHUSETTS MEDICAL SOCIETY, US, vol. 367, no. 18, 1 November 2012 (2012-11-01), US, pages 1694 - 1703, XP002725869, ISSN: 0028-4793, DOI: 10.1056/NEJMoa1210093 *
GILES FRANCIS; CORTES JORGE; BERGSTROM DONALD A; XIAO ALAN; BRISTOW PENNY; JONES DAN; VERSTOVSEK SRDAN; THOMAS DEBORAH; KANTARJIAN: "MK-0457, a novel aurora kinase and BCR-ABL inhibitor, is active against BCR-ABL T315I mutant chronic myelogenous leukemia (CML)", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 108, no. 11, Part 1, 1 November 2006 (2006-11-01), US, pages 52a, XP009124755, ISSN: 0006-4971 *
J. G. GREGER, S. D. EASTMAN, V. ZHANG, M. R. BLEAM, A. M. HUGHES, K. N. SMITHEMAN, S. H. DICKERSON, S. G. LAQUERRE, L. LIU, T. M. : "Combinations of BRAF, MEK, and PI3K/mTOR Inhibitors Overcome Acquired Resistance to the BRAF Inhibitor GSK2118436 Dabrafenib, Mediated by NRAS or MEK Mutations", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, INC., vol. 11, no. 4, 1 April 2012 (2012-04-01), pages 909 - 920, XP055057160, ISSN: 15357163, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0989 *
J. M. GOZGIT, WONG M. J., WARDWELL S., TYNER J. W., LORIAUX M. M., MOHEMMAD Q. K., NARASIMHAN N. I., SHAKESPEARE W. C., WANG F., D: "Potent Activity of Ponatinib (AP24534) in Models of FLT3-Driven Acute Myeloid Leukemia and Other Hematologic Malignancies", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, INC., vol. 10, no. 6, 1 June 2011 (2011-06-01), pages 1028 - 1035, XP055056925, ISSN: 15357163, DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-10-1044 *
JI Z, KUMAR R, TAYLOR M, RAJADURAI A, MARZUKA-ALCALÁ A, CHEN Y E, NJAUW C N, FLAHERTY K, JÖNSSON G, TSAO H.: "Vemurafenib synergizes with nutlin-3 to deplete survivin and suppresses melanoma viability and tumor growth.", CLINICAL CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 19, no. 16, 15 August 2013 (2013-08-15), US, pages 4383 - 4391, XP002734225, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0074 *
JI Z, NJAUW C N, TAYLOR M, NEEL V, FLAHERTY K T, TSAO H: "p53 rescue through HDM2 antagonism suppresses melanoma growth and potentiates MEK inhibition.", JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, NATURE PUBLISHING GROUP, US, vol. 132, no. 2, 1 February 2012 (2012-02-01), US, pages 356 - 364, XP002694638, ISSN: 1523-1747, DOI: 10.1038/jid.2011.313. *
KAO C L, HSU H S, CHEN H W, CHENG T H: "Rapamycin increases the p53/MDM2 protein ratio and p53-dependent apoptosis by translational inhibition of mdm2 in cancer cells.", CANCER LETTERS, NEW YORK, NY, US, vol. 286, no. 2, 28 December 2009 (2009-12-28), US, pages 250 - 259, XP002740446, ISSN: 0304-3835, DOI: 10.1016/j.canlet.2009.05.031 *
KENSUKE KOJIMA, KONOPLEVA MARINA, MCQUEEN TERESA, BRIEN SUSAN O ', PLUNKETT WILLIAM, ANDREEFF MICHAEL: "Mdm2 inhibitor Nutlin-3a induces p53-mediated apoptosis by transcription- dependent and transcription-independent mechanisms and may overcome Atm-mediated resistance to fludarabine in chronic lymphocytic leukemia", BLOOD, vol. 108, no. 3, 1 August 2006 (2006-08-01), pages 993 - 1000, XP055140017, DOI: 10.1182/blood-2005-12-5148 *
KHOURY H J, CORTES J E, KANTARJIAN H M, GAMBACORTI-PASSERINI C, BACCARANI M, KIM D W, ZARITSKEY A, COUNTOURIOTIS A, BESSON N, LEIP: "Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY NLD, US, vol. 119, no. 15, 12 April 2012 (2012-04-12), US, pages 3403 - 3412, XP002740449, ISSN: 1528-0020, DOI: 10.1182/blood-2011-11-390120 *
KOJIMA K, KONOPLEVA M, SAMUDIO I J, RUVOLO V, ANDREEFF M.: "Mitogen-activated protein kinase kinase inhibition enhances nuclear proapoptotic function of p53 in acute myelogenous leukemia cells", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 67, no. 7, 1 April 2007 (2007-04-01), US, pages 3210 - 3219, XP002740444, ISSN: 0008-5472, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2712 *
KOJIMA K, KONOPLEVA M, SAMUDIO I J, SCHOBER W D, BORNMANN W G, ANDREEFF M.: "Concomitant inhibition of MDM2 and Bcl-2 protein function synergistically induce mitochondrial apoptosis in AML.", CELL CYCLE, LANDES BIOSCIENCE, US, vol. 5, no. 23, 1 December 2006 (2006-12-01), US, pages 2778 - 2786, XP002740450, ISSN: 1551-4005, DOI: 10.4161/cc.5.23.3520 *
LIU D, XING M.: "Potent inhibition of thyroid cancer cells by the MEK inhibitor PD0325901 and its potentiation by suppression of the PI3K and NF-kappaB pathways.", THYROID., MARY ANN LIEBERT, NEW YORK, NY., US, vol. 18, no. 8, 1 August 2008 (2008-08-01), US, pages 853 - 864, XP002740459, ISSN: 1050-7256, DOI: 10.1089/thy.2007.0357 *
LONG J, PARKIN B, OUILLETTE P, BIXBY D, SHEDDEN K, ERBA H, WANG S, MALEK S N: "Multiple distinct molecular mechanisms influence sensitivity and resistance to MDM2 inhibitors in adult acute myelogenous leukemia.", BLOOD, AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY NLD, US, vol. 116, no. 1, 8 July 2010 (2010-07-08), US, pages 71 - 80, XP002740447, ISSN: 1528-0020, DOI: 10.1182/blood-2010-01-261628 *
LU WENGE ET AL: "Activation of p53 by roscovitine-mediated suppression of MDM2 expression", ONCOGENE, NATURE PUBLISHING GROUP UK, LONDON, vol. 20, no. 25, 31 May 2001 (2001-05-31), London, pages 3206 - 3216, XP002292792, ISSN: 0950-9232, DOI: 10.1038/sj.onc.1204412 *
MARTINELLI E, TROIANI T, D'AIUTO E, MORGILLO F, VITAGLIANO D, CAPASSO A, COSTANTINO S, CIUFFREDA L P, MEROLLA F, VECCHIONE L, DE V: "Antitumor activity of pimasertib, a selective MEK 1/2 inhibitor, in combination with PI3K/mTOR inhibitors or with multi-targeted kinase inhibitors in pimasertib-resistant human lung and colorectal cancer cells.", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, JOHN WILEY & SONS, INC., US, vol. 133, no. 9, 1 November 2013 (2013-11-01), US, pages 2089 - 2101, XP002740445, ISSN: 0020-7136, DOI: 10.1002/ijc.28236 *
NAGMA KHAN, MICHAEL JEFFERS, SAMPATH KUMAR, CRAIG HACKETT, FERENC BOLDOG, NICHOLAI KHRAMTSOV, XIAOZHONG QIAN, EVAN MILLS, STANNY�C: "Determination of the class and isoform selectivity of small-molecule histone deacetylase inhibitors", BIOCHEMICAL JOURNAL, PUBLISHED BY PORTLAND PRESS ON BEHALF OF THE BIOCHEMICAL SOCIETY., vol. 409, no. 2, 15 January 2008 (2008-01-15), pages 581, XP055074060, ISSN: 02646021, DOI: 10.1042/BJ20070779 *
TIANJUN ZHOU, COMMODORE LOIS, HUANG WEI-SHENG, WANG YIHAN, THOMAS MATHEW, KEATS JEFF, XU QIHONG, RIVERA VICTOR M., SHAKESPEARE WIL: "Structural Mechanism of the Pan-BCR-ABL Inhibitor Ponatinib (AP24534): Lessons for Overcoming Kinase Inhibitor Resistance", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, BLACKWELL MUNKSGAARD, vol. 77, no. 1, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 1 - 11, XP055065379, ISSN: 17470277, DOI: 10.1111/j.1747-0285.2010.01054.x *
WANG, D. BOERNER, S.A. WINKLER, J.D. LORUSSO, P.M.: "Clinical experience of MEK inhibitors in cancer therapy", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - MOLECULAR CELL RESEARCH, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM., NL, vol. 1773, no. 8, 1 August 2007 (2007-08-01), NL, pages 1248 - 1255, XP022181677, ISSN: 0167-4889, DOI: 10.1016/j.bbamcr.2006.11.009 *
WEIGUO ZHANG, MARINA KONOPLEVA, JARED K. BURKS, KAREN C. DYWER, WENDY D. SCHOBER, JER-YEN YANG, TERESA J. MCQUEEN, MIEN-CHIE HU: "Blockade of mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase kinase and murine double minute synergistically induces Apoptosis in acute myeloid leukemia via BH3-only proteins Puma and Bim", CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 70, no. 6, 15 March 2010 (2010-03-15), US, pages 2424 - 2434, XP002740443, ISSN: 1538-7445, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0878 *
ZAULI G, VOLTAN R, BOSCO R, MELLONI E, MARMIROLI S, RIGOLIN G M, CUNEO A, SECCHIERO P.: "Dasatinib plus Nutlin-3 shows synergistic antileukemic activity in both p53 wild-type and p53 mutated B chronic lymphocytic leukemias by inhibiting the Akt pathway.", CLINICAL CANCER RESEARCH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, US, vol. 17, no. 4, 15 February 2011 (2011-02-15), US, pages 762 - 770, XP002740448, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2572 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023033414A (ja) 2023-03-10
LT3068393T (lt) 2022-08-10
MX2020001550A (es) 2022-04-26
EP3068393B1 (en) 2022-03-09
EA201690980A1 (ru) 2016-09-30
AU2020201321A1 (en) 2020-03-12
CN105934255A (zh) 2016-09-07
MA39094B1 (fr) 2020-06-30
KR20220167335A (ko) 2022-12-20
HUE059351T2 (hu) 2022-11-28
TN2016000176A1 (en) 2017-10-06
DK3068393T5 (da) 2022-08-22
IL245568A0 (en) 2016-06-30
WO2015070224A2 (en) 2015-05-14
MA39094A1 (fr) 2018-07-31
AU2022201495A1 (en) 2022-03-24
KR102305351B1 (ko) 2021-09-24
PH12016500871A1 (en) 2016-07-04
MX2022012320A (es) 2022-10-27
US10881648B2 (en) 2021-01-05
SI3068393T1 (sl) 2022-11-30
KR20160074012A (ko) 2016-06-27
CL2016001131A1 (es) 2017-04-17
JP2022009805A (ja) 2022-01-14
SG10201902429PA (en) 2019-04-29
AU2014346354A1 (en) 2016-05-26
JP6972274B2 (ja) 2021-11-24
UA120750C2 (uk) 2020-02-10
PT3068393T (pt) 2022-06-14
MX2019009853A (es) 2019-10-14
MX2016006025A (es) 2016-12-02
ES2916721T3 (es) 2022-07-05
IL245568B (en) 2021-09-30
JP2019142916A (ja) 2019-08-29
EP3068393A2 (en) 2016-09-21
HRP20220718T1 (hr) 2022-09-30
CN112933236A (zh) 2021-06-11
CA2930244A1 (en) 2015-05-14
EA202092456A3 (ru) 2021-09-30
PL3068393T3 (pl) 2022-10-03
RS63348B1 (sr) 2022-07-29
MY192088A (en) 2022-07-26
IL285646A (en) 2021-09-30
NZ720766A (en) 2022-02-25
JP2021004259A (ja) 2021-01-14
BR112016010564A2 (pt) 2017-10-10
DK3068393T3 (da) 2022-06-13
US20220280495A1 (en) 2022-09-08
EP4039256A1 (en) 2022-08-10
JP2016535795A (ja) 2016-11-17
MX2022008175A (es) 2022-08-15
EA202092456A2 (ru) 2021-05-31
US20160287569A1 (en) 2016-10-06
US20190290630A1 (en) 2019-09-26
KR20210119550A (ko) 2021-10-05
EP3068393B9 (en) 2022-07-20
NZ758548A (en) 2022-02-25
KR102473485B1 (ko) 2022-12-01
MX2020013670A (es) 2022-09-30
WO2015070224A3 (en) 2015-08-13
AU2020201321B2 (en) 2022-03-10
RS63348B9 (sr) 2022-10-31
AP2016009243A0 (en) 2016-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10881648B2 (en) Combination therapy including an MDM2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
EP2694485B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments
JP7239554B2 (ja) Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
TW201028393A (en) Kinase inhibitors and methods of their use
KR20160018576A (ko) Mdm2 저해제의 결정형 및 그의 제조 방법
US11759450B2 (en) Substituted benzothiophene analogs as selective estrogen receptor degraders
TWI716976B (zh) 高活性sting蛋白激動劑
JP2022544211A (ja) がんの治療における使用のための重水素化化合物
TR201815685T4 (tr) Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
TW201408667A (zh) 取代的氮雜吲哚化合物及其鹽、組合物和用途
EP3929188A1 (en) Pd-l1 antagonist compound
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
TW202400578A (zh) 新穎的化合物及其用於抑制檢查點激酶２的用途
JP2023533982A (ja) Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法